TESIS
TINGKAT PERKEMBANGAN KOGNITIF ANAK DENGAN EPILEPSI UMUM USIA 6 SAMPAI 68 BULAN
NI WAYAN KURNIA WATI
PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2015
TESIS
TINGKAT PERKEMBANGAN KOGNITIF ANAK DENGAN EPILEPSI UMUM USIA 6 SAMPAI 68 BULAN
NI WAYAN KURNIA WATI NIM 1014018101
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2015
TINGKAT PERKEMBANGAN KOGNITIF ANAK DENGAN EPILEPSI UMUM USIA 6 SAMPAI 68 BULAN
Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik (Combined Degree) Program Pascasarjana Universitas Udayana
NI WAYAN KURNIA WATI NIM 1014018101
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2015
Lembar Pengesahan
TESIS INI TELAH DISETUJUI PADA TANGGAL: 23 JULI 2015
Pembimbing I,
Pembimbing II,
Prof.dr. Soetjiningsih, Sp.A(K) NIP. 19450124 197106 2001
dr. I Gusti Ngurah Made Suwarba, Sp.A(K) NIP. 19640722 199510 1001
Mengetahui Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana,
Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana,
Dr.dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih,MSc, Sp.GK NIP. 19580521 198503 1002
Prof.Dr.dr.A.A.Raka Sudewi, Sp.S(K) NIP. 19590215 198510 2001
Tesis Ini Telah Diuji pada Tanggal, 23 Juli 2015
Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana Dengan Nomor: 1969/UN14.4/HK/2015 Tertanggal 1 Juli 2015
Ketua
: Prof.dr. Soetjiningsih, Sp.A(K)
Sekretaris
: dr. I Gusti Ngurah Made Suwarba, Sp.A(K)
Anggota
: 1. Prof. Dr. dr. N. Adiputra, M.OH 2. Prof. Dr. dr. Nyoman Mangku Karmaya, M. Repro 3. Prof. Dr. dr. Wimpie I. Pangkahila, Sp. And., FAACS
UCAPAN TERIMA KASIH
Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan puji syukur kehadapan Ida Sang Hyang Widhi Wasa, karena atas karunia-Nya maka tesis yang berjudul : ”Tingkat Perkembangan Kognitif Anak dengan Epilepsi Umum Usia 6 sampai 68 bulan” dapat terselesaikan dengan baik. Penulis menyadari bahwa tanpa bimbingan, pengarahan, sumbangan pikiran, dorongan semangat dan bantuan lainnya yang sangat berharga dari semua pihak, tesis ini tidak akan terlaksana dengan baik dan lancar. Oleh karena itu, pada kesempatan ini penulis menyampaikan rasa terima kasih yang setulus-tulusnya dan penghargaan yang setinggi-tingginya kepada : 1. Rektor Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, SpPD-KEMD dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Putu Astawa, SpOT(K) yang telah memberikan kesempatan dan fasilitas pada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan program pendidikan dokter spesialis I di Universitas Udayana. 2. Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S(K), atas kesempatan yang telah diberikan pada penulis untuk menjadi mahasiswa program Pasca Sarjana, Program Studi Kekhususan Kedokteran Klinik ( combined degree ). 3. Ketua Program Pascasarjana Kekhususan Kedokteran Klinik ( combined degree ), Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih,MSc, Sp.GK, yang telah memberikan kesempatan pada
penulis untuk menjadi mahasiswa Program Pasca Sarjana Kekhususan Kedokteran Klinik ( combined degree ). 4. Direktur RSUP Sanglah Denpasar, dr. A.A.A. Saraswati, MKes. atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan untuk melanjutkan pendidikan di Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Anak dan melakukan penelitian di RSUP Sanglah Denpasar.
5. Kepala
Bagian/SMF
Ilmu
Kesehatan
Anak
Fakultas
Kedokteran
Universitas
Udayana/RSUP Sanglah, dr. Bagus Ngurah Putu Arhana, Sp.A(K) yang telah memberikan kesempatan penulis untuk mengikuti program pendidikan dokter spesialis I di bagian/SMF Ilmu Kesehatan Anak FK UNUD/RSUP Sanglah.
