TERMOANALÍZIS

2.2.34. Termoanalízis

Ph.Hg.VIII. – Ph.Eur.6.1 - 1

01/2005:20234 javított 6.1

2.2.34. TERMOANALÍZIS A termoanalízis körébe azon módszerek tartoznak, amelyekkel egy anyag valamely fizikai tulajdonságának változását a hőmérséklet függvényében mérjük. Azok a módszerek a legelterjedtebbek, amelyekkel az anyagból vett minta energia- vagy tömegváltozását mérjük. TERMOGRAVIMETRIA A termogravimetria olyan módszer, amellyel meghatározott hőmérsékleti program szerint változtatott hőmérséklet függvényében az anyagból vett minta tömegének változását regisztráljuk. Készülék. Egy termomérleg legfontosabb részei: az anyag adott hőmérsékleti program szerinti hevítésére vagy hűtésére alkalmas berendezés, szabályozható gáztérbe helyezett mintatartó, elektronikus mérleg és regisztráló berendezés. Egyes műszerekhez a mintából távozó illékony termékek vizsgálatára alkalmas egység is csatlakoztatható. A hőmérsékleti skála ellenőrzése. A hőmérséleti skálát a gyártó által mellékelt használati utasítás szerint, megfelelő anyaggal ellenőrizzük. Az elektronikus mérleg ellenőrzése. Megfelelő, bizonylattal ellátott referenciaanyagból (például CRS kalcium-oxalát-monohidrát) alkalmas mennyiséget helyezünk a mintatartóba, és regisztráljuk a tömeget. A használati utasítás szerint beállítjuk a fűtés sebességét és megkezdjük a hőmérséklet emelését. Felvesszük a termogravimetriás görbét, amely a hőmérséklet vagy az idő függvényében (az abszcisszán balról jobbra növekedő értékekkel) ábrázolja a tömegváltozást (az ordinátán felfelé növekedő értékekkel). A hőmérséklet emelését kb. 230 °C-on megszüntetjük. Az ábrán lemérjük a tömeg–idő vagy a tömeg– hőmérséklet görbe kezdeti és végső egyenes szakaszai közti különbséget; ez felel meg a tömegveszteségnek. A bizonylattal ellátott referenciaanyag deklarált tömegvesztesége a feliraton fel van tüntetve. Vizsgálat. A vizsgálandó anyaggal a fentiek szerint járunk el, de figyelembe vesszük a megfelelő cikkelyben előírt körülményeket. A kapott ábrán mért különbség alapján kiszámoljuk a vizsgálandó anyag tömegveszteségét, amelyet Δ m/m %-ban adunk meg.



Amennyiben a készüléket gyakran használjuk, elegendő, ha a hőmérsékleti skálát és az elektronikus mérleget szabályos időközönként ellenőrizzük. Egyébként minden mérés előtt el kell végezni az ilyen ellenőrzéseket. Mivel a vizsgálati gáztér fontos tényező, a gáz nyomását, illetve áramlási sebességét, valamint összetételét minden egyes mérés alkalmával fel kell jegyezni. PÁSZTÁZÓ DIFFERENCIÁLKALORIMETRIA A pásztázó differenciálkalorimetria (Differential Scanning Calorimetry; DSC) olyan módszer, amellyel adott anyag (vagy keverék) hevítés (vagy hűtés) folyamán lezajló energiaváltozásait követhetjük, továbbá meghatározhatjuk entalpia- és fajhőváltozásait, valamint azokat a hőmérsékleteket, amelyeken ezek a változások végbemennek. A módszert annak a hőmérsékletre vonatkoztatott hőáramlás-különbségnek a hőmérséklet függvényében történő meghatározására használjuk, amely a vizsgálati minta és az összehasonlító cella között mutatkozik az elnyelt vagy felszabadult hő következtében. A DSC készülékeknek két típusa használatos. Az egyik típus esetében energiakompenzációval zéró hőmérsékletkülönbséget tartunk fenn a minta és a referenciaanyag között, a másik típus esetében pedig állandó felfűtési sebességet alkalmazunk, és a minta és a referenciaanyag közti hőáramlásbeli különbséget a hőmérséklet differenciálhányadosaként regisztráljuk. Készülék. Az energiakompenzációs készülék fő része a kemence, amelyben a referenciacellát és a vizsgálati cellát tartalmazó mintatartó található. A hőáramláskülönbség mérésén alapuló készülék kemencéjében egyetlen cella van, a referenciatégely és a mintatégely elhelyezésére szolgáló mintatartóval. A készülék további alkotóelemei: számítógéphez csatlakoztatható hőmérsékletprogramozó, hőértékelő(k) és regisztrálóberendezés. A méréseket szabályozott gáztérben kell végezni. A készülék kalibrálása. A készülék hőmérsékleti- és entalpia-skáláját nagy tisztaságú indiummal vagy egyéb, megfelelő bizonylattal ellátott anyaggal kalibráljuk, a használati utasítás szerint. A linearitást két fém – pl. indium és cink – kombinációjával ellenőrizhetjük. Vizsgálat. A vizsgálandó anyag megfelelő mennyiségét megfelelő tégelybe mérjük és a tégelyt a mintatartóba helyezzük. A cikkelyben előírtak alapján beállítjuk a kezdeti és a végső hőmérsékletet, valamint a felfűtési sebességet.



Elkezdjük a vizsgálatot és felvesszük a differenciáltermoanalitikai görbét, amely az abszcisszán a hőmérsékletet vagy időt (balról jobbra növekvő értékekkel), az ordinátán pedig az energiaváltozást (a változás endoterm vagy exoterm jellegének megfelelően beállítva) ábrázolja.

2.2.34.-1. ábra. – Termogram Az a hőmérséklet, amelyen az átalakulás bekövetkezik (kezdeti hőmérséklet) megfelel a meghosszabbított alapvonal és a legnagyobb meredekség pontjához (inflexiós pont) szerkesztett érintő metszéspontjának (A) (lásd a 2.2.34. – 1. ábrát). A hőmérsékletfüggő átalakulás befejeződését a görbe csúcsa jelzi. Az átalakulás entalpiája arányos az alapvonaltól mért görbealatti területtel; az arányossági tényezőt valamely ismert anyag (pl. indium) olvadáshőjének ugyanazon körülmények között végzett mérésével határozzuk meg. Minden termogramnak tartalmaznia kell a következő adatokat: az alkalmazott körülmények, a legutóbbi kalibrálás eredménye, a minta mérete és azonosítása (beleértve a korábbi hőkezeléseket is), tartály, gáztér (megnevezés, áramlási sebesség, nyomás), a hőmérsékletváltozás iránya és sebessége, a műszer és a regisztráló berendezés érzékenysége. Alkalmazások. Fázisátalakulások. Meghatározzuk az anyagnak a hőmérséklet függvényében mutatott fázisátalakulásaira jellemző hőmérsékletet, hőkapacitásváltozást, valamint entalpiát.



szilárd-szilárd átalakulás:

allotrópia-polimorfia üvegesedés deszolvatáció amorf-kristályos

szilárd-folyadék átalakulás:

olvadás

szilárd-gáz átalakulás:

szublimáció

folyadék-szilárd átalakulás:

fagyás átkristályosodás

folyadék-gáz átalakulás:

párolgás

Kémiai átalakulások. Adott kísérleti körülmények között végbemenő reakció reakcióhőjének és reakcóhőmérsékletének mérése. Ezáltal lehet meghatározni pl. valamely bomlás vagy deszolvatáció kinetikáját. Fázisdiagramok. Szilárd elegyek fázisdiagramjainak elkészítése. A fázisdiagram elkészítése fontos lépés lehet valamely gyógyszerkészítmény összetételének kialakításában és a fagyasztva-szárítás folyamatának optimalizálásában. A tisztasági fok meghatározása. DSC-vel mérve az olvadáshőt és az olvadáspontot, néhány milligramm mintából, egyetlen termodiagram felvételével meghatározhatjuk adott anyagban a szennyező mennyiségét és feleslegessé válnak a tényleges hőmérséklet (olvadáspont) meghatározásához szükséges, pontos és többször megismételt mérések. Elméletileg, egy teljes egészében kristályos, tiszta anyag olvadása állandó nyomáson ΔHf olvadáshővel jellemezhető. A folyamat egy végtelenül keskeny hőmérsékleti tartományban, a T0 olvadáspontnak megfelelő hőmérsékleten megy végbe. E tartomány kiszélesedése érzékenyen jelzi a szennyezéseket. Ennélfogva, ugyanazon anyag mintái, amelyek csak a bennük lévő szennyező néhány tized százalékában térnek el egymástól, olyan termodiagramokat adnak, amelyek vizuálisan is megkülönböztethetők (lásd a 2.2.34. – 2. ábrát).



2.2.34.-2. ábra. – Termodiagramok tisztaságfüggése A szennyezések móltörtjének DSC-vel végezhető meghatározásához a Van’t Hoff egyenlet integrált formájának binér rendszerek koncentrációira (nem aktivitásaira) alkalmazott matematikai közelítése [ln(1 – x2) = x2 és T × T0 = T 02 ] szolgál alapul:

RT02 T = T0 − × x2 , ΔH f

(1)

ahol x2

=

a szennyező móltörtje, azaz a szennyező mólszáma osztva az összes mólszámmal a folyékony fázisban (vagy olvadékban) T (kelvin fok) hőmérsékleten,

T0

=

a kémiailag tiszta anyag olvadáspontja (kelvin fokban),

ΔH f

=

az anyag moláris olvadáshője, joule-ban,


=

R


gázállandó ideális gázokra, joule.kelvin-1.mól-1-ban.

A szennyezettség pásztázó differenciálkalorimetriás meghatározása olyan szennyezőkre korlátozódik, amelyek a fő alkotórésszel eutektikus elegyet képeznek és koncentrációjuk a vizsgálandó anyagban 2 mólszázaléknál kisebb. A módszer nem alkalmazható –

amorf anyagokra,

–

szolvátokra vagy olyan polimorf vegyületekre, amelyek a vizsgált hőmérsékleti tartományban instabilok,

–

olyan szennyezőkre, amelyek a fő alkotórésszel szilárd oldatot képeznek,

olyan szennyezőkre, amelyek a folyékony fázisban, illetőleg a fő alkotórész olvadékában nem oldódnak. A vizsgálandó anyag hevítése folyamán a szennyezőnek teljesen meg kell olvadnia az eutektikus elegy hőmérsékletén. Ennél magasabb hőmérsékleten a szilárd fázis csak a tiszta anyagot tartalmazza. Amint a hőmérséklet az eutektikus elegy hőmérsékletétől folyamatosan emelkedik a tiszta anyag olvadáspontjáig, a szennyező móltörtje a folyadékfázisban állandó csökkenést mutat, minthogy az elfolyósodott tiszta anyag mennyisége folyamatosan nő. Az eutektikus pont feletti bármely hőmérsékletre:

x2 =

1 × x 2* , F

(2)

ahol F

=

a vizsgált minta megolvadt része,

x 2*

=

a szennyező móltörtje a vizsgált mintában.

Ha az egész minta megolvadt, F = 1 és x 2 = x 2* . A 2) egyenletet az 1) egyenletbe helyettesítve:

x 2* RT02 1 T = T0 − × F ΔH f Az olvadáshő értékét az olvadást jelző csúcs integrálásával kapjuk meg.



A tiszta anyag olvadáspontját (T0) a kelvin fokban kifejezett hőmérséklet függvényében felvett 1/F görbéből nyerjük extrapolálással. A görbe – szükség esetén linearizációval nyert – meredekségéből (α), amely nem más,

x 2* mint RT , megkaphatjuk x 2* értékét. ΔH f 2 0

Az x 2* móltörtet százzal szorozva megkapjuk az összes eutektikumképző szennyező mólszázalékát. TERMOMIKROSZKÓPIA A fázisátalakulások a termomikroszkópia segítségével szemmel is követhetők; a módszer lehetővé teszi, hogy adott mintát polarizált fényben, mikroszkóppal vizsgálhassunk egy megfelelően programozott hőmérsékletváltozás folyamán. .A termomikroszkópos megfigyelések lehetővé teszik, hogy a termogravimetria és a differenciál termoanalízis alkalmazása során mutatkozó átalakulások mibenlétét egyértelműen azonosítsuk. Készülék. A készülék részei: fénypolarizátorral és fűthető tárgyasztallal felszerelt mikroszkóp, a hőmérsékletet és a fűtési (vagy hűtési) sebességet programozó egység, valamint az átalakulási hőmérsékleteket regisztráló berendezés. Videokamera és videolejátszó csatlakoztatás is lehetséges.

2.6.7. Mikoplazmák

Ph. Hg. VIII. – Ph. Eur. 6.1.-1

01/2008:20607 javított 6.1

2.6.7. MIKOPLAZMÁK Ahol a mikoplazmák vizsgálatát törzs-sejtbank, szaporító sejtbank, vírus oltócsíratétel vagy kontrollsejtek vizsgálatára írják elő, a tenyésztéses módszert és az indikátorsejt-tenyésztéses módszert egyaránt használhatjuk. Amennyiben a mikoplazmák vizsgálatát vírus aratásra, letöltés előtti késztermék vakcinára vagy kész gyártási tételre írják elő, a tenyésztéses módszert alkalmazzuk. Az indikátorsejt-tenyésztéses módszert, ha szükséges, táptalajok kiválasztásához is alkalmazhatjuk. Az egyik vagy mindkét módszer alternatívájaként megfelelő validációt követően nukleinsav-amplifikációs módszert (NAT) is alkalmazhatunk. TENYÉSZTÉSES MÓDSZER A TÁPTALAJ KIVÁLASZTÁSA A vizsgálat során elegendő számú szilárd és folyékony táptalajt használunk annak érdekében, hogy a vizsgálandó termékben esetleg jelenlevő kisszámú mikoplazma növekedését biztosítsuk a választott inkubációs körülmények között. A folyékony táptalajoknak fenolvöröst kell tartalmazniuk. A választott táptalajoknak – legalább az alábbiakban felsorolt mikroorganizmusokat illetően – megfelelő mértékű mikroorganizmusnövekedést elősegítő képességgel kell rendelkezniük. Az alábbiakban felsorolt mikroorganizmusokra vonatkozó mikroorganizmusnövekedést elősegítő képességet a táptalaj minden új gyártási tételére külön igazolni kell. Amikor a terméket mikoplazmákra vizsgáljuk, a következő fajok közül legalább egyet pozitív kontrollként be kell vonni a vizsgálatba: −

Acholeplasma laidlawii (ember- és állatgyógyászati felhasználásra szánt vakcinák esetén, ha az előállítás folyamán antibiotikumot használtak);

−

Mycoplasma gallisepticum (ha az előállítás folyamán madár eredetű anyagot használtak, vagy ha a vakcinát szárnyasok oltására szánják);

−

Mycoplasma hyorhinis (nem-avian állatgyógyászati felhasználásra szánt vakcinák esetén);

−

Mycoplasma orale (ember- és állatgyógyászati felhasználásra szánt vakcinák esetén);

−

Mycoplasma pneumoniae vagy más megfelelő D-glükóz fermentáló faj, pl. Mycoplasma fermentans (embergyógyászati felhasználásra szánt vakcinák esetén);

2.6.7. Mikoplazmák

−


Mycoplasma synoviae (ha az előállítás folyamán madár eredetű anyagot használtak, vagy ha a vakcinát szárnyasok oltására szánják).

A vizsgálati törzseket természetes környezetből izolálják és korlátozott számú, legfeljebb tizenötszöri átoltás után fagyasztva vagy fagyasztva szárítva tárolják. Klónozás után a törzseket pl. az alábbiakban felsorolt típusok tenyészeteivel történő összehasonlítás útján – azonosítani kell: A. laidlawi M. gallisepticum M. fermentans M. hyorhinis M. orale M. pneumoniae M. synoviae

NCTC 10116 NCTC 10115 NCTC 10117 NCTC 10130 NCTC 10112 NCTC 10119 NCTC 10124

CIP 75.27 CIP 104967 CIP 105680 CIP 104968 CIP 104969 CIP 103766 CIP 104970

ATCC 23206 ATCC 19610 ATCC 19989 ATCC 17981 ATCC 23714 ATCC 15531 ATCC 25204

A BRP Acholeplasma laidlawii, BRP Mycoplasma fermentans, BRP Mycoplasma hyorhinis, BRP Mycoplasma orale és BRP Mycoplasma synoviae megfelelőek alacsony passzázsszámú referenciatörzsekként történő alkalmazásra. AZ INKUBÁLÁS KÖRÜLMÉNYEI A folyékony táptalajokat szorosan lezárt tartályokban 35–38 °C hőmérsékleten inkubáljuk. A szilárd táptalajokat mikroaerofil körülmények (5-10% széndioxidot tartalmazó nitrogén és megfelelő, az agarfelület kiszáradását megakadályozó nedvességtartalom) között 35–38 °C hőmérsékleten inkubáljuk. MIKROORGANIZMUSOK NÖVEKEDÉSÉT ELŐSEGÍTŐ KÉPESSÉG A mikroorganizmusok növekedését elősegítő képesség vizsgálatát a táptalaj minden új gyártási tételével el kell végezni. A választott táptalajokat beoltjuk a megfelelő teszt-mikroorganizmusokkal; egy 60 mm átmérőjű, 9 ml szilárd táptalajt tartalmazó lemez, illetve egy megfelelő folyékony táptalajt tartalmazó 100 ml-es tartály beoltásához legfeljebb 100 CFU-t (telepképző egységet) használunk. Mindegyik mikroorganizmusfajhoz külön lemezt, illetve tartályt alkalmazunk. A táptalajokat inkubáljuk és megadott időközönként átoltást végzünk 0,2 ml folyékony táptalajjal szilárd táptalajra (lásd alább, „A vizsgálandó termék vizsgálata mikoplazmákra” című részt). A szilárd táptalaj megfelel a vizsgálat követelményének, ha minden teszt-mikroorganizmus teljesen megfelelő növekedést mutat (a kapott növekedés az inokulumra számított értéktől nem különbözik ötszörösnél nagyobb mértékben). A folyékony táptalaj megfelel a vizsgálat követelményének, ha a folyékony táptalajból átoltott agar-lemezeken minden egyes mikroorganizmus legalább egy átoltása szaporodást eredményez. GÁTLÓ HATÁSÚ ANYAGOK

2.6.7. Mikoplazmák


A gátló hatású anyagokra való vizsgálatot egy adott termék esetében egyszer végezzük el. Amennyiben a gyártási eljárásban olyan változás következik be, amely befolyásolhatja a mikoplazmák kimutatását, a vizsgálatot meg kell ismételni. Gátló hatású anyagok távollétének bizonyítása céljából elvégezzük a szaporodást elősegítő képesség vizsgálatát a termék jelenlétében és távollétében is. Ha egy teszt-mikroorganizmus szaporodása a vizsgálandó termék távollétében több, mint egy átoltással előbb jelenik meg, mint a termék jelenlétében, vagy ha a vizsgálandó termékkel közvetlenül beoltott lemezeken a megjelenő mikroorganizmus-telepek száma kevesebb, mint ötödrésze a be nem oltott lemezeken megjelenőknek, akkor gátló hatású anyagok vannak jelen. Ezeket semlegesíteni kell vagy egyéb módszerrel – pl. gátló hatású anyagot nem tartalmazó anyagba történő átoltással vagy a vizsgálatot megelőzően a táptalaj nagyobb térfogatra hígításával – kell kiküszöbölni. Ha higítást alkalmazunk, nagyobb táptalaj-térfogatokat használhatunk, vagy az inokulumot több 100 ml-es lombikba oszthatjuk szét. A semlegesítés vagy az egyéb alkalmazott eljárás hatékonyságát úgy ellenőrizzük, hogy az eljárást követően megismételjük a gátló hatású anyagokra előírt vizsgálatot. A VIZSGÁLANDÓ TERMÉK VIZSGÁLATA MIKOPLAZMÁKRA Az egyes folyékony táptalajok 100 ml-ét beoltjuk a vizsgálandó termék 10 ml-ével. Amennyiben a termék hozzáadására a pH jelentős mértékű változása figyelhető meg, az eredeti pH-t nátrium-hidroxid vagy sósav segítségével újra beállítjuk. Az egyes táptalajlemezekre 0,2-0,2 ml vizsgálandó terméket oltunk. A folyékony táptalajokat 20-21 napig inkubáljuk. A szilárd táptalajok esetén az inkubáció időtartama legalább 14 nap, kivéve a 20-21. napi átoltásnak megfelelőket, amelyeknél az inkubálási idő 7 nap. Egyidejűleg negatív kontrollként valamennyi folyékony táptalaj 100 ml-ét és az agar táptalajlemezeket is inkubáljuk be nem oltott formában. A beoltást követő 2–4. napon valamennyi folyékony táptalajból 0,2 ml inokulumot oltunk mindegyik szilárd táptalaj legalább egy-egy lemezére. Ezt a műveletet a vizsgálat 6. és 8., 13. és 15., illetve 19. és 21. napja között is elvégezzük. A folyékony táptalajokat 2–3 naponta megfigyeljük, és amennyiben színváltozást észlelünk, átoltást végzünk. Amennyiben egy folyékony táptalajon baktérium- vagy gombaszennyezés fordul elő, a vizsgálat nem értékelhető. Értékelhető a vizsgálat, ha táptalajonként és beoltási naponként legalább egy lemez leolvasható. Legalább egy teszt-mikroorganizmus legfeljebb 100 CFU mennyiségének agar táptalajra vagy folyékony táptalajba oltásával a vizsgálatba pozitív kontrollt is beiktatunk. Ahol a mikoplazma-vizsgálatot rendszeresen végzik, és ahol lehetséges, ott ajánlatos a teszt-mikroorganizmusokat szabályos rotációs rendszerben alkalmazni. A használatos teszt-mikroorganizmusokat a „Táptalaj kiválasztása” pont tartalmazza. AZ EREDMÉNYEK ÉRTÉKELÉSE

2.6.7. Mikoplazmák


Az előírt inkubációs idő elteltével minden beoltott szilárd táptalajon mikroszkóp alatt vizsgáljuk a mikoplazmatelepek megjelenését. A termék megfelel a vizsgálat követelményének, ha tipikus mikoplazma telepek nem jelentek meg. Ha bármelyik szilárd táptalajon mikoplazmatelepek figyelhetők meg, a termék nem felel meg a vizsgálat követelményének. A vizsgálat érvénytelen, amennyiben egy vagy több pozitív kontroll nem eredményez mikoplazma-növekedést legalább egy átoltáslemezen. A vizsgálat akkor is érvénytelen, ha a negatív kontrollok közül egy vagy több mikoplazma-növekedést eredményez. Ha gyanús telepek figyelhetők meg, megfelelő validált módszert kell használni annak megállapítására, hogy ezek mikoplazmáktól erednek-e. A következő rész tájékoztató jellegű. A TENYÉSZTÉSES MÓDSZERHEZ AJÁNLOTT TÁPTALAJOK A következő táptalajok használata ajánlott. Más táptalaj is használható, feltéve, hogy minden egyes gyártási tétele bizonyítottan képes fenntartani a mikoplazmák szaporodását, a vizsgálandó termék jelenlétében és távollétében egyaránt. HAYFLICK TÁPTALAJOK (A MIKOPLAZMÁK ÁLTALÁNOS KIMUTATÁSÁRA AJÁNLOTT) Folyékony táptalaj Szarvasmarhaszív-bouillon (1)

90,0 ml

Lószérum (nem melegített)

20,0 ml

Élesztőkivonat (250 g/l)

10,0 ml

Fenolvörös (0,6 g/l töménységű oldat)

5,0 ml

Penicillin (20 000 NE/ml) Dezoxiribonukleinsav (2 g/l töménységű oldat)

0,25 ml 1,2 ml

A táptalaj pH-ját 7,8-re állítjuk be. Szilárd táptalaj A fenti előirat szerint készítjük, azzal az eltéréssel, hogy szarvasmarhaszív bouillon helyett literenként 15 g agart tartalmazó szarvasmarhaszív bouillon-agart alkalmazunk. FREY-TÁPTALAJOK (M. SYNOVIAE KIMUTATÁSÁRA AJÁNLOTT) Folyékony táptalaj Szarvasmarhaszív-bouillon (1) Esszenciális vitaminok (2) Glükóz-monohidrát (500 g/l töménységű oldat)

90,0 ml 0,025 ml 2,0 ml

2.6.7. Mikoplazmák


Sertésszérum (56 °C-on 30 perc alatt inaktivált) 12,0 ml β-Nikotinamid-adenin-dinukleotid (10 g/l töménységű oldat) Cisztein-hidroklorid (10 g/l töménységű oldat) 1,0 ml Fenolvörös (0,6 g/l töménységű oldat) 5,0 ml Penicillin (20 000 NE/ml) 0,25 ml

1,0 ml

A β-nikotinamid-adenin-dinukleotid és a cisztein-hidroklorid oldatait összekeverjük és 10 perc elteltével adjuk a többi összetevőhöz. A táptalaj pH-ját 7,8-re állítjuk be. Szilárd táptalaj Szarvasmarhaszív-bouillon (1) Tisztított agar (3)

90,0 ml 1,4 g

A pH-t 7,8-re beállítjuk, majd autoklávban történő sterilezést követően a következő összetevőket adjuk a keverékhez. Esszenciális vitaminok (2) 0,025 ml Glükóz-monohidrát (500 g/l töménységű oldat) 2,0 ml Sertésszérum (nem hőkezelt) 12,0 ml β-Nikotinamid-adenin-dinukleotid (10 g/l töménységű oldat) Cisztein-hidroklorid (10 g/l töménységű oldat) 1,0 ml Fenolvörös (0,6 g/l töménységű oldat) 5,0 ml Penicillin (20 000 NE/ml) 0,25 ml

1,0 ml

FRIIS TÁPTALAJ (NEM MADÁR EREDETŰ MIKOPLAZMÁK KIMUTATÁSÁRA AJÁNLOTT) Folyékony táptalaj Hanks-féle kiegyenlített sóoldat (módosított) (4) Desztillált víz Agyvelő-szív-főzet (5) PPLO-bouillon (6) Élesztő-kivonat (170 g/l) Bacitracin Meticillin Fenolvörös (5 g/l töménységű oldat) Lószérum Sertésszérum

800 ml 67 ml 135 ml 248 ml 60 ml 250 mg 250 mg 4,5 ml 165 ml 165 ml

A táptalaj pH-ját 7,4–7,45 értékre állítjuk be. Szilárd táptalaj Hanks-féle kiegyenlített sóoldat (4) DEAE-dextrán Tisztított agar (3)

200 ml 200 mg 15,65 g

2.6.7. Mikoplazmák


Alapos összekeverés után a keveréket autoklávban sterilezzük, majd 100 °C-ra hűtjük és a fent előírt táptalaj 1740 ml-éhez elegyítjük. (1) Szarvasmarhaszív-bouillon Szarvasmarhaszív (bouillon készítéséhez) Pepton Nátrium-klorid Desztillált víz

500 g 10 g 5g ad 1000 ml

A keveréket autoklávban sterilezzük. (2) Esszenciális vitaminok Biotin Kalcium-pantotenát Kolin-klorid Folsav i-Inozit Nikotinamid Piridoxál-hidroklorid Riboflavin Tiamin-hidroklorid Desztillált víz

100 mg 100 mg 100 mg 100 mg 200 mg 100 mg 100 mg 10 mg 100 mg ad 1000 ml

(3) Tisztított agar Immunológiai és mikrobiológiai célra szánt, különlegesen nagy tisztaságot, átlátszóságot és erős gélképző tulajdonságot eredményező, ioncserélő eljárással előállított, nagy tisztaságú agar. Hozzávetőleges összetétele: Víz Hamu Savban oldhatatlan hamu Klór Foszfát (P2O5-ban kifejezve) Összes nitrogén Réz Vas Kalcium Magnézium

12,2% 1,5% 0,2% 0 0,3% 0,3% 8 ppm 170 ppm 0,28% 0,32%

(4) Hanks-féle kiegyenlített sóoldat (módosított) Nátrium-klorid Kálium-klorid Magnézium-szulfát-heptahidrát Magnézium-klorid-hexahidrát Kalcium-klorid, vízmentes

6,4 g 0,32 g 0,08 g 0,08 g 0,112 g

2.6.7. Mikoplazmák


Dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát Kálium-dihidrogén-foszfát, vízmentes Desztillált víz

0,0596 g 0,048 g ad 800 ml

(5) Agyvelő-szív-főzet Borjú agyvelő-főzet Szarvasmarhaszív-főzet Proteóz-pepton Glükóz-monohidrát Nátrium-klorid Dinátrium-hidrogén-foszfát, vízmentes Desztillált víz

200 g 250 g 10 g 2g 5g 2,5 g ad 1000 ml

(6) PPLO-bouillon Szarvasmarhaszív-főzet Pepton Nátrium-klorid Desztillált víz

50 g 10 g 5g ad 1000 ml

INDIKÁTORSEJT-TENYÉSZTÉSES MÓDSZER A sejttenyészeteket egy, a DNS-hez kötődő fluoreszkáló festékkel festjük. A mikoplazmákat a sejtek felületén, erősebb mikoplazma-szennyezettség esetén a sejtek környezetében is megjelenő, jellegzetes, szemcsés vagy szálas fluoreszcencia-mintázatuk alapján mutatjuk ki. A citoplazma mitokondriumai is festődhetnek, ezek azonban határozottan megkülönböztethetők a mikoplazmáktól. Ha vírusszuszpenziók esetében az eredmények értelmezését jelentős sejtkárosító hatások befolyásolják, a vírus semlegesíthető olyan specifikus antiszérummal, amely nem gátolja a mikoplazmákat, illetve olyan sejttenyészet-szubsztrátumot is alkalmazhatunk, amelyben a vírus nem szaporodik. Annak igazolására, hogy a szérum nem rendelkezik gátló hatással, a pozitív kontroll vizsgálatokat az antiszérum jelenlétében és távollétében is elvégezzük. A SZUBSZTRÁTUM ALKALMASSÁGÁNAK IGAZOLÁSA A mikoplazmák kimutatására Vero sejteket vagy más, mikoplazmák kimutatására azonos hatékonyságú sejttenyészetet (pl. a termelő sejtvonalat) használunk. A felhasznált sejtek hatékonyságát az alább leírt eljárással vizsgáljuk. M. hyorhinis és M. orale megfelelő referencia-törzseiből legfeljebb 100 CFU-nak vagy 100 CFUanalóg egységnek megfelelő mennyiségű mikroorganizmust oltunk be. A következő törzsek alkalmasnak bizonyultak: M. hyorhinis M. orale

NCTC 10112

CIP 104969

ATCC 29052 ATCC 23714

2.6.7. Mikoplazmák


A sejtek abban az esetben alkalmasak, ha mindkét referenciatörzs kimutatható. Az indikátorsejteket a vizsgálatot megelőzően, antibiotikumok alkalmazása nélkül át kell oltani. VIZSGÁLATI MÓDSZER 1. Megfelelő sűrűségű (pl. milliliterenként 2×104–2×105 sejt, négyzetcentiméterenként 4×103–2,5×104 sejt) indikátor sejttenyészetet készítünk, amely három nap szaporodás után a sejtek összefolyását eredményezi. A vizsgálandó termék 1 ml-ét a sejttenyészetet tartalmazó edénybe oltjuk és 35-38 °C-on inkubáljuk. 2. Legalább 3 napos inkubálást követően, amikor a sejtek összefolyása megtörtént, megfelelő tartályokba helyezett fedőlemezekre vagy más alkalmas felületre (pl. üreges lemezre)átoltást végzünk. A sejtekből kis sűrűségű tenyészetet készítünk úgy, hogy 3-5 nap inkubálás után 50%-os összefolyást érjünk el. A teljes mértékű összefolyást kerülni kell, mert rontja a mikoplazmák láthatóságát a festést követően. 3. Eltávolítjuk a táptalajt, és az egysejtrétegű indikátorsejt tenyészetet R nátriumklorid–tartalmú foszfát–tompítóoldattal (pH 7,4) mossuk, majd alkalmas fixálóoldatot adunk hozzá. (Ha R biszbenzimidet használunk festésre, fixáló oldatként 1 térfogatrész R tömény ecetsav és 3 térfogatrész R metanol elegye megfelel). 4. A fixálóoldatot eltávolítjuk, és a sejteket steril R vízzel mossuk. A lemezeket – amennyiben a festés több, mint 1 óra elteltével történik – teljesen meg kell szárítani. (A szárítást követően festett lemezekre különös figyelmet kell fordítani az esetlegesen keletkező melléktermékek miatt.) 5. A lemezeket – alkalmas DNS-festék hozzáadását követően – megfelelő ideig állni hagyjuk. (R biszbenzimid–oldat alkalmazása esetén 10 perc megfelelő). 6. A festéket eltávolítjuk és a sejtréteget R vízzel mossuk. 7. Adott esetben a fedőlemezekre pl. R glicerin és R foszfát-citrát–tompítóoldat (pH 5,5) 1:1 arányú elegyéből egy-egy cseppet visszük. Legalább 400-szoros nagyítás mellett fluoreszcenciás kiértékelést végzünk. (Biszbenzimid festék alkalmazásakor 330/380 nm gerjesztő fényszűrő és LP 440 nm záró fényszűrő megfelelő.) 8. A vizsgált tenyészetek sejtmagon kívüli fluoreszcenciájának mikroszkópos képét összehasonlítjuk a negatív és a pozitív kontrollokéival. A mikoplazmák pontok vagy szálak formájában jelennek meg az indikátorsejtek citoplazmájában és esetenként a sejtek közötti térben is. A validálás során készült előírás alapján több mikroszkópos teret vizsgálunk. AZ EREDMÉNYEK ÉRTÉKELÉSE

2.6.7. Mikoplazmák


A vizsgált termék megfelel a vizsgálat követelményének, ha mikoplazmákra jellemző fluoreszcencia nem jelenik meg. Amennyiben a pozitív kontrollokban nem látható a mikoplazmákra jellemző fluoreszcencia, a vizsgálat nem értékelhető. Nem értékelhető a vizsgálat továbbá akkor sem, ha a negatív kontrollban megjelenik a mikoplazmákra jellemző fluoreszcencia. NUKLEINSAV-AMPLIFIKÁCIÓS MÓDSZEREK (NAT) A NAT technika (2.6.21), melynek alkalmazása során a mintából kivont nukleinsavakat specifikus primerek segítségével amplifikálják, s így feltárják a célnukleinsavak jelenlétét, alkalmazható mikoplazmák kimutatására. A NAT jelzi egy adott nukleinsavszekvencia jelenlétét, de nem szükségszerűen jelzi életképes mikoplazmák jelenlétét. Számos különböző módszer is ismeretes. Ez az általános fejezet nem ír elő a vizsgálathoz egy meghatározott módszert. Az alkalmazott eljárást a leírtak szerint validálni kell, figyelembe véve az e fejezet végén található útmutatókat. Amennyiben kereskedelemben kapható készletet használunk, a validálás bizonyos elemeit elvégezheti a gyártó, és információt mellékelhet a felhasználó részére; azt azonban figyelembe kell venni, hogy a primerekről teljes információ nem mindig szerezhető meg, illetve a készlet előállítása módosulhat vagy meg is szűnhet. Nukleinsav-amplifikációs módszert ott kell alkalmazni, ahol azt a cikkely előírja. A módszer – megfelelő validálás után – alkalmazható a tenyésztéses módszer ill. az indikátorsejt-tenyésztéses módszer helyett is. Citotoxikus anyag jelenlétében és abban az esetben, ha gyors módszerre van szükség, direkt NAT alkalmazható. Sejttenyészet dúsítást követő NAT: a vizsgálati mintát és egy megfelelő sejtszubsztrátumot (ld. az indikátorsejt-tenyésztéses módszer alfejezetben) alkalmas időtartamig együtt tenyésztünk; a sejtekből és a felülúszóból ezután kivonjuk a nukleinsavakat és azokat NAT alkalmazásával kimutatjuk. VALIDÁLÁS A validálás különböző szakaszaiban, valamint a vizsgálat rutinszerű alkalmazása során kontrollkénti felhasználásra referenciastandardokra van szükség. A referenciastandardok mikoplazmák vagy nukleinsavak lehetnek. A kimutatási határ validálása céljából az alábbiakban felsorolt fajok a szennyezésként való előfordulás gyakorisága és törzsfejlődési rokonság szempontjából optimális válogatást jelentenek: −

A. laidlawii;

−

M. fermentans;

2.6.7. Mikoplazmák


−

M. hyorhinis (ahol sejttenyésztéses dúsítást alkalmaznak, ott egy érzékeny törzset, mint pl. az ATCC 29052 törzset kell bevonni);

−

M. orale;

−

M. pneumoniae vagy M. gallisepticum;

−

M. synoviae (ahol az előállítás folyamán madár eredetű anyagot használnak, vagy a termék madár eredetű anyaggal érintkezhet);

−

Mycoplasma arginini;

−

Spiroplasma citri (ahol az előállítás folyamán rovar eredetű vagy növényi anyagot használnak, vagy a termék ilyen eredetű anyaggal érintkezhet).

A specificitás bizonyításához megfelelő (a mikoplazmáktól eltérő) baktériumfajták használatára van szükség. Ehhez a validációhoz a mikoplazmákkal szoros törzsfejlődési rokonságban álló baktériumnemzetségek a legmegfelelőbbek; ezek közé tartoznak a Clostridium, a Lactobacillus és a Streptococcus nemzetségek. Összehasonlító tanulmányok a NAT alternatív módszerként való alkalmazására. Minden egyes vizsgált mikoplazma típusra: −

a tenyésztéses módszer alternatívájaként: bizonyítani kell, hogy a NAT vizsgálati rendszer alkalmas 10 CFU/ml kimutatására;

−

az indikátorsejt-tenyésztéses módszer alternatívájaként: bizonyítani kell, hogy a NAT vizsgálati rendszer alkalmas 100 CFU/ml kimutatására;

vagy egy, a fentiekkel egyenértékű, a vizsgálati minta mikoplazma-nukleinsav példányszámában kifejezett kimutatási határ elérésére (a megfelelő mikoplazmanukleinsav referenciastandardokat használva). ELLENŐRZÉSEK Belső kontrollok. Belső kontrollok a gátló hatásoktól való mentesség igazolására szükségesek. A belső kontroll tartalmazhatja a primer kötőhelyét, de más alkalmas szekvencia is használható. A belső kontrollt tanácsos a nukleinsav izolálása előtt adni a vizsgálati anyaghoz, ily módon ez a vizsgálat egészének (kivonás, fordított átírás, amplifikáció, kimutatás) kontrolljaként működik. Külső kontrollok. A pozitív külső kontroll meghatározott számú célszekvenciamásolatot vagy CFU-t tartalmaz egy vagy több, megfelelő – a vizsgálati körülmények validálása során használt – mikoplazma specieszből kiválasztva. A pozitív kontrollok egyikét a pozitív határértékhez közeli értékre állítjuk, ezzel bizonyítva a várt érzékenység elérését. A negatív külső kontroll nem tartalmaz célszekvenciát, sőt nem feltétlenül ugyanazt a mátrixot tartalmazza, mint a vizsgálati termék. AZ EREDMÉNYEK ÉRTELMEZÉSE

2.6.7. Mikoplazmák


A használt primerek amplifikálhatnak nem mikoplazma eredetű bakteriális nukleinsavat s ez hamis pozitív eredményekhez vezet. A validáció alkalmával, szükség esetén, eljárásokat kell megállapítani a pozitív eredmények megerősítésére. A következő rész tájékoztató jellegű. MIKOPLAZMÁK KIMUTATÁSÁRA SZOLGÁLÓ NUKLEINSAVAMPLIFIKÁCIÓS MÓDSZEREK (NAT) VALIDÁLÁSA: ÚTMUTATÓ 1. ALKALMAZÁSI TERÜLET A nukleinsav-amplifikációs módszerek (NAT) nukleinsav kimutatására szolgáló kvalitatív vagy kvantitatív vizsgálati módszerek. Egyes minták, így pl. vakcinák és sejtszubsztrátumok mikoplazmaszennyezésének kimutatására a kvalitatív vizsgálatok megfelelőek és határérték-vizsgálatoknak tekinthetők. Ez az útmutató mikoplazma-szennyezés megállapítására szolgáló kvalitatív nukleinsav-amplifikációs analitikai eljárások validálásának módszereit írja le. Az útmutató alkalmazható a szennyezők ellenőrzését határérték-vizsgálatként végző valós idejű NAT esetében is. Az analitikai eljárás validálásának két legfontosabb jellemzője a specificitás és a kimutatási határ. Ezen felül értékelendő az analitikai eljárás robusztussága is. Jelen dokumentum értelmében az analitikai eljárás magában foglalja a teljes folyamatot a nukleinsav kivonásától az amplifikált termékek kimutatásáig. Amennyiben az analitikai eljárás egy részéhez vagy a teljes eljáráshoz kereskedelmi forgalomban beszerezhető készletet használunk, a készlet gyártója által már elvégzett, dokumentált validációs vizsgálatokat a felhasználónak nem kell elvégeznie. Mindazonáltal, a készlet teljesítőképességét (pl. kimutatási határ, robusztusság, más baktériumosztályok kereszt-kimutathatósága) az adott felhasználás során a felhasználónak bizonyítania kell. A NAT felhasználható: −

kiegészítő vizsgálati módszerként (pl. citotoxikus vírus-szuszpenziók esetén) vagy folyamat-ellenőrzési célokra;

−

alternatív módszerként, hivatalos eljárás helyettesítésére (indikátorsejttenyésztéses módszer vagy sejttenyésztéses módszer).

Jelen útmutató külön tárgyalja a két tárgykört, olyan módon, hogy előbb magának a NAT-nak a validációjához, majd a NAT és a hivatalos módszerek összehasonlító tanulmányához nyújt útmutatást. 2. ÚTMUTATÓ A MIKOPLAZMA NAT VALIDÁCIÓJÁHOZ

2.6.7. Mikoplazmák


Három paramétert kell értékelni: a specificitást, a kimutatási határt és a robusztusságot. 2-1. Specificitás. A specificitás a célnukleinsav egyértelmű becslésének lehetősége a várhatóan jelenlévő komponensek mellett. A NAT specificitása függ a primerek megválasztásától, valamint a próbafragmens megválasztásától (a végtermék analízise esetén), és a vizsgálati körülmények szigorúságától (mind az amplifikációs, mind a kimutatási szakaszt illetően). A NAT-nak azon képessége, hogy a mikoplazmák széles palettáját ki tudja mutatni, függ a primerek, a próbafragmensek és a módszerparaméterek megválasztásától. Ezt a képességet jellemzett referenciatörzsek (pl. az EDQM [Európai Gyógyszerminőségi Igazgatóság] által rendelkezésre bocsátott referenciatörzsek) alkalmazásával kell bizonyítani. Minthogy a NAT-rendszerek általában primerkeveréket alkalmaznak, a primereknek és próbafragmenseknek adatbázisokkal történő összehasonlításon alapuló elméleti analízise nem ajánlott, mivel az eredmények értelmezése túlságosan bonyolult lehet, és lehetséges, hogy nem tükrözi a kísérleti eredményeket. Ezenfelül, annak valószínűsége miatt, hogy a primerek más baktériumfajtákat is kimutatnak, a validációs tanulmányban vizsgálni kell az esetleges keresztkimutatást. Erre a célra az olyan baktériumnemzetségek, mint pl. a mikoplazmákkal szoros törzsfejlődési rokonságban álló Gram-pozitív baktériumok a legalkalmasabbak; ezek közé tartoznak a Clostridium, a Lactobacillus és a Streptococcus nemzetségek. Mindazonáltal ez nem egy mindenre kiterjedő felsorolás, és a vizsgálandó fajok kiválasztása attól függ, hogy a NAT rendszer elméletileg (a primerek és próbafragmensek szekvenciája alapján) milyen egyéb fajok kimutatására képes. Amennyiben a módszer specificitása a validációs eredmények alapján nem kielégítő (pl. nem mikoplazma eredetű bakteriális nukleinsav kimutatása) – úgy a validációs tanulmányban alkalmas stratégiát kell javasolni a pozitív eredmények értelmezésére a rutin vizsgálatok során. Például egy megfelelő specificitású alternatív módszer alkalmazásával vagy egy hivatalos módszert használva megismételjük a vizsgálatot. 2-2. Kimutatási határ. Valamely egyedi analitikai eljárás kimutatási határa a minta célnukleinsav-tartalmának az a legkisebb mennyisége, amely még kimutatható, ez azonban pontos értékként mennyiségileg nem feltétlenül határozható meg. A kimutatási határ megállapításával a nukleinsav-amplifikációs analitikai eljárás pozitív határértékét (positive cut-off point) határozzuk meg. A pozitív határérték (ahogy azt a 2.6.21 általános fejezet definiálja) a célszekvenciák azon legkisebb száma (a minta térfogategységére vonatkoztatva), mely a vizsgálati menetek 95%ában kimutatható. Ezt a határértéket a vizsgált egyedi mintákban lévő mikoplazma-

2.6.7. Mikoplazmák


genomok megoszlása és az olyan tényezők befolyásolják, mint pl. az enzimhatékonyság. Ilyen módon az egyedi analitikai vizsgálati menetekre különböző 95%-os határértékek adódhatnak. A pozitív határérték megállapítása céljából a jellemzett és (telepképző egységben vagy nukleinsav-másolatszámban) kalibrált házi munkatörzsek vagy EDQMstandardok egy hígítási sorozatát vizsgáljuk. A vizsgálatokat különböző napokon végezzük, hogy megállapíthassuk az egyes vizsgálati menetek közti ingadozást. A kimutatási határ validálása céljából a következőkben felsorolt fajok – a szennyezésként való előfordulás gyakorisága és a törzsfejlődési rokonság szempontjából – egy optimális válogatást jelentenek: −

A. laidlawii;

−

M. fermentans;

−

M. hyorhinis;

−

M. orale;

−

M. pneumoniae vagy M. gallisepticum;

−

M. synoviae (ahol az előállítás folyamán madár eredetű anyagot használnak, vagy a termék madár eredetű anyaggal érintkezhet);

−

M. arginini;

−

S. citri (ahol az előállítás folyamán rovar eredetű vagy növényi anyagot használnak, vagy a termék ilyen eredetű anyaggal érintkezhet).

Minden egyes törzsből legalább 3 egymástól független tízszeres hígítási sorozatot kell vizsgálni, mindegyik hígításból elegendő számú párhuzamossal, úgy, hogy minden hígításra összesen 24 vizsgálati eredményt kapjunk; ezáltal válik lehetővé az eredmények statisztikai elemzése. Például egy laboratórium vizsgálhat három hígítási sorozatot különböző napokon, hígításonként 8 párhuzamossal, vagy négy hígítási sorozatot különböző napokon, hígításonként 6 párhuzamossal, vagy hat hígítási sorozatot különböző napokon, hígításonként 4 párhuzamossal. Annak érdekében, hogy a hígítások számát kezelhető szinten tartsuk, egy előzetes vizsgálattal meg kell határozni a közelítő pozitív határértéket (vagyis azt a legnagyobb hígítást, amely még pozitív jelet ad). Ezt követően a hígítási tartományt az előzetes vizsgálattal meghatározott pozitív határérték köré választjuk. Ezután megfelelő statisztikai módszer alkalmazásával kiszámíthatjuk a mikoplazmák azon koncentrációját (CFU-k vagy másolatok), amelyet a vizsgálati menetek 95%-ában ki tudunk mutatni. Ezek az eredmények az analitikai eljárás ingadozásának kiértékelését is szolgálhatják.

2.6.7. Mikoplazmák


2-3. Robusztusság. Egy analitikai eljárás robusztussága annak mértéke, hogy a módszer paramétereinek kicsi, de szándékos változtatásai mennyire hatástalanok az eljárásra; a robusztusság egyben jelzi a módszer megbízhatóságát a szokásos alkalmazás során. A robusztusságot a kifejlesztés szakaszában kell értékelni. Ennek azt kell mutatnia, hogy az analitikai eljárás megbízható a módszer paramétereinek szándékos változtatásai esetén. Az NAT-ot illetően a módszer paramétereinek kismértékű változtatásai is döntőek lehetnek. Mindazonáltal, a módszer robusztussága a kifejlesztés folyamán igazolható a kémszerek (pl. MgCl2, primerek vagy dezoxiribonukleotidok) kis koncentrációváltoztatásai hatásának vizsgálatával. A kivonásra használt készletek vagy kivonó eljárások módosításait, valamint a különböző termociklizáció típusokat is értékelhetjük. Végezetül: a módszer robusztussága körvizsgálatokkal is értékelhető. 3. ÚTMUTATÓ AZ ÖSSZEHASONLÍTHATÓSÁGI TANULMÁNYHOZ A nukleinsav-amplifikációs módszereket (NAT) a hivatalos módszerek (indikátorsejt-tenyésztéses módszer és/vagy tenyésztéses módszer) helyett használhatjuk. Ebben az esetben összehasonlító tanulmányt kell végezni. Ez az összehasonlító tanulmány elsősorban az illető alternatív módszer és a hivatalos módszer kimutatási határainak összehasonlítását jelenti. Mindazonáltal a specificitásra (kimutatott mikoplazma fajok, vélelmezett hamis pozitív eredmények) is figyelmet kell fordítani. A kimutatási határ tekintetében a következő elfogadhatósági szempontok érvényesek: −

ha az alternatív módszert a tenyésztéses módszer helyettesítésére kívánják használni, úgy igazolni kell, hogy a NAT rendszerrel a 2-2. pontban megadott mindegyik mikoplazma fajra a kimutatási határ 10 CFU/ml;

−

ha az alternatív módszerrel az indikátorsejt-tenyésztéses módszert kívánják helyettesíteni, úgy igazolni kell, hogy a NAT rendszerrel a 2-2. pontban megadott mindegyik mikoplazma fajra a kimutatási határ 100 CFU/ml.

Mindkét esetben megfelelő, a nukleinsav-kópiák és a CFU számadataira hitelesített nukleinsav standardok alkalmazhatók annak megállapítására, hogy a fenti elfogadhatósági kritériumokat elértük. A referencia-készítményeknél a CFU és a nukleinsav kópiaszám közti kapcsolatot előzetesen meg kell állapítani, hogy az alternatív NAT módszer teljesítményét a hivatalos módszerek teljesítményével összehasonlíthassuk. Az összehasonlító tanulmány megtételéhez az alábbi két stratégia egyikét követhetjük:

2.6.7. Mikoplazmák


−

a NAT alternatív módszert és a hivatalos módszert párhuzamosan, a hitelesített törzsek ugyanazon mintáival végezzük el, és így a két módszer kimutatási határát egyidejűleg értékeljük;

−

a hivatalos módszer validálásával előzetesen nyert adatokkal hasonlítjuk össze a NAT alternatív módszer teljesítményét. Ebben az esetben mindkét validációra használt standard hitelesítését, valamint stabilitásukat gondosan dokumentálni kell.

Abból a célból, hogy a hivatalos módszerekkel összehasonlítva az alternatív NAT módszer előnyeit és/vagy hátrányait megállapítsuk, az összehasonlíthatósági tanulmány jelentésének tartalmaznia kell a 2. pontban megadott valamennyi validációs elemet (specificitás, kimutatási határ, variabilitás, valamint robusztusság).

2.9.40. Az adagolási egységek egységessége

Ph.Hg.VIII. – Ph.Eur.6.1- 1

04/2008:20940

2.9.40. AZ ADAGOLÁSI EGYSÉGEK EGYSÉGESSÉGE Az adagolási egységek állandóságának biztosítása érdekében a hatóanyagtartalomnak az adott gyártási tétel minden egységében a feliraton feltüntetett érték körüli szűk tartományon belül kell lennie. Adagolási egységnek nevezzük az egy adag vagy egy részadag hatóanyagot tartalmazó gyógyszerformát. Hacsak nincs más rendelkezés, az „adagolási egységek egységessége” követelményt nem alkalmazzuk az egyadagos tartályban lévő, bőrfelületre szánt szuszpenziókra, emulziókra és gélekre. Multivitamin- és nyomelemkészítményekre nem kell alkalmazni a "hatóanyagtartalom egységessége" vizsgálatot. Az „adagolási egységek egységessége” megjelölés az egyes adagolási egységek egymáshoz viszonyított hatóanyagtartalmának egységességi fokát fejezi ki. Ezért e fejezet követelményeit az egy vagy több hatóanyagot tartalmazó adagolási egységek valamennyi hatóanyagára alkalmazni kell, kivéve, ha e Gyógyszerkönyv valahol másképp nem rendelkezik. Az adagolási egységek egységességének bizonyítására kétféle vizsgálati módszer között választhatunk: vagy a hatóanyagtartalom egységességét vagy a tömegingadozást határozzuk meg (lásd a 2.9.40. – 1. táblázatot). Az adagolási egységek formájában forgalmazott készítmények hatóanyagtartalmának egységességét úgy vizsgáljuk, hogy elvégezzük bizonyos számú adagolási egység hatóanyagának (hatóanyagainak) egyedi tartalmi meghatározását annak megállapítására, hogy az egyedi tartalmak a megadott határértékeken belül vannak-e. A „hatóanyagtartalom egységessége” vizsgálat minden esetben alkalmazható módszer. A „tömegingadozás” vizsgálat a következő gyógyszerkészítmények esetében alkalmazható: 1.) egyadagos tartályokban vagy lágy kapszulákban forgalomba hozott oldatok; 2.) egyadagos tartályokban forgalomba hozott szilárd anyagok (porok, granulátumok és steril szilárd anyagok), amelyek nem tartalmaznak hozzáadott hatóanyago(ka)t vagy egyéb anyago(ka)t; 3.) egyadagos tartályokban forgalomba hozott, hozzáadott hatóanyagokat és/vagy egyéb anyagokat tartalmazó, vagy nem tartalmazó szilárd készítmények (beleértve a steril szilárd készítményeket), amennyiben ezeket valódi oldatokból készítették, a végső tartályban liofilezték és ezt a készítési módot a feliraton feltüntették;



4.) azon kemény kapszulák, bevonat nélküli vagy filmbevonatú tabletták, amelyek 25 mg vagy ennél több, és az adagolási egység, illetőleg kemény kapszulák esetén a kapszulatöltet legalább 25%-át kitevő hatóanyagot tartalmaznak. Kivételt képeznek azok az esetek, amikor a készítmény kisebb arányban jelenlévő másik hatóanyagára nézve a „hatóanyagtartalom egységessége” vizsgálat követelményeinek való megfelelést igazolták. Minden olyan gyógyszerforma esetében, amely nem felel meg a „tömegingadozás” vizsgálat fentebb felsorolt feltételeinek, a „hatóanyagtartalom egységessége” vizsgálatot kell elvégezni. Azon termékek esetében, amelyek nem felelnek meg a 25 mg, illetőleg 25 % határértéknek, az „adagolási egységek egységessége” ellenőrzésére a „tömegingadozás” vizsgálatot is elvégezhetjük a „hatóanyagtartalom egységessége” vizsgálat helyett, amennyiben a hatóanyag koncentrációjának relatív szórása a végső adagolási egységekben – a gyártásvalidálási és a fejlesztési adatok alapján – legfeljebb 2 %, és a hatóság ezt jóváhagyta. A koncentráció relatív szórása egyenlő az adagolási egységekre meghatározott koncentrációk (m/m, ill. m/V) relatív szórásával, ahol az adagolási egységre vonatkozó koncentráció egyenlő az adagolási egységre vonatkozó tartalom per az egyedi adagolási egység tömege (lásd a 2.9.40. – 2. táblázatban a relatív szórásra vonatkozó összefüggést). A HATÓANYAGTARTALOM EGYSÉGESSÉGE Legalább harminc egységet kiválasztunk, majd az illető gyógyszerformára előírtak szerint járunk el. Ha az adott készítmény tartalmi meghatározására és a „hatóanyagtartalom egységessége” vizsgálatra különböző eljárásokat kell alkalmazni, szükség lehet egy, az utóbbi vizsgálat eredményeire alkalmazandó korrekciós faktor megállapítására. Szilárd gyógyszerkészítmények. Tíz egység tartalmi meghatározását végezzük el egyenként, megfelelő analitikai módszerrel. Kiszámítjuk az „elfogadási értéket” (lásd a 2.9.40. – 2. táblázatot). Folyékony gyógyszerformák. Tíz egység tartalmi meghatározását végezzük el egyenként, megfelelő analitikai módszerrel. A tartalmi meghatározáshoz gondosan homogenizált anyagmennyiséget használunk, amelyet egy egyedi tartályból veszünk ki, a szokásos felhasználásnak megfelelő módon. Az eredményeket kibocsátott dózisként adjuk meg. Kiszámítjuk az elfogadási értéket (lásd a 2.9.40. – 2. táblázatot). Az elfogadási érték kiszámítása. Az elfogadási értéket (Acceptance Value; AV) az alábbi össszefüggés alapján számítjuk ki: ⎥ M – X ⎥ + ks,



ahol a szimbólumok definíciójához lásd a 2.9.40. – 2. táblázatot. TÖMEGINGADOZÁS Megfelelő analitikai módszerrel elvégezzük a gyártási tételből vett reprezentatív minta hatóanyagának (hatóanyagainak) tartalmi meghatározását. Az így kapott érték A, a feliraton feltüntetett érték százalékában kifejezve (lásd az elfogadási érték kiszámítását). Feltételezzük, hogy a koncentráció (a hatóanyag tömege osztva az adagolási egység tömegével) egységes. Kiválasztunk legalább 30 adagolási egységet, majd az adott gyógyszerkészítményre leírtak szerint járunk el (lásd alább). Bevonat nélküli vagy filmbevonatú tabletták. Tíz tablettát egyenként, pontosan lemérünk. Az egyedi tabletták tömegéből és a tartalmi meghatározás eredményéből egyenként kiszámítjuk a tabletták hatóanyagtartalmát a feliraton feltüntetett érték százalékában kifejezve, majd kiszámítjuk az elfogadási értéket. Kemény kapszulák. Tíz kapszulát egyenként, pontosan lemérünk, ügyelve arra, hogy a további műveletek során minden egyes kapszula azonosítható legyen. Valamennyi kapszulát megfelelő módon kiürítjük. A kiürített héjakat egyenként lemérjük és – egy-egy kapszula össztömegéből levonva a megfelelő héj tömegét – kiszámoljuk minden egyes kapszula töltettömegét. Az egyes kapszulákból kiürített anyag tömegéből és a tartalmi meghatározás eredményéből kiszámítjuk a kapszulák egyedi hatóanyagtartalmát, majd kiszámítjuk az elfogadási értéket. Lágy kapszulák. Tíz érintetlen kapszulát egyenként lemérünk, ügyelve arra, hogy a további műveletek során minden egyes kapszula azonosítható legyen. Ezután a kapszulákat megfelelő, tiszta, száraz vágóeszközzel, pl. ollóval vagy éles pengével felnyitjuk és tartalmukat megfelelő oldószer segítségével kimossuk. A héjakban visszamaradt oldószert szobahőmérsékleten hagyjuk elpárologni; erre – miközben nedvesség felvételének vagy leadásának megakadályozásáról is gondoskodunk – kb. 30 percet szánunk. Ezután a héjakat egyenként lemérjük és kiszámítjuk minden egyes kapszula töltettömegét. Az egyes kapszulákból kiürített anyag tömegéből és a tartalmi meghatározás eredményéből kiszámítjuk a kapszulák egyedi hatóanyagtartalmát, majd kiszámítjuk az elfogadási értéket. Szilárd gyógyszerformák (tabletták és kapszulák kivételével). A kemény kapszulákra adott utasítás szerint járunk el, minden egységet az ott leírtak szerint kezelve. Kiszámítjuk az elfogadási értéket. Folyékony gyógyszerformák. Tíz egyedi tartályból a – szokásos felhasználásnak megfelelő módon kiürített – folyadékot külön-külön pontosan lemérjük. Szükség esetén – a sűrűség meghatározása után – kiszámítjuk a megfelelő térfogatokat. Az egyes tartályokból kiürített anyag tömegéből és a tartalmi meghatározás



eredményéből kiszámítjuk a tartályok egyedi hatóanyagtartalmát, majd kiszámítjuk az elfogadási értéket. Az elfogadási érték kiszámítása. A „hatóanyagtartalom egységessége” vizsgálatnál ismertetett módon kiszámítjuk az elfogadási értéket (AV), kivéve, ha az egységek egyedi hatóanyagtartalmát az alább definiált, egyedileg kiszámított hatóanyagtartalommal helyettesítjük. x1, x2, … , xn

= a vizsgált adagolási egységek egyedileg kiszámított hatóanyagtartalma,

ahol xi = wi

A , W

w1, w2, … , wn

= a vizsgált adagolási egységek egyedi tömege,

A

= megfelelő analitikai módszer alkalmazásával kapott hatóanyagtartalom (a feliraton feltüntett érték százalékában kifejezve),

W

=

a tartalmi meghatározás során vizsgált egységek egyedi tömegeinek átlagértéke.

KÖVETELMÉNYEK Ha nincs más rendelkezés, az alábbi követelményeket alkalmazzuk. Szilárd és folyékony gyógyszerformák. Az „adagolás egységessége” követelményei abban az esetben teljesülnek, ha az első tíz adagolási egységből számított elfogadási érték L1, vagy ennél kisebb. Ha az elfogadási érték nagyobb, mint L1, megvizsgálunk további húsz adagolási egységet és ismét kiszámítjuk az elfogadási értéket. A követelmények abban az esetben teljesülnek, ha a harminc adagolási egységre számított végső elfogadási érték L1 vagy ennél kisebb és ha a hatóanyagtartalom egységessége, valamint a tömegingadozás elfogadási értékeinek kiszámítása során nem találunk (1 – L2 × 0,01)M-nél kisebb vagy (1 + L2 × 0,01)M-nél nagyobb egyedi tartalmat az adagolási egységek között. Ha nincs más rendelkezés, L1 = 15,0 és L2 = 25,0.



2.9.40. – 1. táblázat. – A „hatóanyagtartalom egységessége” (CU; Content Uniformity) és a „tömegingadozás” (MV; Mass Variation) vizsgálat alkalmazása gyógyszerformákra Gyógyszerformák

Típus

tabletták

bevonat nélkül

Altípus

filmbevonattal

A hatóanyag mennyisége és aránya ≥ 25 mg és < 25 mg vagy ≥ 25 % < 25 % MV CU MV CU

bevonattal egyéb kapszulák

kemény lágy

szilárd gyógyszerformák egyadagos tartályban oldatok egyadagos tartályban egyebek

egy alkotórész több alkotórész

szuszpenziók, emulziók, gélek oldatok a végső tartályban liofilezett oldat egyéb

CU

CU

MV CU

CU CU

MV MV MV

MV MV MV

CU MV

CU MV

CU

CU

2.9.40 .– 2. táblázat Változó

X

x1 x2,… ,xn

n

k

Definíció az egyedi tartalmak (x1 x2,… ,xn) átlagértéke a feliraton feltüntetett érték százalékában a vizsgált adagolási egységek hatóanyagtartalma a feliraton feltüntetett érték százalékában a minta nagysága (a mintában lévő adagolási egységek száma) elfogadhatósági állandó

Feltételek

Érték

ha n = 10, akkor

2,4

ha n = 30, akkor

2,0



⎡ ∑ ( x1 − X ) 2 ⎤ ⎥ ⎢ i =1 ⎢ n −1 ⎥ ⎥ ⎢ ⎥⎦ ⎢⎣ n

s

a minta szórása

RSD (Relative Standard Deviation)

relatív szórás (a minta szórása az átlagérték százalékában kifejezve)

1/ 2

100 s X ha

M (1. eset) akkor alkalmazandó, ha T≤101,5

98,5% ≤

X ≤ 101,5%,

M= X (AV = ks)

akkor

referenciaérték ha

X 〈 98,5 %, akkor

M = 98,5% (AV = 98,5 –

ha

X 〉 101,5 %, akkor

M (2. eset) akkor alkalmazandó, ha T>101,5

referenciaérték ha

≤

X

– 101,5 + ks )

T,

M=X ( AV = ks)

X 〈 98,5 %, akkor

M = 98,5%

ha

+ ks)

M = 101,5 % (AV =

ha 98,5 % ≤ X akkor

X

(AV = 98,5 –

X 〉 T, akkor

X

+ ks)

M=T% (AV =

X

– T + ks)

általános elfogadási érték (AV; Acceptance Value)

képlet:

M − X + ks

az egyes esetekre vonatkozó számításokat lásd fentebb L1

legmagasabb megengedett elfogadási érték

L2

az egyes vizsgált adagolási egységek legnagyobb megengedett eltérése a számított M értéktől

L1 = 15,0, hacsak nincs más előírás a legkisebb adagolási egységre kapott eredmény nem lehet kisebb, mint 0,75 M, a legnagyobb adagolási egységre kapott eredmény pedig nem lehet nagyobb, mint 1,25M (ez az L2 = 25,0 értéken alapul)

L2 = 25,0, hacsak nincs más előírás

2.9.40. Az adagolási egységek egységessége T

a vizsgált minta egy adagolási egységre eső – a feliraton feltüntetett érték százalékában kifejezett – hatóanyagtartalma a gyártáskor. T = 100%, kivéve, ha stabilitási okokból a jóváhagyott érték ennél magasabb; ez esetben T>100%.


4.1.1. Reagensek

Ph.Hg.VIII. - Ph.Eur.6.1-1

04/2008:40101

4.1.1 REAGENSEK 3-Benzoilpropionsav. C10H10O3. (Mr 178,2). 1171000. [2051-95-8]. 4-Oxo-4-fenilbutánsav. op: kb. 118 °C. Benzil-cianid. C8H7N. (Mr 117,2). 1171100. [140-29-4]. Fenilacetonitril. Tartalom: legalább 95,0%. Tiszta, színtelen vagy világossárga folyadék. n 20 D : kb. 1,523. fp: kb. 233 °C. Lavandulil-acetát. C12H20O2. (Mr 196,3). 1114200. [25905-14-0]. (2-Izopropenil-5-metilhex-4-én-1-il)-acetát. Jellemző szagú, színtelen folyadék. A gázkromatográfiás célra szánt lavandulil-acetát feleljen meg a következő vizsgálat követelményének is. Tartalmi meghatározás. Gázkromatográfia (2.2.28) a Lavandulae aetheroleum (1338) cikkelyben előírtak szerint. Vizsgálati oldat. A vizsgálandó anyag. A kromatogramon a főcsúcs területe a csúcsok összterületének legalább 93,0%a legyen. Linszidomin-hidroklorid. C6H11ClN4O2. (Mr 206,6). 1171200. [16142-27-1]. [5-amino-3-(morfolin-4-il)-1,2,3-oxadiazolium]-klorid. Fehér vagy csaknem fehér por. Mandulasav. C8H8O3. (Mr 152,1). 1171300. [90-64-2]. 2-Hidroxi-2-fenilecetsav. Fehér, kristályos lemezek. Vízben oldódik. op: 118−121 °C. (R)-(+)-α-Metilbenzil-izocianát. C9H9NO. (Mr 147,2). 1171400. [33375-06-3]. (+)-[(1R)-1-Izocianátoetil]benzol. (+)-(1R)-1-Feniletil-izocianát. Tartalom: legalább 99,0%. Színtelen folyadék.

4.1.1. Reagensek


d 2020 : kb. 1,045. n 20 D : kb. 1,513. fp: 55−56 °C (2,5 Hgmm-en mérve). Enantiomer tisztaság: legalább 99,5%. Eltartás: 2−8 °C-on. Poli(dimetil)(75)(difenil)(25)sziloxán. 1171500. Állófázis anyaga gázkromatográfiás vizsgálatokhoz. 75% metil- és 25% fenil-csoporttal szubsztituált polisziloxán. Poli[metil(trifluorpropilmetil)sziloxán]. 1171600. Állófázis anyaga gázkromatográfiás vizsgálatokhoz. 50% trifluorpropilmetil- és 50% metil-csoporttal szubsztituált polisziloxán. 2-Pirrolidon. C4H7NO. (Mr 85,1). 1138000. [616-45-5]. Pirrolidin-2-on. Tartalom: legalább 98,0%. 25 °C felett folyadék. Vízzel etanollal és etil-acetáttal elegyedik. d 25 4 : 1,116. Víztartalom (2.5.12): legfeljebb 0,2%; az anyag 2,00 g-ját vizsgáljuk. Tartalmi meghatározás. Gázkromatográfia (2.2.28); a normalizációs eljárást alkalmazzuk. Vizsgálati oldat. 1,0 g anyagot R metanollal 10,0 ml-re oldunk. Oszlop: −

anyaga: üveg;

−

méretei: l = 30 m, ∅ = 0,53 mm;

−

állófázis: R makrogol 20 000 (1,0 μm).

Vivőgáz: R kromatográfiás célra szánt hélium. Áramlási sebesség: úgy állítjuk be, hogy a 2-pirrolidon retenciós ideje kb. 10 perc legyen. Mintaáram-elosztási arány: 1:20.

4.1.1. Reagensek


Hőmérséklet:

Oszlop

Idő (perc)

Hőmérséklet (°C)

0−1

80

1−12

80→190

12−32

190

Injektor

200

Detektálás: lángionizációs detektorral. Injektálás: 1 μl vizsgálati oldat. Kiszámítjuk a százalékos C4H7NO-tartalmat. Szilikagél AD, királis elválasztás céljára (szánt). 1171700. Nagyon finom eloszlású (5μm), kromatográfiás célra szánt, az alábbi vegyülettel bevont szilikagél.

α-Tetralon. C10H10O. (Mr 146,2). 1171800. [529-34-0]. 1-Oxotetralin. 3,4-Dihidronaftalin-1(2H)-on. fp: kb. 115 °C. op: kb. 5 °C. 3-Trifluormetilanilin. C7H6F3N. (Mr 161,1). 1171900. [98-16-8]. 3-(Trifluormetil)anilin. α,α,α-Trifluor-m-toluidin. Színtelen folyadék. Sűrűség: 1,30 g/cm3 (20 °C). Tropasav. C9H10O3. (Mr 166,17). 1172000. [529-64-6]. (2RS)-3-Hidroxi-2-fenilpropánsav.

4.1.3. Tompítóoldatok


04/2008:40103

4.1.3. TOMPÍTÓOLDATOK Tompítóoldat (pH 2.2). 4010500. R tömény foszforsav 6,7 ml-ét R nátrium-hidroxid 4%-os oldatának 55,0 mlével elegyítjük, majd az oldatot R vízzel 1000,0 ml-re hígítjuk.

5.2.7. Állatgyógyászati vakcinák és…


04/2008:50207

5.2.7 ÁLLATGYÓGYÁSZATI VAKCINÁK ÉS IMMUNSZÉRUMOK HATÉKONYSÁGÁNAK ÉRTÉKELÉSE A „készítmény” kifejezés alatt a teljes szövegben vakcina, illetve immunszérum értendő. A készítményfejlesztés során vizsgálatokkal kell alátámasztani, hogy a készítmény – a javasolt oltási program szerint alkalmazva – hatékony a javallatában szereplő minden egyes állatfaj és korcsoport esetében, és minden egyes ajánlott alkalmazási módon és helyre beadva. Az elvégzendő hatékonysági vizsgálatok módszerei – az adott készítmény típusától függően – igen különbözőek. A vakcina fejlesztése során elvégzett hatékonysági vizsgálatok részét képezhetik a vonatkozó cikkely „Előállítás” részében előírt vizsgálatok is; ezzel kapcsolatban a következőket kell figyelembe venni. Az alkalmazott adag a javallatban szereplő mennyiséget jelenti egy olyan készítményből, amelynek titere vagy hatóértéke a felhasználhatósági idő végén megengedett legkisebb érték. Élő vakcinák esetében olyan vakcinát kell használni a vizsgálathoz, amely a vakcina gyártási tételében előforduló legjobban legyengített passzázsszintű vírust/baktériumot tartalmazza. Immunszérumok esetében – amennyiben értelmezhető – a vizsgált adag úgyszintén a legkisebb mennyiségű immunglobulint vagy gammaglobulint és/vagy összes fehérjét tartalmazza. A hatékonyságot a vakcina minden javallatára nézve bizonyítani kell. Például, ha a javallatban a légúti megbetegedések elleni védőhatás szerepel, azt kell bizonyítani, hogy a vakcina a légúti megbetegedéseknek legalább a klinikai tünetei ellen védelmet nyújt. Ha a javallat szerint a vakcina véd valamely fertőzés ellen, akkor ezt visszaizolálási módszerekkel kell bizonyítani. Több javallat esetén minden egyes javallatot bizonyítékokkal kell alátámasztani. Vakcinák. A passzívan szerzett és az anyai (maternális) ellenanyagoknak a vakcina hatékonyságára gyakorolt hatását megfelelő módszerekkel meg kell határozni. A védőhatás kialakulására és időtartamára vonatkozó összes – akár kifejezett, akár beleérthető – javallatot kísérleti adatokkal kell alátámasztani. A védőhatás időtartamával kapcsolatos javallatokat a védőhatás bizonyításával kell alátámasztani. A vakcina által biztosított védettség időtartamára vonatkozó javallatok alátámasztásához nem feltétlenül szükséges az „Immunogenitás” és/vagy „Hatóérték”/„Hatékonyság” részben leírt vizsgálati modellt alkalmazni.



A polivalens és kombinált vakcinák egyes összetevőinek hatékonyságát a kombinált vakcina vizsgálatával kell igazolni. Immunszérumok. Különös figyelmet kell fordítani arra, hogy adatokat szolgáltassunk az ajánlott oltási program hatékonyságának bizonyítására. Például, ha a javallat szerint az adott immunszérum egyszeri beadása elegendő a megelőző vagy terápiás hatás eléréséhez, akkor ezt bizonyítani kell. A védettség vagy a terápiás hatás kialakulásának kezdetére és fennmaradására vonatkozó minden állítást vagy utalást kísérleti adatokkal kell alátámasztani. Például tanulmányozni kell az immunszérumok megelőző adagja révén kialakuló védelem időtartamát, hogy a felhasználó a kísérőiratokból megfelelő útmutatást kaphasson. Amennyiben a javallatban többféle készítmény egyidejű alkalmazását ajánlják, vagy egy szokásos kezelési program részeként alkalmaznak többféle készítményt, kísérleteket kell végezni az immunológiai összeférhetőség vizsgálatára. Ha a készítményt oltási program keretében történő felhasználásra javasolják, a készítmény elsődleges vagy emlékeztető hatását, illetve a kezelési program egészének hatékonyságában játszott szerepét igazolni kell. LABORATÓRIUMI VIZSGÁLATOK A hatékonyságot általában ellenőrzött laboratóriumi körülmények között, a használati útmutató szerint a célállattal elvégzett felülfertőzési (provokációs) kísérlettel kell igazolni. Amennyiben lehetséges, a felülfertőzés körülményeit úgy kell megválasztani, hogy az a lehető legnagyobb mértékben utánozza a természetes fertőzést, például a felülfertőző organizmus mennyiségét és a felülfertőzés beadási módját illetően. Vakcinák. Amennyiben nincs más előírás, a felülfertőzésre használt törzsnek a vakcina termelésénél használt törzstől eltérőnek kell lennie. Amennyiben lehetséges, a vakcina célállatba való beadását követően kialakuló immunmechanizmust (celluláris/humorális, helyi/általános, immunglobulinosztályok) meg kell állapítani. Immunszérumok. A készítmény javallat szerinti beadását követően a célállatfajban kialakult ellenanyagszintek mérésével nyerünk adatokat. Ha megfelelő szakirodalmi adatok állnak rendelkezésre, a védelmet biztosító ellenanyagszinteket illetően a vonatkozó szakirodalomra lehet hivatkozni, így a felülfertőzési vizsgálatok elkerülhetők. Ha szükséges a felülfertőzési vizsgálatok elvégzése, akkor azt a javallattal összhangban, a különleges utasításoknak megfelelően a készítmény beadása előtt vagy után kell végrehajtani.



TERÜLETEN VÉGZETT KIPRÓBÁLÁS A laboratóriumi vizsgálatok eredményeit általában gyakorlati kipróbálással is ki kell egészíteni. Amennyiben nincs más előírás, ezeket a vizsgálatokat kezeletlen kontroll állatok bevonásával kell végezni. Amennyiben a laboratóriumi vizsgálatokkal egyértelműen megállapítható a készítmény ártalmatlansága a legnagyobb titerű, illetve hatóértékű, és hatékonysága legkisebb titerű, illetve hatóértékű vakcina alkalmazásával, akkor a készítmény egy gyártási tételének használata elegendő a vakcina gyakorlati körülmények közötti ártalmatlanságának és hatékonyságának megítélésére. Ezekben az esetekben egy közepes titerű, illetve hatóértékű, jellegzetes rutin gyártási tételt lehet használni. Ahol laboratóriumi vizsgálatokkal nem bizonyítható a hatékonyság, ott a területen végzett vizsgálatok végrehajtása önmagában is elfogadható.

Kivonatok


04/2008:0765

KIVONATOK Extracta

DEFINÍCIÓ A kivonatok folyékony (folyékony kivonatok és tinktúrák), félszilárd (sűrű kivonatok és olajos gyanták) vagy szilárd (száraz kivonatok) halmazállapotú készítmények, amelyeket általában száraz állapotú növényi drogokból vagy állati eredetű anyagokból nyernek. Amennyiben a gyógyszereket állati eredetű kivonatok felhasználásával állítják elő, alkalmazni kell az 5.1.7 Vírusbiztonság fejezet követelményeit.

A kivonatokat típusuk szerint is megkülönböztethetjük. A standardizált kivonatokban az ismert terápiás hatású összetevők mennyiségét – elfogadható határértékeken belül – adott értékre állítják be. A standardizálás semleges anyag hozzáadásával vagy kész gyártási tételek egyesítésével érhető el. A „beállított” kivonatok összetételét úgy szabályozzák, hogy bizonyos összetevőik mennyisége adott tartományban legyen. Az összetevők tartalmának beállítását különböző gyártási tételek egyesítésével végzik. Olyan kivonatok is vannak, amelyeket alapvetően előállítási módjukkal (a kivonásra szánt növényi drog, illetve állati eredetű anyag állapotával, az oldószerrel, a kivonási műveletekkel) és a rájuk vonatkozó minőségi követelményekkel jellemeznek. ELŐÁLLÍTÁS A kivonatokat megfelelő módszerekkel, etanol vagy egyéb, alkalmas oldószer felhasználásával állítják elő. A növényi drogok, illetve az állati eredetű anyagok különböző gyártási tételeinek a kivonást megelőző összekeverése megengedett. A kivonásra szánt növényi drogokat, illetve állati eredetű anyagokat előzetes kezelésnek – pl. enzimek inaktiválása, porítás, zsírtalanítás – vethetik alá. Bizonyos nemkívánatos anyagok a kivonás után is eltávolíthatók.

