THIOCOLCHICOSIDE. THIOCOLCHICOSIDE ALMUS 4mg Tabletta Szájon át történő THIOCOLCHICOSIDE. BIOGARAN 4 mg, comprimé

I. Melléklet Felsorolás: megnevezés, gyógyszerformák, gyógyszerkészítmény-dózisok, alkalmazási módok, forgalomba hozatali engedély jogosultjai a tagállamokban

1

EEA Tagállam

Forgalomba hozatali engedély

Törzskönyvezett

jogosultja

megnevezés

Cseh

sanofi-aventis, s.r.o.

MUSCORIL CPS

Köztársaság

Evropská 846/176a

Dózis

Gyógyszerforma

Alkalmazási mód

4mg

Kemény kapszula, hard

Szájon át történő alkalmazásra

160 00 Praha 6 - Vokovice Czech Republic Cseh

sanofi-aventis, s.r.o.

Köztársaság

Evropská 846/176a

MUSCORIL INJ

4mg/2ml

Oldatos injekció

Intramuszkuláris alkalmazás

160 00 Praha 6 - Vokovice Czech Republic Franciaország

Actavis Group PTC ehf

THIOCOLCHICOSIDE

4mg

Reykjavikurvegur 76-78

ACTAVIS 4 mg, comprimé

Tabletta


220 Hafnarfjordur Iceland Franciaország

Alter

THIOCOLCHICOSIDE ALTER

3, avenue de la Baltique

4 mg, comprimé

4mg

Tabletta


ZI de Courtaboeuf 91140 Villebon Sur Yvette France Franciaország

Arrow Generiques

THIOCOLCHICOSIDE ARROW

26, avenue Tony Garnier

4 mg, comprimé

4mg

Tabletta


69007 Lyon France Franciaország

Biogaran

THIOCOLCHICOSIDE ALMUS

15, boulevard Charles de Gaulle

4 mg, comprimé

4mg

Tabletta


92700 Colombes France Franciaország

Biogaran

THIOCOLCHICOSIDE

15, boulevard Charles de Gaulle

BIOGARAN 4 mg, comprimé

4mg

92700 Colombes France

2

Tabletta


EEA Tagállam


Törzskönyvezett

jogosultja

megnevezés

Franciaország

Cristers

THIOCOLCHICOSIDE

22 quai Gallieni

CRISTERS 4 mg, comprimé

Dózis

Gyógyszerforma

Alkalmazási mód

4mg

Tabletta


92150 Suresnes France Franciaország

DAIICHI SANKYO Franciaország SAS

MIOREL 4 mg, gélule

4mg

Tabletta

Immeuble le Corosa


1, rue Eugene et Armand Peugeot 92508 Rueil Malmaison France Franciaország

DAIICHI SANKYO Franciaország SAS

MIOREL 4 mg/2 ml, solution

Immeuble le Corosa

injectable (IM) en ampoule

4mg/2ml

Oldatos injekció


1, rue Eugene et Armand Peugeot 92508 Rueil Malmaison France Franciaország

Eg Labo - Laboratoires Eurogenerics

THIOCOLCHICOSIDE EG 4

"Le Quintet" - bâtiment A

mg, comprimé sécable

4mg

osztható tabletta


12, rue Danjou 92517 Boulogne Billancourt Cedex France Franciaország

Laboratoires Genevrier S.A.

MYOPLEGE 4 mg, gélule

4mg

Kemény kapszula

280, rue de Goa


Z.I. Les Trois Moulins Parc de Sophia Antipolis 06600 Antibes France Franciaország

Laboratoires Pharmy II

COLTHIOZID 4 mg/2 ml,

26, rue des Gaudines

solution injectable

4mg/2ml

Oldatos injekció


78100 Saint-Germain-en-Laye France

3

EEA Tagállam


Törzskönyvezett

jogosultja

megnevezés

Franciaország

Mylan SAS

THIOCOLCHICOSIDE MYLAN

117, allée des Parcs

4 mg, comprimé

Dózis

Gyógyszerforma

Alkalmazási mód

4mg

Tabletta


69800 Saint-Priest France Franciaország

Ratiopharm(Germany)

THIOCOLCHICOSIDE

Graf Arco Strasse 3

RATIOPHARM 4 mg,

89079 Ulm

comprimé sécable

4mg

osztható tabletta


Germany Franciaország

Sandoz

THIOCOLCHICOSIDE

4mg

49, avenue Georges Pompidou

SANDOZ 4 mg, comprimé

Tabletta


92300 Levallois-Perret France Franciaország

Sanofi Aventis Franciaország

COLTRAMYL 4 mg, comprimé

4mg

Tabletta

1-13, boulevard Romain Rolland


75014 Paris France Franciaország


COLTRAMYL 4 mg/2 ml,


solution injectable IM en

75014 Paris

ampoule

4mg/2ml

Oldatos injekció


France Franciaország


THIOCOLCHICOSIDE

4mg


ZENTIVA 4 mg, comprimé

Tabletta


75014 Paris France Franciaország

Teva Sante

THIOCOLCHICOSIDE TEVA 4

110, Esplanade du Général de

mg, comprimé

4mg

Tabletta


Gaulle 92931 Paris La Défense Cedex France

4

EEA Tagállam


Törzskönyvezett

jogosultja

megnevezés

Görögország

Iasis Pharmaceuticals

RELIEF

Dózis

Gyógyszerforma

Alkalmazási mód

4mg

Kapszula

Szájon át történő

Hellas AEBE, 137 Fylis Av.

alkalmazásra

13451 Kamatero,Athens Greece Görögország

Iasis Pharmaceuticals

RELIEF

4mg/2ml

Oldatos injekció

Hellas AEBE, 137 Fylis Av.


13451 Kamatero,Athens Greece Görögország

Sanofi-Aventis AEBE

MUSCO-RIL

4mg/2ml

Oldatos injekció

Syngrou Av. 348


Building A' 17674, Kallithea, Athens Greece Görögország

Sanofi-Aventis AEBE

MUSCO-RIL

4mg

Kapszula

Syngrou Av. 348


Building A' 17674, Kallithea, Athens Greece Magyarország

Sanofi-Aventis Magyarország

Muscoril

4mg

Kemény kapszula

Kereskedelmi és Szolgáltató Kft.


Tó u. 1-5 Budapest 1045 Hungary Magyarország

Sanofi-Aventis Magyarország

Muscoril

4mg

Kereskedelmi és Szolgáltató Kft.

Oldatos injekció


Tó u. 1-5 Budapest 1045 Hungary

5

EEA Tagállam


Törzskönyvezett

jogosultja

megnevezés

Olaszország

Angenerico S.P.A.

TIOCOLCHICOSIDE

Via Nocera Umbra, 75

ANGENERICO

Dózis

Gyógyszerforma

Alkalmazási mód

4mg/2ml

Oldatos injekció


00181 Rome Italy Olaszország

Crinos S.P.A.

DECONTRIL

4mg/2ml

Oldatos injekció

Via Pavia, 6


20136 Milan Italy Olaszország

Doc Generici S.R.L.

TIOCOLCHICOSIDE

4mg/2ml

Oldatos injekció

Via Manunzio, 7



Dompe' S.P.A.

MIOTENS

4mg/2ml

Oldatos injekció

Via Campo di Pile S.N.C. 67100


L'Aquila Italy Olaszország

EG S.P.A.

TIOCOLCHICOSIDE EG

4mg/2ml

Oldatos injekció

Via Domenico Scarlatti, 31



Epifarma S.R.L.