6. Ketua Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis I ( KPS PPDS-I ) Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah, dr. Ketut Suarta, Sp.A(K) yang telah memberikan kesempatan, bimbingan dan dukungan sejak awal. Terima kasih karena telah menjadi orang tua yang senantiasa mengarahkan, membimbing dan memberikan dukungan selama penulis dalam menjalani pendidikan PPDS I IKA. 7. Prof. dr. Soetjiningsih, Sp.A(K) selaku pembimbing pertama yang telah banyak memberikan dorongan, semangat serta meluangkan waktu dan pemikiran dalam penyusunan tesis ini sehingga dapat terselesaikan dengan baik. 8. dr. Komang Kari, Sp.A(K) ( almarhum ) selaku pembimbing kedua yang telah banyak memberikan dorongan, semangat serta meluangkan waktu dan pemikiran dalam penyusunan tesis ini sehingga dapat terselesaikan dengan baik. 9. dr. I Gusti Ngurah Made Suwarba, Sp.A(K) selaku pembimbing ke tiga yang telah banyak memberikan dorongan, semangat serta meluangkan waktu dan pemikiran dalam penyusunan tesis ini sehingga dapat terselesaikan dengan baik. 10. dr. I Putu Gede Karyana, Sp.A(K) selaku pembimbing akademik penulis yang senantiasa membimbing dan mendukung selama penulis mengikuti program pendidikan dokter spesialis I di Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Anak FK Unud/RSUP Sanglah.
11. Prof. Dr. dr. Adiputra, M.OH., PFK, Prof. Dr. dr. Mangku Karmaya, M. Repro, Prof. Dr. dr. Wimpie I. Pangkahila, Sp. And., FAACS, selaku penguji yang telah memberikan banyak masukan dalam penyusunan dan penulisan tesis ini. 12. Subjek penelitian kami beserta keluarga, yang merupakan guru terbaik bagi kami dan berkat beliaulah penelitian ini dapat kami selesaikan tepat pada waktunya. 13. Seluruh supervisor Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah atas segala bimbingan dan bantuan yang diberikan selama penulis menempuh pendidikan. 14. Seluruh staf Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah atas segala bimbingan dan bantuan yang diberikan selama penulis menempuh pendidikan.
15. Rekan sejawat PPDS I Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah, atas pengertian, bantuan dan kerjasama yang baik. 16. Suami tercinta, I Ketut Jaya Harnawa yang selalu setia mendampingi dan memberikan dukungan kepada saya. Anak-anak saya tercinta Ni Putu Jania Maheswari dan Ni Made Cista Pramitha yang sangat mandiri, sabar, dan mendukung sepenuhnya. Kedua orangtua yang saya hormati
( I Nyoman Mona dan Ni Wayan Moni ) serta mertua saya (
I Nyoman Bawa dan Ni Made Nardi ), yang dengan penuh kasih sayang membesarkan, mendidik, dan memberikan dukungan kepada saya. Kepada adik-adik saya ( I Made Dody Aristana, Ni Nyoman Andriani Wijayanti, dan I Ketut Bagus Widhatama ) yang telah memberi dukungan semangat kepada saya. 17. Kepada semua pihak, keluarga, keluarga besar residen anak, sahabat, rekan paramedis dan non paramedis yang tidak bisa penulis sebutkan satu persatu di sini, atas seluruh dukungan dan bantuan yang telah diberikan.
Penulis menyadari sepenuhnya bahwa tesis ini jauh dari sempurna. Dengan segala kerendahan hati, penulis mohon maaf apabila ada kesalahan dalam penulisan tesis ini. Sekiranya, penulis tetap mohon petunjuk untuk perbaikan penyempurnaan lebih lanjut dan hasil yang tertuang dalam tesis ini dapat bermanfaat bagi ilmu kedokteran dan pelayanan kesehatan.