Kivonatok


Az előállításhoz felhasznált növényi drogok, állati eredetű anyagok és szerves oldószerek mindegyikének meg kell felelnie a Gyógyszerkönyv vonatkozó cikkelyében előírt követelményeknek. Sűrű és száraz kivonatok előállítása során – amikor a szerves oldószereket bepárlással távolítják el – visszanyert vagy többször felhasznált oldószerek is alkalmazhatók, feltéve, ha az oldószervisszanyerési folyamatokat folyamatosan ellenőrzik és szabályozzák, annak érdekében, hogy azok az oldószerek, amelyeket a későbbiekben újra felhasználnak vagy más, engedélyezett minőségű anyagokhoz kevernek, megfeleljenek az előírásoknak. A kivonatok készítéséhez használt víznek megfelelő minőségűnek kell lennie. Megfelelő minőségűnek tekinthető a Tisztított víz (0008) cikkely „Letöltetlen tisztított víz” részében előírt követelményeknek – a „Bakteriális endotoxinok” pont kivételével – megfelelő víz. Ivóvíz is alkalmazható, amennyiben olyan minőségi követelményrendszernek megfelel, amely lehetővé teszi az állandóan megfelelő minőségű termék előállítását. A kívánt halmazállapot eléréséhez adott esetben töményítésre van szükség; ennek érdekében megfelelő módszereket, rendszerint csökkentett nyomást és olyan hőmérsékletet kell alkalmazni, amelyen az összetevők bomlása a lehető legkisebb mértékű. Azokat az illóolajokat, amelyeket az eljárás során elkülönítettek, az előállítás egy későbbi, megfelelő szakaszában vissza lehet juttatni a kivonathoz. Az előállítás különböző szakaszaiban a technológiai minőség – pl. homogenitás, halmazállapot – javítása érdekében megfelelő segédanyagok, továbbá, megfelelő stabilizátorok és mikrobiológiai tartósítószerek hozzáadása is megengedett.

Adott oldószer jellemző arányban vonja ki a kiindulási anyag egyes összetevőit; a standardizált és a beállított kivonatok előállítása folyamán olyan tisztítási eljárásokat is lehet alkalmazni, amelyek ezeket az arányokat a kívánt értékek irányába tolják; az így nyert kivonatokat „tisztított” kivonatoknak nevezzük. AZONOSÍTÁS

A kivonatokat megfelelő módszerekkel azonosítjuk. VIZSGÁLATOK

Adott esetben az előállításra felhasznált növényi drog, illetve állati eredetű anyag analíziseredményei következtében valamint az előállítási eljárás ismeretében szükségessé válhat, hogy a kivonattal elvégezzük a

Kivonatok


mikrobiológiai tisztaság vizsgálatot (5.1.4), valamint a nehézfémek, aflatoxinok és növényvédőszer-maradványok (2.8.13) vizsgálatát. TARTALMI MEGHATÁROZÁS

Amennyiben lehetséges, a kivonatokból – megfelelő módszereket alkalmazva – tartalmi meghatározást kell végezni. FELIRAT A feliraton fel kell tüntetni: −

a felhasznált növényi drog vagy állati eredetű anyag nevét,

−

azt, hogy a készítmény folyékony, sűrű, ill. száraz kivonat vagy tinktúra,

−

standardizált kivonat esetében az ismert terápiás hatással rendelkező összetevők mennyiségét,

−

beállított kivonat esetében a mennyiségi jellemzésre használt összetevők (markerek) mennyiségét,

−

a kiindulási anyag arányát az elsődleges (segédanyagokat nem tartalmazó) kivonathoz képest (DER),

−

a kivonásra használt oldószer(ek)et,

−

adott esetben azt, hogy friss növényi drog, illetve friss állati eredetű anyag került felhasználásra,

−

adott esetben azt, hogy a kivonat „tiszított”,

−

a segédanyagok nevét és mennyiségét, beleértve a stabilizátorokét és mikrobiológiai tartósítószerekét is,

−

adott esetben a szárazanyagtartalom százalékát.

Extracta fluida – Folyékony kivonatok

DEFINÍCIÓ

Kivonatok


A folyékony kivonatok olyan, folyékony halmazállapotú készítmények, amelyeknek 1 tömeg- vagy térfogatrésze általában egyenértékű a szárított növényi drog vagy állati eredetű anyag 1 tömeg- vagy térfogatrészével. A folyékony kivonatokat szükség esetén a kívánt oldószer, ill. összetevő-tartalomra állítják be úgy, hogy oldószertartalmuk, és adott esetben összetevőik mennyisége is megfeleljen a követelményeknek. ELŐÁLLÍTÁS A folyékony kivonatokat megfelelő töménységű etanol vagy víz felhasználásával, növényi drogból, illetve állati eredetű anyagból történő kivonással készítik. Úgy is eljárhatnak, hogy a növényi drog, illetve állati eredetű anyag sűrű vagy száraz kivonatát (amelyet ugyanolyan töménységű oldószerrel készítettek, mint a közvetlen kivonással előállított folyékony kivonatot) megfelelő töménységű etanolban vagy vízben oldják. A folyékony kivonatokat szükség esetén szűrik.

Tárolás során csekély üledék képződése megengedett, ha a folyékony kivonat összetételében nem következik be lényeges változás. VIZSGÁLATOK Relatív sűrűség (2.2.5). A folyékony kivonatnak, adott esetben, meg kell felelnie az egyedi cikkelyben előírt határértékeknek. Etanoltartalom (2.9.10). Az alkoholos folyékony kivonatok etanoltartalmát meg kell határozni. Az etanoltartalom feleljen meg az előírt értéknek. Metanol és 2-propanol (2.9.11). Az alkoholos folyékony kivonatok legfeljebb 0,05 %V/V metanolt és legfeljebb 0,05 %V/V 2-propanolt tartalmazhatnak, ha nincs más előírás.

Szárazanyagtartalom (2.8.16). A folyékony kivonatnak, adott esetben, meg kell felelnie az egyedi cikkelyben előírt határértékeknek, melyeket szükség esetén – a felhasznált segédanyagok figyelembevételével – korrigálni kell. ELTARTÁS

Fénytől védve.

Kivonatok


FELIRAT A feliraton – a fenti követelmények felsorolásán kívül – fel kell tüntetni: −

adott esetben etanoltartalmát.

a

végső

kivonat

térfogatszázalékban

kifejezett

Tincturae – Tinktúrák

DEFINÍCIÓ

A tinktúrák folyékony készítmények, amelyeket növényi drogból vagy állati eredetű anyagból, általában tízszeres vagy ötszörös mennyiségű kivonófolyadék alkalmazásával végzett kivonással nyernek. ELŐÁLLÍTÁS A tinktúrákat áztatással vagy perkolálással készítik (a módszer vázlatos ismertetését lásd alább); a növényi drog, illetve állati eredetű anyag kivonására kizárólag megfelelő töménységű etanol használható. Úgy is eljárhatnak, hogy a növényi drog, illetve állati eredetű anyag sűrű vagy száraz kivonatát (amelyet ugyanolyan töménységű oldószerrel készítettek, mint a közvetlen kivonással előállított tinktúrát) megfelelő töménységű etanolban oldják. A tinktúrákat szükség esetén megszűrik. A tinktúrák általában tiszta/átlátszó folyadékok. Tárolás során csekély üledék képződése megengedett, amennyiben a tinktúra összetételében nem következik be lényeges változás. Előállítás áztatással. A kivonásra szánt növényi drogot vagy állati eredetű anyagot, ha nincs más előírás, megfelelő méretűre aprítják, majd az előírt oldószerrel alaposan összekeverve, zárt tartályban, megfelelő ideig állni hagyják. A visszamaradó anyagot az oldószertől elkülönítik és amennyiben szükséges, kipréselik, ez esetben az így nyert két folyadékot egyesítik.

Előállítás perkolálással. A kivonásra szánt növényi drogot vagy állati eredetű anyagot szükség esetén megfelelő méretűre aprítják, majd az előírt oldószer egy részletével alaposan összekeverik és megfelelő ideig állni hagyják. Ezután a perkolátorba töltik. A perkolátumot szobahőmérsékleten olyan lassan áramoltatják, hogy a visszamaradó

Kivonatok


oldószer mindig ellepje a kivonásra szánt növényi drogot, illetve állati eredetű anyagot. A visszamaradt anyagot ki lehet préselni, ez esetben a kipréselt folyadékot egyesítik a perkolátummal. VIZSGÁLATOK Relatív sűrűség (2.2.5). A tinktúra adott esetben feleljen meg az egyedi cikkelyben előírt határértékeknek. Etanoltartalom (2.9.10). Az etanoltartalom feleljen meg az előírt értéknek. Metanol és 2-propanol (2.9.11): legfeljebb 0,05 %V/V metanol és legfeljebb 0,05 %V/V 2-propanol, ha nincs más előírás.

Szárazanyagtartalom (2.8.16). A tinktúra adott esetben feleljen meg az egyedi cikkelyben előírt határértékeknek, melyeket szükség esetén – a felhasznált segédanyagok figyelembevételével – korrigálni kell. ELTARTÁS

Fénytől védve. FELIRAT A feliraton – a fenti követelmények felsorolásán kívül – fel kell tüntetni: −

a standardizált és a beállított tinktúrák kivételével, a kiindulási anyag és a kivonófolyadék, vagy a kiindulási anyag és a végső tinktúra közötti arányt,

−

a végső tinktúra térfogatszázalékban kifejezett etanoltartalmát.

Extracta spissa – Sűrű kivonatok

DEFINÍCIÓ

A sűrű kivonatok olyan félszilárd készítmények, amelyeket a kivonásra használt oldószer teljes vagy részleges elpárologtatásával nyernek.

Kivonatok


VIZSGÁLATOK Szárazanyagtartalom (2.8.16). A sűrű kivonat feleljen meg az egyedi cikkelyben előírt határértékeknek.

Oldószerek. Ha nincs más előírás, vagy indokolt esetben a hatóság másként nem engedélyezi, az oldószermaradványok vizsgálatát az 5.4 fejezet előírásai szerint kell elvégezni. ELTARTÁS

Fénytől védve.

Oleoresina – Olajos gyanták

DEFINÍCIÓ Az olajosgyanták félszilárd kivonatok, amelyek valamely gyanta illóolajos vagy zsíros olajos oldatai, és amelyeket az előállításukhoz használt oldószer(ek) elpárologtatásával nyernek.

E cikkely előírásai a kivonással nyert olajosgyantákra vonatkoznak, és nem vonatkoznak a természetes olajosgyantákra. VIZSGÁLATOK Víztartalom (2.2.13). Az olajosgyanta feleljen meg az egyedi cikkelyben előírt határértékeknek.


Légmentesen záró tartályban, fénytől védve.

Kivonatok


Extracta sicca – Száraz kivonatok

DEFINÍCIÓ

A száraz kivonatok olyan készítmények, amelyeket az előállításukhoz használt oldószer elpárologtatásával nyernek. A száraz kivonatok szárítási vesztesége legfeljebb 5 %m/m, kivéve, ha az egyedi cikkely ettől eltérő határértéket ír elő a szárítási veszteségre vagy a víztartalomra vonatkozó vizsgálatot ír elő. VIZSGÁLATOK Víztartalom (2.2.13). Adott esetben a száraz kivonat feleljen meg az egyedi cikkelyben előírt határértékeknek. Szárítási veszteség (2.8.17). Adott esetben a száraz kivonat feleljen meg az egyedi cikkelyben előírt határértékeknek.


Légmentesen záró tartályban, fénytől védve.

A Ph. Hg. VIII. I.-III. kötetének részletes tartalma, kiegészítve a III. kötet megjelenése óta hatályba lépett változásokkal (OGYI-Ph. Hg. VIII. 2/2007., 4/2007., 6/2007., 8/2007., 2/2008. és 4/2008. sz. közlemény) Jelen tartalomjegyzék a Ph. Hg. VIII. I.-III. kötetében, illetve az említett köteteket módosító közleményekben megjelent szövegek címét és előfordulási helyét tartalmazza. Egyes szövegek a Gyógyszerkönyv különböző köteteiben, illetve a közleményekben több változatban is szerepelhetnek. A tartalomjegyzékben ilyenkor mindig a legújabb, aktuális változat oldalszáma szerepel. Kivételt képeznek azok az esetek, amikor a legutolsó változat nem tartalmazza a teljes szöveget, csak a változásokat. Ilyenkor mindkét oldalszám megtalálható.

I. KÖTET I.

Előszó VII Előszó a VIII. Magyar Gyógyszerkönyvhöz VII Előszó az Európai Gyógyszerkönyvhöz XVII II Bevezetés XXI III. Az Európai Gyógyszerkönyvi Bizottság XXV IV. Az Európai Gyógyszerkönyv 4. kiadásában, valamint 4.1, 4.2 és 4.3 kiegészítő köteteiben található egyedi cikkelyek listája XXXIII Általános fejezetek 1 Általános cikkelyek 629 Gyógyszerformák 671

Gyógyszerformák Egyedi cikkelyek Tájékoztató vizsgálatok

1057 1079 2447

III. A KÖTET I.

Előszó VII Előszó a VIII. Magyar Gyógyszerkönyv III. A és III. B kötetéhez VII II. Törölt és címükben módosított általános fejezetek és egyedi cikkelyek IX Általános fejezetek 2505 Általános cikkelyek 2953 Gyógyszerformák 2975 Egyedi cikkelyek A–L 3019

II. KÖTET I.

Előszó a VIII. Magyar Gyógyszerkönyv 2. kötetéhez. VII II. Az Európai Gyógyszerkönyv 4. kiadásában, valamint 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7 és 4.8 kiegészítő köteteiben található egyedi cikkelyek listája IX III. A Ph. Hg. VIII. 2. kötetében a Ph. Hg. VIII. 1. kötetéhez képest bekövetkező, az általános fejezeteket és általános, valamint gyógyszerforma cikkelyeket érintő változások XXV Általános fejezetek 749 Általános cikkelyek 1037

III. B KÖTET Egyedi cikkelyek M–Z Radioaktív gyógyszerkészítmények Emberi felhasználásra szánt varróanyagok Nem teljes terjedelemben közölt, módosított egyedi cikkelyek, általános fejezetek és egyéb előírások Útmutató a gyógyszeranyagcikkelyek megfeleltetéséhez Részletes tartalom Tárgymutató

3449 4295 4371 4385 4435 4463 4509

ÁLTALÁNOS FEJEZETEK 1. Alapelvek 2/2008. sz. közlemény 1.1. Általános tudnivalók 2/2008. sz. közlemény 1.2. Az általános fejezetekre és a cikkelyekre vonatkozó egyéb rendelkezések 2/2008. sz. közlemény 1.3. Általános fejezetek 2/2008. sz. közlemény 1.4. Cikkelyek 2/2008. sz. közlemény 1.5. Általános rövidítések és jelek 2/2008. sz. közlemény 1.6. A gyógyszerkönyvben használatos nemzetközi mértékegységrendszer (SI) egységei és egyenértékűségük más egységekkel 2/2008. sz. közlemény 2. Analitikai módszerek 15, 757, 2505 2.1. Eszközök 19 2.1.1. Cseppentők 19 2.1.2. Zsugorított üvegszűrők összehasonlító táblázata 19 2.1.3. Analitikai célokra használt ultraibolya lámpák 19 2.1.4. Sziták 20 2.1.5. Összehasonlító vizsgálatokhoz használt kémcsövek 21 2.1.6. Detektorcsövek gázok vizsgálatához 21 2.2. Fizikai és fizikai-kémiai vizsgálatok 23, 759, 2507 2.2.1. Folyadékok tisztasága és opálosságának mértéke 2509, 6/2007. sz. közlemény 2.2.2. Folyadékok színeződésének mértéke 25 2.2.3. A pH potenciometriás meghatározása. 2511 2.2.4. Az oldat kémhatása, közelítő pH-értéke és néhány indikátor színe közötti összefüggés 28 2.2.5. Relatív sűrűség 2513 2.2.6. Törésmutató 761 2.2.7. Optikai forgatóképesség 4/2007. sz. közlemény 2.2.8. Viszkozitás 30 2.2.9. Viszkozitás meghatározása kapilláris viszkoziméterrel 30 2.2.10. Viszkozitás meghatározása rotációs viszkoziméterrel 2514 2.2.11. Desztillációs tartomány 32 2.2.12. Forráspont 33 2.2.13. Vízmeghatározás desztillációval 33 2.2.14. Olvadáspont-meghatározás kapilláris módszerrel 33

2.2.15. Olvadáspont-meghatározás nyitott kapilláris módszerrel 761 2.2.16. Olvadáspont-meghatározás gyors módszerrel 34 2.2.17. Cseppenéspont 2/2008. sz. közlemény 2.2.18. Dermedéspont 35 2.2.19. Amperometriás titrálás 36 2.2.20. Potenciometriás titrálás2/2008. sz. közlemény 2.2.21. Fluorometria 37 2.2.22. Atomemissziós spektrometria 2/2008. sz. közlemény 2.2.23. Atomabszorpciós spektrometria 2/2008. sz. közlemény 2.2.24. Abszorpciós spektrofotometria az infravörös színképtartományban 2516 2.2.25. Abszorpciós spektrofotometria az ultraibolya és látható színképtartományban 2519, 4/2007. sz. közlemény 2.2.26. Papírkromatográfia 42 2.2.27. Vékonyréteg-kromatográfia 2521 2.2.28. Gázkromatográfia 45 2.2.29. Folyadékkromatográfia 47 2.2.30. Méretkizárásos kromatográfia 49 2.2.31. Elektroforézis 50 2.2.32. Szárítási veszteség 2523 2.2.33. Mágneses magrezonancia spektrometria 57 2.2.34. Termoanalízis (Termogravimetria) 4/2008. sz. közlemény 2.2.35. Ozmolalitás 59 2.2.36. Az ionkoncentráció potenciometriás meghatározása ionszelektív elektródok alkalmazásával 59 2.2.37. Röntgenfluoreszcens spektrometria 61 2.2.38. Elektromos vezetés (A fajlagos vezetőképesség) 2526 2.2.39. Dextránok molekulatömeg-eloszlásának vizsgálata 63 2.2.40. Közeli infravörös spektrometria 2527 2.2.41. Cirkuláris dikroizmus 67 2.2.42. Szilárd anyagok sűrűsége 68 2.2.43. Tömegspektrometria 69 2.2.44. Összes szerves szén meghatározása gyógyszerészeti felhasználásra szánt vízben 73 2.2.45. Szuperkritikus fluid kromatográfia 74 2.2.46. Kromatográfiás elválasztási technikák 2533 2.2.47. Kapilláris elektroforézis 766 2.2.48. Raman spektrometria 87 2.2.49. Viszkozitás meghatározása golyós viszkoziméterrel 89

2.2.54. 2.2.55. 2.2.56. 2.3.4. 2.3. 2.3.1. 2.3.2. 2.3.3. 2.4. 2.4.1. 2.4.2. 2.4.3. 2.4.4. 2.4.5. 2.4.6. 2.4.7. 2.4.8 2.4.9. 2.4.10. 2.4.11. 2.4.12. 2.4.13. 2.4.14. 2.4.15. 2.4.16. 2.4.17. 2.4.18. 2.4.19. 2.4.21. 2.4.22. 2.4.23. 2.4.24. 2.4.25. 2.4.26. 2.4.27. 2.4.28. 2.4.29. 2.4.30. 2.5.

Izoelektromos fókuszálás 773 Peptidtérkép-vizsgálat 775 Aminosav-analízis 779 Szag 100 Azonossági vizsgálatok 93, 2541 Ionok és funkciós csoportok azonossági reakciói 95, 4427 Zsíros olajok vékonyrétegkromatográfiás azonossági vizsgálata 2543 Fenotiazin-származékok vékonyréteg kromatográfiás azonossági vizsgálata 100 Határérték-vizsgálatok 101, 793, 2545 Ammónium 103 Arzén 103 Kalcium 104 Klorid 104 Fluorid 104 Magnézium 104 Magnézium és egyéb alkáliföldfémek 105 Nehézfémek 2/2008. sz. közlemény Vas 107 Ólom cukrokban 795 Foszfát 107 Kálium 108 Szulfát 795 Szulfáthamu 2550 Nikkel poliolokban 2/2008. sz. közlemény Összes hamu 108 Alumínium 108 Szabad formaldehid 2551 Lúgos szennyezők zsíros olajokban 109 Idegen olajok vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata zsíros olajokban 109 Zsírsavösszetétel gázkromatográfiás vizsgálata 2/2007. sz. közlemény Szterinek zsíros olajokban 2551 Oldószermaradványok azonosítása és ellenőrzése 114, 4427 Etilén-oxid és dioxán 2553 N,N-Dimetilalanin 120 Vizsgálat nehézfémekre növényi drogokban és zsíros olajokban (Nikkel hidrogénezett növényi olajokban) 798 2-Etilhexánsav 2554 Omega-3-savakban gazdag zsíros olajok zsírsavösszetétele 2/2008. sz. közlemény Etilénglikol és dietilénglikol meghatározása etoxilezett vegyületekben 2555 Tartalmi meghatározások 123, 803, 2557

2.5.1. 2.5.2. 2.5.3. 2.5.4. 2.5.5. 2.5.6. 2.5.7. 2.5.8. 2.5.9. 2.5.10. 2.5.11. 2.5.12.

2.5.13. 2.5.14. 2.5.15. 2.5.16. 2.5.17. 2.5.18. 2.5.19. 2.5.20. 2.5.21. 2.5.22. 2.5.23. 2.5.24. 2.5.25. 2.5.26. 2.5.27. 2.5.28. 2.5.29. 2.5.30. 2.5.31.

Savszám 2559 Észterszám 125 Hidroxilszám 125 Jódszám 805 Peroxidszám 126 Szappanszám 805 El nem szappanosítható rész 127 Aromás primer aminocsoport meghatározása 127 Nitrogénmeghatározás kénsavas roncsolást követően 128 Égetés oxigénnel töltött lombikban (Schöniger-módszer) 128 Komplexometriás titrálások 128 Víztartalom meghatározása félmikromódszerrel (régi cím: Vízmeghatározás titrálással (Karl Fischer-féle félmikromódszer)) 2/2008. sz. közlemény Alumínium meghatározása adszorbeált vakcinákban 129 Kalcium meghatározása adszorbeált vakcinákban 130 Fenol meghatározása immunszérumokban és vakcinákban 130 Fehérje meghatározása poliszacharidvakcinákban 130 Nukleinsavak meghatározása poliszacharid-vakcinákban 130 Foszfor meghatározása poliszacharidvakcinákban 131 O-Acetilcsoport meghatározása poliszacharid-vakcinákban 131 Hexózaminok meghatározása poliszacharid-vakcinákban 131 Metilpentózok meghatározása poliszacharid-vakcinákban 132 Uronsavak meghatározása poliszacharidvakcinákban 132 Sziálsav meghatározása poliszacharidvakcinákban 132 Szén-dioxid meghatározása gázokban 133 Szén-monoxid meghatározása gázokban 134 Nitrogén-monoxid és nitrogén-dioxid meghatározása gázokban 135 Oxigén meghatározása gázokban 135 Víz meghatározása gázokban 136 Kén-dioxid 806 Oxidáló anyagok 136 Ribóz meghatározása poliszacharid-

vakcinákban 137 2.5.32. Víz mikromeghatározása coulometriás titrálással 137 2.5.33. Összes fehérje 2/2008. sz. közlemény 2.5.34. Ecetsav meghatározása szintetikus peptidekben. 142, 4430 2.5.35. Dinitrogén-oxid meghatározás gázokban 806 2.5.36. Anizidin-érték 807 2.6. Biológiai vizsgálatok 143, 809, 2561 2.6.1. Sterilitási vizsgálat 811 2.6.2. Mikobaktériumok 150 2.6.3. Vizsgálat idegen vírusok jelenlétére előkeltetett tojások felhasználásával 150 2.6.4. Vizsgálat leukózis vírusok jelenlétére 151 2.6.5. Vizsgálat idegen vírusok jelenlétére sejttenyészetek felhasználásával 151 2.6.6. Vizsgálat idegen kórokozók jelenlétére csirkék felhasználásával 151 2.6.7. Mikoplazmák 4/2008. sz. közlemény 2.6.8. Vizsgálat pirogén anyagokra 156 2.6.9. Vizsgálat abnormális toxicitásra 2/2008. sz. közlemény 2.6.10. Vizsgálat hisztamin jelenlétére 158 2.6.11. Vizsgálat vérnyomáscsökkentő anyagok jelenlétére 159 2.6.12. Nem steril termékek mikrobiológiai vizsgálata (összes életképes aerob mikroorganizmus szám) 2/2007. sz. közlemény 2.6.13. Nem steril termékek mikrobiológiai vizsgálata (vizsgálat meghatározott mikroorganizmusokra) 2/2008. sz. közlemény 2.6.14. Bakteriális endotoxinok 2563 2.6.15. Prekallikrein-aktivátor 178, 4430 2.6.16. Vizsgálatok idegen kórokozókra humán élővírus-vakcinákban 179 2.6.17. Immunglobulin antikomplementaktivitásának vizsgálata 181 2.6.18. Élővírus-vakcinák vizsgálata neurovirulenciára 184 2.6.19. Orális poliomielitisz-vakcina vizsgálata neurovirulenciára 184 2.6.20. Anti-A és anti-B hemagglutinin (indirekt módszer) 186 2.6.21. Nukleinsav-amplifikációs módszerek 2573 2.6.22. Aktivált véralvadási faktorok 2577 2.6.24. Madár vírusvakcinák: vizsgálat idegen kórokozók jelenlétére az oltócsíratételekben 2578

2.6.25. Madár vírusvakcinák: vizsgálat idegen kórokozók jelenlétére a késztermék gyártási tételeiben 2582 2.6.26. Intravénás alkalmazásra szánt humán immunglobulin anti-D ellenanyagainak meghatározási módszere 2587 2.7. Biológiai értékmeghatározások 193, 823, 2589 2.7.1. Immunkémiai módszerek 195 2.7.2. Antibiotikumok mikrobiológiai értékmérése 2/2008. sz. közlemény 2.7.3. Kortikotropin hatóértékének meghatározása 204 2.7.4. A humán VIII. véralvadási faktor hatóértékének meghatározása 2597 2.7.5. Heparin hatóértékének meghatározása 206, 2/2007. sz. közlemény 2.7.6. Adszorbeált diftéria-vakcina hatóértékének meghatározása 2/2008. sz. közlemény 2.7.7. Pertusszisz-vakcina hatóértékének meghatározása 209 2.7.8. Adszorbeált tetanuszvakcina hatóértékének meghatározása 2/2008. sz. közlemény 2.7.9. Immunglobulin Fc-funkciójának vizsgálata 212 2.7.10. A humán VII. véralvadási faktor hatóértékének meghatározása 213, 2/2007. sz. közlemény 2.7.11. A humán IX. véralvadási faktor hatóértékének meghatározása 2605 2.7.12. Heparin értékmeghatározása véralvadási faktor koncentrátumokban 831 2.7.13. Humán anti-D immunglobulin hatóértékének meghatározása 832 2.7.14. Hepatitisz-A vakcina hatóértékének meghatározása 216, 4431 2.7.15. Hepatitisz-B vakcina (rDNS) hatóértékének meghatározása 217, 4431 2.7.16. Pertusszisz-vakcina (acelluláris) hatóértékének meghatározása 218 2.7.17. A humán antitrombin-III hatóértékének meghatározása 218 2.7.18. A humán II. véralvadási faktor hatóértékének meghatározása 219 2.7.19. A humán X. véralvadási faktor hatóértékének meghatározása 835

2.7.20. Poliomielitisz-vakcina (inaktivált) hatóértékének in vivo meghatározása 2/2007. sz. közlemény 2.7.21. A humán von Willebrand-faktor hatóértékének meghatározása 2606 2.7.22. A humán XI. véralvadási faktor hatóértékének meghatározása 2608 2.8. Farmakognóziai módszerek 223 2.8.1. Sósavban nem oldódó hamu 225 2.8.2. Vizsgálat idegen anyagokra 225 2.8.3. Sztómák és sztómaindex 225 2.8.4. Duzzadási érték 225 2.8.5. Víz kimutatása illóolajokban 226 2.8.6. Idegen észterek kimutatása illóolajokban 226 2.8.7. Zsíros olajok és elgyantásodott illóolajok kimutatása illóolajokban 226 2.8.8. Illóolajok szaga és íze 226 2.8.9. Illóolajok bepárlási maradéka 226 2.8.10. Illóolajok oldékonysága alkoholban 226 2.8.11. 1,8-cineol meghatározása illóolajokban 227 2.8.12. Növényi drogok illóolajtartalmának meghatározása 2/2008. sz. közlemény 2.8.13. Növényvédőszer-maradványok 228 2.8.14. Növényi drogok cserzőanyagtartalmának meghatározása 232 2.8.15. Keserűérték 233 2.8.16. Kivonatok szárazanyagtartalma 233 2.8.17. Kivonatok szárítási vesztesége 233 2.9. Gyógyszer-technológiai vizsgálati módszerek 235, 837, 2609 2.9.1. Tabletták és kapszulák szétesése 2611 2.9.2. Végbélkúpok, hüvelykúpok és hüvelygolyók szétesése 239 2.9.3. Szilárd gyógyszerformák hatóanyagának kioldódási vizsgálata 2614, 6/2007. sz. közlemény 2.9.4. Transzdermális tapaszok hatóanyagának kioldódási vizsgálata 844 2.9.5. Egyadagos gyógyszerkészítmények tömegének egységessége 847 2.9.6. Egyadagos gyógyszerkészítmények hatóanyag-tartalmának egységessége 847 2.9.7. Bevonat nélküli tabletták kopási vesztesége 2625 2.9.8. Tabletták törési szilárdsága 249 2.9.9. A konzisztencia penetrometriás mérése 249 2.9.10. Etanoltartalom és alkoholtáblázatok 251 2.9.11. Vizsgálat metanol- és 2-propanolszennyezésre 2626

2.9.12. Szitaanalízis 253 2.9.13. A szemcseméret határérték-vizsgálata mikroszkóppal a 2/2007. sz. közleményben törölve 2.9.14. Fajlagos felület mérése légáteresztő képesség alapján 253 2.9.15. Látszólagos térfogat 255 2.9.16. Gördülékenység 256 2.9.17. Parenterális készítmények kivehető térfogatának vizsgálata 2627 2.9.18. Inhalációs készítmények vizsgálata: a finomrészecskék aerodinamikai vizsgálata 2628 2.9.19. Részecskeszennyezések: szabad szemmel nem látható részecskék 848 2.9.20. Részecskeszennyezések: látható részecskék 272 2.9.21. Részecskeszennyezések: mikroszkópos eljárás 273 2.9.22. Lipofil kúpok lágyulási idejének meghatározása 851 2.9.23. Szilárd anyagok sűrűségének meghatározása piknométerrel 275 2.9.24. Végbélkúpok és hüvelykúpok törési szilárdsága 276 2.9.25. Gyógyszeres rágógumik hatóanyagleadásának vizsgálata 2641 2.9.26. Fajlagos felület meghatározása gázadszorpcióval 2643 2.9.27. Többadagos tartályokból adagolt dózisok tömegének egységessége 2646 2.9.28. Folyékony és félszilárd készítmények kivehető tömegének, illetve térfogatának vizsgálata 282 2.9.29. Intrinzik oldódás 2647 2.9.36. Porfolyás 2649 2.9.37. Optikai mikroszkópia 2653 2.9.38. Részecskeméret-eloszlás becslése szitaanalízissel 2655 2.9.40. Az adagolási egységek egységessége 4/2008. sz. közlemény 2.9.42. Szilárd lipofil gyógyszerformák hatóanyagának kioldódási vizsgálata 2663 3. 3.1.

Gyógyszeres tartályok és az előállításukhoz használt anyagok 283, 2665, 2/2008. sz. közlemény A gyógyszeres tartályok előállításához használt anyagok 283, 2/2008. sz. közlemény

3.1.1. Emberi vér és vérkészítmények tartályainak előállításához használt anyagok 2/2008. sz. közlemény 3.1.1.1. Emberi vér és vérkészítmények tartályainak előállításához használt, lágyított poli(vinil-klorid)-alapú anyagok 2/2008. sz. közlemény 3.1.1.2. Emberi vér és vérkészítmények transzfúziós csöveinek előállításához használt, lágyított poli(vinil-kiorid)alapú anyagok 2/2008. sz. közlemény 3.1.3. Poliolefinek 2/2008. sz. közlemény 3.1.4. Parenterális és szemészeti készítmények tartályainak előállításához használt, adalékanyagot nem tartalmazó polietilén 2/2008. sz. közlemény 3.1.5. Parenterális és szemészeti készítmények tartályainak előállításához használt, adalékanyagokat tartalmazó polietilén 2/2008. sz. közlemény 3.1.6. Parenterális és szemészeti készítmények tartályainak és záróelemeinek előállításához használt polipropilén 2/2008. sz. közlemény 3.1.7. Parenterális táplálásra szánt készítmények tartályainak és csöveinek előállításához használt poli(etilén-vinilacetát) 309 3.1.8. Lubrikánsként használt szilikonolaj 312 3.1.9. Záróelemek és csövek előállításához használt szilikon-gumi 313 3.1.10. Nem injektálásra szánt vizes oldatok tartályainak előállításához használt nemlágyított poli(vinil-klorid)-alapú anyagok 2/2008. sz. közlemény 3.1.11. Bevételre szánt, száraz gyógyszerformák tartályainak előállításához használt, nemlágyított poli(vinil-klorid)-alapú anyagok 2/2008. sz. közlemény 3.1.13. Műanyag adalékok 320 3.1.14. Vizes infúziós oldatok tartályainak előállításához használt, lágyított poli(vinil-klorid)-alapú anyagok 2/2008. sz. közlemény 3.1.15. Nem parenterális készítmények tartályainak előállításához használt poli(etilén-tereftalát) 2/2008. sz. közlemény 3.2. Gyógyszeres tartályok 329, 2667, 2/2007. sz. közlemény 3.2.1. Gyógyszeres üvegtartályok 2669

3.2.2. Gyógyszeres műanyagtartályok és záróelemek 336 3.2.2.1. Vizes infúziós oldatok tárolására szánt műanyagtartályok 336 3.2.3. Emberi vér és vérkészítmények tárolására szánt, steril műanyagtartályok337 3.2.4. Emberi vér és vérkészítmények tárolására szánt, üres, steril, lágyított poli(vinil-klorid)-tartályok 340 3.2.5. Emberi vér és vérkészítmények tárolására szánt, alvadásgátló oldatot tartalmazó, steril, lágyított poli(vinilklorid)-tartályok 341 3.2.6. Vér és vérkészítmények transzfúziós szerelékei 341 3.2.8. Steril, egyszerhasználatos műanyagfecskendők 343 3.2.9. Parenterális vizes oldatok, porok és liofilezett porok tartályaihoz használt gumi záróelemek 2/2008. sz. közlemény 4. 4.1. 4.1.1. 4.1.2. 4.1.3. 4.2. 4.2.1. 4.2.2.

5. 5.1.

Reagensek 2677, 6/2007., és 8/2007. sz. közlemény Reagensek, mértékoldatok, tompítóoldatok 2681, 6/2007., és 8/2007. sz. közlemény Reagensek 2682, 6/2007., 8/2007., 2/2008., 4/2008. sz. közlemény Mértékoldatok határértékvizsgálatokhoz 2841, 6/2007., 8/2007. sz. közlemény Tompítóoldatok 2847, 6/2007., 4/2008. sz. közlemény Térfogatos meghatározások 2855, 6/2007. sz. közlemény Titeralapanyagok mérőoldatokhoz 2855 Mérőoldatok 2856, 6/2007., 2/2008. sz. közlemény

Általános előírások 505, 1017, 2863 A sterilitásra vonatkozó általános előírások 507, 1019, 2865 5.1.1. Steril készítmények előállítása 509 5.1.2. A sterilezési módszerek ellenőrzésére alkalmazott biológiai indikátorok 1021 5.1.3. A mikrobiológiai tartósítás hatékonyságának vizsgálata 1022

5.1.4. A gyógyszerkészítmények mikrobiológiai tisztasága 2/2008. sz. közlemény 5.1.5. F0-számítás alkalmazása vízzel készült gyógyszerkészítmények gőzsterilezése2867 5.2. A vakcinákra vonatkozó általános előírások 517, 2869 5.2.1. A biológiai készítmények cikkelyeiben használatos szakkifejezések (régi cím: A vakcinák cikkelyeiben használatos szakkifejezések) 2/2008. sz. közlemény 5.2.2. Vakcinák előállítására és minőségellenőrzésére szánt, meghatározott kórokozóktól mentes (SPF) csirkeállományok 2871 5.2.3. Embergyógyászati vakcinák előállítására szánt sejtszubsztrátumok 522 5.2.4. Állatgyógyászati vakcinák előállítására szánt sejttenyészetek 526 5.2.5. Állatgyógyászati vakcinák előállítására szánt, állati eredetű anyagok 529 5.2.6. Állatgyógyászati vakcinák és immunszérumok ártalmatlanságának értékelése 2874 5.2.7. Állatgyógyászati vakcinák és immunszérumok hatékonyságának értékelése 4/2008. sz. közlemény 5.2.8. Az állati eredetű fertőző szivacsos agyvelő betegség- (spongiform encephalopathia) kórokozók ember- és állatgyógyászati készítmények útján történő átviteli kockázatának minimálisra csökkentése 2878 5.2.9. Az állatgyógyászati vakcinák és immunszérumok gyártási tételenkénti ártalmatlanságának értékelése 2892 5.3. Biológiai értékmeghatározások és vizsgálatok eredményeinek statisztikai analízise 2/2008. sz. közlemény 1. Bevezetés 2/2008. sz. közlemény 2. Randomizálás és az egyedi kezelések függetlensége 2/2008. sz. közlemény 3. Kvantitatív biológiai válaszokon alapuló meghatározások 2/2008. sz. közlemény 4. A „minden vagy semmi” típusú (kvantális) válaszokon alapuló meghatározások 2/2008. sz. közlemény 5. Példák 2/2008. sz. közlemény 6. Meghatározások eredményeinek egyesítése 2/2008. sz. közlemény

7. E fejezet kiegészítése 2/2008. sz. közlemény 8. Táblázatok és a táblázatok értékeit előállító algoritmusok 2/2008. sz. közlemény 9. Jelölések listája 2/2008. sz. közlemény 10. Irodalom 2/2008. sz. közlemény 5.4. Oldószermaradványok 1025 5.5. Alkoholometriás táblázatok 595 5.6. Interferon-meghatározás 613, 4431 5.7. Az Európai Gyógyszerkönyvben hivatalos radionuklidok fizikai jellemzőinek táblázata 619 5.8. Gyógyszerkönyvi harmonizáció 625 5.9. Polimorfia 2937 5.10. Gyógyszeranyagok szennyezésvizsgálata 2941 5.11. Sajátságok rész a cikkelyekben 2949 ÁLTALÁNOS CIKKELYEK

629, 1037, 2955

Állatgyógyászati immunszérumok (0030) 2957 Állatgyógyászati vakcinák (0062) 2962 Állati eredetű, embergyógyászati immunszérumok (0084) 8/2007. sz. közlemény Allergén termékek (1063) 8/2007. sz. közlemény Anticorpora monoclonalia ad usum humanum (2031) 2/2008. sz. közlemény Az állati eredetű fertőző szivacsos agyvelőbetegségek (spongiform encephalopathia) kórokozóival veszélyeztetett termékek (1483) 640 Corpora ad usum pharmaceuticum 2/2008. sz. közlemény Embergyógyászati vakcinák (0153) 8/2007. sz. közlemény Extracta 4/2008. sz. közlemény Fermentációs termékek (1468) 645 Gyógynövényteák (1435) 647 Gyógyszeranyagok (2034) 2/2008. sz. közlemény Homeopátiás készítmények (1038) 8/2007. sz. közlemény Homeopátiás készítmények előállítására szánt növényi drogok (2045) 651, 4424 Homeopátiás készítmények előállítására szánt őstinktúrák (2029) 1052 Immunosera ad usum humanum 640 Immunosera ad usum veterinarium 2957 Immunosera ex animale ad usum humanum 8/2007. sz. közlemény

Kivonatok (0765) 4/2008. sz. közlemény Monoklonális antitestek, embergyógyászati célra (2031) 2/2008. sz. közlemény Növényi drogok (1433) 2/2008. sz. közlemény Növényi drogkészítmények (1434) 655 Növényi zsíros olajok (1579) 8/2007. sz. közlemény Olea herbaria 8/2007. sz. közlemény Plantae ad ptisanam 647 Plantae medicinales ad praeparationes homoeopathicae. 651, 4424 Plantae medicinales praeparatore 655 Plantae medicinales 2/2008. sz. közlemény Praeparationes homoeopathicae 8/2007. sz. közlemény Producta ab ADN recombinante 8/2007. sz. közlemény Producta ab fermentatione 645 Producta allergenica 8/2007. sz. közlemény Producta cum possibili transmissione vectorium enkephalopathiarum spongiformium animalium 640 Radioaktív gyógyszerkészítmények (0125) 658 Radiopharmaceutica 658 Rekombináns DNS technológiával előállított termékek (0784) 8/2007. sz. közlemény Tincturae 670 Tincturae matemae ad praeparationes homoeopathicas 1052 Tinktúrák (0792) 670 Vaccina ad usum humanum 8/2007. sz. közlemény Vaccina ad usum veterinarium 2962

GYÓGYSZERFORMÁK

671, 1057, 2977

Auricularia 2988 Fogalmak (1502) 1059 Állatgyógyászati gyógypremixek (1037) 1060 Belégzésre szánt/inhalációs gyógyszerkészítmények (0671) 2979 Bendőben alkalmazott/intraruminális állatgyógyászati készítmények (1228) 680, 4424 Bevételre szánt/orális, folyékony gyógyszerkészítmények (0672) 2984, 4/2007. sz. közlemény Bevételre szánt/orális porok (1165) 1067, 4425

Bőrfelületre szánt/dermális, félszilárd gyógyszerkészítmények (0132) 1068, 4425 Bőrfelületre szánt/dermális, folyékony gyógyszerkészítmények (0927) 1070, 4426 Bőrfelületre szánt/dermális folyékony állatgyógyászati készítmények (1808) 687 Bőrfelületre szánt/dermális porok (1166) 689, 4425 Bőrön keresztül ható/transzdermális tapaszok (1011) 690, 4426 Capsulae 2992 Compressi 8/2007. sz. közlemény Emplastra transcutanea 690, 4426 Fülészeti gyógyszerkészítmények (0652) 2988 Granulata 1071, 4426 Granulátumok (0499) 1071, 4426 Gyógyszeres habok (1105) 694 Gyógyszeres pálcikák (1154) 696 Gyógyszeres rágógumik (1239) 696, 4426 Gyógyszeres tamponok (1155) 697 Hüvelyben alkalmazott/vaginális gyógyszerkészítmények (1164) 2/2008. sz. közlemény Inhalanda 2979 Kapszulák (0016) 2992 Méhen belül alkalmazott/intrauterin állatgyógyászati készítmények (1806) 2995 Masticabilia gummis medicata 696, 4426 Musci medicati 694 Nasalia 2998, 4/2007. sz. közlemény Ophthalmica 2/2008. sz. közlemény Orrüregben alkalmazott/nazális gyógyszerkészítmények (0676) 2998, 4/2007. sz. közlemény Öblítésre szánt gyógyszerkészítmények (1116) 704, 2/2007. sz. közlemény Parenteralia 3000 Parenterális gyógyszerkészítmények (0520) 3000 Praeadmixta ad alimenta medicata ad usum veterinarium 1060 Praeparationes ad irrigationem 704, 2/2007. sz. közlemény Praeparationes buccales 3004 Praeparationes intramammariae ad usum veterinarium 718 Praeparationes intraruminales 680, 4424 Praeparationes intrauterinae ad usum veterinarium 2995

Praeparationes liquidae ad usum dermicum 1070, 4426 Praeparationes liquidae peroraliae 2984, 4/2007. sz. közlemény Praeparationes liquidae veterinariae ad usum dermicum 687 Praeparationes molles ad usum dermicum 1068, 4425 Praeparationes pharmaceuticae in vasis cum pressu 719 Pulveres ad usum dermicum 689, 4425 Pulveres perorales 1067, 4425 Rectalia 2/2008. sz. közlemény Styli 696 Szájnyálkahártyán alkalmazott gyógyszerkészítmények (1807) 3004 Szemészeti gyógyszerkészítmények (1163) 2/2008. sz. közlemény Tabletták (0478) 8/2007. sz. közlemény Tamponae medicatae 697 Tőgy kezelésére szánt/intramammális állatgyógyászati készítmények (0945) 718 Túlnyomásos gyógyszerkészítmények (0523) 719 Vaginalia 2/2008. sz. közlemény Végbélben alkalmazott/rektális gyógyszerkészítmények (1145) 2/2008. sz. közlemény

EGYEDI CIKKELYEK A Absinthii herba 1081, 2/2007. sz. közlemény Acaciae gummi 1082 Acaciae gummi dispersione desiccatum 1083 Acamprosatum calcicum 1084 Acarbosum 3023 Acebutolol-hidroklorid 1085, 4389 Acebutololi hydrochloridum 1085, 4389 Aceclofenacum 1087, 4389 Aceklofenák 1087, 4389 Acesulfamum kalicum 3025 Aceszulfám-kálium 3025 Acetazolamid 1091 Acetazolamidum 1091 Acetilcisztein 1093 β-acetildigoxin 3028, 4/2007. sz. közlemény

Acetilkolin-klorid 1092 Acetilszalicilsav 1101, 4389 N-acetiltirozin 1097 N-acetiltriptofán 1095 Aceton 3027 Acetonum 3027 Acetylcholini chloridum 1092 Acetylcysteinum 1093 β-acetyldigoxinum 3028, 4/2007. sz. közlemény N-acetyltryptophanum 1095 N-Acetyltyrosinum 1097 Aciclovirum 1099, 4389 Acidum (S)-lacticum 1126 Acidum 4-aminobenzoicum 1105 Acidum aceticum glaciale 1100, 4389 Acidum acetylsalicylicum 1101, 4389 Acidum adipicum 1102 Acidum alginicum 1103 Acidum amidotrizoicum dihydricum 1104 Acidum aminocaproicum 1107 Acidum ascorbicum 4/2007. sz. közlemény Acidum asparticum 1108 Acidum benzoicum 1109, 4389 Acidum boricum 1110 Acidum caprylicum 1111 Acidum chenodeoxycholicum 1112 Acidum citricum anhydricum 1113 Acidum citricum monohydricum 1114 Acidum edeticum 1115, 3030 Acidum etacrynicum 1116 Acidum folicum 4/2007. sz. közlemény Acidum fusidicum 1118 Acidum glutamicum 1119 Acidum hydrochloridum concentratum 1120 Acidum hydrochloridum dilutum 1121 Acidum iopanoicum 1121 Acidum iotalamicum 1122 Acidum ioxaglicum 1124, 4390 Acidum lacticum 1126, 4390 Acidum(S)-lacticum 1126, 4390 Acidum lactobionicum 3032 Acidum maleicum 1127 Acidum malicum 3033 Acidum mefenamicum 1128 Acidum methacrylicum et ethylis acrylas polymerisatum 1:1 6/2007. sz. közlemény Acidum methacrylicum et ethylis acrylas polymerisatum 1:1 dispersio 30 per centum. 1130 Acidum methacrylicum et methylis methacrylas polymerisatum 1:1 1131

Acidum methacrylicum et methylis methacrylas polymerisatum 1:2 1132 Acidum nalidixicum 1133 Acidum nicotinicum 1134, 4390 Acidum nitricum 1134 Acidum oleicum 1135 Acidum oxolinicum 1135 Acidum palmiticum 2/2008. sz. közlemény Acidum phosphoricum concentratum 1137 Acidum phosphoricum dilutum 1138 Acidum pipemidicum trihydricum 1138 Acidum salicylicum 1140, 4390 Acidum sorbicum 1141, 4390 Acidum stearicum 1142, 2/2007. sz. közlemény Acidum sulfuricum 1143 Acidum tartaricum 1143 Acidum thiocticum 3034 Acidum tiaprofenicum 1144 Acidum tolfenamicum 1145 Acidum tranexamicum 8/2007. sz. közlemény Acidum trichloraceticum 1148 Acidum undecylenicum 1148 Acidum ursodeoxycholicum 1149, 6/2007. sz. közlemény Acidum valproicum 1150 Aciklovir 1099, 4389 Acitretin 1151 Acitretinum 1151 Acriflavinii monochloridum 1153 Adenin 1154 Adeninum 1154 Adenosinum 2/2008. sz. közlemény Adenozin 2/2008. sz. közlemény Adeps lanae 8/2007. sz. közlemény Adeps solidus 1162, 4391 Adeps lanae hydrogenatus 1161 Adeps lanae cum aqua 1160 Adipinsav 1102 Adrenalini tartras 8/2007. sz. közlemény Adrenalin-tartarát 8/2007. sz. közlemény Aer medicalis 1164 Aer medicinalis artificiosus 1167 Aether 1168 Aether anaestheticus 1169 Afrikai szilvafa kéreg 2315 Agar 1169 Agar 1169 Agni casti fructus 3035, 4/2007. sz. közlemény Agrimoniae herba 1170 Akáciamézga 1082 Akáciamézga, porlasztva szárított 1083

Akamprozát-kalcium 1084 Akarbóz 3023 Akriflavinium-monoklorid 1153 Alanin 1171 Alaninum 1171 Albendazol 1172 Albendazolum 1172 Albumini humani solutio 2/2008. sz. közlemény Alchemillae herba 1174 Alcohol benzylicus 4/2007. sz. közlemény Alcohol cetylicus 3039 Alcohol cetylicus et stearylicus 3040 Alcohol cetylicus et stearylicus emulsificans A . 2/2007. sz. közlemény Alcohol cetylicus et stearylicus emulsificans B 1179, 2/2007. sz. közlemény Alcohol isopropylicus 1181 Alcohol oleicus 3041 Alcohol stearylicus 3042 Alcoholes adipis lanae 1183 Alcuronii chloridum 1184 Alexandriai szenna termés 2357 Alfacalcidolum 1185 Alfa-2-interferon-oldat, tömény 2089, 6/2007. sz. közlemény Alfadex 1186 Alfadexum 1186 Alfakalcidol 1185 Alfentanil-hidroklorid 1188 Alfentanili hydrochloridum 1188 Alfuzosini hydrochloridum 4/2008. sz. közlemény Alfuzozin-hidroklorid 4/2008. sz. közlemény Alginsav 1103 Alkurónium-klorid 1184 Allantoin 1190 Allantoinum 1190 Amiodaron-hidroklorid 6/2007. sz. közlemény Allium sativum ad praeparationes homoeopathicas 1192 Allopurinol 2/2008. sz. közlemény Allopurinolum 2/2008. sz. közlemény Almagát 1195, 4391 Almagatum 1195, 4391 Almasav 3033 Aloe barbadensis 1196 Aloe capensis 1197, 4392 Aloé száraz kivonat, standardizált 1198 Aloes extractum siccum normatum 1198 Alprazolám 1199 Alprazolamum 1199 Alprenolol-hidroklorid 1201

Alprenololi hydrochloridum 1201 Alprostadilum 1202 Alprosztadil 1202 Altatáshoz való éter 1169 Alteplasum ad iniectabile 2/2008. közlemény Altepláz parenterális célra 2/2008. közlemény Althaeae folium 1210 Althaeae radix 1211, 4392 Alumen 1212 Aluminii chloridum hexahydricum 1212 Aluminii hydroxidum hydricum ad adsorptionem 4/2008. sz. közlemény Aluminii magnesii silicas 1213 Aluminii oxidum hydricum 1214 Aluminii phosphas hydricus 1215 Aluminii phosphatis liquamen 3046 Aluminii sulfas 1216 Alumínium-hidroxid-hidrát, adszorpciós célra 4/2008. sz. közlemény Alumínium-kálium-szulfát 1212 Alumínium-klorid-hexahidrát 1212 Alumínium-magnézium-szilikát 1213 Alumínium-foszfát gél 3046 Alumínium-foszfát, víztartalmú 1215 Alumínium-oxid, víztartalmú 1214 Alumínium-szulfát 1216 Alvadásgátló és vértartósító oldatok 4013 Amantadin-hidroklorid 1216 Amantadini hydrochloridum 1216 Ambroxol-hidroklorid 1217 Ambroxoli hydrochloridum 1217 Amfetamin-szulfát 1243 Amfotericin B 1244 Amidotrizoesav-dihidrát 1104 Amikacin 4/2008. sz. közlemény Amikacini sufas 4/2008. sz. közlemény Amikacin-szulfát 4/2008. sz. közlemény Amikacinum 4/2008. sz. közlemény Amilorid-hidroklorid 1223, 4392 Amiloridi hydrochloridum 1223, 4392 4-Aminobenzoesav 1105 Aminoglutethimidum 1224 Aminoglutetimid 1224 Aminokapronsav 1107 Allii sativi bulbi pulvis 1191 Amiodaroni hydrochloridum 6/2007. sz. közlemény Amisulpridum 1227, 2/2007. sz. közlemény Amiszulprid 1227, 2/2007. sz. közlemény Amitriptilin-hidroklorid 2/2008. sz. közlemény

Amitriptylini hydrochloridum 2/2008. sz. közlemény Amlodipin-bezilát 1230 Amlodipini besilas 1230 Ammónia-oldat, tömény 1232 Ammoniae solutio concentrata 1232 Ammonii bromidum 1233 Ammonii chloridum 1234 Ammonii glycyrrhizas 3050 Ammonii hydrogenocarbonas 1234 Ammonio methacrylatis copolymerum A 3051, 4/2007. sz. közlemény Ammonio methacrylatis copolymerum B 3052, 4/2007. sz. közlemény Ammónium-bromid 1233 Ammónium-glicirrizát 3050 Ammónium-hidrogén-karbonát 1234 Ammónium-klorid 1234 Ammónium-metakrilát-kopolimer, A-típus 3051, 4/2007. sz. közlemény Ammónium-metakrilát-kopolimer, B-típus 3052, 4/2007. sz. közlemény Amobarbitál 1236 Amobarbitál-nátrium 1237 Amobarbitalum 1236 Amobarbitalum natricum 1237 Amorf cink-inzulin szuszpenziós injekció 2080 Amoxicillin-nátrium 1238, 4392 Amoxicillin-trihidrát 1241, 4392 Amoxicillinum natricum 1238, 4392 Amoxicillinum trihydricum 1241, 4392 Amphetamini sulfas 1243 Amphotericinum B 1244 Ampicillin, vízmentes 1245 Ampicillin-nátrium 1247 Ampicillin-trihidrát 8/2007. sz. közlemény Ampicillinum anhydricum 1245 Ampicillinum natricum 1247 Ampicillinum trihydricum 8/2007. sz. közlemény Amygdalae oleum raffinatum 1253, 4392 Amygdalae oleum virginale 1254, 4393 Amylum pregelificatum 1254 Angelicae radix 1255 Anisi aetheroleum 3054 Anisi fructus 1257 Anisi stellati aetheroleum 3055 Anisi stellati fructus 3058 Ánizsolaj (Ánizs termésolaj) 3054

Ánizstermés 1257 Antazolin-hidroklorid 1259 Antazolini hydrochloridum 1259 Antithrombinum III humanum densatum 1260 Apis mellifera ad praeparationes homoeopathicas 3060 Apomorfin-hidroklorid 1262 Apomorphini hydrochloridum 1262 Aprotinin 1265 Aprotinin-oldat, tömény 1263 Aprotinini solutio concentrata 1263 Aprotininum 1265 Aqua ad dilutionem solutionium concentratarum ad haemodialysim 1266 Aqua ad iniectabilia 3061 Aqua purificata 3064 Aqua valde purificata 3066 Arachidis oleum hydrogenatum 1271 Arachidis oleum raffinatum 1272, 4393 Argenti nitras 1273 Argentum colloidale ad usum externum 3068 Arginin 1275, 4393 Arginin-aszpartát 3069 Arginin-hidroklorid 1274, 4393 Arginini aspartas 3069 Arginini hydrochloridum 1274, 4393 Argininum 1275, 4393 Arnicae flos 4/2008. sz. közlemény Arnicae tinctura 3072 Árnika-tinktúra 3072 Arsenii trioxidum ad praeparationes homoeopathicae 1277 Articaini hydrochloridum 1278 Articsókalevél 3198, 6/2007. sz. közlemény Artikain-hidroklorid 1278 Arzén(III)-oxid, homeopátiás gyógyszerkészítmények előállítására 1277 Ascorbylis palmitas 2/2008. sz. közlemény Asparaginum monohydricum 3074 Aspartamum 1280 Astemizolum 1282 Aszkorbil-palmitát 2/2008. sz. közlemény Aszkorbinsav 4/2007. sz. közlemény Aszparagin-monohidrát 3074 Aszparaginsav 1108 Aszpartám 1280 Aszpartát inzulin 3350 Asztemizol 1282

Atenolol 1284 Atenololum 1284 Atracurii besilas 3075 Atrakurium-bezilát 3075 Atropin 4/2008. sz. közlemény Atropini sulfas 4/2008. sz. közlemény Atropin-szulfát 4/2008. sz. közlemény Atropinum 4/2008. sz. közlemény Aurantii amari epicarpii et mesocarpii tinctura 1288 Aurantii amari epicarpium et mesocarpium 1288 Aurantii amari floris aetheroleum 1289 Aurantii amari flos 1291 Aurantii dulcis aetheroleum 1292 A-vitamin 4254, 4/2007. sz. közlemény A-vitamin koncentrátum, szintetikus (olajos forma) 4256, 4/2007. sz. közlemény A-vitamin koncentrátum, szintetikus (por alakú) 4259, 4/2007. sz. közlemény A-vitamin koncentrátum, szintetikus (vízben diszpergálható) 4258, 4/2007. sz. közlemény Azaperon állatgyógyászati célra 1294 Azaperonum ad usum veterinarium 1294 Azathioprinum 1295 Azatioprin 1295 Azelastini hydrochloridum 3078 Azelasztin-hidroklorid 3078 Azithromycinum 4/2007. sz. közlemény Azitromicin 4/2007. sz. közlemény Ázsiai gázló virágos hajtás 1502

B Bacampicillini hydrochloridum Bacitracin Bacitracin-cink Bacitracinum Bacitracinum zincum Baclofenum Bakampicillin-hidroklorid Baklofén Ballotae nigrae herba Balsamum peruvianum Balsamum tolutanum

4/2008. sz. közl. 1303 1305 1303 1305 1308 4/2008. sz. közl. 1308 1309 1311 1311

Bambuterol-hidroklorid 1312 Bambuteroli hydrochloridum 1312 Barátcserje termés 3035, 4/2007. sz. közlemény Barbitál 1314 Barbitalum 1314 Barii chloridum dihydricum ad praeparationes homoeopathicas 3085 Barii sulfas 3085 Bárium-klorid-dihidrát homeopátiás készítményekhez 3085 Bárium-szulfát 3085 Barnamoszat telep 1932 Bázisos bizmut-gallát 3095 Bázisos bizmut-karbonát 1365, 4395 Bázisos bizmut-nitrát, nehéz 1367 Bázisos bizmut-szalicilát 3096 Bázisos butil-metakrilát-kopolimer 1627 Bázisos magnézium-karbonát, könnyű 2195, 4416 Bázisos magnézium-karbonát, nehéz 3480 Beclometasoni dipropionas anhydricus (Beclometasoni dipropionas) 3086 Beclometasoni dipropionas monohydricus 3089 Beklometazon-dipropionát-monohidrát 3089 Beklometazon-dipropionát, vízmentes (Beklometazon-dipropionát) 3086 Beléndek homeopátiás készítményekhez 2/2008. sz. közlemény Belladonna levélpor, standardizált 1321 Belladonnae folii extractum siccum normatum 1317 Belladonnae folii tinctura normata 1318 Belladonnae folium 1320 Belladonnae pulvis normatus 1321 Belladonnalevél száraz kivonat, standardizált 1317 Belladonnalevél tinktúra, standardizált 1318 Bendroflumethiazidum 4/2007. sz. közlemény Bendroflumetiazid 4/2007. sz. közlemény Benfluorex-hidroklorid 1323 Benfluorexi hydrochloridum 1323 Benperidol 1325 Benperidolum 1325 Benserazidi hydrochloridum 1327 Benszerazid-hidroklorid 1327 Bentonit 1328 Bentonitum 1328 Benzalkonii chloridi solutio 1329 Benzalkonii chloridum 1330 Benzalkónium-klorid 1330

Benzalkónium-klorid-oldat 1329 Benzbromaron 2/2008. közlemény Benzbromaronum 2/2008. közlemény Benzethonii chloridum 1332 Benzetónium-klorid 1332 Benzil-alkohol 4/2007. sz. közlemény Benzil-benzoát 1335, 4394 Benzilpenicillin-benzatin 1335 Benzilpenicillin-kálium 1337 Benzilpenicillin-nátrium 1339, 4394 Benzilpenicillin-prokain-hidrát 1341, 4394 Benzocainum 1333, 4394 Benzoe tonkinensis 3091 Benzoe tonkinensis tinctura 3092 Benzoesav 1109, 4389 Benzoil-peroxid, víztartalmú 1333 Benzokain 1333, 4394 Benzoylis peroxidum cum aqua 1333 Benzylis benzoas 1335, 4394 Benzylpenicillinum benzathinum 1335 Benzylpenicillinum kalicum 1337 Benzylpenicillinum natricum 1339, 4394 Benzylpenicillinum procainum 1341, 4394 Betacarotenum 1343, 2/2007. sz. közlemény Betadex 1344 Betadexum 1344 Betahistini mesilas 1345, 4394 Betahisztin-mezilát 1345, 4394 Bétakarotin 1343, 2/2007. sz. közlemény Betametazon 1353 Betametazon-acetát 1347 Betametazon-dipropionát 1348, 4395 Betametazon-nátrium-foszfát 1350 Betametazon-valerát 1352, 4395 Betamethasoni acetas 1347 Betamethasoni dipropionas 1348, 4395 Betamethasoni natrii phosphas 1350 Betamethasoni valeras 1352, 4395 Betamethasonum 1353 Betaxolol-hidroklorid 1356 Betaxololi hydrochloridum 1356 Betulae folium 1357 Bezafibrát 1358 Bezafibratum 1358 Bifonazol 1360, 2/2007. sz. közlemény Bifonazolum 1360, 2/2007. sz. közlemény Biotin 1361 Biotinum 1361

Biperidén-hidroklorid 3093 Biperideni hydrochloridum 3093 Bisacodylum 8/2007. sz. közlemény Bismuthi subcarbonas 1365, 4395 Bismuthi subgallas 3095 Bismuthi subnitras ponderosus 1367 Bismuthi subsalicylas 3096 Biszakodil 8/2007. sz. közlemény Bizmut-gallát, bázisos 3095 Bizmut-karbonát, bázisos 1365, 4395 Bizmut-nitrát, bázisos, nehéz 1367 Bizmut-szalicilát, bázisos 3096 Bleomicin-szulfát 1369, 4395 Bleomycini sulfas 1369, 4395 Boldi folium 2/2008. sz. közlemény Boldólevél 2/2008. sz. közlemény Borago officinalis oleum raffinatum 3099 Borágó olaj, finomított 3099 Borax 1371 Borkősav 1143 Boróka tobozbogyó 2136 Boróka tobozbogyóolaj 2135 Borostyán homeopátiás készítményekhez 2/2008. sz. közlemény Borostyánlevél 3320, 4/2007. sz. közlemény Bórsav 1110 Borsosmentalevél 2213 Borsosmentaolaj 2211 Brómazepám 6/2007. sz. közlemény Bromazepamum 6/2007. sz. közlemény Brómfeniramin-maleát 1380 Brómhexin-hidroklorid 1373, 4395 Bromhexini hydrochloridum 1373, 4395 Bromocriptini mesilas 8/2007. sz. közlemény Bromokriptin-mezilát 8/2007. sz. közlemény Brómperidol 1378 Brómperidol-dekanoát 1376 Bromperidoli decanoas 1376 Bromperidolum 1378 Brompheniramini maleas 1380 Brotizolám 3102, 6/2007. sz. közlemény Brotizolamum 3102, 6/2007. sz. közlemény Budesonidum 1381 Budezonid 1381 Bufexamacum 1383 Bufexamák 1383 Buflomedil-hidroklorid 1384 Buflomedili hydrochloridum 1384

Bumetanid 3104 Bumetanidum 3104 Bupivacaini hydrochloridum 1386 Bupivakain-hidroklorid 1386 Buprenorfin 1389 Buprenorfin-hidroklorid 1388 Buprenorphini hydrochloridum 1388 Buprenorphinum 1389 Burgonyakeményítő 2367 Buserelinum 3105, 4/2007. sz. közlemény Buspiron-hidroklorid 3107 Buspironi hydrochloridum 3107 Busulfanum 1392 Buszerelin 3105, 4/2007. sz. közlemény Buszulfán 1392 Butilhidroxianizol 1393 Butilhidroxitoluol 1393 Butil-metakrilát-kopolimer, bázisos 3096 Butil-parahidroxibenzoát 1394 Butylhydroxyanisolum 1393 Butylhydroxytoluenum 1393 Butylis parahydroxybenzoas 1394 Búzacsíraolaj, finomított 2408 Búzakeményítő 2408

C, CS Cabergolinum 3113 Cadmii sulfas hydricus ad praeparationes homoeopathicas 2/2008. sz. közlemény Calcii acetas 3115 Calcii ascorbas 1400, 2/2007. sz. közlemény Calcii carbonas 1401, 4395 Calcii chloridum dihydricum 1401 Calcii chloridum hexahydricum 1402 Calcii dobesilas monohydricus 1403 Calcii folinas 1404 Calcii glucoheptonas 1406 Calcii gluconas 1407 Calcii gluconas ad iniectabile 1408 Calcii glycerophosphas 1410 Calcii hydrogenophosphas anhydricus 6/2007. sz. közlemény Calcii hydrogenophosphas dihydricus 6/2007. sz. közlemény Calcii hydroxidum 1412

Calcii iodidum tetrahydricum ad praeparationes homoeopathicas 3116 Calcii lactas anhydricus 8/2007. sz. közlemény Calcii lactas monohydricus 8/2007. sz. közlemény Calcii lactas pentahydricus 8/2007. sz. közlemény Calcii lactas trihydricus 8/2007. sz. közlemény Calcii laevulinas dihydricus 1414 Calcii levofolinas pentahydricus 1415, 2/2007. sz. közlemény Calcii pantothenas 1418 Calcii stearas 1418 Calcii sulfas dihydricus 1420 Calcipotriolum anhydricum 3123 Calcipotriolum monohydricum 3126 Calcitoninum salmonis 3128, 4/2007. sz. közlemény Calcitriolum 1422 Calendulae flos 2/2008. közlemény D-Camphora 1426 Camphora racemica 1425, 4396 Capsici fructus 8/2007. sz. közlemény Captoprilum 1429, 4396 Carbacholum 1430 Carbamazepinum 1431, 2/2007. sz. közlemény Carbasalatum calcicum 1432 Carbenicillinum natricum 1433 Carbidopum 1435 Carbimazolum 1437 Carbo activatus 1438 Carbocisteinum 1439 Carbomera 4/2008. sz. közlemény Carbonei dioxidum 1441 Carboplatinum 1443, 4396 Carboprostum trometamolum 3132 Carboxymethylamylum natricum A 3133 Carboxymethylamylum natricum B 3134 Carboxymethylamylum natricum C 1446 Carisoprodolum 1448 Carmellosum calcicum 3136 Carmellosum natricum 1450, 4396 Carmellosum natricum conexum 6/2007. sz. közlemény Carmellosum natricum, substitutum humile 1452 Carmustinum 1453 Carteololi hydrochloridum 1454 Carthami oleum raffinatum 3139 Carvedilolum 1456 Carvi aetheroleum 3140 Carvi fructus 1457 Caryophylli floris aetheroleum 1458, 4396 Caryophylli flos 1460 Cefaclorum 1460, 4396

Cefadroxil-monohidrát 4/2008. sz. közlemény Cefadroxilum monohydricum 4/2008. sz. közlemény Cefaklór 1460, 4396 Cefalexin-monohidrát 4/2008. sz. közlemény Cefalexinum monohydricum 4/2008. sz. közlemény Cefalotin-nátrium 8/2007. sz. közlemény Cefalotinum natricum 8/2007. sz. közlemény Cefamandoli nafas 2/2008. sz. közlemény Cefamandol-nafát 2/2008. sz. közlemény Cefapirin-nátrium 1469, 4396 Cefapirinum natricum 1469, 4396 Cefatrizin-propilénglikol 1471 Cefatrizinum propylenglycolum 1471 Cefazolin-nátrium 1472, 6/2007. sz. közlemény Cefazolinum natricum 1472, 6/2007. sz. közlemény Cefepim-dihidroklorid-monohidrát 2/2008. sz. közlemény Cefepimi dihydrochloridum monohydricum 2/2008. sz. közlemény Cefixim 1475 Cefiximum 1475 Cefoperazon-nátrium 1476 Cefoperazonum natricum 1476 Cefotaxim-nátrium 3143 Cefotaximum natricum 3143 Cefoxitin-nátrium 1480 Cefoxitinum natricum 1480 Cefradin 3146 Cefradinum 3146 Ceftazidim 1483 Ceftazidimum 1483 Ceftriaxon-nátrium 1485, 6/2007. sz. közlemény Ceftriaxonum natricum 1485, 6/2007. sz. közlemény Cefuroxim-axetil 1487, 6/2007. sz. közlemény Cefuroxim-nátrium 1488, 6/2007. sz. közlemény Cefuroximum axetili 1487, 6/2007. sz. közlemény Cefuroximum natricum 1488, 6/2007. sz. közlemény Celiprolol-hidroklorid 3148 Celiprololi hydrochloridum 3148 Cellulosi acetas 1492, 4397 Cellulosi acetas butyras 1493 Cellulosi acetas phthalas 1494 Cellulosi pulvis 6/2007. sz. közlemény Cellulosum microcristallinum 3150, 6/2007. sz. közlemény Cellulóz-acetát 1492, 4397

Cellulóz-acetát-butirát 1493 Cellulóz, mikrokristályos 3150, 6/2007. sz. közlemény Cellulózpor 6/2007. sz. közlemény Centaurii herba 3154 Centellae asiaticae herba 1502 Cera alba 1504, 4397 Cera carnauba 1505 Cera flava 1506, 4397 Cetil-alkohol 3039 Cetil-palmitát 2/2008. sz. közlemény Cetilpiridinium-klorid 1510 Cetil-sztearil-alkohol 3040 Cetil-sztearil-alkohol, A-típusú, emulgeáló 2/2007. sz. közlemény Cetil-sztearil-alkohol, B-típusú, emulgeáló 1179, 2/2007. sz. közlemény Cetil-sztearil-izononanoát 1508 Cetirizin-dihidroklorid 3155 Cetirizini dihydrochloridum 3155 Cetobemidoni hydrochloridum 3157 Cetostearylis isononanoas 1508 Cetrimid 1508 Cetrimidum 1508 Cetylis palmitas 2/2008. sz. közlemény Cetylpyridinii chloridum 1510 Ceyloni fahéjfa kéreg 1572 Ceyloni fahéjfa kéreg olaj 1575 Ceyloni fahéjfa kéreg tinktúra 1573 Ceyloni fahéjfa levél olaj 1573 Chamomillae romanae flos 1511 Chelidonii herba 1512, 4398 Chinidini sulfas 1513 Chinini hydrochloridum 1515 Chinini sulfas 1516 Chitosani hydrochloridum 1518 Chlorali hydras 1519 Chlorambucilum 1520 Chloraminum 1520, 4423 Chloramphenicoli natrii succinas 1521 Chloramphenicoli palmitas 1522, 4398 Chloramphenicolum 1524, 4398 Chlorcyclizini hydrochloridum 1525 Chlordiazepoxidi hydrochloridum 3158 Chlordiazepoxidum 1527, 4398 Chlorhexidini diacetas 1528 Chlorhexidini digluconatis solutio 1530 Chlorhexidini dihydrochloridum 1531 Chlorobutanolum anhydricum 1533, 4398 Chlorobutanolum hemihydricum 1534, 4399 Chlorocresolum 1534

Chloroquini phosphas 1535 Chloroquini sulfas 1536, 4399 Chlorothiazidum 1537 Chlorphenamini maleas 4/2008. sz. közlemény Chlorpromazini hydrochloridum 3161 Chlorpropamidum 1539 Chlorprothixeni hydrochloridum 1541 Chlortalidonum 2/2008. sz. közlemény Chlortetracyclini hydrochloridum 1544 Cholecalciferoli pulvis 1545, 2/2007. sz. közlemény Cholecalciferolum 2/2008. sz. közlemény Cholecalciferolum densatum oleosum 1549, 2/2007. sz. közlemény Cholecalciferolum in aqua dispergibile 1551, 2/2007. sz. közlemény Cholesterolum 1554 Chondroitini natrii sulfas 2/2008. sz. közlemény Chymotrypsinum 2/2008. sz. közlemény Cianokobalamin 1645, 2/2007. sz. közlemény Ciclopirox olaminum 1556 Ciclopiroxum 1558 Ciclosporinum 3167, 6/2007. sz. közlemény Ciklizin-hidroklorid 1646 Ciklofoszfamid 1648 Ciklopentolát-hidroklorid 1647 Ciklopirox 1558 Ciklopirox-olamin 1556 Ciklosporin 3167, 6/2007. sz. közlemény Cilastatinum natricum 4/2008. sz. közlemény Cilasztatin-nátrium 4/2008. sz. közlemény Cilazapril 1563, 4399 Cilazaprilum 1563, 4399 Cimetidin 1566 Cimetidin-hidroklorid 1564 Cimetidini hydrochloridum 1564 Cimetidinum 1566 Cinchokain-hidroklorid 1567 Cinchocaini hydrochloridum 1567 Cinchonae cortex 1568 Cinchonae extractum fluidum normatum 3169 Cineol 1569 Cineolum 1569 Cink-acetát-dihidrát 4282 Cink-acexamát 4284 Cink-inzulin szuszpenziós injekció 2080 Cink-klorid 2435 Cink-oxid 4286 Cink-szulfát-heptahidrát 2436 Cink-szulfát-hexahidrát 4287 Cink-szulfát-monohidrát 4288 Cink-szterát 4286

Cink-undecilenát 4288 Cinnamomi cassiae aetheroleum 1570 Cinnamomi cortex 1572 Cinnamomi corticis tinctura 1573 Cinnamomi zeylanici corticis aetheroleum 1575 Cinnamomi zeylanici folii aetheroleum 1573 Cinnarizin 1576 Cinnarizinum 1576 Ciprofibrát 3170 Ciprofibratum 3170 Ciprofloxacin 1579 Ciprofloxacin-hidroklorid 1578 Ciprofloxacini hydrochloridum 1578 Ciprofloxacinum 1579 Ciproheptadin-hidroklorid 1649 Ciproteron-acetát 1650 Cisapridi tartras 1581 Cisapridum monohydricum 1582 Cisplatinum 1584 Ciszaprid-monohidrát 1582 Ciszaprid-tartarát 1581 Ciszplatin 1584 Cisztein-hidroklorid-monohidrát 1651 Cisztin 1652 Citarabin 1653 Citromolaj 2177, 4416 Citromsav, vízmentes 1113 Citromsav-monohidrát 1114 Citronellae aetheroleum 1585 Citronellaolaj 1585 Clarithromycinum 1586, 4399 Clazurilum ad usum veterinarium 1588 Clebopridi malas 1590 Clemastini fumaras 4/2008. sz. közlemény Clenbuteroli hydrochloridum 1593, 4400 Clindamycini hydrochloridum 3172 Clindamycini phosphas 1596 Clioquinolum 3173 Clobazamum 1597 Clobetasoli propionas 3175 Clobetasoni butyras 1599 Clofaziminum 3177 Clofibratum 1600 Clomifeni citras 1601 Clomipramini hydrochloridum 1603 Clonazepamum 3178 Clonidini hydrochloridum 2/2008. sz. közlemény Closantelum natricum dihydricum ad usum veterinarium 3180 Clotrimazolum 4/2008. sz. közlemény Cloxacillinum natricum 6/2007. sz. közlemény

Clozapinum 2/2008. sz. közlemény Cocaini hydrochloridum 1610 Cocois oleum raffinatum 1612 Cocoylis caprylocapras 1613, 4400 Codeini hydrochloridum dihydricum 3182 Codeini phosphas hemihydricus 3183 Codeini phosphas sesquihydricus 3186 Codeinum 4/2008. sz. közlemény Codergocrini mesilas 1618, 4400 Coffeinum 4/2008. sz. közlemény Coffeinum monohydricum 1620 Colae semen 1621 Colchicinum 1623 Colestyraminum 3189 Colistimethatum natricum 6/2007. sz. közlemény Colistini sulfas 3191 Colophonium 1627 Copolymerum methacrylatis butylati basicum 1627 Copovidonum 1628 Coriandri aetheroleum 3193 Coriandri fructus 1630 Cortisoni acetas 1631 Crataegi folii cum flore extractum siccum 1633 Crataegi folii cum flore extractum fluidum quantificatum 3196 Crataegi folium cum flore 3195 Crataegi fructus 1635 Cresolum crudum 1636 Croci stigma ad praeparationes homoeopathicae 2/2008. sz. közlemény Crospovidonum 1638 Crotamitonum 1639 Cukorgömböcskék 3971 Cupri acetas monohydricus ad praeparationes homoeopathicas 2/2008. sz. közlemény Cupri sulfas anhydricus 2/2008. sz. közlemény Cupri sulfas pentahydricus 2/2008. sz. közlemény Cuprum ad praeparationes homoeopathicae 2/2008. sz. közlemény Curcumae xanthorrizae rhizoma 1643 Cyamopsidis seminis pulvis 1644 Cyanocobalaminum 1645, 2/2007. sz. közlemény Cyclizini hydrochloridum 1646 Cyclopentolati hydrochloridum 1647 Cyclophosphamidum 1648 Cynarae folium 3198, 6/2007. sz. közlemény Cyproheptadini hydrochloridum 1649 Cyproteroni acetas 1650 Cysteini hydrochloridum monohydricum 1651 Cystinum 1652 Cytarabinum 1653