MUSCOFLEX

4mg/2ml

Oldatos injekció

Via San Rocco, 6


85033Episcopia (Potenza) Italy Olaszország

Farmaceutici Caber S.P.A.

TIOSIDE

4mg/2ml

Viale Citta' D'Europa, 681

Oldatos injekció


Rome Italy

6

EEA Tagállam


Törzskönyvezett

jogosultja

megnevezés

Olaszország

Farmaceutici Caber S.P.A.

TIOSIDE

Dózis

Gyógyszerforma

Alkalmazási mód

4mg

Kemény kapszula


Viale Citta' D'Europa, 681

alkalmazásra

Rome Italy Olaszország

Germed Pharma S.P.A.

TIOCOLCHICOSIDE GERMED

4mg/2ml

Oldatos injekció

Via Cantu', 11


20092 Cinisello Balsamo Milan Italy Olaszország

Laboratorio Farmaceutico C.T.

SCIOMIR

4mg/2ml

Oldatos injekció

S.R.L.


Strada Solaro 75/7 Sanremo (IM) Italy Olaszország

MDM S.P.A.

STRIALISIN

4mg/2ml

Oldatos injekció

Viale Papiniano, 22/B



Mylan S.P.A.

TIOCOLCHICOSIDE MYLAN

Via Vittor Pisani, 20

GENERICS

4mg/2ml

Oldatos injekció



Sandoz S.P.A.

TIOCOLCHICOSIDE

4mg/2ml

Oldatos injekció

Largo Umberto Boccioni, 1


21040 Origgio (Varese) Italy Olaszország

Sanofi Aventis S.P.A.

MUSCORIL

4mg/2ml

Viale Luigi Bodio, 37/B

Oldatos injekció


20158 Milan Italy 7

EEA Tagállam


Törzskönyvezett

jogosultja

megnevezés

Olaszország


MUSCORIL

Dózis

Gyógyszerforma

Alkalmazási mód

4mg

kemény kapszula



alkalmazásra



MUSCORIL

8mg

kemény kapszula





MUSCORIL

8mg


Szájban diszpergálódó


tabletta

alkalmazásra

Oldatos injekció

Intramuszkuláris


SPA - Societa' Prodotti

MIOREXIL

4mg/2ml

Antibiotici S.P.A.

alkalmazás

Via Biella, 8 20143 Milan Italy Olaszország

Union Health S.R.L.

TIOCOLCHICOSIDE UNION

Via Adige, 5

HEALTH

4mg/2ml

Oldatos injekció


66020 San Giovanni Teatino (Chieti) Italy Olaszország

Wellington Street Development

TERASIDE

4mg/2ml

Pharma Limited

Oldatos injekció


47, Oaklands Drive Rathgar Dublin 6 Ireland

8

EEA Tagállam


Törzskönyvezett

jogosultja

megnevezés

Olaszország

Zentiva Italia S.R.L.

TIOCOLCHICOSIDE ZENTIVA

Dózis

Gyógyszerforma

Alkalmazási mód

4mg

Kapszula



alkalmazásra


Zentiva Italia S.R.L.

TIOCOLCHICOSIDE ZENTIVA

4mg/2ml

Oldatos injekció



20158 Milan Italy Málta

Sanofi-Aventis Malta Ltd

Coltramyl

4mg

Tabletta

Floor 3, Charles de Giorgio Buildings


Triq Kan. K. Pirotta Birkirkara, BKR 1114, Malta Portugália

Acarpia Servicos Farmaceuticos Lda

MOVERIL

4mg/2ml

Oldatos injekció

Rua dos Murcas, 88


9000 Funchal - Madeira Portugal Portugália

Angelini Farmacêutica, Lda.

Adalgur N

2mg

Rua João Chagas, 53

Tabletta

500mg


Piso 3 1499-040 Cruz Quebrada - Dafundo Portugal Portugália

Generis Farmacêutica, S.A.

Tiocolquicosido Arrowblue

4mg

Tabletta

Rua João de Deus, 19


2700-487 Amadora Portugal Portugália

Generis Farmacêutica, S.A.

Tiocolquicosido Generis

Rua João de Deus, 19

4mg

Tabletta


2700-487 Amadora Portugal 9

EEA Tagállam


Törzskönyvezett

jogosultja

megnevezés

Portugália

Korangi - Produtos Farmacêuticos,

Coltramyl

Dózis

Gyógyszerforma

Alkalmazási mód

4mg

Tabletta


Lda.

alkalmazásra

Rua de Santa Cruz, Lote 9 2750-063 Cascais Portugal Portugália

Korangi - Produtos Farmacêuticos,

Coltramyl

4mg/2ml

Oldatos injekció

Lda.


Rua de Santa Cruz, Lote 9 2750-063 Cascais Portugal Portugália

Sanofi - Produtos Farmacêuticos,

Relmus

8mg

Kapszula

Lda.


Empreendimento Lagoas Park Edifício 7 3º Piso 2740-244 Porto Salvo Portugal Portugália


Relmus

4mg/2ml

Lda.

Oldatos injekció


Empreendimento Lagoas Park Edifício 7 3º Piso 2740-244 Porto Salvo Portugal

10

EEA Tagállam


Törzskönyvezett

jogosultja

megnevezés

Portugália


Relmus

Dózis

Gyógyszerforma

Alkalmazási mód

4mg

Kapszula


Lda.

alkalmazásra

Empreendimento Lagoas Park Edifício 7 3º Piso 2740-244 Porto Salvo Portugal Portugália


Relmus

8mg

Lda.

Szájban diszpergálódó


tabletta

alkalmazásra

Tabletta


Empreendimento Lagoas Park Edifício 7 3º Piso 2740-244 Porto Salvo Portugal Spanyolország

TEOFARMA, S.R.L.