Denpasar, 23 Juli 2015
Ni Wayan Kurnia Wati
ABSTRAK TINGKAT PERKEMBANGAN KOGNITIF ANAK DENGAN EPILEPSI UMUM USIA 6 SAMPAI 68 BULAN Epilepsi adalah kejang tanpa provokasi yang terjadi dua kali atau lebih dengan interval waktu lebih dari 24 jam. Prevalensi epilepsi dari berbagai penelitian berkisar 1,5–31/1000 penduduk. Prevalensi epilepsi di Asia 5-10/1000 penduduk. Insidens epilepsi pada anak dilaporkan dari berbagai negara dengan variasi yang luas, sekitar 4-6 per 1000 anak, tergantung pada desain penelitian dan kelompok umur populasi. Penelitian Rantanen ( 2008 ) didapatkan prevalensi gangguan pemusatan perhatian dan perilaku sebesar 35% pada anak usia prasekolah dengan epilepsi. Penelitian di RSUP Sanglah Denpasar didapatkan hasil tumbuh kembang pada anak dengan epilepsi berdasarkan skrining Denver normal sebesar 75%, dan suspek sebesar 25%. Penelitian ini bertujuan untuk membuktikan hubungan antara tingkat perkembangan kognitif abnormal anak dengan epilepsi umum usia 6 sampai 68 bulan dengan usia awitan epilepsi, lama kejang, frekuensi kejang, terapi OAE, dan gambaran EEG. Penelitian ini menggunakan rancangan analitik potong lintang yang dilakukan di ruang rawat inap dan poliklinik anak RSUP Sanglah Denpasar selama 1 tahun 3 bulan yaitu sejak bulan September 2013 sampai Januari 2015. Subjek penelitian yang memenuhi kriteria inklusi dan ekslusi dilakukan anamnesis, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan Mullen. Analisis dengan uji chi square untuk menilai perbedaan tingkat perkembangan kognitif anak dengan epilepsi umum berdasarkan usia awitan, frekuensi kejang, lama kejang, gambaran EEG, dan terapi obat anti epilepsi. Rasio Odds ( RO ) dihitung untuk mencari hubungan antara variabel bebas dengan variabel tergantung. Untuk menilai hubungan antara beberapa variabel pengganggu terhadap variabel tergantung dilakukan analisis multivariat dengan regresi logistik. Penelitian ini mendapatkan subjek dengan umur, rerata ( SD ) 37 ( ± 22,4 ) bulan. Hasil uji multivariat menunjukkan frekuensi kejang lebih dari 10 kali memiliki hubungan yang positif terhadap tingkat perkembangan kognitif abnormal pada anak dengan epilepsi umum { RO 6,1 ( IK95% 2,0 – 18,4 ) } dengan nilai P = 0,001 dan lama kejang lebih dari 15 menit memiliki hubungan yang positif terhadap tingkat perkembangan kognitif abnormal pada anak dengan epilepsi { RO 6,1 ( IK95% 1,8 – 20,3 ) } dengan P = 0,003. Kata kunci: epilepsi, Mullen, tingkat perkembangan kognitif anak
ABSTRACT COGNITIVE LEVEL OF CHILDREN AGED 6 TO 68 MONTHS WITH GENERAL EPILEPSY Epilepsy is defined as unprovoked seizure that occur two times or more with interval more than 24 hours. Prevalence of epilepsy is estimated at 1.5-31 per 1000 persons. Prevalence of epilepsy in Asia is 5-10 per 1000 persons. Incidence of epilepsy on children varied widely in every country, approximately 4-6 per 1000 children, depends on research of method and population age group. Study by Rantanen in 2008 found that prevalence of attention deficit disorder was 35 percent on preschool children with epilepsy. Research in Sanglah Hospital, Denpasar revealed that normal growth and development based on Denver screening test on children with epilepsy was 75% and suspect was 25%. This study aimed to prove the relationship between the level of cognitive development of children with generalized epilepsy aged 6 to 68 months with the age of onset of epilepsy, duration of seizures, frequency of seizures, OAE therapy and EEG features. This study used analytic cross sectional design conducted at pediatric inpatient and outpatient ward of Sanglah Hospital, from September 2013 until January 2015. Eligible subjects underwent interview/anamnesis, physical examination, and Mullen test. Chi square test was performed to evaluate difference of cognitive level on children with general epilepsy based on age at onset, seizure frequency, duration of seizure, electroencephalogram feature, and antiepileptic drug administration. Odds Ratio ( OR ) was calculated to find association between variables. Mean age of the subjects of this study was SD 37 ( ± 22.4 ) months. Multivariate analysis revealed that seizure frequency more than 10 times had positive association with abnormal cognitive level of children with general epilepsy { OR 6.1 ( CI95% 2.0 – 18.4 ) }, P = 0.001, duration of seizure more than 15 minutes had positive association with abnormal cognitive level of children with general epilepsy { OR 6.1 ( CI95% 1.8 – 20.4 ) }, P = 0.003. Keywords : epilepsy, Mullen, the level of cognitive development of children
DAFTAR ISI Halaman
SAMPUL DALAM ………………………………………………. ....................................................