Csalánlevél 4229, 4/2007. sz. közlemény Csattanó maszlag levél 2372 Csersav 4093 Csipkerózsa áltermés 2332 Csökkentett mentoltartalmú mezei mentaolaj 2209, 4417 Csökkentett oxigéntartalmú nitrogén 3696 Csukamájolaj (A típus) 2051, 4409 Csukamájolaj (B típus) 2055, 4410 D Dalteparin-nátrium 2/2008. sz. közlemény Dalteparinum natricum 2/2008. sz. közlemény Danaparoidum natricum 2/2008. sz. közlemény Danaparoid-nátrium 2/2008. sz. közlemény Dapsonum 1658 Dapszon 1658 Daunorubicin-hidroklorid 1659 Daunorubicini hydrochloridum 1659 Decil-oleát 1660 Decylis oleas 1660 Deferoxamini mesilas 1661, 4401 Deferoxamin-mezilát 1661, 4401 Dekvalinium-klorid 1665 Demeclocyclini hydrochloridum 1662 Demeklociklin-hidroklorid 1662 Deptropin-citrát 1664 Deptropini citras 1664 Dequalinii chloridum 1665 Desipramini hydrochloridum 1666 Deslanosidum 1667 Desmopressinum 8/2007. sz. közlemény Desogestrelum 3208 Desoxycortoni acetas 1670 Detomidin-hidroklorid állatgyógyászati célra 1671 Detomidini hydrochloridum ad usum veterinarium 1671 Dexametazon 1676 Dexametazon-acetát 1672 Dexametazon-dinátrium-foszfát 1674 Dexametazon-izonikotinát 3209 Dexamethasoni acetas 1672 Dexamethasoni isonicotinas 3209 Dexamethasoni natrii phosphas 1674 Dexamethasonum 1676 Dexchlorpheniramini maleas 1677 Dexklórfeniramin-maleát 1677 Dexpantenol 1679, 4401 Dexpanthenolum 1679, 4401 Dextrán 1 parenterális készítmények

előállításához 1680 Dextrán 40 parenterális készítmények előállításához 1681 Dextrán 60 parenterális készítmények előállításához 1682 Dextrán 70 parenterális készítmények előállításához 1683 Dextranum 1 ad iniectabile 1680 Dextranum 40 ad iniectabile 1681 Dextranum 60 ad iniectabile 1682 Dextranum 70 ad iniectabile 1683 Dextrin 1684 Dextrinum 1684 Dextromethorphani hydrobromidum 1684 Dextrometorfán-hidrobromid 1684 Dextromoramidi tartras 1686 Dextromoramid-tartarát 1686 Dextropropoxifén-hidroklorid 1687 Dextropropoxypheni hydrochloridum 1687 Dezipramin-hidroklorid 1666 Dezlanozid 1057 Dezmopresszin 8/2007. sz. közlemény Dezogesztrel 3208 Dezoxikorton-acetát 1670 Diazepám 2/2007. sz. közlemény Diazepamum 2/2007. sz. közlemény Diazoxid 1689 Diazoxidum 1689 Dibrómpropamidin-diizetionát 3211 Dibrompropamidini diisetionas 3211 Dibutil-ftalát 1689 Dibutylis phthalas 1689 Dicikloverin-hidroklorid 1696 Diclazurilum ad usum veterinarium 1691 Diclofenacum kalicum 2/2008. sz. közlemény Diclofenacum natricum 2/2008. sz. közlemény Dicloxacillinum natricum 1695 Dicycloverini hydrochloridum 1696 Didanosinum 3212 Didanozin 3212 Dienestrolum 1697 Dienösztrol 1697 Diethylcarbamazini citras 2/2008. sz. közlemény Diethylenglycoli monoethylicum aetherum 1699 Diethylenglycoli palmitostearas (Diethylenglycoli monopalmitostearas) 3214 Diethylis phthalas 4/2008. sz. közlemény Diethylstilbestrolum 1703 Dietilénglikol-monoetiléter 1699 Dietilénglikol-palmitosztearát (Dietilénglikol-monopalmitosztearát) 3214

Dietil-ftalát 4/2008. sz. közlemény Dietilkarbamazin-citrát 2/2008. sz. közlemény Dietilstilbösztrol 1703 Difenhidramin-hidroklorid 1736, 4402 Difenoxilát-hidroklorid 1737 Diflunisalum 1704 Difluniszal 1704 Digitalis purpureae folium 1705 Digitoxin 1707 Digitoxinum 1707 Digoxin 8/2007. sz. közlemény Digoxinum 8/2007. sz. közlemény Dihidralazin-szulfát-hidrát 4/2008. sz. közlemény Dihidroergokrisztin-mezilát 3219 Dihidroergotamin-mezilát 4/2008. sz. közlemény Dihidroergotamin-tartarát 1715 Dihidrokodein-hidrogén-tartarát 1711 Dihidrosztreptomicin-szulfát, állatgyógyászati célra 8/2007. sz. közlemény Dihidrotahiszterol 3224 Dihydralazini sulfas hydricus 4/2008. sz. közlemény Dihydrocodeini hydrogenotartras 1711 Dihydroergocristini mesilas 3219 Dihydroergotamini mesilas 4/2008. sz. közlemény Dihydroergotamini tartras 1715 Dihydrostreptomycini sulfas ad usum veterinarium 8/2007. sz. közlemény Dihydrotachysterolum 3224 Dikalii clorazepas 3225 Dikalii phosphas 1719 Dikálium-hidrogén-foszfát 1719 Dikálium-klórazepát 3225 Diklazuril, állatgyógyászati célra 1691 Diklofenák-kálium 2/2008. sz. közlemény Diklofenák-nátrium 2/2008. sz. közlemény Diklórmetán 3534 Dimercaprolum 1722 Dikloxacillin-nátrium 1695 Diltiazem-hidroklorid 4/2008. sz. közlemény Diltiazemi hydrochloridum 4/2008. sz. közlemény Diménhidrinát 1721 Dimenhydrinatum 1721 Dimerkaprol 1722 Dimethylacetamidum 1723 Dimethylis sulfoxidum 1724, 4401 Dimeticonum 1725 Dimetikon 1725 Dimetilacetamid 1723 Dimetil-szulfoxid 1724, 4401 Dimetindeni maleas 1726

Dimetindén-maleát 1726 Dinatrii edetas 3227 Dinatrii etidronas 3228 Dinatrii pamidronas pentahydricus 3229 Dinatrii phosphas anhydricus 1727 Dinatrii phosphas dihydricus 1728 Dinatrii phosphas dodecahydricus 4/2008. sz. közlemény Dinátrium-edetát 3227 Dinátrium-etidronát 3228 Dinátrium-hidrogén-foszfát, vízmentes 1727 Dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát 1728 Dinátrium-hidrogén-foszfát-dodekahidrát 4/2008. sz. közlemény Dinátrium-pamidronát-pentahidrát 3229 Dinitrogenii oxidum 1729, 6/2007. sz. közlemény Dinitrogén-oxid 1729, 6/2007. sz. közlemény Dinoprostonum 1731 Dinoprostum trometamoli 1733 Dinoproszton 1731 Dinoproszt-trometamol 1733 Diosminum 1734 Diozmin 1734 Diphenhydramini hydrochloridum 1736, 4402 Diphenoxylati hydrochloridum 1737 Dipiridamol 2/2008. sz. közlemény Dipivefrin-hidroklorid 3230 Dipivefrini hydrochloridum 3230 Diprofillin 1738 Diprophyllinum 1738 Dipyridamolum 2/2008. sz. közlemény Dirithromycinum 4/2008. sz. közlemény Diritromicin 4/2008. sz. közlemény Disopyramidi phosphas 1742 Disopyramidum 1743 Disulfiramum 1744 Diszulfirám 1744 Dithranolum 1745, 4402 Ditranol 1745, 4402 Dizopiramid 1743 Dizopiramid-foszfát 1742 Dobutamin-hidroklorid 1748 Dobutamini hydrochloridum 1748 Dodecil-gallát 3232 Dodecylis gallas 3232 Dokuzát-nátrium 3646, 4/2007. sz. közlemény Domperidon 1751

Domperidoni maleas 1750, 4402 Domperidon-maleát 1750, 4402 Domperidonum 1751 Dopamin-hidroklorid 2/2008. sz. közlemény Dopamini hydrochloridum 2/2008. sz. közlemény Dopexamin-dihidroklorid 8/2007. sz. közlemény Dopexamini dihydrochloridum 8/2007. sz. közlemény Dosulepini hydrochloridum 1754 Doszulepin-hidroklorid 1754 Doxaprám-hidroklorid 1755 Doxaprami hydrochloridum 1755 Doxazosini mesilas 3233 Doxazozin-mezilát 3233 Doxepin-hidroklorid 4/2008. sz. közlemény Doxepini hydrochloridum 4/2008. sz. közlemény Doxiciklin-hiklát 3235 Doxiciklin-monohidrát 1761 Doxilamin-hidrogén-szukcinát 4/2008. sz. közl. Doxorubicin-hidroklorid 1758 Doxorubicini hydrochloridum 1758 Doxycyclini hyclas 3235 Doxycyclinum monohydricum 1761 Doxylamini hydrogenosuccinas 4/2008. sz. közl. Droperidol 1764 Droperidolum 1764 E Ebastinum 1769, 4402 Ebasztin 1769, 4402 Ecetsav, tömény 1100, 4389 Echinaceae angustifoliae radix 3241, 6/2007. sz. közlemény Echinaceae pallidae radix 3243, 6/2007. sz. közlemény Econazoli nitras 1770, 4402 Econazolum 1771, 4402 Édes narancs olaj 1292 Édesgyökér folyékony kivonat, standardizált, etanolos 2181, 4416 Édesgyökér, igazi 2182, 4416 Édeskömény termés 1919 Edrofónium-klorid 3245 Edrophonii chloridum 3245 Efedrin-hemihidrát 1785 Efedrin-hidroklorid 3249 Efedrin-hidroklorid, racém 1783

Efedrin, vízmentes 1784 Egyiptomi útifű mag 2293 Egyiptomi útifű maghéj 2294, 6/2007. sz. közlemény Ekonazol 1771, 4402 Ekonazol-nitrát 1770, 4402 Eleutherococci radix 1772, 4403 Emedastini difumaras 3246 Emedasztin-difumarát 3246 Emetin-hidroklorid-heptahidrát 1775 Emetin-hidroklorid-pentahidrát 1776 Emetini hydrochloridum heptahydricum 1775 Emetini hydrochloridum pentahydricum 1776 Enalaprili maleas 1777, 4403 Enalapril-maleát 1777, 4403 Enilconazolum ad usum veterinarium 1779 Enilkonazol, állatgyógyászati célra 1779 Enoxaparin nátrium 2/2008. sz. közlemény Enoxaparinum natricum 2/2008. sz. közlemény Enoxolon 1781 Enoxolonum 1781 Ephedrini hydrochloridum 3249 Ephedrini racemici hydrochloridum 1783 Ephedrinum anhydricum 1784 Ephedrinum hemihydricum 1785 Epirubicin-hidroklorid 3250, 2/2007. sz. közlemény Epirubicini hydrochloridum 3250, 2/2007. sz. közlemény Equiseti herba 1788 3839 Erdeifenyő olaj Erdei mályvavirág 2197 Ergocalciferolum 1789 Ergokalciferol 1789 Ergometrini maleas 1791 Ergometrin-maleát 1791 Ergotamini tartras 1792 Ergotamin-tartarát 1792 Eritrit 1794 Eritromicin 1803 Eritromicin-esztolát 3253 Eritromicin-etil-szukcinát 1796 Eritromicin-laktobionát 6/2007. sz. közlemény Eritromicin-sztearát 1800 Eritropoetin-oldat, tömény 2/2008. sz. közlemény Erythritolum 1794 Erythromycini estolas 3253 Erythromycini ethylsuccinas 1796 Erythromycini lactobionas 6/2007. sz. közlemény

Erythromycini stearas 1800 Erythromycinum 1803 Erythropoietini solutio concentrata 2/2008. sz. közlemény Eserini salicylas 2289, 4419 Eserini sulfas 2290 Esketamini hydrochloridum 3255 Estradioli benzoas 4/2008. sz. közlemény Estradioli valeras 1812 Estradiolum hemihydricum 3257 Estriolum 1814 Estrogeni coniuncti 1816, 4404 Észak-amerikai golgotavirág hajtás 2279 Észak-amerikai golgotavirág hajtás száraz kivonat 3782 Eszketamin-hidroklorid 3255 Etakridin-laktát-monohidrát 1819 Etakrinsav 1116 Etambutol-hidroklorid 4/2008. sz. közlemény Etamsylatum 1819 Etamszilát 1819 Etanol, 96%-os 1821 Etanol, vízmentes 1824 Éter 1168 Ethacridini lactas monohydricus 1819 Ethambutoli hydrochloridum 4/2008. sz. közlemény Ethanolum (96 per centum) 1821 Ethanolum anhydricum 1824 Ethinylestradiolum 1826 Ethionamidum 1827 Ethosuximidum 1828, 4404 Ethylcellulosum 1830 Ethylendiaminum 1831 Ethylenglycoli monopalmitostearas 1832 Ethylis acetas 1833 Ethylis oleas 1833 Ethylis parahydroxybenzoas 1834 Ethylis parahydroxybenzoas natricum 3259, 6/2007. sz. közlemény Ethylmorphini hydrochloridum 3260 Etil-acetát 1833 Etilcellulóz 1830 Etilefrin-hidroklorid 3262 Etilefrini hydrochloridum 3262 Etilén-diamin 1831 Etiléndiamintetraecetsav 3030 Etilénglikol-monopalmitát és –monosztearát 1832 Etilmorfin-hidroklorid 3260 Etil-oleát 1833 Etil-parahidroxibenzoát 1834

Etinilösztradiol Etionamid Etodolacum Etodolak Etofenamát Etofenamatum Etofillin Etofyllinum Etomidát Etomidatum Etoposidum Etopozid Etoszuximid Eucalypti aetheroleum Eucalypti folium Eugenol Eugenolum Eukaliptuszlevél Eukaliptuszolaj Ezerin-szalicilát Ezerin-szulfát Ezüst-nitrát

1826 1827 2/2008. sz. közlemény 2/2008. sz. közlemény 1839 1839 1841 1841 1842 1842 1843 1843 1828, 4404 1847, 4404 2/2008. sz. közlemény 1850 1850 2/2008. sz. közlemény 1847, 4404 2289, 4419 2290 1273

F Factor VII coagulationis humanus 1856 Factor VIII coagulationis humanus 3267, 4/2007. sz. közlemény Factor IX coagulationis humanus 1855 Factor XI coagulationis humanus 3268 Fagopyri herba 8/2007. sz. közlemény Famotidin 3271 Famotidinum 3271 Febantel állatgyógyászati célra 8/2007. sz. közlemény Febantelum ad usum veterinarium 8/2007. sz. közlemény Fehér üröm leveles vagy virágos hajtás 1081, 2/2007. sz. közlemény Fehér vazelin 2423 Fehér viasz 1504, 4397 Fekete bodza virág 2354 Fekete peszterce virágos hajtás 1309 Felipresszin 3274 Felodipin 1861 Felodipinum 1861 Felypressinum 3274 Fenazon 2282, 4419 Fenbendazol, állatgyógyászati célra 1863 Fenbendazolum ad usum veterinarium 1863 Fenbufén 1864

Fenbufenum 1864 Fenilalanin 3817 Fenilbutazon 2286 Fenilefrin 6/2007. sz. közlemény Fenilefrin-hidroklorid 6/2007. sz. közlemény Fenil-higany-acetát 3821 Fenil-higany-borát 2288 Fenil-higany-nitrát 3822 Fenilpropanolamin-hidroklorid 3822 Feniramin-maleát 3809 Fenitoin 3823 Fenitoin-nátrium 3825 Fenobarbitál 2282, 4419 Fenobarbitál-nátrium 2283, 4419 Fenofibrát 2/2008. sz. közlemény Fenofibratum 2/2008. sz. közlemény Fenol 2285 Fludarabini phosphas 3276 Fenolftalein 2284 Fenolszulfonftalein 3810 Fenoterol-hidrobromid 2/2008. sz. közlemény Fenoteroli hydrobromidum 2/2008. sz. közlemény Fenoxietanol 3811 Fenoximetilpenicillin 4/2008. sz. közl. Fenoximetilpenicillin-kálium 4/2008. sz. közl. Fentanil 1869 Fentanil-citrát 1868 Fentanyli citras 1868 Fentanylum 1869 Fenticonazoli nitras 1870 Fentikonazol-nitrát 1870 Fentolamin-mezilát 3816 Ferri chloridum hexahydricum 1872 Ferrosi fumaras 1873 Ferrosi gluconas 1874 Ferrosi sulfas heptahydricus 1875 Ferrum ad praeparationes homoeopathicae 2/2008. sz. közlemény Fibrin ragasztó készlet 1877, 4405 Fibrini glutinum 1877, 4405 Fibrinogenum humanum 1879, 2/2007. sz. közlemény Filipendulae ulmariae herba 1880 Finasteridum 1881 Finaszterid 1881 Fitomenadion 3830, 4/2007. sz. közlemény Fitoszterin 3831, 4/2007. sz. közlemény Fizosztigmin-szalicilát 2289, 4419 Fizosztigmin-szulfát 2290 Flecainidi acetas 1882 Flekainid-acetát 1882

Floroglucinol-dihidrát 3827 Floroglucinol, vízmentes 3826 Flubendazol 1883 Flubendazolum 1883 Flucitozin 1886 Flucloxacillinum natricum 1885, 4405 Flucytosinum 1886 Fludarabin-foszfát 3276 Fludrocortisoni acetas 1888 Fludrokortizon-acetát 1888 Flufenazin-dekanoát 1903 Flufenazin-enantát 1905 Flufenazin-dihidroklorid (Flufenazinhidroklorid) 8/2007. sz. közlemény Flukloxacillin-nátrium 1885, 4405 Flumazenil 3279 Flumazenilum 3279 Flumekin 1890, 2/2007. sz. közlemény Flumequinum 1890, 2/2007. sz. közlemény Flumetasoni pivalas 1892 Flumetazon-pivalát 1892 Flunarizin-dihidroklorid 3281 Flunarizini dihydrochloridum 3281 Flunitrazepám 1893, 4405 Flunitrazepamum 1893, 4405 Flunixini megluminum ad usum veterinarium 3282 Flunixin-meglumin állatgyógyászati célra 3282 Fluocinolon-acetonid 1894 Fluocinoloni acetonidum 1894 Fluocortoloni pivalas 1896 Fluokortolon-pivalát 1896 Fluoresceinum natricum 3284 Fluoreszcein-nátrium 3284 Fluorouracil 2/2008. sz. közlemény Fluorouracilum 2/2008. sz. közlemény Fluoxetin-hidroklorid 1899, 4405 Fluoxetini hydrochloridum 1899, 4405 Flupentixol-dihidroklorid 1901 Flupentixoli dihydrochloridum 1901 Fluphenazini decanoas 1903 Fluphenazini enantas 1905 Fluphenazini dihydrochloridum (Fluphenazini hydrochloridum) 8/2007. sz. közlemény Flurazepami monohydrochloridum 1907 Flurazepám-monohidroklorid 1907 Flurbiprofén 1909 Flurbiprofenum 1909 Fluspirilén 1910 Fluspirilenum 1910 Flutamid 1911

Flutamidum 1911 Fluticasoni propionas 1912 Flutikazon-propionát 1912 Flutrimazol 1914 Flutrimazolum 1914 Foeniculi amari fructus 1916 Foeniculi amari fructus aetheroleum 3285 Foeniculi dulcis fructus 1919 Fokhagyma homeopátiás készítményekhez 1192 Fokhagymapor 1191 Földimogyoróolaj, finomított 1272, 4393 Földimogyoróolaj, hidrogénezett 1271 Folkodin 2/2008. sz. közlemény Folsav 4/2007. sz. közlemény Folyékony paraffin 3774 Folyékony paraffin, könnyű 3775 Formaldehydi solutio (35 per centum) 1920 Formaldehid-oldat, 35%-os 1920 Formoterol-fumarát-dihidrát 3287 Foscarnetum natricum hexahydricum 1920, 4406 Fosfomycinum calcicum 1922 Fosfomycinum natricum 1923 Fosfomycinum trometamol 3290 Foszfomicin-kalcium 1922 Foszfomicin-nátrium 1923 Foszfomicin-trometamol 3290 Formoteroli fumaras dihydricus 3287 Foszforsav, hígított 1138 Foszforsav, tömény 1137 Foszkarnet-nátrium-hexahidrát 1920, 4406 Framicetin-szulfát 1926, 4406 Framycetini sulfas 1926, 4406 Frangulae cortex 1928 Frangulae corticis extractum siccum normatum 1929 Frangulakéreg száraz kivonat, standardizált 1929 Fraxini folium 1930 Friss fekete áfonya termés 4/2008. sz. közlemény Fructosum 1931 Fruktóz 1931 Ftalilszulfatiazol 3829 Fucus vel Ascophyllum 1932 Fumariae herba 3292, 4/2007. sz. közlemény Furosemidum 1933 Furoszemid 1933 Fuzidinsav 1118 Fűzfakéreg 4/2008. sz. közlemény G, GY Galactosum

1937

Galagonya virágos hajtásvég 3195 Galagonya virágos hajtásvég folyékony kivonat, beállított 3196 Galagonya virágos hajtásvég száraz kivonat 1633 Galagonyatermés 1635 Galaktóz 1937 Gallamini triethiodidum 1937 Gallamin-trietjodid 1937 Gamma-1b-interferon-oldat, tömény 2092, 4412 Gelatina 1939 Gemfibrozil 3297 Gemfibrozilum 3297 Genciána tinktúra 1944 Gentamicini sulfas 1941, 4406 Gentamicin-szulfát 1941, 4406 Gentianae radix 1943 Gentianae tinctura 1944 Ginkgo folium 1944 Ginseng radix 3298 Ginzenggyökér 3298 Glibenclamidum 1948 Glibenklamid 1948 Glicerin 3309 Glicerin, 85%-os 1967, 4407 Glicerin-dibehenát 2/2008. sz. közlemény Glicerin-disztearát 6/2007. sz. közlemény Glicerin-monolinoleát 1963 Glicerin-monooleátok 1962, 2/2007. sz. közlemény Glicerin-monosztearát 40–50 (Glicerinmonosztearát 40–55) 6/2007. sz. közlemény Glicerin-triacetát 1970 Glicerin-trinitrát-oldat 4/2008. sz. közlemény Glicin 1971, 6/2007. sz. közlemény Gliclazidum 1950 Gliklazid 1950 Glimepirid 3301 Glimepiridum 3301 Glipizid 3303 Glipizidum 3303 Glucagonum 1952 Glucagonum humanum 2/2008. sz. közlemény Glucosum anhydricum 1956 Glucosum liquidum 1957, 4406 Glucosum liquidum dispersione desiccatum 1958, 4406 Glucosum monohydricum 1959 Glutaminsav 1119 Glutathionum 4/2008. sz. közlemény Glutation 4/2008. sz. közlemény Glükagon 1952

Glükóz, vízmentes 1956 Glükóz-monohidrát 1959 Glükóz-szirup 1957, 4406 Glükóz-szirup, porlasztva szárított 1958, 4406 Glyceroli dibehenas 2/2008. sz. közlemény Glyceroli distearas 6/2007. sz. közlemény Glyceroli monolinoleas 1963 Glyceroli monooleates 1962, 2/2007. sz. közlemény Glyceroli monostearas 40–50 (Glyceroli monostearas 40–55) 6/2007. sz. közlemény Glyceroli triacetas 1970 Glyceroli trinitratis solutio 4/2008. sz. közlemény Glycerolum 3309 Glycerolum (85 per centum) 1967, 4407 Glycinum 1971, 6/2007. sz. közlemény Gonadorelin-acetát 1972, 4407 Gonadorelini acetas 1972, 4407 Gonadotropinum chorionicum 2/2008. sz. közlemény Gonadotropinum sericum equinum ad usum veterinarium 1974 Goserelinum 3311 Gossypii oleum hydrogenatum 1977 Goszerelin 3311 Görögszénamag 2407 Gramicidin 1978 Gramicidinum 1978 Graminis rhizoma 1979 Granisetroni hydrochloridum 3313 Graniszetron-hidroklorid 3313 Griseofulvinum 1980 Grizeofulvin 1980 Guaifenesinum 1981, 4407 Guanethidini monosulfas 1982 Guanetidin-monoszulfát 1982 Guar galactomannanum 1983 Guárbab galaktomannán 1983 Guárbab magpor 1644 Gvajfenezin 1981, 4407 Gyapjúviasz 8/2007. sz. közlemény Gyapjúviasz, hidrogénezett 1161 Gyapjúviasz, víztartalmú 1160 Gyapjúviasz-alkoholok 1183 Gyapotmagolaj, hidrogénezett 1977 Gyömbér gyökértörzs 2437 H Halofantrin-hidroklorid

1987, 4408

Halofantrini hydrochloridum 1987, 4408 Halolaj, omega-3 savakban gazdag 3853 Haloperidol 1989 Haloperidol-dekanoát 1988 Haloperidoli decanoas 1988 Haloperidolum 1989 Halotán 1991 Halothanum 1991 Halvány kasvirág gyökér 3243, 6/2007. sz. közlemény Hamamelidis folium 4/2008. sz. közlemény Harpagophyti radix 4/2008. sz. közlemény Hármaslevelű zsálya levél 2353 Hársfavirágzat 2400 Házi lenmag 3426 Hedera helix ad praeparationes homoeopathicas 2/2008. sz. közlemény Hederae folium 3320, 4/2007. sz. közlemény Hegyi árnika virág 4/2008. sz. közlemény Helianthi annui oleum raffinatum 1995 Hemodializáló oldatok 4007 Heparina massae molecularis minoris 2/2008. sz. közlemény Heparin-kalcium 2/2008. sz. közlemény Heparin-nátrium 2/2008. sz. közlemény Heparinum calcicum 2/2008. sz. közlemény Heparinum natricum 2/2008. sz. közlemény Heptaminol-hidroklorid 2000, 4409 Heptaminoli hydrochloridum 2000, 4409 Hexamidin-diizetionát 3321 Hexamidini diisetionas 3321 Hexetidin 2002 Hexetidinum 2002 Hexilrezorcin 2004 Hexobarbitál 2003, 4409 Hexobarbitalum 2003, 4409 Hexylresorcinolum 2004 Hialuronidáz 2/2008. sz. közlemény Hibisci sabdariffae flos 4/2008. sz. közlemény Hibiszkuszvirág csészelevél 4/2008. sz. közlemény Hidegen duzzadó keményítő 1254 Hidralazin-hidroklorid 2013 Hidrogén-peroxid–oldat, 3%-os 2022 Hidrogén-peroxid–oldat, 30%-os 2022 Hidroklorotiazid 2/2008. sz. közlemény Hidrokortizon-hidrogén-szukcinát 2018 Hidrokortizon-acetát 2016 Hidrokortizon 2020 Hidromorfon-hidroklorid 3328 Hidroxietilcellulóz 3329 Hidroxietil-szalicilát 2030

Hidroxikarbamid 2026, 4409 Hidroxipropilbetadex 2031 Hidroxipropilcellulóz 2033 Hidroxizin-hidroklorid 2034 Hidroxokobalamin-acetát 2023, 2/2007. sz. közlemény Hidroxokobalamin-klorid 2024, 2/2007. sz. közlemény Hidroxokobalamin-szulfát 2025, 2/2007. sz. közlemény Hidroxyzini hydrochloridum 2034 Higany(II)-klorid 2014 Himekromon 2035 Hioszciamin-szulfát 3331 Hioszcin 3338 Hioszcin-butilbromid 3334 Hioszcin-hidrobromid 3336 Hipromellóz 4/2008. sz. közlemény Hipromellóz-ftalát 4/2008. sz. közlemény Histamini dihydrochloridum 2006 Histamini phosphas 2007 Histidini hydrochloridum monohydricum 2008 Histidinum 2009, 4409 Hisztamin-dihidroklorid 2006 Hisztamin-foszfát 2007 Hisztidin 2009 Hisztidin-hidroklorid-monohidrát 2008 Homatropin-hidrobromid 3323 Homatropini hydrobromidum 3323 Homatropini methylbromidum 3324 Homatropin-metilbromid 3324 Humán albumin oldat 2/2008. sz. közlemény Humán anti-D immunglobulin 2/2008. sz. közlemény Humán anti-D immunglobulin intravénás alkalmazásra 2/2008. sz. közlemény Humán antitrombin-III koncentrátum 1260 Humán felhasználásra szánt, állati eredetű anti-T limfocita immunglobulin 3344, 4/2007. sz. közlemény Humán fibrinogén 1879, 4/2007. sz. közlemény Humán glükagon 2/2008. sz. közlemény Humán hepatitisz-A immunglobulin 2065 Humán hepatitisz-B immunglobulin 2066 Humán hepatitisz-B immunglobulin intravénás alkalmazásra 2066 Humán inzulin 3352

Humán kanyaró immunglobulin 2067 Humán normál immunglobulin 4/2007. sz. közlemény Humán normál immunglobulin intravénás alkalmazásra 4/2007. sz. közlemény Humán plazma frakcionálás céljára 2/2008. sz. közlemény Humán plazma, kevert, vírus-inaktiválás céljából kezelt 3861, 4/2007. sz. közlemény Humán protrombin komplex 2/2008. sz. közlemény Humán rubeola immunglobulin 2073 Humán tetanusz elleni immunglobulin 2073 Humán varicella immunglobulin 2074 Humán varicella immunglobulin intravénás alkalmazásra 2075 Humán veszettség elleni immunglobulin 2071 Humán VII. véralvadási faktor 1856 Humán VIII. véralvadási faktor 3267, 4/2007. sz. közlemény Humán IX. véralvadási faktor 1855 Humán XI. véralvadási faktor 3268 Hyaluronidasum 2/2008. sz. közlemény Hydralazini hydrochloridum 2013 Hydrargyri dichloridum 2014 Hydrastis rhizoma 4/2008. sz. közlemény Hydrochlorothiazidum 2/2008. sz. közlemény Hydrocortisoni acetas 2016 Hydrocortisoni hydrogenosuccinas 2018 Hydrocortisonum 2020 Hydrogenii peroxidum 3 per centum 2022 Hydrogenii peroxidum 30 per centum 2022 Hydromorphoni hydrochloridum 3328 Hydroxocobalamini acetas 2023, 2/2007. sz. közlemény Hydroxocobalamini chloridum 2024, 2/2007. sz. közlemény Hydroxocobalamini sulfas 2025, 2/2007. sz. közlemény Hydroxycarbamidum 2026, 4409 Hydroxyethylcellulosum 3329 Hydroxyethylis salicylas 2030 Hydroxypropylbetadexum 2031 Hydroxypropylcellulosum 2033 Hymecromonum 2035 Hyoscini butylbromidum 3334 Hyoscini hydrobromidum 3336 Hyoscinum 3338

Hyoscyamini sulfas 3331 Hyoscyamus niger ad praeparationes homoeopathicas 2/2008. sz. közlemény Hyperici herba 2039 Hypericum perforatum ad praeparationes homoeopathicas 2/2008. sz. közlemény Hypromellosi phthalas 4/2008. sz. közlemény Hypromellosum 4/2008. sz. közlemény I Ibuprofén 4/2008. sz. közlemény Ibuprofenum 4/2008. sz. közlemény Ichtammol 3343 Ichthammolum 3343 Idoxuridin 2050 Idoxuridinum 2050 Iecoris aselli oleum A 2051, 4409 Iecoris aselli oleum B 2055, 4410 Ifosfamidum 2060, 4410 Ifoszfamid 2060, 4410 Igazi édesgyökér 2182, 4416 Imipenem 2062 Imipenemum 2062 Imipramin-hidroklorid 2063, 4410 Imipramini hydrochloridum 2063, 4410 Immunoglobulinum anti-T lymphocytorum ex animale ad usum humanum 3344, 4/2007. sz. közlemény Immunoglobulinum humanum anti-D 2/2008. sz. közlemény Immunoglobulinum humanum anti-D ad usum intravenosum 2/2008. sz. közlemény Immunoglobulinum humanum morbillicum 2067 Immunoglobulinum humanum normale 4/2007. sz. közlemény Immunoglobulinum humanum rubellae 2073 Immunoglobulinum humanum tetanicum 2073 Immunoglobulinum humanum varicellae ad usum intravenosum 2075 Immunoglobulinum humanum varicellae 2074 Immunoglobulinum humanum hepatitidis A 2065 Immunoglobulinum humanum hepatitidis B 2066 Immunoglobulinum humanum hepatitidis B ad usum intravenosum 2066 Immunoglobulinum humanum normale ad usum intravenosum 4/2007. sz. közlemény Immunoglobulinum humanum rabicum 2071 Indapamid 2075, 4411 Indapamidum 2075, 4411

Indometacin 2077 Indometacinum 2077 Injekciós inzulin készítmények 2306, 4420 myo-Inositolum 8/2007. sz. közlemény myo-Inozit 8/2007. sz. közlemény Insulini biphasici iniectabilium 2078 Insulini isophani biphasici iniectabilium 2078 Insulini isophani iniectabilium 2079 Insulini solubilis iniectabilium 2079 Insulini zinci amorphi suspensio iniectabilis 2080 Insulini zinci cristallini suspensio iniectabilis 2080 Insulini zinci suspensio iniectabilis 2080 Insulinum aspartum 3350 Insulinum bovinum 2/2008. sz. közlemény Insulinum humanum 3352 Insulinum lisprum 3356 Insulinum porcinum 2/2008. sz. közlemény Interferoni alfa-2 solution concentrata 2089, 6/2007. sz. közlemény Interferoni gamma-1b solutio concentrata 2092, 4412 Iodum 2096 Iohexolum 3359 Iopamidolum 3363 Iotrolanum 3365, 6/2007. sz. közlemény Ipecacuanhae extractum fluidum normatum 2102, 4413 Ipecacuanhae pulvis normatus 2103 Ipecacuanhae radix 2104 Ipecacuanhae tinctura normata 2105, 4413 Ipekakuána folyékony kivonat, standardizált 2102, 4413 Ipekakuána gyökérpor, standardizált 2103 Ipekakuána tinktúra, standardizált 2105, 4413 Ipekakuánagyökér 2104 Ipratropii bromidum 2106, 4413 Ipratropium-bromid 2106, 4413 Isoconazoli nitras 2108 Isoconazolum 2109 Isofluranum 2111, 4414 Isoleucinum 2112 Isomaltum 2113 Isoniazidum 2114 Isoprenalini hydrochloridum 2115 Isoprenalini sulfas 2116 Isopropylis myristas 2117, 4414 Isopropylis palmitas 2118, 4414 Isosorbidi dinitras dilutus 2118 Isosorbidi mononitras dilutus 2120 Isotretinoinum 2122 Isoxsuprini hydrochloridum 2123

Isradipinum Itraconazolum Itrakonazol Ivermectinum Ivermektin Izlandi zuzmó Izofán inzulin injekció Izoflurán Izokonazol Izokonazol-nitrát Izoleucin Izomalt Izoniazid Izoprenalin-hidroklorid Izoprenalin-szulfát Izopropil-alkohol Izopropil-mirisztát Izopropil-palmitát Izoszorbid-dinitrát-porhígítás Izoszorbid-mononitrát-porhígítás Izotretinoin Izoxszuprin-hidroklorid Izradipin

3369 2125 2125 2127, 4414 2127, 4414 3422 2079 2111, 4414 2109 2108 2112 2113 2114 2115 2116 1181 2117, 4414 2118, 4414 2118 2120 2122 2123 3369

J Jávai kurkuma gyökértörzs 1643 Jávaitea levél 2261, 4/2007. sz. közlemény Jód 2096 Jóféle sáfránybibe homeopátiás készítményekhez 2/2008. sz. közlemény Johexol 3359 Johimbin-hidroklorid 2/2008. sz. közlemény Jopamidol 3363 Jopánsav 1121 Josamycini propionas 3373 Josamycinum 2134 Jotalaminsav 1122 Jotrolán 3365, 6/2007. sz. közlemény Joxaglinsav 1124, 4390 Jozamicin 2134 Jozamicin-propionát 3373 Juniperi aetheroleum 2135 Juniperi pseudo-fructus 2136 K Kabergolin 3113 Kadmium-szulfát-hidrát homeopátiás készítményekhez 2/2008. sz. közlemény Kakukkfűolaj 2395, 4423

Kalcifediol 1399 Kalcipotriol, vízmentes 3123 Kalcipotriol-monohidrát 3126 Kalcitriol 1422 Kalcium-acetát 3115, 4415 Kalcium-aszkorbát 1400, 2/2007. sz. közlemény Kalcium-dobezilát-monohidrát 1403 Kalcium-folinát 1404 Kalcium-foszfát 8/2007. sz. közlemény Kalcium-glicerofoszfát 1410 Kalcium-glükoheptonát 1406 Kalcium-glükonát 1407 Kalcium-glükonát, injekcióhoz 1408 Kalcium-hidrogén-foszfát, vízmentes 6/2007. sz. közlemény Kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát 6/2007. sz. közlemény Kalcium-hidroxid 1412 Kalcium-jodid-tetrahidrát homeopátiás készítményekhez 3116 Kalcium-karbonát 1401, 4395 Kalcium-klorid-dihidrát 1401 Kalcium-klorid-hexahidrát 1402 Kalcium-laktát-monohidrát 8/2007. sz. közlemény Kalcium-laktát-pentahidrát 8/2007. sz. közlemény Kalcium-laktát-trihidrát 8/2007. sz. közlemény Kalcium-laktát, vízmentes 8/2007. sz. közlemény Kalcium-levofolinát-pentahidrát 1415, 2/2007. sz. közlemény Kalcium-levulinát-dihidrát 1414 Kalcium-nátrium-edetát 2/2008. sz. közlemény Kalcium-pantotenát 1418 Kalcium-sztearát 1418 Kalcium-szulfát-dihidrát 1420 Kalii acetas 2141, 4415 Kalii bromidum 2141 Kalii carbonas 2142 Kalii chloridum 2143, 4415 Kalii citras 2144 Kalii clavulanas 2144, 4415 Kalii clavulanas dilutus 2147, 4415 Kalii dihydrogenophosphas 2149 Kalii hydrogenoaspartas hemihydricus 3377 Kalii hydrogenocarbonas 2149, 4415 Kalii hydrogenotartras 2150 Kalii hydroxidum 2151 Kalii iodidum 2152 Kalii metabisulfis 3378 Kalii natrii tartras tetrahydricus 2152 Kalii nitras 2153 Kalii perchloras 2154

Kalii permanganas 2155 Kalii sorbas 2155 Kalii sulfas 2156, 4415 Kálium-acetát 2141 Kálium-bromid 2141 Kálium-dihidrogén-foszfát 2149 Kálium-diszulfit 3378 Kálium-hidrogén-aszpartát-hemihidrát 3377 Kálium-hidrogén-karbonát 2149, 4415 Kálium-hidrogén-tartarát 2150 Kálium-hidroxid 2151 Kálium-jodid 2152 Kálium-karbonát 2142 Kálium-klavulanát 2144, 4415 Kálium-klavulanát-porhígítás 2147, 4415 Kálium-klorid 2143, 4415 Kálium-nátrium-tartarát-tetrahidrát 2152 Kálium-nitrát 2153 Kálium-perklorát 2154 Kálium-permanganát 2155 Kálium-szorbát 2155 Kálium-szulfát 2156, 4415 D-kámfor 1426 Kámfor, racém 1425, 4396 Kamilla folyékony kivonat 2202, 4417 Kamillaolaj 2200, 4416 Kamillavirágzat 2/2008. sz. közlemény Kanadai aranygyökér gyökértörzs 3326 Kanadai és magas aranyvessző virágos hajtás 4/2008. sz. közlemény Kanamicin-monoszulfát 2156 Kanamycini monosulfas 2156 Kanamycini sulfas acidus 2158 Kankalingyökér 2310 Kaolin, nehéz 2159 Kaolinum ponderosum 2159 Kaprilsav 1111 Kaptopril 1429, 4396 Karbakol 1430 Karbamazepin 1431, 2/2007. sz. közlemény Karbamid 4224 Karbaszalát-kalcium 1432 Karbenicillin-nátrium 1433 Karbidopa 1435 Karbimazol 1437 Karbocisztein 1439 Karbomerek 4/2008. sz. közlemény Karboplatin 1443, 4396 Karboproszt-trometamol 3132 Karboximetilkeményítő-nátrium (A típus) 3133

Karboximetilkeményítő-nátrium (B típus) 3134 Karboximetilkeményítő-nátrium (C típus) 1446 Karizoprodol 1448 Karmellóz-kalcium 3136 Karmellóz-nátrium 1450, 4396 Karmellóz-nátrium, alacsony szubsztitúciós fokú 1452 Karmusztin 1453 Karnaubaviasz 1505 Karteolol-hidroklorid 1454 Karvedilol 1456 Kaszkarabokor kéreg 2325 Kasszia fahéj olaj 1570 Keleti kesufa termése, homeopátiás készítményekhez 3986 Keményítő, hidegen duzzadó 1254 Kén külsőleges használatra 4074 Kénsav, tömény 1143 Kenodezoxikólsav 1112 Kerti és spanyol kakukkfű levél és virág 2397, 2/2007. sz. közlemény Keserű édeskömény termés 1916 Keserű édeskömény termésolaj 3285 Keserű narancs epikarpium és mezokarpium 1288 Keserű narancs epikarpium és mezokarpium tinktúra 1288 Keserű narancs virág 1291 Keserű narancs virágolaj 1289 Keskenylevelű kasvirág gyökér 3241, 6/2007. sz. közlemény Ketamin-hidroklorid 3379 Ketamini hydrochloridum 3379 Kétfázisú inzulin injekció 2078 Kétfázisú izofán inzulin injekció 2078 Ketobemidon-hidroklorid 3157 Ketoconazolum 2161 Ketokonazol 2161 Ketoprofén 2163 Ketoprofenum 2163 Ketorolacum trometamolum 2/2008. sz. közlemény Ketorolak-trometamol 2/2008. sz. közlemény Ketotifén-hidrogén-fumarát 2164 Ketotifeni hydrogenofumaras 2164 Kimotripszin 2/2008. sz. közlemény Kínai csillagánizs termés 3058 Kínai csillagánizs termésolaj 3055 Kinidin-szulfát 1513 Kinin-hidroklorid 1515 Kinin-szulfát 1516 Kis ezerjófű virágos hajtás 3154

Kis molekulatömegű heparinok 2/2008. sz. közlemény Kitozán-hidroklorid 1518 Klaritromicin 1586, 4399 Klazuril állatgyógyászati célra 1588 Kleboprid-malát 1590 Klemasztin-fumarát 4/2008. sz. közlemény Klenbuterol-hidroklorid 1593, 4400 Klindamicin-foszfát 1596 Klindamicin-hidroklorid 3172 Kliokinol 3173 Klobazám 1597 Klobetazol-propionát 3175 Klobetazon-butirát 1599 Klofazimin 3177 Klofibrát 1600 Klomifén-citrát 1601 Klomipramin-hidroklorid 1603 Klonazepám 3178 Klonidin-hidroklorid 2/2008. sz. közlemény Klorál-hidrát 1519 Klórambucil 1520 Klóramfenikol 1524, 4398 Klóramfenikol-nátrium-szukcinát 1521 Klóramfenikol-palmitát 1522, 4398 Klóramin 1520, 4423 Klórbutanol-hemihidrát 1534, 4399 Klórbutanol, vízmentes 1533, 4398 Klórciklizin-hidroklorid 1525 Klórdiazepoxid 1527, 4398 Klórdiazepoxid-hidroklorid 3158 Klórfenamin-maleát 4/2008. sz. közlemény Klórhexidin-diacetát 1528 Klórhexidin-diglükonát-oldat 1530 Klórhexidin-dihidroklorid 1531 Klórkrezol 1534 Klorokin-foszfát 1535 Klorokin-szulfát 1536, 4399 Klorotiazid 1537 Klórpromazin-hidroklorid 3161 Klórpropamid 1539 Klórprotixén-hidroklorid 1541 Klórtalidon 2/2008. sz. közlemény Klórtetraciklin-hidroklorid 1544 Klotrimazol 4/2008. sz. közlemény Kloxacillin-nátrium 6/2007. sz. közlemény Klozantel-nátrium-dihidrát állatgyógyászati célra 3180 Klozapin 2/2008. sz. közlemény Kodein 4/2008. sz. közlemény Kodein-foszfát-hemihidrát 3183

Kodein-foszfát-szeszkvihidrát 3186 Kodein-hidroklorid-dihidrát .3182 Kodergokrin-mezilát 1618, 4400 Koffein 4/2008. sz. közlemény Koffein-monohidrát 1620 Kokain-hidroklorid 1610 Kókuszalkohol-kaprilátok-kaprátok 1613, 4400 Kókuszolaj, finomított 1612 Kóladiómag 1621 Kolchicin 1623 Kolekalciferol 2/2008. sz. közlemény Kolekalciferol–koncentrátum, poralakú 1545, 2/2007. sz. közlemény Kolekalciferol–koncentrátum, olajos 1549, 2/2007. sz. közlemény Kolekalciferol–koncentrátum, vízben diszpergálható 1551, 2/2007. sz. közlemény Koleszterin 1554 Kolesztiramin 3189 Kolisztimetát-nátrium 6/2007. sz. közlemény Kolisztin-szulfát 3191 Kolloid ezüst külsőleges használatra 3068 Kolloid szilícium-dioxid, hidrofób, vízmentes 8/2007. sz. közlemény Kolloid szilícium-dioxid, víztartalmú 3993 Kolofónium 1627 Komlótoboz 4/2008. sz. közlemény Konjugált ösztrogének 1816, 4404 Kopovidon 1628 Korianderolaj 3193 Koriandertermés 1630 Koriogonadotropin 2/2008. sz. közlemény Kortizon-acetát 1631 Köményolaj 3140 Köménytermés 1457 Kőrisfalevél 1930 Körömvirág 2/2008. közlemény Közönséges aranyvessző virágos hajtás 4001 Közönséges cickafark virágos hajtás 2221, 6/2007. sz. közlemény Közönséges orbáncfű virágos hajtás 2039 Közönséges párlófű virágos hajtás 1170 Közönséges pohánka virágos hajtás 8/2007. sz. közlemény Krezol, nyers 1636 Kristályos cink-inzulin szuszpenziós injekció 2080 Kristályosodó szorbit-szirup 4031 Kroszkarmellóz-nátrium 6/2007. sz. közlemény Kroszpovidon 1638 Krotamiton 1639

Kukoricakeményítő Kukoricaolaj, finomított Kutyabengekéreg

2205, 4417 2206 1928

L Labetalol-hidroklorid 3385 Labetaloli hydrochloridum 3385 Lacca 3386 Lactosum anhydricum 6/2007. sz. közlemény Lactosum monohydricum 6/2007. sz. közlemény Lactulosum 3391 Lactulosum liquidum 3393 Laktobionsav 3032 Laktóz-monohidrát 6/2007. sz. közlemény Laktóz, vízmentes 6/2007. sz. közlemény Laktulóz 3391 Laktulóz-szirup 3393 Lamivudin 3395 Lamivudinum 3395 Lándzsás útifű levél 2/2008. sz. közlemény Lanugo cellulosi absorbens 3398 Lanugo gossypii absorbens 3400 Lavandulae aetheroleum 3401 Lavandulae flos 2171 Lazac-kalcitonin 3128, 4/2007. sz. közlemény Lazacolaj, tenyésztett halból származó 3981 Lenmag, házi 3426 Lenolaj, natív 2180 Leonuri cardiacae herba 2172 Lestyángyökér 2173 Leucin 3403 Leucinum 3403 Leuprorelin 3404 Leuprorelinum 3404 Levamisoli hydrochloridum 3406 Levamisolum ad usum veterinarium 3407 Levamizol állatgyógyászati célra 3407 Levamizol-hidroklorid 3406 Levegő, gyógyászati 1164 Levendulaolaj 3401 Levistici radix 2173 Levocabastini hydrochloridum 3409 Levocarnitinum 3411 Levodopa 4/2007. sz. közlemény Levodropropizin 3414, 6/2007. sz. közlemény Levodropropizinum 3414, 6/2007. sz. közlemény Levodopum 4/2007. sz. közlemény Levokabasztin-hidroklorid 3409 Levokarnitin 3411 Levomentholum 2174, 4415

Levomentol 2174, 4415 Levomepromazin-hidroklorid 3415 Levomepromazini hydrochloridum 3415 Levomepromazini maleas 3416 Levomepromazin-maleát 3416 Levometadon-hidroklorid 3418 Levomethadoni hydrochloridum 3418 Levonorgestrelum 3420 Levonorgesztrel 3420 Levothyroxinum natricum 3421 Levotiroxin-nátrium 3421 Lichen islandicus 3422 Lidocaini hydrochloridum 2/2008. sz. közlemény Lidocainum 4/2008. sz. közlemény Lidokain 4/2008. sz. közlemény Lidokain-hidroklorid 2/2008. sz. közlemény Ligetszépe olaj, finomított 3717 Limeciklin 4/2008. sz. közlemény Limonis aetheroleum 2177, 4416 Lincomycini hydrochloridum 3423 Lindán 3425 Lindanum 3425 Lini oleum virginale 2180 Lini semen 3426 Linkomicin-hidroklorid 3423 Linösztrenol 3442 Liothyroninum natricum 4/2008. sz. közlemény Liotironin-nátrium 4/2008. sz. közlemény Liquiritiae extractum fluidum ethanolicum normatum 2181, 4416 Liquiritiae radix 2182, 4416 Lisinoprilum dihydricum 3427 Lithii carbonas 2183 Lithii citras 3429 Lítium-citrát 3429 Lítium-karbonát 2133 Lizin-acetát 3443 Lizin-hidroklorid 3445 Lizinopril-dihidrát 3427 Lizpro inzulin 3356 Lobelin-hidroklorid 3430 Lobelini hydrochloridum 3430 Lomustinum 3432 Lomusztin 3432 Loperamid-hidroklorid 3433 Loperamidi hydrochloridum 3433 Loperamidi oxidum monohydricum 3436 Loperamid-oxid-monohidrát 3436 Lorazepam 4/2007. sz. közlemény Lorazepamum 4/2007. sz. közlemény Lószérum-gonadotropin állatgyógyászati célra

Lovastatinum Lovasztatin Lupuli flos Lymecyclinum Lynestrenolum Lysini acetas Lysini hydrochloridum Lythri herba

1974 3438 3438 4/2008. sz. közlemény 4/2008. sz. közlemény 3442 3443 3445 3446

M Macrogol 6 glyceroli caprylocapras 3451 Macrogola 3451 Macrogolglyceridorum caprylocaprates 3453 Macrogolglyceridorum laurates 3455 Macrogolglyceridorum linoleates 3456 Macrogolglyceridorum oleates 3457 Macrogolglyceridorum stearates 3458 Macrogolglyceroli cocoates 3460 Macrogolglyceroli hydroxystearas 3460 Macrogolglyceroli ricinoleas 3462 Macrogoli aether cetostearylicus 3465 Macrogoli aether oleicus 3467 Macrogoli aether stearylicus 3468 Macrogoli 20 glyceroli monostearas 3464 Macrogoli 15 hydroxystearas 2/2008. sz. közlemény Macrogoli oleas 2/2008. sz. közlemény Macrogoli stearas 3470 Macskagyökér 6/2007. sz. közlemény Madárkeserűfű virágos hajtás 2298 Magaldrát 3471 Magaldratum 3471 Magnesii acetas tetrahydricus 3472 Magnesii aspartas dihydricus 3473 Magnesii chloridum hexahydricum 2191 Magnesii chloridum 4,5-hydricum 3474 Magnesii glycerophosphas 3475 Magnesii hydroxidum 3476 Magnesii lactas dihydricus 3477, 6/2007. sz. közlemény Magnesii oxidum leve 2192, 2/2007. sz. közlemény Magnesii oxidum ponderosum 3478, 4/2007. sz. közlemény Magnesii peroxidum 2193 Magnesii pidolas 3478 Magnesii stearas 2194 Magnesii subcarbonas levis 2195, 4416 Magnesii subcarbonas ponderosus 3480

Magnesii sulfas heptahydricus 2196 Magnesii trisilicas 3481 Magnézium-acetát-tetrahidrát 3472 Magnézium-aszpartát-dihidrát 3473 Magnézium-glicerofoszfát 3475 Magnézium-hidroxid 3476 Magnézium-karbonát, bázisos, könnyű 2195, 4416 Magnézium-karbonát, bázisos, nehéz 3480 Magnézium-klorid-hexahidrát 2191 Magnézium-klorid-4,5-hidrát 3474 Magnézium-laktát-dihidrát 3477, 6/2007. sz. közlemény Magnézium-oxid, könnyű 2192, 2/2007. sz. közlemény Magnézium-oxid, nehéz 3478, 4/2007. sz. közlemény Magnézium-peroxid 2193 Magnézium-pidolát 3478 Magnézium-sztearát 2194 Magnézium-szulfát-heptahidrát 2196 Magnézium-triszilikát 3481 Makrogol-cetil-sztearil-éter 3465 Makrogol-glicerin-hidroxisztearát 3460 Makrogol-glicerin-kaprilátok-kaprátok 3453 Makrogol-6-glicerin-kaprilátok-kaprátok 3451 Makrogol-glicerin-kokoátok 3460 Makrogol-glicerin-laurátok 3455 Makrogol-glicerin-linoleátok 3456 Makrogol-20-glicerin-monosztearát 3464 Makrogol-glicerin-oleátok 3457 Makrogol-glicerin-ricinoleát 3462 Makrogol-glicerin-sztearátok 3458 Makrogol-15-hidroxisztearát 2/2008. sz. közlemény Makrogol-lauril-éter 3466 Makrogolok 3451 Makrogol-oleát 2/2008. sz. közlemény Makrogol-oleil-éter 3467 Makrogol-sztearát 3470 Makrogol-sztearil-éter 3468 Malathion 3482 Malation 3482 Maleinsav 1127 Maltit 3483 Maltitszirup 3485 Maltitolum 3483 Maltitolum liquidum 3485 Maltodextrin 3486 Maltodextrinum 3486 Malvae sylvestris flos 2197 Mandulaolaj, finomított 1253, 4392

Mandulaolaj, natív 1254, 4393 Mangán(II)-szulfát-monohidrát 2198 Mangani sulfas monohydricus 2198 Mannit 3487, 4/2007. sz. közlemény Mannitolum 3487, 4/2007. sz. közlemény Maprotilin-hidroklorid 3490 Maprotilini hydrochloridum 3490 Máriatövis termés 2364, 6/2007. sz. közlemény Marrubii herba 3491 Mastix 3493 Masztix 3493 Matricariae aetheroleum 2200, 4416 Matricariae extractum fluidum 2202, 4417 Matricariae flos 2/2008. sz. közlemény Maydis amylum 2205, 4417 Maydis oleum raffinatum 2206 Mebendazol 3494 Mebendazolum 3494 Meclozini hydrochloridum 3495 Medroxiprogeszteron-acetát 2/2008. sz. közlemény Medroxyprogesteroni acetas 2/2008. sz. közlemény Mefenaminsav 1128 Meflokin-hidroklorid 3498 Mefloquini hydrochloridum 3498 Megestroli acetas 3500 Megesztrol-acetát 3500 Meglumin 3501 Megluminum 3501 Meklozin-hidroklorid 3495 Mel 3502 Melaleucae aetheroleum 2206 Meliloti herba 3504 Melissae folium 2208 Menadion 3505 Menadionum 3505 Menthae arvensis aetheroleum partim mentholi privum 2209, 4417 Menthae piperitae aetheroleum 2211 Menthae piperitae folium 2213 Mentholum racemicum 3506 Mentol, racém 3506 Menyanthidis trifoliatae folium 2214 Mepiramin-maleát 6/2007. sz. közlemény Mepivacaini hydrochloridum 3507 Mepivakain-hidroklorid 3507 Meprobamát 3509 Meprobamatum 3509 Mepyramini maleas 6/2007. sz. közlemény Mercaptopurinum 3511 Merkaptopurin 3511 Mesalazinum 3512

Mesnum 3515 Mesterolonum 3517 Mesterséges gyógyászati levegő 1167 Mestranolum 3518 Meszalazin 3512 Meszna 3515 Meszterolon 3517 Mesztranol 3518 Metacresolum 3519 Metadon-hidroklorid 3524 Metakrezol 3519 Metakrilsav-etil-akrilát-kopolimer (1:1) 6/2007. sz. közlemény Metakrilsav-etil-akrilát-kopolimer (1:1), 30%-os diszperzió 1130 Metakrilsav-metil-metakrilát-kopolimer (1:1) 1131 Metakrilsav-metil-metakrilát-kopolimer (1:2) 1132 Metakvalon 3527 Metamizol-nátrium 2/2008. sz. közlemény Metamizolum natricum 2/2008. sz. közlemény Metanol 3525 Meténamin 2/2008. sz. közlemény Metformin-hidroklorid 3522 Metformini hydrochloridum 3522 Methadoni hydrochloridum 3524 Methanolum 3525 Methaqualonum 3527 Methenaminum 2/2008. sz. közlemény Methioninum 2215, 4417 DL-Methioninum 3528 Methotrexatum 4/2007. sz. közlemény Methylatropini bromidum 3531 Methylatropini nitras 3532 Methylcellulosum 4/2008. sz. közlemény Methyldopum 3533 Methyleni chloridum 3534 Methylhydroxyethylcellulosum 3536 Methylis nicotinas 3537 Methylis parahydroxybenzoas 3538 Methylis parahydroxybenzoas natricum 3539 Methylis salicylas 3540 Methylphenobarbitalum 3541 Methylprednisoloni acetas 3542 Methylprednisoloni hydrogenosuccinas 3544 Methylprednisolonum 3547 N-Methylpyrrolidonum 3549 Methylrosanilinii chloridum 3550 Methyltestosteronum 3552 Methylthioninii chloridum 3553 Metilatropin-bromid 3531

Metilatropin-nitrát Metilcellulóz

3532 4/2008. sz. közlemény

Metildopa 3533 Metilfenobarbitál 3541 Metilhidroxietilcellulóz 3536 Metil-nikotinát 3537 Metil-parahidroxibenzoát 3538 Metil-parahidroxibenzoát-nátrium 3539 N-Metilpirrolidon 3549 Metilprednizolon 3547 Metilprednizolon-acetát 3542 Metilprednizolon-hidrogén-szukcinát 3544 Metilrozanilinium-klorid 3550 Metil-szalicilát 3540 Metiltesztoszteron 3552 Metiltioninium-klorid 3553 Metionin 2215, 4417 DL-Metionin 3528 Metixén-hidroklorid 3555 Metixeni hydrochloridum 3555 Metoclopramidi hydrochloridum 3556 Metoclopramidum 3557, 6/2007. sz. közlemény Metoklopramid 3557, 6/2007. sz. közlemény Metoklopramid-hidroklorid 3556 Metoprololi succinas 3559 Metoprololi tartras 3561 Metoprolol-szukcinát 3559 Metoprolol-tartarát 3561 Metotrexát 4/2007. sz. közlemény Metrifonát 3563 Metrifonatum 3563 Metronidazol 3567 Metronidazol-benzoát 3565 Metronidazoli benzoas 3565 Metronidazolum 3567 Mexiletin-hidroklorid 3568 Mexiletini hydrochloridum 3568 Méz 3502 Mezei- és vadárvácska virágos hajtás 2426 Mezei kakukkfű virágos hajtás 2359 Mezei mentaolaj, csökkentett mentoltartalmú 2209, 4417 Mezei zsurló meddő hajtás 1788 Mézelő méh, homeopátiás készítményekhez 3060 Mianserini hydrochloridum 3570 Mianszerin-hidroklorid 3570 Miconazoli nitras 3571 Mikonazol 3573 Mikonazol-nitrát 3571 Miconazolum 3573

Midazolám 3575 Midazolamum 3575 Mikofenolát-mofetil 3603 Mikrokristályos cellulóz 3150, 6/2007. közlemény Millefolii herba 2221, 6/2007. sz. közlemény Minociklin hidroklorid 6/2007. sz. közlemény Minocyclini hydrochloridum 6/2007. sz. közlemény Minoxidil 3579 Minoxidilum 3579 Mirha 2224 Mirha tinktúra 3606 Misoprostolum 3581 Mitomicin 3583 Mitomycinum 3583 Mitoxantron-hidroklorid 3585, 4/2007. sz. közlemény Mitoxantroni hydrochloridum 3585, 4/2007. sz. közlemény Mizoprosztol 3581 Molgramostini solutio concentrata 3586 Molgramosztim–oldat, tömény 3586 Mometasoni furoas 3591 Mometazon-furoát 3591 Morantel-hidrogén-tartarát állatgyógyászati célra 3593, 6/2007. sz. közlemény Moranteli hydrogenotartras ad usum veterinarium 3593, 6/2007. sz. közlemény Morfin-hidroklorid 4/2008. sz. közlemény Morfin-szulfát 4/2008. sz. közlemény Morphini hydrochloridum 4/2008. sz. közlemény Morphini sulfas 4/2008. sz. közlemény Moxonidin 3598 Moxonidinum 3598 Mupirocin 3599 Mupirocin-kalcium 3601 Mupirocinum 3599 Mupirocinum calcicum 3601 Muskotályzsálya olaj 2351 Mycophenolas mofetil 3603 myo-Inositolum 8/2007. közlemény myo-Inozit 8/2007. közlemény Myristicae fragrantis aetheroleum 3605 Myrrha 2224 Myrrhae tinctura 3606 Myrtilli fructus recens 4/2008. sz. közlemény Myrtilli fructus siccus 2226 N, NY Nabumeton

3609

Nabumetonum 3609 Nadolol 3610 Nadololum 3610 Nadragulyalevél 1320 Nadroparin-kalcium 2/2008. sz. közlemény Nadroparinum calcicum 2/2008. sz. közlemény Nafazolin-hidroklorid 3623 Nafazolin-nitrát 3625 Naftidrofuril-hidrogén-oxalát 3615 Naftidrofuryli hydrogenooxalas 3615 Nagy csalán homeopátiás készítményekhez 2/2008. sz. közlemény Nagylevelű csodamogyoró levél 4/2008 sz. közl. Nalidixsav 1133 Naloxon-hidroklorid-dihidrát 6/2007. sz. közlemény Naloxoni hydrochloridum dihydricum 6/2007. sz. közlemény Naltrexon-hidroklorid 3619 Naltrexoni hydrochloridum 3619 Nandrolon-dekanoát 3621 Nandroloni decanoas 3621 Naphazolini hydrochloridum 3623 Naphazolini nitras 3625 Napraforgóolaj, finomított 1995 Naproxén 3626 Naproxenum 3626 Natrii acetas trihydricus 2/2008. sz. közlemény Natrii alendronas 3628 Natrii alginas 3629 Natrii amidotrizoas 3630 Natrii aminosalicylas dihydricus 3632 Natrii ascorbas 3633, 4/2007. sz. közlemény Natrii aurothiomalas 8/2007. sz. közlemény Natrii benzoas 2231 Natrii bromidum 2232 Natrii calcii edetas 2/2008. sz. közlemény Natrii caprylas 3637 Natrii carbonas anhydricus 3639 Natrii carbonas decahydricus 2233, 4418 Natrii carbonas monohydricus 3639 Natrii cetylo- et stearylosulfas 3640 Natrii chloridum 2234 Natrii citras 3642 Natrii cromoglicas 3643 Natrii cyclamas 3644 Natrii dihydrogenophosphas dihydricus 2236 Natrii docusas 3646, 4/2007. sz. közlemény Natrii fluoridum 2/2008. sz. közlemény Natrii fusidas 3647 Natrii glycerophosphas hydricus 3649

Natrii hyaluronas 2/2008. sz. közlemény Natrii hydrogenocarbonas 2238 Natrii hydroxidum 2239 Natrii iodidum 2239 Natrii lactatis solutio 3653 Natrii laurilsulfas 2240 Natrii metabisulfis 2240 Natrii molybdas dihydricus 3655 Natrii nitris 2241 Natrii nitroprussias 3656 Natrii perboras hydricus 3657 Natrii picosulfas 3658 Natrii polystyrenesulfonas 3659 Natrii propionas 3660 Natrii salicylas 2242 Natrii selenis pentahydricus 3662 Natrii (S)-lactatis solutio 3653 Natrii stearas 6/2007. sz. közlemény Natrii stearylis fumaras 3662 Natrii sulfas anhydricus 3663 Natrii sulfas decahydricus 2243 Natrii sulfis anhydricus 3664, 4/2007. sz. közlemény Natrii sulfis heptahydricus 3665, 4/2007. sz. közlemény Natrii thiosulfas 2245, 4418 Natrii valproas 3666 Nátrium-acetát-trihidrát 2/2008. sz. közlemény Nátrium-alendronát 3628 Nátrium-alginát 3629 Nátrium-amidotrizoát 3630 Nátrium-aminoszalicilát-dihidrát 3632 Nátrium-aszkorbát 3633, 4/2007. sz. közlemény Nátrium-aurotiomalát 8/2007. sz. közlemény Nátrium-benzoát 2231 Nátrium-bromid 2232 Nátrium-cetil-sztearil-szulfát 3640 Nátrium-ciklamát 3644 Nátrium-citrát 3642 Nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát 2236 Nátrium-diszulfit 2240 Nátrium-etil-parahidroxibenzoát 3259, 6/2007. sz. közlemény Nátrium-fluorid 2/2008. sz. közlemény Nátrium-fuzidát 3647 Nátrium-glicerin-foszfát, víztartalmú 3649 Nátrium-hialuronát 2/2008. sz. közlemény Nátrium-hidrogén-karbonát 2238 Nátrium-hidroxid 2239 Nátrium-jodid 2239 Nátrium-kaprilát 3637

Nátrium-karbonát-dekahidrát 2233, 4418 Nátrium-karbonát-monohidrát 3639 Nátrium-karbonát, vízmentes 3639 Nátrium-klorid 2234 Nátrium-kondroitin-szulfát 2/2008. sz. közlemény Nátrium-kromoglikát 3643 Nátrium-laktát–oldat 3653 Nátrium-(S)-laktát–oldat 3654 Nátrium-lauril-szulfát 2240 Nátrium-molibdenát-dihidrát 3655 Nátrium-nitrit 2241 Nátrium-perborát-hidrát 3657 Nátrium-pikoszulfát 3658 Nátrium-polisztirolszulfonát 3659 Nátrium-propionát 3660 Nátrium-szalicilát 2242 Nátrium-szelenit-pentahidrát 3662 Nátrium-sztearát 6/2007. sz. közlemény Nátrium-sztearil-fumarát 3662 Nátrium-szulfát-dekahidrát 2243 Nátrium-szulfát, vízmentes 3663 Nátrium-szulfit-heptahidrát 3665, 4/2007. sz. közlemény Nátrium-szulfit, vízmentes 3664, 4/2007. sz. közlemény Nátrium-tetraborát 1371 Nátrium-tioszulfát 2245, 4418 Nátrium-valproát 3666 Neohesperidin-dihydrochalconum 3667 Neoheszperidin-dihidrokalkon 3667 Neomicin-szulfát 2246 Neomycini sulfas 2246 Neostigmini bromidum 3669 Neostigmini metilsulfas 3670 Neosztigmin-bromid 3669 Neosztigmin-metilszulfát 3670 Neroli aetheroleum 3671 Neroli-olaj 3671 Netilmicini sulfas 3673 Netilmicin-szulfát 3673 Nevirapinum anhydricum 3675 Nevirapin, vízmentes 3675 Nicergolin 3676 Nicergolinum 3676 Nicethamidum 2248 Niclosamidum anhydricum 3678 Niclosamidum monohydricum 3679 Nicotinamidum 2248 Nicotini resinas 3680 Nicotinum 3682 Nifedipin 3683

Nifedipinum 3683 Nifuroxazid 4/2008. sz. közlemény Nifuroxazidum 4/2008. sz. közlemény Niketamid 2248 Niklozamid-monohidrát 3679 Niklozamid, vízmentes 3678 Nikotin 3682 Nikotinamid 2248 Nikotin-rezinát 3680 Nikotinsav 1134, 4390 Nimesulidum 8/2007. sz. közlemény Nimeszulid 8/2007. sz. közlemény Nimodipin 3688 Nimodipinum 3688 Nisztatin 2251 Nitrazepám 3689 Nitrazepamum 3689 Nitrendipin 3690 Nitrendipinum 3690 Nitrofurál 3692 Nitrofuralum 3692 Nitrofurantoin 2249 Nitrofurantoinum 2249 Nitrogenii oxidum 3693 Nitrogén 3694 Nitrogén, csökkentett oxigéntartalmú 3696 Nitrogenium 3694 Nitrogenium oxygenio depletum 3696 Nitrogén-monoxid 3693 Nitroprusszid-nátrium 3656 Nizatidin 3697 Nizatidinum 3697 Nomegestroli acetas 3699, 4/2007. sz. közlemény Nomegesztrol-acetát 3699, 4/2007. sz. közlemény Nonoxinol 9 2/2008. sz. közlemény Nonoxinolum 9 2/2008. sz. közlemény Noradrenalin-hidroklorid 2/2008. sz. közlemény Noradrenalini hydrochloridum 2/2008. sz. közlemény Noradrenalini tartras 2/2008. sz. közlemény Noradrenalin-tartarát 2/2008. sz. közlemény Norethisteroni acetas 3703 Norethisteronum 3704 Noretiszteron 3704 Noretiszteron-acetát 3703 Norfloxacin 3706 Norfloxacinum 3706 Norgestrelum 3707 Norgesztrel 3707 Nortriptilin-hidroklorid 3708 Nortriptylini hydrochloridum 3708

Noscapini hydrochloridum Noscapinum Noszkapin Noszkapin-hidroklorid Nystatinum Nyálkás és homoki útifű mag Nyírfalevél

2250 3709 3709 2250 2251 2316 1357

O Octoxinolum 10 3715 Octyldodecanolum 3715, 4/2007. sz. közlemény Octylis gallas 3716 Oenotherae oleum raffinatum 3717 Ofloxacin 3718 Ofloxacinum 3718 Oktildodekanol 3715, 4/2007. sz. közlemény Oktil-gallát 3716 Oktoxinol 10 3715 Olajfa levél 8/2007. sz. közlemény Olajsav 1135 Oldatos inzulin injekció 2079 Oleae folium 8/2007. sz. közlemény Oleil-alkohol 3041 Olivae oleum raffinatum 3721 Olivae oleum virginale 3722 Olívaolaj, finomított 3721 Olívaolaj, natív 3722 Olsalazinum natricum 6/2007. sz. közlemény Olszalazin-nátrium 6/2007. sz. közlemény Omega-3 acidorum esteri ethylici 90 3726 Omega-3 acidorum esteri ethylici 60 3729 Omega-3 acidorum triglycerida 3731 Omega-3-sav-etilészterek 90 3726 Omega-3-sav-etilészterek 60 3729 Omega-3-sav-trigliceridek 3731 Omega-3 savakban gazdag halolaj 3853 Omeprazol 3734 Omeprazol-nátrium 3736 Omeprazolum 3734 Omeprazolum natricum 3736 Ondansetroni hydrochloridum dihydricum 3738 Ondanszetron-hidroklorid-dihidrát 3738 Ón(II)-klorid-dihidrát 4046, 4/2007. sz. közlemény Ononidis radix 2256 Opii pulvis normatus 2257, 4418 Opium crudum 2258, 4418 Ópium, nyers 2258, 4418

Ópiumpor, standardizált 2257, 4418 Orbáncfű homeopátiás készítményekhez 2/2008. sz. közlemény Orciprenalini sulfas 3740 Orciprenalin-szulfát 3740 Orfenadrin-citrát 3742 Orfenadrin-hidroklorid 3743 Origani herba 2/2008. sz. közlemény Orphenadrini citras 3742 Orphenadrini hydrochloridum 3743 Orthosiphonis folium 2261, 4/2007. sz. közlemény Orvosi aloé 1196 Orvosi angyalgyökér 1255 Orvosi citromfű levél 2208 Orvosi füstike virágos hajtás 3292, 4/2007. sz. közlemény Orvosi medveszőlő levél 4/2008. sz. közlemény Orvosi pemetefű virágos hajtás 3491 Orvosi somkóró virágos hajtás 3504 Orvosi ziliz gyökér 1211, 4392 Orvosi ziliz levél 1210 Orvosi zsálya levél 2350 Orvosi zsálya levél tinktúra 3983 Oryzae amylum 2/2008. sz. közlemény Ouabain 3744 Ouabainum 3744 Oxacillin-nátrium-monohidrát 3745, 4/2007. sz. közlemény Oxacillinum natricum monohydricum 3745, 4/2007. sz. közlemény Oxaliplatin 3748 Oxaliplatinum 3748 Oxazepám 3751 Oxazepamum 3751 Oxeladin-hidrogén-citrát 3753 Oxeladini hydrogenocitras 3753 Oxfendazol állatgyógyászati célra 3754 Oxfendazolum ad usum veterinarium 3754 Oxibuprokain-hidroklorid 3757 Oxibutinin-hidroklorid 3758, 6/2007. sz. közlemény Oxikodon-hidroklorid 3760 Oximetazolin-hidroklorid 3762 Oxitetraciklin-dihidrát 3764 Oxitetraciklin-hidroklorid 2263, 4418 Oxitocin 8/2007. sz. közlemény Oxitocin-oldat (letöltetlen) 8/2007. sz. közlemény Oxolinsav 1135

Oxprenolol-hidroklorid 3756 Oxprenololi hydrochloridum 3756 Oxybuprocaini hydrochloridum 3757 Oxybutynini hydrochloridum 3758, 6/2007. sz. közlemény Oxymetazolini hydrochloridum 3762 Oxycodoni hydrochloridum 3760 Oxytetracyclini dihydricum 3764 Oxytetracyclini hydrochloridum 2263, 4418 Oxytocini solutio 8/2007. sz. közlemény Oxytocinum 8/2007. sz. közlemény Ö Ökörfarkkóró virágpárta 2425 Ördögcsáklyagyökér 4/2008. sz. közlemény Őszi margitvirág virágos hajtás 2386 Ösztradiol-benzoát 4/2008. sz. közlemény Ösztradiol-hemihidrát 3257 Ösztradiol-valerát 1812 Ösztriol 1814 P Páfrányfenyőlevél 1944 Palmitinsav 2/2008. sz. közlemény Pancreatis pulvis 2/2008. sz. közlemény Pancuronii bromidum 3771 Pankreász-por 2/2008. sz. közlemény Pankurónium-bromid 3771 Papaverin-hidroklorid 2272, 4419 Papaverini hydrochloridum 2272, 4419 Papaveris rhoeados flos 2274 Paprikatermés 8/2007. sz. közlemény Paracetamol 3772 Paracetamolum 3772 Paraffin, folyékony 3774 Paraffin, könnyű folyékony 3775 Paraffin, szilárd 2/2008. sz. közlemény Paraffinum liquidum 3774 Paraffinum perliquidum 3775 Paraffinum solidum 2/2008. sz. közlemény Paraldehid 2278, 4419 Paraldehydum 2278, 4419 Parnaparin natricum 2/2008. sz. közlemény Parnaparin-nátrium 2/2008. sz. közlemény Paroxetin-hidroklorid–hemihidrát 2/2008. sz. közlemény Paroxetin-hidroklorid, vízmentes

2/2008. sz. közlemény Paroxetini hydrochloridum anhydricum 2/2008. sz. közlemény Paroxetini hydrochloridum hemihydricum 2/2008. sz. közlemény Passiflorae herba 2279 Passiflorae herbae extractum siccum 3782 Pefloxacini mesilas dihydricus 3783 Pefloxacin-mezilát-dihidrát 3783 Penbutololi sulfas 3786 Penbutolol-szulfát 3786 Penicillamin 3787 Penicillaminum 3787 Pentaeritrit-tetranitrát-porhígítás 2/2008. sz. közlemény Pentaerythrityli tetranitras dilutus 2/2008. sz. közlemény Pentamidini diisetionas 3792 Pentamidin-diizetionát 3792 Pentazocin 3795 Pentazocin-hidroklorid 3793 Pentazocini hydrochloridum 3793 Pentazocini lactas 3794 Pentazocin-laktát 3794 Pentazocinum 3795 Pentobarbitál 3797 Pentobarbitál-nátrium 3795 Pentobarbitalum 3797 Pentobarbitalum natricum 3795 Pentoxifillin 3798 Pentoxifyllinum 3798 Pentoxiverin-hidrogén-citrát 3800 Pentoxyverini hydrogenocitras 3800 Pepsini pulvis 2/2008. sz. közlemény Pepszin-por 2/2008. sz. közlemény Perfenazin 3806 Pergolidi mesilas 3801 Pergolid-mezilát 3801 Perindopril–terc-butil-amin 3803 Peritoneális dialízisre szánt oldatok 4010 Perphenazinum 3806 Pethidini hydrochloridum 3807 Petidin-hidroklorid 3807 Perubalzsam 1311 Phenazonum 2282, 4419 Pheniramini maleas 3809 Phenobarbitalum 2282, 4419 Phenobarbitalum natricum 2283, 4419 Phenolphthaleinum 2284 Phenolsulfonphthaleinum 3810 Phenolum 2285

Phenoxyethanolum 3811 Phenoxymethylpenicillinum 4/2008. sz. közlemény Phenoxymethylpenicillinum kalicum 3814 Phentolamini mesilas 3816 Phenylalninum 3817 Phenylbutazonum 2286 Phenylephrini hydrochloridum 6/2007. sz. közlemény Phenylephrinum 6/2007. sz. közlemény Phenylhydrargyri acetas 3821 Phenylhydrargyri boras 2288 Phenylhydrargyri nitras 3822 Phenylpropanolamini hydrochloridum 3822 Phenytoinum 3823 Phenytoinum natricum 3825 Phloroglucinolum anhydricum 3826 Phloroglucinolum dihydricum 3827 Pholcodinum 2/2008. sz. közlemény Phthalylsulfathiazolum 3829 Physostigmini salicylas 2289, 4419 Physostigmini sulfas 2290 Phytomenadionum 3830, 4/2007. sz. közlemény Phytosterolum 3831, 4/2007. sz. közlemény Picotamidum monohydricum 3833 Pikotamid-monohidrát 3833 Pilocarpini hydrochloridum 2291 Pilocarpini nitras 3834 Pilokarpin-hidroklorid 2291 Pilokarpin-nitrát 3834 Pimozid 3836 Pimozidum 3836 Pindolol 3837 Pindololum 3837 Pini silvestris aetheroleum 3839 Pipacs sziromlevél 2274 Pipemidinsav-trihidrát 1138 Piperacillin 3840 Piperacillin-nátrium 3842 Piperacillinum 3840 Piperacillinum natricum 3842 Piperazin-adipát 3844 Piperazin-citrát 3845 Piperazin-hidrát 3846 Piperazini adipas 3844 Piperazini citras 3845 Piperazini hydricum 3846 Piracetám 3847 Piracetamum 3847 Pirantel-embonát 3932 Pirazinamid 3933 Piridosztigmin-bromid 3934

Piridoxin-hidroklorid 3935 Pirimetamin 3936 Pirénzepin-dihidroklorid-monohidrát 3849 Pirenzepini dihydrochloridum monohydricum 3849 Piretamid 3850 Piretanidum 3850 Piros gyűszűvirág levél 1705 Piroxicamum 3852 Piroxikám 3852 Pirrolidon 6/2007. sz. közlemény Piscis oleum omega-3 acidis abundans 3853 Pivampicillin 3856 Pivampicillinum 3856 Pivmecillinám-hidroklorid 3858 Pivmecillinami hydrochloridum 3858 Plantaginis lanceolatae folium 2/2008. sz. közlemény Plantaginis ovatae semen 2293 Plantaginis ovatae seminis tegumentum 2294, 6/2007. sz. közlemény Plasma humanum ad separationem 2/2008. sz. közlemény Plasma humanum coagmentatum conditumque ad exstinguendum virum (Plasma humanum collectum deinde conditum ad viros exstinguendos) 3861, 4/2007. sz. közlemény Poliakrilát diszperzió, 30%-os 3865 Poli(vinil-alkohol) 2296 Polimixin-B-szulfát 3866, 6/2007. sz. közlemény Poliszorbát 20 2300, 4420 Poliszorbát 40 3868 Poliszorbát 60 2301 Poliszorbát 80 3869 Poli(vinil-acetát) 3870 Poloxamer 8/2007. sz. közlemény Poloxamera 8/2007. sz. közlemény Polyacrylatis dispersio 30 per centum 3865 Poly(alcohol vinylicus) 2296 Polygalae radix 2297 Polygoni avicularis herba 2298 Polymyxini B sulfas 3866, 6/2007. sz. közlemény Polysorbatum 20. 2300, 4420 Polysorbatum 40 3868 Polysorbatum 60 2301 Polysorbatum 80 3869 Poly(vinylis acetas) 3870 Povidon 4/2008. sz. közlemény Povidon-jód 3872 Povidonum 4/2008. sz. közlemény Povidonum iodinatum 3872 Praeparationes insulini iniectabiles 2306, 4420