ADALGUR COMPRIMIDOS

Vía F Lli Cervi, 8

2mg 500mg

Valle Slimbene (Pavia) I-27010 Italy

11

alkalmazásra

II. melléklet Tudományos következtetések és a forgalomba hozatali engedélyek feltételeit érintő változtatások indoklása

12

Tudományos következtetések A szisztémás alkalmazásra szolgáló, tiokolkikozid tartalmú gyógyszerek (lásd I. melléklet) tudományos értékelésének általános összefoglalása A tiokolkikozid (TCC) egy félszintetikus, szulfurált kolkikozid-származék, amely izomrelaxáns farmakológiai hatással rendelkezik. Az izomrelaxánsok csoportja egyike a nem specifikus hátfájdalom kezelésében jelenleg alkalmazott számos terápiának. A TCC a különböző állapotokban kialakult fájdalmas izomkontrakciók kezelésére javallott. A klinikai gyakorlatban elismerik a TCC tartalmú gyógyszerek előnyeit, és az érintett tagállamokban (lásd I. melléklet) a felíró orvosok széles köre alkalmazza. Miután egy vállalat új, nem klinikai eredmények miatt felfüggesztett egy TCC-vel végzett, I. fázisú klinikai vizsgálatot, az olasz gyógyszerügynökség (AIFA) felkérte a TCC forgalomba hozatali engedélyének egyik jogosultját, hogy vizsgálja tovább a TCC és különösen a TCC metabolitjainak lehetséges genotoxikus hatását; a forgalomba hozatali engedély jogosultját felkérték, hogy végezzen in vivo és in vitro preklinikai tanulmányokat a TCC metabolitjai lehetséges genotoxikus hatásának vizsgálatára. Az egyik metabolittal (SL59.0955, M2 metabolit) végzett vizsgálatból származó eredmények aggályokat vetettek fel: a benyújtott preklinikai vizsgálatokból származó, a TCC M2 metabolitjának aneugenikus hatására vonatkozó új adatok lehetséges genotoxikus hatást jeleztek. A fentiekre tekintettel 2013. február 15-én Olaszország a 2001/83/EK irányelv 31. cikke alapján felkérte a CHMP-t, hogy vizsgálja meg az aneuploidiára vonatkozó fenti aggályokat és annak hatását a szisztémás alkalmazásra szolgáló, TCC tartalmú gyógyszerek előny-kockázat profiljára. A CHMP-t felkérték, hogy véleményezze, korlátozni kell-e a TCC tartalmú gyógyszerek indikációját és/vagy kell-e egyéb szabályozó intézkedéseket hozni. 2013. február 21-én a CHMP beterjesztési eljárást indított a TCC tartalmú gyógyszerek vonatkozásában. Az aneuploidia (a kromoszómák számának változása és a heterozigótaság elvesztése) lehetséges kockázati tényező a rák kialakulásában, ha szomatikus sejteket érint, és teratogenitást, embriotoxicitást/spontán vetélést és csökkent férfi termékenységet okozhat, ha csírasejtekben fordul elő 1. E kockázat felülvizsgálata céljából a forgalomba hozatali engedély jogosultjai valamennyi szisztémás alkalmazási mód vonatkozásában elemzést nyújtottak be a lehetséges genotoxikus hatásról, mellékelve a lehetséges kockázati tényezők analízisét, beleértve az olyan releváns kritériumokat is, mint a dózis és a kezelés időtartama. A CHMP áttekintette a preklinikai és klinikai vizsgálatokból, szakirodalomból és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatokból származó összes adatot a szisztémás alkalmazásra szánt TCC tartalmú gyógyszerek által okozott aneuploidia vonatkozásában. A releváns összefoglalást az alábbiakban mutatjuk be. Preklinikai vizsgálatok A TCC preklinikai fejlesztését főként az 1980-as években végezték, és aztán az 1990-es években kiegészítették, hogy az megfeleljen a vegyes forgalomba hozatali engedély iránti kérelmek nem klinikai dokumentációjára vonatkozó európai iránymutatásoknak (CPMP/SWP/799/95), valamint, hogy megvizsgálják az akkoriban azonosított új, aktív SL18.0740 (M1) metabolitot. A lehetséges genotoxikus hatásra összpontosító, ezt követő biztonságossági értékeléseket 2001-ben 2 és 2003-ban 3 adták ki. A fent említett, TCC-vel végzett I. fázisú klinikai vizsgálat megszakítását követően tovább vizsgálták az SL59.0955 (M2) aglikon metabolit lehetséges genotoxikus hatását. 2011-ben és 2012-ben új vizsgálatokat végeztek a kiindulási vegyület (TCC), annak fő keringő SL18.0740 metabolitja és az SL59.0955 aglikon metabolit genotoxicitásával kapcsolatosan. A TCC-re és fő keringő SL18.0740 (M1) metabolitjára vonatkozó genotoxicitási adatok Különböző genetikai toxikológiai vizsgálatokat végeztek a TCC és annak azonosított fő metabolitja, a 3-Oglukuronidált aglikon (SL18.740) vonatkozásában, amely az aktív metabolit. Arra a következtetésre jutottak, hogy az M1 (SL18.0740) nem rendelkezik mutagén (génmutáció) és klasztogén (strukturális kromoszóma-károsodás) hatással, de képes aneuploidiát (számbeli kromoszómakárosodás) kiváltani. Ugyanakkor egy utánkövetési vizsgálatban (in vivo mikronukleusz teszt) 39,6 mg/kg-ban határozták meg a hatást nem okozó szintet. Ennél az M1 plazma AUC értéke 4073 ng.h/ml, amely több mint hússzor magasabb, mint az embernél megfigyelt M1 expozíció napi kétszer 8 mg TCC szájon át történő adását követően (175 ng.h/ml 30 perc múlva).

1 2 3

Parry 2000 & 2002; Kirsch-Volders 2002 Kirkland DJ Et al. 2001 Gouy D., 2003

13

Ezért a fent említett, rendelkezésre álló adatok alapján a CHMP úgy vélte, hogy a TCC és az SL18.0740 (M1) vonatkozásában a biztonságossági határok és az előny-kockázat profil elfogadhatók. Az SL59.0955 (M2) aglikon metabolitra vonatkozó genotoxicitási adatok Mivel korábban nem végeztek releváns genetikai toxikológiai vizsgálatokat az SL59.0955 aglikon metabolittal, kiegészítő vizsgálatokat (kromoszóma-károsodási vizsgálatokat) folytattak le, hogy tanulmányozzák e metabolit genotoxikus profilját, valamint aneuploidiát kiváltó képességét nem klinikai in vitro (legfeljebb 600 µg/ml) és in vivo (legfeljebb 150 mg/kg) körülmények között: • egy humán primer limfocita kultúrában végzett in vitro mikronukleusz (MN) teszt az aglikon metabolittal (SL59.0955), centroméra festéssel (Whitwell J., 2012); • egy patkánycsontvelőben végzett in vivo MN teszt az aglikon metabolit (SL59.0955) szájon át való adását követően, centroméra festéssel és az SL59.0955 és 3-O-glukuronidált aglikon metabolit (SL18.0740) expozíciójának teljes kiértékelésével, az expozíció küszöbének pontosabb meghatározása céljából (Wase K., 2012. október). A humán limfocitákon végzett in vitro MN teszt kimutatta, hogy az M2 minden terápiás állapotban mikronukleuszokat indukált a humán perifériás vérből származó limfocita kultúrákban. A későbbi, fluoreszcens in situ hibridizáció (FISH) alkalmazásával, páncentromérás DNS próbákkal végzett mechanisztikus elemzés során igazolták, hogy a mikronukleuszok valamennyi terápiás állapotban többségében aneugenikus (számbeli kromoszóma-rendellenesség) mechanizmussal keletkeztek; az aneuploidiát egyértelműen bizonyította a centroméra festés. A vizsgálati körülmények között törekedtek a megfigyelhető káros hatást nem okozó szint (NOAEL) és a megfigyelhető káros hatást okozó legalacsonyabb szint (LOAEL) meghatározására, azonban míg elismerték, hogy a kromoszóma non-diszjunkció a legmegfelelőbb vizsgálandó végpont a sejtorsó mérgek alacsony dózisban okozott hatásainak keresésekor, az aneuploidia indukció küszöbdózisai tekintetében nem lehetett következtetéseket levonni. A patkánycsontvelőn végzett in vivo MN teszt során naponta egyszer, két egymást követő napon, 25, 50, 70, 100 vagy 150 mg/kg/nap dózisban szájon át adott M2 alkalmazását követően a patkánycsontvelőn végzett mikronukleusz teszt negatív volt a hímekben. A nőstényekben pozitív választ figyeltek meg 25, 50, 70 és 100 mg/kg/nap dózisnál a csoportos átlag és egyedi adatok alapján. A sejtosztódást és nemDNS célpontokat érintő genotoxikus mechanizmusok, például az aneuploidia közismerten egy bizonyos expozíciós küszöb felett játszódnak le. Azonban nőstény patkányokban nem azonosítottak NOAEL-t az aneugenikus hatások vonatkozásában (LOEL = 25 mg/kg), és nem figyeltek meg egyértelmű dózisfüggő hatást, mivel csak csekély különbség volt a 3-demetil-tiokolkicin (SL59.0955) expozícióban (AUC 0-24 és C max ) a különböző dózisok esetében hímeknél és nőstényeknél. Továbbá a hímek és a nőstények között csupán csekély nemhez kötött különbség mutatkozott az expozícióban. Ezért nem lehetett biztonságossági határokat számolni. Az aneugenikus hatást a humán C max csupán 1,6-szeresének és az AUC 4,1-szeresének megfelelő LOEL-nél figyelték meg (naponta kétszer 8 mg, szájon át). Parenterális alkalmazásnál az M2 plazmakoncentrációja várhatóan sokkal alacsonyabb, mivel az M2 transzformáció szájon át való alkalmazást követően főként a bélben lejátszódó metabolizmus által történik. Ugyanakkor nem ismert, hogy az M2 expozíció az aneugenikus hatás küszöbe alatt lenne-e (elégséges biztonságossági határokkal), mivel az M2-t nem elemezték a rendelkezésre álló klinikai kinetikai vizsgálatokban. Összefoglalva, a fenti preklinikai vizsgálatok eredményei kimutatták, hogy az M2 (SL59.0955) mikronukleuszokat indukált in vitro és in vivo, amely minden terápiás állapotban főként aneugenikus mechanizmussal történt. Az elvégzett két in vitro és in vivo preklinikai vizsgálatban az eredményeket (a mikronukleusszal rendelkező sejtek gyakoriságának növekedése) az embernél terápiás dózisokkal mért expozícióhoz közeli koncentrációk/expozíciók esetén figyelték meg. Ezért a CHMP úgy vélte, hogy a rendelkezésre álló adatok alátámasztják a tiokolkikozid M2 metabolitjának egyértelmű aneugenikus hatását olyan koncentrációnál, amely a napi kétszer, szájon át adott 8 mg TCC kezelést (javasolt dózis) követő humán plazma expozíció négyszerese, és 25 mg/kg dózisnál kezdődik. A benyújtott adatok nem tették lehetővé NOEL meghatározását az aneuploidia vonatkozásában, így nem lehet kizárni a lehetséges humán kockázatot. Klinikai biztonságosság A forgalomba hozatali engedély jogosultjai klinikai vizsgálatokat és forgalomba hozatal utáni spontán beszámolókat nyújtottak be. Klinikai vizsgálatok