i
PRASYARAT GELAR………………………………………………. .................................................
ii
LEMBAR PENGESAHAN ……………………………………………..............................................
iii
PENETAPAN PANITIA PENGUJI …………………………………. ............................................
iv
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT………………………. .............................................
v
UCAPAN TERIMAKASIH …………………………………………. ...............................................
vi
ABSTRAK ………………………………………………. ................................................................
x
ABSTRACT ………………………………………………. ..............................................................
xi
DAFTAR ISI ………………………………………………. .............................................................
xii
DAFTAR GAMBAR ………………………………………………. ..................................................
xv
DAFTAR TABEL ………………………………………………. .......................................................
xvi
DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG …………………………. ..........................................
xvii
DAFTAR LAMPIRAN ……………………………………………….................................................
xviii
BAB I
BAB II
PENDAHULUAN .......................................................................................
1
1.1 Latar Belakang Penelitian ................................................................
1
1.2 Rumusan Masalah ...........................................................................
5
1.3 Tujuan Penelitian .............................................................................
6
1.4 Manfaat Penelitian ..........................................................................
7
KAJIAN PUSTAKA ...................................................................................
8
2.1 Definisi Epilepsi ..............................................................................
8
2.2 Klasifikasi Epilepsi ..........................................................................
8
BAB III
BAB IV
2.3 Patofisiologi Epilepsi.......................................................................
9
2.4 Diagnosis Epilepsi .............................................................................
14
2.5 Pengobatan Epilepsi .........................................................................
16
2.6 Patofisiologi Gangguan Kognitif dan Perilaku pada Epilepsi ............
18
2.7 Efek Kejang dan Epileptogenesis pada Perkembangan Otak..........
20
2.8 Gangguan Perkembangan Kognitif Anak dengan Epilepsi ................
24
2.9 Penilaian Perkembangan Kognitif Anak Berdasarkan Skala Mullen
29
KERANGKA BERPIKIR, KONSEP, DAN HIPOTESIS PENELITIAN .................
32
3.1 Kerangka Berpikir ...........................................................................
32
3.2 Konsep Penelitian ...........................................................................
33
3.3 Hipotesis .........................................................................................
33
METODE PENELITIAN ..............................................................................
35
4.1 Rancangan Penelitian .....................................................................
35
4.2 Tempat dan Waktu Penelitian ........................................................
35
4.3 Populasi dan Sampel Penelitian .....................................................
35
4.3.1
Populasi target....................................................................
35
4.3.2
Populasi terjangkau ............................................................
35
4.3.3
Cara pemilihan sampel penelitian ......................................
4.3.4
Kriteria inklusi .....................................................................
4.3.5
Kriteria eksklusi ..................................................................
36
4.3.6
Besar sampel ......................................................................
36
4.4 Pengukuran ....................................................................................
38
4.5 Prosedur Penelitian ........................................................................
40
4.6 Alur Penelitian ................................................................................
41
4.7 Instrumen Pengumpulan Data .......................................................
41
4.8 Variabel dan Definisi Operasional Variabel ....................................
42
35 36
4.9 Analisis Data ...................................................................................
47
4.10Etika Penelitian ................................................................................
48
BAB V
HASIL PENELITIAN ...................................................................................
49
5.1 Karakteristik Subjek Penelitian .........................................................
49
5.2 Analisis Bivariat Hubungan Usia Awitan Epilepsi, Lama Kejang, Frekuensi Kejang, Obat Anti Epilepsi, EEG, dengan Tingkat Perkembangan
Gambaran
Kognitif Anak.....