Pravastatinum natricum 8/2007. sz. közlemény Pravasztatin-nátrium 8/2007. sz. közlemény Prazepám 3875 Prazepamum 3875 Prazikvantel 3876 Praziquantelum 3876 Prazosini hydrochloridum 3877 Prazozin-hidroklorid 3877 Prednicarbatum 3879 Prednikarbát 3879 Prednisoloni acetas 4/2007. sz. közlemény Prednisoloni natrii phosphas 3883 Prednisoloni pivalas 3884 Prednisolonum 2309 Prednisonum 3886 Prednizon 3886 Prednizolon 2309 Prednizolon-acetát 4/2007. sz. közlemény Prednizolon-nátrium-foszfát 3883 Prednizolon-pivalát 3884 Prilocaini hydrochloridum 3888 Prilocainum 3890 Prilokain 3890 Prilokain-hidroklorid 3888 Primakin-difoszfát 3892 Primaquini diphosphas 3892 Primidon 3893 Primidonum 3893 Primulae radix 2310 Probenecid 3895 Probenecidum 3895 Procainamidi hydrochloridum 3895 Procaini hydrochloridum 2311, 4420 Prochlorperazini maleas 3896 Progesteronum 3897 Progeszteron 3897 Proguanil-hidroklorid 3899 Proguanili hydrochloridum 3899 Prokainamid hidroklorid 3895 Prokain-hidroklorid 2311, 4420 Proklórperazin-maleát 3896 Prolin 3901 Prolinum 3901 Promazin-hidroklorid 3902 Promazini hydrochloridum 3902 Prometazin-hidroklorid 2/2008. sz. közlemény Promethazini hydrochloridum 2/2008. sz. közlemény Propacetamol-hidroklorid 3903 Propacetamoli hydrochloridum 3903 Propafenon-hidroklorid 3904

Propafenoni hydrochloridum 3904 Propanol 3906 Propanolum 3906 Propantelin-bromid 3908 Propanthelini bromidum 3908 Propifenazon 3921 Propilénglikol 2314, 4421 Propilénglikol-dikaprilokaprát 3913 Propilénglikol-dilaurát 3914 Propilénglikol-monolaurát 3915 Propilénglikol-monopalmitosztearát 3917 Propil-gallát 3918 Propil-parahidroxibenzoát 2314 Propil-parahidroxibenzoát-nátrium 2319 Propiltiouracil 3920 Propofol 3909 Propofolum 3909 Propranolol-hidroklorid 8/2007. sz. közlemény Propranololi hydrochloridum 8/2007. sz. közlemény Propylenglycoli dicaprylocapras 3913 Propylenglycoli dilauras 3914 Propylenglycoli monolauras 3915 Propylenglycoli monopalmitostearas 3917 Propylenglycolum 2314, 4421 Propylis gallas 3918 Propylis parahydroxybenzoas 2314 Propylis parahydroxybenzoas natricum 2319 Propylthiouracilum 3920 Propyphenazonum 3921 Protamin-hidroklorid 3922 Protamini hydrochloridum 3922 Protamini sulfas 3924 Protamin-szulfát 3924 Prothrombinum multiplex humanum 2/2008. sz. közlemény Protirelin 3927 Protirelinum 3927 Proxifillin 3929 Proxyphyllinum 3929 Pruni africanae cortex 2315 Pseudoephedrini hydrochloridum 3930 Pszeudoefedrin-hidroklorid 3930 Psyllii semen 2316 Pyranteli embonas 3932 Pyrazinamidum 3933 Pyridostigmini bromidum 3934 Pyridoxini hydrochloridum 3935 Pyrimethaminum 3936 Pyrrolidonum 6/2007. sz. közlemény

Q Quercus cortex

2319

R Ramipril 3941 Ramiprilum 3941 Ranitidin-hidroklorid 3943 Ranitidini hydrochloridum 3943 Rapae oleum raffinatum 2323 Ratanhiae radix 2323 Ratanhiae tinctura 3946 Ratanhiagyökér 2323 Ratanhia tinktúra 3946 Repaglinid 3946 Repaglinidum 3946 Repceolaj, finomított 2323 Reserpinum 3948 Resorcinolum 2324, 4421 Reszerpin 3948 Réti füzény virágos hajtás 3446 Réti legyezőfű virágos hajtás 1880 Réti palástfű virágos hajtás 1174 Rezorcin 2324, 4421 Réz(II)-acetát-monohidrát homeopátiás készítményekhez 2/2008. sz. közlemény Réz(II)-szulfát-pentahidrát 2/2008. sz. közlemény Réz(II)-szulfát, vízmentes 2/2008. sz. közlemény Réz, homeopátiás gyógyszerkészítmények előállítására 2/2008. sz. közlemény Rhamni purshianae cortex 2325 Rhei radix 2327 Ribavirin 3949 Ribavirinum 3949 Riboflavin 2/2008. sz. közlemény Riboflavini natrii phosphas 3951, 4/2007. sz. közlemény Riboflavin-nátrium-foszfát 3951, 4/2007. sz. közlemény Riboflavinum 2/2008. sz. közlemény Ricini oleum hydrogenatum 2/2008. sz. közlemény Ricini oleum virginale 3954 Ricinusolaj, hidrogénezett 2/2008. sz. közlemény Ricinusolaj, natív 3954 Rifabutin 3955 Rifabutinum 3955 Rifamicin-nátrium 3959 Rifampicin 3957 Rifampicinum 3957 Rifamycinum natricum 3959

Rilmenidin-dihidrogén-foszfát 3960 Rilmenidini dihydrogenophosphas 3960 Risperidonum 3962 Riszperidon 3962 Rizskeményítő 2/2008. sz. közlemény Rocuronii bromidum 3964 Rokurónium-bromid 3964 Rómaikamilla virág 1511 Rosae pseudo-fructus 2332 Rosmarini aetheroleum 2333 Rosmarini folium 2335 Roxithromycinum 3966 Roxitromicin 3966 Rozmaringlevél 2335 Rozmaringolaj 2333 Rusci rhizoma 4/2008. sz. közlemény Rutosidum trihydricum 2338 Rutozid-trihidrát 2338 S, SZ Sabalis serrulatae fructus 2343 Saccharinum 2345, 4421 Saccharinum natricum 2346, 4421 Sacchari spheri 3971 Saccharum 3972 Sáfrányos szeklice olaj, finomított 3139 Salbutamoli sulfas 3974 Salbutamolum 3977 Salétromsav 1134 Salicis cortex 4/2008. sz. közlemény Salmeteroli xinafoas 3979 Salmonis domestici oleum 3981 Salviae officinalis folium 2350 Salviae sclareae aetheroleum 2351 Salviae tinctura 3983 Salviae trilobae folium 2353 Sambuci flos 2354 Sárga vazelin 2424 Sárga viasz 1506, 4397 Savanyú kanamicin-szulfát 2158 Scopolamini butylbromidum 3334 Scopolamini hydrobromidum 3336 Scopolaminum 3338 Selegilini hydrochloridum 3984 Seleni disulfidum 3986 Sellak 3386 Semecarpus anacardium ad praeparationes homoeopathicas 3986 Sennae folium 2356 Sennae folium extractum siccum normatum 2355

Sennae fructus acutifoliae 2357 Sennae fructus angustifoliae 2358 Serinum 3988 Serpylli herba 2359 Sertaconazoli nitras 4/2008. sz. közlemény Sertés inzulin 2/2008. sz. közlemény Sesami oleum raffinatum 8/2007. sz. közlemény Silica ad usum dentalem 3992 Silica hydrophobica colloidalis anhydrica 8/2007. sz. közlemény Silica colloidalis hydrica 3993 Silybi mariani fructus 2364, 6/2007. sz. közlemény Simeticonum 3995 Simvastatinum 3997 Soiae oleum hydrogenatum 3999 Soiae oleum raffinatum 2366 Solani amylum 2367 Solidaginis herba 4000 Solidaginis virgaureae herba 4001 Solutiones ad conservationem partium corporis 4003 Solutiones ad haemocolaturam haemodiacolaturamque 4004 Solutiones ad haemodialysim 4007 Solutiones ad peritonealem dialysim 4010 Solutiones anticoagulantes et sanguinem humanum conservantes 4013 Somatostatinum 8/2007. sz. közlemény Somatropini solutio concentrata (Somatropini solutio ad praeparationem) 8/2007. sz. közlemény Somatropinum 8/2007. sz. közlemény Somatropinum ad iniectabilium 8/2007. sz. közlemény Somkóró, orvosi, virágos hajtás 3504 Sorbitani lauras 2370 Sorbitani oleas 4028 Sorbitani palmitas 4028 Sorbitani sesquioleas 4029 Sorbitani stearas 4029 Sorbitani trioleas 4030 Sorbitolum 2371 Sorbitolum liquidum cristallisabile 4031 Sorbitolum liquidum non cristallisabile 4032 Sorbitolum liquidum partim deshydricum 4033 Sósav, hígított 1121 Sósav, tömény 1120 Sotaloli hydrochloridum 4034 Spectinomycini dihydrochloridum pentahydricum 4035, 6/2007. sz. közlemény

Spiramicin Spiramycinum

4/2008. sz. közlemény 4/2008. sz. közlemény

Spektinomicin-dihidroklorid-pentahidrát 4035, 6/2007. sz. közlemény Spirapril-hidroklorid-monohidrát 4041 Spiraprili hydrochloridum monohydricum 4041 Spironolactonum 4043 Spironolakton 4043 Squalanum 2/2008. sz. közlemény Stannosi chloridum dihydricum 4046, 4/2007. sz. közlemény Stanozololum 4047 Stavudinum 4048 Stramonii folium 2372 Stramonii pulvis normatus 2374 Streptokinase solutio ad praeparationem 4050 Streptomycini sulfas 4052 Succinylsulfathiazolum 4054 Sufentanili citras 4056 Sufentanilum 4057 Sulbactamum natricum 8/2007. sz. közlemény Sulfacetamidum natricum 2375, 4422 Sulfadiazinum 4061 Sulfadimidinum 2376, 4422 Sulfadoxinum 4062 Sulfafurazolum 4063 Sulfaguanidinum 4064 Sulfamerazinum 4065 Sulfamethizolum 2378, 4422 Sulfamethoxazolum 4067 Sulfamethoxypyridazinum ad usum veterinarium 2379 Sulfanilamidum 4068 Sulfasalazinum 4069 Sulfathiazolum 2380, 4422 Sulfinpyrazonum 4072 Sulfisomidinum 4073 Sulfur ad usum externum 4074 Sulindacum 4075 Sulpiridum 4076 Sultamicillini tosilas dihydricus 4/2008. sz. közlemény Sultamicillinum 4/2008. sz. közlemény Sumatriptani succinas 4084 Suxamethonii chloridum 4086 Suxibuzonum 4087 Szacharin 2345, 4421 Szacharin-nátrium 2346, 4421 Szalicilsav 1140, 4390 Szalmeterol-xinafoát 3979 Szárított fekete áfonya termés 2226 Szarvasmarha inzulin 2/2008. sz. közlemény Szegfűszeg 1460

Szegfűszegolaj 1458, 4396 Szelegilin-hidroklorid 3984 Szelén-diszulfid 3986 Szén, aktivált 1438 Szén-dioxid 1441 Szenegagyökér 2297 Szennalevél 2356 Szennalevél száraz kivonat, standardizált 2355 Szerecsendióolaj 3605 Szerin 3988 Szertakonazol-nitrát 4/2008. sz. közlemény Szervek eltartására szánt oldatok 4003 Szezámolaj, finomított 8/2007. sz. közlemény Sziámi benzoé 3091 Sziámi benzoé tinktúra 3092 Szilárd paraffin 2277 Szilárd zsír 1162, 4391 Szilícium-dioxid fogászati felhasználásra 3992 Szilícium-dioxid, kolloid, víztartalmú 3993 Szilícium-dioxid, kolloid, hidrofób, vízmentes 8/2007. sz. közlemény Szimetikon 3995 Szimvasztatin 3997 Szkopolamin 3338 Szkopolamin-butilbromid 3334 Szkopolamin-hidrobromid 3336 Szkvalán 2/2008. sz. közlemény Szójaolaj, finomított 2366 Szójaolaj, hidrogénezett 3999 Szomatosztatin 8/2007. sz. közlemény Szomatropin 8/2007. sz. közlemény Szomatropin oldat tömény (Szomatropin alapoldat gyógyszerkészítéshez) 8/2007. sz. közlemény Szomatropin injekciós célra 8/2007. sz. közlemény Szorbinsav 1141, 4390 Szorbit 2371 Szorbitán-laurát 2370 Szorbitán-oleát 4028 Szorbitán-palmitát 4028 Szorbitán-szeszkvioleát 4029 Szorbitán-sztearát 4029 Szorbitán-trioleát 4030 Szorbit szirup, kristályosodó 4031 Szorbit szirup, nem kristályosodó 4032 Szorbit szirup, részlegesen dehidratált 4033 Szotalol-hidroklorid 4034 Sztanozolol 4047 Sztavudin 4048 Sztearil-alkohol 3042

Sztearinsav 1142, 2/2007. sz. közlemény Sztramónium levélpor, standardizált 2374 Sztreptokináz alapoldat gyógyszerkészítéshez 4050 Sztreptomicin-szulfát 4052 Szufentanil 4057 Szufentanil-citrát 4056 Szukcinilszulfatiazol 4054 Szulbaktám-nátrium 8/2007. sz. közlemény Szulfacetamid-nátrium 2375, 4422 Szulfadiazin 4061 Szulfadimidin 2376, 4422 Szulfadoxin 4062 Szulfafurazol 4063 Szulfaguanidin 4064 Szulfamerazin 4065 Szulfametizol 2378, 4422 Szulfametoxazol 4067 Szulfametoxipiridazin, állatgyógyászati célra 2379 Szulfanilamid 4068 Szulfaszalazin 4069 Szulfatiazol 2380, 4422 Szulfinpirazon 4072 Szulfizomidin 4073 Szulindak 4075 Szulpirid 4076 Szultamicillin 4/2008. sz. közlemény Szultamicillin-tozilát-dihidrát 4/2008. sz. közlemény Szumatriptán-szukcinát 4084 Szurokfű levél és virág 2/2008. sz. közlemény Szúrós csodabogyó gyökértörzs 4/2008. sz. közl. Szúrós gyöngyajak virágos hajtás 2172 Szuxametónium-klorid 4086 Szuxibuzon 4087 T Tajgagyökér Talcum Talkum Tamoxifén-citrát Tamoxifeni citras Tanaceti parthenii herba Tanninum Tarackbúza gyökértörzs Tárnicsgyökér Teafaolaj Tejsav (S)-tejsav

1772, 4403 2385, 4422 2385, 4422 4091 4091 2386 4093 1979 1943 2206 1126, 4390 1126, 4390

Telített, közepes lánchosszúságú trigliceridek 2405 Temazepám 4093, 6/2007. sz. közlemény Temazepamum 4093, 6/2007. sz. közlemény Tenoxicamum 4095 Tenoxikám 4095 Tenyeres és orvosi rebarbara gyökér 2327 Teobromin 2389, 4422 Teofillin 4119 Teofillin-etilén-diamin 2390 Teofillin-etilén-diamin-hidrát 2391 Teofillin-monohidrát 4120 Terazosini hydrochloridum dihydricum 8/2007. sz. közlemény Terazozin-hidroklorid-dihidrát 8/2007. sz. közlemény Terbinafin-hidroklorid 4096 Terbinafini hydrochloridum 4096 Terbutalini sulfas 4097 Terbutalin-szulfát 4097 Terconazolum 4/2008. sz. közlemény Terebinthini aetheroleum ab pinum pinastrum 4100, 4/2007. sz. közlemény Terfenadin 4/2008. sz. közlemény Terfenadinum 4/2008. sz. közlemény Terkonazol 4/2008. sz. közlemény Terpentinolaj, tengerparti fenyőből származó 4100, 4/2007. sz. közlemény tert-Butylamini perindoprilum 3803 Testosteroni enantas 4104 Testosteroni propionas 4105 Testosteronum 4107 Tesztoszteron 4107 Tesztoszteron-önantát 4104 Tesztoszteron-propionát 4105 Tetracaini hydrochloridum 4/2008. sz. közlemény Tetraciklin 4114 Tetraciklin-hidroklorid 4112 Tetracosactidum 4109 Tetracyclini hydrochloridum 4112 Tetracyclinum 4114 Tetrakain-hidroklorid 4/2008. sz. közlemény Tetrakozaktid 4109 Tetrazepám 4116 Tetrazepamum 4116 Tetrizolin-hidroklorid 4117 Tetryzolini hydrochloridum 4117 Theobrominum 2389, 4422 Theophyllinum 4119 Theophyllinum et ethylendiaminum 2390 Theophyllinum et ethylendiaminum hydricum 2391

Theophyllinum monohydricum 4120 Thiamazolum 4122 Thiamini hydrochloridum 2393, 4423 Thiamini nitras 4123 Thiamphenicolum 4125 Thiomersalum 2395, 4423 Thiopentalum natricum et natrii carbonas 4126 Thioridazini hydrochloridum 4127 Thioridazinum 8/2007. sz. közlemény Threoninum 4130 Thymi aetheroleum 2395, 4423 Thymi herba 2397, 2/2007. sz. közlemény Thymolum 2399, 4423 Tiabendazol 4131 Tiabendazolum 4131 Tiamazol 4122 Tiamfenikol 4123 Tiamin-hidroklorid 2393, 4423 Tiamin-nitrát 4123 Tiamulin-hidrogén-fumarát állatgyógyászati célra 4132 Tiamulin állatgyógyászati célra 4135 Tiamulini hydrogenofumaras ad usum veterinarium 4132 Tiamulinum ad usum veterinarium 4135 Tianeptin-nátrium 4138 Tianeptinum natricum 4138 Tiaprid-hidroklorid 4139 Tiapridi hydrochloridum 4139 Tiaprofénsav 1144 Ticarcillinum natricum 4141 Ticlopidini hydrochloridum 4143 Tikarcillin-nátrium 4141 Tiklopidin-hidroklorid 4143 Tiliae flos 2400 Tilidin-hidroklorid-hemihidrát 4145 Tilidini hydrochloridum hemihydricum 4145 Tilozin 4216 Tilozin-foszfát–oldat állatgyógyászati célra 4212 Tilozin-tartarát állatgyógyászati célra 4214 Timol 2399, 4423 Timololi maleas 4146, 6/2007. sz. közlemény Timolol-maleát 4146, 6/2007. sz. közlemény Tinidazol 4148 Tinidazolum 4148 Tinnevelly szenna termés 2358 Tinzaparin-nátrium 2/2008. sz. közlemény Tinzaparinum natricum 2/2008. sz. közlemény Tioconazolum 4150 Tiokonazol 4150 Tioktsav 3034

Tiomerzál 2395, 4423 Tiopentál-nátrium és nátrium-karbonát 4126 Tioridazin 8/2007. sz. közlemény Tioridazin-hidroklorid 4127 Tirotricin 4218 Tirozin 4217 Titán-dioxid 2400 Titanii dioxidum 2400 Tobramicin 4151 Tobramycinum 4151 α-Tocopherylis acetatis pulvis 4/2007. sz. közlemény int-rac-α-Tocopherolum 4155, 4/2007. sz. közlemény RRR-α-Tocopherolum 4156, 4/2007. sz. közlemény int-rac-α-Tocopherylis acetas 4158 RRR-α-Tocopherylis acetas 4159 DL-α-Tocopherylis hydrogenosuccinas 4161, 4/2007. sz. közlemény RRR-α-Tocopherylis hydrogenosuccinas 4163, 4/2007. sz. közlemény all-rac-α-Tokoferil-acetát 4158 RRR-α-Tokoferil-acetát 4159 DL-α-Tokoferil-hidrogén-szukcinát 4161, 4/2007. sz. közlemény RRR-α-Tokoferil-hidrogén-szukcinát 4163, 4/2007. sz. közlemény all-rac-α-Tokoferol 4155, 4/2007. sz. közlemény RRR-α-Tokoferol 4156, 4/2007. sz. közlemény α-Tokoferil-acetát koncentrátum (poralakú) 4/2007. sz. közlemény Tolbutamid 4166 Tolbutamidum 4166 Tolfenaminsav 1145 Tolnaftát 4167 Tolnaftatum 4167 Tolubalzsam 1311 Torasemidum anhydricum 4168, 4/2007. sz. közlemény Toraszemid, vízmentes 4168, 4/2007. sz. közlemény Tormentilla tinktúra 4169 Tormentillae rhizoma 2402 Tormentillae tinctura 4169 Tosylchloramidum natricum (Chloraminum) 1520, 4423 Tölgyfakéreg 2319 Tövises aloé 1197, 4392 Tövises iglice gyökér 2256 Tragacantha 2403

Tragakanta 2403 Tramadol-hidroklorid 4170 Tramadoli hydrochloridum 4170 Tramazolin-hidroklorid-monohidrát 4172 Tramazolini hydrochloridum monohydricum 4172 Trandolapril 4173 Trandolaprilum 4173 Tranexámsav 8/2007. sz. közlemény Trapidil 4175 Trapidilum 4175 Treonin 4130 Tretinoin 4176 Tretinoinum 4176 Triacetin 4178 Triacetinum 4178 Triamcinolon 4181 Triamcinolon-acetonid 4178 Triamcinolon-hexacetonid 4180 Triamcinoloni acetonidum 4178 Triamcinoloni hexacetonidum 4180 Triamcinolonum 4181 Triamterén 4/2008. sz. közlemény Triamterenum 4/2008. sz. közlemény Tribenosidum 4184 Tribenozid 4184 Tributil-acetilcitrát 4185 Tributil-foszfát 4198 Tributylis acetylcitras 4185 Tricalcii phosphas 8/2007. sz. közlemény Triethylis citras 4186 Trietil-citrát 4186 Trifluoperazin-hidroklorid 4188 Trifluoperazini hydrochloridum 4188 Triflusalum 4189 Trifluzál 4189 Triglycerida saturata media 2405 Trigonellae foenugraeci semen 2407 Trihexifenidil hidroklorid 4190 Trihexyphenidyli hydrochloridum 4190 Trikálium-citrát 2144 Triklórecetsav 1148 Trimetazidin-dihidroklorid 4191 Trimetazidini dihydrochloridum 4191 Trimetadion 4193 Trimethadion 4183 Trimethoprimum 4194, 6/2007. sz. közlemény Trimetoprim 4194, 6/2007. sz. közlemény Trimipramini maleas 2/2008. sz. közlemény Trimipramin-maleát 2/2008. sz. közlemény Tri-n-butylis phosphas 4198 Tripszin 2/2008. sz. közlemény

Triptofán 4207 Tritici aestivi oleum raffinatum 2408 Tritici amylum 2408 Trolamin 4199 Trolaminum 4199 Trometamol 2411 Trometamolum 2411 Tropicamidum 4201 Tropikamid 4201 Trospii chloridum 4203 Trospium-klorid 4203 Troxerutin 4204 Troxerutinum 4204 Trypsinum 2/2008. sz. közlemény Tryptophanum 4207 Tubocurarini chloridum 4210 Tubokurarin-klorid 4210 Tylosini phosphatis solutio ad usum veterinarium 4212 Tylosini tartras ad usum veterinarium 4214 Tylosinum ad usum veterinarium 4216 Tyrosinum 4217 Tyrothricinum 4218 U Ubidecarenonum 4223 Ubidekarenon 4223 Undecilénsav 1148 Ureum 4224 Urofollitropin 2/2008. sz. közlemény Urofollitropinum 2/2008. sz. közlemény Urokinasum 2/2008. sz. közlemény Urokináz 2/2008. sz. közlemény Urtica dioica ad praeparationes homoeopathicas 2/2008. sz. közlemény Urticae folium 4229, 4/2007. sz. közlemény Urzodezoxikólsav 1149, 6/2007. sz. közlemény Uvae ursi folium 4/2008. sz. közlemény V Valerianae radix 6/2007. sz. közlemény Valin 4235 Valinum 4235 Valnemulin-hidroklorid állatgyógyászati célra 4236, 4/2007. sz. közlemény Valnemulini hydrochloridum ad usum veterinarium 4236, 4/2007. sz. közlemény Valódi levendula virág 2171 Valproinsav 1150

Vancomycini hydrochloridum 4238 Vanillin 2422, 4423 Vanillinum 2422, 4423 Vankomicin-hidroklorid 4238 Vaselinum album 2423 Vaselinum flavum 2424 Vas(II)-fumarát 1873 Vas(II)-glükonát 1874 Vas(II)-szulfát-heptahidrát 1875 Vas(III)-klorid-hexahidrát 1872 Vas, homeopátiás gyógyszerkészítmények előállítására 2/2008. sz. közlemény Vatta 3400 Vazelin, fehér 2423 Vazelin, sárga 2424 Vecuronii bromidum 4240, 6/2007. sz. közlemény Vekurónium-bromid 4240, 6/2007. sz. közlemény Venlafaxin-hidroklorid 4242 Venlafaxini hydrochloridum 4242 Verapamil-hidroklorid 4244 Verapamili hydrochloridum 4244 Verbasci flos 2425 Vérehulló fecskefű virágos hajtás 1512, 4398 Vérontófű gyökértörzs 2402 Vér szűrésére és diaszűrésére szánt oldatok 4004 Viasz, fehér 1504, 4397 Viasz, sárga 1506, 4397 Vidrafűlevél 2214 Vinblastini sulfas 4246 Vinblasztin-szulfát 4246 Vincristini sulfas 4247 Vinkrisztin-szulfát 4247 Vindesini sulfas 4249 Vindezin-szulfát 4249 Vinorelbini tartras 4251 Vinorelbin-tartarát 4251 Violae herba cum floris 2426 Viszkózvatta 3398 Vitaminum A 4254, 4/2007. sz. közlemény Vitaminum A densatum oleosum 4256, 4/2007. sz. közlemény Vitaminum A in aqua dispergibile 4258, 4/2007. sz. közlemény Vitaminum A pulvis 4259, 4/2007. sz. közlemény Víz, injekcióhoz 3061 Víz, letöltetlen, injekcióhoz 1268 Víz, letöltetlen, tisztított 1269 Víz, letöltött, tisztított 1270 Víz, nagytisztaságú 3066 Víz, sterilezett, injekcióhoz 1269

Víz, tisztított 3064 Víz, tömény hemodializáló oldatok hígítására 1266 Vörös kínafa kéreg 1568 Vörös kínafakéreg standardizált folyékony kivonat 3169 W Warfarin-nátrium 2/2008. sz. közlemény Warfarin-nátrium-klatrát 2/2008. sz. közlemény Warfarinum natricum 2/2008. sz. közlemény Warfarinum natricum clathratum 2/2008. sz. közlemény X

Xantán gumi 4/2008. sz. közlemény Xanthani gummi 4/2008. sz. közlemény Xilazin-hidroklorid állatgyógyászati célra 4271 Xilit 4272 Xilometazolin-hidroklorid 4274, 4/2007. sz. közlemény Xilóz 4276 Xylazini hydrochloridum ad usum veterinarium 4271 Xylitolum 4272 Xylometazolini hydrochloridum 4274, 4/2007. sz. közlemény Xylosum 4276

Y Yohimbini hydrochloridum 2/2008. sz. közlemény Z, ZS Zidovudin Zidovudinum Zinci acetas dihydricus Zinci acexamas Zinci chloridum Zinci oxidum Zinci stearas Zinci sulfas heptahydricus Zinci sulfas hexahydricus Zinci sulfas monohydricus

4281 4281 4282 4284 2435 4286 4286 2436 .4287 4288

Zinci undecylenas 4288 Zingiberis rhizoma 2437 Zolpidemi tartras 4289 Zolpidem-tartarát 4289 Zopiclonum 4291 Zopiklon 4291 Zuclopenthixoli decanoas 4293, 4/2007. sz. közlemény Zuklopentixol-dekanoát 4293, 4/2007. sz. közlemény Zsályalevél tinktúra 2352 Zselatin 1939 Zsír, szilárd 1162, 4391 RADIOAKTÍV GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK

4295

111

Indii ( In) chloridi solutio 4312 111 4314 Indii ( In) oxini solutio 111 Indii ( In) pentetatis solutio iniectabilis 2/2008. sz. közlemény 111 4312 Indium( In)-klorid oldat 111 4314 Indium( In)-oxin oldat 111 Indium( In)-pentetát injekció 2/2008. sz. közlemény 123 4316 Iobenguani ( I) solutio iniectabilis 131 Iobenguani ( 1) solutio iniectabilis ad usum diagnosticum 4317 131 Iobenguani ( 1) solutio iniectabilis ad usum therapeuticum 4318 125 Iodinati ( I) humani albumini solutio iniectabilis 4320 123

13

Ammoniae ( N) solutio iniectabilis 13 Ammónia ( N) injekció 15 Aquae ( O) solutio iniectabilis 3 Aquae tritiatae ( H) solutio iniectabilis

4297 4297 4298 4299

Jobenguán( I) injekció 131 Jobenguán( I) injekció diagnosztikai célra 131 Jobenguán( I) injekció terápiás célra 125 Jódozott ( I) humán albumin injekció 131 Jódozott( I)-norkoleszterin injekció 81m

15

Carbonei monoxidum ( O) 51 Chromii ( Cr) edetatis solutio iniectabilis 57 Cianokobalamin( Co) kapszula 58 Cianokobalamin( Co) kapszula 57 Cianokobalamin( Co) oldat 58 Cianokobalamin( Co) oldat 57 Cyanocobalamini ( Co) capsulae 58 Cyanocobalamini ( Co) capsulae 57 Cyanocobalamini ( Co) solutio 58 Cyanocobalamini ( Co) solutio

4300 4302 4302 4304 4303 4305 4302 4304 4303 4305

18

4306 Fludeoxyglucosi ( F) solutio iniectabilis 18 4306 Fludezoxiglükóz( F) injekció 11 Flumazenil (N-[ C]methyl) solutio iniectabilis 4310 11 4310 Flumazenil (N-[ C]metil) injekció 67

Gallii ( Ga) citratis solutio iniectabilis 67 Gallium( Ga)-citrát injekció

4312 4312

Kripton ( Kr) inhalációs célra 51 Króm( Cr)-edetát injekció 81m Kryptonum ( Kr) ad inhalationem

4316 4317 4318 4320 4341 4321 4302 4321

11

4322 L-Metionin ([ C]metil) injekció 11 L-Methionini ([ C]methyl) solutio iniectabilis 4322 11

Natrii acetatis ([1- C]) solutio iniectabilis 4324 18 4326 Natrii fluoridi ( F) solutio iniectabilis 123 Natrii iodidi ( I) solutio ad radio-signandum 4328 123 4329 Natrii iodidi ( I) solutio iniectabilis 131 Natrii iodidi ( I) capsulae ad usum diagnosticum 4330 131 Natrii iodidi ( I) capsulae ad usum therapeuticum 4331 131 4333 Natrii iodidi ( I) solutio 131 Natrii iodidi ( I) solutio ad radio-signandum 4334 123 Natrii iodohippurati ( I) solutio iniectabilis 4335 131 Natrii iodohippurati ( I) solutio iniectabilis

4335

99m

Natrii pertechnetatis ( Tc) fissione formati solutio iniectabilis 4337 99m Natrii pertechnetatis ( Tc) sine fissione formati solutio iniectabilis 4339 32 4340 Natrii phosphatis ( P) solutio iniectabilis 11 4324 Nátrium-acetát([1- C])-injekció 18 4326 Nátrium-fluorid( F) injekció 123 4329 Nátrium-jodid ( I) injekció 123 Nátrium-jodid ( I) oldat radiojelzés céljára 4328 131 Nátrium-jodid( I) kapszula diagnosztikai célra 4330 131 4331 Nátrium-jodid( I) kapszula terápiás célra 131 4333 Nátrium-jodid( I) oldat 131 Nátrium-jodid( I) oldat radiojelzés céljára 4334 123 4335 Nátrium-jódhippurát( I) injekció 131 4335 Nátrium-jódhippurát( I) injekció 99m Nátrium-pertechnetát( Tc) injekció (hasadványtermék) 4337 99m Nátrium-pertechnetát( Tc) injekció (nem-hasadványtermék) 4339 32 4340 Nátrium-foszfát( P) injekció 131 Norcholesteroli iodinati ( I) solutio iniectabilis 4341 15

Oxigén( O) 15 Oxygenium ( O)

4342 4342

11

Raclopridi ([ C]methoxy) solutio iniectabilis 4343 11 Rakloprid([ C]metoxi) injekció 4343 99m Rhenii sulfidi colloidalis et technetii ( Tc) solutio iniectabilis 4345 99m

Stanni colloidalis et technetii ( Tc) solutio iniectabilis 4346 99m Stanni pyrophosphatis et technetii ( Tc) solutio iniectabilis 4348 89 Strontii ( Sr) chloridi solutio iniectabilis 2/2008. sz. közlemény 89 Stroncium( Sr)-klorid injekció 2/2008. sz. közlemény 99m Sulfuris colloidalis et technetii ( Tc) solutio

iniectabilis

4350 15

Szén-monoxid ( O) 201

4300

Tallium( Tl)-klorid injekció 4368 99m 4351 Technécium( Tc)-biciszát injekció 99m 4353 Technécium( Tc)-etifenin injekció 99m 4354 Technécium( Tc)-exametazim injekció 99m 4355 Technécium( Tc)-glükonát injekció 99m Technécium( Tc) humán albumin injekció 4357 99m 4350 Technécium( Tc) kolloid kén injekció 99m Technécium( Tc)-makroszalb injekció 2/2008. sz. közlemény 99m 4360 Technécium( Tc)-medronát injekció 99m 4362 Technécium( Tc)-mertiatid injekció 99m Technécium( Tc)-mikrogömb szuszpenziós injekció 4363 99m Technécium( Tc)-ón(II)-difoszfát injekció 4348 99m 4346 Technécium( Tc) ón kolloid injekció 99m 4364 Technécium( Tc)-pentetát injekció 99m Technécium( Tc) rénium-szulfid kolloid injekció 4345 99m 4366 Technécium( Tc)-szesztamibi injekció 99m 4366 Technécium( Tc)-szukcimer injekció 99m Technetii ( Tc) bicisati solutio iniectabilis 4351 99m Technetii ( Tc) et etifenini solutio iniectabilis 4353 99m Technetii ( Tc) exametazimi solutio iniectabilis 4354 99m Technetii ( Tc) gluconatis solutio iniectabilis 4355 99m Technetii ( Tc) humani albumini solutio iniectabilis 4357 99m Technetii ( Tc) macrosalbi suspensio iniectabilis 2/2008. sz. közlemény 99m Technetii ( Tc) medronati solutio iniectabilis 4360 99m Technetii ( Tc) mertiatidi solutio iniectabilis 4362 99m Technetii ( Tc) microsphaerarum suspensio iniectabilis 4363 99m Technetii ( Tc) pentetatis solutio iniectabilis 4364 99m Technetii ( Tc) sestamibi solutio

iniectabilis 99m Technetii ( Tc) succimeri solutio iniectabilis 201 Thallosi ( Tl) chloridi solutio iniectabilis 3 Triciált víz ( H) injekció 15

Víz ( O) injekció 133

4366 4366 4368 4299 4298

Xenon( Xe) injekció 133 Xenoni ( Xe) solutio iniectabilis

4369 4369

EMBERI FELHASZNÁLÁSRA SZÁNT VARRÓANYAGOK

4371

Bevezetés

4373

Chorda resorbilis sterilis

4373

Fila non resorbilia sterilia Fila resorbilia syntethica monofilamenta sterilia Fila resorbilia syntethica torta sterilia

4375 .4380 4382

Steril, felszívódó bélhúr

4373

Steril, nem felszívódó varróanyagok 4375 Steril, szintetikus, felszívódó, egyszálú (monofil) varróanyagok 4380 Steril, szintetikus, felszívódó, fonott varróanyagok 4382

ÚTMUTATÓ A GYÓGYSZERANYAGCIKKELYEK MEGFELELTETÉSÉHEZ

4435

RÉSZLETES TARTALOM

4463

TÁRGYMUTATÓ

4509

Ph.Hg.VIII. − Ph. Eur. 6.1

04/2008:1287

ALFUZOSINI HYDROCHLORIDUM Alfuzozin-hidroklorid

C19H28ClN5O4 [81403-68-1]

Mr 425,9

DEFINÍCIÓ (2RS)-N-[3-[(4-Amino-6,7-dimetoxikinazolin-2il)metilamino]propil]tetrahidrofurán-2-karboxamid–hidroklorid. Tartalom: 99,0−101,0% (vízmentes anyagra). SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér vagy csaknem fehér, kissé nedvszívó, kristályos por. Oldékonyság: vízben bőségesen oldódik; etanolban (96%) mérsékelten oldódik; diklórmetánban gyakorlatilag nem oldódik. AZONOSÍTÁS A. Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24). Összehasonlítás: CRS alfuzozin-hidrokloriddal. B. A kloridion a) pont szerinti azonossági reakcióját elvégezve (2.3.1) az előírt változás észlelhető. VIZSGÁLATOK

2 Ph. Hg. VIII. − Ph. Eur. 6.1

Alfuzosini hydrochloridum

pH (2.2.3): 4,0−5,5. 0,500 g anyagot R szén-dioxid-mentes vízzel 25,0 ml-re oldunk. A frissen készített oldatot vizsgáljuk. Rokon vegyületek. Folyadékkromatográfia (2.2.29). Vizsgálati oldat. 40 mg vizsgálandó anyagot a mozgófázissal 100,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (a). A vizsgálati oldat 1,0 ml-ét a mozgófázissal 100,0 ml-re hígítjuk. Ezen oldat 1,0 ml-ét a mozgófázissal 10,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (b). 4 mg CRS rendszeralkalmassági vizsgálatra szánt alfuzozint (amely A- és D-szennyezőt tartalmaz) a mozgófázissal 10 ml-re oldunk. Oszlop: −

méretei: l = 0,15 m, ∅ = 4,6 mm;

−

állófázis: R kromatográfiás célra szánt, utókezelt, oktadecilszililezett szilikagél (5 μm).

Mozgófázis: R tetrahidrofurán − R acetonitril − nátrium-perklorát−oldat (1+20+80 V/V). (A nátrium-perklorát−oldat készítése: 5,0 ml R perklórsavat 900 ml R vízzel elegyítünk; az oldat pH-ját R hígított nátriumhidroxid−hidroxid−oldattal 3,5-re állítjuk be, és térfogatát R vízzel 1000 ml-re egészítjük ki.) Áramlási sebesség: 1,5 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 254 nm-en. Injektálás: 10 μl. Kromatografálási idő: az alfuzozin retenciós idejének kétszerese. Szennyezők azonosítása: az A- és a D-szennyező csúcsát a CRS rendszeralkalmassági vizsgálatra szánt alfuzozininhoz mellékelt kromatogram és a b) összehasonlító oldat kromatogramja segítségével azonosítjuk. Relatív retenció az alfuzozinra (retenciós ideje kb. 8 perc) vonatkoztatva: Dszennyező kb. 0,4; A-szennyező kb. 1,2. Rendszeralkalmasság: b) összehasonlító oldat: −

hegy-völgy arány: legalább 5,0, ahol Hρ = az A-szennyező csúcsának az alapvonaltól mért magassága és Hν = ezt a csúcsot az alfuzozin csúcsától elválasztó görbeszakasz minimuma és az alapvonal közti távolság.

Követelmények:



−

D-szennyező: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének kétszerese (0,2%);

−

egyedi határértékhez nem kötött (nem-specifikált) szennyezők: csúcsterületük egyenként nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területe (0,10%);

−

összes szennyező: csúcsterületük összege nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének háromszorosa (0,3%);

−

elhanyagolási határ: az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének fele (0,05%).

Víztartalom (2.5.12): legfeljebb 0,5%. Az anyag 1,000 g-ját vizsgáljuk. Szulfáthamu (2.4.14): legfeljebb 0,1%. Az anyag 1,0 g-ját vizsgáljuk. TARTALMI MEGHATÁROZÁS Az anyag 0,300 g-ját 40 ml R vízmentes ecetsav és 40 ml R ecetsav-anhidrid elegyében oldjuk. Az oldatot, potenciometriás végpontjelzést alkalmazva (2.2.20), 0,1 M perklórsav−mérőoldattal titráljuk. 1 ml 0,1 M perklórsav−mérőoldattal 42,59 mg C19H28ClN5O4 egyenértékű. ELTARTÁS Légmentesen záró tartályban, fénytől védve. SZENNYEZŐK Egyedi határértékhez kötött (specifikált) szennyező:: D. Egyéb kimutatható szennyezők (a következő szennyezők a cikkely valamelyik vizsgálatával kimutathatók, ha bizonyos határon felüli mennyiségben vannak jelen. Határértéküket az egyéb/egyedi határértékhez nem kötött (nemspecifikált) szennyezőkre vonatkozó általános követelmény és/vagy a Gyógyszeranyagok (2034)) című általános cikkely előírásai határozzák meg. Ezért ezeket a szennyezőket nem szükséges a megfelelés bizonyítása céljából azonosítani. Lásd még a Gyógyszeranyagok szennyezésvizsgálata (5.10) című általános fejezetet): A, B, C, E.



A. N-[3-[(4-amino-6,7-dimetoxikinazolin-2-il)metilamino]propil]furán-2karboxamid,

B. R = Cl: 2-klór-6,7-dimetoxikinazolin-4-amin, D. R = N(CH3)-[CH2]3-NH2: metilpropán-1,3-diamin,

N-(4-amino-6,7-dimetoxikinazolin-2-il)-N-

E. R = N(CH3)-[CH2]3-NH-CO-H: N-[3-[(4-amino-6,7-dimetoxikinazolin-2il)metilamino]propil]formamid,

C. (2RS)-N-[3-[(4-amino-6,7-dimetoxikinazolin-2-il)amino]propil]-Nmetiltetrahidrofurán-2-karboxamid.

Aluminii hydroxidum hydricum ad adsorptionem


04/2008:1664

ALUMINII HYDROXIDUM HYDRICUM AD ADSORPTIONEM Alumínium-hidroxid-hidrát, adszorpciós célra [AlO(OH)].nH2O DEFINÍCIÓ Tartalom: a feliraton feltüntetett alumíniumtartalom 90,0–110,0%-a. MEGJEGYZÉS: a gélt közvetlenül a vizsgálat előtt legalább 30 másodpercig erőteljesen rázni kell. SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér vagy csaknem fehér, áttetsző, sűrűn folyó kolloid gél. Állás közben felülúszó réteg alakulhat ki. Oldékonyság: alkálilúgokkal és ásványi savakkal tiszta vagy csaknem tiszta oldatot képez. AZONOSÍTÁS Az S oldattal az alumíniumion azonossági „Vizsgálatok”), az előírt változás észlelhető.

reakcióját

elvégezve

(lásd

10 ml S oldathoz kb. 0,5 ml R hígított sósavat és kb. 0,5 ml R tioacetamid–reagenst elegyítve, nem keletkezik csapadék. Ezután cseppenként 5 ml R hígított nátriumhidroxid–oldatot adagolunk hozzá, és 1 órán át állni hagyjuk. Gélszerű, fehér csapadék keletkezik, amely 5 ml R hígított nátrium-hidroxid hozzáadására feloldódik. Az oldathoz apránként 5 ml R ammónium-klorid–oldatot adagolunk. 30 perc elteltével ismét leválik a gélszerű, fehér csapadék.



VIZSGÁLATOK S oldat. 1 g anyagot 4 ml R tömény sósavval 1 órán át 60 °C-on melegítünk. Az oldatot ezután lehűtjük, R desztillált vízzel 50 ml-re hígítjuk, és szükség esetén megszűrjük. pH (2.2.3): 5,5–8,5. Adszorpcióképesség. A vizsgálandó anyagból R desztillált vízzel 5 mg/ml alumíniumtartalmú hígítást készítünk. R szarvasmarha albuminból oldatsorozatot készítünk, melyben a szarvasmarha-albumin-koncentrációk rendre: 0,5 mg/ml, 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 5 mg/ml, 10 mg/ml. Szükség esetén a gél, valamint a szarvasmarha-albumin-oldatok pH-ját R hígított sósavval vagy R hígított nátriumhidroxid–oldattal 6,0-re állítjuk be. A vizsgálathoz a hígított gél 1–1 térfogatrészét sorra elegyítjük a szarvasmarhaalbumin-oldatsorozatból vett oldatok 4–4 térfogatrészével. Az így nyert elegyeket 1 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni; eközben valamennyit legalább ötször erőteljesen összerázzuk. Ezután centrifugáljuk vagy fehérjeáteresztő szűrőn megszűrjük, majd késedelem nélkül meghatározzuk a felülúszó, illetve a szüredék fehérjetartalmát (2.5.33, 2. módszer). Az anyag abban az esetben felel meg a vizsgálat követelményének, ha sem a 2 mg/ml töménységű R szarvasmarha albumin (ez az adszorpció maximális mértéke) oldatának felülúszójában, illetve szüredékében, sem az ennél kisebb töménységű szarvasmarha-albumin-oldatok felülúszóiban, illetve szüredékeiben nem mutatható ki szarvasmarha albumin. A 3 mg/ml, 5 mg/ml és 10 mg/ml töménységű R szarvasmarha albuminból nyert oldatok felülúszói, illetve szüredékei – az oldatok szarvasmarha-albumin-koncentrációival arányos mennyiségben – tartalmazhatnak szarvasmarha albumint. Ülepedés. A vizsgálandó anyag pH-ját – szükség esetén – R hígított sósavval vagy R hígított nátrium-hidroxid–oldattal 6,0-re állítjuk be, majd R desztillált vízzel úgy hígítjuk, hogy alumínium-koncentrációja kb. 5 mg/ml legyen. Amennyiben a vizsgálandó anyag alumínium-koncentrációja 5 mg/ml-nél kisebb, pH-ját 6,0-re beállítjuk, majd R nátrium-klorid 9 g/l töménységű oldatával úgy hígítjuk, hogy alumínium-koncentrációja kb. 1 mg/ml legyen. A készítmény 25 ml-ét legalább 30 másodpercig rázzuk, majd 25 ml-es mérőhengerbe töltjük, és 24 órán át állni hagyjuk. Az anyag megfelel a vizsgálat követelményének, ha a kb. 5 mg/ml alumíniumtartalmú gél tiszta felülúszójának térfogata 5 ml-nél kisebb. Az anyag megfelel a vizsgálat követelményének, ha a kb. 1 mg/ml alumíniumtartalmú gél tiszta felülúszójának térfogata 20 ml-nél kisebb.



Klorid (2.4.4): legfeljebb 0,33%. A vizsgálathoz 0,5 g anyagot 10 ml R hígított salétromsavban oldunk, majd az oldatot R vízzel 500 ml-re hígítjuk. Nitrát: legfeljebb 100 ppm. Egy 5 g anyagot tartalmazó kémcsövet jeges vízbe merítünk, és R kálium-klorid 100 g/l-es oldatának 0,4 ml-ét, R difenil-amin–oldat 0,1 ml-ét, majd cseppenként, rázogatás közben R tömény kénsav 5 ml-ét adjuk hozzá. A kémcsövet ezután 50 °C-os vízfürdőbe helyezzük. 15 perc elteltével az oldat kék színe nem lehet erősebb, mint a vele egyidejűleg, azonos módon, de 5 ml R nitrát–mértékoldattal (100 ppm NO3) készült összehasonlító oldaté. Szulfát (2.4.13): legfeljebb 0,5%. A vizsgálathoz 2 ml S oldatot R vízzel 20 ml-re hígítunk. Ammónium (2.4.1, B-módszer): legfeljebb 50 ppm. 1,0 g anyagot vizsgálunk. Az összehasonlító oldatot 0,5 ml R ammónium–mértékoldattal (100 ppm NH4) készítjük. Arzén (2.4.2, A-módszer): legfeljebb 1 ppm. 1 g anyagot vizsgálunk. Vas (2.4.9): legfeljebb 15 ppm. 0,67 g anyagot vizsgálunk. Nehézfémek (2.4.8/A): legfeljebb 20 ppm. A vizsgálathoz 2,0 g anyagot 10 ml R hígított salétromsavban oldunk, majd az oldatot R vízzel 20 ml-re hígítjuk. Az összehasonlító oldatot R ólom–mértékoldattal (2 ppm Pb) készítjük. Bakteriális endotoxinok (2.6.14): kevesebb, mint 5 NE/mg alumínium. Az adszorbeált gyógyszerkészítmények előállítására szánt anyag – abban az esetben, ha a készítmény előállítása során nem alkalmaznak a bakteriális endotoxinok eltávolítására megfelelő eljárást – feleljen meg e vizsgálat követelményének is. TARTALMI MEGHATÁROZÁS 2,50 g anyagot 100 °C os vízfürdőn 30 percig melegítve 10 ml R sósavban oldunk. Lehűtés után az oldatot R vízzel 20 ml-re hígítjuk. Ezen oldat 10 ml-éhez addig adagolunk R tömény ammónia–oldatot, amíg csapadék nem képződik. A csapadékot a lehető legkisebb mennyiségű R hígított sósav hozzáadásával oldjuk,



majd az oldatot R vízzel 20 ml-re hígítjuk. Az alumíniumot komplexometriásan titráljuk (2.5.11). Üres titrálást is végzünk. ELTARTÁS Legfeljebb 30 °C-on, de a fagyáspontnál magasabb hőmérsékleten. Ha az anyag steril, akkor steril, légmentesen záró, garanciazáras tartályban. FELIRAT A feliraton fel kell tüntetni a deklarált alumíniumtartalmat.

Amikacini sulfas


01/2008:1290 javított 6.1

AMIKACINI SULFAS Amikacin-szulfát

C22H47N5O21S2 [39831-55-5]

Mr 782

DEFINÍCIÓ [6-O-(3-amino-3-dezoxi-α-D-glükopiranozil)-4-O-(6-amino-6-dezoxi-α-Dglükopiranozil)-1-N-[(2S)-4-amino-2-hidroxibutanoil]-2-dezoxi-D-sztreptamíniumbisz(szulfát) Kanamicin-A-ból előállított antibiotikum. Fermentációs termék félszintetikus származéka. Tartalom: 96,5−102,0% (szárított anyagra).

SAJÁTSÁGOK Küllem: Fehér vagy csaknem fehér por. Oldékonyság: vízben bőségesen oldódik; acetonban és etanolban (96%) gyakorlatilag nem oldódik.

Amikacini sulfas


AZONOSÍTÁS A. Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24). Összehasonlítás: CRS amikacin-szulfáttal. B. Vékonyréteg-kromatográfia (2.2.27). Vizsgálati oldat. 25 mg vizsgálandó anyagot R vízzel 10 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (a). 25 mg CRS amikacin-szulfátot R vízzel 10 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (b). 5 mg CRS kanamicin-monoszulfátot a vizsgálati oldat 1 ml-ében oldunk, majd az oldatot R vízzel 10 ml-re hígítjuk. Lemez: R VRK szilikagél lemez. Kifejlesztőszer: R tömény ammónia–oldat, R metanol és R diklórmetán egyenlő térfogatarányú elegyének alsó fázisa. Felvitel: 5 µl. Kifejlesztés: 15 cm fronttávolságig. Szárítás: levegőn. Előhívás: a lemezt R1 ninhidrin−oldattal bepermetezzük és 110 °C-on 5 percen át melegítjük. Rendszeralkalmasság: b) összehasonlító oldat: –

a kromatogramon két, egymástól jól elkülönülő folt látható.

Értékelés: a vizsgálati oldat kromatogramjának főfoltja – helyét, színét és méretét tekintve – egyezzék meg az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főfolttal. C. Az anyaggal a szulfátion a) pont szerinti azonossági reakcióját (2.3.1) elvégezve az előírt változás észlelhető. VIZSGÁLATOK pH (2.2.3): 2,0−4,0. A vizsgálathoz 0,1 g anyagot R szén-dioxid-mentes vízzel 10 ml-re oldunk. Fajlagos optikai forgatóképesség (2.2.7): +76 és +84 között (szárított anyagra).

Amikacini sulfas


A vizsgálathoz 0,50 g anyagot R vízzel 25,0 ml-re oldunk. Rokon vegyületek. Folyadékkromatográfia (2.2.29). Az oldatokat 10 °C-on tartjuk. Vizsgálati oldat (a). 0,100 g vizsgálandó anyagot R vízzel 10,0 ml-re oldunk. Az oldat 0,2 ml-ét üvegdugós edénykébe mért R 2,4,6-trinitrobenzolszulfonsav 10 g/l töménységű oldatának 2,0 ml-éhez elegyítjük. 3,0 ml R piridin hozzáadása után az edénykét szorosan lezárjuk, 30 másodpercig erőteljesen rázzuk, majd 75 °C hőmérsékletű vízfürdőben 2 órán át melegítjük. Ezután 2 percre hideg vízbe merítve lehűtjük, majd tartalmát 2 ml R tömény ecetsavval elegyítjük és 30 másodpercen át ismét erőteljesen összerázzuk. Vizsgálati oldat (b). 50,0 mg vizsgálandó anyagot R vízzel 50,0 ml-re oldunk. A műveleteket a továbbiakban az a) vizsgálati oldatra leírtak szerint folytatjuk. Összehasonlító oldat (a). 5,0 mg CRS amikacin-A-szennyezőt R vízzel 50,0 ml-re oldunk. A műveleteket a továbbiakban az a) vizsgálati oldatra leírtak szerint folytatjuk. Összehasonlító oldat (b). 50,0 mg CRS amikacin-szulfátot R vízzel 50,0 ml-re oldunk. A műveleteket a továbbiakban az a) vizsgálati oldatra leírtak szerint folytatjuk. Összehasonlító oldat (c). 2 mg CRS amikacin-szulfátot és 2 mg CRS amikacin-Aszennyezőt R vízzel 20 ml-re oldunk. A műveleteket a továbbiakban az a) vizsgálati oldatra leírtak szerint folytatjuk. Üres oldat. Az oldatot 0,2 ml R vízzel készítjük, az a) vizsgálati oldatra leírtak szerint. Oszlop: −

méretei: l = 0,25 m; Ø = 4,6 mm;

−

állófázis: R kromatográfiás célra szánt oktadecilszililezett szilikagél (5 µm);

−

hőmérséklet: 30 °C.

Mozgófázis: R kálium-dihidrogén-foszfát 2,7 g/l töménységű oldatának 30 térfogatrészét, amelyet R kálium-hidroxid 22 g/l töménységű oldatával pH 6,5re beállítottunk, 70 térfogatrész R metanollal elegyítjük. Áramlási sebesség: 1 ml/min. Detektálás: spektrofotométerrel, 340 nm-en.

Amikacini sulfas


Injektálás: 20 µl az a) vizsgálati oldatból, valamint az a) és a c) összehasonlító oldatból. Kromatografálási idő: az amikacin retenciós idejének négyszerese. Rendszeralkalmasság: c) összehasonlító oldat: −

csúcsfelbontás: legalább 3,5, az amikacin és az A-szennyező között (lásd 1290.-1. ábra).

1290.-1.ábra − Kromatogram az amikacin szulfát „Rokon vegyületek” vizsgálatához Követelmények: −

A-szennyező: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területe (1,0%);

−

egyéb szennyezők egyenként: csúcsterületük nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének fele (0,5%);

Amikacini sulfas


−

szennyezők összesen (az A-szennyező kivételével): csúcsterületük összege nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének másfélszerese (1,5%);

−

elhanyagolási határ: az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének tizedrésze (0,1%);

Szulfát: 23,3–25,8% (szárított anyagra). 0,250 g anyagot 100 ml R vízben oldunk, és az oldat pH-ját R tömény ammónia−oldattal 11-re állítjuk be. 10,0 ml 0,1 M bárium-klorid−mérőoldat és kb. 0,5 mg R ftaleinbíbor hozzáadása után az oldatot 0,1 M nátriumedetát−mérőoldattal titráljuk. Amikor az indikátor színváltozása megkezdődik, 50 ml R etanolt (96%) elegyítünk az oldathoz, és a titrálást az ibolyakék szín eltűnéséig folytatjuk. 1 ml 0,1 M bárium-klorid−mérőoldattal 9,606 mg szulfát (SO4) egyenértékű. Szárítási veszteség (2.2.32): legfeljebb 13,0%, 0,500 g anyagot szárítószekrényben 3 órán keresztül 105 °C-on, legfeljebb 0,7 kPa nyomáson szárítunk. Pirogének (2.6.8). A parenterális gyógyszerkészítmények előállítására szánt anyag − abban az esetben, ha a készítmény előállítása során nem alkalmaznak a pirogének eltávolítására megfelelő eljárást − feleljen meg e vizsgálat követelményének is. A vizsgálathoz használt nyulakba testtömegkilogrammonként a vizsgálandó anyag R injekcióhoz való vízzel készített, 25 mg/5 ml töménységű oldatának 5 ml-ét injektáljuk. TARTALMI MEGHATÁROZÁS Folyadékkromatográfia (2.2.29), a „Rokon vegyületek” pontban leírtak szerint, az alábbi módosításokkal. Injektálás: b) vizsgálati oldat és b) összehasonlító oldat. Rendszeralkalmasság: −

ismételhetőség: a b) összehasonlító oldat hatszori injektálását követően a relatív szórás legfeljebb 2,0% lehet.

Az anyag C22H47N5O21S2-tartalmát a CRS amikacin-szulfát deklarált tartalma alapján számítjuk ki.

Amikacini sulfas


ELTARTÁS Ha az anyag steril, légmentesen záró, steril, garanciazáras tartályban. SZENNYEZŐK

A. R1 = R3 = H, R2 = acil: 4-O-(3-amino-3-dezoxi-(α-D-glükopiranozil)-6-O-(6amino-6-dezoxi-(α-D-glükopiranozil)-1-N-[(2S)-4-amino-2-hidroxibutanoil]-2dezoxi-L-sztreptamin, B. R1 = R2 = acil, R3 = H: 4-O-(3-amino-3-dezoxi-(α-D-glükopiranozil)-6-O-(6amino-6-dezoxi-(α-D-glükopiranozil)-1,3-N,N-bisz[(2S)-4-amino-2hidroxibutanoil]-2-dezoxi-L-sztreptamin, C, R1 = R2 = H, R3 = acil: 4-O-(6-amino-6-dezoxi-(α-D-glükopiranozil)-6-O-[3[[(2S)-4-amino-2-hidroxibutanoil]amino]-3-dezoxi-(α-D-glükopiranozil]-2dezoxi-D-sztreptamin, D. R1 = R2 = R3 = H: kanamicin.

Amikacinum


01/2008:1289 javított 6.1

AMIKACINUM Amikacin

C22H43N5O13 [37517-28-5]

Mr 585,6

DEFINÍCIÓ 6-O-(3-amino-3-dezoxi-α-D-glükopiranozil)-4-O-(6-amino-6-dezoxi-α-Dglükopiranozil)-1-N-[(2S)-4-amino-2-hidroxibutanoil]-2-dezoxi-D-sztreptamin. Kanamicin-A-ból előállított antibiotikum. Fermentációs termék félszintetikus származéka. Tartalom: 96,5−102,0% (szárított anyagra). SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér vagy csaknem fehér por. Oldékonyság: vízben mérsékelten oldódik; metanolban kevéssé oldódik; acetonban és etanolban (96%) gyakorlatilag nem oldódik. AZONOSÍTÁS

Amikacinum


A. Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24). Összehasonlítás: CRS amikacinnal. B. Vékonyréteg-kromatográfia (2.2.27). Vizsgálati oldat. 25 mg vizsgálandó anyagot R vízzel 10 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (a). 25 mg CRS amikacint R vízzel 10 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (b). 5 mg CRS kanamicin-monoszulfátot a vizsgálati oldat 1 ml-ében oldunk és az oldatot R vízzel 10 ml-re hígítjuk. Lemez: R VRK szilikagél lemez. Kifejlesztőszer: R tömény ammónia–oldat, R metanol és R diklórmetán egyenlő térfogatarányú elegyének alsó fázisa. Felvitel: 5 µl. Kifejlesztés: 15 cm fronttávolságig. Szárítás: levegőn. Előhívás: a lemezt R1 ninhidrin−oldattal bepermetezzük és 110 °C-on 5 percen át melegítjük. Rendszeralkalmasság: b) összehasonlító oldat: –


Értékelés: a vizsgálati oldat kromatogramjának főfoltja – helyét, színét és méretét tekintve – egyezzék meg az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főfolttal. VIZSGÁLATOK pH (2.2.3): 9,5−11,5. A vizsgálathoz 0,1 g anyagot R szén-dioxid-mentes vízzel 10 ml-re oldunk. Fajlagos optikai forgatóképesség (2.2.7): +97 és +105 között (vízmentes anyagra). A vizsgálathoz 0,50 g anyagot R vízzel 25,0 ml-re oldunk. Rokon vegyületek. Folyadékkromatográfia (2.2.29). Az oldatokat 10 °C-on tartjuk.

Amikacinum


Vizsgálati oldat (a). 0,100 g vizsgálandó anyagot R vízzel 10,0 ml-re oldunk. Az oldat 0,2 ml-ét üvegdugós edénykébe mért R 2,4,6-trinitrobenzolszulfonsav 10 g/l töménységű oldatának 2,0 ml-éhez elegyítjük. 3,0 ml R piridin hozzáadása után az edénykét szorosan lezárjuk, 30 másodpercig erőteljesen rázzuk, majd 75 °C hőmérsékletű vízfürdőben 45 percen át melegítjük. Ezután 2 percre hideg vízbe merítve lehűtjük, majd tartalmát 2 ml R tömény ecetsavval elegyítjük és 30 másodpercen át ismét erőteljesen összerázzuk. Vizsgálati oldat (b). 50,0 mg vizsgálandó anyagot R vízzel 50,0 ml-re oldunk. A műveleteket a továbbiakban az a) vizsgálati oldatra leírtak szerint folytatjuk. Összehasonlító oldat (a). 5,0 mg CRS amikacin-A-szennyezőt R vízzel 50,0 ml-re oldunk. A műveleteket a továbbiakban az a) vizsgálati oldatra leírtak szerint folytatjuk. Összehasonlító oldat (b). 50,0 mg CRS amikacint R vízzel 50,0 ml-re oldunk. A műveleteket a továbbiakban az a) vizsgálati oldatra leírtak szerint folytatjuk. Összehasonlító oldat (c). 2 mg CRS amikacint és 2 mg CRS amikacin-A-szennyezőt R vízzel 20 ml-re oldunk. A műveleteket a továbbiakban az a) vizsgálati oldatra leírtak szerint folytatjuk. Üres oldat. Az oldatot 0,2 ml R vízzel készítjük, az a) vizsgálati oldatra leírtak szerint. Oszlop: −

méretei: l = 0,25 m; Ø = 4,6 mm;

−

állófázis: R kromatográfiás célra szánt oktadecilszililezett szilikagél (5 µm);

−


Mozgófázis: R kálium-dihidrogén-foszfát 2,7 g/l töménységű oldatának 30 térfogatrészét, amelyet R kálium-hidroxid 22 g/l töménységű oldatával pH 6,5re beállítottunk, 70 térfogatrész R metanollal elegyítjük. Áramlási sebesség: 1 ml/min. Detektálás: spektrofotométerrel, 340 nm-en. Injektálás: 20 µl az a) vizsgálati oldatból, valamint az a) és a c) összehasonlító oldatból. Kromatografálási idő: az amikacin retenciós idejének négyszerese. Rendszeralkalmasság: c) összehasonlító oldat: −

csúcsfelbontás: legalább 3,5, az amikacin és az A-szennyező között (lásd

Amikacinum


1289.-1. ábra). Követelmények: −

A-szennyező: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területe (1,0%);

−

egyéb szennyezők egyenként: csúcsterületük nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének fele (0,5%);

−

szennyezők összesen (az A-szennyező kivételével): csúcsterületük összege nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének másfélszerese (1,5%);

−

elhanyagolási határ: az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének tizedrésze (0,1%);

1290.-1.ábra − Kromatogram az amikacin szulfát „Rokon vegyületek” vizsgálatához

Amikacinum


Víztartalom (2.5.12): legfeljebb 8,5%. 0,200 g anyagot vizsgálunk. Szulfáthamu (2.4.14): legfeljebb 0,5%. 1,0 g anyagot vizsgálunk. TARTALMI MEGHATÁROZÁS Folyadékkromatográfia (2.2.29), a „Rokon vegyületek” pontban leírtak szerint, az alábbi módosításokkal. Injektálás: b) vizsgálati oldat és b) összehasonlító oldat. Rendszeralkalmasság: −

ismételhetőség: a b) összehasonlító oldat hatszori injektálását követően a relatív szórás legfeljebb 2,0% lehet.

Az anyag C22H43N5O13-tartalmát a CRS amikacin-szulfát deklarált tartalma alapján számítjuk ki. SZENNYEZŐK

A. R1 = R3 = H, R2 = acil: 4-O-(3-amino-3-dezoxi-α-D-glükopiranozil)-6-O-(6amino-6-dezoxi-α-D-glükopiranozil)-1-N-[(2S)-4-amino-2-hidroxibutanoil]-2dezoxi-L-sztreptamin, B. R1 = R2 = acil, R3 = H: 4-O-(3-amino-3-dezoxi-α-D-glükopiranozil)-6-O-(6amino-6-dezoxi-α-D-glükopiranozil)-1,3-N,N-bisz[(2S)-4-amino-2hidroxibutanoil]-2-dezoxi-L-sztreptamin, C. R1 = R2 = H, R3 = acil: 4-O-(6-amino-6-dezoxi-α-D-glükopiranozil)-6-O-[3[[(2S)-4-amino-2-hidroxibutanoil]amino]-3-dezoxi-α-D-glükopiranozil]-2dezoxi-D-sztreptamin,

Amikacinum

D. R1 = R2 = R3 = H: kanamicin.


Arnicae flos


04/2008:1391

ARNICAE FLOS Hegyi árnika virág

DEFINÍCIÓ A drog a hegyi árnika – Arnica montana L. egész vagy részben szétesett, szárított virágzata.

Tartalom: legalább 0,40% m/m szeszkviterpén-lakton, helenalintiglátban kifejezve (szárított drogra). SAJÁTSÁGOK A drog aromás illatú. A virágzat mintegy 20 mm átmérőjű és 15 mm vastag. A kocsány 2–3 cm hosszú. A 18–24 db hosszúkás-lándzsás, merev csúcsú fészekpikkely (fellevél) egy vagy két sorba rendeződött. Nagyítóval vizsgálva a zöld színű fellevelek külső felszínén zöldessárga szőrök figyelhetők meg. A domború virágzati tengely mintegy 6 mm átmérőjű, finom szemcsés felszínű, és szőrökkel fedett. A virágzat szélén lévő, körülbelül 20 db nyelves virág 20–30 mm-es; a fészek tengelyén (korongon) ülő nagyszámú csöves virág mintegy 15 mm nagyságú. A 4–8 mm-es magház tetején 4–8 mm nagyságú, durva, szürkésfehér szőrökből álló bóbita található. Néhány barna színű, bóbita nélküli, vagy bóbitás kaszat is előfordulhat a drogban. AZONOSÍTÁS A. A fészekpikkelyek megnyúlt tojásdadok, merev csúcsúak. Szegélyük szőrökkel borított. A nyelves virágok csészéje csökevényes; apró, érdes szőröket viselő finom, fényes, szürkésfehér sertékből áll. A narancssárga párta 7-10 párhuzamosan futó szállítónyalábbal rendelkezik, és három kisméretű cimpában végződik. A porzók portokjai szabadok, nem teljesen differenciáltak. A keskeny, barna magház egy kifelé görbülő, kétágú bibeszálat ill. bibét visel. A csöves virágok sugaras szimmetriájúak, magházuk és csészéjük a nyelves virágokéhoz hasonló. A rövid párta öt

Arnicae flos


begöngyölt, háromszögletes cimpával rendelkezik. Az öt fertilis porzó a portokjainál összenőtt. B. A virágzatot alkotórészeire szedjük. Mikroszkóp alatt, R klorál-hidrát– oldat alkalmazásával vizsgálva, a következő ismertetőjegyeket láthatjuk: A fészekpikkelyek epidermiszén gázcserenyílások és szőrök figyelhetők meg, melyek a fészekpikkelyek külső oldalán nagyobb számban találhatók. Különféle szőrtípusok figyelhetők meg: egy sejtsoros, soksejtű, 50-500 μm nagyságú fedőszőrök, melyek különösen nagy számban fordulnak elő a fellevelek szegélyén; mintegy 300 μm nagyságú mirigyszőrök, melyek egy vagy két sejtsoros, soksejtű nyéllel, és soksejtű fejjel rendelkeznek, és túlnyomórészt a fellevelek külső felszínén találhatók meg; mintegy 80 μm nagyságú, egy sejtsoros, soksejtű nyéllel és soksejtű fejjel rendelkező mirigyszőrök, melyek a fellevelek belső felszínén fordulnak elő nagy számban. A nyelves virágok pártájának epidermisze hullámos falú vagy hosszúkás sejtekből áll. Kevés gázcserenyílás és az alábbi, különböző típusú szőrök is előfordulnak: akár 500 μm nagyságot is meghaladó fedőszőrök, melyek 1-3 db, vastagodott falú alapi sejttel, 2-4 vékonyfalú nyélsejttel és nagyon hegyes csúccsal rendelkeznek; két sejtsoros, soksejtű fejjel rendelkező mirigyszőrök és soksejtű nyéllel és soksejtű fejjel rendelkező mirigyszőrök. A nyelves virágok kerekded, papillás felszínű sejtekben végződnek. A magház epidermiszén az alábbi szőrtípusok láthatók: rövid nyéllel és soksejtű fejjel rendelkező mirigyszőrök; ikerszőrök, melyek általában két, oldaluknál összenőtt sejtből állnak. Az ikerszőrök közös sejtfalai általában gödörkésen vastagodottak, és egy hegyes, néha kétágú csúcsban végződnek. A csésze epidermisze hosszúkás sejtekből épül fel; rövid, egysejtű, a serték felső végével ellentétes irányban hajló fedőszőröket visel. A pollenszemek mintegy 30 μm átmérőjűek, kerekdedek, csapos vastagodású exinével és három csírakapuval rendelkeznek.

Arnicae flos


A nyelves virágok pártájának epidermisze fedőszőrrel felülnézetben (Aa) és oldalnézetben (Ab)

A párta epidermisze csíkolt kutikulával és két sejtsoros mirigyszőrrel felülnézetben (Ea) és oldalnézetben (Eb)

Mirigyszőr soksejtű fejjel A csésze sertéi

A magház fedőszőre felülnézetben (Fa) és oldalnézetben (Fb)

Pollenszem

A magház mirigyszőre

Arnicae flos


1391-1. ábra. Illusztráció az elporított hegyi árnika virág droghoz (lásd B azonosítás)

A fészekpikkelyek epidermisze fedőszőrökkel és gázcserenyílásokkal

A fészekpikkelyek epidermisze gázcserenyílásokkal és két sejtsoros mirigyszőrrel

Fedőszőr soksejtű nyele

Mirigyszőr

Pollenszem

Arnicae flos


1391-2. ábra. Illusztráció az elporított hegyi árnika virág droghoz (lásd B azonosítás) C. A Calendula officinalis L. – Heterotheca inuloides vizsgálat során nyert kromatogramot vizsgáljuk. Értékelés: a vizsgálati oldat kromatogramjának középső részén egy kéken fluoreszkáló zóna található, mely – helyét tekintve – egyezzék meg az összehasonlító oldat kromatogramján található, klorogénsavnak megfelelő zónával; efölött három sárgásbarnán-narancssárgán fluoreszkáló zóna található, a három zóna fölött pedig egy zöldessárgán fluoreszkáló, az asztragalinnak megfelelő zóna jelentkezik. Az asztragalin zónája alatt elhelyezkedő zóna az izokvercitrozidnak, a közvetlenül alatta lévő zóna pedig a luteolin-7-glukozidnak felel meg. Az összehasonlító oldat kromatogramján található, kávésavnak megfelelő zóna alatt egy zöldeskéken fluoreszkáló zóna is látható.

VIZSGÁLATOK Idegen anyagok (2.8.2): legfeljebb 5,0%. Calendula officinalis L. – Heterotheca inuloides Cass. Vékonyrétegkromatográfia (2.2.27). Vizsgálati oldat. 2,00 g porított drogot (710) (2.9.12) 10 ml R metanollal 60 ºC-os vízfürdőben 5 percig rázogatás közben melegítünk. A lehűtött keveréket megszűrjük. Összehasonlító oldat. 2,0 mg R kávésavat, 2,0 mg R klorogénsavat és 5,0 mg R rutint R metanollal 30 ml-re oldunk. Lemez: R VRK szilikagél lemez. Kifejlesztőszer: R vízmentes hangyasav – R víz – R etil-metil-keton – R etilacetát (10+10+30+50 V/V). Felvitel: 15 μl, sávok formájában. Kifejlesztés: 15 cm-es fronttávolságig.

Arnicae flos


Szárítás: levegőn, néhány percig. Előhívás: a lemezt először R 2-aminoetil-difenilborinát R metanollal készült oldatával (10 g/l), azután R makrogol 400 R metanollal készült oldatával (50 g/l) permetezzük be. A lemezt 100−105 ºC-on 5 percig melegítjük, levegőn hagyjuk száradni, majd 365 nm-es ultraibolya fényben értékeljük. Értékelés: az összehasonlító oldat kromatogramjának alsó részén egy narancssárgán fluoreszkáló zóna (rutin), középső részén a klorogénsav fluoreszkáló zónája, felső részén pedig egy világoskéken fluoreszkáló zóna (kávésav) látható. A vizsgálati oldat kromatogramján nem jeletkezhet az összehasonlító oldat kromatogramján található, rutinnak megfelelő, narancssárgán fluoreszkáló zóna, sem olyan zóna, amely a rutinnak megfelelő zóna alatt helyezkedik el. Szárítási veszteség (2.2.32): legfeljebb 10,0%. 1,000 g porított drogot (355) (2.9.12) szárítószekrényben 105 °C-on 2 órán keresztül szárítunk.

Összes hamu (2.4.16): legfeljebb 10,0%. TARTALMI MEGHATÁROZÁS Folyadékkromatográfia (2.2.29). Belső standard oldat. 0,010 g R szantonint közvetlenül a felhasználás előtt R metanol pontosan mért 10,0 ml-ében oldunk. Vizsgálati oldat. 1,00 g porított drogot (355) (2.9.12) 250 ml-es gömblombikban R metanol és R víz azonos térfogatarányú elegyének 50 mlével, visszafolyóhűtőt alkalmazva, 30 percen át, 50–60 ºC-os vízfürdőben – gyakori rázogatás közben – melegítünk. A lehűlt keveréket szűrőpapíron megszűrjük. A szűrőpapírt feldaraboljuk és a drog maradékkal együtt R metanol és R víz azonos térfogatarányú elegyének 50 ml-ével, visszafolyóhűtőt alkalmazva, 30 percig 50–60 ºC-os vízfürdőben – gyakori rázogatás közben – a gömblombikban melegítjük. Ezt a műveletet még kétszer megismételjük. Az egyesített szüredéket 3,00 ml belső standard oldat hozzáadása után csökkentett nyomáson 18 ml-re bepároljuk. A gömblombikot R vízzel kiöblítjük, és a bepárolt szüredéket a mosófolyadékkal 20,0 ml-re hígítjuk. Az oldatot egy kb. 0,15 m hosszú és kb. 30 mm belső átmérőjű, 15 g R kromatográfiás célra szánt kieselgurt tartalmazó kromatográfiás oszlopra öntjük. Az oszlopot 20 perc elteltével R etil-acetát és R diklórmetán azonos térfogatarányú keverékének 200 ml-ével eluáljuk. Az eluátumot 250 ml-es

Arnicae flos


gömblombikban szárazra párologtatjuk. A maradékot 10,0 ml R metanolban oldjuk és 10,0 ml R vizet adunk hozzá. A keveréket 7,0 g R semleges alumínium-oxiddal 120 másodpercig rázzuk, centrifugáljuk (5000 g-vel, 10 percig), majd szűrőpapíron megszűrjük. A szüredék 10,0 ml-ét szárazra párologtatjuk. A maradékot R metanol és R víz azonos térfogatarányú elegyének 3,0 ml-ében oldjuk, és az oldatot megszűrjük. Oszlop: −

méretei: l = 0,12 m, Ø = 4 mm;

−

állófázis: R kromatográfiás célra szánt oktadecilszililezett szilikagél (4 μm).

Mozgófázis: −

A–mozgófázis: R víz;

−

B–mozgófázis: R metanol; Idő (perc) 0–3 3 – 20 20 – 30 30 – 55 55 – 57 57 – 70 70 – 90

A–mozgófázis (% V/V) 62 62 → 55 55 55 → 45 45 → 0 0 62

B–mozgófázis (% V/V) 38 38 → 45 45 45 → 55 55 → 100 100 38

Áramlási sebesség: 1,2 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 225 nm-en. Injektálás: 20 μl-es hurok-injektor. Az összes szeszviterpén-lakton-tartalmat dihidrohelenalin-tiglátban (%) adjuk meg, és a következő egyenlet segítségével számoljuk ki: 1,187 ⋅ 100 ⋅ S LS ⋅ C ⋅ V , 1000 ⋅ S S ⋅ m

ahol SLS = a vizsgálati oldat kromatogramján a szantonin után következő összes szeszviterpén-lakton csúcs alatti területe,

Arnicae flos


SS = a vizsgálati oldat kromatogramján a szantonin csúcs alatti területe, m = a vizsgálathoz bemért drog tömege, grammban, C = a szantonin koncentrációja a vizsgálati oldathoz adott belső standard oldatban, mg/ml-ben. V = a vizsgálati oldathoz adott belső standard oldat térfogata, ml-ben,

1,187 = a szantonin és a helenalin-tiglát közötti csúcs-korrelációs faktor.

1

Atropini sulfas


04/2008:0068

ATROPINI SULFAS Atropin-szulfát

,H2SO4 , H2O és enantiomere

C34H48N2O10S.H2O [5908-99-6]

Mr 695

DEFINÍCIÓ Bisz[[(1R,3r,5S)-8-metil-8-azóniabiciklo[3.2.1]oktán-3-il]-[(2RS)-3-hidroxi-2fenilpropanoát]]-szulfát–monohidrát. Tartalom: 99,0–101,0% (vízmentes anyagra). SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér vagy csaknem fehér, kristályos por, illetve színtelen kristályok. Oldékonyság: vízben nagyon bőségesen oldódik; etanolban (96%) bőségesen oldódik. AZONOSÍTÁS Első azonosítás: A, B, E. Második azonosítás: C, D, E, F. A. Optikai forgatóképesség (lásd Vizsgálatok). B. Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24). Összehasonlítás: CRS atropin-szulfáttal.

2

Atropini sulfas


C. Kb. 50 mg anyagot 5 ml R vízben oldunk. Az oldathoz 5 ml R pikrinsav–oldatot elegyítünk. A keletkező csapadékot R vízzel mossuk, majd két órán át 100-105 °C-on szárítjuk. A csapadék 174-179 °C-on olvad (2.2.14). D. Kb. 1 mg anyagot 0,2 ml R füstölgő salétromsavval vízfürdőn szárazra párologtatunk. A maradékot 2 ml R acetonban oldjuk. Az oldathoz R káliumhidroxid R metanollal készült, 30 g/l töménységű oldatának 0,1 ml-ét adva, ibolya színeződés keletkezik. E. A szulfátion azonossági reakcióit elvégezve (2.3.1), az előírt változások észlelhetők. F. Az alkaloidok azonossági reakcióját elvégezve (2.3.1), az előírt változás észlelhető. VIZSGÁLATOK pH (2.2.3): 4,5–6,2 0,6 g anyagot R szén-dioxid-mentes vízzel 30 ml-re oldunk. Optikai forgatóképesség (2.2.7): –0,50° és +0,05°között (2 dm-es csőben mérve). 2,50 g anyagot R vízzel 25,0 ml-re oldunk. Rokon vegyületek. Folyadékkromatográfia (2.2.29). Vizsgálati oldat. 24 mg vizsgálandó anyagot az A-mozgófázissal 100,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (a). 1,0 ml vizsgálati oldatot az A-mozgófázissal 100,0 ml-re hígítunk. Ezen oldat 1,0 ml-ét az A-mozgófázissal 10,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (b). 5 mg CRS atropin-B-szennyezőt a vizsgálati oldattal 20 ml-re oldunk. Az oldat 5 ml-ét az A-mozgófázissal 25 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (c). 5 mg CRS csúcsazonosításra szánt atropint, amely (A-, B-, D-, E-, F-, G- és H-szennyezőt is tartalmaz) az A-mozgófázissal 20 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (d). 5 mg R tropasavat (C-szennyező) az A-mozgófázissal 10 ml-re oldunk. Az oldat 1 ml-ét az A-mozgófázissal 100 ml-re hígítjuk. Ezen oldat 1 ml-ét az A-mozgófázissal 10 ml-re hígítjuk.