14

A klinikai vizsgálatok és a szakirodalom áttekintése során nem találtak rákról, kongenitális rendellenességekről, spontán vetélésről és csökkent férfi termékenységről szóló eseteket.

Forgalomba hozatal utáni tapasztalatok A forgalomba hozatal után spontán eseteket gyűjtöttek a forgalomba hozatali engedély két jogosultjának globális farmakovigilanciai adatbázisában (lezárási időpontok 2013. február 15., illetve 2013. április 29.) rögzített beszámolók alapján. Az első adatbázisban 11 esetet jelentettek terhesség során bekövetkezett expozíció kapcsán: • hat esetben kongenitális rendellenességek (vagyis egy esetben többszörös rendellenességek, amelyek vetéléshez vezettek, egy pulmonális hipoplázia, egy szájpadhasadék, egy spina bifida, egy Poland-szindróma, egy nyitott Botallo-vezeték), • négy esetben spontán vetélés, • egy esetben fenyegető koraszülés. A második adatbázisból származó, 2004 és 2013. április 29. közötti beszámolók 23 esetet jelentettek terhesség során és/vagy a méhen belül bekövetkezett expozíció kapcsán: • 20 esetben az embrionális időszak alatti expozíció, ezek közül: o két esetben teratogén hatás (fejlődési rendellenességek) a korai terhesség során bekövetkező expozícióval kapcsolatosan (az első trimeszter az az időszak, amelyben a legmagasabb a kockázat), o négy esetben a terhesség megszakadása (három spontán vetélés és egy önkéntes abortusz nem orvosi okok miatt), o öt esetben kedvező kimenetel (nem volt hatás az újszülöttre), o kilenc esetben a terhesség kimenetele ismeretlen a dokumentáció hiánya miatt. • egy esetben a fötális időszak alatti expozíció, vagyis fötotoxikus hatás egy esete, amely fötális vagy neonatális típusú növekedési hatást, vagy a szervek szövettani vagy funkcionális kifejlődését eredményezte (ez az az időszak, amelyben a terhesség második trimeszterében a legmagasabb kockázat kezdődik), • és két esetben ismeretlen expozíciós időszak: o egy esetben teratogén hatás (fejlődési rendellenességek) a korai terhesség során bekövetkező expozícióval kapcsolatosan, o egy esetben a terhesség kimenetele ismeretlen a dokumentáció hiánya miatt. A terhesség késői szakaszában vagy a szülés alatt bekövetkezett expozícióval kapcsolatos újszülöttkori hatásokról egy esetet sem jegyeztek fel. A CHMP úgy véli, hogy a forgalomba hozatali engedély jogosultjai által a humán aneuploidia következményeivel kapcsolatosan jelentett esetekből származó klinikai bizonyítékok alapján nem vonhatók le végleges következtetések. Az aneuploidia a rákos sejtek gyakori jellemzője. Ugyanakkor még mindig vitatott, hogy az aneuploidia a daganatos transzformáció során hozzájáruló ok vagy csupán következmény-e. Továbbá a TCC alkalmazása és a rák közötti összefüggésre utaló bizonyítékok hiánya a gyógyszer és a – gyógyszer bevétele után talán évekkel bekövetkező – hatás közötti oki kapcsolat megállapításával kapcsolatos nehézségnek lehet tulajdonítható. A legtöbb esetben a kezelés rövid ideig tart és nem kapcsolódik össze a rák fokozott kockázatának megfigyelésével sem az orvos, sem a beteg számára, ezért a rák kialakulása és a kezelés közötti oki kapcsolat megállapítása nehéz. A CHMP azt is megjegyezte, hogy a fejlődési rendellenességek/embrio-fötális toxicitás eseteinek alacsony száma annak a következménye lehet, hogy a legtöbb tagállamban a gyógyszer ellenjavallt a terhesség alatt. Figyelembe véve az adatok összességét, a CHMP úgy vélte, hogy nem lehet kizárni az oki kapcsolatot, és az aneuploidia elméleti alapon a daganattal kapcsolatos kockázati tényezőnek tekintendő. Ezért a CHMP úgy vélte, hogy kockázatminimalizáló intézkedéseket kell bevezetni a teratogenitás, embriotoxicitás/spontán vetélés, csökkent férfi termékenység és a rák kockázata ellen. • Először is, mivel a TCC M2 metabolitja igazoltan aneugenikus a humán terápiás expozícióhoz közeli expozíciós szinteknél, a CHMP úgy vélte, hogy korlátozni kell a dózist (8 mg naponta kétszer szájon át és 4 mg naponta kétszer intramuszkulárisan), és kerülni kell a hosszú távú alkalmazást. E tekintetben a CHMP azon a véleményen volt, hogy a „Parkinson-kór és gyógyszer által kiváltott parkinzonizmus, különös tekintettel a neurodiszlexiás szindrómára” indikációt törölni kell, mivel 15