51
5.3 Analisis Multivariat faktor-faktor yang berhubungan dengan tingkat perkembangan kognitif anak dengan epilepsi ....... BAB VI
52
PEMBAHASAN .........................................................................................
54
6.1 Usia Awitan Epilepsi ..........................................................................
54
6.2 Frekuensi Kejang ...............................................................................
56
6.3 Lama Kejang ......................................................................................
56
6.4 Terapi Anti Epilepsi ...........................................................................
57
6.5 Gambaran EEG ..................................................................................
59
BAB VII SIMPULAN DAN SARAN ................................................................................
61
7.1 Simpulan ...........................................................................................
61
7.2 Saran .................................................................................................
61
DAFTAR PUSTAKA ..................................................................................................... LAMPIRAN ................................................................................................................64
63
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.6
Epilepsi dan gangguan belajar dan perilaku dapat terjadi dari eksitabilitas abnormal dan gangguan plastisitas pada otak yang sedang berkembang ....................................................................................
20
Gambar 3.2
Konsep Penelitian ...........................................................................
33
Gambar 4.6
Alur Penelitian ................................................................................
41
DAFTAR TABEL
Tabel 2.4
Keseimbangan antara eksitasi dan inhibisi .....................................
11
Tabel 5.1.1
Gambaran karakteristik subyek .....................................................
50
Tabel 5.1.2
Gambaran
tingkat
perkembangan
kognitif
anak
berdasarkan
karakteristik subyek ........................................................................ Tabel 5.2
51
Hasil analisis bivariat hubungan usia awitan epilepsi, frekuensis kejang, lama kejang, obat anti epilepsi, gambaran EEG, dengan Tingkat Perkembangan Kognitif Anak .........................................................
Tabel 5.3.1
52
Hasil analisis multivariat hubungan frekuensi kejang, lama kejang, umur, dan jenis kelamin dengan Tingkat Perkembangan Kognitif Anak ...
53
DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG
ACTH
: Adrenocorticotropic hormone
ADHD
: Attention deficit hyperactivity disorder
AMPA
: α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid
ASDs
: Autistic spectrum disorders
ATP
: Adenosine triphospate
BEAM : Brain Electrical Activity Mapping CREB
: c-AMP response element binding protein
CRH
: Corticotropin-releasing hormone
CSS
: Composite standard score
CT scan : Computed Tomography scan EEG
: Electroencephalography
EPSPs
: Excitatory Postsynaptic Potentials
FKU
: Fenilketonuria
fMRI
: Functional Magnetic Resonance Imaging
FMRP
: fragile X mental retardation protein
GABA
: Gamma Amino Butiric Acid
GABA-A : Gamma Amino Butiric Acid-A GABA-B : Gamma Amino Butiric Acid-B GABA-C : Gamma Amino Butiric Acid-C HIV
: Human immunodeficiency virus
Ig G
: Imunoglobulin G
IK
: Interval Kepercayaan
ILAE
: International Leaque Against Epilepsy
INH
: Isoniazid
IPSs
: Inhibitory Postsynaptic Potentials
IQ
: Intellegent Quotient
IRT
: Ibu rumah tangga
LTD
: long-term depression
LTP
: long-term potentiation
MeCP2 : methyl-CpG binding protein 2 MRI
: Magnetic Resonance Imaging
mTOR
: mammalian target of rapamycin
NMDA : N-methyl-D-aspartate OAE
: Obat Anti Epilepsi
OR
: Odds Ratio
PNS
: Pegawai negeri sipil
PPDS-1 IKA
: Program Pendidikan Dokter Spesialis 1 Ilmu Kesehatan Anak
SD
: Standar Deviasi
SSP
: Susunan saraf pusat
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Surat Keterangan Kelaikan Etik .............................................................
69
Lampiran 2. Surat Ijin Penelitian ...............................................................................
70
Lampiran 3. Amandemen………. ................................................................................
71
Lampiran 4. Persetujuan Setelah Penjelasan............................................................
72
Lampiran 5. Kuisener Penelitian ...............................................................................
74
Lampiran 6. Formulir Isian Penilaian Perkembangan Kognitif Berdasarkan Skala Mullen ...........................................................................................................76 Lampiran 7. Hasil Analisis Data .................................................................................
97