3

Atropini sulfas


Oszlop: – méretei: l = 0,10 m, Ø = 4,6 mm; – állófázis: R kromatográfiás célra szánt, oktadecilszililezett szilikagél (3 µm). Mozgófázis: – A-mozgófázis: 3,5 g R nátrium-dodecil-szulfátot oldunk R kálium-dihidrogénfoszfát 7,0 g/l töménységű, előzetesen 0,05 M foszforsavval pH 3,3-ra beállított oldatának 606 ml-ében; az így kapott oldatot 320 ml R1 acetonitrillel elegyítjük; – B-mozgófázis: R1 acetonitril; Idő (perc) 0–2

A-mozgófázis (% V/V) 95

2 – 20

95→70

B-mozgófázis (% V/V) 5 5→30

Áramlási sebesség: 1 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 210 nm-en. Injektálás: 10 µl. Szennyezők azonosítása: az A-, B-, D-, E-, F-, G- és H-szennyező csúcsát a CRS csúcsazonosításra szánt atropinhoz mellékelt kromatogram és a c) összehasonlító oldat kromatogramjának felhasználásával azonosítjuk. A C-szennyező csúcsát a d) összehasonlító oldat kromatogramjának felhasználásával azonosítjuk. Relatív retenció az atropinra (retenciós ideje kb. 11 perc) vonatkoztatva: Cszennyező kb. 0,2; E-szennyező kb. 0,67; D-szennyező kb. 0,73; F-szennyező kb. 0,8; B-szennyező kb. 0,89; H-szennyező kb. 0,93; G-szennyező kb. 1,1; Aszennyező kb. 1,7. Rendszeralkalmasság: b) összehasonlító oldat: – csúcsfelbontás: legalább 2,5, a B-szennyező és az atropin között. Követelmények:

4

Atropini sulfas


– korrekciós faktorok: a szennyezők mennyiségének kiszámításához csúcsterületüket a következő korrekciós tényezőkkel szorozzuk: A-szennyező: 0,6; C-szennyező: 0,6; – E- és H-szennyező: egyikük csúcsterülete sem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének háromszorosa (0,3%); – A-, B-, C-, D-, F- és G-szennyező: egyikük csúcsterülete sem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének kétszerese (0,2%); – egyedi határértékhez nem kötött (nem-specifikált) szennyezők: egyikük csúcsterülete sem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területe (0,10%); – összes szennyező: csúcsterületük összege nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének ötszöröse (0,5%); – elhanyagolási határ: az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének fele (0,05%). Víztartalom (2.5.12): 2,0–4,0%. Az anyag 0,500 g-ját vizsgáljuk. Szulfáthamu (2.4.14): legfeljebb 0,1%. Az anyag 1,0 g-ját vizsgáljuk. TARTALMI MEGHATÁROZÁS 0,500 g anyagot – szükség esetén melegítéssel – 30 ml R vízmentes ecetsvban oldunk. A lehűtött odatot, potenciometriás végpontjelzést alkalmazva (2.2.20), 0,1 M perklórsav–mérőoldattal titráljuk. 1 ml 0,1 M perklórsav–mérőoldattal 67,68 mg C34H48N2O10S egyenértékű. ELTARTÁS Fénytől védve. SZENNYEZŐK Egyedi határértékhez kötött (specifikált) szennyezők: A, B, C, D, E, F, G, H.

5

Atropini sulfas


A. [(1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-il]-2-fenilpropenoát (apoatropin),

és enantiomere

B. [(1R,3r,5S)-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-il]-[(2RS)-3-hidroxi-2-fenilpropanoát] (noratropin),

és enantiomere

C. (2RS)-3-hidroxi-2-fenilpropánsav (tropasav),

D. R1 = OH, R2 = H: [(1R,3S,5R,6RS)-6-hidroxi-8-metil-8azabiciklo[3.2.1]oktán-3-il]-[(2S)-3-hidroxi-2-fenilpropanoát] (6hidroxihioszciamin),

6

Atropini sulfas


E. R1 = H, R2 = OH: [(1S,3R,5S,6RS)-6-hidroxi-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán3-il]-[(2S)-3-hidroxi-2-fenilpropanoát] (7-hidroxihioszciamin), F. hioszcin,

és enantiomere

G. [(1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-il]-[(2RS)-2-hidroxi-3fenilpropanoát] (littorin), H. ismeretlen szerkezet.

1

Atropinum


04/1008:2056

ATROPINUM Atropin

és enantiomere

C17H23NO3 [51-55-8]

Mr 289,4

DEFINÍCIÓ [(1R,3r,5S)-8-Metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-il]-[(2RS)-3-hidroxi-2fenilpropanoát]. Tartalom: 99,0–101,0% (szárított anyagra). SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér vagy csaknem fehér, kristályos por, illetve színtelen kristályok. Oldékonyság: vízben alig oldódik; etanolban (96%) és diklórmetánban bőségesen oldódik. AZONOSÍTÁS Első azonosítás: A, B, E. Második azonosítás: A, C, D, E. A. Olvadáspont (2.2.14): 115–119 °C. B. Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24). Összehasonlítás: CRS atropinnal.

2

Atropinum


C. Vékonyréteg-kromatográfia (2.2.27). Vizsgálati oldat. 10 mg vizsgálandó anyagot R metanollal 10 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat. 10 mg CRS atropint R metanollal 10 ml-re oldunk. Lemez: R VRK szilikagél lemez. Kifejlesztőszer: R tömény ammónia–oldat – R víz – R aceton (3+7+90 V/V). Felvitel: 10 µl. Kifejlesztés: a lemezmagasság feléig. Szárítás: 100–105 °C-on 15 percig. Előhívás: lehűtés után a lemezt R hígított kálium-[tetrajodo-bizmutát(III)]– oldattal bepermetezzük. Értékelés: a vizsgálati oldat kromatogramján látható főfolt – helyét, színét és méretét tekintve – egyezzék meg az összehasonlító oldat kromatogramján látható főfolttal. D. Porcelán tégelybe mért 3 mg anyaghoz 0,2 ml R füstölgő salétromsavat adunk. A keveréket vízfürdőn szárazra párologtatjuk. A maradékot R kálium-hidroxid R metanollal készült, 30 g/l töménységű oldatánk 0,5 ml-ében oldjuk. Az oldat ibolyaszínű lesz. E. Optikai forgatóképesség (lásd Vizsgálatok). VIZSGÁLATOK Optikai forgatóképesség (2.2.7): –0,70° és +0,05° között (2 dm-es polarimétercsőben mérve). 1,25 g anyagot R etanollal (96%) 25,0 ml-re oldunk. Rokon vegyületek. Folyadékkromatográfia (2.2.29). Vizsgálati oldat. 24 mg vizsgálandó anyagot az A-mozgófázissal 100,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (a). A vizsgálati oldat 1,0 ml-ét az A-mozgófázissal 100,0 mlre hígítjuk. Ezen oldat 1,0 ml-ét az A-mozgófázissal 10,0 ml-re hígítjuk.

3

Atropinum


Összehasonlító oldat (b). 5 mg CRS atropin-B-szennyezőt a vizsgálati oldattal 20 ml-re oldunk. Az oldat 5 ml-ét az A-mozgófázissal 25 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (c). 5 mg CRS csúcsazonosításra szánt atropint (amely A-, B-, D-, E-, F-, G- és H-szennyezőt tartalmaz) az A-mozgófázissal 20 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (d). 5 mg R tropasavat (C-szennyező) az A-mozgófázissal 10 ml-re oldunk. Az oldat 1 ml-ét az A-mozgófázissal 10 ml-re hígítjuk. Az így kapott oldat 1 ml-ét az A-mozgófázissal 10 ml-re hígítjuk. Oszlop: – méretei: l = 0,10 m, Ø = 4,6 mm; – állófázis: R kromatográfiás célra szánt, oktadecilszililezett szilikagél (3 µm). Mozgófázis: – A-mozgófázis: 3,5 g R nátrium-dodecil-szulfátot oldunk R kálium-dihidrogénfoszfát 7,0 g/l töménységű – előzetesen 0,05 M foszforsavval pH 3,3-ra beállított oldatának 606 ml-ében; az így nyert oldatot 320 ml R1 acetonitrillel elegyítjük; – B-mozgófázis: R1 acetonitril; Idő (perc) 0–2

A-mozgófázis (%V/V) 95

2 – 20

95→70

B-mozgófázis (%V/V) 5 5→30

Áramlási sebesség: 1 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 210 nm-en. Injektálás: 10 µl. Szennyezők azonosítása: az A-, B-, D-, E-, F-, G- és H-szennyező csúcsát a CRS csúcsazonosításra szánt atropinhoz mellékelt kromatogram és a c) összehasonlító oldat kromatogramjának felhasználásával azonosítjuk. A C-szennyező csúcsát a d) összehasonlító oldat kromatogramjának felhasználásával azonosítjuk. Relatív retenció az atropinra (retenciós ideje kb. 11 perc) vonatkoztatva: Cszennyező kb. 0,2; E-szennyező kb. 0,67; D-szennyező kb 0,73; F-szennyező kb.

4

Atropinum


0,8; B-szennyező kb. 0,89; H-szennyező kb. 0,93; G-szennyező kb. 1,1; Aszennyező kb. 1,7. Rendszeralkalmasság: b) összehasonlító oldat: – csúcsfelbontás: legalább 2,5, a B-szennyező és az atropin között. Követelmények: – korrekciós faktorok: a szennyezők mennyiségének számításához csúcsterületüket a következő korrekciós tényezőkkel szorozzuk: A-szennyező: 0,6; C-szennyező: 0,6; – E- és H-szennyező: egyikük csúcsterülete sem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének háromszorosa (0,3%); – A-, B-, C-, D-, F- és G-szennyező: egyikük csúcsterülete sem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének kétszerese (0,2%); – egyedi határértékhez nem kötött (nem-specifikált) szennyezők: egyikük csúcsterülete sem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területe (0,10%); – összes szennyező: csúcsterületük összege nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének ötszöröse (0,5%); – elhanyagolási határ: az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének fele (0,05%). Szárítási veszteség (2.2.32): legfeljebb 0,2%. Az anyag 1,000 g-ját szárítószekrényben 105 °C-on 2 órán át szárítjuk. TARTALMI MEGHATÁROZÁS 0,250 g anyagot 40 ml R vízmentes ecetsavban – szükség esetén melegítéssel – oldunk. Az így készült oldatot hűlni hagyjuk, majd potenciometriás végpontjelzést alkalmazva (2.2.20), 0,1 M perklórsav–mérőoldattal titráljuk. 1 ml 0,1 M perklórsav–mérőoldattal 28,94 mg C17H23NO3 egyenértékű. ELTARTÁS

5

Atropinum


Fénytől védve. SZENNYEZŐK Egyedi határértékhez kötött (specifikált) szennyezők: A, B, C, D, E, F, G, H.

A. [(1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-il]-2-fenilpropenoát) (apoatropin),

és enantiomere

B. [(1R,3r,5S)-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-il]-[(2RS)-3-hidroxi-2-fenilpropanoát] (noratropin),

és enantiomere

C. (2RS)-3-hidroxi-2-fenilpropánsav (tropasav),

6

Atropinum


D. R1 = OH, R2 = H: [(1R,3S,5R,6RS)-6-hidroxi-8-metil-8azabiciklo[3.2.1]oktán-3-il]-[(2S)-3-hidroxi-2-fenilpropanoát] (6hidroxihioszciamin), E. R1 = H, R2 = OH: [(1S,3R,5S,6RS)-6-hidroxi-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán3-il]-[(2S)-3-hidroxi-2-fenilpropanoát] (7-hidroxihioszciamin), F. hioszcin,

és enantiomere

G. [(1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-il]-[(2RS)-2-hidroxi-3fenilpropanoát] (littorin), H. ismeretlen szerkezetű szennyező.

Bacampicillini hydrochloridum


01/2008:0808 javított 6.1

BACAMPICILLINI HYDROCHLORIDUM Bakampicillin-hidroklorid

C21H28ClN3O7S [3766-08-8]

Mr 502,0

DEFINÍCIÓ [(1RS)-1-[(Etoxikarbonil)oxi]etil]-[(2S,5R,6R)-6-[[(2R)-2-amino-2fenilacetil]amino]-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptán-2karboxilát]−hidroklorid. Fermentációs termékből származó félszintetikus anyag. Tartalom: 95,0−102,0 % (vízmentes anyagra). SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér vagy csaknem fehér por, illetve szemcsék; nedvszívó. Oldékonyság: vízben oldódik; etanolban (96%) bőségesen oldódik; diklórmetánban oldódik. AZONOSÍTÁS



Első azonosítás: A, D. Második azonosítás: B, C, D. A. Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24). Összehasonlítás: CRS bakampicillin-hidrokloriddal. B. Vékonyréteg-kromatográfia (2.2.27). Vizsgálati oldat. 10 mg vizsgálandó anyagot 2 ml R metanolban oldunk. Összehasonlító oldat (a). 10 mg CRS bakampicillin-hidrokloridot 2 ml R metanolban oldunk. Összehasonlító oldat (b). 10−10 mg CRS bakampicillin-hidrokloridot, CRS talampicillin-hidrokloridot és CRS pivampicillint 2 ml R metanolban oldunk. Lemez: R VRK szilanizált szilikagél lemez. Kifejlesztőszer: R nátrium-acetát 272 g/l töménységű, előzetesen R tömény ecetsavval pH 5,0 értékre beállított oldatának 10 térfogatrészét R víz 40 térfogatrészével és R etanol (96%) 50 térfogatrészével elegyítjük. Felvitel: 1 μl. Kifejlesztés: 15 cm-es fronttávolságig. Szárítás: meleg levegőáramban. Előhívás: a lemezt R1 ninhidrin−oldattal bepermetezzük és 10 percig 60 °C-on melegítjük. Rendszeralkalmasság: b) összehasonlító oldat: −

a kromatogramon három, egymástól jól elkülönülő folt látható. Értékelés: a vizsgálati oldat kromatogramjának főfoltja − helyét, színét és méretét tekintve − egyezzék meg az a) összehasonlító oldat főfoltjával.

C. Kb. 2 mg anyagot egy kb. 150×15 mm méretű kémcsőben 0,05 ml R vízzel átnedvesítünk, majd 2 ml R kénsav−formaldehid−reagenst adunk hozzá. A kémcső tartalmát rázogatással összekeverve, gyakorlatilag színtelen oldatot nyerünk. A kémcsövet ezután 1 percre vízfürdőbe helyezzük. Az oldat sötétsárgára színeződik. D. Kb. 25 mg vizsgálandó anyagot 2 ml R vízben oldunk. Az oldatot 2 ml R hígított nátrium-hidroxid−oldattal összerázzuk. Néhány perc várakozás után az



oldathoz 3 ml R hígított salétromsavat és 0,5 ml R1 ezüst-nitrát−oldatot elegyítve, fehér csapadék keletkezik, amely 0,5 ml R tömény ammónia−oldat hozzáadására feloldódik. VIZSGÁLATOK Az oldat külleme. 0,200 g anyagot 20 ml R vízben oldunk; az oldat opálossága nem lehet erősebb, mint a II. számú összehasonlító szuszpenzióé (2.2.1). 0,500 g anyagot 10 ml R vízben oldunk; az oldat 430 nm-en mért abszorbanciája (2.2.25) legfeljebb 0,10 lehet. pH (2.2.3): 3,0−4,5. A vizsgálathoz 1,0 g anyagot R szén-dioxid-mentes vízzel 50 ml-re oldunk. Fajlagos optikai forgatóképesség (2.2.7): +175 és +195 között (vízmentes anyagra). A vizsgálathoz 0,250 g anyagot R vízzel 25,0 ml-re oldunk. Rokon vegyületek. Folyadékkromatográfia (2.2.29). A vizsgálati oldatot, valamint az a), a b) és a d) összehasonlító oldatot közvetlenül a felhasználás előtt készítjük. A-tompítóoldat. 1,4 g R nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrátot kb. 800 ml R vízben oldunk. A pH-t R hígított foszforsavval 3,0 értékre állítjuk be, majd az oldatot R vízzel 1000,0 ml-re hígítjuk. B-tompítóoldat. 2,75 g R nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrátot és 2,3 g R dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrátot R vízzel kb. 1800 ml-re oldunk. Ha szükséges, a pH-t R hígított foszforsavval vagy R hígított nátrium-hidroxid−oldattal 6,8 értékre állítjuk be, majd az oldatot R vízzel 2000,0 ml-re hígítjuk. Vizsgálati oldat. 30,0 mg vizsgálandó anyagot az A-tompítóoldattal 100,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (a). 30,0 mg CRS bakampicillin-hidrokloridot az Atompítóoldattal 100,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (b). Az a) összehasonlító oldat 1,0 ml-ét az A-tompítóoldattal 100,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (c). 30 mg vizsgálandó anyagot a B-tompítóoldattal 100 ml-re oldunk. Az oldatot kb. 30 percen át 80 °C-on melegítjük.



Összehasonlító oldat (d). 20 mg CRS ampicillin-trihidrátot (I-szennyező) az Atompítóoldattal 250 ml-re oldunk. Az oldat 5 ml-ét az A-tompítóoldattal 100 ml-re hígítjuk. Oszlop: −

méretei: l = 0,05 m, Ø = 3,9 mm;

−

állófázis: R kromatográfiás célra szánt, oktadecilszililezett szilikagél (5 μm).

Mozgófázis: 30 térfogatrész R1 acetonitrilt R tetrahexilammónium-hidrogén-szulfát B-tompítóoldattal készült, 0,06 m/m%-os oldatának 70 térfogatrészével elegyítünk. Áramlási sebesség: 1,0 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 220 nm-en. Injektálás: 20–20 μlvizsgálati oldat, b) c) és d) összehasonlító oldat. Kromatografálási idő: a bakampicillin retenciós idejének 3,5-szerese. Rendszeralkalmasság: −

a d) összehasonlító oldat kromatogramján az I-szennyezőhöz tartozó csúcs elkülönül az oldószernek tulajdonítható csúcstól;

−

relatív retenciók a bakampicillinre vonatkoztatva: közvetlenül a bakampicillin-csúcs után megjelenő bomlástermék- csúcs 1,12−1,38; ha szükséges, a mozgófázisban módosítjuk a tetrahexilammónium-hidrogénszulfát koncentrációját.

Követelmények: −

szennyezők egyenként: csúcsterületük nem lehet nagyobbb, mint a b) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének 1,5szerese (1,5%);

−

szennyezők összesen: csúcsterületük összege nem lehet nagyobb, mint a b) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének 3-szorosa (3%).

−

elhanyagolási határ: azokat a csúcsokat, melyeknek területe kisebb, mint az b) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének tizedrésze, nem vesszük figyelembe (0,1%).

Butil-acetát és etil-acetát (2.2.24, A) rendszer): legfeljebb 2,0 m/m% butil-acetát, legfeljebb 4,0 m/m% etil-acetát. A két szennyező együttes mennyisége legfeljebb 5,0 m/m% lehet.



Minta−oldat. 50,0 mg vizsgálandó anyagot R vízzel 10,0 ml-re oldunk. Standard addíciós módszert alkalmazunk. A statikus gőztér-injektáláshoz javasolt körülmények: −

az egyensúly beállítás hőmérséklete: 60 °C;

−

az egyensúly beállítás ideje: 20 perc.

N,N-Dimetilanilin (2.4.26/A): legfeljebb 20 ppm. Víztartalom (2.5.12): legfeljebb 0,8%. 0,300 g anyagot vizsgálunk. Szulfáthamu (2.4.14): legfeljebb 1,5%. 1,0 g anyagot vizsgálunk. TARTALMI MEGHATÁROZÁS A „Rokon vegyületek” pontban előírtak szerint járunk el, a következő módosításokkal: Injektálás: vizsgálati oldat és a) összehasonlító oldat. Rendszeralkalmasság: a) összehasonlító oldat: −

ismételhetőség: a relatív szórás legfeljebb 1,0%; hat injektálásból számítva.

Kiszámítjuk a C21H28ClN3O7S százalékos tartalmát a CRS bakampicillinhidroklorid feltüntetett tartalma alapján. ELTARTÁS Légmentesen záró tartályban. SZENNYEZŐK



A. (2S,5R,6R)-6-amino-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptán-2karbonsav (6-aminopenicillánsav),

B. R = H: (2R)-2-amino-2-fenilecetsav (D-fenilglicin), G. R = CH3: metil-[(2R)-2-amino-2-fenilacetát] (metil-D-fenilglicinát),

C. R = H: (2RS,4S)-2-[[[(2R)-2-amino-2-fenilacetil]amino]metil]-5,5dimetiltiazolidin-4-karbonsav (ampicillin penillosavjai), D. R = CO2H: (4S)-2-[[[(2R)-2-amino-2-fenilacetil]amino]-karboximetil]-5,5dimetiltiazolidin-4-karbonsav (ampicillin penicillosavjai),

E. (4S)-2-(3,6-dioxo-5-fenilpiperazin-2-il)-5,5-dimetiltiazolidin-4-karbonsav (ampicillin-diketopiperazin-származékok),



és enantiomere

F. (2RS)-2-amino-3-metil-3-szulfanilbutánsav (DL-penicillamin),

H. [(1RS)-1-[(etoxikarbonil)oxi]etil]-[(2S,5R,6R)-6-[[(2R)-2-(acetilamino)-2fenilacetil]amino]-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptán-2karboxilát] (N-acetilbakampicillin), I.

ampicillin.

Carbomera


07/2002:1299

CARBOMERA Karbomerek

DEFINÍCIÓ A karbomerek cukrok vagy polialkoholok polialkenil-étereivel térhálósított nagy molekulatömegű akrilsav-polimerek. Tartalom: 56,0−68,0 % karboxil-csoport (-CO2H) (szárított anyagra). SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér vagy csaknem fehér, pelyhes, nedvszívó por. Oldékonyság: nátronlúggal történő diszpergálás és semlegesítés után vízben és más poláros oldószerekben megduzzad.

AZONOSÍTÁS Első azonosítás: A, E. Második azonosítás: B, C, D, E. A. Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24). Fő sávok: 1710±5, 1454±5, 1414±5, 1245±5, 1172±5, 1115±5 és 801±5 cm-1nél; a legintenzívebb sáv 1710±5 cm-1-nél. B. Az anyag 10 g/l-es diszperzióját 1 M nátrium-hidroxid−oldattal kb. pH 7,5-re beállítva nagy viszkozitású gél keletkezik. C. Az „Azonosítás” B pontjában kapott gél 10 ml-éhez folyamatos keverés mellett R kalcium-klorid oldatának (100 g/l) 2 ml-ét adva azonnal fehér csapadék válik le. D. Az anyag 10 g/l-es diszperziójának 10 ml-éhez 0,5 ml R timolkék−oldatot adva narancssárga színeződés keletkezik. 10 ml diszperziót (10 g/l) 0,5 ml R krezolvörös−oldattal elegyítve sárga szín keletkezik.

Carbomera


E. Az anyag névleges látszólagos viszkozitása feleljen meg a feliraton feltüntetett értéknek.

VIZSGÁLATOK Látszólagos viszkozitás. A névleges látszólagos viszkozitás 300 és 115 000 mPa⋅s közt változhat. Ha a termék névleges látszólagos viszkozitása 20 000 mPa⋅s, vagy afölötti, annak látszólagos viszkozitása a feliraton megjelölt érték 70,0 és 130,0%-a közt lehet. Ha a termék névleges látszólagos viszkozitása 20 000 mPa⋅s alatti, úgy a termék látszólagos viszkozitása a feliraton megjelölt érték 50,0 és 150,0%-a közt lehet. A vizsgálandó anyagot 1 órán át vákuumban 80 °C-on szárítjuk. Az előzetesen szárított vizsgálandó anyag 2,50 g-ját óvatosan 1000 ml-es főzőpohárban levő 500 ml R vízbe mérjük, miközben a folyadékot folyamatosan 1000±50 percenkénti fordulatszámmal (r/perc) keverjük, úgy, hogy a keverő tengelye 60 °-os szöget zár a pohár egyik oldalával. Az előzetesen szárított anyagot 45−90 másodperc időtartam alatt, egyenletes sebességgel szórjuk a vízbe, úgy, hogy a por laza aggregátumai szétessenek. A keverést 1000±50 r/perc sebességgel 15 percig tovább folytatjuk. A keverőt eltávolítjuk és a diszperziót tartalmazó poharat 30 percre 25±0,2 °C hőmérsékletű vízfürdőbe állítjuk. Ezután, olyan mélységig merítve, hogy ne kerülhessen levegő a diszperzióba a keverőt visszahelyezzük a folyadékba, majd 300±25 r/perc sebességű folyamatos keverés alkalmazásával a diszperzió kémhatását pH = 7,3−7,8-ra állítjuk be. Ehhez a diszperziót, üveg-kalomel elektród rendszer mellett, R nátrium-hidroxid 180 g/l töménységű oldatának a felszín alá történő adagolásával titráljuk. A végpontot potenciometriásan (2.2.20) határozzuk meg. A művelethez R nátrium-hidroxid 180 g/l-es oldatából összesen mintegy 6,2 ml szükséges. A végső pH végső meghatározása előtt 2-3 percet várakozunk. Ha a végső pH a 7,8 értéket meghaladja, elvetjük a készítményt és − kevesebb nátrium-hidroxidot használva a titráláshoz − másikat készítünk elő. A semlegesített készítményt 1 órára visszahelyezzük a 25 °C-os vízfürdőbe. Ezután késedelem nélkül elvégezzük a viszkozitás meghatározását − elkerülendő a semlegesítés után 75 perccel fellépő kismértékű viszkozitásváltozást. A viszkozitást rotációs viszkoziméterrel határozzuk meg (2.2.10), 20 r/perc fordulatszámmal forgó hengerrel. A várt látszólagos viszkozitás szempontjából alkalmas hengert választunk. Szabad akrilsav. Folyadékkromatográfia (2.2.29). Vizsgálati oldat. A vizsgálandó anyag 0,125 g-ját R alumínium-kálium-szulfát oldatával (25 g/l) szuszpendáljuk és a szuszpenziót ugyanezen oldattal 25,0 ml-re higítjuk. A szuszpenziót rázogatás közben 20 percig 50 °C-on melegítjük. Ezután a

Carbomera


szuszpenziót szobahőmérsékleten 60 percig rázogatjuk, majd centrifugáljuk. A tiszta felülúszót használjuk vizsgálati oldatként. Összehasonlító oldat. 62,5 mg R akrilsavat R alumínium-kálium-szulfát oldatával (25 g/l) 100,0 ml-re oldunk. Az oldat 1,0 ml-ét R alumínium-kálium-szulfát 25g/l töménységű oldatával 50,0 ml-re hígítjuk. Oszlop:

− méretei: l = 0,12 m, ø = 4,6 mm, −állófázis: R kromatográfiás célra szánt oktadecilszililezett szilikagél (5 μm). Mozgófázis: −

A-mozgófázis: R kálium-dihidrogén-foszfát 1,361 g/l töménységűR hígított foszforsavval pH 2,5-re beállított oldata,

−

B-mozgófázis: R kálium-dihidrogén-foszfát 1,361 g/l töménységű oldatának és R kromatográfiás célra szánt acetonitrilnek egyenlő térfogatarányú elegye. Idő (perc) 0–8 8–9 9 – 20 20 – 21 21 – 30

A-mozgófázis (%V/V) 100 100 → 0 0 0 → 100 100

B-mozgófázis (%V/V) 0 0 → 100 100 100 → 0 0

Áramlási sebesség: 1 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 205 nm-en. Injektálás: 20 μl. Retenciós idő: akrilsav kb. 6,0 perc. Követelmények: −

akrilsav: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint az összehasonlító oldat kromatogramján látható megfelelő csúcs területe (0,25%).

Benzol. Gázkromatográfia (2.4.24, A-rendszer). A oldat. 0,100 g R benzolt R dimetil-szulfoxiddal 100,0 ml-re oldunk. Az oldat 1,0 ml-ét R vízzel 100,0 ml-re hígítjuk. Ezen oldat 1,0 ml-ét R vízzel 100,0 ml-re tovább hígítjuk. Vizsgálati oldat. A vizsgálandó anyag 50,0 mg-ját injekciós üvegbe mérjük, majd 5,0 ml R vizet és 1,0 ml R dimetil-szulfoxidot adunk hozzá.

Carbomera


Összehasonlító oldat. A vizsgálandó anyag 50,0 mg-ját injekciós üvegbe mérjük, majd 4,0 ml R vizet, 1,0 ml R dimetil-szulfoxidot és az A oldat 1,0 ml-ét adjuk hozzá. Az injekciós üvegeket jól záró, teflonbevonatú gumi membrándugóval zárjuk le; a jó zárást alumínium kupak rásajtolásával is biztosítjuk. A diszperziókat összerázással homogenizáljuk. A statikus gőztér-gázkromatográfiához javasolt körülmények:

−

egyensúly-beállítás hőmérséklete: 80 °C,

−

egyensúly-beállítás időtartama: 60 perc,

−

átvezetőcső hőmérséklete: 90 °C.

Injektálás: 1 ml a vizsgálati oldat gázfázisából és 1 ml az összehasonlító oldat gázfázisából; az injektálásokat még kétszer megismételjük. Rendszeralkalmasság:

−

ismételhetőség: az összehasonlító oldatból és a vizsgálati oldatból nyert 3 ismételt injektálás-párból kapott benzol csúcsterületek különbségének relatív szórása legfeljebb 15% lehet.

Követelmény:

−

benzol a vizsgálati oldat kromatogramjain a benzol csúcsterületeinek átlaga nem lehet nagyobb, mint az összehasonlító oldat kromatogramjain a benzol átlagos csúcsterületének a fele (2 ppm).

Nehézfémek (2.4.8/C): legfeljebb 20 ppm. 1,0 g anyagot vizsgálunk. Az összehasonlító oldatot 2 ml R ólom−mértékoldattal (10 ppm Pb) készítjük. Szárítási veszteség (2.2.32): legfeljebb 3,0%. 1,000 g anyagot csökkentett nyomáson 80 °C-on 60 percig szárítunk. Szulfáthamu (2.4.14): legfeljebb 4,0%. 1,0 g anyagot vizsgálunk.

TARTALMI MEGHATÁROZÁS Az anyag 0,120 g-jához anyaghoz keverés közben, lassú ütemben 50 ml R vizet adunk és a folyadékot 15 percig 60°C-on melegítjük. A melegítést leállítva 150 ml R vizet adunk hozzá és a keverést 30 percig folytatjuk. 2 g R kálium-klorid hozzáadása után a folyadékot, potenciometriás végpontjelzést alkalmazva (2.2.20), 0,2 M nátrium-hidroxid−mérőoldattal titráljuk.

Carbomera


1 ml 0,2 M nátrium-hidroxid−mérőoldattal 9,0 mg karboxil-csoport (−CO2H) egyenértékű.

ELTARTÁS Légmentesen záró tartályban.

FELIRAT A feliraton fel kell tüntetni a névleges látszólagos viszkozitást.

Cefadroxilum monohydricum


04/2008:0813

CEFADROXILUM MONOHYDRICUM Cefadroxil-monohidrát

C16H17N3O5S.H2O [50370-12-2]

Mr 381,4

DEFINÍCIÓ [(6R,7R)-7-[[(2R)-2-Amino-2-(4-hidroxifenil)acetil]amino]-3-metil-8-oxo-5tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav]–monohidrát. Fermentációs termék félszintetikus származéka. Tartalom: 95,0–102,0% (vízmentes anyagra). SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér vagy csaknem fehér por. Oldékonyság: vízben kevéssé oldódik; etanolban (96%) alig oldódik. AZONOSÍTÁS Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24). Összehasonlítás: CRS cefadroxillal. VIZSGÁLATOK pH (2.2.3): 4,0–6,0.



1,0 g anyagot R szén-dioxid-mentes vízben szuszpendálunk, majd a szuszpenzió térfogatát R szén-dioxid-mentes vízzel 20 ml-re egészítjük ki. Fajlagos optikai forgatóképesség (2.2.7): +165 és +178 között (vízmentes anyagra). 0,500 g anyagot R vízzel 50,0 ml-re oldunk. Rokon vegyületek. Folyadékkromatográfia (2.2.29). Vizsgálati oldat. A vizsgálandó anyag 50,0 mg-ját az A-mozgófázissal 50,0 mlre oldjuk. Összehasonlító oldat (a). 10,0 mg CRS D-α-(4-hidroxifenil)glicint (Aszennyező) az A-mozgófázissal 10,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (b). 10,0 mg CRS 7-aminodezacetoxicefalosporánsavat (B-szennyező) R5 foszfát-tompítóoldattal (pH 7,0) 10,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (c). 1,0 ml a) összehasonlító oldat és 1,0 ml b) összehasonlító oldat elegyét az A-mozgófázissal 100,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (d). 10 mg R dimetilformamidot és 10 mg R dimetilacetamidot az A-mozgófázissal 10,0 ml-re oldunk. Az oldat 1,0 ml-ét az A-mozgófázissal 100,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (e). 1,0 ml c) összehasonlító oldatot az A-mozgófázissal 25,0 ml-re hígítunk. Oszlop: −

méretei: l = 0,10 m, Ø = 4,6 mm,

−

állófázis: R kromatográfiás célra szánt oktadecilszililezett szilikagél (5 μm-es gömbök).

Mozgófázis: −

A-mozgófázis: R foszfát–tompítóoldat (pH 5,0),

−

B-mozgófázis: R2 metanol, Idő (perc)

A-mozgófázis (%V/V)

B-mozgófázis (%V/V)

0–1

98

2

1 – 20

98 → 70

2 → 30

20 – 23

70 → 98

30 → 2

23 – 30

98

2

Áramlási sebesség: 1,5 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 220 nm-en.



Injektálás: 20 μl; a vizsgálati oldatot, valamint a c), a d) és az e) összehasonlító oldatot injektáljuk. Relatív retenciók cefadroxilra (retenciós ideje kb. 6 perc) vonatkoztatva: dimetilformamid kb. 0,4; dimetilacetamid kb. 0,75. Rendszeralkalmasság: −

csúcsfelbontás: legalább 5,0, a c) összehasonlító oldat kromatogramján az A-szennyező és a B-szennyező között,

−

jel/zaj viszony: legalább 10, az e) összehasonlító oldat kromatogramján látható második csúcsra számolva.


A-szennyező: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint az első csúcs területe a c) összehasonlító oldat kromatogramján (1,0%),

−

egyéb szennyezők egyenként: csúcsterületük nem lehet nagyobb, mint a második csúcs területe a c) összehasonlító oldat kromatogramján (1,0%),

−

szennyezők összesen: csúcsterületük összege nem lehet nagyobb, mint a c) összehasonlító oldat kromatogramján megjelenő második csúcs területének háromszorosa (3,0%),

−

elhanyagolási határ: a c) összehasonlító oldat kromatogramján megjelenő második csúcs területének huszadrésze (0,05%); a dimetilformamidnak és a dimetilacetamidnak megfelelő csúcsokat nem vesszük figyelembe.

N,N-Dimetilanilin. (2.4.26, B-módszer): legfeljebb 20 ppm. Víztartalom (2.5.12): 4,0–6,0%. 0,200 g anyagot vizsgálunk. Szulfáthamu (2.4.14): legfeljebb 0,5%. 1,0 g anyagot vizsgálunk. TARTALMI MEGHATÁROZÁS Folyadékkromatográfia (2.2.29). Vizsgálati oldat. 50,0 mg vizsgálandó anyagot a mozgófázissal 100,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (a). 50,0 mg CRS cefadroxilt a mozgófázissal 100,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (b). 5 mg CRS cefadroxilt és 50 mg CRS amoxicillintrihidrátot a mozgófázissal 100 ml-re oldunk.



Oszlop: −

méretei: l = 0,25 m, Ø = 4,6 mm,

−


Mozgófázis: R acetonitril – R kálium-dihidrogén-foszfát 2,72 g/l töménységű oldata (4+96 V/V). Áramlási sebesség: 1 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 254 nm-en. Injektálás: 20 μl. Rendszeralkalmasság: b) összehasonlító oldat: −

csúcsfelbontás: legalább 5,0, a cefadroxil és az amoxicillin között.

Kiszámoljuk a százalékos cefadroxil-tartalmat. ELTARTÁS Fénytől védve. SZENNYEZŐK

A. (2R)-2-amino-2-(4-hidroxifenil)ecetsav,

B. (6R,7R)-7-amino-3-metil-8-oxo-5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2karbonsav (7-ADCA),



C. (2R,5RS)-2-[(R)-[[(2R)-2-amino-2-(4-hidroxifenil)acetil]amino]karboximetil]-5-metil-5,6-dihidro-2H-1,3-tiazin-4-karbonsav,

D. (6R,7R)-7-[[(2S)-2-amino-2-(4-hidroxifenil)acetil]amino]-3-metil-8-oxo-5tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav (L-cefadroxil),

E. (6RS)-3-(aminometilidén)-6-(4-hidroxifenil)piperazin-2,5-dion,



F. (6R,7R)-7-[[(2R)-2-[[(2RS)-2-amino-2-(4-hidroxifenil)acetil]amino]-2-(4hidroxifenil)acetil]amino]-3-metil-8-oxo-5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én2-karbonsav,

G. 3-hidroxi-4-metiltiofén-2(5H)-on,

H. (6R,7R)-7-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]-3-metil-8-oxo-5-tia-1azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav (7-ADCA pivalamid).

Cefalexinum monohydricum

Ph.Hg.VIII. – Ph.Eur.6.1. - 1

04/2008:0708

javított 6.1

CEFALEXINUM MONOHYDRICUM Cefalexin-monohidrát

C16H17N3O4S.H2O [23325-78-2]

Mr 365,4

DEFINÍCIÓ [(6R,7R)-7-[[(2R)-2-Amino-2-fenilacetil]amino]-3-metil-8-oxo-5-tia-1azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav]–monohidrát. Fermentációs termékből készült félszintetikus készítmény. Tartalom: 95,0 – 102,0% (vízmentes anyagra). SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér vagy csaknem fehér, kristályos por. Oldékonyság: vízben mérsékelten oldódik; alkoholban (96%) gyakorlatilag nem oldódik. AZONOSÍTÁS Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24). Összehasonlítás: CRS cefalexin-monohidráttal. VIZSGÁLATOK pH (2.2.3): 4,0–5,5.



50 mg anyagot R szén-dioxid-mentes vízzel 10 ml-re oldunk. Fajlagos optikai forgatóképesség (2.2.7): +149 és +158 között (vízmentes anyagra). 0,125 g anyagot R ftalát–tompítóoldattal (pH 4,4) 25,0 ml-re oldunk. Rokon vegyületek. Folyadékkromatográfia (2.2.29). Vizsgálati oldat. A vizsgálandó anyag 50,0 mg-ját az A-mozgófázissal 50,0 mlre oldjuk. Összehasonlító oldat (a). 10,0 mg R D-fenilglicint az A-mozgófázissal 10,0 mlre oldunk. Összehasonlító oldat (b). 10,0 mg CRS 7-aminodezacetoxicefalosporánsavat R5 foszfát–tompítóoldatban (pH 7,0) oldunk és az oldatot az A-mozgófázissal 10,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (c). 1,0 ml a) összehasonlító oldat és 1,0 ml b) összehasonlító oldat elegyét az A-mozgófázissal 100,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (d). 10 mg R dimetilformamidot és 10 mg R dimetilacetamidot az A-mozgófázissal 10,0 ml-re oldunk. Az oldat 1,0 ml-ét az A-mozgófázissal 100,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (e). 1,0 ml c) összehasonlító oldatot az A-mozgófázissal 20,0 ml-re hígítunk. Összehasonlító oldat (f). 10 mg CRS cefotaxim-nátriumot az A-mozgófázissal 10,0 ml-re oldunk. Az oldat 1,0 ml-éhez 1,0 ml vizsgálati oldatot elegyítünk és az elegyet az A-mozgófázissal 100 ml-re hígítjuk. Oszlop: −

méretei: l = 0,10 m, Ø = 4,6 mm,

− állófázis: R kromatográfiás célra szánt, oktadecilszililezett szilikagél (5 μm-es gömbök). Mozgófázis: −

A-mozgófázis: R foszfát–tompítóoldat (pH 5,0),

−

B-mozgófázis: R2 metanol; Idő (perc)



0–1

98

2

1 – 20

98 → 70

2 → 30

20 – 23

70 → 98

30 → 2

23 – 30

98

2

Áramlási sebesség: 1,5 ml/perc.



Detektálás: spektrofotométerrel, 220 nm-en. Injektálás: 20 μl; a vizsgálati oldatot, továbbá a c), a d), az e) és az f) összehasonlító oldatot injektáljuk. Rendszeralkalmasság: −

csúcsfelbontás: legalább 2,0 az A-szennyező és a B-szennyező között a c) összehasonlító oldat kromatogramján, és legalább 1,5 a cefalexin és a cefotaxim között az f) összehasonlító oldat kromatogramján.


B-szennyező: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint a c) összehasonlító oldat kromatogramján a második csúcs területe (1,0%),

−

egyéb szennyezők egyenként: csúcsterületük nem lehet nagyobb, mint a c) összehasonlító oldat kromatogramján az első csúcs területe (1,0%),

−

összes szennyező: csúcsterületük összege nem lehet nagyobb, mint a c) összehasonlító oldat kromatogramján az első csúcs területének háromszorosa (3,0%),

−

elhanyagolási határ: a második csúcs területe az e) összehasonlító oldat kromatogramján (0,05%); a dimetilformamid vagy a dimetilacetamid csúcsokat nem vesszük figyelembe.

N,N-Dimetilanilin. (2.4.26, B módszer): legfeljebb 20 ppm. Víztartalom (2.5.12): 4,0–8,0%. 0,300 g anyagot vizsgálunk. Szulfáthamu (2.4.14): legfeljebb 0,2%. 1,0 g anyagot vizsgálunk. TARTALMI MEGHATÁROZÁS Folyadékkromatográfia (2.2.29). Vizsgálati oldat. 50,0 mg vizsgálandó anyagot R vízzel 100,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (a). 50,0 mg CRS cefalexin-monohidrátot R vízzel 100,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (b). 10 mg CRS cefradint az a) összehasonlító oldat 20 ml-ében oldunk és az oldatot R vízzel 100 ml-re hígítjuk. Oszlop: −

méretei: l = 0,25 m, Ø = 4,6 mm,

−


Mozgófázis: R metanol – R acetonitril – R kálium-dihidrogén-foszfát 13,6 g/l töménységű oldata – R víz (2+5+10+83 V/V).



Áramlási sebesség: 1,5 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 254 nm-en. Injektálás: 20 μl. Rendszeralkalmasság: b) összehasonlító oldat: −

csúcsfelbontás: legalább 4,0, a cefalexin és a cefradin között.

Kiszámoljuk a százalékos cefalexin-monohidrát-tartalmat. ELTARTÁS Fénytől védve. SZENNYEZŐK

A. (2R)-2-amino-2-fenilecetsav (D-fenilglicin),

B. (6R,7R)-7-amino-3-metil-8-oxo-5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2karbonsav (7-aminodezacetoxicefalosporánsav, 7-ADCA),



C. (6R,7R)-7-[[(2R)-2-[[(2R)-2-amino-2-fenilacetil]amino]-2fenilacetil]amino]-3-metil-8-oxo-5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2karbonsav,

D. 3-hidroxi-4-metiltiofén-2(5H)-on,

E. (6R,7R)-7-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]-3-metil-8-oxo-5-tia-1azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav (7-ADCA pivalamid),

és C*-epimere

F. (2RS,6R,7R)-7-[[(2R)-2-amino-2-fenilacetil]amino]-3-metil-8-oxo-5-tia-1azabiciklo[4.2.0]okt-3-én-2-karbonsav (delta-2-cefalexin).

Chlorphenamini maleas


04/2008:0386

CHLORPHENAMINI MALEAS Klórfenamin-maleát

C20H23ClN2O4 [113-92-8]

Mr 390,9

DEFINÍCIÓ [(3RS)-3-(4-Klórfenil)-N,N-dimetil-3-(piridin-2-il)propán-1-aminium]hidrogén-(Z)-buténdioát. Tartalom: 98,0–101,0% (szárított anyagra). SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér vagy csaknem fehér, kristályos por. Oldékonyság: vízben bőségesen oldódik; etanolban (96%) oldódik. AZONOSÍTÁS A. Olvadáspont (2.2.14): 130–135 °C. B. Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24). Összehasonlítás: CRS klórfenamin-maleáttal. C. Optikai forgatóképesség (lásd Vizsgálatok). VIZSGÁLATOK S oldat. 2,0 g anyagot R vízzel 20,0 ml-re oldunk.



Az oldat külleme. Az S oldat tiszta legyen (2.2.1). Színe nem lehet erősebb, mint a BS6 szín–mértékoldaté (2.2.2, II. módszer). Optikai forgatóképesség (2.2.7): –0,10o és +0,10o között. Az S oldatot vizsgáljuk. Rokon vegyületek. Folyadékkromatográfia (2.2.29). Vizsgálati oldat. 0,100 g vizsgálandó anyagot a mozgófázissal 100,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (a). 0,5 ml vizsgálati oldatot a mozgófázissal 100,0 ml-re hígítunk. Összehasonlító oldat (b). 1,0 ml a) öszehasonlító oldatot a mozgófázissal 10,0 ml-re hígítunk. Összehasonlító oldat (c). 5 mg CRS klórfenamin-C-szennyezőt 5 ml vizsgálati oldatban oldunk és az oldatot a mozgófázissal 50,0 ml-re hígítjuk. A kapott oldat 2 ml-ét a mozgófázissal 20 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (d). 5 mg R 2,2’-dipiridilamint (B-szennyező) a mozgófázissal 100 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (e). Egy üvegcse CRS klórfenamin-A-szennyezőt a vizsgálati oldat 2 ml-ében oldunk. Az oldatot 5 percen át ultranggal kezeljük. Oszlop: –

méretei: l = 0,30 m, Ø = 3,9 mm,

–


Mozgófázis: R acetonitril (20 térfogatrész) és R ammónium-dihidrogén-foszfát R tömény foszforsavval pH 3,0-ra beállított, 8,57 g/l-es oldatának (80 térfogatrész) elegye. Áramlási sebesség: 1,2 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 225 nm-en. Injektálás: 20 μl. Kromatografálási idő: a klórfenamin retenciós idejének 3,5-szerese. Relatív retenciók a klórfenaminra (retenciós ideje kb. 11 perc) vonatkoztatva: maleinsav kb. 0,2; A-szennyező kb. 0,3; B-szennyező kb. 0,4; C-szennyező kb. 0,9; D-szennyező kb. 3,0. Rendszeralkalmasság: c) összehasonlító oldat: –

csúcsfelbontás: legalább 1,5, a klórfenamin és a C-szennyező között.

Követelmények:



–

korrekciós faktor: a szennyezők mennyiségének kiszámításához csúcsterületüket a megfelelő korrekciós tényezővel szorozzuk: A-szennyező 1,5; B-szennyező 1,4;

–

A-szennyező: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének 0,4-szerese (0,2%);

–

B-, C- és D-szennyező: csúcsterületük egyenként nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének 0,2szerese (0,1%);

–

egyedi határértékhez nem kötött (nem-specifikált) szennyezők: csúcsterületük egyenként nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének 0,2-szerese (0,10%);

–

összes szennyező: csúcsterületük nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területe (0,5%);

–

elhanyagolási határ: a b) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területe (0,05%); a maleinsavnak megfelelő csúcsot és az üres kísérletben megjelenő csúcsokat figyelmen kívül hagyjuk.

Nehézfémek (2.4.8/C): legfeljebb 20 ppm. 1,0 g anyagot vizsgálunk. Az összehasonlító oldatot 2 ml R ólom– mértékoldattal (10 ppm Pb) készítjük. Szárítási veszteség (2.2.32): legfeljebb 0,5%. szárítószekrényben 105 °C-on 4 órán át szárítunk.

1,000 g

anyagot

Szulfáthamu (2.4.14): legfeljebb 0,1%. 1,0 g anyagot vizsgálunk. TARTALMI MEGHATÁROZÁS 0,150 g anyagot 25 ml R vízmentes ecetsavban oldunk. Az oldatot, potenciometriás végpontjelzést alkalmazva (2.2.20), 0,1 M perklórsav– mérőoldattal titráljuk. 1 ml 0,1 M perklórsav–mérőoldattal 19,54 mg C20H23ClN2O4 egyenértékű. ELTARTÁS Fénytől védve. SZENNYEZŐK Egyedi határértékhez kötött (specifikált) szennyezők: A, B, C, D.



A. 2-(4-klórfenil)-4-(dimetilamino)-2-[2-(dimetilamino)etil]butánnitril,

B. N-(piridin-2-il)piridin-2-amin (2,2’-dipiridil-amin),

C. R = R’ = H: (3RS)-3-(4-klórfenil)-N-metil-3-(piridin-2-il)propán-1-amin, D. R = CN, R’ = CH3 : (2RS)-2-(4-klórfenil)-4-(dimetilamino)-2-(piridin-2il)butánnitril.

Cilastatinum natricum


01/2008:1408 javított 6.1

CILASTATINUM NATRICUM Cilasztatin-nátrium

C16H25N2NaO5S [81129-83-1]

Mr 380,4

DEFINÍCIÓ Nátrium-[(Z)-7-[[(R)-2-amino-2-karboxietil]szulfanil]-2-[[[(1S)-2,2dimetilciklopropil] karbonil]amino]hept-2-enoát]. Tartalom: 98,0–101,5% (vízmentes anyagra). SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér vagy világossárga, amorf, nedvszívó por. Oldékonyság: vízben és metanolban nagyon bőségesen oldódik; vízmentes etanolban kevéssé oldódik; dimetil-szulfoxidban alig oldódik; acetonban és diklórmetánban gyakorlatilag nem oldódik. AZONOSÍTÁS A. Fajlagos optikai forgatóképesség (lásd Vizsgálatok). B. Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24). Összehasonlítás: CRS cilasztatin-nátriummal. C. A nátriumion a) pont szerinti azonossági reakcióját elvégezve (2.3.1) az előírt változás észlelhető. VIZSGÁLATOK



S oldat. 1,0 g anyagot R szén-dioxid-mentes vízzel 100 ml-re oldunk. Az oldat külleme. Az S oldat tiszta legyen (2.2.1). Színe nem lehet erősebb, mint az S6 szín–mértékoldaté (2.2.2, II. módszer). pH (2.2.3): 6,5–7,5. Az S oldatot vizsgáljuk. Fajlagos optikai forgatóképesség (2.2.7): +41,5 és +44,5 között (vízmentes anyagra). A vizsgálathoz 0,250 g anyagot 1 térfogatrész R tömény sósav és 120 térfogatrész R metanol elegyével 25,0 ml-re oldunk. Rokon vegyületek. Folyadékkromatográfia (2.2.29). Vizsgálati oldat. 32,0 mg vizsgálandó anyagot R vízzel 20,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (a). A vizsgálati oldat 2,0 ml-ét R vízzel 100,0 ml-re hígítjuk, majd a kapott oldat 5,0 ml-ét R vízzel 100,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (b). A vizsgálati oldat 5,0 ml-ét R vízzel 100,0 ml-re hígítjuk, majd a kapott oldat 2,0 ml-ét R vízzel 20,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (c). 16 mg vizsgálandó anyagot R hígított hidrogénperoxid–oldattal 10,0 ml-re oldunk, majd az oldatot 30 percig állni hagyjuk. Ezután az oldat 1 ml-ét R vízzel 100 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (d). 32 mg R mezitil-oxidot (D-szennyező) 100 ml R vízben oldunk. A kapott oldat 1 ml-ét R vízzel 50 ml-re hígítjuk. Oszlop: −

méretei: l = 0,25 m, Ø = 4,6 mm,

−

állófázis: R kromatográfiás célra szánt oktadecilszililezett szilikagél (5 µm),

−


Mozgófázis: −

A-mozgófázis. R1 acetonitril (300 térfogatrész) és R tömény foszforsav R vízzel készített, 0,1 %V/V-os oldatának (700 térfogatrész) elegye,

−

B-mozgófázis. R tömény foszforsav R vízzel készített, 0,1 %V/V-os oldata, Idő

A-mozgófázis

B-mozgófázis

(perc)

(%V/V)

(%V/V)

0 – 30

15 → 100

85 → 0

30 – 46

100

0

46 – 56

100 → 15

0 → 85



Áramlási sebesség: 2,0 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 210 nm-en. Injektálás: 20 µl. Rendszeralkalmasság: −

a c) összehasonlító oldat kromatogramján 3 főcsúcs látható: az első két csúcs (A-szennyező) nem feltétlenül válik el teljes mértékben egymástól,

−

tömegmegoszlási arány: legalább 10, a cilasztatinra vonatkoztatva, a c) összehasonlító oldat kromatogramján,

−

jel/zaj viszony: legalább 5,0, az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcsra vonatkoztatva.

(3.

csúcs)


A-, B- és C-szennyező: csúcsterületük egyenként nem lehet nagyobb, mint a b) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területe (0,5%),

−

szennyezők összesen: csúcsterületük összege nem lehet nagyobb, mint a b) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének kétszerese (1%),

−

elhanyagolási határ: az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területe (0,1%), a d) összehasonlító oldat kromatogramján a Dszennyezőnek megfelelő csúcsot nem vesszük figyelembe.

D-szennyező, aceton és metanol. Gázkromatográfia (2.2.28). Belső standard oldat. 0,5 ml R 1-propanolt R vízzel 1000 ml-re oldunk. Vizsgálati oldat. 0,200 g vizsgálandó anyagot R vízben oldunk, hozzáadunk 2,0 ml belső standard oldatot, majd R vízzel 10,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat. 2,0 ml R acetont, 0,5 ml R metanolt és 0,5 ml R mezitiloxidot (D-szennyező) R vízzel 1000 ml-re oldunk. A kapott oldat 2,0 ml-éhez 2,0 ml belső standard oldatot mérünk, majd az elegyet R vízzel 10,0 ml-re hígítjuk. Az így kapott oldat milliliterenként 316 µg acetont, 79 µg metanolt és 86 µg D-szennyezőt tartalmaz. Oszlop: −

anyaga: kvarcüveg,

−

méretei: l = 30 m, Ø = 0,53 mm,

−

állófázis: R makrogol 20 000 (filmvastagság 1,0 µm).

Vivőgáz: R kromatográfiás célra szánt hélium. Áramlási sebesség: 9 ml/perc.



Hőmérséklet:

Oszlop

Idő

Hőmérséklet

(perc)

(°C)

0 – 2,5

50

2,5 – 5

50 → 70

5 – 5,5

70

Injektor

160

Detektor

220

Detektálás: lángionizáció. Injektálás: 1 µl. Az alábbi képlet segítségével kiszámítjuk az aceton, a metanol és a Dszennyező százalékban kifejezett mennyiségét:

⎛C ⎜ ⎝W

⎞ ⎛⎜ RU ⎟⋅⎜ ⎠ ⎝ RS

⎞ ⎟⎟ ⎠

ahol:

C =

az oldószer mennyisége az összehasonlító oldatban, µg/ml-ben,

W =

a vizsgálati oldat cilasztatintartalma, milligrammban,

Ru =

az oldószercsúcs területének az 1-propanol csúcsterületéhez viszonyított aránya, a vizsgálati oldat kromatogramján,

Rs =

az oldószercsúcs területének az 1-propanol csúcsterületéhez viszonyított aránya, az összehasonlító oldat kromatogramján.


aceton: legfeljebb 1,0 %m/m,

−

metanol: legfeljebb 0,5 %m/m,

−

D-szennyező: legfeljebb 0,4 %m/m.

Nehézfémek (2.4.8/C): legfeljebb 20 ppm. 1,0 g anyagot vizsgálunk. Az összehasonlító oldatot 2,0 ml R ólom– mértékoldattal (10 ppm Pb) készítjük. Víztartalom (2.5.12): legfeljebb 2,0%. 0,50 g anyagot vizsgálunk. Bakteriális endotoxinok (2.6.14): kevesebb, mint 0,17 NE/mg. A parenterális gyógyszerkészítmények előállítására szánt anyag – abban az esetben, ha a készítmény előállítása során nem alkalmaznak a bakteriális endotoxinok eltávolítására alkalmas eljárást – feleljen meg e vizsgálat követelményének is.



TARTALMI MEGHATÁROZÁS Az anyag 0,300 g-ját 30 ml R metanolban oldjuk, majd 5 ml R vizet elegyítünk hozzá. A kapott oldathoz annyi 0,1 M sósavat mérünk, hogy pH-ja kb. 3,0 legyen. Az oldatot, potenciometriás végpontjelzést alkalmazva (2.2.20), 0,1 M nátrium-hidroxid–mérőoldattal titráljuk. A görbén három potenciálugrás figyelhető meg. A titrálást a harmadik ekvivalenciapontig folytatjuk. 1 ml 0,1 M nátrium-hidroxid–mérőoldattal 19,02 mg C16H25N2NaO5S egyenértékű. ELTARTÁS Légmentesen záró tartályban, 8 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten. Ha az anyag steril, akkor légmentesen záró, garanciazáras, steril tartályban. SZENNYEZŐK

Egyedi határértékhez kötött (specifikált) szennyezők: A, B, C, D.

A. (Z)-7-[(RS)-[(R)-2-amino-2-karboxietil]szulfinil]-2-[[[(1S)-2,2dimetilciklopropil]karbonil]amino]hept-2-énsav,

B. R = H : (Z)-7-[[(R)-2-[[(1RS)-1-metil-3-oxobutil]amino]-2karboxietil]szulfanil]-2-[[[(1S)-2,2-dimetilciklopropil]karbonil]amino]hept2-énsav, C. R = CH3 : (Z)-7-[[(R)-2-[(1,1-dimetil-3-oxobutil)amino]-2karboxietil]szulfanil]-2-[[[(1S)-2,2-dimetilciklopropil]karbonil]amino]hept2-énsav,


D. 4-metilpent-3-én-2-on (mezitil-oxid).


Clemastini fumaras


01/2008:1190 javított 6.1

CLEMASTINI FUMARAS Klemasztin-fumarát

C25H30ClNO5 [14976-57-9]

Mr 460,0

DEFINÍCIÓ [(2R)-2-[2-[(R)-1-(4-Klórfenil)-1-feniletoxi]etil]-1-metilpirrolidinium]hidrogén-(E)-buténdioát.

Tartalom: 98,5−101,0% (szárított anyagra). SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér vagy csaknem fehér, kristályos por.

Oldékonyság: vízben alig oldódik; etanolban (70 %V/V) mérsékelten oldódik; etanolban (50 %V/V) és metanolban kevéssé oldódik. AZONOSÍTÁS Első azonosítás: A, B. Második azonosítás: A, C, D. A. Fajlagos optikai forgatóképesség (lásd Vizsgálatok).

Clemastini fumaras


B. Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24). Összehasonlítás: CRS klemasztin-fumaráttal. C. A „Rokon vegyületek” (lásd Vizsgálatok) vizsgálat során nyert kromatogramokat értékeljük. D. Értékelés: a b) vizsgálati oldat kromatogramjának főfoltja − helyét, színét és méretét tekintve − egyezzék meg az a) összehasonlító oldat kromatogramjának főfoltjával. E. Vékonyréteg-kromatográfia (2.2.27). Vizsgálati oldat. 40 mg vizsgálandó anyagot R metanollal 2 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat. 50 mg CRS fumársavat R etanollal (96%) 10 ml-re oldunk. Lemez: R VRK szilikagél G lemez. Kifejlesztőszer: R víz − R vízmentes hangyasav − R diizopropil-éter

(5+25+70 V/V). Felvitel: 5 μl. Kifejlesztés: 15 cm-es fronttávolságig. Szárítás: a lemezt 30 percig 100−105 °C-on melegítjük, majd lehűlésig állni hagyjuk. Előhívás: a lemezt R kálium-permanganát bepermetezzük, majd nappali fényben értékeljük.

16 g/l-es

oldatával

Értékelés: a vizsgálati oldat kromatogramjának legnagyobb RFértékű foltja − helyét, színét és méretét tekintve − egyezzék meg az összehasonlító oldat kromatogramjánakfőfoltjával. VIZSGÁLATOK S oldat. 0,500 g anyagot R metanollal 50,0 ml-re oldunk. Az oldat külleme. Az S oldat tiszta legyen (2.2.1). Színe nem lehet erősebb, mint a BS7 szín-mértékoldaté (2.2.2, II. módszer). pH (2.2.3): 3,2−4,2. 1,0 g anyag 10 ml R szén-dioxid-mentes vízzel készített szuszpenzióját vizsgáljuk. Fajlagos optikai forgatóképesség (2.2.7): +15,0 és +18,0 között (szárított anyagra). Az S oldatot vizsgáljuk.

Clemastini fumaras


Rokon vegyületek. Vékonyréteg-kromatográfia (2.2.27). Vizsgálati oldat (a). 0,100 g vizsgálandó anyagot R metanollal 5,0 ml-re oldunk. Vizsgálati oldat (b). Az a) vizsgálati oldat 1,0 ml-ét R metanollal 10,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (a). 20,0 mg CRS klemasztin-fumarátot R metanollal 10,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (b). A b) vizsgálati oldat 1,5 ml-ét R metanollal 50,0 mlre hígítjuk. Összehasonlító oldat (c). A b) vizsgálati oldat 0,5 ml-ét R metanollal 50,0 mlre hígítjuk. Összehasonlító oldat (d). 10,0 mg CRS difénhidramin-hidrokloridot az a) összehasonlító oldat 5,0 ml-ében oldunk. Lemez: R VRK szilikagél G lemez. Kifejlesztőszer: R tömény ammónia−oldat − R metanol − R tetrahidrofurán (1+20+80 V/V). Felvitel: 5 μl. Kifejlesztés: 15 cm-es fronttávolságig. Szárítás: 5 percig hideg levegőáramban. Előhívás: a lemezt először 1 térfogatrész R kálium-[tetrajodobizmutát(III)]−oldat és 10 térfogatrész R hígított ecetsav frissen készített elegyével, azután R hígított hidrogén-peroxid−oldattal bepermetezzük; a lemezt azonos méretű üveglappal késedelem nélkül lefedjük, és a kromatogramokat 2 perc elteltével értékeljük. Rendszeralkalmasság: d) összehasonlító oldat: −


Követelmények: a) vizsgálati oldat: −

szennyezők egyenként: a főfolt kivételével, egy folt sem lehet intenzívebb, mint a b) összehasonlító oldat kromatogramjának főfoltja (0,3 %), és a foltok közül legfeljebb négy lehet intenzívebb, mint a c) összehasonlító oldat kromatogramján megjelenő főfolt (0,1%).

−

elhanyagolási határ: a startponton maradó foltot (fumársav) nem vesszük figyelembe.

C-szennyező. Folyadékkromatográfia (2.2.29). Oldószerelegy. R1 acetonitril − R ammónium-dihidrogén-foszfát 10 g/l-es oldata (25+75 V/V).

Clemastini fumaras


Vizsgálati oldat. 20 mg vizsgálandó anyagot az oldószereleggyel 100 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (a). 6 mg CRS 1-(4-klórfenil)-1-feniletanolt (Cszennyező) az oldószereleggyel 100 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (b). Az a) oldószereleggyel 100 ml-re hígítjuk.

összehasonlító

oldat

1

ml-ét

az

Összehasonlító oldat (c). 10 mg vizsgálandó anyagot az oldószereleggyel 100 ml-re oldunk. Az oldat 1 ml-éhez az a) összehasonlító oldat 1 ml-ét elegyítjük, és az így nyert oldatot az oldószereleggyel 100 ml-re hígítjuk. Oszlop: – –

méretei: l = 0,1 m, Ø = 4,6 mm, állófázis: R kromatográfiás célra szánt, oktadecilszililezett szilikagél (5 μm).

Mozgófázis: R tömény foszforsav − R1 acetonitril − R ammónium-dihidrogénfoszfát 10 g/l töménységű oldata (0,1+45+55 V/V). Áramlási sebesség: 1 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 220 nm-en. Injektálás: 100 μl. Rendszeralkalmasság: c) összehasonlító oldat: –

csúcsfelbontás: legalább 2,2, a klemasztin és a C-szennyező között.

Követelmény: –

C-szennyező: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint a b) összehasonlító oldat kromatogramján megjelenő főfolté (0,3%).

Szárítási veszteség (2.2.32): legfeljebb 0,5%. Az anyag 1,000 g-ját szárítószekrényben 105 °C-on 6 órán át szárítjuk.

Szulfáthamu (2.4.14): legfeljebb 0,1%. Az anyag 1,0 g-ját vizsgáljuk. TARTALMI MEGHATÁROZÁS Az anyag 0,350 g-ját 60 ml R vízmentes ecetsavban oldjuk. Az oldatot, potenciometriás végpontjelzést alkalmazva (2.2.20), 0,1 M perklórsav− mérőoldattal titráljuk.

1 ml 0,1 M perklórsav−mérőoldattal 46,00 mg C25H30ClNO5 egyenértékű.

Clemastini fumaras


SZENNYEZŐK Egyedi határértékhez kötött (specifikált) szennyezők: A, B, C. Egyéb kimutatható szennyezők (a következő szennyezők a cikkely valamelyik vizsgálatával kimutathatók, ha bizonyos határon felüli mennyiségben vannak jelen. Határértéküket az egyéb/egyedi határértékhez nem kötött (nem specifikált) szennyezőkre vonatkozó általános követelmény és/vagy a Gyógyszeranyagok (2034) általános cikkely előírásai határozzák meg. Ezért ezeket a szennyezőket nem szükséges a megfelelés bizonyítása céljából azonosítani. Lásd még a Gyógyszeranyagok szennyezésvizsgálata (5.10.) című általános fejezetet): D.

és N-oxid epimere

A. [(1RS,2R)-2-[2-[(R)-1-(4-klórfenil)-1-feniletoxi]etil]-1-metilpirrolidin]-1oxid,

B. 4-[1-(4-klórfenil)-1-feniletoxi]-1-metilazepán,

és enantiomere

Clemastini fumaras


C. (RS)-1-(4-klórfenil)-1-feniletanol,

és enantiomere

D. 2-[(2RS)-1-metilpirrolidin-2-il]etanol.

Clotrimazolum-6.1

04/2008:0757

CLOTRIMAZOLUM Klotrimazol

C22H17ClN2 [23593-75-1]

Mr 344,8

DEFINÍCIÓ 1-[(2-Klórfenil)-difenilmetil]-1H-imidazol. Tartalom: 98,5–100,5% (szárított anyagra). SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér vagy halványsárga, kristályos por. Oldékonyság: vízben gyakorlatilag diklórmetánban oldódik.

nem

oldódik;

AZONOSÍTÁS Első azonosítás: B. Második azonosítás: A, C. A. Olvadáspont (2.2.14): 141–145 oC. B. Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24). Összehasonlítás: CRS klotrimazollal.

etanolban

(96%)

és

Clotrimazolum-6.1

C. Vékonyréteg-kromatográfia (2.2.27). Vizsgálati oldat. 50 mg vizsgálandó anyagot R etanollal (96%) 5 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat. 50 mg CRS klotrimazolt R etanollal (96%) 5 ml-re oldunk. Lemez: R VRK szilikagél F254 lemez. Kifejlesztőszer: R1 tömény ammónia–oldat – R 1-propanol – R toluol (0,5+10+90 V/V). Felvitel: 10 μl. Kifejlesztés: a lemezmagasság kétharmadáig. Szárítás: levegőn. Előhívás: a lemezt 254 nm-es ultraibolya fényben értékeljük. Értékelés: a vizsgálati oldat kromatogramján látható főfolt – helyét és méretét tekintve – egyezzék meg az összehasonlító oldat kromatogramján látható főfolttal. VIZSGÁLATOK Rokon vegyületek. Folyadékkromatográfia (2.2.29). Vizsgálati oldat. 50,0 mg vizsgálandó anyagot R1 acetonitrillel 50,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (a). 1,0 ml vizsgálati oldatot R1 acetonitrillel 100,0 ml-re hígítunk. Ezen oldat 1,0 ml-ét R1 acetonitrillel 10,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (b). Egy üvegcse CRS csúcsazonosításra szánt klotrimazolt (amely A-, B- és F-szennyezőt tartalmaz) 1,0 ml R1 acetonitrilben oldunk. Összehasonlító oldat (c). 5,0 mg CRS imidazolt (D-szennyező) és 5,0 mg CRS klotrimazol-E-szennyezőt R1 acetonitrillel 100,0 ml-re oldunk. Ezen oldat 1,0 ml-ét R1 acetonitrillel 25,0 ml-re hígítjuk. Oszlop: −

méretei: l = 0,15 m, Ø = 4,6 mm;

−

állófázis: R kromatográfiás célra szánt, utókezelt, oktilszililezett szilikagél (5 μm-es gömbök);

−

hőmérséklet: 40 oC.

Mozgófázis: −

A-mozgófázis: 1,0 g R kálium-dihidrogén-foszfátot és 0,5 g R1 tetrabutilammónium-hidrogén-szulfátot R vízzel 1000 ml-re oldunk;

−

B-mozgófázis: R1 acetonitril;

Clotrimazolum-6.1

Idő (perc)



0–3 3 – 25 25 – 30

75

25

75 → 20 20

25 → 80 80

Áramlási sebesség: 1,0 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 210 nm-en. Injektálás: 10 μl. Relatív retenció a klotrimazolra (retenciós ideje kb. 12 perc) vonatkozóan: Dszennyező kb. 0,1; F-szennyező kb. 0,9; B-szennyező kb. 1,1; E-szennyező kb. 1,5; A-szennyező kb. 1,8. Rendszeralkalmasság: b) összehasonlító oldat: −

csúcsfelbontás: legalább 1,5, az F-szennyező és a klotrimazol között;

−

a kapott kromatogram egyezzék meg a CRS csúcsazonosításra szánt klotrimazolhoz mellékelt kromatogrammal.


A- és B-szennyező: csúcsterületük egyenként nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének kétszerese (0,2%);

−

D- és E-szennyező: csúcsterületük egyenként nem lehet nagyobb, mint a megfelelő csúcs területe a c) összehasonlító oldat kromatogramján (0,2%);

−

F-szennyező: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területe (0,1%);

−


−

összes szennyező: csúcsterületük összege nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének ötszöröse (0,5%);

−


Szárítási veszteség (2.2.32): legfeljebb szárítószekrényben 105 oC-on szárítjuk.

0,5%.

Az

anyag

Szulfáthamu (2.4.14): legfeljebb 0,1%. Az anyag 1,0 g-ját vizsgáljuk. TARTALMI MEGHATÁROZÁS

1,000

g-ját

Clotrimazolum-6.1

0,300 g anyagot 80 ml R vízmentes ecetsavban oldunk. Az oldatot, 0,3 ml R naftolbenzein–oldatot használva indikátorként, 0,1 M perklórsav–mérőoldattal addig titráljuk, míg az oldat barnássárga színe zöldre változik. 1 ml 0,1 M perklórsav–mérőoldattal 34,48 mg C22H17ClN2 egyenértékű. ELTARTÁS Fénytől védve. SZENNYEZŐK Egyedi határértékhez kötött (specifikált) szennyezők: A, B, D, E, F. Egyéb kimutatható szennyezők: (az alábbiakban felsorolt szennyezők a cikkely valamelyik vizsgálatával kimutathatók, ha bizonyos határon felüli mennyiségben vannak jelen. Határértéküket az egyéb szennyezőkre, illetve a nem-specifikált szennyezőkre vonatkozó általános követelmény és/vagy a Gyógyszeranyagok (2034) c. általános cikkely előírásai határozzák meg. Ezért ezeket a szennyezőket nem szükséges azonosítani az anyag megfelelő voltának bizonyításához. Lásd még a Gyógyszeranyagok szennyezésvizsgálata (5.10) c. általános fejezetet): C.

A, R = OH, R’ = C6H5: (2-klórfenil)-difenilmetanol, C. R = Cl, R’ = C6H5: 1-klór-2-(klór-difenilmetil)benzol, E. R + R’ = O: (2-klórfenil)-fenilmetanon (2-klórbenzofenon),

Clotrimazolum-6.1

B. R = Cl: 1-[(4-klórfenil)-difenilmetil]-1H-imidazol, F. R = H: 1-(trifenilmetil)-1H-imidazol,

D. 1H-imidazol.

Ph. Hg. VIII. − Ph. Eur. 6.1 - 1

Codeinum

04/2008:0076

CODEINUM Kodein

C18H21NO3.H2O [76-57-3]

Mr 317,4

DEFINÍCIÓ 4,5α-Epoxi-3-metoxi-17-metil-7,8-didehidromorfinán-6α-ol.

Tartalom: 99,0–101,0% (szárított anyagra). SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér vagy csaknem fehér, kristályos por vagy színtelen kristályok.

Oldékonyság: forrásban lévő vízben oldódik; etanolban (96%) bőségesen oldódik. AZOOSÍTÁS Első azonosítás: A, C. Második azonosítás: A, B, D, E. A. Olvadáspont (2.2.14): 155–159 °C. B. Az S oldat 2,0 ml-éhez (lásd Vizsgálatok) 50 ml R vizet, majd 10 ml 1 M nátrium-hidroxid–oldatot adunk, és az így nyert oldatot R vízzel 100,0 mlre hígítjuk. Az oldat spektrumát 250 és 350 nm között vizsgálva (2.2.25), csak egy – 284 nm-en megjelenő – abszorpciós maximum található. Az

Codeinum


% abszorpciós maximumon mért fajlagos abszorpciós koefficiens (A 11cm ): kb. 50 (szárított anyagra).

C. Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24). Mintakészítés: R kálium-bromiddal pasztillává sajtolt, szárított anyag. Összehasonlítás: CRS kodeinnal. D. Kb. 10 mg anyagot 1 ml R tömény kénsavval és 0,05 ml R2 vas(III)-klorid– oldattal vízfürdőn melegítünk. Az oldat kék színű lesz; 0,05 ml R tömény salétromsavtól e szín vörösre változik.

E. Az alkaloidok azonossági reakcióját elvégezve (2.3.1) az előírt változás észlelhető. VIZSGÁLATOK S oldat. 50 mg anyagot R szén-dioxid-mentes vízzel 10,0 ml-re oldunk. Az oldat külleme. Az S oldat tiszta (2.2.1) és színtelen legyen (2.2.2,II.módszer). Fajlagos optikai forgatóképesség (2.2.7): –142 és –146 között (szárítottanyagra). 0,50 g anyagot R etanollal (96%) 25,0 ml-re oldunk. Rokon vegyületek. Folyadékkromatográfia (2.2.29). Vizsgálati oldat. 0,100 g vizsgálandó anyagot és 0,100 g R nátriumoktánszulfonáttot a mozgófázissal 10,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (a). 5,0 mg CRS kodein-A-szennyezőt a mozgófázissal 5,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (b). 1,0 ml a) összehasonlító oldatot a mozgófázissal 20,0 ml-re hígítunk. Összehasonlító oldat (c). 1,0 ml vizsgálati oldatot a mozgófázissal 50,0 ml-re oldunk. A kapott oldat 5,0 ml-ét a mozgófázissal tovább hígítjuk 100,0 ml-re. Összehasonlító oldat (d). 0,25 ml vizsgálati oldathoz 2,5 ml a) összehasonlító oldatot adunk. Oszlop: – –

méretei: l = 0,25 m, Ø = 4,6 mm, állófázis: R kromatográfiás célra szánt, utókezelt, oktilszililezett szilikagél (5 μl).

Codeinum


Mozgófázis: 1,08 g R nátrium-oktánszulfonátot 20 ml R tömény ecetsav és 250 ml R acetonitril elegyében oldunk, és az oldatot R vízzel 1000 ml-re hígítjuk. Áramlási sebesség: 2 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 245 nm-en. Injektálás: 10 μl. Kromatografálási idő: a kodein retenciós idejének tízszerese. Relatív retenció a kodeinre (retenciós ideje kb. 6 perc) vonatkoztatva: Bszennyező kb. 0,6; E-szennyező kb. 0,8; A-szennyező kb. 2,0; C-szennyező kb. 2,3; D-szennyező kb. 3,6. Rendszeralkalmasság: d) összehasonlító oldat: –

csúcsfelbontás: legalább 3, a kodein és az A-szennyező között.

Követelmények: –

korrekciós faktor: a C-szennyező mennyiségének kiszámításához csúcsterületét 0,25-dal szorozzuk,

–

A-szennyező: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint a b) összhasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének kétszerese (1,0%),

–

B-, C-, D- és E-szennyező egyenként: csúcsterületük nem lehet nagyobb, mint a c) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének kétszerese (0,2%),

–

egyéb szennyezők egyenként: csúcsterületük nem lehet nagyobb, mint a c) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területe (0,1%),

–

szennyezők összesen, az A-szennyező kivételével: csúcsterületük összege nem lehet nagyobb, mint a c) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének tízszerese (1,0%),

–

elhanyagolási határ: a c) összehasolító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének fele (0,05%).

Szárítási veszteség (2.2.32): 4,0–6,0%. Az anyag 1,000 g-ját szárítószekrényben 105 °C-on szárítjuk.

Szulfáthamu (2.4.14): legfeljebb 0,1%. Az anyag 1,0 g-ját vizsgáljuk. TARTALMI MEGHATÁROZÁS Az anyag 0,250 g-ját 10 ml R vízmentes ecetsavban oldjuk, majd az oldathoz 20 ml R dioxánt elegyítünk. Az így nyert oldatot, 0,05 ml R kristályibolya– oldatot alkalmazva indikátorként, 0,1 M perklórsav–mérőoldattal titráljuk.

1 ml 0,1 M perklórsav–mérőoldattal 29,94 mg C18H21NO3 egyenértékű.

Codeinum


ELTARTÁS

Fénytől védve. SZENNYEZŐK Egyedi határértékhez kötött (specifikált) szennyezők: A, B, C, D, E. Egyéb kimutatható szennyezők (a következő szennyezők a cikkely valamelyik vizsgálatával kimutathatók, ha bizonyos határon felüli mennyiségben vannak jelen. Határértéküket az egyéb/egyedi határértékhez nem kötött (nemspecifikált) szennyezőkre vonatkozó általános követelmény és/vagy a Gyógyszeranyagok (2034)) című általános cikkely előírásai határozzák meg. Ezért ezeket a szennyezőket nem szükséges a megfelelés bizonyítása céljából azonosítani. Lásd még a Gyógyszeranyagok szennyezésvizsgálata (5.10) című általános fejezetet): F, G.