ez az indikáció krónikus alkalmazásra vonatkozik. A CHMP továbbá úgy vélte, hogy a termékenységre vonatkozó lehetséges kockázat miatt kerülni kell a TCC alkalmazását a pubertás alatt (12 évestől 16-18 éves korig). Ezért a termék alkalmazását akut állapotokra kell korlátozni 16 éves kor felett; ennek megfelelően egy frissített alkalmazási előírást fogadtak el az alkalmazásra és a kezelés időtartamára vonatkozó korlátozásokkal. Az akut helyzetekben történő általános alkalmazás alapján más adagolási javaslatokat tettek, így szájon át történő alkalmazásnál 7 napra, intramuszkuláris alkalmazásnál 5 napra korlátozták a kezelés időtartamát; továbbá javasolták a maximális megengedett dózisra való utalást is. Végül az M2 metabolit eliminációs féléletideje tekintetében két egymást követő alkalmazás között 12 órás várakozást írtak elő. A terméktájékoztató vonatkozó pontjait ennek megfelelően frissítették. A CHMP továbbá úgy vélte, hogy korlátozni kell a csomagolás méretét a javasolt új kezelési terv alapján (legfeljebb 30 tabletta vagy kapszula/4 mg doboz, legfeljebb 14 tabletta vagy kapszula/8 mg doboz és legfeljebb 10 fiola/ampulla). • A teratogenitást fontos azonosított kockázatként rangsorolták. A teratogenitás és embriotoxicitás/spontán vetélés kockázatai vonatkozásában a CHMP egyetértett azzal, hogy a TCC ellenjavallt legyen a terhesség teljes időtartama alatt, a szoptatás alatt, valamint a fogamzásgátlót nem használó, fogamzóképes korú nők esetében. Elfogadták a terméktájékoztató figyelmeztetések, valamint terhesség és szoptatás pontjainak módosítását is. • A karcinogenitás és a csökkent termékenység fontos lehetséges kockázatok. A férfi terméketlenség kockázatával kapcsolatban: az emelkedett spermium kromoszóma aneuploidia ismerten összefüggést mutat a férfi terméketlenséggel. Ugyanakkor nagyobb aggályokat vetettek fel az emelkedett spermium aneuploidia által okozott magzati rendellenességek lehetséges kockázatával kapcsolatban, mint önmagában a férfi terméketlenség vonatkozásában. A TCC kezelés körülményei (rövidtávú, potenciálisan aneugenikus a maximális dózisokban) alapján a férfi termékenységre kiváltott hatás kismértékű, és a normál szintek gyors visszatérése várható. Ezen aggály figyelembevétele érdekében elfogadták a terméktájékoztató módosítását. • Végül, az aneugenikus anyagok karcinogén hatására vonatkozó bizonyítékok korlátozottak. A szignifikánsan emelkedett daganat kockázat általában az aneugenikus szer hosszútávú/krónikus expozíciójától/adagolásától függ. A karcinogenitás egy fontos lehetséges kockázat. Ennek kezelése érdekében a CHMP megfelelőnek ítélte a javasolt kockázatminimalizáló intézkedéseket (indikáció korlátozása akut állapotokra, kezelési időtartam korlátozása 7 egymást követő napra, hosszútávú alkalmazás kerülése). A CHMP úgy vélte, hogy az egészségügyi szakembereknek szóló közvetlen tájékoztatás (DHPC) szükséges a jelen felülvizsgálat eredményének, így a frissített indikációk és a készítmények klinikai alkalmazásának (rövidtávú) ismertetése, valamint a genotoxikus kockázat hangsúlyozása érdekében. Kockázatkezelési tervet fognak benyújtani a nemzeti illetékes hatóságokhoz a megállapodott menetrend szerint, valamint háromévente időszakos gyógyszerbiztonsági jelentéseket (PSUR) terjesztenek elő. Ezenfelül a CHMP felülvizsgálta a szisztémás alkalmazásra szolgáló, TCC tartalmú gyógyszerek esetében a PSUR gyakoriságát, és kérte, hogy a PSUR-okat háromévente nyújtsák be (a jelenleg ajánlott 13 éves időintervallum helyett). A gyógyszer véletlen expozíciójára vonatkozó strukturált adatok összegyűjtése érdekében folyamatosan ellenőrizni kell a biztonságossági jelzéseket, amelyek az aneuploidiával (vagyis teratogenitás, embriofötális toxicitás/spontán vetélés, csökkent férfi termékenység és rák) és a terhességi jelentésekkel kapcsolatosak. A kockázatkezelési tervhez mellékelni kell a fent említett terhességi jelentés formanyomtatványának egy mintáját, és az összegyűjtött adatokról szóló jelentést a PSUR részeként kell benyújtani. Ezenkívül a CHMP kérte, hogy készüljön gyógyszerhasználati esettanulmány a felíró orvosok reprezentatív csoportjában az érintett gyógyszerek tipikus klinikai alkalmazás során követett felírási gyakorlatának pontosabb meghatározása, valamint a felírás fő okainak megállapítása céljából. A gyógyszerhasználati esettanulmányt három éves időtartamon át kell végezni. A vizsgálati protokollt a kockázatkezelési terv részeként kell benyújtani. Végül a kockázatkezelési terv részeként a nemzeti illetékes hatóságokhoz be fogják nyújtani a felíró orvosoknak és a betegeknek szóló, a genotoxikus reakciók kockázatát és az erre vonatkozó figyelmeztetéseket hangsúlyozó oktatási anyagokat is. Előny-kockázat profil A fenti megállapítások nyomán a CHMP arra a következtetésre jutott, hogy felnőtteknél és 16 éves kor feletti serdülőknél az akut gerincbetegségben kialakuló fájdalmas izomkontrakciók adjuváns kezelésére javallott, TCC tartalmú gyógyszerek előny-kockázat profilja kedvező marad a megállapodás szerinti

16

korlátozások, figyelmeztetések, a terméktájékoztató egyéb módosításai, kiegészítő farmakovigilanciai tevékenységek és a kockázatkezelési intézkedések mellett.

A forgalomba hozatali engedélyek fenntartásának indoklása Mivel: • A bizottság megvizsgálta a szisztémás alkalmazásra szolgáló, tiokolkikozid tartalmú gyógyszerekre vonatkozóan a 2001/83/EK irányelv 31. cikke szerint indított eljárást. • A bizottság áttekintette a preklinikai tanulmányokból, klinikai vizsgálatokból, farmakoepidemiológiai tanulmányokból, publikált szakirodalomból és forgalomba hozatal utáni tapasztalatokból származó összes rendelkezésre álló adatot a szisztémás alkalmazásra szolgáló, tiokolkikozid tartalmú gyógyszerek biztonságosságával kapcsolatosan, a genotoxicitás vonatkozásában. • A bizottság úgy vélte, hogy a szisztémás alkalmazásra szolgáló, tiokolkikozid tartalmú gyógyszerek hatékonyak maradnak az akut gerincbetegségekben kialakuló fájdalmas izomkontrakciók adjuváns kezelésében. Ugyanakkor, figyelembe véve a kockázatokat, a szisztémás alkalmazásra szolgáló, tiokolkikozid tartalmú gyógyszerek kizárólag 16 év feletti betegeknél, akut állapotokban alkalmazhatók, a kezelési időtartamot 7 (szájon át) vagy 5 (intramuszkuláris) egymást követő napra korlátozva. Ennek vonatkozásában a CHMP azon a véleményen volt, hogy a „Parkinson-kór és gyógyszer által kiváltott parkinzonizmus, különös tekintettel a neurodiszlexiás szindrómára” indikációt törölni kell, mivel ez egy krónikus állapot, amely hosszabb tartamú kezelést igényel. A csomagolás méretét a kezelési napokra vonatkozó új ajánlásnak megfelelően kell módosítani. • A bizottság továbbá úgy vélte, hogy a szisztémás alkalmazásra szolgáló, tiokolkikozid tartalmú gyógyszereket ellenjavallttá kell nyilvánítani a terhesség teljes ideje alatt. Ezeket a készítményeket továbbá ellenjavallttá kell nyilvánítani a fogamzásgátlót nem használó, fogamzóképes korú nőknél és szoptatás alatt is. A CHMP a terméktájékoztató további módosításait is javasolta, beleértve a termékenységre vonatkozó információkat. • A CHMP egyetértett azzal is, hogy kockázatkezelési tervre van szükség. Továbbá az említett készítményekre vonatkozó forgalomba hozatali engedély jogosultjai kötelesek háromévente időszakos gyógyszerbiztonsági jelentéseket (PSUR) benyújtani. A PSUR-ok részét kell képeznie egy beszámolónak, amely összefoglalja a gyógyszer véletlen expozíciójára vonatkozó, az aneupolidiával és terhességgel összefüggő biztonságossági adatok folyamatos ellenőrzését. • A bizottság arra a következtetésre jutott, hogy szükség van további kockázatminimalizáló intézkedésekre, például egy gyógyszerhasználati esettanulmányra a tipikus klinikai alkalmazás során követett felírási gyakorlat meghatározása érdekében, valamint megfelelő oktatási anyagok elkészítésére a betegek és a felíró orvosok számára. Ezeket az intézkedéseket bele kell foglalni a kockázatkezelési tervbe. Következésképpen a CHMP arra a következtetésre jutott, hogy felnőtteknél és 16 éves kor feletti serdülőknél az akut gerincbetegségben kialakuló fájdalmas izomkontrakciók adjuváns kezelésére javallott, tiokolkikozid tartalmú gyógyszerek előny-kockázat profilja kedvező marad a megállapodás szerinti korlátozások, figyelmeztetések, a terméktájékoztató egyéb módosításai, kiegészítő farmakovigilanciai tevékenységek és a kockázatkezelési intézkedések mellett.