A. R1 = OCH3, R2 = R3 = H: 4,5α-epoxi-3,6α-dimetoxi-17-metil-7,8didehidromorfinán (metilkodein), E. R1 = R2 = OH, R3 = H: 4,5α-epoxi-3-metoxi-17-metil-7,8didehidromorfinán-6α,10-diol, F. R1 = R3 = OH, R2 = H: 4,5α-epoxi-3-metoxi-17-metil-7,8didehidromorfinán-6α,14-diol, B. morfin,

Codeinum


C. 4,5α:4’,5’α-diepoxi-3,3’-dimetoxi-17,17’-dimetil-7,7’,8,8’-tetradehidro2,2’-bimorfinanil-6α,6’α-diol (kodein-dimer),

D. 2-[(4,5α-epoxi-6α-hidroxi-17-metil-7,8-didehidromorfinán-3-il)oxi]-4,5αepoxi-3-metoxi-17-metil-7,7’,8,8’-tetradehidromorfinán-6α-ol (3-O(kodein-2-il)morfin),

G. 4,5α-epoxi-3,6-dimetoxi-17-metil-6,7,8,14-tetradehidromorfinán(tebain).


Coffeinum

04/2008:0267

COFFEINUM Koffein

C8H10N4O2 [58-08-2]

Mr 194,2

DEFINÍCIÓ 1,3,7-Trimetil-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-dion. Tartalom: 98,5–101,5% (szárított anyagra). SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér vagy csaknem fehér, kristályos por, illetve fehér vagy csaknem fehér, selyemfényű kristályok. Oldékonyság: vízben mérsékelten oldódik; forrásban lévő vízben bőségesen oldódik; etanolban (96%) kevéssé oldódik. Alkáli-benzoátok és alkáliszalicilátok tömény oldatai oldják. Szublimálásra hajlamos. AZONOSÍTÁS Első azonossági vizsgálat: A, B, E. Második azonossági vizsgálat: A, C, D, E, F. A. Olvadáspont (2.2.14): 234–239 °C.

Coffeinum


B. Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24). Összehasonlítás: CRS koffeinnal. C. Az anyag telített oldatának 2 ml-e 0,05 ml R kálium-jodid–jód–oldattal elegyítve tiszta marad. Az oldatból 0,1 ml R hígított sósav hozzáadására barna csapadék válik le, amely feloldódik, ha az oldatot R hígított nátriumhidroxid–oldattal semlegesítjük. D. Kb. 10 mg anyagot üvegdugós kémcsőben, 0,5 ml R acetilaceton és 5 ml R hígított nátrium-hidroxid–oldat elegyének 0,25 ml-ében oldunk. Az oldatot 7 percig 80 °C-os vízfürdőben melegítjük. A lehűtött oldatot 0,5 ml R2 dimetilaminobenzaldehid–oldattal elegyítjük és ismét 7 percig 80 °C-os vízfürdőben melegítjük. A lehűlt oldat, 10 ml R vízzel hígítva, élénk kék színű lesz. E. Szárítási veszteség (lásd Vizsgálatok). F. A xantin-származékok azonossági reakcióját elvégezve (2.3.1) az előírt változás észlelhető. VIZSGÁLATOK S oldat. 0,5 g anyagot R desztillált vízből készített R szén-dioxid-mentes víz 50 ml-ében melegítéssel oldunk, majd a lehűtött oldat térfogatát ugyanezzel az oldószerrel 50 ml-re kiegészítjük. Az oldat külleme. Az S oldat tiszta (2.2.1) és színtelen legyen (2.2.2, II. módszer). Savasság. Az S oldat 10 ml-éhez 0,05 ml R1 brómtimolkék–oldatot adva, az oldat zöld vagy sárga színű legyen, de legfeljebb 0,2 ml 0,01 M nátriumhidroxid–mérőoldattól kékre színeződjék. Rokon vegyületek. Folyadékkromatográfia (2.2.29). Vizsgálati oldat. 0,100 g vizsgálandó anyagot a mozgófázissal 50,0 ml-re oldunk. Az oldat 1,0 ml-ét a mozgófázissal 10,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (a). A vizsgálati oldat 2,0 ml-ét a mozgófázissal 100,0 ml-re hígítjuk. Ezen oldat 1,0 ml-ét a mozgófázissal 10,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (b). 5 mg CRS rendszeralkalmassági vizsgálatra szánt koffeint (amely A-, C-, D- és F-szennyezőt tartalmaz) a mozgófázissal 5 ml-re oldunk. Az oldat 2 ml-ét a mozgófázissal 10 ml-re hígítjuk. Oszlop:

Coffeinum


−

méretei: l = 0,15 m, ∅ = 4,6 mm;

−

állófázis: R kromatográfiás célra szánt, dezaktivált, utókezelt, oktadecilszililezett szilikagél (5 μm).

Mozgófázis: 1,64 g R vízmentes nátrium-acetátot R vízzel 2000 ml-re oldunk. Az oldat 1910 ml-ének pH-ját R tömény ecetsavval 4,5-re állítjuk be, majd ezen oldathoz 50 ml R acetonitrilt és 40 ml R tetrahidrofuránt elegyítünk. Áramlási sebesség: 1,0 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 275 nm-en. Injektálás: 10 μl. Kromatografálási idő: a koffein retenciós idejének 1,5-szerese. Szennyezők azonosítása: az A-, C-, D- és F-szennyező csúcsát a CRS csúcsazonosításra szánt koffeinhoz mellékelt kromatogram és a b) összehasonlító oldat kromatogramja segítségével azonosítjuk. Retenciós idő: koffein kb. 8 perc. Rendszeralkalmasság: b) összehasonlító oldat: −

csúcsfelbontás: legalább 2,5 a C- és a D-szennyező között, és legalább 2,5 az F- és az A-szennyező között.


egyedi határértékhez nem kötött (nem-specifikált) szennyezők: csúcsterületük egyenként nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének fele (0,10%);

−

összes szennyező: csúcsterületük összege nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének fele (0,1%);

−

elhanyagolási határ: az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének negyedrésze (0,05%).

Szulfát (2.4.13): legfeljebb 500 ppm. Az S oldat 15 ml-ét vizsgáljuk. Az összehasonlító oldatot 7,5 ml R szulfát– mértékoldat (10 ppm SO4) és 7,5 ml R desztillált víz elegyével készítjük. Nehézfémek (2.4.8/C): legfeljebb 20 ppm. Az anyag 1,0 g-ját vizsgáljuk. Az összehasonlító oldatot 2 ml R ólom– mértékoldattal (10 ppm Pb) készítjük. Szárítási veszteség (2.2.32): legfeljebb 0,5%. Az anyag 1,000 g-ját szárítószekrényben 1 órán át 105 °C-on szárítjuk.

Coffeinum


Szulfáthamu (2.4.14): legfeljebb 0,1%. Az anyag 1,0 g-ját vizsgáljuk. TARTALMI MEGHATÁROZÁS Az anyag 0,170 g-ját 5 ml R vízmentes ecetsavban melegítéssel oldjuk. Az oldathoz lehűlés után 10 ml R ecetsav-anhidridet és 20 ml R toluolt elegyítünk. Az így nyert oldatot, potenciometriás végpontjelzést alkalmazva (2.2.20), 0,1 M perklórsav–mérőoldattal titráljuk. 1 ml 0,1 M perklórsav–mérőoldattal 19,42 mg C8H10N4O2 egyenértékű. SZENNYEZŐK Egyéb kimutatható szennyezők (a következő szennyezők a cikkely valamelyik vizsgálatával kimutathatók, ha bizonyos határon felüli mennyiségben vannak jelen. Határértéküket az egyéb/egyedi határértékhez nem kötött (nemspecifikált) szennyezőkre vonatkozó általános követelmény és/vagy a Gyógyszeranyagok (2034)) című általános cikkely előírásai határozzák meg. Ezért ezeket a szennyezőket nem szükséges a megfelelés bizonyítása céljából azonosítani. Lásd még a Gyógyszeranyagok szennyezésvizsgálata (5.10) című általános fejezetet): A, B, C, D, E, F. A. teofillin,

B. N-(6-amino-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5il)formamid,

Coffeinum


C. 1,3,9-trimetil-3,9-dihidro-1H-purin-2,6-dion (izokoffein),

D. R = H, R’ = CH3: teobromin, F. R = CH3, R' = H: 1,7-dimetil-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-dion,

E. N,1-dimetil-4-(metilamino)-1H-imidazol-5-karboxamid (koffeidin).

Diethylis phthalas


01/2002:0897

DIETHYLIS PHTHALAS Dietil-ftalát

C12H14O4 [8466-2]

Mr 222,2

DEFINÍCIÓ Dietil-benzol-1,2-dikarboxilát Tartalom: 99,0–101,0 %m/m.

SAJÁTSÁGOK Küllem: tiszta, színtelen vagy nagyon enyhén sárga, olajos folyadék. Oldékonyság: vízben gyakorlatilag nem oldódik; etanollal (96%) elegyedik. AZONOSÍTÁS Első azonosítás: B, C. Második azonosítás: A, D, E. A. Relatív sűrűség (2.2.5): 1,117–1,121. B. Törésmutató (2.2.6): 1,500–1,505. C. Infravörös abszorpciós spektrofotometriás vizsgálatot végzünk (2.2.24). Az anyag spektrumát a CRS dietil-ftalátéval hasonlítjuk össze. Az anyagokat vékony filmként vizsgáljuk. D. Vékonyréteg-kromatográfia (2.2.27). Réteganyagként -et használunk. Vizsgálati oldat. 50 mg vizsgálandó anyagot R éterrel 10 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat. 50 mg CRS dietil-ftalátot R éterrel 10 ml-re oldunk.

Diethylis phthalas


Lemez: R szilikagél GF254 lemez. Kifejlesztőszer: R heptán – R éter (30+70 V/V). Felvitel: 10 μl. Kifejlesztés: a lemezmagasság kétharmadáig. Szárítás: levegőn. Előhívás: 254 nm-es ultraibolya fényben. Értékelés: a vizsgálati oldat kromatogramjának főfoltja, helyét és méretét tekintve, egyezzék meg az összehasonlító oldat kromatogramjának főfoltjával. E. Kb. 0,1 ml anyaghoz 0,25 ml R tömény kénsavat és 50 mg R rezorcint adunk. Az elegyet vízfürdőn 5 percig melegítjük, majd hagyjuk lehűlni. 10 ml R víz és 1 ml R tömény nátrium-hidroxid–oldat hozzáadására az oldat sárgára vagy barnássárgára színeződik és zölden fluoreszkál.

VIZSGÁLATOK Küllem. A vizsgálandó anyag tiszta legyen (2.2.1). Színe nem lehet erősebb, mint az S6 szín–mértékoldaté (2.2.2, II. módszer). Savasság. 20,0 g anyagot 50 ml, előzetesen R1 fenolftalein–oldatra semlegesített R etanolban (96%) oldunk. Az oldathoz 0,2 ml R1 fenolftalein– oldatot elegyítünk. Legfeljebb 0,1 ml 0,1 M nátrium-hidroxid–mérőoldattól az oldat rózsaszínűre változzék. Rokon vegyületek. Gázkromatográfia (2.2.28). Belső standard oldat. 60 mg R naftalint R diklórmetánnal 20 ml-re oldunk. Vizsgálati oldat (a). 1,0 g vizsgálandó anyagot R diklórmetánnal 20,0 ml-re oldunk. Vizsgálati oldat (b). 1,0 g vizsgálandó anyagot R diklórmetánban oldunk. Az oldathoz a belső standard oldat 2,0 ml-ét elegyítjük, és az elegyet R diklórmetánnal 20,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat. Az a) vizsgálati oldat 1,0 ml-éhez a belső standard oldat 10,0 ml-ét elegyítjük és az elegyet R diklórmetánnal 100,0 ml-re hígítjuk. Oszlop: –

anyaga: üveg;

–

méretei: l = 2 m, Ø = 2 mm;

–

állófázis: 3 %m/m-os R polimetilfenilsziloxánnal impregnált gázkromatográfiás célra szánt szilanizált diatomaföld (150–180 μm).

R

Diethylis phthalas


Vivőgáz: R kromatográfiás célra szánt nitrogén. Áramlási sebesség: 30 ml/perc. Hőmérséklet: –

oszlop: 150 °C;

–

injektor és detektor: 225 °C.

Detektálás: lángionizációs detektor. Injektálás: 1 μl. Kromatografálási idő: a dietil-ftalát retenciós idejének háromszorosa. Elúciós sorrend: naftalin, dietil-ftalát. Rendszeralkalmasság: –

csúcsfelbontás: az összehasonlító a naftalin és a dietil-ftalát között legalább 10;

–

az a) vizsgálati oldat kromatogramján nem lehet jelen a belső standarddal azonos retenciós idejű csúcs.

Követelmény: –

szennyezők összesen: az összehasonlító oldat kromatogramja alapján kiszámoljuk a dietil-ftalátnak megfelelő csúcs és a belső standardnak megfelelő csúcs területarányát (R); a b) vizsgálati oldat kromatogramján megjelenő csúcsok területösszegének és a belső standardnak megfelelő csúcs területének aránya nem lehet nagyobb, mint R (1,0%); a csúcsok területösszegének számításánál nem vesszük figyelembe a főcsúcsot, a belső standardnak és az oldószernek megfelelő csúcsokat.

Víztartalom (2.5.12): legfeljebb 0,2%. 10,0 g anyagot vizsgálunk. Szulfáthamu (2.4.14): legfeljebb 0,1%. 1,0 g anyagot vizsgálunk.

TARTALMI MEGHATÁROZÁS Az anyag 0,750 g-ját 250 ml-es boroszilikátüveg lombikba mérjük. 25,0 ml alkoholos 0,5 M kálium-hidroxid–oldatot elegyítünk hozzá és néhány üveggyöngyöt teszünk a lombikba. A lombik tartalmát vízfürdőn, visszafolyó hűtő alkalmazásával egy órán át forraljuk. 1 ml R1 fenolftalein–oldatot hozzáadva, az oldatot 0,5 M sósav–mérőoldattal haladéktalanul titráljuk. Üres titrálást is végzünk. Kiszámítjuk az elszappanosításhoz felhasznált alkoholos 0,5 M kálium-hidroxid–oldat térfogatát. 1 ml alkoholos 0,5 M kálium-hidroxid-oldattal 55,56 mg C12H24O4 egyenértékű.

Diethylis phthalas



Dihydralazini sulfas hydricus


01/2008:1310 javított 6.1

DIHYDRALAZINI SULFAS HYDRICUS Dihidralazin-szulfát-hidrát

C8H12N6O4S.2½H2O [7327-87-9]

Mr 333.3

DEFINÍCIÓ 1,4-Dihidrazono-1,2,3,4-tetrahidroftalazin-kénsav-só.

Tartalom: 98,0–102,0% (szárított anyagra). SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér vagy enyhén sárga, kristályos por.

Oldékonyság: vízben kevéssé oldódik; vízmentes gyakorlatilag nem oldódik. Híg ásványi savak oldják.

etanolban

AZONOSÍTÁS A. Infravörös abszorpciós spektrofotometriás vizsgálatot végzünk (2.2.24). Összehasonlítás: a referenciaspektrumával.

dihidralazin-szulfát-hidrát

Ph.

Eur.

B. A szulfátion a) pont szerinti azonossági vizsgálatát elvégezve (2.3.1) az előírt változás észlelhető. A vizsgálathoz kb. 50 mg anyagot 5 ml R hígított sósavban oldunk.



VIZSGÁLATOK Az oldat külleme. Az oldat tiszta legyen (2.2.1). Színe nem lehet erősebb, mint a BS6 szín–mértékoldaté (2.2.2, II. módszer). A vizsgálathoz 0,20 g anyagot R hígított salétromsavval 10 ml-re oldunk. Rokon vegyületek. Folyadékkromatográfia (2.2.29). Az oldatokat közvetlenül felhasználás előtt készítjük. Vizsgálati oldat. 50,0 mg vizsgálandó anyagot R tömény ecetsav 6 g/l töménységű oldatával 50,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (a). A vizsgálati oldat 1,0 ml-ét R nátrium-edetát tartalmú (0,5 g/l) mozgófázissal 100,0 ml-re hígítjuk. A hígított oldat 1,0 ml-ét az R nátrium-edetát tartalmú (0,5 g/l) mozgófázissal 10,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (b). A vizsgálati oldat 1,0 ml-ét R nátrium-edetát tartalmú (0,5 g/l) mozgófázissal 50,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (c). 5 mg CRS rendszeralkalmassági vizsgálatra szánt dihidralazint R tömény ecetsav 6 g/l töménységű oldatával 5,0 ml-re oldunk. Oszlop: −

méretei: l = 0,25 m, Ø = 4,6 mm,

−

állófázis: R kromatográfiás célra szánt cianopropilszililezett szilikagél (5 µm).

Mozgófázis: 22 térfogatrész R1 acetonitrilhez olyan, 0,05 M kénsavval pH 3,0re beállított oldat 78 térfogatrészét elegyítjük, amely literenként 1,44 g R nátrium-lauril-szulfátot és 0,75 g R tetrabutilammónium-bromidot tartalmaz. Áramlási sebesség: 1,5 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 230 nm-en. Injektálás: 20 µl. Kromatografálási idő: a dihidralazin retenciós idejének kétszerese. Relatív retenciók a dihidralazinra vonatkoztatva: A-szennyező kb. 0,8. Rendszeralkalmasság: c) összehasonlító oldat: −

az A-szennyezőnek és a dihadralazinnak megfelelő csúcs – a CRS rendszeralkalmassági vizsgálatra szánt dihidralazinhoz mellékelt spektrumnak megfelelően – alapvonali elválást mutat.


A-szennyező: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint a b) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területe (2%),

−

C-szennyező: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító



oldat kromatogramján látható főcsúcs területe (0,1%), −

egyedi határértékhez nem kötött (nem specifikált) szennyezők: csúcsterületük egyenként nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területe (0,10%),

−

szennyezők összesen, az A-szennyező kivételével: csúcsterületük összege nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének ötszöröse (0,5%),

−

elhanyagolási határ: az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének tizedrésze (0,01%).

B-szennyező. Folyadékkromatográfia (2.2.29). Az oldatokat közvetlenül felhasználás előtt készítjük. Vizsgálati oldat. 40,0 mg R hidrazin-szulfátot (B-szennyező) R vízzel 100,0 mlre oldunk. Az oldat 1,0 ml-ét R vízzel 25,0 ml-re hígítjuk. A hígított oldat 0,50 ml-éhez 0,200 g vizsgálandó anyagot adunk, a keveréket 6 ml R hígított sósavban oldjuk, majd az oldatot R vízzel 10,0 ml-re hígítjuk. Az oldat 0,50 mlét haladéktalanul csiszolatos üvegdugóval ellátott centrifugacsőbe töltjük, majd R benzaldehid R metanol és R víz egyenlő térfogatarányú elegyével készített, 60 g/l töménységű oldatának 2,0 ml-ét adjuk hozzá, és az elegyet 90 másodpercig rázzuk. 1,0 ml R víz és 5,0 ml R heptán hozzáadása után a keveréket 1 percig rázzuk, majd centrifugáljuk. A felső fázist használjuk. Összehasonlító oldat. 40,0 mg R hidrazin-szulfátot ( R vízzel 100,0 ml-re oldunk. Az oldat 1,0 ml-ét R vízzel 25,0 ml-re hígítjuk. A hígított oldat 0,50 ml-éhez 6 ml R hígított sósavat elegyítünk és R vízzel 10,0 ml-re hígítjuk. Az oldat 0,50 ml-ét csiszolatos üvegdugóval ellátott centrifugacsőbe töltjük, majd R benzaldehid R metanol és R víz egyenlő térfogatarányú elegyével készített, 60 g/l töménységű oldatának 2,0 ml-ét adjuk hozzá, és az elegyet 90 másodpercig rázzuk. 1,0 ml R víz és 5,0 ml R heptán hozzáadása után a keveréket 1 percig rázzuk, majd centrifugáljuk. A felső fázist használjuk. Üres oldat. Úgy készítjük, mint az összehasonlító oldatot, azonban a 0,50 ml hidrazin-szulfát oldatot 0,50 ml R vízzel helyettesítjük. Oszlop: −

méretei: l = 0,25 m, Ø = 4,6 mm,

−

állófázis: R kromatográfiás célra szánt oktadecilszililezett szilikagél (5 µm).

Mozgófázis: R nátrium-edetát 0,3 g/l töménységű oldata – R acetonitril (30+70 V/V). Áramlási sebesség: 1 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 305 nm-en.



Injektálás: 20 µl. Relatív retenciók a benzaldehidre vonatkoztatva: benzaldehid-azin (benzalazin) kb. 1,8 (a B-szennyezőnek felel meg). Követelmények: −

B-szennyező: a benzaldehid-azin csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint a megfelelő csúcs területének kétszerese az összehasonlító oldat kromatogramján (10 ppm).

Vas (2.4.9): legfeljebb 20 ppm. A „Szulfáthamu” vizsgálat során nyert maradékhoz 0,2 ml R tömény kénsavat adunk és a keveréket óvatosan addig hevítjük, amíg a sav csaknem teljesen eltávozik. A keveréket hagyjuk lehűlni, és a maradékot 5,5 ml R1 sósavban melegítéssel feloldjuk. A forró oldatot R hígított sósavval előzetesen háromszor mosott szűrőn szűrjük. A tégelyt és a szűrőt 5 ml R vízzel mossuk. A szüredéket és a mosófolyadékokat egyesítjük és kb. 3,5 ml R tömény nátriumhidroxid–oldattal semlegesítjük. A pH-t R tömény ecetsavval 3 és 4 közé állítjuk és az oldatot R vízzel 20 ml-re hígítjuk. Az így kapott oldatot vizsgáljuk. Az összehasonlító oldatot 5 ml R vas–mértékoldattal (2 ppm Fe) és 5 ml R vízzel készítjük. Szárítási veszteség (2.2.32): 13,0–15,0%. 1,000 g anyagot szárítószekrényben 50 °C-on, 0,7 kPa-t meg nem haladó nyomáson 5 órán át szárítunk.

Szulfáthamu (2.4.14): legfeljebb 0,1%. 1,0 g anyagot vizsgálunk. TARTALMI MEGHATÁROZÁS 60,0 mg anyagot 25 ml R vízben oldunk, az oldathoz 35 ml R tömény sósavat elegyítünk, és az elegyet, potenciometriás végpontjelzést alkalmazva (2.2.20), kalomel összehasonlító elektródot és platina indikátor elektródot használva, 0,05 M kálium-jodát–mérőoldattal lassan titráljuk.

1 ml 0,05 M kálium-jodát–mérőoldattal 7,208 mg C8H12N6O4S egyenértékű. SZENNYEZŐK Egyedi határértékhez kötött (specifikált) szennyezők: A, B, C.


A. R = NH2: 4-hidrazinoftalazin-1-amin, C. R = H: (ftalazin-1-il)hidrazin (hidralazin), B. H2N-NH2: hidrazin.


Dihydroergotamini mesilas


04/2008:0551

DIHYDROERGOTAMINI MESILAS Dihidroergotamin-mezilát

C34H41N5O8S [6190-39-2]

Mr 680

DEFINÍCIÓ [(6aR,9R,10aR)-N-[(2R,5S,10aS,10bS)-5-Benzil-10b-hidroxi-2-metil-3,6dioxooktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,1-c]pirazin-2-il]-7-metil4,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahidroindolo[4,3-fg]kinolin-9-karboxamid]metánszulfonsav-só. Tartalom: 98,0−101,0% (szárított anyagra). ELŐÁLLÍTÁS Az előállítási eljárást értékelni kell abból a szempontból, hogy fennáll-e az alkil-mezilátok keletkezésének lehetősége. Alkil-mezilátok képződése különösen akkor valószínűsíthető, ha a reakcióelegy kis szénatomszámú alkoholokat tartalmaz. Ahol szükséges, az előállítási módszert validálni kell annak igazolására, hogy a végtermékben alkil-mezilátok nem mutathatók ki. SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér vagy csaknem fehér, kristályos por vagy színtelen kristályok. Oldékonyság: vízben kevéssé oldódik; metanolban mérsékelten oldódik; etanolban (96%) kevéssé oldódik.



AZONOSÍTÁS Első azonosítás: B, C. Második azonosítás: A, C, D. A. Ultraibolya és látható abszorpciós spektrofotometria (2.2.25). Vizsgálati oldat. 5,0 mg anyagot R metanollal 100,0 ml-re oldunk. Hullámhossztartomány: 250−350 nm. Abszorpciós maximumok: 281 és 291 nm-en. Váll: 275 nm-en. Abszorbancia: a 320 nm fölötti tartományban elhanyagolható. 1% ), a 281 nm-es abszorpciós Fajlagos abszorpciós koefficiens ( A1cm maximumon: 95−105 (szárított anyagra).

B. Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24). Összehasonlítás: CRS dihidroergotamin-meziláttal. C. Vékonyrétegkromatográfia (2.2.27). Az összehasonlító oldatot és a vizsgálati oldatot közvetlenül felhasználás előtt készítjük. Oldószerelegy: R metanol − R diklórmetán (10+90 V/V). Vizsgálati oldat (a). 5 mg vizsgálandó anyagot az oldószereleggyel 2,5 mlre oldunk. Összehasonlító oldat. 5 mg CRS oldószereleggyel 2,5 ml-re oldunk.

dihidroergotamin-mezilátot

az

Lemez: R VRK szilikagél G lemez. Kifejlesztőszer: R tömény ammónia−oldat − R metanol − R etil-acetát − R diklórmetán (1+6+50+50 V/V). Felvitel: 5 μl. Kifejlesztés: fénytől védve, a 15 cm-es fronttávolság eléréséig. A lemezt hideg levegőáramban legfeljebb 1 percig szárítjuk. A kifejlesztést fénytől védve, frissen készített kifejlesztőszerrel a 15 cm-es fronttávolság eléréséig megismételjük. Szárítás: hideg levegőáramban. Előhívás: a lemezt R7 dimetilaminobenzaldehid−oldat bőséges mennyiségével bepermetezzük, majd forró levegőáramban kb. 2 percig szárítjuk.



Értékelés: a vizsgálati oldat kromatogramjának főfoltja − helyét, színét és méretét tekintve − egyezzék meg az összehasonlító oldat kromatogramjának főfoltjával. D. Az anyag 0,1 g-ját 5 ml R hígított sósavval kb. 5 percen át rázogatjuk. A folyadékot megszűrjük, és a szüredékhez 1 ml R1 bárium-klorid−oldatot adunk. A szüredék tiszta marad. Az anyag 0,1 g-ját porított R nátriumhidroxid 0,4 g-jával összekeverjük, megömlesztjük, majd a hevítést még 1 percig folytatjuk. Lehűtés után az ömledéket 5 ml R vízzel felforraljuk, és a folyadékot megszűrjük. A szüredéket R1 sósav hozzáadásával megsavanyítjuk, majd újra megszűrjük. A szüredékkel a szulfátion a) pont szerinti azonossági reakcióját elvégezve (2.3.1) az előírt változás észlelhető. VIZSGÁLATOK Az oldat külleme. Az oldat tiszta legyen (2.2.1). Színe nem lehet erősebb, mint az S7, vagy a BS7 szín–mértékoldaté (2.2.2, II. módszer). 0,10 g anyagot R metánszulfonsav 70 g/l töménységű oldatának 0,1 ml-éből és 50 ml R vízből készített elegyben oldunk. pH (2.2.3): 4,4−5,4. 0,10 g anyagot R szén-dioxid-mentes vízzel 100 ml-re oldunk. Fajlagos optikai forgatóképesség (2.2.7): −42 és −47 között (szárított anyagra). 0,250 g anyagot R vízmentes piridinnel 25,0 ml-re oldunk. Rokon vegyületek. Folyadékkromatográfia (2.2.29). A vizsgálat során az oldatokat fénytől védjük. Oldószerelegy: R acetonitril − R víz (50+50 V/V). Vizsgálati oldat. 70 mg vizsgálandó anyagot az oldószereleggyel 100,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (a). A vizsgálati oldat 1,0 ml-ét az oldószereleggyel 10,0 ml-re hígítjuk. Ezen oldat 1,0 ml-ét az oldószereleggyel 100,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (b). 7 mg vizsgálandó anyagot és 6,8 mg CRS ergotamintartarátot (A-szennyező) (amely 7 mg ergotamin-meziláttal egyenértékű) az oldószereleggyel 100 ml-re oldunk. Az oldat 5 ml-ét az oldószereleggyel 10 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (c). 5 mg CRS csúcsazonosításra szánt dihidroergotamint (amely A-, B-, C- és D-szennyezőt tartalmaz) az oldószerelegyben oldunk. Az



oldatot 100 μl R hígított kénsav hozzáadása után az oldószereleggyel 5 ml-re hígítjuk. Oszlop: −

méretei: l = 0,15 m, ∅ = 4,6 mm;

−

állófázis: R kromatográfiás célra szánt, utókezelt, oktadecilszililezett szilikagél (3 μm-es gömbök);

−


Mozgófázis: −

A-mozgófázis: R nátrium-heptánszulfonát-monohidrát 3 töménységű, R tömény foszforsavval pH 2,0-re beállított oldata;

−

B-mozgófázis: A-mozgófázis − R kromatográfiás célra szánt acetonitril (20+80 V/V); Idő (perc)



0−15

58 → 40

42 → 60

g/l

Áramlási sebesség: 1,5 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 220 nm-en. Injektálás: 5 μl. Szennyezők azonosítása: az A-, B-, C- és D-szennyező csúcsát a CRS csúcsazonossági vizsgálatra szánt dihidroergotaminhoz mellékelt kromatogram és a c) összehasonlító oldat kromatogramja segítségével azonosítjuk. Relatív retenció a dihidroergotaminra (retenciós ideje kb. 6,5 perc) vonatkoztatva: D-szennyező kb. 0,7; C-szennyező kb. 0,86; A-szennyező kb. 0,95; B-szennyező kb. 1,2. Rendszeralkalmasság: b) összehasonlító oldat: −

csúcsfelbontás: legalább 1,5, az A-szennyező és a dihidroergotamin között;


korrekciós faktorok: a következő szennyezők mennyiségének kiszámításához csúcsterületüket a megfelelő korrekciós tényezővel szorozzuk: A-szennyező 1,3; C-szennyező 1,3;

−

B-szennyező: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének ötszöröse (0,5%);



−

C-szennyező: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének háromszorosa (0,3%);

−

A- és D-szennyező: csúcsterületük egyenként nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének 1,5-szerese (0,15%);

−

egyedi határértékhez nem kötött (nem-specifikált) szennyezők: csúcsterületük egyenként nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján a főcsúcs területe (0,10%);

−

összes szennyező: csúcsterületük összege nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének tízszerese (1,0%);

−


Szárítási veszteség (2.2.32): legfeljebb 4,0%. Az anyag 0,500 g-ját 105 oC-on 0,1 kPa-t meg nem haladó nyomáson 5 órán át szárítjuk. TARTALMI MEGHATÁROZÁS Az anyag 0,500 g-ját 10 ml R vízmentes ecetsav és 70 ml R ecetsav-anhidrid elegyében oldjuk. Az oldatot, potenciometriás végpontjelzést alkalmazva (2.2.20), 0,1 M perklórsav−mérőoldattal titráljuk. 1 ml 0,1 M perklórsav−mérőoldattal 68,00 mg C34H41N5O8S egyenértékű. ELTARTÁS Fénytől védve. SZENNYEZŐK Egyedi határértékhez kötött (specifikált) szennyezők: A, B, C, D. Egyéb kimutatható szennyezők (a következő szennyezők a cikkely valamelyik vizsgálatával kimutathatók, ha bizonyos határon felüli mennyiségben vannak jelen. Határértéküket az egyéb/egyedi határértékhez nem kötött (nem specifikált) szennyezőkre vonatkozó általános követelmény és/vagy a Gyógyszeranyagok (2034) általános cikkely előírásai határozzák meg. Ezért ezeket a szennyezőket nem szükséges a megfelelés bizonyítása céljából azonosítani. Lásd még a Gyógyszeranyagok szennyezésvizsgálata (5.10.) című általános fejezetet): E.



A. (6aR,9R)-N-[(2R,5S,10aS,10bS)-5-benzil-10b-hidroxi-2-metil-3,6dioxooktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,1-c]pirazin-2-il]-7-metil4,6,6a,7,8,9-hexahidroindolo[4,3-fg]kinolin-9-karboxamid (ergotamin),

B. R1 = H, R2 = C2H5: (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,5S,10aS,10bS)-5-benzil-2-etil10b-hidroxi-3,6-dioxooktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,1-c]pirazin-2il]-7-metil-4,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahidroindolo[4,3-fg]kinolin-9karboxamid (9,10-dihidroergosztin), C. R1 = OH, R2 = CH3: (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,5S,10aS,10bS)-5-benzil-10bhidroxi-2-metil-3,6-dioxooktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,1c]pirazin-2-il]-9-hidroxi-7-metil-4,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahidroindolo[4,3fg]kinolin-9-karboxamid (8-hidroxi-9,10-dihidroergotamin),



D. (6aR,9R,10aR)-N-[(2S,5S,10aS,10bS)-5-benzil-10b-hidroxi-2-metil-3,6dioxooktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,1-c]pirazin-2-il]-7-metil4,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahidroindolo[4,3-fg]kinolin-9-karboxamid (2'-epi-9,10-dihidroergotamin), E. dihidroergokrisztin.

Diltiazemi hydrochloridum


04/2008:1004

DILTIAZEMI HYDROCHLORIDUM Diltiazem-hidroklorid

C22H27ClN2O4S [33286-22-5]

Mr 451,0

DEFINÍCIÓ [(2S,3S)-5-[2-(Dimetilamino)etil]-2-(4-metoxifenil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro1,5-benzotiazepin-3-il]-acetát–hidroklorid. Tartalom: 98,5−101,0% (szárított anyagra). SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér vagy csaknem fehér, kristályos por. Oldékonyság: vízben, metanolban és diklórmetánban bőségesen oldódik; vízmentes etanolban kevéssé oldódik. op: kb. 213 oC (bomlás közben). AZONOSÍTÁS Első azonosítás: A, D. Második azonosítás: B, C, D. A. Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24). Összehasonlítás: CRS diltiazem-hidrokloriddal.



B. Vékonyréteg-kromatográfia (2.2.27). Vizsgálati oldat. 0,10 g vizsgálandó anyagot R diklórmetánnal 10 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat. 0,10 g CRS diltiazem-hidrokloridot R diklórmetánnal 10 ml-re oldunk. Lemez: R VRK szilikagél F254 lemez. Kifejlesztőszer: R ecetsav − R víz − R diklórmetán − R vízmentes ecetsav (1+3+10+12 V/V). Felvitel: 10 μl. Kifejlesztés: a lemezmagasság kétharmadáig. Szárítás: levegőn. Előhívás: 254 nm-es ultraibolya fényben. Értékelés: a vizsgálati oldat kromatogramjának főfoltja − helyét, és méretét tekintve − egyezzék meg az összehasonlító oldat főfoltjával. C. 50 mg anyagot 5 ml R vízben oldunk. Az oldathoz R Reinecke-só−oldat 1 ml-ét adjuk. Rózsaszínű csapadék képződik. D A kloridion a) pont szerinti azonossági reakcióját elvégezve (2.3.1) az előírt változás észlelhető. VIZSGÁLATOK S oldat. Az anyag 1,00 g-ját R szén-dioxid-mentes vízzel 20,0 ml-re oldjuk. Az oldat külleme. Az S oldat tiszta (2.2.1) és színtelen (2.2.2, II. módszer) legyen. pH (2.2.3): 4,3−5,3. Az S oldat 2,0 ml-ét R szén-dioxid-mentes vízzel 10,0 ml-re hígítjuk. Fajlagos optikai forgatóképesség (2.2.7): +115 és +120 között (szárított anyagra). Az S oldat 5,0 ml-ét R vízzel 25,0 ml-re hígítjuk. Rokon vegyületek. Folyadékkromatográfia (2.2.29). Vizsgálati oldat. 50,0 mg vizsgálandó anyagot a mozgófázissal 200,0 ml-re oldunk.



Összehasonlító oldat (a). 50,0 mg CRS diltiazem-hidrokloridot a mozgófázissal 200,0 ml-re oldunk. Az oldat 1,2 ml-ét a mozgófázissal 100,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (b). Egy üvegcse CRS diltiazem-A-szennyezőt az a) összehasonlító oldat 1,0 ml-ében oldunk. Összehasonlító oldat (c). A vizsgálati oldat 0,3 ml-ét a mozgófázissal 100,0 mlre hígítjuk. Oszlop: −

méretei: l = 0,10 m, ∅ = 4,6 mm;

−


Mozgófázis: 5 térfogatrész R vízmentes etanol, 25 térfogatrész R acetonitril és egy olyan oldat 70 térfogatrészének elegye, amely 1 literben 6,8 g R káliumdihidrogén-foszfátot és 0,1 ml R dimetil-oktil-amint tartalmaz és amelynek a pH-ját R hígított foszforsavval 4,5-re állítottuk be. Áramlási sebesség: 1,5 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 240 nm-en. Injektálás: 20 μl. Kromatografálási idő: a diltiazem retenciós idejének ötszöröse. Rendszeralkalmasság: b) összehasonlító oldat: −

csúcsfelbontás: legalább 4,0, az A-szennyező és a diltiazem között; szükség esetén módosítjuk a dimetil-oktil-amin koncentrációját a mozgófázisban;

−

szimmetriafaktor: legfeljebb 2,0, az A-szennyező és a diltiazem csúcsára vonatkozóan; szükség esetén módosítjuk a dimetil-oktil-amin koncentrációját a mozgófázisban.


összes szennyező: csúcsterületük összege nem lehet nagyobb, mint a c) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területe (0,3%);

−

elhanyagolási határ: a c) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének 0,025-szerese.

Nehézfémek (2.4.8/A): legfeljebb 10 ppm. Az anyag 2,0 g-ját R vízzel 20,0 ml-re oldjuk. Az oldat 12 ml-ét vizsgáljuk. Az összehasonlító oldatot R ólom–mértékoldattal (1 ppm Pb) készítjük. Szárítási veszteség (2.2.32): legfeljebb 0,5%. Az anyag 1,000 g-ját szárítószekrényben 105 oC-on 2 órán át szárítjuk. Szulfáthamu (2.4.14): legfeljebb 0,1%. Az anyag 1,0 g-ját vizsgáljuk.



TARTALMI MEGHATÁROZÁS Az anyag 0,400 g-ját 2 ml R vízmentes hangyasav és 60 ml R ecetsav-anhidrid elegyében oldjuk. Az oldatot, potenciometriás végpontjelzést alkalmazva (2.2.20), 0,1 M perklórsav−mérőoldattal titráljuk. 1 ml 0,1 M perklórsav-mérőoldattal 45,1 mg C22H27ClN2O4S egyenértékű. ELTARTÁS Légmentesen záró tartályban, fénytől védve. SZENNYEZŐK

A. [(2R,3S)-5-[2-(dimetilamino)etil]-2-(4-metoxifenil)-4-oxo-2,3,4,5tetrahidro-1,5-benzotiazepin-3-il]-acetát,

B. R1 = CO-CH3; R2 = H; R3 = OCH3: [(2S,3S)-2-(4-metoxifenil)-4-oxo2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-3-il]-acetát, C. R1 = CO-CH3; R2 = CH2-CH2-N(CH3)2; R3 = OH: [(2S,3S)-5-[2(dimetilamino)etil]-2-(4-hidroxifenil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5benzotiazepin-3-il]-acetát,



D. R1 = CO-CH3; R2 = CH2-CH2-NH-CH3; R3 = OCH3: [(2S,3S)-2-(4metoxifenil)-5-[2-(metilamino)etil]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5benzotiazepin-3-il]-acetát, E. R1 = R2 = H; R3 = OCH3: (2S,3S)-3-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-2,3-dihidro1,5-benzotiazepin-4(5H)-on, F. R1 = H; R2 = CH2-CH2-N(CH3)2; R3 = OCH3: (2S,3S)-5-[2(dimetilamino)etil]-3-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-2,3-dihidro-1,5benzotiazepin-4(5H)-on.

Dinatrii phosphas dodecahydricus 1

Ph.Hg.VIII. – Ph.Eur.6.1 -

04/2008:0118

DINATRII PHOSPHAS DODECAHYDRICUS Dinátrium-hidrogén-foszfát-dodekahidrát Na2HPO4.12H2O [7782-75-6]

Mr 358,1

DEFINÍCIÓ Tartalom: 98,0–102,5% (vízmentes anyagra). SAJÁTSÁGOK Küllem: színtelen, áttetsző, erősen málló kristályok. Oldékonyság: vízben nagyon gyakorlatilag nem oldódik.

bőségesen

oldódik;

etanolban

(96%)

AZONOSÍTÁS A. Az S oldat (lásd Vizsgálatok) enyhén lúgos (2.2.4). B. Az anyag feleljen meg a víztartalomra vonatkozó követelményeknek (lásd Vizsgálatok). C. A foszfátion b) pont szerinti azonossági reakcióját az S oldattal elvégezve (2.3.1) az előírt változás észlelhető. D. A nátriumion a) pont szerinti azonossági reakcióját az S oldattal elvégezve (2.3.1) az előírt változás észlelhető. VIZSGÁLATOK S oldat. 5,0 g anyagot R desztillált vízzel 50 ml-re oldunk. Az oldat külleme. Az S oldat tiszta (2.2.1) és színtelen legyen (2.2.2, II. módszer).



Redukáló anyagok. Az S oldat 5 ml-éhez 5 ml R hígított kénsavat és 0,25 ml 0,02 M kálium-permanganát–mérőoldatot elegyítünk. Az oldat halvány piros színe 5 perces, vízfürdőn történő melegítés után se tűnjön el. Nátrium-dihidrogén-foszfát: legfeljebb 2,5%. A tartalmi meghatározás során hozzáadott 1 M sósav–mérőoldat millilitereinek száma (25 ml) és az 1 M nátrium-hidroxid–mérőoldat fogyások (n1 ml és n2 ml) alapján számított arány:

n 2 − 25 25 − n1 legfeljebb 0,025 lehet. Klorid (2.4.4): legfeljebb 200 ppm. Az S oldat 2,5 ml-éhez 10 ml R hígított salétromsavat elegyítünk és a vizsgálathoz az így nyert oldatot R vízzel 15 ml-re hígítjuk. Szulfát (2.4.13): legfeljebb 500 ppm. Az S oldat 3 ml-éhez 2 ml R hígított sósavat elegyítünk és a vizsgálathoz az így nyert oldatot R desztillált vízzel 15 ml-re hígítjuk. Arzén (2.4.2/A): legfeljebb 2 ppm. Az S oldat 5 ml-ét vizsgáljuk. Vas (2.4.9): legfeljebb 20 ppm. A vizsgálathoz az S oldat 5 ml-ét R vízzel 10 ml-re hígítjuk. Nehézfémek (2.4.8/A): legfeljebb 10 ppm. Az S oldat 12 ml-ét vizsgáljuk. Az összehasonlító oldatot R ólom– mértékoldattal (1 ppm Pb) készítjük. Víztartalom (2.5.12): 57,0–61,0%. 50,0 mg anyagot vizsgálunk. Oldószerként 10 térfogatrész R vízmentes metanol és 40 térfogatrész R1 formamid elegyét használjuk. TARTALMI MEGHATÁROZÁS Az anyag 4,00 g-ját (m g) 25 ml R vízben oldjuk. Az oldathoz 25,0 ml 1 M sósav–mérőoldatot mérünk. Az így kapott oldatot, potenciometriás végpontjelzést alkalmazva (2.2.20), 1 M nátrium-hidroxid–mérőoldattal



titráljuk. Leolvassuk a titrálási görbe első inflexiós pontjáig fogyott mérőoldat millilitereinek számát (n1 ml), majd a titrálást a második inflexiós pontig folytatjuk. A fogyott 1 M nátrium-hidroxid–mérőoldat teljes mennyisége: n2 ml. Az anyag százalékos Na2HPO4.12H2O-tartalmát az alábbi összefüggés alapján számítjuk ki:

3581 (25 − n1 ) 100m


Dirithromycinum

01/2008:1313 javított 6.1

DIRITHROMYCINUM Diritromicin

C42H78N2O14 [62013-04-1]

Mr 835

DEFINÍCIÓ (1R,2S,3R,6R,7S,8S,9R,10R,12R,13S,15R,17S)-9-[[3-(Dimetilamino)-3,4,6tridezoxi-β-D-xilo-hexopiranozil]oxi]-3-etil-2,10-dihidroxi-15-[(2metoxietoxi)metil]-2,6,8,10,12,17-hexametil-7-[(3-C-metil-3-O-metil-2,6didezoxi-α-L-ribo-hexopiranozil)oxi]-4,16-dioxa-14azabiciklo[11.3.1]heptadekán-5-on (vagy más néven (9S)-9,11-[imino[(1R)-2(2-metoxietoxi)etilidén]oxi]-9-dezoxo-11-dezoxieritromicin). Fermentációs termékből előállított félszintetikus anyag. Tartalom: a diritromicin (C42H78N2O14) és a diritromicin 15S-epimer százalékos mennyiségének összege 96,0–102,0% (vízmentes anyagra). SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér vagy csaknem fehér por.

Dirithromycinum


Oldékonyság: vízben alig oldódik; metanolban és diklórmetánban nagyon bőségesen oldódik. Polimorfiára hajlamos (5.9). AZONOSÍTÁS A. Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24). Összehasonlítás: CRS diritromicinnel. B. A „Tartalmi meghatározás” során kapott kromatogramokat értékeljük. Értékelés: az a) vizsgálati oldat kromatogramján megjelenő főcsúcs retenciós ideje és területe egyezzék meg az a) összehasonlító oldat kromatogramján megjelenő főcsúcs retenciós idejével és területével. VIZSGÁLATOK Rokon vegyületek. Folyadékkromatográfia (2.2.29). Oldószerelegy. R metanol − R1 acetonitril (30+70 V/V). Vizsgálati oldat (a). 20,0 mg vizsgálandó anyagot az oldószereleggyel 10,0 mlre oldunk. Vizsgálati oldat (b). 0,10 g vizsgálandó anyagot az oldószereleggyel 10,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (a). 20,0 mg CRS diritromicint az oldószereleggyel 10,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (b). Az a) összehasonlító oldat 5,0 ml-ét az oldószereleggyel 50,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (c). 20 mg CRS diritromicint a mozgófázissal 10 ml-re oldunk. Az oldatot felhasználás előtt 24 órán keresztül állni hagyjuk. Oszlop: −

méretei: l = 0,25 m, ∅ = 4,6 mm;

−

állófázis: R kromatográfiás célra szánt, oktadecilszililezett szilikagél (5 µm);

−


Mozgófázis: R víz − R metanol − tompítóoldat − R1 acetonitril (9+19+28+44 V/V); (a tompítóoldat összetétele: literenként 1,9 g R kálium-dihidrogénfoszfátot és 9,1 g R dikálium-hidrogén-foszfátot tartalmazó, szükség esetén R kálium-hidroxid 100 g/l töménységű oldatával pH 7,5-re beállított oldat).

Dirithromycinum


Áramlási sebesség: 2,0 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 205 nm-en. Injektálás: 10 µl; b) vizsgálati oldat, valamint b) és c) összehasonlító oldat. Kromatografálási idő: a diritromicin retenciós idejének háromszorosa. Relatív retenció a diritromicinre vonatkoztatva: A-szennyező kb. 0,7; 15Sepimer kb. 1,1. Rendszeralkalmasság: c) összehasonlító oldat: −

csúcsfelbontás: legalább 2,0, a diritromicin és 15S-epimerje között; szükség esetén módosítjuk a szerves összetevők koncentrációját a mozgófázisban.

Követelmények: − A-szennyező: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint a b) összehasonlító oldat kromatogramján megjelenő főcsúcs területének 0,75-szorosa (1,5%); −

egyéb szennyezők: csúcsterületük egyenként nem lehet nagyobb, mint a b) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének fele (1%);

−

elhanyagolási határ: a 15S-epimer csúcsát nem vesszük figyelembe.

Diritromicin 15S-epimer. Folyadékkromatográfia (2.2.29) a „Tartalmi meghatározás” pontban leírtak szerint, a következő módosításokkal. Injektálás: b) vizsgálati oldat és b) összehasonlító oldat. Rendszeralkalmasság: b) összehasonlító oldat: −

ismételhetőség: a hatszori injektálás során kapott relatív szórás legfeljebb 5,0%.

Követelmény: −

15S-epimer: legfeljebb 1,5%.

Acetonitril (2.4.24, A-rendszer): legfeljebb 0,1%. Az oldatokat R víz helyett R dimetilformamiddal készítjük. Mintaoldat. 0,200 g vizsgálandó anyagot R dimetilformamiddal 20,0 ml-re oldunk. A statikus gőztér injektáláshoz javasolt körülmények: −

egyensúlybeállítás hőmérséklete: 120 °C;

−

egyensúlybeállítás ideje: 60 perc;

−

az átvezetőcső hőmérséklete: 125 °C.

Dirithromycinum


Nehézfémek (2.4.8/B): legfeljebb 20 ppm. 1,0 g anyagot R metanol és R víz azonos térfogatarányú elegyének 20 ml-ében oldunk, és a kapott oldat 12 ml-ét vizsgáljuk. Az összehasonlító oldatot ólom– mértékoldattal (1 ppm Pb) készítjük, melyet R metanol és R víz azonos térfogatarányú elegyével R ólom–mértékoldatból (100 ppm Pb) hígítunk. Víztartalom (2.5.12): legfeljebb 1,0%. Az anyag 1,00 g-ját vizsgáljuk. Szulfáthamu (2.4.14): legfeljebb 0,1%. Az anyag 1,0 g-ját vizsgáljuk. TARTALMI MEGHATÁROZÁS Folyadékkromatográfia (2.2.29) a "Rokon vegyületek" vizsgálatban leírtak szerint, a következő módosításokkal. Injektálás: a) vizsgálati oldat és a) összehasonlító oldat. Rendszeralkalmasság: a) összehasonlító oldat: −

ismételhetőség: a hatszori injektálás során kapott relatív szórás legfeljebb 1,0%.

SZENNYEZŐK Egyedi határértékhez kötött (specifikált) szennyezők: A. Egyéb kimutatható szennyezők (a következő szennyezők a cikkely valamelyik vizsgálatával kimutathatók, ha bizonyos határon felüli mennyiségben vannak jelen. Határértéküket az egyéb/egyedi határértékhez nem kötött (nemspecifikált) szennyezőkre vonatkozó általános követelmény és/vagy a Gyógyszeranyagok (2034)) című általános cikkely előírásai határozzák meg. Ezért ezeket a szennyezőket nem szükséges a megfelelés bizonyítása céljából azonosítani. Lásd még a Gyógyszeranyagok szennyezésvizsgálata (5.10) című általános fejezetet): B, C, D, E.

Dirithromycinum


A. (9S)-9-amino-9-dezoxoeritromicin, B. R = H: (9S)-9-amino-3-dez(3-C-metil-3-O-metil-2,6-didezoxi-α-L-ribohexopiranozil)-9-dezoxoeritromicin,

C. R = CH2-O-CH2-CH2-O-CH3, R’ = H, R2 = H, R3 = CH3: (9S)-9,11[imino[(1RS)-2-(2-metoxietoxi)etilidén]oxi]-9-dezoxo-11,12didezoxieritromicin (diritromicin B),

Dirithromycinum


D. R = CH2-O-CH2-CH2-O-CH3, R’ = H, R2 = OH, R3 = H: (9S)-9,11[imino[(1RS)-2-(2-metoxietoxi)etilidén]oxi]-3’-O-dezmetil-9-dezoxo-11dezoxieritromicin (diritromicin C), E. R = CH3, R’ = CH3, R2 = OH, R3 = CH3: 9,11-[imino(1-metiletilidén)oxi]9-dezoxo-11-dezoxieritromicin.

Doxepini hydrochloridum

Ph. Hg. VIII. – Ph. Eur. 6.1 - 1

04/2008:1096

DOXEPINI HYDROCHLORIDUM Doxepin-hidroklorid

C19H22ClNO [1229-29-4]

Mr 315,8

DEFINÍCIÓ [(E)-3-(Dibenzo[b,e]oxepin-11(6H)-ilidén)-N,N-dimetilpropán-1-amin]– hidroklorid. Tartalom: 98,0–101,0% C19H22ClNO (szárított anyagra). SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér vagy csaknem fehér, kristályos por. Oldékonyság: vízben, etanolban (96%) és diklórmetánban bőségesen oldódik. AZONOSÍTÁS Első azonosítás: C, E. Második azonosítás: A, B, D, E. A. Olvadáspont (2.2.14): 185–191 °C.



B. Abszorpciós spektrofotometria az ultraibolya és a látható színképtartományban (2.2.25). Vizsgálati oldat: 50,0 mg anyagot R tömény sósav R metanollal készített 1 g/l töménységű oldatával 100,0 ml-re oldunk. Az oldat 5,0 ml-ét R tömény sósav R metanollal készített 1 g/l töménységű oldatával 50,0 ml-re hígítjuk. Hullámhossztartomány: 230-350 nm. Abszorpciós maximum: 297 nm-en. 1% = 128Fajlagos abszorpciós koefficiens az abszorpciós maximumnál: A1cm 142.

C. Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24). Összehasonlítás: CRS doxepin-hidrokloriddal. D. Kb. 5 mg anyagot 2 ml R tömény kénsavban oldunk. Sötétvörös színeződés keletkezik. E. Az S oldattal (lásd Vizsgálatok) a kloridion a) pont szerinti azonossági reakcióját elvégezve (2.3.1) az előírt változás észlelhető. VIZSGÁLATOK S oldat. 1,5 g anyagot R szén-dioxid-mentes vízzel 30 ml-re oldunk. Az oldat külleme. Az S oldat 10 ml-ét R vízzel 25 ml-re hígítjuk. A hígított oldat tiszta (2.2.1) és színtelen legyen (2.2.2, II. módszer). Savasság. 10 ml S oldatot 0,1 ml R metilvörös–oldattal elegyítünk. Legfeljebb 0,1 ml 0,1 M nátrium-hidroxid–mérőoldattól az oldat sárgára színeződjék. Rokon vegyületek. Folydékkromatográfia (2.2.29). Az oldatokat közvetlenül a felhasználás előtt készítjük és fénytől védjük. Foszfát–tompítóoldat. 1,42 g R vízmentes dinátrium-hidrogén-foszfátot R vízben oldunk, az oldatot R hígított foszforsavval pH 7,7-re beállítjuk, majd R vízzel 1000 ml-re hígítjuk. Oldószerelegy. 1 térfogatrész mozgófázissal elegyítünk.

1

M

nátrium-hidroxidot

250

térfogatrész

Vizsgálati oldat. 50 mg vizsgálandó anyagot az oldószereleggyel 50,0 ml-re oldunk.



Összehasonlító oldat (a). 1,0 ml vizsgálati oldatot az oldószereleggyel 100,0 ml-re hígítunk. Ezen oldat 1,0 ml-ét az oldószereleggyel 10,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (b). CRS rendszeralkalmassági vizsgálatra szánt doxepin (A-, B- és C-szennyezőt tartalmaz) egy üvegcséjének tartalmát 1,0 ml mozgófázisban oldjuk. Oszlop: −

méretei: l = 0,25 m, Ø = 4,6 mm;

−

állófázis: R kromatográfiás célra szánt, utókezelt, oktadecilszililezett szilikagél (5 µm);

−


Mozgófázis: R1 acetonitril – foszfát–tompítóoldat – R1 metanol (20+30+50 V/V). Áramlási sebesség: 1,0 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 215 nm-en. Injektálás: 20 µl. Kromatografálási idő: a doxepin retenciós idejének 1,5-szerese. Szennyezők azonosítása: az A-, B- és C-szennyező csúcsát a CRS rendszeralkalmassági vizsgálatra szánt doxepinhez mellékelt kromatogram és a b) összehasonlító oldat kromatogramjának felhasználásával azonosítjuk. Relatív retenció a doxepinre (retenciós ideje kb. 18 perc) vonatkoztatva: Aszennyező kb. 0,5; C-szennyező kb. 0,6; B-szennyező kb 0,7; a doxepin csúcsán – a (Z)-izomer (D-szennyező) által okozott – váll jelenhet meg. Rendszeralkalmasság: b) összehasonlító oldat: −

csúcsfelbontás: legalább 1,5, az A-szennyező és a B-szennyező között, és legalább 1,5, a C-szennyező és a B-szennyező között;

−

a kapott kromatogram egyezzék meg a CRS rendszeralkalmassági vizsgálatra szánt doxepinhez mellékelt kromatogrammal.


korrekciós faktor: mennyiségének csúcsterületét 1,7-del szorozzuk;

számításához

a

B-szennyező

−

A- és B-szennyező: egyikük csúcsterülete sem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területe (0,1%);

−

C-szennyező: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének kétszerese (0,2%);



−

egyedi határértékhez nem kötött (nem specifikált) szennyezők: egyikük csúcsterülete sem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területe (0,10%);

−

összes szennyező: csúcsterületük összege nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének háromszorosa (0,3%);

−


(Z)-izomer. Folyadékkromatográfia (2.2.29). Vizsgálati oldat. 20,0 mg vizsgálandó anyagot a mozgófázissal 20,0 ml-re oldunk. Az oldat 1,0 ml-ét a mozgófázissal 10,0 ml-re hígítjuk. Oszlop: −

méretei: l = 0,12 m, Ø = 4 mm,

−

állófázis: 220 m2/g fajlagos felületű, 80 nm pórusméretű, gömbformájú, R kromatográfiás célra szánt, oktilszililezett szilikagél (5 µm),

−


Mozgófázis: R metanol (30 térfogatrész) és R nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát 30 g/l töménységű, előzetesen R tömény foszforsavval pH 2,5-re beállított oldatának (70 térfogatrész) elegye. Áramlási sebesség: 1 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 254 nm-en. Injektálás: 20 µl. Rendszeralkalmasság: −

csúcsfelbontás: legalább 1,5, az (E)-izomer (1.csúcs) és a (Z)-izomer (2. csúcs) között.

Értékelés: kiszámítjuk az (E)-izomer csúcsterületének és a (Z)-izomer csúcsterületének arányát; ez az arány 4,4–6,7 (13,0–18,5% (Z)-izomer) lehet. Nehézfémek (2.4.8/D): legfeljebb 20 ppm. Az anyag 1,0 g-ját vizsgáljuk. Az összehasonlító oldatot 2 ml R ólom– mértékoldattal (10 ppm Pb) készítjük. Szárítási veszteség (2.2.32): legfeljebb szárítószekrényben 105 °C-on szárítjuk.

0,5%.

Az

anyag

Szulfáthamu (2.4.14): legfeljebb 0,1%. Az anyag 1,0 g-ját vizsgáljuk.

1,000

g-ját



TARTALMI MEGHATÁROZÁS 0,250 g anyagot 5 ml R vízmentes ecetsav és 35 ml R ecetsav-anhidrid elegyében oldunk. Az oldatot, 0,2 ml R kristályibolya–oldatot alkalmazva indikátorként, 0,1 M perklórsav–mérőoldattal addig titráljuk, míg az indikátor színe kékről zöldre nem változik. 1 ml 0,1 M perklórsav–mérőoldattal 31,58 mg C19H22ClNO egyenértékű. ELTARTÁS Fénytől védve. SZENNYEZŐK Egyedi határértékhez kötött (specifikált) szennyezők: A, B, C, D.

A. dibenzo[b,e]oxepin-11(6H)-on (doxepinon),

és enantiomere

B. (11RS)-11-[3-(dimetilamino)propil]-6,11-dihidrodibenzo[b,e]oxepin-11-ol (doxepinol),



C. [(3E)-3-(dibenzo[b,e]oxepin-11(6H)-ilidén]-N-metilpropán-1-amin (dezmetildoxepin),

D. (3Z)-3-(dibenzo[b,e]oxepin-11(6H)-ilidén)-N,N-dimetilpropán-1-amin.

Doxylamini hydrogenosuccinas


01/2008:1589 javított 6.1

DOXYLAMINI HYDROGENOSUCCINAS Doxilamin-hidrogén-szukcinát

C21H28N2O5 [562-10-7]

Mr 388,5

DEFINÍCIÓ [N,N-dimetil-2-[(1RS)-1-fenil-1-(piridin-2-il)etoxi]etánamin]-butándisav-só. Tartalom: 99,0–101,0 % (vízmentes anyagra). SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér vagy csaknem fehér por. Oldékonyság: vízben nagyon bőségesen oldódik; etanolban (96%) bőségesen oldódik. AZONOSÍTÁS Első azonosítás: C. Második azonosítás: A, B. A. Olvadáspont (2.2.14): 103 – 108 °C. B. 0,200 g anyagot 0,1 M sósavval 100,0 ml-re oldunk. Az oldat 1,0 ml-ét 0,1 M sósavval 100,0 ml-re hígítjuk. A hígított oldat spektrumát 230 és 350 nm között vizsgálva (2.2.25) 262 nm-en abszorpciós maximum található.



Az abszorpciós maximumon a vízmentes anyagra vonatkoztatott fajlagos 1% abszorpciós koefficiens ( A1cm ): 229–243. C. Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24). Összehasonlítás: a referenciaspektrumával.

doxilamin-hidrogén-szukcinát

Ph.

Eur.

VIZSGÁLATOK Az oldat külleme. Az oldat tiszta (2.2.1) és színtelen legyen (2.2.2, II. módszer). 0,4 g anyagot R vízzel 20 ml-re oldunk. Optikai forgatóképesség (2.2.7): –0,10° és +0,10° között. 2,50 g anyagot R vízzel 25,0 ml-re oldunk. Rokon vegyületek. Gázkromatográfia (2.2.28). Vizsgálati oldat. 0,650 g vizsgálandó anyagot 20 ml 0,1 sósavban oldunk. Az oldatot R nátrium-hidroxid 100 g/l-es oldatának 3 ml-ével elegyítjük, majd 3×25 ml R diklórmetánnal kirázzuk. Az egyesített diklórmetános kivonatot megfelelő hidrofób, fázisszétválasztó szilikonos szűrőpapíron szűrjük. A szűrőt 10 ml R diklórmetánnal átmossuk, és a mosófolyadékot egyesítjük a diklórmetános kivonattal. Az oldószert 40 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten, csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot 20,0 ml R vízmentes etanolban oldjuk. Összehasonlító oldat (a). A vizsgálati oldat 1,0 ml-ét R vízmentes etanollal 200,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (b). 4 mg CRS doxilamin-A-szennyezőt és 4 mg R 2benzoilpiridint R vízmentes etanollal 40 ml-re oldunk. Oszlop: –

anyaga: kvarcüveg;

–

méretei: l = 30 m, ∅ = 0,53 mm;

–

állófázis: R poli(dimetil)(difenil)sziloxán (a filmbevonat vastagsága: 1,5 µm).

Vivőgáz: R kromatográfiás célra szánt hélium. Áramlási sebesség: 7 ml/perc. Hőmérséklet: Idő (perc)


Doxylamini hydrogenosuccinas Oszlop

Ph.Hg.VIII. – Ph.Eur.6.1 - 3 0 – 12

160 → 220

12 – 27

220

Injektor

250

Detektor

250

Detektálás: lángionizáció. Injektálás: 1 µl. Rendszeralkalmasság: b) összehasonlító oldat: –

csúcsfelbontás: legalább 1,5 az A-szennyező és a D-szennyező között.


szennyezők egyenként: csúcsterületük nem lehet nagyobb, mint a főcsúcs területe az a) összehasonlító oldat kromatogramján (0,5%);

–

szennyezők összesen: csúcsterületük összege nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének kétszerese (1%);

–

elhanyagolási határ: az a) összehasonlító oldat kromatogramján megjelenő főcsúcs területének tizedrésze (0,05%).

Víztartalom (2.5.12): legfeljebb 0,5%. 2,00 g anyagot vizsgálunk. Szulfáthamu (2.4.14): legfeljebb 0,1%. 1,0 g anyagot vizsgálunk. TARTALMI MEGHATÁROZÁS Az anyag 0,150 g-ját 50 ml R vízmentes ecetsavban oldjuk. Az oldatot, potenciometriás végpontjelzést alkalmazva (2.2.20), 0,1 M perklórsav– mérőoldattal titráljuk. 1 ml 0,1 M perklórsav–mérőoldattal 19,43 mg C21H28N2O5 egyenértékű. SZENNYEZŐK



A. N,N-dimetil-2-[1(RS)-1-fenil-1-(piridin-4-il)etoxi]etánamin,

B. R1 = CH3, R2 = H: (1RS)-1-fenil-1-(piridin-2-il)etanol, C. R1 = H, R2 = CH2-CH2-N(CH3)2: N,N-dimetil-2-[(RS)-1-fenil-(piridin-2il)metoxi]etánamin,

D. fenil-(piridin-2-il)metanon (2-benzoilpiridin).


Estradioli bensoas

04/2008:0139

ESTRADIOLI BENZOAS Ösztradiol-benzoát

C25H28O3 [50-50-0]

Mr 376,5

DEFINÍCIÓ [17β-Hidroxiösztra-1,3,5(10)-trién-3-il]-benzoát. Tartalom: 97,0–103,0% (szárított anyagra) SAJÁTSÁGOK Küllem: csaknem fehér, kristályos por vagy színtelen kristályok. Oldékonyság: vízben gyakorlatilag nem oldódik; diklórmetánban bőségesen oldódik; acetonban mérsékelten oldódik; metanolban kevéssé oldódik. Polimorfiára hajlamos (5.9). AZONOSÍTÁS Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24). Összehasonlítás: CRS ösztradiol-benzoáttal. Amennyiben a kapott spektrumok eltérőek, a vizsgálandó anyagot és a referenciaanyagot külön-külön R acetonban feloldjuk, az oldatokat szárazra párologtatjuk, majd a maradékokból új spektrumokat veszünk fel.


Estradioli bensoas

VIZSGÁLATOK Fajlagos optikai forgatóképesség (2.2.7): +55,0 és +59.0 között (szárított anyagra). 0,250 g anyagot R acetonnal 25,0 ml-re oldunk. Rokon vegyületek. Folyadékkromatográfia (2.2.29). Vizsgálati oldat. 20 mg vizsgálandó anyagot R1 acetonitrillel 10,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (a). 5 mg CRS rendszeralkalmassági vizsgálatra szánt ösztradiol-benzoátot (amely A-, B-, C-, E- és G-szennyezőt tartalmaz) R1 acetonitrillel 2,5 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (b). A vizsgálati oldat 0,5 ml-ét R1 acetonitrillel 100,0 ml-re hígítjuk. Oszlop: −

méretei: l = 0,25 m, Ø = 4,6 mm,

−

állófázis: R kromatográfiás célra szánt, utókezelt, oktilszililezett szilikagél (5 μm).

Mozgófázis: −

A-mozgófázis: R víz – R1 acetonitril (40+60 V/V);

−

B-mozgófázis: R1 acetonitril; Idő (perc)

A-mozgófázis (% V/V)

B-mozgófázis (% V/V)

0 – 20

100

0

20 − 21

100→10

0→90

21 − 31

10

90

Áramlási sebesség: 1,0 ml/ perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 230 nm-en. Injektálás: 10 μl. Szennyezők azonosítása: az A-, B-, C-, E- és G-szennyező csúcsát a CRS rendszeralkalmassági vizsgálatra szánt ösztradiol-benzoáthoz mellékelt kromatogram és az a) összehasonlító oldat kromatogramja segítségével azonosítjuk. Relatív retenció az ösztradiol-benzoátra (retenciós ideje kb. 19 perc) vonatkoztatva: A-szennyező kb. 0,3; E-szennyező kb. 1,1; B-szennyező kb. 1,2; G-szennyező kb. 1,3; C-szennyező kb. 1,5.

Estradioli bensoas


Rendszeralkalmasság: a) összehasonlító oldat: −

hegy-völgy arány: legalább 2,0, ahol Hρ = az E-szennyező csúcsának az alapvonaltól mért magassága és Hν = ezt a csúcsot az ösztradiolbenzoát csúcsától elválasztó görbeszakasz minimuma és az alapvonal közti távolság.


korrekciós faktorok: az egyes szennyezők mennyiségének kiszámításához csúcsterületüket a következő korrekciós tényezővel szorozzuk: A-szennyező 3,3; C-szennyező 0,7;

−

C-szennyező: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint a b) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területe (0,5%),

−

B-, E- és G-szennyező: csúcsterületük egyenként nem lehet nagyobb, mint a b) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének 0,6-szerese (0,3%),

−

A-szenyező: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint a b) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének 0,4-szerese (0,2%),

−

egyedi határértékhez nem kötött (nem-specifikált) szennyezők: csúcsterületük egyenként nem lehet nagyobb, mint a b) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének 0,2-szerese (0,10%),

−

összes szennyező: csúcsterületük összege nem lehet nagyobb, mint a b) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének kétszerese (1,0%),

−

elhanyagolási határ: a b) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének tizedrésze (0,05%).

Szárítási veszteség (2.2.32): legfeljebb 0,5%. Az anyag 1,000 g-ját szárítószekrényben 105 °C-on 3 órán át szárítjuk. TARTALMI MEGHATÁROZÁS 25,0 mg anyagot R vízmentes etanollal 250,0 ml-re oldunk. Az oldat 10,0 ml-ét R vízmentes etanollal 100,0 ml-re hígítjuk. Az oldat abszorbanciáját a 231 nmes abszorpciós maximumon határozzuk meg (2.2.25). 1% A C25H28O3-tartalmat a fajlagos abszorpciós koefficiens ( A1cm = 500) alapján számítjuk ki.

SZENNYEZŐK Egyedi határértékhez kötött (specifikált) szennyezők: A, B, C, E, G.

Estradioli bensoas


Egyéb kimutatható szennyezők (a következő szennyezők a cikkely valamelyik vizsgálatával kimutathatók, ha bizonyos határon felüli mennyiségben vannak jelen. Határértéküket az egyéb/egyedi határértékhez nem kötött (nem specifikált) szennyezőkre vonatkozó általános követelmény és/vagy a Gyógyszeranyagok (2034) általános cikkely előírásai határozzák meg. Ezért ezeket a szennyezőket nem szükséges a megfelelés bizonyítása céljából azonosítani. Lásd még a Gyógyszeranyagok szennyezésvizsgálata (5.10.) című általános fejezetet): D, F, H.

A. R1 = R2 = R3 = H, R4 = OH: ösztradiol, B. R1 = CO-C6H5, R2 = CH3, R3 = H, R4 = OH: [17β-hidroxi-4-metilösztra1,3,5(10)-trién-3-il]-benzoát, C. R1 = CO-C6H5, R2 = R3 = H, R4 = O-CO-C6H5, : [ösztra-1,3,5(10)-trién3,17β-diil]-dibenzoát, E. R1 = CO-C6H5, R2 = R4 = H, R3 = OH: [17α-hidroxiösztra-1,3,5(10)trién-3-il]-benzoát, G. R1 = CO-C6H5, R2 = H, R3 + R4 = O: [17-oxoösztra-1,3,5(10)-trién-3-il]benzoát (ösztron-benzoát),

D. R1 = H, R2 = C6H5: [3-hidroxiösztra-1,3,5(10)-trién-17β-il]-benzoát,

Estradioli bensoas


H. R1 = CO-C6H5, R2 = CH3: [17β-acetoxiösztra-1,3,5(10)-trién-3-il]-benzoát

F. [17β-hidroxiösztra-1,3,5(10),9(11)-tetraén-3-il]-benzoát.

Ethambutoli hydrochloridum


04/2008:0553

ETHAMBUTOLI HYDROCHLORIDUM Etambutol-hidroklorid

C10H26Cl2N2O2 [1070-11-7]

Mr 277,2

DEFINÍCIÓ [2,2'-(Etiléndiimino)bisz[(2S)-bután-1-ol]]–dihidroklorid. Tartalom: 99,0–101,0% (szárított anyagra). SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér vagy csaknem fehér, nedvszívó, kristályos por. Oldékonyság: vízben bőségesen oldódik; etanolban (96%) oldódik. AZONOSÍTÁS Első azonosítás: A, D, E. Második azonosítás: B, C, D. A. Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24). Összehasonlítás: CRS etambutol-hidrokloriddal. B. Az „A-szennyező” vizsgálat során nyert kromatogramokat értékeljük. Értékelés: a b) vizsgálati oldat kromatogramjának főfoltja – helyét, színét és méretét tekintve – egyezzék meg a b) összehasonlító oldat kromatogramjának főfoltjával.



C. 0,1 g anyag 10 ml R vízzel készített oldatához 0,2 ml R réz(II)-szulfát– oldatot és 0,5 ml R hígított nátrium-hidroxid–oldatot elegyítünk. Az oldat kékre színeződik. D. A kloridion a) pont szerinti azonossági reakcióját elvégezve (2.3.1) az előírt változás észlelhető. E. Rokon vegyületek (lásd Vizsgálatok). VIZSGÁLATOK pH (2.2.3): 3,7–4,0. 0,2 g anyagot 10 ml R szén-dioxid-mentes vízben oldunk. A-szennyező. Vékonyréteg-kromatográfia (2.2.27). Vizsgálati oldat (a). 0,50 g vizsgálandó anyagot R metanollal 10 ml-re oldunk. Vizsgálati oldat (b). Az a) vizsgálati oldat 1 ml-ét R metanollal 10 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (a). 50,0 mg R aminobutanolt (A-szennyező) R metanollal 10,0 ml-re oldunk. Az oldat 1,0 ml-ét R metanollal 10,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (b). 50 mg CRS etambutol-hidrokloridot és 5 mg R aminobutanolt R metanollal 10 ml-re oldunk. Lemez: R VRK szilikagél lemez. Kifejlesztőszer: R tömény ammónia−oldat − R víz − R metanol (10+15+75 V/V). Felvitel: 2 μl. Kifejlesztés: a lemezmagasság kétharmadáig. Szárítás: levegőn, majd 10 percig 110 °C-on. Előhívás: a lehűtött lemezt R1 ninhidrin−oldattal bepermetezzük, majd 5 percig 110 °C-on melegítjük. Rendszeralkalmasság: b) összehasonlító oldat: −



A-szennyező: az a) vizsgálati oldat kromatogramján az A-szennyező foltja nem lehet intenzívebb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramjának foltja (1,0%).



Rokon vegyületek. Folyadékkromatográfia (2.2.29). Az oldatokat közvetlenül felhasználás előtt készítjük. Vizsgálati oldat. 4,0 mg vizsgálandó anyag 4,0 ml R1 acetonitrillel készített szuszpenziójához 100 μl R trietil-amint adunk. A keveréket 5 percig ultrahanggal kezeljük; ezután hozzáadunk 15 μl (R)-(+)-α-metilbenzilizocianátot, és 20 percig 70 °C-on melegítjük. Összehasonlító oldat (a). A vizsgálati oldat 0,50 ml-ét R1 acetonitrillel 100,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (b). 4,0 mg CRS rendszeralkalmassági vizsgálatra szánt etambutollal (amely B-szennyezőt tartalmaz) a vizsgálati oldatnál leírtak szerint járunk el. Oszlop: −

méretei: l = 0,10 m, ∅ = 4,6 mm;

−

állófázis: R kromatográfiás célra szánt, utókezelt, oktadecilszililezett szilikagél (3 μm);

−


Mozgófázis: −

A-mozgófázis: R metanol − R víz (50+50 V/V).

−

B-mozgófázis: R metanol; Idő (perc)



0−30

71

29

30−35

71 → 0

29 → 100

35−37

0

100

37−38

0 → 71

100 → 29

Áramlási sebesség: 1,0 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 215 nm-en. Injektálás: 10 μl. Relatív retenció az etambutolra (retenciós ideje kb. 14 perc) vonatkoztatva: Bszennyező kb. 1,3. Rendszeralkalmasság: b) összehasonlító oldat: −

csúcsfelbontás: legalább 4,0, az etambutol és a B-szennyező között.


B-szennyező: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének kétszerese (1,0%);



−

egyedi határértékhez nem kötött (nem-specifikált) azon szennyezők, amelyeknek etambutolra vonatkoztatott relatív retenciója 0,7 és 1,5 közötti: csúcsterületük egyenként nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható etambutolcsúcs területének ötödrésze (0,10%);

−

összes szennyező (B-szennyező és egyedi hatérértékhez nem kötött (nem-specifikált) azon szennyezők, amelyeknek etambutolra vonatkoztatott relatív retenciója 0,7 és 1,5 közötti): csúcsterületük összege nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének kétszerese (1,0%);

−

elhanyagolási határ: az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható etambutolcsúcs területének tizedrésze (0,05%).

D-szennyező (1,2-diklóretán) (2.4.24): legfeljebb 5 ppm. Nehézfémek (2.4.8/A): legfeljebb 10 ppm. 2,0 g anyagot R vízzel 20 ml-re oldunk. Az oldat 12 ml-ét vizsgáljuk. Az összehasonlító oldatot 10 ml R ólom–mértékoldattal (1 ppm Pb) készítjük. Szárítási veszteség (2.2.32): legfeljebb 0,5%. Az anyag 0,500 g-ját szárítószekrényben 105 °C-on 3 órán át szárítjuk. Szulfáthamu (2.4.14): legfeljebb 0,1%. Az anyag 1,0 g-ját vizsgáljuk. TARTALMI MEGHATÁROZÁS Az anyag 0,200 g-ját 50 ml R vízben oldjuk Az oldatot 1,0 ml 0,1 M sósav−mérőoldattal elegyítjük, majd potenciometriás végpontjelzést alkalmazva (2.2.20), 0,1 M nátrium-hidroxid−mérőoldattal titráljuk. Leolvassuk a két inflexiós pont közötti mérőoldat-fogyást. 1 ml 0,1 M nátrium-hidroxid−mérőoldattal 27,72 mg C10H26Cl2N2O2. ELTARTÁS Légmentesen záró tartályban. SZENNYEZŐK Egyedi határértékhez kötött (specifikált) szennyezők: A, B, D.



Egyéb kimutatható szennyezők (a következő szennyezők a cikkely valamelyik vizsgálatával kimutathatók, ha bizonyos határon felüli mennyiségben vannak jelen. Határértéküket az egyéb/egyedi határértékhez nem kötött (nem specifikált) szennyezőkre vonatkozó általános követelmény és/vagy a Gyógyszeranyagok (2034) általános cikkely előírásai határozzák meg. Ezért ezeket a szennyezőket nem szükséges a megfelelés bizonyítása céljából azonosítani. Lásd még a Gyógyszeranyagok szennyezésvizsgálata (5.10.) című általános fejezetet): C.

és enantiomere

A. 2-aminobután-1-ol,

B. R = CH2-OH, R' = H: (2R,2'S)-2,2'-(etiléndiimino)dibután-1-ol (mezoetambutol), C. R = H, R' = CH2-OH: (2R,2'R)-2,2'-(etiléndiimino)dibután-1-ol ((R,R)etambutol),

D. 1,2-diklóretán (etilén-diklorid).

Glutathionum


04/2008:1670

GLUTATHIONUM Glutation

C10H17N3O6S [70-18-8]

Mr 307,3

DEFINÍCIÓ L-γ-Glutamil-L-ciszteinilglicin.

Fermentációs termék.

Tartalom: 98,0−101,0% (szárított anyagra). SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér vagy csaknem fehér, kristályos por, illetve színtelen kristályok.