17

III. Melléklet Az alkalmazási előírás és a betegtájékoztató vonatkozó részeiben szükséges módosítások

18

ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

[beillesztendő szöveg]

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Ehhez Ön is hozzájárulhat a tudomására jutó bármilyen mellékhatás bejelentésével. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4. pont végén (Mellékhatások bejelentése) talál további tájékoztatást. […] 4.

KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1.

Terápiás javallatok

[a jelenleg elfogadott javallatokat törölni kell és az alábbiakkal helyettesíteni] Fájdalmas izomzsugorodás adjuváns kezelésére akut gerincbetegségben szenvedő felnőtteknél és 16 évesnél idősebb serdülőknél. 4.2.

Adagolás és alkalmazás

[a jelenleg elfogadott szövegezést törölni kell és az alábbiakkal helyettesíteni] Adagolás o A 4 mg-os és 8 mg-os orális forma esetén: A javasolt és maximális dózis 12 óránként 8 mg (azaz 16 mg naponta). A kezelés időtartama 7 egymást követő napra korlátozódik. o IM forma esetén: A javasolt és maximális dózis 12 óránként 4 mg (azaz 8 mg naponta). A kezelés időtartama 5 egymást követő napra korlátozódik. o Orális és IM alkalmazásnál egyaránt: A javasolt dózisnál nagyobb dózisok, illetve a hosszú távú alkalmazás kerülendő (lásd 4.4. pont). Gyermekek A(z) biztonságossági aggályokra való tekintettel 16 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem alkalmazható (lásd 5.3. pont). Az alkalmazás módja [A tagállam tölti ki] 4.3.

Ellenjavallatok

[az alábbi szöveget kell beilleszteni] A – – – –

tiokolkikozidot tilos alkalmazni a hatóanyaggal vagy a 6.1. pontban felsorolt bármely segédanyaggal szemben túlérzékeny betegeknél. a terhesség teljes időszaka alatt szoptatás alatt fogamzásgátlást nem használó fogamzóképes korban lévő nőknél 19

4.4.

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

[az alábbi szöveget kell beilleszteni] […] Preklinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a tiokolkozid egyik metabolitja (az SL59.0955) aneuploidiát váltott ki (vagyis egyenlőtlen számú kromoszómák keletkeztek az osztódó sejtekben) a naponta kétszer szájon át alkalmazott 8 mg-os dózisnál észlelt humán expozícióhoz közeli koncentrációban (lásd 5.3. pont). Az aneuploidiát a teratogenitás, embrionális/magzati toxicitás, spontán abortusz, rák és károsodott férfi fertilitás valamint a daganatok kialakulása szempontjából potenciális kockázatot jelent. Elővigyázatosságból a termék alkalmazása a javasolt dózisnál nagyobb dózisban vagy hosszú távon kerülendő (lásd 4.2. pont). A betegeket körültekintően kell tájékoztatni az esetleges terhesség potenciális kockázatával és a követendő hatékony fogamzásgátlási módszerekkel kapcsolatban. 4.6.

Termékenység, terhesség és szoptatás

[a jelenleg elfogadott szövegezést törölni kell és az alábbiakkal helyettesíteni] […] Terhesség Korlátozott adat áll rendelkezésre a tiokolkikozid terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan. Az embriót és a magzatot érintő potenciális kockázatok ezért nem ismertek. Az állatkísérletek teratogén hatást mutattak (lásd 5.3. pont). A(z) ellenjavallt terhesség alatt és fogamzásgátlást nem alkalmazó fogamzóképes korban lévő nőknél (lásd 4.3. pont). Szoptatás Mivel a tiokolkikozid kiválasztódik az anyatejbe, használata ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3. pont). Termékenység Patkányoknál végzett fertilitási vizsgálat során nem tapasztalták a fertilitás károsodását 12 mg/kg dózisig, vagyis olyan dózisig, amelynek nincs klinikai hatása. A tiokolkikozid és metabolitjai aneugén hatást fejtenek ki különböző koncentrációkban, amit kockázati tényező a humán fertilitás károsodása szempontjából (lásd 5.3. pont). 4.8.

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

[…] [az alábbi szöveget kell beilleszteni] Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. [*For the printed material, please refer to the guidance of the annotated QRD template.]

20

5.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.2.

Farmakokinetikai tulajdonságok

[a jelenleg elfogadott szövegezést törölni kell és az alábbiakkal helyettesíteni] Felszívódás – IM alkalmazást követően a tiokolkikozid a Cmax-ot 30 perc múlva éri el, és 4 mg-os dózis után 113 ng/ml, 8 mg-os dózis után 175 ng/ml értéket ér el. A megfelelő AUC-értékek 283, illetve 417 ng·h/ml. A farmakológiailag aktív SL18.0740 metabolit alacsonyabb koncentrációkban szintén kimutatható 11,7 ng/ml Cmax értékkel, amely 5 órával a dózis után következett be, illetve 83 ng·h/ml AUC-értékkel. Az SL59.0955 inaktív metabolitra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. – Orális alkalmazást követően a plazmában nem mutatható ki tiokolkikozid. Csak két metabolitot észleltek: a farmakológiailag aktív SL18.0740, valamint az inaktív SL59.0955 metabolitot. Mindkét metabolit a maximális plazmakoncentrációt 1 órával a tiokolkikozid alkalmazását követően érte el. 8 mgos tiokolkikozid egyetlen orális dózisát követően az SL18.0740 Cmax értéke körülbelül 60 ng/ml, az AUCértéke pedig 130 ng·h/ml volt. Az SL59.0955 metabolit esetén ezek az értékek jóval alacsonyabbak: a Cmax 13 ng/ml körüli, az AUC pedig 15,5 ng·h/ml (3 óráig) és 39,7 ng·h/ml (24 óráig) között változott. Eloszlás A tiokolkikozid szemmel látható eloszlási mennyisége 8 mg IM alkalmazását követően 42,7 l körül becsülhető. Nem állnak rendelkezésre adatok a két metabolittal kapcsolatban. Biotranszformáció Orális alkalmazást követően a tiokolkikozid először aglikon 3-demetil-tiokolhicinre vagy SL59.0955-re metabolizálódik. Ez a lépés főként bélben zajló anyagcsereként történik, ami magyarázatot ad a keringő, változatlan tiokolkikozid hiányára ezen alkalmazási módban. Ezután az SL59.0955 glükoronid konjugációval átalakul SL18.0740 metabolittá, amely a tiokolkikozidéval megegyező farmakológiai aktivitással rendelkezik, így támogatja a farmakológiai aktivitást a tiokolkikozid orális alkalmazását követően. Az SL59.0955 di-demetil-tiokolhicinné is demetilálódik. Elimináció – IM alkalmazást követően a tiokolkikozid látszólagos felezési ideje 1,5 óra, a plazma clearance pedig 19,2 l/óra. – Orális alkalmazást követően a teljes radioaktivitás főként a székletben választódik ki (79%), míg a vizeleten keresztül történő kiválasztódás csupán 20%-ot tesz ki. Változatlan tiokolkikozid nem választódik ki sem a vizeletben, sem a székletben. Az SL18.0740 és az SL59.0955 megtalálható a vizeletben és a székletben, míg a di-demetil-tiokolhicin csak a székletben nyerhető vissza. A tiokolkikozid orális alkalmazását követően az SL18.0740 metabolit 3,2–7 óra között változó látszólagos felezési idővel eliminálódik, az SL59.0955 metabolit felezési ideje pedig átlagosan 0,8 óra. 5.3.

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

[a jelenleg elfogadott szövegezést törölni kell és az alábbiakkal helyettesíteni] A tiokolkikozid profilját in vitro, illetve parenterális és orális alkalmazás után in vivo értékelték. A tiokolkikozid legfeljebb 6 hónap időtartamig tartó orális alkalmazását követően jól tolerálható volt patkányoknál és nem humán főemlősöknél, amikor 2 mg/kg/nap vagy az alatti ismételt dózisban alkalmazták patkányoknál, illetve 2,5 mg/kg/nap vagy az alatti dózisban nem humán főemlősöknél,

21

valamint intramuscularis dózisban főemlősöknél legfeljebb 0,5 mg/kg/nap ismételt dózisban 4 héten keresztül. Nagy dózisban a tiokolkikozid hányást idéz elő kutyáknál, hasmenést patkányoknál és convulsiót rágcsáló és nem rágcsáló fajoknál egyaránt orális úton történő akut alkalmazást követően. Ismételt alkalmazást követően a tiokolkikozid gastrointestinalis betegségeket (enteritis, hányás) váltott ki orális úton, illetve hányást IM úton. A tiokolkikozid önmagában nem váltott ki génmutációt baktériumoknál (Ames-teszt), in vitro kromoszómakárosodást (kromoszóma-aberrációs vizsgálatok humán limfocitákon) és in vivo kromoszómakárosodást (in vivo mikronukleuszok egér csontvelőben intraperitonealis alkalmazás esetén). A glükoronid konjugációval létrejövő legfőbb metabolit, az SL18.0740 nem vált ki génmutációt baktériumokban (Ames-teszt), viszont kivált in vitro kromoszómakárosodást (in vitro mikronukleusz vizsgálat humán limfocitákon) és in vivo kromoszómakárosodást (in vivo mikronukleusz teszt egér csontvelőben orális alkalmazás esetén). A mikronukleuszok főként kromoszómavesztésből erednek (centromer pozitív mikronukleuszok FISH centromerfestés után), ami aneugén tulajdonságokra utal. Az SL18.0740 aneugén hatását az in vitro teszt koncentrációjában, valamint az in vivo tesztben mutatták ki a humán plazmában terápiás dózisnál megfigyeltnél magasabb AUC plazma expozíciónál. Az aglikon metabolit (3-demetil-tiokolhicin-SL59.0955) in vitro kromoszómakárosodást (in vitro mikronukleusz teszt humán limfocitákon) és in vivo kromoszómakárosodást (in vivo orális mikronukleusz teszt patkány csontvelőben) váltott ki. A mikronukleuszok főként kromoszómavesztésből erednek (centromer pozitív mikronukleuszok FISH vagy CREST centromerfestés után), ami aneugén tulajdonságokra utal. Az SL59.0955 aneugén hatását az in vitro teszt koncentrációjában, valamint az in vivo tesztben mutatták ki a humán plazmában naponta kétszer szájon át alkalmazott 8 mg-os terápiás dózisnál észlelthez közeli expozíciónál. Az osztódó sejtekben az aneugén hatás aneuploid sejteket eredményezhet. Az aneuploidia a kromoszómák számának módosulása és a heterozigótaság elvesztése. A teratogenitás, embrionális-magzati toxicitás/spontán abortusz és a károsodott férfi fertilitás kockázati tényezőjeként ismerik, ha csírasejteket érint, illetve rák kockázati tényezőjeként ismert, ha testi sejteket érint. Az aglikon metabolit (3-demetil-tiokolhicin-SL59.0955) jelenlétét intramuscularis alkalmazást követően nem vizsgálták, így kialakulás ezen alkalmazási mód esetén nem lehet kizárni. Patkányoknál 12 mg/kg/nap szájon át alkalmazott tiokolkikozid dózis jelentős mértékű fejlődési rendellenességet okozott foetotoxicitással (visszamaradt növekedés, az embrió elpusztulása, a nemi eloszlási arány sérülése). A toxikus hatás nélküli dózis 3 mg/kg/nap volt. Nyulaknál a tiokolkikozid 24 mg/kg/nap dózistól kezdődően anyai toxicitást mutatott, emellett kisebb rendellenességeket is megfigyeltek (szám feletti bordák, visszamaradt csontképződés). Patkányoknál végzett fertilitási vizsgálat során nem tapasztalták a fertilitás károsodását 12 mg/kg/nap dózisig, vagyis olyan dózisig, amelynek nincs klinikai hatása. A tiokolkikozid és metabolitjai aneugén hatást fejtenek ki különböző koncentrációkban, amit kockázati tényezőként ismertek el a humán fertilitás károsodása szempontjából. A karcinogén potenciált nem értékelték. 6.5.

Csomagolás típusa és kiszerelése

[a jelenleg elfogadott szövegezést törölni kell és az alábbiakkal helyettesíteni] 30 tabletta/kapszula a 4 mg-os hatáserősség esetén és 14 tabletta/kapszula a 8 mg-os hatáserősség esetén 10 injekciós üveg/ampulla 4 mg/2 ml hatáserősség esetén

22

CÍMKESZÖVEG A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK Külső doboz kemény kapszulához/tablettához/szájban diszpergálódó tablettához és oldatos injekcióhoz [a jelenleg elfogadott szövegezést törölni kell és az alábbiakkal helyettesíteni] 4.

GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM

[…] 4 mg 30 kemény kapszula-ig 30 tabletta-ig 8 mg 14 kemény kapszula-ig 14 szájban diszpergálódó tabletta-ig 4 mg/2 ml 10 ampulla/injekciós üveg-ig

23

BETEGTÁJÉKOZTATÓ Betegtájékoztató [Beillesztendő szöveg] Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Ehhez Ön is hozzájárulhat a tudomására jutó bármilyen mellékhatás bejelentésével. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4. pont végén (Mellékhatások bejelentése) talál további tájékoztatást. […] 1.

Milyen típusú gyógyszer a(z) X és milyen betegségek esetén alkalmazható?