Oldékonyság: vízben diklórmetánban alig oldódik.

bőségesen

oldódik;

etanolban

(96%)

és

AZONOSÍTÁS A. Az anyag feleljen meg a „Fajlagos optikai forgatóképesség” vizsgálat követelményének (lásd Vizsgálatok). B. Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24).

Glutathionum


Összehasonlítás: CRS glutationnal. VIZSGÁLATOK S oldat. 5,0 g anyagot R desztillált vízzel 50 ml-re oldunk. Az oldat külleme. Az S oldat tiszta (2.2.1) és színtelen legyen (2.2.2, II. módszer). Fajlagos optikai forgatóképesség (2.2.7): −15,5 és −17,5 között (szárított anyagra). 1,0 g anyagot R vízzel 25,0 ml-re oldunk. Rokon vegyületek. Kapilláris elektroforézis (2.2.47). Az oldatokat közvetlenül felhasználás előtt készítjük. Belső standard oldat (a). 0,100 g R fenilalanint az elektrolitoldattal 50,0 ml-re oldunk. Belső standard oldat (b). Az a) belső standard oldat 10,0 ml-ét az elektrolitoldattal 100,0 ml-re hígítjuk. Vizsgálati oldat (a). 0,200 g vizsgálandó anyagot az elektrolitoldattal 10,0 ml-re oldunk. Vizsgálati oldat (b). 0,200 g vizsgálandó anyagot a b) belső standard oldattal 10,0 ml-re oldunk.

Összehasonlító oldat (a). 20,0 mg vizsgálandó anyagot az a) belső standard oldattal 10,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (b). Az a) összehasonlító oldat 5,0 ml-ét az elektrolitoldattal 50,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (c). 0,200 g vizsgálandó anyagot 5 ml elektrolitoldatban oldunk. Az oldathoz az a) belső standard oldatból 1,0 ml-t, R L-cisztein (Bszennyező) az eletrolitoldattal készített, 2 mg/ml töménységű oldatából 0,5 ml-t, R oxidált L-glutation (C-szennyező) az eletrolitoldattal készített, 2 mg/ml töménységű oldatából 0,5 ml-t és R L-γ-glutamil-L-cisztein (D-szennyező) az eletrolitoldattal készített, 2 mg/ml töménységű oldatából 0,5 ml-t elegyítünk, majd az oldat térfogatát az eletrolitoldattal 10,0 ml-re egészítjük ki. Kapilláris: −

anyaga: bevonat nélküli kvarcüveg,

Glutathionum

−


méretei: a detektorcelláig mért hosszúság = 0,5 m; teljes hosszúság = 0,6 m; Ø = 75 μm.

Hőmérséklet: 25 °C. Elektrolitoldat. 1,50 g R vízmentes nátrium-dihidrogén-foszfátot 230 ml R vízben oldunk, és az oldat pH-ját R tömény foszforsavval 1,80 értékre állítjuk be. Az oldatot R vízzel 250,0 ml-re hígítjuk, a pH-értéket ellenőrizzük, és szükség esetén R tömény foszforsavval vagy R hígított nátrium-hidroxid−oldattal ismét beállítjuk. Detektálás: spektrofotométerrel, 200 nm-en. Az új kapilláris előkondicionálása: az első injektálás előtt az új kapillárist 0,1 M sósavval 138 kPa nyomáson 20 percig, majd R vízzel 138 kPa nyomáson 10 percig mossuk; az egyensúly tökéletes beállításához a kapillárist az elektrolitoldattal 350 kPa nyomáson 40 percig, ezt követően 20 kV feszültség alkalmazásával 60 percen át kondicionáljuk. A kapilláris előkondicionálása: a kapillárist az elektrolitoldattal 138 kPa nyomáson40 percig mossuk. A kapilláris mosása két vizsgálat között: a kapillárist végig 138 kPa nyomáson R vízzel 1 percig, 0,1 M nátrium-hidroxid−oldattal 2 percig, R vízzel 1 percig, 0,1 M sósavval 3 percig és az elektrolitoldattal 10 percig mossuk. Injektálás: 3,45 kPa nyomással 5 másodpercig; az elektrolitoldatot (üres oldat), a b) és a c) összehasonlító oldatot, valamint az a) és a b) vizsgálati oldatot injektáljuk. Vándoroltatás: 20 kV feszültség alkalmazásával. Az elektroforézis időtartama: 45 perc.

Relatív vándorlási idők a belső standardra (kb. 14 perc) vonatkoztatva: Aszennyező kb. 0,77; B-szennyező kb. 1,04; E-szennyező kb. 1,2; Cszennyező kb. 1,26; D-szennyező kb. 1,3. Rendszeralkalmasság: −

csúcsfelbontás: legalább 1,5, a belső standard és a B-szennyező között, a c) összehasonlító oldat elektroferogramján; szükség esetén a pH-értéket R hígított nátrium-hidroxid−oldattal növeljük;

−

hegy−völgy arány: legalább 2,5, ahol Hρ = a D-szennyező csúcs alapvonaltól mért magassága és Hν = az ezt a csúcsot a glutation csúcsától elválasztó görbeszakasz minimuma és az alapvonal közötti távolság; szükség esetén a pHértéket R tömény foszforsavval csökkentjük;

−

ellenőrizzük, hogy az a) vizsgálati oldat elektroferogramján nem jelenik-e meg

Glutathionum


a belső standardéval azonos vándorlási idővel rendelkező csúcs (ez esetben a fenilalanin csúcsterületét korrigálni kell). Követelmények: b) vizsgálati oldat: −

korrigált csúcsterületek: valamennyi csúcsterületet osztjuk a megfelelő vándorlási idővel;

−

korrekciós faktorok: az egyes szennyezők mennyiségének kiszámításához az adott szennyező korrigált csúcsterületének és a belső standard korrigált csúcsterületének hányadosát megszorozzuk a megfelelő korrekciós faktorral: B-szennyező = 3,0; D-szennyező = 1,4;

−

C-szennyező: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint a glutation csúcsterülete és a belső standard csúcsterülete hányadosának másfélszerese, a b) összehasonlító oldat elektroferogramja alapján számolva (1,5%);

−

D-szennyező: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint a glutation csúcsterületének és a belső standard csúcsterületének hányadosa, a b) összehasonlító oldat elektroferogramja alapján számolva (1,0%);

−

A-, B-, E-szennyező: csúcsterületük egyenként nem lehet nagyobb, mint a glutation csúcsterülete és a belső standard csúcsterülete hányadosának fele, a b) összehasonlító oldat elektroferogramja alapján számolva (0,5%),

−

egyéb szennyezők: csúcsterületük egyenként nem lehet nagyobb, mint a glutation csúcsterülete és a belső standard csúcsterülete hányadosának ötödrésze, a b) összehasonlító oldat elektroferogramja alapján számolva (0,2%)

−

szennyezők összesen: csúcsterületük összege nem lehet nagyobb, mint a glutation csúcsterülete és a belső standard csúcsterülete hányadosának 2,5szerese, a b) összehasonlító oldat elektroferogramja alapján számolva (2,5%),

−

elhanyagolási határ: a glutation csúcsterülete és a belső standard csúcsterülete hányadosának 0,05-szorosa, a b) összehasonlító oldat elektroferogramja alapján számolva (0,05%).

Klorid (2.4.4): legfeljebb 200 ppm. 2,5 ml S oldatot R vízzel 15 ml-re hígítunk. Szulfát (2.4.13): legfeljebb 300 ppm. 5 ml S oldatot R desztillált vízzel 15 ml-re hígítunk. Ammónium (2.4.1, B-módszer): legfeljebb 200 ppm.

Glutathionum


50 mg anyagot vizsgálunk. Az összehasonlító ammónium−mértékoldattal (100 ppm NH4) készítjük.

oldatot

0,1

ml

R

Vas (2.4.9): legfeljebb 10 ppm. 1,0 g anyag 10 ml R hígított sósavval készített oldatát választótölcsérben 3×10 ml R1 izobutil-metil-ketonnal kirázzuk, úgy, hogy minden egyes kirázás 3 percig tartson. Az egyesített szerves fázist 10 ml R vízzel 3 percen át rázzuk, majd a vizes réteget vizsgáljuk. Nehézfémek (2.4.8/A): legfeljebb10 ppm. 12 ml S oldatot vizsgálunk. Az összehasonlító oldatot R ólom−mértékoldattal (1 ppm Pb) készítjük. Szárítási veszteség (2.2.32): legfeljebb 0,5%. szárítószekrényben 105 °C-on 3 órán át szárítjuk.

Az

anyag

1,000

g-ját

Szulfáthamu (2.4.14): legfeljebb 0,1%. Az anyag 1,0 g-ját vizsgáljuk. TARTALMI MEGHATÁROZÁS Csiszolatos üvegdugós lombikba mért 0,500 g vizsgálandó anyagot és 2 g R kálium-jodidot 50 ml R vízben oldunk. Az oldatot jeges vízben hűtjük, majd 10 ml R1 sósavat és 20,0 ml 0,05 M jód−mérőoldatot adunk hozzá. A lombikot dugójával lezárjuk, és sötét helyen 15 percig állni hagyjuk. Az oldatot 0,1 M nátriumtioszulfát−mérőoldattal titráljuk; az indikátorként használt 1 ml R keményítő−oldatot a titrálás vége felé adjuk az oldathoz. Üres titrálást is végzünk.

1 ml 0,05 M jód−mérőoldattal 30,73 mg C10H17N3O6S egyenértékű. ELTARTÁS

Fénytől védve. SZENNYEZŐK Egyedi határértékhez kötött (specifikált) szennyezők: A, B, C, D, E.

Glutathionum


A. L-ciszteinilglicin, B. cisztein,

C. [N,N’-bisz(L-γ-glutamil)-L-cisztinil]biszglicin (oxidált L-glutation),

D.

L-γ-glutamil-L-cisztein,

E. ismeretlen szerkezetű bomlástermék.

Glyceroli trinitratis solutio


01/2008:1331 javított 6.1

GLYCEROLI TRINITRATIS SOLUTIO Glicerin-trinitrát-oldat

C3H5N3O9

Mr 227,1

DEFINÍCIÓ A glicerin-trinitrát etanolos oldata. Tartalom: propán-1,2,3-triil-trinitrát tartalma 1–10 %m/m; glicerin-trinitráttartalma a feliraton feltüntetett, deklarált tartalom 96,5 – 102,5 %-a.

SAJÁTSÁGOK Küllem: tiszta, színtelen vagy kissé sárga oldat. Oldékonyság: acetonnal és vízmentes etanollal elegyedik. A tiszta glicerin-trinitrát oldékonysága: vízben gyakorlatilag nem oldódik; vízmentes etanolban bőségesen oldódik; acetonnal elegyedik.

AZONOSÍTÁS Első azonosítás: A, C. Második azonosítás: B, C. A glicerin-trinitrát–oldat hígításához mindig vízmentes etanolt kell használni, különben az oldatból glicerin-trinitrát-cseppek válhatnak ki .



Mind az „Azonosítás”, mind a „Vizsgálatok” pontjaiban leírt vizsgálatok elvégzése után, a kapott maradékokat és oldatokat R híg nátrium-hidroxid– oldattal 5 percig vízfürdőn kell melegíteni. A. Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24). Előkészítés: 50 μl oldatot (szükség esetén R etanollal 10 g/l glicerintrinitrát koncentrációra hígítva) R kálium-bromid pasztillára cseppentünk; az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Összehasonlítás: a glicerin-trinitrát Ph. Eur. referenciaspektrumával. B. Vékonyréteg-kromatográfia (2.2.27). Vizsgálati oldat. A vizsgálandó anyag 50 mg glicerin-trinitrátnak megfelelő mennyiségét R acetonnal 100 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat. 0,05 ml CRS glicerin-trinitrát–oldatot R acetonnal 1 ml-re hígítunk. Lemez: R VRK szilikagél G lemez. Kifejlesztőszer: R etil-acetát – R toluol (20+80 V/V). Felvitel: 5 μl. Kifejlesztés: a lemezmagasság kétharmadáig. Szárítás: levegőn. Előhívás: a lemezt frissen készített R kálium-jodid–keményítő–oldattal bepermetezzük, majd 15 percig 254 nm-es ultraibolya fénnyel besugározzuk, és nappali fényben értékeljük. Értékelés: A vizsgálati oldat kromatogramjának főfoltja – helyét, színét és méretét tekintve – egyezzék meg az összehasonlító oldat kromatogramjának főfoltjával. C. Az anyag feleljen meg a tartalomra megadott határértékeknek.

VIZSGÁLATOK A glicerin-trinitrát–oldat hígításához mindig vízmentes etanolt kell használni, különben az oldatból glicerin-trinitrát-cseppek válhatnak ki . Mind az „Azonosítás”, mind a „Vizsgálatok” pontjaiban leírt vizsgálatok elvégzése után, a kapott maradékokat és oldatokat híg R nátrium-hidroxid– oldattal 5 percig vízfürdőn kell melegíteni.



Az oldat külleme. A vizsgálandó oldatot, szükség esetén, R vízmentes etanollal úgy hígítjuk, hogy koncentrációja 10 g/l legyen. Az oldat színe nem lehet erősebb, mint az S7 szín–mértékoldaté (2.2.2, II. módszer). Szervetlen nitrát. Vékonyréteg-kromatográfia (2.2.27). Vizsgálati oldat. A vizsgálandó oldatot, szükség esetén, R vízmentes etanollal úgy hígítjuk, hogy koncentrációja 10 g/l legyen. Összehasonlító oldat. 5 mg R kálium-nitrátot 1 ml R vízben oldunk és az oldatot R etanollal (96%) 100 ml-re hígítjuk. Lemez: R VRK szilikagél lemez. Kifejlesztőszer: R tömény ecetsav – R aceton – R toluol (15+30+60 V/V). Felvitel: 10 μl. Kifejlesztés: a lemezmagasság kétharmadáig. Szárítás: levegőáramban, az ecetsav teljes eltávozásáig. Előhívás: a lemezt frissen készített R kálium-jodid–keményítő–oldattal bőségesen bepermetezzük, majd 15 percig 254 nm-es ultraibolya fénnyel besugározzuk és nappali fényben értékeljük. Követelmény: –

nitrátion: a vizsgálati oldat kromatogramján a nitrátion foltja nem lehet intenzívebb az összehasonlító oldat kromatogramján látható foltnál (a glicerin-trinitrát-tartalom 0,5%-a, kálium-nitrátban kifejezve).

Rokon vegyületek. Folyadékkromatográfia (2.2.29). Vizsgálati oldat. A vizsgálandó anyag 2 mg glicerin-trinitrátnak megfelelő mennyiségét a mozgófázissal 20,0 ml-re oldjuk Összehasonlító oldat (a). 0,10 g CRS glicerin-trinitrát–oldatot és 1,0 mg pentaeritrit-tetranitrátnak megfelelő mennyiségű CRS hígított pentaeritrittetranitrátot a mozgófázissal 100,0 ml-re oldunk. Az oldatot ultrahangos vízfürdőben kezeljük és szükség esetén megszűrjük. Összehasonlító oldat (b). A vizsgálati oldat 1,0 ml-ét a mozgófázissal 100,0 ml-re hígítjuk. Oszlop: –

méretei: l = 0,25 m, Ø = 4,6 mm;

–




Mozgófázis: R acetonitril – R víz (50+50 V/V). Áramlási sebesség: 1 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 210 nm-en. Injektálás: 20 μl. Kromatografálási idő: a főcsúcs retenciós idejének háromszorosa. Rendszeralkalmasság: a) összehasonlító oldat: –

csúcsfelbontás: legalább 2,0, a glicerin-trinitrát és a pentaeritrit-tetranitrát között.


szennyezők egyenként: csúcsterületük nem lehet nagyobb, mint a b) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területe (1%, glicerintrinitrátban számolva),

–

szennyezők összesen: csúcsterületük összege nem lehet nagyobb, mint a b) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének háromszorosa (3%, glicerin-trinitrátban számolva),

–

elhanyagolási határ: a b) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének tizedrésze (0,1%).

TARTALMI MEGHATÁROZÁS Vizsgálati oldat. Olyan oldatot készítünk, amely 250,0 ml R metanolban 0,1 mg glicerin-trinitrátot tartalmaz. Összehasonlító oldat. 70,0 mg R nátrium-nitritet R metanollal 250,0 ml-re oldunk. Az oldat 5,0 ml-ét R metanollal 500,0 ml-re hígítjuk. Három 50 ml-es mérőlombikba, rendre 10,0 ml vizsgálati oldatot, 10,0 ml összehasonlító oldatot, illetőleg 10 ml R metanolt (ez utóbbit üres kísérlethez) mérünk. Mindhárom mérőlombikba 5 ml R hígított nátrium-hidroxid–oldatot öntünk, az elegyítést a lombikok lezárása után végezve. Az oldatokat 30 percig szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Ezután 10 ml R szulfanilsav–oldatot és 10 ml R hígított sósavat elegyítünk az oldatokhoz. Pontosan 4 perc várakozás után 10 ml R naftil-etiléndiamin-dihidroklorid–oldatot elegyítünk az oldatokhoz, majd R vízzel mindhárom lombikot jelig töltjük. 10 perc várakozás után 540 nm-en mérjük a vizsgálati oldat és az összehasonlító oldat abszorbanciáját (2.2.25) az üres kísérletként készült oldattal, mint kompenzáló folyadékkal szemben.



A vizsgálati oldat mg-ban kifejezett glicerin-trinitrát-tartalmát a következő kifejezés alapján számoljuk ki:

AT ⋅ m S ⋅ C , 60,8 ⋅ AR ⋅ mT ahol AT

=

a vizsgálati oldat abszorbanciája,

mT

=

a vizsgálandó anyag tömege mg-ban,

C

=

a referenciaanyag százalékos nátrium-nitrit tartalma,

AR

=

az összehasonlító oldat abszorbanciája,

mS

=

a nátrium-nitrit tömege mg-ban.

ELTARTÁS A hígitott oldatokat (10 g/l) fénytől védve, 2–15 °C-on, a töményebb oldatokat fénytől védve, 15–20 °C-on tároljuk.

FELIRAT A feliraton fel kell tüntetni a deklarált glicerin-trinitrát-tartalmat.

SZENNYEZŐK A. szervetlen nitrátok,

B. R1 = NO2, R2 = R3 = H: [(2RS)-2,3-dihidroxipropil]-nitrát, C. R1 = R3 = H, R2 = NO2: [2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-nitrát, D. R1 = R2 = NO2, R3 = H: [(2RS)-3-hidroxipropán-1,2-diil]-dinitrát, E. R1 = R3 = NO2, R2 = H: [2-hidroxipropán-1,3-diil]-dinitrát.

Hamamelidis folium


04/2008:0909

HAMAMELIDIS FOLIUM Nagylevelű csodamogyoró levél

DEFINÍCIÓ A drog a csodamogyoró (varázsdió) – Hamamelis virginiana L. szárított, egész vagy aprított leveleiből áll. Tartalom: legalább 3% cserzőanyag, pirogallolban (C6H6O3; Mr 126,1) kifejezett (szárított drogra). AZONOSÍTÁS A. A levél zöld vagy zöldesbarna színű, gyakran töredezett, összegyűrt. Az összenyomódott levelek többé-kevésbé tömött darabokban állnak. A levéllemez széles tojásdad vagy visszás tojásdad, a levélváll ferde és aszimmetrikus, a levélcsúcs kihegyezett, ritkán tompa. A levélszél durván bevagdalt vagy fogas. A szárnyas levélerezet a fonáki oldalon erősen kiemelkedik. A főérből általában 4-6, a főérhez hegyesszögben kapcsolódó oldalér ágazik ki, melyek kissé ívelten futnak a levélszél fogaiba. Itt az oldalerek egymást gyakran merőlegesen keresztező finom érhálózattal kapcsolódnak. B. A drogot elporítjuk (355) (2.9.12). A drogpor barnászöld színű. Mikroszkóp alatt, R klorál-hidrát–oldatban vizsgálva, benne megfigyelhetők a színi epidermisz töredékei hullámos, antiklinális sejtfalakkal; a fonáki epidermisz töredékei főleg paracitikus (2.8.3) gázcserenyílásokkal; egész vagy széttöredezett csillag alakú fedőszőrök, melyek 4-12 egysejtű, alapjuknál kapcsolódó ággal rendelkeznek. Az ágak hosszúkásak, kúposak, meggörbültek, általában 250 µm hosszúak, vastag falúak, jól látható lumennel, és gyakran barna színű tartalommal rendelkeznek. A mintában találhatók magányosan vagy csoportosan álló, elfásodott, vastag falú rostok, melyeket kalcium-oxalát hasábkristályokat tartalmazó kristálytartó sejtsorok kísérnek; a paliszád parenchima apró, henger alakú sejtjei; a szivacsos parenchima szabálytalan alakú sejtjei; 150180 µm nagyságú kősejtek, egészben, vagy töredékben, melyek egyik vagy mindkét végüknél gyakran kiszélesednek. A mintában láthatók továbbá gyűrűsen vagy spirálisan megvastagodott falú edénytöredékek és magányos kalcium-oxalát hasábkristályok.

Hamamelidis folium

A. Színi epidermisz és paliszád parenchima B. Fonáki epidermisz C. Elfásodott rostok kalcium-oxalát hasábkristályokat tartalmazó kristálytartó sejtsorokkal D. Csillag alakú fedőszőrök és szabad fedőszőr


E. Paliszád parenchima F. Szivacsos mezofillum G. Kősejt H. Edények, rostokkal és kalciumoxalát csövecskéket tartalmazó kristálytartó sejtsorokkal J. Magányos kalcium-oxalát hasábkristályok

0909-1. ábra. – Illusztráció a nagylevelű csodamogyoró levél porított droghoz (lásd B azonosítás) C. Vékonyréteg-kromatográfia (2.2.27).

Hamamelidis folium


Vizsgálati oldat. 1,0 g porított droghoz (355) (2.9.12) 10 ml R etanolt (60 %V/V) adunk, a keveréket 15 percig rázzuk, majd szűrjük. Összehasonlító oldat (a). 30 mg R csersavat 5 ml R etanolban (60 %V/V) oldunk. Összehasonlító oldat (b). 5 mg R galluszsavat 5 ml R etanolban (60 %V/V) oldunk. Lemez: R VRK szilikagél G lemez. Kifejlesztőszer: R vízmentes hangyasav – R víz – R etil-formiát (10+10+80 V/V). Felvitel: 10 µl, sávok formájában. Kifejlesztés: 10 cm fronttávolságig. Szárítás: 100–105 °C-on 10 percig, majd hagyjuk a lemezt lehűlni. Előhívás: a lemezt R2 vas(III)-klorid–oldattal bepermetezzük, kékesszürke zónák (fenolos komponensek) előtűnéséig.

a

Értékelés: a vizsgálati oldat kromatogramjának alsó harmadában látható főzóna – helyét tekintve – egyezzék meg az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főzónával. A vizsgálati oldat kromatogramjának felső részén látható keskeny zóna – helyét tekintve – egyezzék meg a b) összehasonlító oldat kromatogramján látható főzónával. A vizsgálati oldat kromatogramjának középső részén néhány további, enyhén színes zóna látható. VIZSGÁLATOK Idegen anyagok (2.8.2): legfeljebb 7% szár és legfeljebb 2% egyéb idegen anyag. 50 g drogot vizsgálunk. Szárítási veszteség (2.2.32): legfeljebb 10,0 %. 2,000 g porított drogot (355) (2.9.12) szárítószekrényben 100–105 °C-on 4 órán keresztül szárítunk. Összes hamu (2.4.16): legfeljebb 7,0%. Sósavban nem oldódó hamu (2.8.1): legfeljebb 2,0%. TARTALMI MEGHATÁROZÁS Az elporított drog (180) (2.9.12) 0,750 g-ját a Növényi drogok cserzőanyagtartalmának meghatározása (2.8.14) fejezetben leírtak szerint vizsgáljuk.

Harpagophyti radix


04/2008:1095

HARPAGOPHYTI RADIX Ördögcsáklyagyökér

DEFINÍCIÓ A drog az ördögcsáklya – Harpagophytum procumbens DC. és/vagy a H. zeyheri Decne. aprított és szárított, másodlagosan vastagodott gyökérgumóiból áll. Tartalom: legalább 1,2% harpagozid (C24H30O11; Mr 494,5) (szárított drogra). SAJÁTSÁGOK Színe szürkésbarna – sötétbarna. AZONOSÍTÁS A. A drogot vastag, legyező alakú vagy kerekded szeletek, illetve durván összetört korongok alkotják. A sötétebb külső felszín tekervényes, hosszant ráncolt. A halványabb vágási felszínen sötét kambiális gyűrű, és feltűnő, sugárirányú sorokba rendezett edénykötegek láthatók. A központi henger finoman, koncentrikusan csíkozott. A vágási felszínen, nagyítóval vizsgálva sárgától barnásvörösig változó színű szemcsék figyelhetők meg. B. A drogot elporítjuk (355) (2.9.12). A drogpor barnássárga színű. Mikroszkóp alatt, R klorál-hidrát–oldatban vizsgálva, a következő ismertetőjegyek jellemzik: sárgásbarna, vékony falú sejtekből felépülő paraszövet-töredékek láthatók; a kéregparenchima részleteit nagy, vékony falú sejtek alkotják, melyek ritkán vörösesbarna szemcséket és különálló, sárga cseppeket tartalmaznak. Megfigyelhetők még hálózatosan vagy gödörkésen vastagodott szállítóedények és a fásodott parenchima részletei, néha a központi hengerből származó szállítóedényekkel. A parenchimában kalcium-oxalát oszlopkristályok és néha kicsiny tűk is előtűnnek. A por tartalmazhat még négy- vagy sokszögletű szklereidákat, melyek sötét vörösesbarna anyagot tartalmazhak. Floroglucin sósavas oldatában a parenchima zöldre festődik. C. Vékonyréteg-kromatográfia (2.2.27). Vizsgálati oldat. 1,0 g porított drogot (355) (2.9.12) 10 ml R metanollal, 60 °C-os vízfürdőben 10 percig melegítünk. A keveréket megszűrjük, és a

Harpagophyti radix


szüredéket csökkentett nyomás alkalmazásával, 40 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten kb. 2 ml-re bepárologtatjuk. Összehasonlító oldat. 1 mg R harpagozidot és 2,5 mg R fruktózt 1 ml R metanolban oldunk. Lemez: R VRK szilikagél lemez (5–40 μm) [vagy R VRK szilikagél lemez (2–10 μm)]. Kifejlesztőszer: R víz – R metanol – R etil-acetát (8+15+77 V/V). Felvitel: 20 μl [vagy 5 μl], sávok formájában. Kifejlesztés: 10 cm-es [vagy 7,5 cm-es] fronttávolságig. Szárítás: meleg levegőáramban. A-előhívás: 254 nm-es ultraibolya fényben. A-értékelés: a vizsgálati és az összehasonlító oldat kromatogramján megjelenő zónák az alábbiakban láthatók. A vizsgálati oldat kromatogramján más különálló sávok is láthatók, főleg a harpagozidnak megfelelő zóna fölött. A vizsgálati oldat kromatogramján további halvány zónák is megjelenhetnek. A lemez teteje ––––––

––––––

Harpagozid: kioltó zóna

Kioltó zóna: harpagozid

––––––

–––––– Összehasonlító oldat

Vizsgálati oldat

Harpagophyti radix


B-előhívás: a lemezt R floroglucin R etanollal (96%) készített, 10 g/l töménységű oldatával, majd R tömény sósavval permetezzük be, végül 80 °C-on 5–10 percig szárítjuk. B-értékelés: a vizsgálati és az összehasonlító oldat kromatogramján megjelenő zónák az alábbiakban láthatók. A vizsgálati oldat kromatogramján a harpagozidnak megfelelő zóna fölött több sárga – barna zóna is látható. A vizsgálati oldat kromatogramján további halvány zónák is megjelenhetnek. A lemez teteje ––––––

––––––

Harpagozid: zöld zóna

Zöld zóna: harpagozid

––––––

–––––– Sárga zóna Halványsárga zóna

Fruktóz: sárgásszürke zóna

Sárgásszürke zóna jelentkezhet (fruktóz) Barna zóna

Összehasonlító oldat

Vizsgálati oldat

VIZSGÁLATOK Keményítő. A porított drogot (355) (2.9.12), R vizet alkalmazva, mikroszkóppal vizsgáljuk. R1 jód–oldat hozzáadására a drog nem színeződik kékre. Szárítási veszteség (2.2.32): legfeljebb 12,0%. 1,000 g porított drogot (355) (2.9.12) szárítószekrényben, 105 °C-on szárítunk. Összes hamu (2.4.16): legfeljebb 10,0%. TARTALMI MEGHATÁROZÁS Folyadékkromatográfia (2.2.29). Vizsgálati oldat. 0,500 g porított droghoz (355) (2.9.12) 100 ml R metanolt adunk. A keveréket 4 órán át rázogatjuk, majd megszűrjük (névleges pórusméret: 0,45 μm). Összehasonlító oldat. CRS harpagozid egy üvegcséjének tartalmát R metanollal 10,0 ml-re oldjuk. Oszlop:

Harpagophyti radix


−

méretei: l = 0,10 m, Ø = 4,0 mm;

−


Mozgófázis: R metanol – R víz (50+50 V/V). Áramlási sebesség: 1,5 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 278 nm-en, Injektálás: 10 µl. Kromatografálási idő: a harpagozid retenciós idejének 3-szorosa. Retenciós idő: harpagozid kb. 7 perc. A harpagozid százalékos mennyiségét az alábbi összefüggés szerint számítjuk ki:

1000 ⋅ m2 ⋅ A1 A2 ⋅ m1 ahol: A1

=

a harpagozid csúcsterülete a vizsgálati oldat kromatogramján,

A2

=

a harpagozid csúcsterülete az összehasonlító oldat kromatogramján,

m1 =

a vizsgálati oldat készítéséhez használt drog tömege, grammban,

m2 =

az összehasonlító oldatban lévő CRS harpagozid tömege, grammban.

Hibisci sabdariffae flos


04/2008:1623

HIBISCI SABDARIFFAE FLOS Hibiszkuszvirág csészelevél

DEFINÍCIÓ A drog a rozella – Hibiscus sabdariffa L. termésérésekor gyűjtött, egész vagy aprított, szárított belső és külső csészéjéből áll. Tartalom: citromsavban (C6H8O7; Mr 192,1) kifejezett savtartalma legalább 13,5% (szárított drogra vonatkoztatva). SAJÁTSÁGOK A drog savanyú ízű. AZONOSÍTÁS A. A belső csésze alsó felén forrt, ezáltal kancsó kiképzésű; felső felén 5 hosszú, kihegyezett, visszagörbült cimpát visel. E cimpák kidomborodó, kissé kiálló erezettel és egy vastag, nagy, kb. 1 mm átmérőjű nektáriummal rendelkeznek. A külső csésze 8-12 kicsiny, visszás tojásdad levélből áll, melyek a belső csésze alapjával összenőttek. Mindkét fajta csésze húsos, száraz, könnyen törik, színük világospirostól sötétliláig terjed, belső oldaluk alapi része valamivel halványabb. B. A drogot elporítjuk (355) (2.9.12). A por bíborvörös színű. Mikroszkóp alatt, R klorál-hidrát–oldatban vizsgálva, benne parenchimarészletek láthatók, melyek túlnyomórészt vörös színűek. Ezek számos kalcium-oxalát rozettakristályt tartalmaznak, továbbá szórványosan nyálkatartók is előfordulnak, melyek néha szögletes epidermiszsejtekkel és anizocitikus sztómaapparátussal (2.8.3) együtt jelennek meg. Spirális és hálózatos vastagodású edényeket tartalmazó szállítónyalábok számos töredéke látható még. Tág üregű szklerenchimatikus rostok és – ritkán – négyszögletes, gödörkés vastagodású parenchimasejtek is megfigyelhetők. Egysejtű, sima, hajlott fedőszőrök és elvétve mirigyszőrök részletei, valamint csapos exinéjű, kerekded virágporszemek is fellelhetők.



C. Vékonyréteg-kromatográfia (2.2.27). Vizsgálati oldat. 1,0 g elporított droghoz (355) (2.9.12) 10 ml R etanolt (60% V/V) adunk, a keveréket 15 percig rázzuk, majd megszűrjük. Összehasonlító oldat. 2,5 mg R kinaldinvöröst és 2,5 mg R szulfánkéket 10 ml R metanolban oldunk. Lemez: R VRK szilikagél lemez (5-40 μm) [vagy R VRK szilikagél lemez (2-10 μm)]. Kifejlesztőszer: R vízmentes hangyasav – R víz – R butanol (10+12+40 V/V). Felvitel: 5 µl, 10 mm-es sávok formájában [vagy 2 µl, 8 mm-es sávok formájában]. Kifejlesztés: 10 cm-es [vagy 6 cm-es] fronttávolságig. Szárítás: levegőn. Előhívás: késedelem nélkül, nappali fényben. Értékelés: az összehasonlító és a vizsgálati oldat kromatogramján megjelenő zónák sorrendje az alábbiakban látható. A vizsgálati oldat kromatogramján további halvány zónák is megjelenhetnek. A lemez teteje –––––– Kinaldinvörös: narancsvörös zóna

–––––– Intenzív ibolyaszínű zóna

Szulfánkék: kék zóna Intenzív ibolyáskék zóna ––––––


Vizsgálati oldat

VIZSGÁLATOK Idegen anyagok (2.8.2): termésdarabok legfeljebb 2% mennyiségben lehetnek jelen, melyeket az 5 üregű tok sárgásszürke termésfalának részletei, valamint vörös funikulusz szálak alkotnak; a tok vékony fala számos, eltérő irányba lefutó rostrétegből áll; a lapított, vese alakú magvak felszíne pontozott. Szárítási veszteség (2.2.32): legfeljebb 11,0%. 1,000 g elporított drogot (355) (2.9.12) szárítószekrényben 105 °C-on 2 órán keresztül szárítunk. Összes hamu (2.4.16): legfeljebb 10,0%.



Színezőképesség. A drogot durván elporítjuk (1400) (2.9.12) és belőle 100 g-ot összekeverünk. E keverék kb. 10 g-ját elporítjuk (355) (2.9.12). Az elporított drog (355) (2.9.12) 1,0 g-jához, 100 ml-es lombikban, 25 ml forrásban lévő R vizet adunk, és a keveréket 15 percig, gyakori kevergetés közben, vízfürdőn melegítjük. A forró keveréket 50 ml-es mérőlombikba szűrjük; a 100 ml-es lombikot és a szűrőt 3 × 5 ml meleg R vízzel átöblítjük. Lehűtés után az oldatot R vízzel 50 ml-re hígítjuk. Az így kapott oldat 5 ml-ét R vízzel 50 ml-re hígítjuk. A hígított oldat abszorbanciáját 520 nm-en határozzuk meg (2.2.25). A kompenzáló folyadék R víz. Az abszorbancia egész drog esetében legalább 0,350, aprított drog esetében pedig legalább 0,250.

TARTALMI MEGHATÁROZÁS A porított drog (355) (2.9.12) 1,000 g-ját 100 ml R szén-dioxid-mentes vízzel 15 percig rázogatjuk, majd a keveréket megszűrjük. A szüredék 50,0 ml-éhez 100 ml R szén-dioxid-mentes vizet elegyítünk. A kapott oldatot, potenciometriás végpontjelzést alkalmazva (2.2.20), 0,1 M nátrium-hidroxid–mérőoldattal pH 7,0ig titráljuk. 1 ml 0,1 M nátrium-hidroxid–mérőoldattal 6,4 mg citromsav egyenértékű.

Hydrastis rhizoma


01/2005:1831

HYDRASTIS RHIZOMA Kanadai aranygyökér gyökértörzs

DEFINÍCIÓ A drog a kanadai aranygyökér – Hydrastis canadensis L. egész vagy aprított, szárított gyökértörzse és gyökere. Tartalom: −

hidrasztin (C21H21NO6; Mr 383,4): legalább 2,5% (szárított drogra),

−

berberin (C20H19NO5; Mr 353,4): legalább 3,0% (szárított drogra).

AZONOSÍTÁS A. A gyökértörzs tekervényes és csomós, hossza mintegy 5 cm, vastagsága 5–10 mm. Felszíne sárgás-barnásszürke színű, szabálytalanul barázdált és a számos vékony, drótszerű gyökér maradványait viseli. A föld feletti hajtások ripacsai és a pikkelylevelek a felső oldalon találhatók. A drog törési felülete rövid és gyantás. A keresztmetszeti felszín sárgásbarna, megfigyelhető rajta az igen széles kéreg, a 12–20, egymástól jól elkülönülő szállítónyalábokból álló gyűrű és a központi helyzetű, terjedelmes bélszövet. B. A drogot elporítjuk (180) (2.9.12). A drogpor zöldessárga színű. Mikroszkóp alatt, R klorál-hidrát–oldatban vizsgálva, a következő ismertetőjegyeket figyelhetjük meg: vékony falú parenchimaszövet tömegesen fordul elő; ritkán a gyökértörzsből vagy a gyökérből származó sárgásbarna paraszövet-darabok is láthatók. Jelen vannak még kicsiny szállítóedények csoportjai, melyek ferde falai feltűnően perforáltak, továbbá egyszerű vagy vermes és réses gödörkék jellemzik. Ritkán előfordulnak vékony falú, gödörkés rostok csoportjai is, melyek gyakran az edényekhez kapcsoltan jelennek meg. Számos ovális vagy gömbölyű, narancsbarna váladékszemcse is megfigyelhető. A drogporban R glicerin 50 %-os oldatában vizsgálva sok keményítőszem tűnik elő, melyek általában egyszerűek, néha összetettek, de legfeljebb 4 részszemből állnak. A szemek kicsinyek, gömbölyűek vagy oválisak, átmérőjük 10 μm-ig terjedhet és

Hydrastis rhizoma


esetenként a lerakódási központban kicsiny, kerekded vagy rés alakú repedés látható.

A.

Vékony falú parenchimasejtek

D.

Gödörkés rostok

B.

Szállítóedények

E.

Keményítőszemek

C. A gyökértörzsből és a gyökérből származó paraszövet-darabok felülnézetben (Ca) és oldalnézetben (Cb)

C. Vékonyréteg-kromatográfia (2.2.27). Vizsgálati oldat. 250 mg porított droghoz (180) (2.9.12) 20 ml R víz és 80 ml R metanol elegyének 4 ml-ét adjuk; a keveréket 10 percig ultrahangos

Hydrastis rhizoma


vízfürdőben kezeljük, majd megszűrjük, és a maradékot 2×2 ml R metanollal mossuk. A folyadékokat egyesítjük, és R metanollal 20 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat. 5 mg R hidrasztin-hidrokloridot és 5 mg R berberinhidokloridot 20 ml R metanolban oldunk. Lemez: R VRK szilikagél lemez. Kifejlesztőszer: R vízmentes hangyasav − R víz − R etil-acetát (10+10+80 V/V). Felvitel: 20 μl, sávok formájában. Kifejlesztés: 15 cm-es fronttávolságig. Szárítás: levegőn. Előhívás: 365 nm-es ultraibolya fényben. Értékelés: az összehasonlító oldat és a vizsgálati oldat kromatogramján megjelenő zónák sorrendje az alábbiakban látható; a vizsgálati oldat kromatogramján további fluoreszkáló zónák is megjelenhetnek. A lemez teteje –––––– Berberin: világossárgán fluoreszkáló zóna

–––––– Világossárgán fluoreszkáló zóna (berberin)

Hidrasztin: mélykéken fluoreszkáló zóna

Mélykéken fluoreszkáló zóna (hidrasztin)

––––––

–––––– Világoskéken fluoreszkáló zóna (hidrasztinin)


Mélykéken fluoreszkáló zóna Vizsgálati oldat

VIZSGÁLATOK Szárítási veszteség (2.2.32): legfeljebb 10,0%. A porított drog (180) (2.9.12) 1,000 g-ját szárítószekrényben 105 °C-on 2 órán át szárítjuk. Összes hamu (2.8.1): legfeljebb 8,0%. Sósavban oldódó hamu (2.8.1): legfeljebb 4,0%. TARTALMI MEGHATÁROZÁS Folyadékkromatográfia (2.2.29).

Hydrastis rhizoma


Vizsgálati oldat. 100 ml-es gömblombikba mért 1,000 g porított droghoz (355) hozzáadunk R tömény ammónia−oldat R alkohollal készített, 10 ml/l töménységű oldatából 50 ml-t. A keveréket − visszafolyóhűtő alkalmazásával − 30 percig forraljuk. A szobahőmérsékletűre lehűlt folyadékot vattapamaton megfelelő lombikba szűrjük. A vattapamatot a gömblombikban levő maradékhoz adjuk, és megismételjük a kivonást R tömény ammónia−oldat R alkohollal készített, 10 ml/l töménységű oldatának 2×30 ml-ével − visszafolyóhűtőt alkalmazva − 10-10 percig tartó forralással. Az egyes kivonatokat vattapamaton az előbbi lombikba szűrjük. Az egyesített szüredéket papírszűrőn 250 ml-es gömblombikba szűrjük, és a lombikot, valamint a papírszűrőt R tömény ammónia−oldat R alkohollal készített, 10 ml/l töménységű oldatának 20 ml-ével átöblítjük. A szüredéket 55 °C hőmérsékletű vízfürdőben − vákuum alkalmazásával − szárazra párologtatjuk. A maradékot a mozgófázis 50,0 ml-ében feloldjuk. Ezen oldat 10,0 ml-ét a mozgófázissal 250,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat. 10 mg R hidrasztin-hidrokloridot és 10 mg R berberinkloridot R metanollal 100,0 ml-re oldunk. Oszlop: −

méretei: l = 0,125 m, Ø = 4 mm,

−

állófázis: R kromatográfiás célra szánt utókezelt oktadecilszililezett szilikagél (5 μm).

Mozgófázis: 9,93 g R kálium-dihidrogén-foszfátot 730 ml R vízben oldunk, és az oldatot 270 ml R acetonitrillel elegyítjük. Áramlási sebesség: 1,2 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 235 nm-en. Injektálás: 10 μl. Rendszeralkalmasság: összehasonlító oldat: −

elúciós sorrend: az előírt kísérleti körülmények között kromatografálva az összetevők az összehasonlító oldat készítésénél megadott sorrendben eluálódnak;

−

csúcsfelbontás: legalább 1,5, a hidrasztin és a berberin között.

Az összehasonlító oldat kromatogramja alapján meghatározott retenciós idők segítségével azonosítjuk a vizsgálati oldat kromatogramján megjelenő összetevőket. Az egyes alkaloidok − hidrasztin és berberin − százalékos tartalmát az alábbi kifejezés alapján számítjuk ki:

Hydrastis rhizoma


12,5

A1 ⋅ m2 ⋅ p A2 ⋅ m1

ahol A1 = a hidrasztin vagy a berberin csúcsterülete a vizsgálati oldat kromatogramján, A2 = a hidrasztin vagy a berberin csúcsterülete az összehasonlító oldat kromatogramján, m1 = a vizsgálandó drog tömege, grammban, m2 = az összehasonlító oldatban levő hidrasztin-hidroklorid vagy berberin-klorid tömege, grammban, p = az R hidrasztin-hidroklorid százalékos hidrasztintartalma, vagy az R berberinklorid százalékos berberintartalma.

Hypromellosi phthalas


04/2008:0347

HYPROMELLOSI PHTHALAS Hipromellóz-ftalát

DEFINÍCIÓ Hidroxipropilmetilcellulóz-ftalát. Az anyag a hipromellóz ftálsav-monoésztere, amely metoxi- (-OCH3), 2hidroxipropoxi- (-OCH2CHOHCH3) és ftaloil- (o-karboxibenzoil; C8H5O3) csoportokat tartalmaz.

SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér vagy csaknem fehér, gördülékeny pelyhek, illetőleg szemcsés por. Oldékonyság: vízben gyakorlatilag nem oldódik; aceton és metanol azonos térfogatarányú elegyében, valamint metanol és diklórmetán azonos térfogatarányú elegyében oldódik; acetonban és toluolban alig oldódik; vízmentes etanolban gyakorlatilag nem oldódik.

AZONOSÍTÁS Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24). Összehasonlítás: CRS hipromellóz-ftaláttal.

VIZSGÁLATOK Szabad ftálsav. Folyadékkromatográfia (2.2.29). Vizsgálati oldat. 0,20 g vizsgálandó anyagot kb. 50 ml R acetonitrilben ultrahangos kezeléssel oldunk. Az oldatot 10 ml R vízzel elegyítjük, szobahőmérsékletűre hűtjük, R acetonitrillel 100,0 ml-re hígítjuk, majd az elegyet homogenizáljuk. Összehasonlító oldat. 12,5 mg R ftálsavat 125 ml R acetonban oldunk. Az oldatot 25 ml R vízzel elegyítjük, R acetonitrillel 250,0 ml-re hígítjuk, majd az elegyet homogenizáljuk.



Oszlop: –

méretei: l = 0,25 m, ∅ = 4,6 mm;

–

állófázis: R kromatográfiás célra szánt, oktadecilszililezett szilikagél (5-10 μm.

Mozgófázis: R acetonitril − R trifluorecetsav 1 g/l töménységű oldata (1+9 V/V). Áramlási sebesség: 2,0 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 235 nm-en. Injektálás: 10 μl. Rendszeralkalmasság: összehasonlító oldat: −

ismételhetőség: a relatív szórás legfeljebb 1,0%, kétszeri injektálás után.

Követelmény: −

ftálsav: az összehasonlító oldat kromatogramján látható, megfelelő csúcs területének legfeljebb 0,4-szerese (1,0%).

Klorid: legfeljebb 0,07%. Az anyag 1,0 g-ját 40 ml 0,2 M nátrium-hidroxid−oldatban oldjuk. Az oldathoz 0,05 ml R fenolftalein−oldatot elegyítünk, ezután keverés közben R hígított salétromsavat csepegtetünk hozzá mindaddig, míg a piros szín el nem tűnik. Az oldatot keverés közben további 20 ml R hígított salétromsavval elegyítjük, majd az elegyet vízfürdőn keverés közben addig melegítjük, míg a keletkező gélszerű csapadék szemcséssé nem válik. Hűtés és centrifugálás után a folyadékfázist elkülönítjük. A maradékot 3×20 ml R vízzel mossuk, és a mosófolyadékokat centrifugálással elkülönítjük. A folyadékfázisokat egyesítjük, R vízzel 200 ml-re hígítjuk, homogenizáljuk, majd megszűrjük. Az így készített oldat 50 ml-ét 1 ml 0,1 M ezüst-nitrát−oldattal elegyítjük. Az oldat opálossága nem lehet erősebb, mint a következő módon készített összehasonlító oldaté: 0,5 ml 0,01 M sósav−mérőoldathoz 10 ml 0,2 M nátrium-hidroxid−oldatot, 7 ml R hígított salétromsavat és 1 ml 0,1 M ezüstnitrát−oldatot elegyítünk, majd az oldatot R vízzel 50 ml-re hígítjuk. Nehézfémek (2.4.8/C): legfeljebb 10 ppm. 2,0 g anyagot vizsgálunk. Az összehasonlító oldatot 2 ml R ólom−mértékoldat (10 ppm Pb) felhasználásával készítjük. Víztartalom (2.5.12): legfeljebb 5,0%; az anyag 0,500 g-ját vizsgáljuk. Szulfáthamu (2.4.14): legfeljebb 0,2%; az anyag 1,0 g-ját vizsgáljuk.

ELTARTÁS



Légmentesen záró tartályban. A FELHASZNÁLÁST BEFOLYÁSOLÓ SAJÁTSÁGOK Az alábbiakban tájékoztatás található azokról a sajátságokról, amelyek egy segédanyagként használt anyag egy vagy több funkciójának fontos ellenőrző paramétereiként ismeretesek. A cikkelynek ez a része nem kötelező erejű, és az anyag megfelelésének bizonyításához nem szükséges ezen sajátságok vizsgálata. Ellenőrzésük azonban hozzájárulhat a gyógyszer minőségéhez azáltal, hogy növeli az előállítási eljárás megbízhatóságát. Az itt idézett ellenőrző módszerek megfelelőnek bizonyultak ilyen célra, de más módszerek is alkalmazhatók. Egy adott sajátságra kapott eredmény közlésekor az ellenőrző módszert is fel kell tüntetni. Az alábbi sajátságok lényegesek lehetnek gyomornedv-ellenálló bevonatot képező segédanyagként használt hipromellóz-ftalát esetében. Látszólagos viszkozitás (2.2.9): a deklarált érték 80−120%-a. Előzetesen 105 °C-on 1 órán át szárított anyag 10 g-ját keverés és rázogatás közben R metanol és R diklórmetán azonos tömegű elegyének 90 g-jában oldjuk. Oldékonyság. 0,2 g anyag 100 ml R foszfát−tompítóoldatban (pH 6,8) keverés közben gyorsan és tökéletesen oldódik. Ftaloilcsoport: jellemzően 21,0–35,0% (vízmentes anyagra). Az anyag 1,000 g-ját 1 térfogatrész R víz, 2 térfogatrész R aceton és 2 térfogatrész R etanol (96%) elegyének 50 ml-ében oldjuk. Az oldatot, indikátorként 0,1 ml R fenolftalein−oldatot alkalmazva, 0,1 M nátriumhidroxid−mérőoldattal halvány rózsaszínig titráljuk. Üres titrálást is végzünk. A ftaloilcsoport százalékos mennyiségét a következő összefüggés segítségével számítjuk ki: 149n − 1,795S (100 − a )m

ahol a

=

a víztartalom, %-ban,

m = a vizsgálandó anyag tömege, g-ban, n

= a fogyott 0,1 M nátrium-hidroxid−mérőoldat, ml-ben,

S

=

a szabad ftálsavtartalom, %-ban (lásd Vizsgálatok).

Hypromellosum


01/2008:0348

HYPROMELLOSUM Hipromellóz [9004-65-3] DEFINÍCIÓ Hidroxipropilmetilcellulóz. Részlegesen O-metilezett és O-(2-hidroxipropilezett) cellulóz. SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér, sárgásfehér vagy szürkésfehér por, illetőleg szemcsék; a szárított anyag nedvszívó. Oldékonyság: forró vízben, acetonban, vízmentes etanolban és toluolban gyakorlatilag nem oldódik. Hideg vízben, kolloid oldatot képezve, oldódik. AZONOSÍTÁS A. Az anyag 1,0 g-ját főzőpohárba töltött 100 ml R víz felületén egyenletesen eloszlatunk; a por egyenletes eloszlását a vízfelületen – szükség esetén – a pohár felső részének enyhe ütögetésével segítjük elő. 1–2 percig állni hagyva a poranyag összeáll a felületen. B. Az anyag 1,0 g-ját 100 ml forrásban levő R vízben eloszlatjuk, és a csapadékos folyadékot 25 mm-es keverőmágnessel kevertetjük: híg pép keletkezik és a észecskék nem oldódnak. A pépet ezután, mágneskeverést alkalmazva, 10 °Cra hagyjuk lehűlni: tiszta vagy enyhén zavaros – a viszkozitás fokától függő sűrűségű – oldat keletkezik. C. Az „Azonosítás” B pontjában nyert oldat 0,1 ml-éhez R tömény kénsav 90 %m/m töménységű oldatának 9 ml-ét adjuk, összerázzuk és folyadékot vízfürdőn pontosan 3 percig melegítjük, majd jeges vízfürdőben késedelem nélkül lehűtjük. A folyadékot ezután óvatosan 0,6 ml 20 g/l R ninhidrin– oldattal elegyítjük, összerázzuk és 25 °C-on állni hagyjuk. Az oldat előbb vörös színű lesz, majd 100 percen belül bíborszínűre változik.

Hypromellosum


D. Az „Azonosítás” B pontjában nyert oldat 2-3 ml-ét vékony rétegben üveglapra öntjük. A víz elpárolgása után az üveglapon összefüggő, tiszta film képződik. E. Az „Azonosítás” B pontjában nyert oldat pontosan 50 ml-ét főzőpohárba mért pontosan 50 ml R vízhez elegyítjük, és az oldatba hőmérőt merítünk. Az oldatot fűtőlapos mágneskeverőn kevertetve melegítjük, hőmérsékletét percenként 2–5 °C-al emelve. Meghatározzuk azt a hőmérsékletet, amelynél az oldat zavarossága növekedni kezd; ezt a hőfokot flokkulációs hőmérsékletnek nevezzük. A flokkulációs hőmérséklet 50 °C felett legyen. VIZSGÁLATOK S oldat. A vizsgálandó anyag szárított anyagnak megfelelő 1,0 g mennyiségét keverés közben 50 g, 90 °C-ra melegített R szén-dioxid-mentes vízbe mérjük. Lehülés után a keveréket R szén-dioxid-mentes vízzel 100 g-ra kiegészítve, az anyag teljes oldódásáig kevertetjük. Az oldat külleme. Az S oldat opálossága nem lehet erősebb, mint a III. számú összehasonlító szuszpenzióé (2.2.1). Színe nem lehet erősebb, mint az S6 szín– mértékoldaté (2.2.2, II. módszer). pH (2.2.3): 5,0–8,0. Az S oldatot vizsgáljuk. A vizsgálatot 20±2 °C hőmérsékleten végezzük és a pH értéket az érzékelő bemerülése után 5±0,5 perccel olvassuk le. Nehézfémek (2.4.8/F): legfeljebb 20 ppm. Az anyag 1,0 g-ját vizsgáljuk. Az összehasonlító oldatot 2 ml R ólom–mértékoldat (10 ppm Pb) felhasználásával készítjük. Szárítási veszteség (2.2.32): legfeljebb 5,0%. Az szárítószekrényben 100–105 °C-on 1 órán át szárítjuk.

anyag

1,000

g-ját

Szulfáthamu (2.4.14): legfeljebb 1,5%. Az anyag 1,0 g-ját vizsgáljuk. A FELHASZNÁLÁST BEFOLYÁSOLÓ SAJÁTSÁGOK Az alábbiakban tájékoztatás található azokról a sajátságokról, amelyeket a segédanyagként használt anyag egy vagy több funkciójának fontos, ellenőrző paramétereként tartanak számon. A cikkelynek ez a része nem kötelező erejű, és az anyag megfelelésének bizonyításához nem szükséges ezen sajátságok vizsgálata. Ellenőrzésük azonban hozzájárulhat a gyógyszer minőségéhez, azáltal, hogy növeli az előállítási eljárásnak és a gyógyszer felhasználáskor mutatott teljesítőképességének a megbízhatóságát. Az itt megadott ellenőrző módszerek

Hypromellosum


megfelelőnek bizonyultak erre a célra, de más módszerek is alkalmazhatók. Egy adott sajátságra kapott eredmény közlésekor az alkalmazott ellenőrző módszert is fel kell tüntetni. Az alábbi sajátságok lényegesek lehetnek, kötőanyagként, viszkozitást növelő ágensként vagy filmképző anyagként használt hipromellóz esetében. Látszólagos viszkozitás: a névleges érték 80–120 %-a olyan hipromellóz mintákra vonatkozóan, amelyek viszkozitása 600 mPa·s-nál kisebb (1. Módszer); a névleges érték 75–140%-a olyan minták esetén, amelyek viszkozitása 600 mPa·s vagy afölötti (2. Módszer). 1. Módszer. Ezt a módszert akkor alkalmazzuk, ha a minta viszkozitása 600 mPa·snál kisebb. A vizsgálandó anyag pontosan mért, 4,000 g szárított anyagnak megfelelő mennyiségét szélesszájú lombikba visszük és tömegét forró R vízzel 200,0 g-ra állítjuk be. A lombikot lezárva, tartalmát 400±50 percenkénti fordulatszámmal 10–20 percig mechanikusan kevertetjük, mígnem az anyag részecskéi tökéletesen eloszlanak és átnedvesednek. A lombik belső falát szükség esetén, az odatapadt oldatlan anyagtól spatulával letisztítjuk, majd a keverést további 20-40 percig folytatjuk, egy 10 °C-on tartott hűtő-vízfürdőbe merítve a lombikot. Az oldattömeget szükség esetén hideg R vízzel 200,0 g-ra állítjuk. Az esetleg a folyadékba zárt légbuborékokat centrifugálással kiűzzük. Az esetlegesen megjelenő habot spatula segítségével távolítjuk el. Meghatározzuk az így kapott oldat viszkozitását; ecélra a kapilláris viszkoziméteres módszert alkalmazva (2.2.9) kinematikai viszkozitást (ν) számolunk. Külön meghatározzuk az oldat sűrűségét (ρ) (2.2.5), és kiszámoljuk a dinamikai viszkozitást (η), η = ρν. 2. Módszer. Ezt a módszert akkor alkalmazzuk, ha a minta viszkozitása 600 mPa·s vagy nagyobb.. A vizsgálandó anyag pontosan mért, 10,00 g szárított anyagnak megfelelő, mennyiségét szélesszájú lombikba visszük és tömegét forró R vízzel 500,0 g-ra állítjuk be. A lombikot lezárva, tartalmát 400±50 percenkénti fordulatszámmal 10–20 percig mechanikusan kevertetjük, mígnem az anyag részecskéi tökéletesen eloszlanak és átnedvesednek. A lombik belső falát szükség esetén, az odatapadt oldatlan anyagtól spatulával letisztítjuk, majd a keverést további 20-40 percig folytatjuk, egy 10 °C-on tartott hűtő-vízfürdőbe merítve a lombikot. Az oldattömeget szükség esetén hideg R vízzel 200,0 g-ra állítjuk. Az esetleg a folyadékba zárt légbuborékokat centrifugálással kiűzzük. Az esetlegesen megjelenő habot spatula segítségével távolítjuk el. Rotációs viszkoziméterrel 20±0,1 °C-on meghatározzuk az oldat viszkozitását (2.2.10). Készülék: egyhengeres, orsós viszkoziméter. Rotorszám, fordulatszám és számítási szorzó: a 0348.-1. táblázatban foglalt körülményeket alkalmazzuk. 0348.-1. táblázat

Hypromellosum


Névleges viszkozitás (mPa·s)

Rotorszám

Fordulatszám (1/perc)

Szorzószám

600 –tól 1400 alattig

3

60

20

1400-tól 3500 alattig

3

12

100


4

60

100

9500-tól 99 500 alattig

4

6

1000

99 500 vagy nagyobb

4

3

2000

*a névleges viszkozitás a gyártó leírásán alapul

A mérés megkezdése előtt az orsót 2 percig forgásban tartjuk. Az egymást követő mérések között 2 perces nyugalmi időt hagyunk. A mérést kétszer megismételjük és a három leolvasás középértékét vesszük. A szubsztitúció foka. Gázkromatográfia (2.2.28). Készülék: –

reakcióedény: 5 ml-es nyomásbiztos üvegcse, amely 50 mm magas, a szájánál 20 mm külső és 13 mm belső átmérővel, az üvegcse nyomásbiztos, teflonborítású butilkaucsuk membrándugóval zárható; a légmentes zárást alumíniumkupakos zárósapka vagy más szorosan záró rendszer biztosítja;

–

fűtőberendezés: a fűtőegység négyzetes alumínium tömb, 20 mm átmérőjű, 32 mm mély lyukakkal, a reakciós üvegcsék befogadására; az üvegcsék tartalmát a fűtőegységbe épített mágneses keverő vagy irányváltós síkrázógép keveri, mintegy percenkénti 100-as ciklussal.

Belső standard oldat: R oktán R xilollal készült 30 g/l töménységű oldata. Vizsgálati oldat. A vizsgálandó anyag 65,0 mg-ját reakciós üvegcsébe visszük, 0,06–0,10 g R adipinsavat adunk hozzá, majd a belső standard oldat 2,0 ml-ét és R hidrogén-jodid 570 g/l töménységű oldatának 2,0 ml-ét adva hozzá, az üvegcsét késedelem nélkül lefedjük és szorosan lezárjuk. Az üvegcse tartalmát 60 percig folyamatosan kevertetjük, mialatt a fűtőtömböt 130±2 °C hőmérsékleten tartjuk. Ha reciprok rázó (?) vagy mágneskeverő nem alkalmazható, az üvegcsét – a fűtési idő első 30 percében – 5 perces időközökben kézzel jól összerázzuk. Az üvegcsét ezután lehűlni hagyjuk, majd ismét pontosan lemérjük. Ha a tömegveszteség a tartalom 0,50%-ánál kevesebb és az edényke nyilvánvalóan szivárgásmentes, úgy a tartalom felső rétegét használjuk vizsgálati oldatként. Összehasonlító oldat. Egy másik üvegcsébe 0,06-0,10 g R adipinsavat, 2,0 ml belső standard oldatot és 2,0 ml R hidrogén-jodidot mérünk, az üvegcsét lefedjük és szorosan lezárjuk. A szeptumon keresztül ezután fecskendővel 15-22 µl R izopropil-jodidot injektálunk, majd hasonló módon 45 µl R metil-jodidot

Hypromellosum


fecskendezünk és az üvegcsét ismét pontosan lemérjük. A reakciós üvegcsét ezután jól összerázzuk; összehasonlító oldatként a felső réteget használjuk. Oszlop: –

méretei: l = 1,8-3 m, Ø = 3-4 mm;

–

állófázis: 10–20 % R poli(dimetil)(75)(difenil)(25)sziloxánnal impregnált (filmvastagság 125–150 µm) R gázkromatográfiás célra szánt, szilanizált diatomaföld;

–


Vivőgáz: R kromatográfiás célra szánt hélium (hővezetőképességi detektálás esetén); R kromatográfiás célra szánt hélium vagy R kromatográfiás célra szánt hidrogén (lángionizációs detektálás esetén). Áramlási sebesség: úgy szabályozzuk, hogy a belső standard retenciós ideje kb. 10 perc legyen. Detektálás: lángionizációs vagy hővezetőképességi detektor. Injektálás: 1–2 µl. Rendszeralkalmasság: összehasonlító oldat: –

csúcsfelbontás: a 3 csúcs: metil-jodid (1. csúcs), izopropil-jodid (2. csúcs) és belső standard (3. csúcs) jól különüljön el.

Számítás: –

metoxi- és hidroxipropoxi- csoportok: kiszámítjuk a metil-jodid, valamint az izopropil-jodid csúcsterületének a belső standard csúcsterületéhez viszonyított arányát (Q1 és Q2) a vizsgálati oldat kromatogramján, valamint ugyanezen csúcsarányokat az összehasonlító oldat kromatogramján (Q3 és Q4).

A metoxi-csoportok százalékos tartalmát a következő kifejezés alapján számítjuk ki:

Q1 m1 ⋅ ⋅ 21,864 Q3 m A hidroxipropoxi-csoportok százalékos tartalmát a következő kifejezés alapján számítjuk ki:

Q2 m 2 ⋅ ⋅ 44,17 Q4 m ahol

Hypromellosum


m1 =

a metil-jodid tömege az összehasonlító oldatban, mg-ban;

m2 =

az izopropil-jodid tömege az összehasonlító oldatban, mg-ban;

m =

a minta tömege (szárított anyagé), mg-ban.

A szubsztitúció típusa

Metoxi (%)

Hidroxipropoxi (%)

1828

16,5 – 20,0

23,0 – 32,0

2208

19,0 – 24,0

4,0 – 12,0

2906

27,0 – 30,0

4,0 – 7,5

2910

28,0 – 30,0

7,0 – 12,0

A következő jellemzők a nyújtott hatású tablettákban mátrix-képzőként alkalmazott hipromellóz vonatkozásában lehetnek lényegesek. Látszólagos viszkozitás: lásd a fenti vizsgálatot. A szubsztitúció foka: lásd a fenti vizsgálatot. Molekulatömeg-eloszlás: (2.2.30). Részecskeméret-eloszlás: (2.9.31 vagy 2.9.38). Porfolyás: (2.9.36).

Ibuprofenum


04/2008:0721

IBUPROFENUM Ibuprofén

és enantiomere

C13H18O2 [15687-27-1]

Mr 206,3

DEFINÍCIÓ (2RS)-2-[4-(2-Metilpropil)fenil]propánsav.

Tartalom: 98,5−101,0% (szárított anyagra). SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér vagy csaknem fehér kristályos por vagy színtelen kristályok.

Oldékonyság: vízben gyakorlatilag nem oldódik; acetonban, metanolban és diklórmetánban bőségesen oldódik. Híg alkálilúgok és alkálikarbonátok híg oldatai oldják. AZONOSÍTÁS Első azonosítás: A, C. Második azonosítás: A, B, D. A. Olvadáspont (2.2.14): 75−78 °C. B. Ultraibolya és látható spektrofotometria (2.2.25).

Ibuprofenum


Vizsgálati oldat. Az anyag 50,0 mg-ját R nátrium-hidroxid 4 g/l töménységű oldatával 100,0 ml-re oldjuk. Hullámhossztartomány: 240–300 nm; 1,0 nm-es résszélességet és 50 nm/perc-nél nem nagyobb regisztrálási sebességet alkalmazunk. Abszorpciós maximumok: 264 nm-en és 272 nm-en. Abszorpciós: 258 nm-en. Abszorbanciák aránya: −

A264/A258 = 1,20–1,30;

−

A272/A258 = 1,00–1,10;

C. Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24). Összehasonlítás: CRS ibuprofénnel. D. Vékonyréteg-kromatográfia (2.2.27). Vizsgálati oldat. A vizsgálandó anyag 50 mg-ját R diklórmetánnal 10 ml-re oldjuk. Összehasonlító oldat. 50 mg CRS ibuprofént R diklórmetánnal 10 ml-re oldunk. Lemez: R VRK szilikagél lemez. Kifejlesztőszer: R vízmentes ecetsav − R etil-acetát − R hexán (5+24+71 V/V). Felvitel: 5 μl. Kifejlesztés: 10 cm-es fronttávolságig. Szárítás: 120 oC-on 30 percig. Előhívás: a lemezt R kálium-permanganát R hígított kénsavval készített, 10 g/l töménységű oldatával enyhén bepermetezzük, majd 120 oC-on 20 percig melegítjük. Ezt követően a kromatogramot 365 nm-es ultraibolya fényben értékeljük. Értékelés: a vizsgálati oldat kromatogramján a főfolt − helyét, színét és méretét tekintve − egyezzék meg az összehasonlító oldat kromatogramjának főfoltjával. VIZSGÁLATOK S oldat. Az anyag 2,0 g-ját R metanollal 20 ml-re oldjuk.

Ibuprofenum


Az oldat külleme. Az oldat tiszta (2.2.1) és színtelen (2.2.2, II. módszer) legyen. Optikai forgatóképesség (2.2.7): −0,05o és +0,05o között. A vizsgálathoz 0,50 g anyagot R metanollal 20,0 ml-re oldunk. Rokon vegyületek. Folyadékkromatográfia (2.2.29). Vizsgálati oldat. A vizsgálandó anyag 20 mg-ját 2 ml R1 acetonitrilben oldjuk, majd az oldatot az A-mozgófázissal 10,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (a). A vizsgálati oldat 1,0 ml-ét az A-mozgófázissal 100,0 ml-re hígítjuk. A kapott oldat 1,0 ml-ét az A-mozgófázissal 10,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (b). 1,0 ml CRS ibuprofén-B-szennyezőt R1 acetonitrillel 10,0 ml-re hígítunk (A-oldat). 20 mg CRS ibuprofént 2 ml R1 acetonitrilben oldunk, 1,0 ml A-oldatot mérünk hozzá, majd az elegyet az A-mozgófázissal 10,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (c). CRS csúcsazonosításra szánt ibuprofén (A-, J- és Nszennyezőt tartalmaz) egy ampullájának tartalmát 1 ml R1 acetonitrilben oldjuk, majd az oldatot az A-mozgófázissal 5 ml-re hígítjuk. Oszlop: −

méretei: l = 0,15 m, Ø = 4,6 mm,

−


Mozgófázis: −

A-mozgófázis: R tömény foszforsav 0,5 térfogatrészét, R1 acetonitril 340 térfogatrészét és R víz 600 térfogatrészét elegyítjük. Az egyensúly eléréséhez az elegyet állni hagyjuk, majd R vízzel 1000 ml-re hígítjuk,

−

B-mozgófázis: R1 acetonitril, Idő (perc) 0 - 25 25 – 55 55 – 70 70 - 75

A-mozgófázis (%V/V) 100 100 → 15 15 15 → 100

Áramlási sebesség: 2 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 214 nm-en. Injektálás: 20 μl.

B-mozgófázis (%V/V) 0 0 → 85 85 85 → 0

Ibuprofenum


Szennyezők azonosítása: az A-, J- és N-szennyezőket a CRS csúcsazonosításra szánt ibuprofénhez mellékelt kromatogram és a c) összehasonlító kromatogramja alapján azonosítjuk. Relatív retenciók az ibuprofénre (retenciós ideje kb. 16 perc) vonatkoztatva: Jszennyező kb. 0,2; N-szennyező kb. 0,3; A-szennyező kb. 0,9; B-szennyező kb. 1,1. Rendszeralkalmasság: b) összehasonlító oldat: −

hegy-völgy-arány: legalább 1,5, ahol Hp = a B-szennyező csúcsának az alapvonaltól mért csúcsmagassága és Hv = az ezt a csúcsot az ibuprofén csúcsától elválasztó görbeszakasz minimumának az alapvonaltól mért távolsága. Szükség esetén módosítjuk az A-mozgófázis acetonitril koncentrációját.


A-, J- és N-szennyező: csúcsterületük egyenként nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének másfélszerese (0,15%),

−

egyedi határértékhez nem kötött (nem specifikált) szennyezők: csúcsterületük egyenként nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének fele (0,05%),

−

szennyezők összesen: csúcsterületük összege nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének kétszerese (0,2%),

−

elhanyagolási határ: az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének 0,3-szerese (0,03%).

F-szennyező. Gázkromatográfia (2.2.28). Normalizációs eljárást használunk. Metilező oldat. 1 ml R N,N-dimetilformamid-dimetil-acetált és 1 ml R piridint R etil-acetáttal 10 ml-re hígítunk. Vizsgálati oldat. A vizsgálandó anyag 50,0 mg-ját lezárható injekciós üvegbe mérjük, 1,0 ml R etil-acetátban feloldjuk, 1 ml metilező oldatot adunk hozzá. Az üvegcsét lezárjuk, majd melegítő blokkban 100 °C-on 20 percig melegítjük. Megvárjuk, amíg lehűl, majd a reagenseket szobahőmérsékleten nitrogénárammal eltávolítjuk. A maradékot 5 ml R etil-acetátban feloldjuk. Összehasonlító oldat (a). 0,5 mg CRS ibuprofén-F-szennyezőt R etil-acetáttal 10,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (b). Kb. 50,0 mg CRS ibuprofént lezárható injekciós üvegbe mérünk, 1,0 ml a) összehasonlító oldatban feloldjuk, és 1 ml metilező oldatot adunk hozzá. Az üvegcsét lezárjuk, majd melegítő blokkban 100 °C-on

Ibuprofenum


20 percig melegítjük. Lehűlés után a reagenseket szobahőmérsékleten nitrogénárammal eltávolítjuk. A maradékot 5 ml R etil-acetátban feloldjuk. Oszlop: −

anyaga: kvarcüveg

−

méretei: l = 25 m, Ø = 0,53 mm,

−

állófázis: R makrogol 20 000 (filmvastagság: 2 μm).

Vivőgáz: R kromatográfiás célra szánt hélium. Áramlási sebesség: 5,0 ml/perc. Hőmérséklet: −

oszlop: 150 °C,

−

injektor: 200 °C,

−

detektor: 250 °C.

Detektálás: lángionizációval. Injektálás: 1 μl; a vizsgálati oldatot és a b) összehasonlító oldatot injektáljuk, Kromatografálási idő: az ibuprofén retenciós idejének kétszerese. Rendszeralkalmasság: −

relatív retenció az ibuprofénre (retenciós idő kb. 17 perc) vonatkoztatva: Fszennyező kb. 1,5.

Követelmény: −

F-szennyező: legfeljebb 0,1%.

Nehézfémek (2.4.8/B): legfeljebb 10 ppm. Az S oldat 12 ml-ét vizsgáljuk. Az összehasonlító oldatot (1 ppm Pb) R ólom– mértékoldatból (100 ppm Pb) R metanolos hígítással készítjük. Szárítási veszteség (2.2.32): legfeljebb 0,5%. 1,000 g anyagot csökkentett nyomáson szárítunk.

Szulfáthamu (2.4.14): legfeljebb 0,1%. 1,0 g anyagot vizsgálunk. TARTALMI MEGHATÁROZÁS

Ibuprofenum


Az anyag 0,450 g-ját 50 ml R metanolban oldjuk. Az oldathoz 0,4 ml R1 fenolftalein-oldatot adunk, majd 0,1 M nátrium-hidroxid−mérőoldattal piros szín eléréséig titráljuk. Üres titrálást is végzünk.

1 ml 0,1 M nátrium-hidroxid−mérőoldattal 20,63 mg C13H18O2 egyenértékű. SZENNYEZŐK Egyedi határértékhez kötött (specifikált) szennyezők: A, F, J, N. Egyéb kimutatható szennyezők (a következő szennyezők a cikkely valamelyik vizsgálatával kimutathatók, ha bizonyos határon felüli mennyiségben vannak jelen. Határértéküket az egyéb/egyedi határértékhez nem kötött (nem specifikált) szennyezőkre vonatkozó általános követelmény és/vagy a Gyógyszeranyagok (2034) általános cikkely előírásai határozzák meg. Ezért ezeket a szennyezőket nem szükséges a megfelelés bizonyítása céljából azonosítani. Lásd még a Gyógyszeranyagok szennyezésvizsgálata (5.10.) című általános fejezetet): B, C, D, E, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q, R.

és enantiomere

A. R1 = OH; R2 = CH2-CH(CH3)2; R3 = H: (2RS)-2-[3-(2metilpropil)fenil]propánsav, B. R1 = OH; R2 = H; R3 = [CH2]3-CH3: (2RS)-2-(4-butilfenil)propánsav, C. R1 = NH2; R2 = H; R3 = CH2-CH(CH3)2: (2RS)-2-[4-(2metilpropil)fenil]propánamid, D. R1 = OH; R2 = H; R3 = CH3: (2RS)-2-(4-metilfenil)propánsav,

Ibuprofenum


E. 1-[4-(2-metilpropil)fenil]etanon,

F. 3-[4-(2-metilpropil)fenil]propánsav,

G. cisz-7-(2-metilpropil)-1-[4-(2-metilpropil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalin1,4-dikarbonsav,

Ibuprofenum


H. X = O: (3RS)-1,3-bisz[4-(2-metilpropil)fenil]bután-1-on, I.

X = H2: 4,4’-bisz(2-metilpropil)-1,1’-(bután-1,3-diil)dibenzol,

J. R = H; R4 = CO-CH(CH3)2: (2RS)-2-[4-(2-metilpropanoil)fenil]propánsav, N. R = H; R4 = C2H5: (2RS)-2-(4-etilfenil)propánsav,

K. R = H; R4 =CHO: (2RS)-2-(4-formilfenil)propánsav, L. R = H; R4 = CHOH-CH(CH3)2: 2-[4-(1-hidroxi-2metilpropil)fenil]propánsav, O. R = H; R4 = CH(CH3)-C2H5: 2-[4-(1-metilpropil)fenil]propánsav,

M. R = OH; R4 = CH2-CH(CH3)2: (2RS)-2-hidroxi-2-[4-(2metilpropil)fenil]propánsav, P. R = CH3: (2RS)-2-[4-(2-metilpropil)fenil]propán-1-ol, Q. R = H: 2-[4-(2-metilpropil)fenil]etanol,

Ibuprofenum

R. 4,4’-bisz(2-metilpropil)-1,1’-etilidéndibenzol.


Lidokainum


04/2008:0727

LIDOCAINUM Lidokain

C14H22N2O [137-58-6]

Mr 234,3

DEFINÍCIÓ 2-(Dietilamino)-N-(2,6-dimetilfenil)acetamid. Tartalom: 99,0–101,0% (vízmentes anyagra). SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér vagy csaknem fehér, kristályos por. Oldékonyság: vízben gyakorlatilag nem diklórmetánban nagyon bőségesen oldódik.

oldódik;

etanolban

(96%)

és

AZONOSÍTÁS Első azonosítás: A. Második azonosítás: B, C. A. Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24). Összehasonlítás: CRS lidokainnal. B. Olvadáspont (2.2.14): 66–70 oC (előzetes szárítás nélkül). C. Kb. 5 mg anyagot 0,5 ml R füstölgő salétromsavval vízfürdőn szárazra párologtatunk. A lehűtött maradékot 5 ml R acetonban oldjuk. 0,2 ml R alkoholos kálium-hidroxid–oldat hozzáadására az oldat zöld színű lesz.

Lidokainum


VIZSGÁLATOK Rokon vegyületek. Folyadékkromatográfia (2.2.29). Vizsgálati oldat. 50,0 mg vizsgálandó anyagot a mozgófázissal 10,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (a). 50,0 mg R 2,6-dimetilanilint (A-szennyező) a mozgófázissal 100,0 ml-re oldunk. Az oldat 10,0 ml-ét a mozgófázissal 100,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (b). 5,0 mg R 2-klór-N-(2,6-dimetilfenil)acetamidot (Hszennyező) a mozgófázissal 10,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (c). 1,0 ml vizsgálati oldatot a mozgófázissal 10,0 ml-re hígítunk. Összehasonlító oldat (d). 1,0 ml a) összehasonlító oldat, 1,0 ml b) összehasonlító oldat és 1,0 ml c) összehasonlító oldat elegyét a mozgófázissal 100,0 ml-re hígítjuk. Oszlop: –

méretei: l = 0,15 m, Ø = 3,9 mm;

–

állófázis: R utókezelt, poláros kötéssel oktadecilszililezett, amorf szilikon– kvarc-polimer (5 μm).

–


Mozgófázis: R kromatográfiás célra szánt acetonitril (30 térfogatrész) és R káliumdihidrogén-foszfát 4,85 g/l-es, R tömény nátrium-hidroxid–oldattal pH 8,0-ra beállított oldatának (70 térfogatrész) elegye. Áramlási sebesség: 1,0 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 230 nm-en. Injektálás: 20 μl. Kromatografálási idő: a lidokain retenciós idejének 3,5-szerese. Relatív retenció a lidokainra (retenciós ideje kb. 17 perc) vonatkoztatva: Hszennyező kb. 0,37; A-szennyező kb. 0,40. Rendszeralkalmasság: d) összehasonlító oldat: csúcsfelbontás: legalább 1,5, a H- és az A-szennyező között. Követelmények: A-szennyező: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint a d) összehasonlító oldat kromatogramján a megfelelő csúcs területe (0,01%);

Lidokainum


határértékhez nem kötött (nem-specifikált) szennyezők: csúcsterületük egyenként nem lehet nagyobb, mint az d) összehasonlító oldat kromatogramján a lidokain csúcsterülete (0,10%); szennyezők összes: csúcsterületük összege nem lehet nagyobb, mint a d) összehasonlító oldat kromatogramján látható lidokaincsúcs területének ötszöröse (0,5%); elhanyagolási határ: a d) összehasonlító lidokaincsúcs területének fele (0,05%).

oldat

kromatogramján

látható

Klorid (2.4.4): legfeljebb 35 ppm. 1,4 g anyagot 3 ml R hígított salétromsav és 12 ml R víz elegyében oldunk. Szulfát (2.4.13): legfeljebb 0,1%. 0,2 g anyagot 5 ml R etanolban (96%) oldunk, majd az oldatot R desztillált vízzel 20 ml-re hígítjuk. Víztartalom (2.5.12): legfeljebb 1,0%. Az anyag 1,00 g-ját vizsgáljuk. Szulfáthamu (2.4.14): legfeljebb 0,1%. Az anyag 1,0 g-ját vizsgáljuk. TARTALMI MEGHATÁROZÁS 0,200 g anyagot 50 ml R vízmentes ecetsavval teljes feloldódásig kevertetünk. Az oldatot, potenciometriás végpontjelzést alkalmazva (2.2.20), 0,1 M perklórsav– mérőoldattal titráljuk. 1 ml 0,1 M perklórsav–mérőoldattal 23,43 mg C14H22N2O egyenértékű. SZENNYEZŐK Egyedi határértékhez kötött (specifikált) szennyező: A. Egyéb kimutatható szennyezők: (az alábbiakban felsorolt szennyezők a cikkely valamelyik vizsgálatával kimutathatók, ha bizonyos határon felüli mennyiségben vannak jelen. Határértéküket az egyéb szennyezőkre, illetve a nem-specifikált szennyezőkre vonatkozó általános követelmény és/vagy a Gyógyszeranyagok (2034) c. általános cikkely előírásai határozzák meg. Ezért ezeket a szennyezőket nem szükséges azonosítani az anyag megfelelő voltának bizonyításához. Lásd még a Gyógyszeranyagok szennyezésvizsgálata (5.10) c. általános fejezetet): B, C, D, E, F, G, H, I, J.