[a jelenleg elfogadott szövegezést törölni kell és az alábbiakkal helyettesíteni] Ez a gyógyszer izomrelaxáns. Felnőtteknél és 16 évesnél idősebb serdülőknél alkalmazható kiegészítő kezelésként fájdalmas izomzsugorodás esetén. A gerinchez kapcsolódó akut állapotok kezelésére alkalmazandó. 2.

Tudnivalók a(z) X szedése előtt

[az alábbi szöveget kell beilleszteni] Ne szedje a(z) X-et: ha allergiás a tiokolkikozidra vagy a gyógyszer (6. pontban felsorolt) egyéb összetevőjére ha Ön terhes, előfordulhat, hogy terhes vagy úgy gondolja, hogy terhes ha Ön fogamzóképes korban lévő nő és nem használ fogamzásgátlást ha szoptat

– – – –

Figyelmeztetések és óvintézkedések […] Szigorúan tartsa be a 3. pontban részletezett dózisokat és kezelési időtartamot. Tilos ezt a gyógyszert magasabb dózisban vagy 7 napnál (szájon át szedhető gyógyszerformák)/5 napnál (IM gyógyszerformák) tovább szedni. Ez azért van, mert az egyik termék, amely tiokolkikozid szedése során a szervezetben képződik, nagy dózisban egyes sejtek károsodását okozhatja (a kromoszómák rendellenes számát). Ezt igazolták állatkísérletek, illetve laboratóriumi vizsgálatok. Embereknél ez a típusú sejtkárosodás a rák, a magzat károsodásának és a férfi termékenység károsodásának kockázati tényezője. Kérjük, forduljon orvosához, ha további kérdései vannak. Orvosa tájékoztatja Önt a hatékony fogamzásgátlással kapcsolatos összes teendőről és a terhesség potenciális kockázatáról. Gyermekek és serdülők Biztonságossági aggályok miatt ne adja ezt a gyógyszert gyermekeknek és 15 évesnél fiatalabb serdülőknek. [a jelenleg elfogadott szövegezést törölni kell és az alábbiakkal helyettesíteni] Terhesség, szoptatás és termékenység Ne szedje ezt a gyógyszert, ha: – Ön terhes, előfordulhat, hogy terhes vagy úgy gondolja, hogy terhes – Ön fogamzóképes korban lévő nő és nem használ fogamzásgátlást Ennek oka az, hogy ez a gyógyszer károsíthatja a magzatot. Ne szedje ezt a gyógyszert, ha szoptat, mert a gyógyszer kiválasztódik az anyatejbe. Ez a gyógyszer a hímivarsejtek potenciális károsodása (a kromoszómák rendellenes száma) miatt problémát okozhat a férfi termékenységnél. Ez az eredmény laboratóriumi vizsgálatokon alapul (lásd a 2., „Figyelmeztetések és óvintézkedések” pontot).

24

3.

Hogyan kell szedni a(z) X-et?

[a jelenleg elfogadott szövegezést törölni kell és az alábbiakkal helyettesíteni] A gyógyszert mindig a kezelőorvosa által elmondottaknak megfelelően szedje. Amennyiben nem biztos az adagolást illetően, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. o A 4 mg-os és 8 mg-os szájon át szedhető gyógyszerforma esetén: A készítmény ajánlott és maximális adagja 12 óránként 8 mg (azaz 16 mg naponta). A kezelés időtartama 7 egymást követő napra korlátozódik. o intramuszkuláris forma esetén: A készítmény ajánlott és maximális adagja 12 óránként 4 mg (azaz 8 mg naponta). A kezelés időtartama 5 egymást követő napra korlátozódik. o Szájon át történő és intramuszkuláris alkalmazásnál egyaránt: Ne lépje át az ajánlott dózist és kezelési időtartamot. Ez a gyógyszer nem használható hosszú távú kezelésre (lásd a 2., „Figyelmeztetések és óvintézkedések” pontot). Alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél Biztonságossági aggályok miatt ne adja ezt a gyógyszert gyermekeknek és 16 évesnél fiatalabb serdülőknek. Ha az előírtnál több X-et vett be Ha véletlenül az előírtnál több X-et vett be, forduljon orvosához, gyógyszerészéhez vagy az egészségügyi szakszemélyzethez. Ha elfelejtette bevenni a(z) X-et Ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására. Ha bármilyen további kérdése van a gyógyszer alkalmazásával kezelőorvosát, gyógyszerészét vagy a szakszemélyzetet. 4.

kapcsolatban,

kérdezze

meg

Lehetséges mellékhatások

[az alábbi szöveget kell beilleszteni] Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. […] [az alábbi szöveget kell beilleszteni] Mellékhatások bejelentése Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa kezelőorvosát, gyógyszerészét vagy a szakszemélyzetet. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság részére is bejelentheti az V. függelékben található elérhetőségeken keresztül. A mellékhatások bejelentésével Ön is hozzájárulhat ahhoz, hogy minél több információ álljon rendelkezésre a gyógyszer biztonságos alkalmazásával kapcsolatban. 6.

A csomagolás tartalma és egyéb információk

[a jelenleg elfogadott szövegezést törölni kell és az alábbiakkal helyettesíteni] 30 tabletta/kapszula a 4 mg-os hatáserősség esetén és 14 tabletta/kapszula a 8 mg-os hatáserősség esetén 10 injekciós üveg/ampulla 4 mg/2 ml hatáserősség esetén

25

IV. melléklet A forgalomba hozatali engedélyek feltételei

26

A forgalomba hozatali engedély feltételei

A tagállam(ok) nemzeti illetékes hatóságai – adott esetben a referencia-tagállammal/tagállamokkal együttműködve – kötelesek biztosítani, hogy a forgalomba hozatali engedély jogosultjai teljesítsék az alábbi feltételeket:

Feltételek

Dátum

A forgalomba hozatali engedély jogosultjai a nemzeti illetékes

Az Európai Bizottság

hatóságokkal együttműködésben kötelesek továbbítani a

határozatától számított 30

megállapodás szerinti DHPC-t a CHMP által jóváhagyott cselekvési

napon belül

terv szerint. A forgalomba hozatali engedély jogosultjai kötelesek benyújtani egy


kockázatkezelési tervet (belefoglalva a gyógyszerhasználati


esettanulmány vázlatát és az oktatási anyagokat, lásd alább) uniós

hónapon belül

formátumban. A tiokolkikozid a gyógyszerügynökségek vezetői által végrehajtott

2015. július 4.

PSUR szinkronizációs projekt részét képezi. A forgalomba hozatali engedély jogosultja(i) a következő PSUR-t az alábbi határidőig köteles(ek) benyújtani: A forgalomba hozatali engedély jogosultja(i) köteles(ek) a

2017. november

kockázatkezelési terven belül egy gyógyszerhasználati esettanulmány protokollját is benyújtani, a felíró orvosok reprezentatív csoportjában a tipikus klinikai alkalmazás során követett felírási gyakorlat meghatározása, valamint a felírás fő okainak megállapítása érdekében. A végleges vizsgálati jelentés határideje: A forgalomba hozatali engedély jogosultjai kötelesek a


kockázatkezelési terven belül oktatási anyagokat benyújtani a felíró


orvosok és a betegek számára. Ezek hangsúlyozni fogják a

hónapon belül

genotoxikus reakciók kockázatait és az erre vonatkozó figyelmeztetéseket.

27

THIOCOLCHICOSIDE. THIOCOLCHICOSIDE ALMUS 4mg Tabletta Szájon át történő THIOCOLCHICOSIDE. BIOGARAN 4 mg, comprimé

Recommend Documents