A. 2,6-dimetilanilin,

Lidokainum


B. 2-(dietilazinoil)-N-(2,6-dimetilfenil)acetamid (lidokain-N-oxid),

C. N-(2,6-dimetilfenil)acetamid,

D. N-(2,6-dimetilfenil)-2-(etilamino)acetamid,

E. 2,2’-iminobisz[N-(2,6-dimetilfenil)acetamid],

F. 2-(dietilamino)-N-(2,3-dimetilfenil)acetamid,

Lidokainum


G. N-(2,6-dimetilfenil)-2-[(1-metiletil)amino]acetamid,

H. 2-klór-N-(2,6-dimetilfenil)acetamid,

I.

2-(dietilamino)-N-(2,4-dimetilfenil)acetamid,

J.

2-(dietilamino)-N-(2,5-dimetilfenil)acetamid.


Liothyroninum natricum

04/2008:0728

LIOTHYRONINUM NATRICUM Liotironin-nátrium

C15H11I3NNaO4 [55-06-1]

Mr 673

DEFINÍCIÓ Nátrium-[(2S)-2-amino-3-[4-(4-hidroxi-3-jódfenoxi)-3,5-dijódfenil]propanoát]. Tartalom: 95,0–102,0% (szárított anyagra). SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér vagy enyhén színes por. Oldékonyság: vízben gyakorlatilag nem oldódik; etanolban (96%) kevéssé oldódik. Híg alkálilúgok oldják. AZONOSÍTÁS Első azonosítás: A, C, E. Második azonosítás: A, B, D, E. A. Fajlagos optikai forgatóképesség (lásd Vizsgálatok). B. Ultraibolya és látható abszorpciós spektrofotometria (2.2.25). Vizsgálati oldat. 10,0 mg anyagot 0,1 M nátrium-hidroxid–oldattal 100,0 ml-re oldunk.



Hullámhossztartomány: 230−350 nm. Abszorpciós maximum: 319 nm-en. Fajlagos abszorpciós koefficiens ( A11% cm ), az abszorpciós maximumon: 63−69 (szárított anyagra). C. Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24). Összehasonlítás: CRS liotironin-nátriummal. D. Porcelántálba mért kb. 50 mg anyaghoz néhány csepp R tömény kénsavat adunk, és a keveréket hevítjük. Ibolyaszínű gőz szabadul fel. E. 200 mg anyaghoz 2 ml R hígított kénsavat adunk. A keveréket először vízfürdőn melegítjük, majd nyílt lángon óvatosan hevítjük, miközben a hőmérsékletet fokozatosan 600 °C-ig emeljük. Az izzítást a részecskék többségének eltűnéséig folytatjuk. A maradékot 2 ml R vízben oldjuk. Az oldattal a nátrium a) pont szerinti azonossági reakcióját elvégezve (2.3.1) az előírt változás észlelhető. VIZSGÁLATOK Fajlagos optikai forgatóképesség (2.2.7): +18,0 és +22,0 között (szárított anyagra). 0,200 g anyagot 1 térfogatrész 1 M sósav és 4 térfogatrész R etanol (96%) elegyével 20,0 ml-re oldjuk. Rokon vegyületek. Folyadékkromatográfia (2.2.29). Az oldatokat a vizsgálat során fénytől védjük. A-oldat. 10 térfogatrész A-mozgófázist 90 térfogatrész R metanollal elegyítünk. B-oldat. 30 térfogatrész B-mozgófázist 70 térfogatrész A-mozgófázissal elegyítünk. Ezen oldat és az A-oldat azonos térfogatrészeit elegyítjük. Vizsgálati oldat. 20,0 mg vizsgálandó anyagot 20 ml A-oldatban oldunk. Az oldat 4,0 ml-ét a B-oldattal 20,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (a). 2,5 mg CRS levotiroxin-nátriumot (A-szennyező) és 2,5 mg CRS liotironin-nátriumot az A-oldattal 25 ml-re oldunk. Az oldat 1,0 ml-ét a B-oldattal 50,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (b). Az a) összehasonlító oldat 1,0 ml-ét a B-oldattal 10,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (c). Egy üvegcse CRS csúcsazonosításra szánt liotironint (amely A-, B-, C-, D- és E-szennyezőt tartalmaz) a B-oldattal 1,0 ml-re oldunk.



Összehasonlító oldat (d). 20,0 mg CRS liotironin-nátriumot 20 ml A-oldatban oldunk. Az oldat 4,0 ml-ét a B-oldattal 20,0 ml-re hígítjuk. Üres oldat: B-oldat. Oszlop: −

méretei: l = 0,15 m, Ø = 4,0 mm,

−

állófázis: R kromatográfiás célra szánt, utókezelt, oktadecilszililezett szilikagél (3 μm).

Mozgófázis: −

A-mozgófázis: 9,7 g R szulfamidsavat R vízzel 2000 ml-re oldunk; 1,5 g R nátrium-hidroxid hozzáadása után az oldat pH-ját 2 M nátriumhidroxid−oldattal 2,0-re állítjuk be;

−


A-mozgófázis (% V/V)

B-mozgófázis (% V/V)

0−3

75

25

3−4

75 → 70

25 → 30

4 − 14

70

30

14 − 44

70 → 20

30 → 80

44 − 54

20

80

Áramlási sebesség: 1 ml/ perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 225 nm-en. Injektálás: 25 μl; vizsgálati oldat, valamint a), b) és c) összehasonlító oldat. Szennyezők azonosítása: az A-, B-, C-, D- és E-szennyező csúcsát a c) összehasonlító oldat kromatogramja segítségével azonosítjuk. −

relatív retenció a liotironinra (retenciós ideje kb. 14 perc) vonatkoztatva: B-szennyező kb. 0,2; E-szennyező kb. 0,5; A-szennyező kb. 1,4; C-szennyező kb. 2; D-szennyező kb. 2,4.

Rendszeralkalmasság: −

csúcsfelbontás: legalább 0,5, az A-szennyező és a liotironin között az a) összehasonlító oldat kromatogramján.


A-szennyező: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint a megfelelő csúcs területe az a) összehasonlító oldat kromatogramján (1,0%);

−

E-szennyező: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint a b) összehasonlító oldat kromatogramján látható liotironincsúcs területének ötszöröse (0,5%);



−

B- és C-szennyező: csúcsterületük egyenként nem lehet nagyobb, mint a b) összehasonlító oldat kromatogramján látható liotironincsúcs területének háromszorosa (0,3%);

−

D-szennyező: csúcsterülete nem lehet összehasonlító oldat kromatogramján területének kétszerese (0,2%);

−

egyedi határértékhez nem kötött (nem-specifikált) szennyezők: csúcsterületük egyenként nem lehet nagyobb, mint a b) összehasonlító oldat kromatogramján látható liotironincsúcs területe (0,10%);

−

összes szennyező: csúcsterületük összege nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható liotironincsúcs területének kétszerese (2,0%);

−

elhanyagolási határ: a b) összehasonlító oldat kromatogramján látható liotironincsúcs területének fele (0,05%).

nagyobb, mint a b) látható liotironincsúcs

Klorid: legfeljebb 2,0%, NaCl-ban kifejezve (szárított anyagra). 0,500 g anyagot R nátrium-hidroxid 2 g/l töménységű oldatával 100 ml-re oldunk. Az oldatot 15 ml R hígított salétromsavval elegyítjük, majd potenciometriás végpontjelzést alkalmazva (2.2.20), 0,05 M ezüst-nitrát– mérőoldattal titráljuk. 1 ml 0,05 ezüst-nitát–mérőoldattal 2,93 mg NaCl egyenértékű. Szárítási veszteség (2.2.32): legfeljebb 4,0 %. Az anyag 0,500 g-ját vákuumban 60 °C-on 4 órán át szárítjuk. TARTALMI MEGHATÁROZÁS Folyadékkromatográfia (2.2.29) a "Rokon vegyületek" vizsgálatban leírtak szerint az alábbi módosításokkal. Injektálás: vizsgálati oldat és d) összehasonlító oldat. A C15H11I3NNaO4-tartalmat a CRS liotironin-nátrium deklarált tartalmának figyelembevételével számítjuk ki. ELTARTÁS Légmentesen záró tartályban, fénytől védve, 2–8 °C-on. SZENNYEZŐK



Egyedi határértékhez kötött (specifikált) szennyezők: A, B, C, D, E.

A. R = I: levotironin, E. R = H: (2S)-2-amino-3-[4-(4-hidroxifenoxi)-3,5-dijódfenil]propánsav (dijódtironin),

B. (2S)-2-amino-3-(4-hidroxi-3,5-dijódfenil)propánsav (dijódtirozin),

C. R = H: [4-(4-hidroxi-3-jódfenoxi)-3,5-dijódfenil]ecetsav (trijódtiroecetsav), D. R = I: [4-(4-hidroxi-3,5-dijódfenoxi)-3,5-dijódfenil]ecetsav (tetrajódtiroecetsav).

Lupuli flos


04/2008:1222

LUPULI FLOS Komlótoboz

DEFINÍCIÓ A drog a komló – Humulus lupulus L. szárított, általában egészben lévő termős virágzataiból áll. SAJÁTSÁGOK A drog jellegzetes, aromás illatú. AZONOSÍTÁS A. A komlótobozok általában különállóak, 2-5 cm hosszúak, tojásdadok; sok zöldessárga, ovális, ülő, hártyás és egymást részben takaró fellevélből épülnek fel. A külső fellevelek lapítottak és szimmetrikusak. A belső fellevelek hosszabbak és az alapjuk aszimmetrikus, mivel az ezek hónaljában elhelyezkedő makkocska termést általában a visszahajló alapjuk öleli körül. A magházat, illetve ritkán a termést, a fellevelek alapját és különösen a termésre visszahajló előlevél-részletet kicsiny sárga – narancssárga mirigyek borítják. B. A drogot elporítjuk (355) (2.9.12). A drogpor zöldessárga színű. Mikroszkóp alatt, R klorál-hidrát–oldatban vizsgálva, benne a következő diagnosztikai jellemzőket figyelhetjük meg: a felleveleket és előleveleket sokszögletű, szabálytalan alakú, hullámos falú epidermiszsejtek fedik; egysejtű, kúpos, egyenes vagy görbült fedőszőrök láthatók még, melyek sejtfala vékony, sima; ritkán anomocitikus sztómaapparátusok (2.8.3) is megfigyelhetők. Szabadon álló mirigyszőrök is láthatók, amelyek kétsejtű, kétsoros nyaki résszel és 8 apró sejtű felépülő feji résszel rendelkeznek. A mezofillum részletei kicsiny kalcium-oxalát rozettakristályokat tartalmaznak. Sok jellegzetes sárga – narancssárga mirigyszőr is megfigyelhető. Ezek nyaki része rövid, kétsejtű és kétsoros. Ezen tálszerűen kiszélesedő, 150-250 μm átmérőjű rész található, melyben a kiválasztó sejtek a felszíni rétegsorban helyezkednek el. Kutikulájuk a kiválasztott gyantás termék felhalmozódása következtében elválik a sejtfaltól

Lupuli flos


és felhólyagosodik. A termő- (termés-) fal megnyúlt szklerenchimatikus sejtjeinek darabjai láthatók még, melyek vastag fala barázdált és gödörkés.

A.

A fellevélfélék epidermisze

E.

B.

A termésfal sejtjei

Mezofillum kalcium-oxalát rozettakristályokkal és szállítóedényekkel

F.

Mirigypikkely felülnézetben (Fa) és oldalnézetben (Fb)

G.

Fedőszőr

szklerenchimatikus

C.

Többsejtű mirigyszőr

D.

Anomocitikus sztómaapparátus

1222.-1. ábra – Illusztráció a komlótoboz elporított droghoz (lásd B azonosítás)

Lupuli flos


C. Vékonyréteg-kromatográfia (2.2.27). Vizsgálati oldat. 1,0 g frissen porított droghoz (355) (2.9.12) 3 térfogatrész R víz és 7 térfogatrész R metanol elegyének 10 ml-ét mérjük; a keveréket 15 percig rázzuk, majd szűrjük. Összehasonlító oldat. 1,0 mg R szudánnarancsot, 2,0 mg R kurkumint és 2,0 mg R dimetilaminobenzaldehidet 20 ml R metanolban oldunk. Lemez: R VRK F254 szilikagél lemez. Kifejlesztőszer: R vízmentes ecetsav – R etil-acetát – R ciklohexán (2+38+60 V/V). Felvitel: 20 µl, sávok formájában. Kifejlesztés: 15 cm-es fronttávolságig. Szárítás: levegőn. A-előhívás: 254 nm-es ultraibolya fényben. A-értékelés: az összehasonlító oldat kromatogramján három kioltási zóna látható; az alsó negyedben a kurkuminnak megfelelő halvány zóna, valamivel a közepe alatt a dimetilaminobenzaldehidnek megfelelő zóna, és a közepe felett a szudánnarancsnak megfelelő zóna jelenik meg. A vizsgálati oldat kromatogramján megjelenő számos kioltási zóna – helyét tekintve – egyezzék meg az összehasonlító oldat kromatogramján megjelenő zónákkal; körülbelül a kurkumin magasságában a xantohumolnak megfelelő halvány zóna, a dimetilaminobenzaldehid szintje környékén a humulonoknak megfelelő zónák, a szudánnarancs szintje környékén pedig a lupulonoknak megfelelő zónák láthatók. B-előhívás: 365 nm-es ultraibolya fényben. B-értékelés: a vizsgálati oldat kromatogramján a lupulonoknak megfelelő zónák kéken, a humulonoknak megfelelő zónák barnán fluoreszkálnak, míg a xantohumolnak megfelelő zóna sötétbarna színnel fluoreszkál. C-előhívás: a lemezt R hígított foszfor-molibdén-volfrámsav–reagenssel bepermetezzük, ammónia-gőztérbe helyezzük, majd nappali fényben vizsgáljuk. C-értékelés: a vizsgálati oldat kromatogramján a humulonoknak és a lupulonoknak megfelelő sávok kékesszürkék, a xantohumolnak megfelelő sáv pedig zöldesszürke. Az összehasonlító oldat kromatogramján a sávok színe kékesszürkétől barnásszürkéig terjed.

Lupuli flos


VIZSGÁLATOK Etanollal (70% V/V) kivonható anyagok: legalább 25,0%. 10,0 g elporított droghoz (355) (2.9.12) 300 ml R etanolt (70% V/V) adunk és visszafolyóhűtőt alkalmazva, 10 percig vízfürdőn melegítjük. A keveréket hagyjuk lehűlni, majd megszűrjük. A szüredék első 10 ml-ét elöntjük. A szüredék 30,0 mlét vízfürdőn szárazra párologtatjuk, majd szárítószekrényben, 2 órán keresztül, 100–105 °C-on szárítjuk. A kapott maradék tömege legalább 0,250 g. Szárítási veszteség (2.2.32): legfeljebb 10,0%. 1,000 g porított drogot (355) (2.9.12) szárítószekrényben 105 °C-on 2 órán keresztül szárítunk. Összes hamu (2.4.16): legfeljebb 12,0%.

Lymecyclinum


04/2008:1654

LYMECYCLINUM Limeciklin

C29H38N4O10 [992-21-2]

Mr 603

DEFINÍCIÓ (2S)-2-Amino-6-[[[[[(4S,4aS,5aS,6S,12aS)-4-(dimetilamino)-3,6,10,12,12apentahidroxi-6-metil-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidrotetracén-2il]karbonil]amino]metil]amino]hexánsav (formaldehid, lizin és tetraciklin reakcióterméke). Fermentációs termék félszintetikus származéka. Tartalom: 81,0−102,0% (60,0−75,0% tetraciklinnel egyenértékű) (vízmentes anyagra).

SAJÁTSÁGOK Küllem: sárga, nedvszívó por. Oldékonyság: vízben nagyon bőségesen oldódik; etanolban (96%) kevéssé oldódik; diklórmetánban gyakorlatilag nem oldódik.

Lymecyclinum


AZONOSÍTÁS A. Vékonyréteg-kromatográfia (2.2.27). Vizsgálati oldat: 5 mg vizsgálandó anyagot R metanollal 10 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (a): 5 mg CRS tetraciklin-hidrokloridot R metanollal 10 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (b): 5 mg CRS tetraciklin-hidrokloridot, 5 mg R demeklociklin-hidrokloridot és 5 mg R oxitetraciklin-hidrokloridot R metanollal 10 ml-re oldunk. Lemez: R VRK szilikagél F254 lemez (2−10 μm). Kifejlesztőszer: R acetonitril (20 térfogatrész), R metanol (20 térfogatrész) és R oxálsav 63 g/l töménységű, előzetesen R tömény ammónia−oldattal pH 2,0-re beállított oldatának (60 térfogatrész) elegye. Felvitel: 2 μl. Kifejlesztés: a lemezmagasság feléig. Szárítás: levegőn. Előhívás: 254 nm-es ultraibolya fényben. Rendszeralkalmasság: b) összehasonlító oldat: −

a kromatogramon három, egymástól jól elkülönülő folt látható.

Értékelés: a vizsgálati oldat kromatogramjának főfoltja − helyét és méretét tekintve − egyezzék meg az a) összehasonlító oldat főfoltjával.

B. Vékonyréteg-kromatográfia (2.2.27). Vizsgálati oldat: 50 mg vizsgálandó anyagot R vízzel 50 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (a): 10 mg CRS lizin-hidrokloridot R vízzel 50 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (b): 10 mg CRS arginint, 10 mg R lizin-hidrokloridot R vízzel 25 ml-re oldunk. Lemez: R VRK szilikagél lemez. Kifejlesztőszer: R tömény ammónia−oldat − R 2-propanol (30+70 V/V). Felvitel: 5 μl. Kifejlesztés: a lemezmagasság háromnegyedéig. Szárítás: 100−105 °C-on az ammónia teljes eltávozásáig.

Lymecyclinum


Előhívás: bepermetezés R ninhidrin−oldattal, majd 15 perces melegítés 100−105 °C-on. Rendszeralkalmasság: b) összehasonlító oldat: −


Értékelés: a vizsgálati oldat kromatogramjának főfoltja − helyét, színét és méretét tekintve − egyezzék meg az a) összehasonlító oldat főfoltjával. C. 0,2 g anyagot 5 ml R vízben oldunk. Az oldatot 0,3 ml R tömény foszforsavval elegyítjük, majd desztilláljuk. A desztillátum 1 ml-e 10 ml R kénsavas kromotropsav− oldat hozzáadására ibolyaszínűre változik. D. Fajlagos optikai forgatóképesség (lásd Vizsgálatok).

VIZSGÁLATOK pH (2.2.3): 7,8−8,2. 0,1 g anyagot 10 ml R szén-dioxid-mentes vízben oldunk. Fajlagos optikai forgatóképesség (2.2.7): −180 és −210 között (vízmentes anyagra). 0,250 g anyagot R vízzel 50,0 ml-re oldunk. Szabad tetraciklin (H-szennyező): legfeljebb 2,5% (vízmentes és metanolmentes anyagra). 0,5 g anyag és 50 ml R butil-acetát keverékét 25 °C-on 1 órán át állni hagyjuk, majd megszűrjük. A szüredéket 2×25 ml 0,1 M sósavval kirázzuk, és az egyesített kivonatot 0,1 M sósavval 50,0 ml-re kiegészítjük. Ezen oldat 10,0 ml-ét 0,1 M sósavval 100,0 ml-re hígítjuk. Az így készített oldat 355 nm-en mért abszorbanciája (2.2.25) legfeljebb 0,64 lehet. Fényabszorbeáló szennyezők: az alábbiak szerint készített oldat 430 nm-en mért abszorbanciája (2.2.25) legfeljebb 0,50 lehet (vízmentes és metanolmentes anyagra). 25,0 mg anyagot 0,1 M sósavval 10,0 ml-re oldunk. Rokon vegyületek. Folyadékkromatográfia (2.2.29). Az oldatokat közvetlenül felhasználás előtt készítjük. Vizsgálati oldat. 0,125 g vizsgálandó anyagot 5,0 ml R vízben oldunk. Az oldathoz R nátrium-diszulfit 40 g/l töménységű oldatának 1,0 ml-ét elegyítjük, és az elegyet 16−24 órán át, sötét helyen, 20−25 °C-on keverés nélkül állni hagyjuk. Ezután a

Lymecyclinum


csapadék feloldására 50 ml 0,05 M sósavval összerázzuk, majd az oldatot R vízzel 100,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (a). 25,0 mg CRS tetraciklin-hidrokloridot 0,01 M sósavval 25,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (b). 12,5 mg CRS 4-epitetraciklin-hidrokloridot 0,01 M sósavval 50,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (c). 10,0 mg CRS anhidrotetraciklin-hidrokloridot 0,01 M sósavval 100,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (d). 10,0 mg CRS 4-epianhidrotetraciklin-hidrokloridot 0,01 M sósavval 50,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (e). 1 ml a) összehasonlító oldat, 2 ml b) összehasonlító oldat és 5 ml d) összehasonlító oldat elegyét 0,01 M sósavval 25 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (f). 40,0 ml b) összehasonlító oldat, 20,0 ml c) összehasonlító oldat és 5,0 ml d) összehasonlító oldat elegyét 0,01 M sósavval 200,0 ml-re hígítjuk. Oszlop: –

méretei: l = 0,25 m, ∅ = 4,6 mm;

–

állófázis: R sztirol−divinilbenzol-kopolimer (8 μm); pórusméret 10 nm;

−


Mozgófázis: 80,0 g R 2-metil-2-propanolt 200 ml R vízzel egy 1000 ml-es mérőlombikba mosunk. Az oldathoz hozzáadunk R dikálium-hidrogén-foszfát 35 g/l töménységű, R hígított foszforsavval pH 8,0-re beállított oldatából 100 ml-t, R tetrabutilammónium-hidrogén-szulfát 10 g/l töménységű, R hígított nátriumhidroxid−oldattal pH 8,0-re beállított oldatából 200 ml-t és R nátrium-edetát 40 g/l töménységű, R hígított nátrium-hidroxid−oldattal pH 8,0-re beállított oldatából 10 ml-t; végül az elegyet R vízzel 1000,0 ml-re hígítjuk. Áramlási sebesség: 1,0 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 254 nm-en. Injektálás: 20−20 μl vizsgálati oldat, valamint e) és f) összehasonlító oldat. Kromatografálási idő: a vizsgálati oldat kromatogramján látható főcsúcs retenciós idejének ötszöröse. Relatív retenciók a tetraciklinre (retenciós ideje kb. 8 perc) vonatkoztatva: Eszennyező kb. 0,50; A-szennyező kb. 0,60; F-szennyező kb. 0,68; B-szennyező (a

Lymecyclinum


főcsúcs uszályán eluálódó csúcs) kb. 1,2; D-szennyező kb. 1,45; G-szennyező kb. 1,45; C-szennyező kb. 2,95. Rendszeralkalmasság: e) összehasonlító oldat: −

csúcsfelbontás: legalább 3,0 az első csúcs (A-szennyező) és a második csúcs (tetraciklin) között, és legalább 5,0 a második csúcs és a harmadik csúcs (Dszennyező) között; szükség esetén módosítjuk a mozgófázis 2-metil-2propanol-tartalmát;

−

szimmetriafaktor: legfeljebb 1,25, a tetraciklincsúcsra számolva.


A-szennyező: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint az f) összehasonlító oldat kromatogramján látható, megfelő csúcs területe (5,0%),

–

C-szennyező: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint az f) összehasonlító oldat kromatogramján látható, megfelelő csúcs területe (1,0%),

−

E- és F-szennyező egyenként: csúcsterületük nem lehet nagyobb, mint az f) összehasonlító oldat kromatogramján látható A-szennyező csúcsterületének egytizede (0,5%),

−

D- és G-szennyező együttesen: csúcsterületük összege nem lehet nagyobb, mint az f) összehasonlító oldat kromatogramján látható, megfelelő csúcs területe (0,5%),

−

egyéb szennyezők: csúcsterületük egyenként nem lehet nagyobb, mint az f) összehasonlító oldat kromatogramján látható A-szennyező csúcsterületének 0,04-szorosa (0,2%),

–

szennyezők összesen: csúcsterületük összege nem lehet nagyobb, mint az f) összehasonlító oldat kromatogramján látható A-szennyező csúcsterületének 1,6-szerese (8,0%),

–

elhanyagolási határ: az f) összehasonlító oldat kromatogramján látható Aszennyező csúcsterületének 0,02-szorosa (0,1%).

Metanol (2.4.24, A-rendszer): legfeljebb 1,5%. Víztartalom (2.5.12): legfeljebb 5,0%. Az anyag 0,20 g-ját vizsgáljuk. Szulfáthamu (2.4.14): legfeljebb 0,5%. Az anyag 1,0 g-ját vizsgáljuk.

TARTALMI MEGHATÁROZÁS

Lymecyclinum


Folyadékkromatográfia (2.2.29) a "Rokon vegyületek" vizsgálatban leírtak szerint az alábbi módosításokkal. Injektálás: vizsgálati oldat és a) összehasonlító oldat. Rendszeralkalmasság: −

ismételhetőség: a relatív szórás legfeljebb 1,0%, ha az a) összehasonlító oldatot hatszor injektáljuk.

Kiszámítjuk a százalékos tetraciklintartalmat, majd azt 1,356-tal szorozva megkapjuk a limeciklintartalmat.

ELTARTÁS Légmentesen záró tartályban, fénytől védve.

SZENNYEZŐK Egyedi határértékhez kötött (specifikált) szennyezők: A, B, C, D, E, F, G, H.

A. R1 = NH2, R2 = H, R3 = N(CH3)2: (4R,4aS,5aS,6S,12aS)-4-(dimetilamino)3,6,10,12,12a-pentahidroxi-6-metil-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahidrotetracén-2-karboxamid (2-epitetraciklin), B. R1 = CH3, R2 = N(CH3)2, R3 = H: (4S,4aS,5aS,6S,12aS)-2-acetil-4(dimetilamino)-3,6,10,12,12a-pentahidroxi-6-metil-4a,5a,6,12atetrahidrotetracén-1,11(4H,5H)-dion (2-acetil-2-dekarbamoiltetraciklin),

Lymecyclinum


C. R1 = N(CH3)2, R2 = H: (4S,4aS,12aS)-4-(dimetilamino)-3,10,11,12atetrahidroxi-6-metil-1,12-dioxo-1,4,4a,5,12,12a-hexahidrotetracén-2karboxamid (anhidrotetraciklin), D. R1 = H, R2 = N(CH3)2: (4R,4aS,12aS)-4-(dimetilamino)-3,10,11,12atetrahidroxi-6-metil-1,12-dioxo-1,4,4a,5,12,12a-hexahidrotetracén-2karboxamid (4-epianhidrotetraciklin), E. ismeretlen szerkezetű szennyező, F. ismeretlen szerkezetű szennyező, G. klórtetraciklin, H. tetraciklin.

Methylcellulosum


01/2008:0345 javított 6.1

METHYLCELLULOSUM Metilcellulóz [9004-67-5] DEFINÍCIÓ Részlegesen O-metilezett cellulóz.

SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér, sárgásfehér vagy szürkésfehér por, illetőleg szemcsék. A szárított anyag nedvszívó.

Oldékonyság: forró vízben, acetonban, vízmentes etanolban és toluolban gyakorlatilag nem oldódik. Hideg vízben kolloid oldatot képezve oldódik. AZONOSÍTÁS A. 1,0 g anyagot főzőpohárba mért 100 ml R víz felületén egyenletesen eloszlatunk. A pohár felső részét szükség esetén kíméletesen ütögetjük annak érdekében, hogy a felületen egyenletes réteg keletkezzék. 1-2 perc állás után a poranyag a felületen összefüggő réteget képez. B. 1,0 g anyagot 100 ml forrásban levő R vízben egyenletesen eloszlatunk. A keveréket 25 mm hosszú fémpálcikával ellátott mágneses keverővel kevertetjük: pép keletkezik, és a részecskék nem oldódnak fel. A pépet 5 °C-ra lehűtjük, és mágneses keverővel kevertetjük: tiszta vagy enyhén zavaros oldat keletkezik, amelynek sűrűsége a viszkozitás mértékétől függ. C. Az "Azonosítás" B pontjában kapott oldat 0,1 ml-ét R tömény kénsav 90 %m/m-os oldatának 9 ml-ével összerázzuk. A folyadékot pontosan 3 percig vízfürdőben melegítjük, majd jeges vízben azonnal lehűtjük; ezután óvatosan 0,6 ml 20 g/l R ninhidrin−oldattal elegyítjük, összerázzuk, majd 25 °C-on állni hagyjuk: vörös színeződés észlelhető. E szín 100 percen belül nem változhat bíbor színűre.

Methylcellulosum

Ph.Hg.VIII. – Ph.Eur. 6.1- 2

D. Az "Azonosítás" B pontjában kapott oldat 2-3 ml-ét vékony rétegben üveglapra visszük. A víz elpárolgása után összefüggő, tiszta film képződik. E. Az "Azonosítás" B pontjában kapott oldat pontosan 50 ml-ét főzőpohárba mért pontosan 50 ml R vízhez adjuk, és az oldatba hőmérőt merítünk. Az oldatot fűthető mágneses keverővel kevertetjük, a hőmérsékletet 2-5 °C/perc ütemben emelve. Meghatározzuk azt a hőmérsékletet, amelynél az oldat zavarossága növekedni kezd; ezt a hőfokot flokkulációs hőmérsékletnek nevezzük; értéke 50 °C felett legyen.

VIZSGÁLATOK S oldat. A vizsgálandó anyag 1,0 g szárított anyagnak megfelelő mennyiségét 50 g, 90 °C-os R szén-dioxid-mentes vízhez keverjük. A keveréket hagyjuk lehűlni, R szén-dioxid-mentes vízzel 100 g-ra kiegészítjük, és az anyag teljes oldódásáig keverjük. Ezután az oldatot 2-8 °C-on 1 órán át állni hagyjuk, és ezután végezzük el "Az oldat külleme" vizsgálatot. Az oldat külleme. Az S oldat opálossága nem lehet erősebb, mint a III. számú összehasonlító szuszpenzióé (2.2.1). Színe nem lehet erősebb, mint az S6 szín−mértékoldaté (2.2.2, II. módszer). pH (2.2.3): 5,0−8,0. A "Látszólagos viszkozitás" pontban leírtak szerint készített oldatot vizsgáljuk. A pH értékét az érzékelő behelyezése után 5 ± 0,5 perccel olvassuk le. Nehézfémek (2.4.8/F): legfeljebb 20 ppm. Az anyag 1,0 g-ját vizsgáljuk. Az összehasonlító oldatot 2 ml R ólom−mértékoldattal (10 ppm Pb) készítjük. Szárítási veszteség (2.2.32): legfeljebb 5,0%. Az anyag 1,000 g-ját szárítószekrényben 105 °C-on 1 órán át szárítjuk. Szulfáthamu (2.4.14): legfeljebb 1,5%. Az anyag 1,0 g-ját vizsgáljuk.

A FELHASZNÁLÁST BEFOLYÁSOLÓ SAJÁTSÁGOK Az alábbiakban tájékoztatás található azokról a sajátságokról, amelyeket a segédanyagként használt anyag egy vagy több funkciójának fontos, ellenőrző paramétereként tartanak számon (lásd az 5.15. általános fejezetet). A cikkelynek ez a része nem kötelező erejű, és az anyag megfelelésének bizonyításához nem szükséges ezen sajátságok vizsgálata. Ellenőrzésük azonban hozzájárulhat a gyógyszer minőségéhez, azáltal, hogy növeli az

Methylcellulosum


előállítási eljárásnak és a gyógyszer felhasználáskor mutatott teljesítőképességének a megbízhatóságát. Az itt megadott ellenőrző módszerek megfelelőnek bizonyultak erre a célra, de más módszerek is alkalmazhatók. Egy adott sajátságra kapott eredmény közlésekor az alkalmazott ellenőrző módszert is fel kell tüntetni. Az alábbi sajátságok lényegesek lehetnek, ha a metilcellulózt kötőanyagként, viszkozitást növelő vagy filmképző segédanyagként használjuk. Látszólagos viszkozitás: a névleges érték 80−120%-a, ha a minta viszkozitása kisebb, mint 600 mPa⋅s (1. Módszer); a névleges érték 75−140%-a, ha a minta viszkozitása 600 mPa⋅s vagy ennél nagyobb (2. Módszer). 1. Módszer. Ezt a módszert akkor alkalmazzuk, ha a minta viszkozitása kisebb, mint 600 mPa⋅s. Pontosan mért, 4,000 g szárított anyagnak megfelelő mennyiségű vizsgálandó anyagot egy szélesszájú lombikba helyezünk, és tömegét R vízzel 200,0 g-ra kiegészítjük. A lombikot lefedjük, és tartalmát 400±50 1/perc fordulatszámmal a részecskék teljes diszpergálódásáig és átnedvesedéséig 10–20 percig mechanikusan kevertetjük. Szükség esetén a lombik belső faláról az oldatlan anyagot spatulával gondosan lekaparjuk, ezután 5 °C alá hűtött vízfürdő alkalmazásával újabb 20–40 percen át folytatjuk a keverést. Az oldat tömegét, ha szükséges, hideg R vízzel 200,0 g-ra kiegészítjük. Az elnyelődött légbuborékok kiűzésére szükség esetén centrifugáljuk az oldatot, az esetlegesen képződött habot pedig spatulával távolítjuk el. Az így készített oldat kinematikai viszkozitását (ν) kapilláris viszkoziméterrel határozzuk meg (2.2.9). Megmérjük az oldat sűrűségét (ρ) (2.2.5), és kiszámítjuk a dinamikai viszkozitást (η), η = ρν. 2. Módszer. Ezt a módszert akkor alkalmazzuk, ha a minta viszkozitása 600 mPa⋅s, vagy ennél nagyobb. Pontosan mért, 10,00 g szárított anyagnak megfelelő mennyiségű vizsgálandó anyagot egy szélesszájú lombikba helyezünk, és tömegét R vízzel 500,0 g-ra kiegészítjük. A lombikot lefedjük, és tartalmát 400±50 1/perc fordulatszámmal a részecskék teljes diszpergálódásáig és átnedvesedéséig 10-20 percig mechanikusan kevertetjük. Szükség esetén a lombik belső faláról spatulával gondosan eltávolítjuk az oldatlan anyagot, ezután 5 °C alá hűtött vízfürdő alkalmazásával újabb 20-40 percen át folytatjuk a keverést. Az oldat tömegét, ha szükséges, hideg R vízzel 500,0 g-ra kiegészítjük. Az elnyelődött légbuborékok kiűzésére szükség esetén az oldatot centrifugáljuk, az esetlegesen képződött habot pedig spatulával távolítjuk el. Az így készített oldat viszkozitását 20±0,1 °C-on rotációs viszkoziméterrel határozzuk meg (2.2.10). Készülék: egyhengeres, orsós viszkoziméter. Rotorszám, fordulatszám és szorzószám: a 0345.-1. táblázatban megadott kísérleti körülményeket alkalmazzuk. 0345.-1. táblázat

Methylcellulosum


Névleges viszkozitás (mPa·s)

Rotorszám

Fordulatszám (1/perc)

Szorzószám

600 –tól 1400 alattig

3

60

20


3

12

100


4

60

100

9500-tól 99 500 alattig

4

6

1000

99 500 vagy nagyobb

4

3

2000

*

A gyártó által megadott névleges viszkozitást vesszük figyelembe.

A mérés megkezdése előtt az orsót 2 percig forgásban tartjuk. Minden következő mérés előtt 2 perc várakozási időt tartunk. Összesen három mérést végzünk, és a három leolvasásból számítjuk ki az átlagot. Szubsztitúciós fok: 26,0−33,0% metoxicsoport (szárított anyagra). Gázkromatográfia (2.2.28). Készülék: −

reakcióedény: 5 ml-es nyomásálló üvegcse; magassága 50 mm, az edény szájánál mért külső átmérő 20 mm, a belső átmérő 13 mm; teflonnal bevont, nyomásálló butilkaucsuk membrándugó, amely alumíniumkupakkal vagy más, megfelelő légmentesen záró eszközzel van ellátva;

−

fűtőberendezés: a fűtőegység egy négyszögletes alumíniumtömb, amely a reakcióedények befogadására szolgáló 20 mm átmérőjű és 32 mm mély lyukakkal van ellátva; az üvegcse tartalma a fűtőegységhez tartozó mágneses keverővel keverhető, vagy erre a célra egy kb. 100 ciklus/perc sebességgel működő irányváltós síkrázógép alkalmazható.

Belső standard oldat: R oktán R toluollal készített, 30 g/l töménységű oldata. Vizsgálati oldat. 65,0 mg vizsgálandó anyagot egy üvegcsébe mérünk, hozzáadunk 0,06−0,10 g R adipinsavat, 2,0 ml belső standard oldatot és R hidrogén-jodid 570 g/l töménységű oldatából 2,0 ml-t. Az üvegcsét azonnal bedugaszoljuk és lezárjuk, majd pontosan lemérjük. Az üvegcse tartalmát 60 percen át mágneses keverővel folyamatosan kevertetjük, miközben a fűtőblokkal úgy melegítjük, hogy hőmérséklete 130±2 °C legyen. Ha nincs lehetőség mágneses keverő vagy síkrázógép alkalmazására, a melegítés tartamának első 30 percében, 5 perces időközönként az üvegcsét kézzel alaposan összerázzuk. Lehűlés után az üvegcsét ismét pontosan lemérjük. Ha a tömegveszteség kisebb a tartalom tömegének 0,50%-nál és szivárgás sem észlelhető, a keverék felső fázisát vizsgálati oldatként használjuk.

Methylcellulosum


Összehasonlító oldat. Egy másik üvegcsébe 0,06−0,10 g R adipinsavat, 2,0 ml belső standard oldatot és R hidrogén-jodid 570 g/l töménységű oldatából 2,0 ml-t mérünk. Az üvegcsét bedugaszoljuk és lezárjuk, majd pontosan lemérjük. Ezután a szeptumon át 45 μl R metil-jodidot fecskendezünk be, és ismét pontosan lemérjük. Az üvegcsét alaposan összerázzuk, majd a felső fázist összehasonlító oldatként használjuk. Oszlop: −

méretei: l = 1,8–3 m, ∅ = 3–4 mm;

−

állófázis: 10–20% R poli(dimetil)(75)(difenil)(25)sziloxánnal impregnált, R gázkromatográfiás célra szánt szilanizált diatómaföld (a filmréteg vastagsága 125–150 μm);

−


Vivőgáz: R kromatográfiás célra szánt hélium (termikus vezetőképességi detektálás); R kromatográfiás célra szánt hélium vagy R kromatográfiás célra szánt nitrogén (lángionizációs detektálás). Áramlási sebesség: úgy állítjuk be, hogy a belső standard retenciós ideje kb. 10 perc legyen. Detektálás: lángionizációs vagy hővezetőképességi. Injektálás: 1–2 μl. Rendszeralkalmasság: összehasonlító oldat: −

csúcsfelbontás: két, jól elkülönülő csúcs látható: a metil-jodidé (első csúcs) és a belső standardé (második csúcs).

Számítás: −

metoxicsoport: kiszámítjuk a metil-jodid és a belső standard csúcsterületének arányát (Q) a vizsgálati oldat kromatogramján, valamint a metil-jodid és a belső standard csúcsterületének arányát (Q1) az összehasonlító oldat kromatogramján. A metoxicsoportok százalékos mennyiségét az alábbi összefüggés segítségével számítjuk ki: Q ⋅ m1 ⋅ 21,864 Q1 ⋅ m

ahol m1 =

a metil-jodid mennyisége az összehasonlító oldatban, milligrammban;

m =

a minta mennyisége (szárított anyag), milligrammban.

1

Morphini hydrochloridum


04/2008:0097

MORPHINI HYDROCHLORIDUM Morfin-hidroklorid

C17H20ClNO3.3H2O [6055-06-7]

Mr 375,8

DEFINÍCIÓ [17-Metil-7,8-didehidro-4,5α-epoximorfinán-3,6α-diol]–hidroklorid–trihidrát. Tartalom: 98,0–102,0% (vízmentes anyagra). SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér vagy csaknem fehér, kristályos por, illetve színtelen, selyemfényű tűk vagy kocka alakú részecskék; száraz levegőn elmállik. Oldékonyság: vízben oldódik, etanolban (96%) kevéssé oldódik; toluolban gyakorlatilag nem oldódik. AZONOSÍTÁS Első azonosítás: A, E. Második azonosítás: B, C, D, E. A. Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24). Összehasonlítás: CRS morfin-hidrokloriddal.

2



B. Ultraibolya és látható abszorpciós spektrofotometria (2.2.25). A-oldat. 25,0 mg anyagot R vízzel 25,0 ml-re oldunk. Vizsgálati oldat (a). 10,0 ml A-oldatot R vízzel 100,0 ml-re hígítunk. Vizsgálati oldat (b). 10,0 ml A-oldatot 0,1 M nátrium-hidroxid–oldattal 100,0 ml-re hígítunk. Hullámhossztartomány : 250-350 nm (a) és b) vizsgálati oldatok). Abszorpciós maximum: az a) vizsgálati oldatnál 285 nm-en; a b) vizsgálati oldatnál 298 nm-en. 1% Fajlagos abszorpciós koefficiens ( A1cm ) az abszorpciós maximumon: a) vizsgálati oldat 37-43; b) vizsgálati oldat: 64-72.

C. Porcelántálba mért kb. 1 mg porított anyaghoz 0,5 ml R kénsav-formaldehid– reagenst adunk. Bíbor színeződés keletkezik, mely ibolyaszínűre változik. D. Az alkaloidok azonossági reakcióját elvégezve (2.3.1) az előírt változás észlelhető. E. A kloridion a) pont szerinti azonossági reakcióját elvégezve (2.3.1) az előírt változás észlelhető. VIZSGÁLATOK S oldat. 0,500 g anyagot R szén-dioxid-mentes vízzel 25,0 ml-re oldunk. Az oldat külleme. Az S oldat tiszta legyen (2.2.1). Színe nem lehet erősebb, mint az S6 vagy a BS6 szín–mértékoldaté (2.2.2, II. módszer). Savasság, lúgosság. 10 ml S oldathoz 0,05 ml R metilvörös–oldatot elegyítünk. Legfeljebb 0,2 ml 0,02 M nátrium-hidroxid–mérőoldattól vagy 0,02 M sósav– mérőoldattól az oldat színének meg kell változnia. Fajlagos optikai forgatóképesség (2.2.7): –110 és –115 között (vízmentes anyagra); az S oldatot vizsgáljuk. Rokon vegyületek. Folyadékkromatográfia (2.2.29).

3



Vizsgáati oldat. 0,125 g vizsgálandó anyagot R ecetsav 1 %V/V töménységű oldatával 50 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (a). 1,0 ml vizsgálati oldatot R ecetsav 1 %V/V töménységű oldatával 100,0 ml-re hígítunk. Ezen oldat 2,0 ml-ét R ecetsav 1 %V/V töménységű oldatával 10,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (b). 5 mg CRS rendszeralkalmassági vizsgálatra szánt morfint (amely B-, C-, E- és F-szennyezőt tartalmaz) R ecetsav 1 %V/V töménységű oldatával 2 ml-re oldunk. Oszlop: – méretei: l = 0,15 m, Ø = 4,6 mm; – állófázis: R kromatográfiás célra szánt, utókezelt, oktadecilszililezett szilikagél (5µm); – hőmérséklet: 35 .°C. Mozgófázis: – A-mozgófázis: R nátrium-heptánszulfonát 1,01 g/l töménységű, R tömény foszforsav 50 %V/V töménységű oldatával pH 2,6-re beállított oldata; – B-mozgófázis: R metanol; Idő (perc) 0–2


B-mozgófázis (%V/V) 15

2 – 35

85→50

15→50

35 – 40

50

50

Áramlási sebesség: 1,5 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 230 nm-en. Injektálás: 10 µl. Szennyezők azonosítása: a B-, C-, E- és F-szennyező csúcsát a CRS rendszeralkalmassági vizsgálatra szánt morfinhoz mellékelt kromatogram és a b) összehasonlító oldat kromatogramjának felhasználásával azonosítjuk.

4



Relatív retenció a morfinra (retenciós ideje kb. 12,5 perc) vonatkoztatva: Fszennyező kb. 095; E-szennyező kb. 1,1; C-szennyező kb. 1,6; B-szennyező kb. 1,9. Rendszeralkalmasság: b) összehasonlító oldat: – hegy-völgy arány: legalább 2, ahol Hp = az F-szennyező csúcsának az alapvonaltól mért magassága és Hv = az F-szennyező csúcsát a morfin csúcsától elválasztó görbeszakasz minimumának az alapvonaltól mért távolsága. Követelmények: – korrekciós faktorok: a következő szennyezők mennyiségének kiszámításához csúcsterületüket a megfelelő korrekciós tényezővel szorozzuk: B-szennyező: 0,25; C-szennyező: 0,4; E-szennyező: 0,5. – B-szennyező: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének kétszerese (0,4%); – C- és E-szennyező: egyikük csúcsterülete sem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs teülete (0,2%); – egyéb szennyezők: egyikük csúcsterülete sem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján láthtó főcsúcs területe (0,2%); – összes szennyező: csúcsterületük összege nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének ötszöröse (1,0%); – elhanyagolási határ: az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének 0,25-szorosa (0,05%). A Gyógyszeranyagok (2034) általános cikkely “Rokon vegyületek” részében feltüntetett határértékek (2034.-1.táblázat) erre a gyógyszeranyagra nem vonatkoznak. Víztartalom (2.5.12): 12,5–15,5%. Az anyag 0,10 g-ját vizsgáljuk. Szulfáthamu (2.4.14): legfeljebb 0,1%. Az anyag 1,0 g-ját vizsgáljuk. TARTALMI MEGHATÁROZÁS 0,300 g anyagot 5 ml 0,01 M sósav–mérőoldat és 30 ml R etanol (96%) elegyében oldunk. Az oldatot, potenciometriás végpontjelzést alkalmazva (2.2.20), 0,1 M

5



nátrium-hidroxid–mérőoldattal titráljuk. Leolvassuk a két inflexiós pont közötti mérőoldat-fogyást. 1 ml 0,1 M nátrium-hidroxid–mérőoldattal 32,18 mg C17H20ClNO3 egyenértékű. ELTARTÁS Fénytől védve. SZENNYEZŐK Egyedi határértékhez kötött (specifikált) szennyezők: B. C. E. Egyéb kimutatható szennyezők (a következő szennyezők a cikkely valamelyik vizsgálatával kimutathatók, ha bizonyos határon felüli mennyiségben vannak jelen. Határértéküket az egyéb/egyedi határértékhez nem kötött (nem specifikált) szennyezőkre vonatkozó általános követelmény és/vagy a Gyógyszeranyagok (2034) általános cikkely előírásai határozzák meg. Ezért ezeket a szennyezőket nem szükséges a megfelelés bizonyítása céljából azonosítani. Lásd még a Gyógyszeranyagok szennyezésvizsgálata (5.10.) című általános fejezetet: A, D, F. A. kodein,

B. 17,17’-dimetil 7,7’,8,8’-tetradehidro-4,5α:4’,5’α-diepoxi-2,2’-bimorfinán3,3’,6α,6’α-tetraol (2,2’-bimorfin),

6



C. 6-metoxi-17-metil-6,7,8,14-tetradehidro-4,5α-epoximorfinán-3-ol (oripavin),

D. 17-metil-7,8-didehidro-4,5α-epoximorfinán-3,6α,10α-triol (10S-hidroximorfin),

E. 3-hidroxi-17-metil-7,8-didehidro-4,5α-epoximorfinán-6-on (morfinon),

7



F. [17(S)-17-metil-7,8-didehidro-4,5α-epoximorfinán-3,6α-diol]-17-oxid (morfinN-oxid).

1

Morphini sulfas


04/2008:1244

MORPHINI SULFAS Morfin-szulfát

, H2SO4 , 5H2O

C34H40N2O10S.5H2O [6211-15-0]

Mr 759

[17-Metil-7,8-didehidro-4,5α-epoximorfinán-3,6α-diol]—kénsav—víz (2:1:5). Tartalom: 98,0–102,0% (vízmentes anyagra). SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér vagy csaknem fehér, kristályos por. Oldékonyság: vízbn oldódik; etanolban (96%) alig oldódik; toluolban gyakorlatilag nem oldódik. AZONOSÍTÁS Első azonosítás: A, E. Második azonosítás: B, C, D, E. A. Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24). Mintakészítés: 20 mg anyagot 1 ml R vízben oldunk, az oldathoz 0,05 ml 1 M nátrium-hidroxid–oldatot mérünk, és a folyadékot összerázzuk. A csapadékossá vált folyadékot megszűrjük, a szűrőt 2×0,5 ml R vízzel mossuk, majd a csapadékot 1 órán át 145 °C-on szárítjuk. A megszárított csapadékból

2

Morphini sulfas


pasztillákat készítünk. Összehasonlítás: a műveleteket 20 mg CRS morfin-szulfáttal megismételjük. B. Ultraibolya és látható abszorpciós spektrofotometria (2.2.25). A-oldat. 25,0 mg anyagot R vízzel 25,0 ml-re oldunk. Vizsgálati oldat (a). 10,0 ml A-oldatot R vízzel 100,0 ml-re hígítunk. Vizsgálati oldat (b). 10,0 ml A-oldatot 0,1 M nátrium-hidroxid–oldattal 100,0 ml-re hígítunk. Hullámhossztartomány: 250-350 nm ( a) és b) vizsgálati oldat). Abszorpciós maximum: az a) vizsgálati oldatnál 285 nm-en; a b) vizsgálati oldatnál 298 nm-en. 1% Fajlagos abszorpciós koefficiens ( A1cm ), az abszorpciós maximumon: a) vizsgálati oldat: 37-43, b) vizsgálati oldat 64-72.

C. Porcelántálba mért kb. 1 mg porított anyaghoz 0,5 ml R kénsavformaldehid–reagenst adunk. Bíbor színeződés keletkezik, amely ibolyaszínűre változik. D. Az alkaloidok azonossági reakcióját elvégezve (2.3.1) az előírt változások észlelhetők. E. A szulfátion azonossági reakcióit elvégezve (2.3.1.) az előírt változások észlelhetők. VIZSGÁLATOK S oldat. 0,500 g anyagot R szén-dioxid-mentes vízzel 25,0 ml-re oldunk. Az oldat külleme. Az S oldat tiszta legyen (2.2.1). Színe nem lehet erősebb, mint az S6 vagy a BS6 szín–mértékoldaté (2.2.2, II. módszer). Savasság, lúgosság. 10 ml S oldathoz 0,05 ml R metilvörös–oldatot elegyítünk. Legfeljebb 0,2 ml 0,02 M nátrium-hidroxid–mérőoldattól vagy 0,02 M sósav– mérőoldattól az indikátor színének meg kell változnia.

3

Morphini sulfas


Fajlagos optikai forgatóképesség (2.2.7): –107 és –110 között (vízmentes anyagra). Az S oldatot vizsgáljuk. Rokon vegyületek. Folyadékkromatográfia (2.2.29). Vizsgálati oldat. 0,125 g vizsgálandó anyagot R ecetsav 1 %V/V töménységű oldatával 50 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (a). 1,0 ml vizsgálati oldatot R ecetsav 1 %V/V töménységű oldatával 100,0 ml-re hígítunk. Ezen oldat 2,0 ml-ét R ecetsav 1 %V/V töménységű oldatával 10,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (b). 5 mg CRS rendszeralkalmassági vizsgálatra szánt morfint (amely B-, C-, E- és F-szennyezőt tartalmaz) R ecetsav 1 %V/V töménységű oldatával 2 ml-re oldunk. Oszlop: – méretei: l = 0,15 m, Ø = 4,6 mm; – állófázis: R kromatográfiás célra szánt, utókezelt, oktadecilszililezett szilikagél (5µm); – hőmérséklet: 35 °C. Mozgófázis: – A-mozgófázis: R nátrium-heptánszulfonát 1,01 g/l töménységű, R tömény foszforsav 50 %V/V töménységű oldatával pH 2,6-re beállított oldata; – B-mozgófázis: R metanol; Idő (perc) 0–2


B-mozgófázis (%V/V) 15

2 – 35

85→50

15→50

35 – 40

50

50

Áramlási sebesség: 1,5 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 230 nm-en. Injektálás: 10 µl.

4

Morphini sulfas


Szennyezők azonosítása: a B-, C-, E- és F-szennyező csúcsát a CRS rendszeralkalmassági vizsgálatra szánt morfinhoz mellékelt kromatogram és a b) összehasonlító oldat kromatogramjának felhasználásával azonosítjuk. Relatív retenció a morfinra (retenciós ideje kb. 12,5 perc) vonatkoztatva: Fszennyező kb. 095; E-szennyező kb. 1,1; C-szennyező kb. 1,6; B-szennyező kb. 1,9. Rendszeralkalmasság: b) összehasonlító oldat: – hegy-völgy arány: legalább 2, ahol Hp = az F-szennyező csúcsának az alapvonaltól mért magassága és Hv = az F-szennyező csúcsát a morfin csúcsától elválasztó görbeszakasz minimumának az alapvonaltól mért távolsága. Követelmények: – korrekciós faktorok: a következő szennyezők mennyiségének kiszámításához csúcsterületüket a megfelelő korrekciós tényezővel szorozzuk: B-szennyező: 0,25; C-szennyező: 0,4; E-szennyező: 0,5. – B-szennyező: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének kétszerese (0,4%); – C- és E-szennyező: egyikük csúcsterülete sem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs teülete (0,2%); – egyéb szennyezők: egyikük csúcsterülete sem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján láthtó főcsúcs területe (0,2%); – összes szennyező: csúcsterületük összege nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének ötszöröse (1,0%); – elhanyagolási határ: az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének 0,25-szorosa (0,05%). A Gyógyszeranyagok (2034) általános cikkely “Rokon vegyületek” részében feltüntetett határértékek (2034.-1.táblázat) erre a gyógyszeranyagra nem vonatkoznak Vas (2.4.9): legfeljebb 5 ppm. A “Szulfáthamu” vizsgálatban nyert maradékot R vízzel 10,0 ml-re oldjuk.

5

Morphini sulfas


Víztartalom (2.5.12): 10,4-13,4%. Az anyag 0,100 g-ját vizsgáljuk. Szulfáthamu (2.4.14): legfeljebb 0,1%. Az anyag 1,0 g-ját vizsgáljuk. TARTALMI MEGHATÁROZÁS 0,500 g anyagot 120 ml R vízmentes ecetsavban oldunk. Az oldatot, potenciometriás végpontjelzést alkalmazva (2.2.20), 0,1 M perklórsav– mérőoldattal titráljuk. 1 ml 0,1 M perklórsav–mérőoldattal 66,88 mg C34H40N2O10S egyenértékű. ELTARTÁS Fénytől védve. SZENNYEZŐK Egyedi határértékhez kötött (specifikált) szennyezők: B. C. E. Egyéb kimutatható szennyezők (a következő szennyezők a cikkely valamelyik vizsgálatával kimutathatók, ha bizonyos határon felüli mennyiségben vannak jelen. Határértéküket az egyéb/egyedi határértékhez nem kötött (nem specifikált) szennyezőkre vonatkozó általános követelmény és/vagy a Gyógyszeranyagok (2034) általános cikkely előírásai határozzák meg. Ezért ezeket a szennyezőket nem szükséges a megfelelés bizonyítása céljából azonosítani. Lásd még a Gyógyszeranyagok szennyezésvizsgálata (5.10.) című általános fejezetet: A, D, F. A. kodein,

B. 17,17’-dimetil-7,7’,8,8’-tetradehidro-4,5α:4’,5’α-diepoxi-2,2’-bimorfinán3,3’,6α,6’α-tetraol (2,2’-bimorfin),

6

Morphini sulfas


C. 6-metoxi-17-metil-6,7,8,14-tetradehidro-4,5α-epoximorfinán-3-ol (oripavin),

D. 17-metil-7,8-didehidro-4,5α-epoximorfinán-3,6α,10α-triol (10S-hidroximorfin),

E. 3-hidroxi-17-metil-7,8-didehidro-4,5α-epoximorfinán-6-on (morfinon),

7

Morphini sulfas


F. [17(S)-17-metil-7,8-didehidro-4,5α-epoximorfinán-3,6α-diol]-17-oxid (morfinN-oxid).

Myrtilli fructus recens


01/2008:1602 javított 6.1

MYRTILLI FRUCTUS RECENS Friss fekete áfonya termés

DEFINÍCIÓ A drog a fekete áfonya – Vaccinium myrtillus L. friss vagy fagyasztott érett termése. Tartalom: cianidin-3-glükozid-kloridban (krizantemin, C21H21ClO11, Mr 484,8) kifejezett antocianin-tartalma legalább 0,30 % (szárított drogra vonatkoztatva). SAJÁTSÁGOK Édes és enyhén összehúzó ízű. AZONOSÍTÁS A. A friss termés feketéskék, gömbölyű bogyó, melynek átmérője mintegy 5 mm. Alsó végén a kocsány hege, vagy ritkán maradványa látható. Felső vége lapított, a maradó bibeszál maradványát, valamint a körbefutó redőként megjelenő maradó csészét viseli. Az ibolyaszínű, húsos mezokarpium 4-5 rekeszre tagolódik, és számos kicsiny, barna, ovális magot tartalmaz. B. Az összezúzott friss termés ibolyásvörös színű. Mikroszkóp alatt, R klorálhidrát–oldatban vizsgálva, benne az endokarpiumból és a mezokarpiumból származó, általában csoportosan megjelenő ibolyás-rózsaszínű szklereidák láthatók, melyek sejtfala csatornásan vastagodott. Az exo(epi)karpium vörösesbarnás töredékei sokszögletű, mérsékelten vastagodott falú sejtekből épülnek fel. A maghéj epidermiszének barnássárga részletei U-alakúan vastagodott falú, hosszúkás sejtekből állnak. Kalcium-oxalát rozettakristályok is megfigyelhetők. C. Vékonyréteg-kromatográfia (2.2.27). Vizsgálati oldat. 5 g frissen összetört droghoz 20 ml R metanolt adunk, a keveréket 15 percig kevertetjük, majd megszűrjük.



Összehasonlító oldat. 5 mg R krizantemint 10 ml R metanolban oldunk. Lemez: R VRK szilikagél lemez. Kifejlesztőszer: R vízmentes hangyasav – R víz – R1-butanol (16+19+65 V/V). Felvitel: 10 µl, sávok formájában. Kifejlesztés: 10 cm-es fronttávolságig. Szárítás: levegőn. Előhívás: nappali fényben. Értékelés: A vizsgálati és az összehasonlító oldat kromatogramján megjelenő zónák sorrendje a következő ábrán látható. A lemez teteje Ibolyásvörös zóna Krizantemin: ibolyásvörös zóna

Ibolyásvörös főzóna Egyéb főzónák tömör csoportja: – egy ibolyásvörös zóna – több ibolyáskék zóna


Vizsgálati oldat

VIZSGÁLATOK Összes hamu (2.4.16): legfeljebb 0,6%. Szárítási veszteség (2.2.32): 80,0–90,0%. 5,000 g frissen elmorzsolt drogot szárítószekrényben 105 °C-on szárítunk. TARTALMI MEGHATÁROZÁS A drog 50 g-ját közvetlenül a vizsgálat megkezdése előtt összetörjük Pontosan lemért 5,00 g összetört droghoz 95 ml R metanolt adunk. A keveréket 30 percig mechanikusan kevertetjük, majd 100,0 ml-es mérőlombikba szűrjük. A szűrőt átöblítjük, és a mérőlombik tartalmát R metanollal 100,0 ml-re kiegészítjük. A kapott oldatból R tömény sósav R metanollal készített 0,1 %V/V töménységű oldatával 50-szeres hígítást készítünk. Az oldat abszorbanciáját 528 nm-en határozzuk meg (2.2.25). A kompenzáló folyadék R tömény sósav R metanollal készített 0,1 %V/V töménységű oldata.



A cianidin-3-glükozid-kloridban kifejezett százalékos antocianin-tartalmat az alábbi összefüggés szerint számítjuk:

5000 ⋅ A 718 ⋅ m ahol: 718

1% = a cianidin-3-glükozid-klorid fajlagos abszorpciós koefficiense ( A1cm ) 528 nm-en,

A

= az 528 nm-en mért abszorbancia,

m

= a vizsgálandó drog tömege grammban.

ELTARTÁS A fagyasztott drog esetében legfeljebb –18 °C-on.

Nifuroxazidum


04/2008:1999

NIFUROXAZIDUM Nifuroxazid

C12H9N3O5 [965-52-6]

Mr 275,2

DEFINÍCIÓ 4-Hidroxi-N’-[(E)-(5-nitrofurán-2-il)metilidén]benzohidrazid. Tartalom: 98,5–101,5% (szárított anyagra). SAJÁTSÁGOK Küllem: élénk sárga színű, kristályos por. Oldékonyság: vízben gyakorlatilag nem oldódik; etanolban (96%) kevéssé oldódik; diklórmetánban gyakorlatilag nem oldódik. AZONOSÍTÁS Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24). Összehasonlítás: CRS nifuroxaziddal. VIZSGÁLATOK Fajlagos abszorpciós koefficiens (2.2.25): 940–1000, a 367 nm-es abszorpciós maximumon mérve. Az anyag 10,0 mg-ját fénytől védett helyen 10 ml R etilénglikol-monometil-éterben oldjuk, majd az oldatot R metanollal 100,0 ml-re hígítjuk. Az így kapott oldat 5,0 ml-ét R metanollal 100,0 ml-re hígítjuk. A-szennyező: legfeljebb 0,05%.

Nifuroxazidum


Vizsgálati oldat (a). A vizsgálandó anyag 1,0 g-ját R dimetil-szulfoxiddal 10,0 mlre oldjuk. Vizsgálati oldat (b). Az a) vizsgálati oldat 5,5 ml-éhez kevertetés közben 50,0 ml R vizet elegyítünk. Az elegyet 15 percig állni hagyjuk, majd megszűrjük. Összehasonlító oldat. Az a) vizsgálati oldat 0,5 ml-éhez R 4-hidroxibenzohidrazid (A-szennyező) R dimetil-szulfoxiddal készített 50 mg/l-es oldatának 5,0 ml-ét elegyítjük, majd kevertetés közben 50,0 ml R vizet adunk hozzá. Az így kapott elegyet 15 percig állni hagyjuk, majd megszűrjük. A b) vizsgálati oldat és az összehasonlító oldat 10,0–10,0 ml-éhez egyaránt 0,5 ml R foszfor-molibdén-volfrámsav–reagenst és 10,0 ml R nátrium-karbonát–oldatot elegyítünk. Az elegyeket 1 órán át állni hagyjuk. A két elegy abszorbanciáját 750 nm-en mérjük. A b) vizsgálati oldatból nyert elegy abszorbanciája (2.2.25) nem lehet nagyobb, mint az összehasonlító oldatból nyert elegyé. Rokon vegyületek. Folyadékkromatográfia (2.2.29). Ha nincs más előírás, barna színű mérőlombikokat használunk. Oldószerelegy: R acetonitril – R víz (40+60 V/V). Vizsgálati oldat. 10,0 mg vizsgálandó anyagot, legfeljebb 5 percig tartó ultrahangos kezelés segítségével, az oldószerelegyben oldunk, majd az oldatot az oldószereleggyel 100,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (a). 1,0 ml vizsgálati oldatot az oldószereleggyel 100,0 ml-re hígítunk. Ezen oldat 1,0 ml-ét az oldószereleggyel 10,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (b). Az E-szennyező in situ előállítása céljából, színtelen mérőlombikban 5 mg vizsgálandó anyagot, 5 perces ultrahangos kezelést alkalmazva, az oldószereleggyel 50 ml-re oldunk. Az oldatot 1 órán át szórt, nappali fényen hagyjuk állni. Összehasonlító oldat (c). 5,0 mg CRS metil-parahidroxibenzoátot (B-szennyező) az oldószereleggyel 100,0 ml-re oldunk. Ezen oldat 1,0 ml-ét az oldószereleggyel 100,0 ml-re hígítjuk. Oszlop: méretei: l = 0,25 m, Ø = 4,6 mm; állófázis: R kromatográfiás célra szánt, oktadecilszililezett szilikagél (5 μm-es gömbök); –


Mozgófázis: A-mozgófázis: R tetrahidrofurán – R víz (5+95 V/V); B-mozgófázis: R acetonitril; Idő (perc)



Nifuroxazidum


0 – 10

67

33

10 – 30

67 → 43

33 → 57

Áramlási sebesség: 1,0 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 280 nm-en. Injektálás: 50 μl. Relatív retenció a nifuroxazidra (retenciós ideje kb. 8 perc) vonatkozóan: Aszennyező (keto-enol tautomerek) kb. 0,36 és 0,39; E-szennyező kb. 0,9; Bszennyező kb. 1,2; C-szennyező kb. 2,6; D-szennyező kb. 3,4. Rendszeralkalmasság: b) összehasonlító oldat: csúcsfelbontás: legalább 2,0, az E-szennyező és a nifuroxazid között. Követelmények: E-szennyező: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének háromszorosa (0,3%); B-, C-, D-szennyező: összehasonlító oldat (0,3%), és közülük összehasonlító oldat (0,1%);

csúcsterületük egyenként nem lehet nagyobb, mint a c) kromatogramján látható főcsúcs területének 0,6-szerese legfeljebb 1 csúcs területe lehet nagyobb, mint a c) kromatogramján látható főcsúcs területének 0,2-szerese

egyedi határértékhez nem kötött (nem-specifikált) szennyezők: csúcsterületük egyenként nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területe (0,10%); összes szennyező, az E-szennyező kivételével: csúcsterületük összege nem lehet nagyobb, mint a c) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területe (0,5%); elhanyagolási határ: a c) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének tizedrésze (0,05%); az A-szennyezőnek megfelelő csúcsokat nem vesszük figyelembe. Nehézfémek (2.4.8/D): legfeljebb 20 ppm. 1,0 g anyagot vizsgálunk. Az összehasonlító oldatot 2 ml R ólom–mértékoldattal (10 ppm Pb) készítjük. Szárítási veszteség (2.2.32): legfeljebb 0,5%. Az anyag 1,000 g-ját 3 órán át, szárítószekrényben 105 oC-on szárítjuk. Szulfáthamu (2.4.14): legfeljebb 0,1%. Az anyag 1,0 g-ját vizsgáljuk. TARTALMI MEGHATÁROZÁS

Nifuroxazidum


0,200 g anyagot, szükség esetén melegítéssel, 30 ml R dimetilformamidban oldunk. Az oldatot 20 ml R vízzel elegyítjük, majd potenciometriás végpontjelzést alkalmazva (2.2.20), 0,1 M nátrium-hidroxid–mérőoldattal titráljuk. 1 ml 0,1 M nátrium-hidroxid–mérőoldattal 27,52 mg C12H9N3O5 egyenértékű. ELTARTÁS Fénytől védve. SZENNYEZŐK Egyedi határértékhez kötött (specifikált) szennyezők: A, B, C, D, E.

A. R = NH-NH2: 4-hidroxibenzohidrazid (p-hidroxibenzohidrazid), B. R = OCH3: metil-4-hidroxibenzoát (metil-parahidroxibenzoát),

C. (5-nitrofurán-2-il)metándiil-diacetát,

D. 1,2-bisz[(E)-(5-nitrofurán-2-il)metilidén]hidrazin (5-nitrofurfurál-azin),

Nifuroxazidum


E. 4-hidroxi-N’-[(Z)-(5-nitrofurán-2-il)metilidén]benzohidrazid.

Phenoxymethylpenicillinum kalicum


01/2008:0149 javított 6.1

PHENOXYMETHYLPENICILLINUM KALICUM Fenoximetilpenicillin-kálium

C16H17KN2O5S [132-98-9]

Mr 388,5

DEFINÍCIÓ A (2S,5R,6R)-3,3-dimetil-7-oxo-6-[(fenoxiacetil)amino]-4-tia-1azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav káliumsója. A Penicillium notatum egyes törzsei vagy ezekkel rokon mikroorganizmusok által termelt anyag, amely megfelelő prekurzort tartalmazó táptalajon történő tenyésztés útján vagy más módon állítható elő. Tartalom: fenoximetilpenicillin-kálium és 4-hidroxifenoximetilpenicillinkálium együttesen 95,0−102,0% (vízmentes anyagra). SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér vagy csaknem fehér kristályos por. Oldékonyság: vízben bőségesen oldódik; etanolban (96%) gyakorlatilag nem oldódik. AZONOSÍTÁS Első azonosítás: A, D. Második azonosítás: B, C, D. A. Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24). Összehasonlítás: CRS fenoximetilpenicillin-káliummal.



B. Vékonyréteg-kromatográfia (2.2.27). Vizsgálati oldat. 25 mg vizsgálandó anyagot 5 ml R vízben oldunk. Összehasonlító oldat (a). 25 mg CRS fenoximetilpenicillin-káliumot 5 ml R vízben oldunk. Összehasonlító oldat (b). 25 mg CRS benzilpenicillin-káliumot és 25 mg CRS fenoximetilpenicillin-káliumot 5 ml R vízben oldunk. Lemez: R VRK szilanizált szilikagél lemez. Kifejlesztőszer: R aceton (30 térfogatrész) és R ammónium-acetát − előzetesen R tömény ecetsavval pH 5,0-re beállított − 154 g/l töménységű oldatának (70 térfogatrész) elegye. Felvitel: 1 µl. Kifejlesztés: 15 cm-es fronttávolságig. Szárítás: levegőn. Előhívás: a lemezt a foltok megjelenéséig jód-gőztérbe helyezzük, majd a kromatogramokat nappali fényben értékeljük. Rendszeralkalmasság: b) összehasonlító oldat: −


Értékelés: a vizsgálati oldat kromatogramjának főfoltja − helyét, színét és méretét tekintve − egyezzék meg az a) összehasonlító oldat kromatogramjának főfoltjával. C. Kb. 2 mg anyagot egy kb. 150 mm hosszú és 15 mm átmérőjű kémcsőbe mérünk. Az anyagot 0,05 ml R vízzel megnedvesítjük, majd 2 ml R kénsav– formaldehid−reagenst adunk hozzá. A kémcső tartalmát óvatosan rázogatva az oldat vörösesbarnára színeződik. A kémcsövet ezután 1 percre vízfürdőbe helyezzük; sötét vörösesbarna színeződés keletkezik. D. A káliumion a) pont szerinti azonossági reakcióját elvégezve (2.3.1) az előírt változás észlelhető.

VIZSGÁLATOK pH (2.2.3): 5,5−7,5. A vizsgálathoz 50 mg anyagot R szén-dioxid-mentes vízzel 10 ml-re oldunk. Fajlagos optikai forgatóképesség (2.2.7): +215 és +230 között (vízmentes anyagra). 0,250 g anyagot R szén-dioxid-mentes vízzel 25,0 ml-re oldunk. Rokon vegyületek. Folyadékkromatográfia (2.2.29).



Oldószerelegy. R 0,2 M kálium-dihidrogén-foszfát−oldat 250 ml-éhez 500 ml R vizet elegyítünk, majd az oldat pH-ját R nátrium-hidroxid 8,4 g/l töménységű oldatával 6,5-re állítjuk be. Az oldatot R vízzel 1000 ml-re hígítjuk. Vizsgálati oldat (a). 50,0 mg vizsgálandó anyagot az oldószereleggyel 50,0 mlre oldunk. Vizsgálati oldat (b). Az oldatot közvetlenül a felhasználás előtt készítjük. 80,0 mg vizsgálandó anyagot az oldószereleggyel 20,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (a). 50,0 mg CRS fenoximetilpenicillin-káliumot az oldószereleggyel 50,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (b). 4,0 mg CRS 4-hidroxifenoximetilpenicillin-káliumot az oldószereleggyel 10,0 ml-re oldunk. Ezen oldat 5,0 ml-ét az oldószereleggyel 100,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (c). 10 mg CRS fenoximetilpenicillin-káliumot és 10 mg CRS benzilpenicillin-nátriumot (A-szennyező) az oldószereleggyel 50 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (d). 1,0 ml a) összehasonlító oldatot az oldószereleggyel 20 ml-re hígítunk. Ezen oldat 1,0 ml-ét az oldószereleggyel 50 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (e). 1,0 ml a) összehasonlító oldatot az oldószereleggyel 25,0 ml-re hígítunk. Oszlop: −

méretei: l = 0,25 m, Ø = 4,6 mm,

−


Mozgófázis: −

A-mozgófázis. R foszfát−tompítóoldat (pH 3,5) – R metanol – R víz (10+30+60 V/V),

−

B-mozgófázis. R foszfát−tompítóoldat (pH 3,5) – R víz – R metanol (10+35+55 V/V), Idő

A-mozgófázis

B-mozgófázis

(perc)

(%V/V)

(%V/V)

0 - tR

60

40

tR – (tR + 20)

60 → 0

40 → 100

(tR + 20) – (tR + 35)

0

100

(tR + 35) – (tR + 50)

0 → 60

100 → 40

tR = a fenoximetilpenicillin retenciós ideje, a d) összehasonlító oldattal meghatározva

Amennyiben a mozgófázis összetételén a szükséges felbontás elérése érdekében változtatni kell, a zéró időpillanatban alkalmazott mozgófázis



össszetételét kell megváltoztatni a grádiens és a tartalmi meghatározás esetében. Áramlási sebesség: 1,0 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 254 nm-en. Injektálás: 20 µl, a c), d) és e) összehasonlító oldatból, a kromatografálás során izokratikus elúciót alkalmazunk, a kezdeti mozgófázis-összetétellel; 20 µl a b) vizsgálati oldatból, a kromatografálás során a Mozgófázis pontban leírt elúciós grádienst használjuk; az oldószerelegyet üres oldatként injektáljuk, a kromatografálás során a Mozgófázis pontban leírt elúciós grádienst használjuk. Rendszeralkalmasság: −

csúcsfelbontás: legalább 6,0, az A-szennyező és a fenoximetilpenicillin csúcsok között, a c) összehasonlító oldat kromatogramján; szükség esetén módosítjuk az A- és B-mozgófázis arányát,

−

jel/zaj viszony: legalább 3, a d) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcsra vonatkoztatva,

−

tömegmegoszlási arány: 5,0−7,0, a fenoximetilpenicillinre (második csúcs) vonatkozóan, a c) összehasonlító oldat kromatogramján.


szennyezők egyenként: csúcsterületük nem lehet nagyobb, mint az e) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területe (1%),

−

elhanyagolási határ: a 4-hidroxifenoximetilpenicillinnek megfelelő csúcsot nem vesszük figyelembe.

4-Hidroxifenoximetilpenicillin-kálium. Folyadékkromatográfia (2.2.29), a „Rokon vegyületek” pontban előírt módon, a következő módosításokkal. Mozgófázis: az A- és B-mozgófázis keverékének eredeti összetétele, szükség esetén módosítva. Injektálás: az a) vizsgálati oldatból és a b) összehasonlító oldatból. Követelmény: −

4-hidroxifenoximetilpenicillin-kálium: legfeljebb 4,0%, vízmentes anyagra vonatkoztatva.

A százalékos tartalom kiszámításához – amennyiben szükséges – figyelembe vesszük a CRS-hez mellékelt korrekciós faktort. Víztartalom (2.5.12): legfeljebb 1,0%. Az anyag 1,000 g-ját vizsgáljuk. TARTALMI MEGHATÁROZÁS



Folyadékkromatográfia (2.2.29), a „Rokon vegyületek” pontban előírt módon, a következő módosításokkal. Mozgófázis: az A- és B-mozgófázis keverékének eredeti összetétele, szükség esetén módosítva. Injektálás: az a) vizsgálati oldatból és a b) összehasonlító oldatból. Rendszeralkalmasság: a) összehasonlító oldat: −

ismételhetőség: a csúcsterület relatív szórása legfeljebb 1,0%, az oldatot 6szor injektálva.

Kiszámítjuk a fenoximetilpenicillin-kálium és a 4-hidroxifenoximetilpenicillinkálium százalékos mennyiségét. SZENNYEZŐK A. benzilpenicillin,

B. fenoxiecetsav,

C. (2S,5R,6R)-6-amino-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptán-2karbonsav (6-aminopenicillánsav),

D. (2S,5R,6R)-3,3-dimetil-7-oxo-6-[[2-(4-hidroxifenoxi)acetil]amino]-4-tia-1azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav (4-hidroxifenoximetilpenicillin),



E. R = CO2H: (4S)-2-[karboxi-[(fenoxiacetil)amino]metil]-5,5dimetiltiazolidin-4-karbonsav (a fenoximetilpenicillin penicillosavai), F. R = H: (2RS,4S)-5,5-dimetil-2-[[(fenoxiacetil)amino]metil]tiazolidin-4karbonsav (a fenoximetilpenicillin penillosavai).

Phenoxymethylpenicillinum


01/2008:0148 javított 6.1

PHENOXYMETHYLPENICILLINUM Fenoximetilpenicillin

C16H18N2O5S [87-08-1]

Mr 350,4

DEFINÍCIÓ (2S,5R,6R)-3,3-dimetil-7-oxo-6-[(fenoxiacetil)amino]-4-tia-1azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav. A Penicillium notatum vagy ezekkel rokon mikroorganizmusok egyes törzsei által termelt anyag, amely megfelelő prekurzort tartalmazó táptalajon történő tenyésztés útján vagy más módon állítható elő. Tartalom: 95,0−102,0% fenoximetilpenicillin és 4-hidroxifenoximetilpenicillin összesen (vízmentes anyagra). SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér vagy csaknem fehér kristályos por. Kissé nedvszívó. Oldékonyság: vízben alig oldódik; etanolban (96%) oldódik. AZONOSÍTÁS Első azonosítás: B. Második azonosítás: A, C, D. A. pH (lásd Vizsgálatok). B. Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24). Összehasonlítás: CRS fenoximetilpenicillinnel. C. Vékonyréteg-kromatográfia (2.2.27).



Vizsgálati oldat. 25 mg vizsgálandó anyagot 5 ml R acetonban oldunk. Összehasonlító oldat (a). 25 mg CRS fenoximetilpenicillint 5 ml R acetonban oldunk. Összehasonlító oldat (b). 25 mg CRS benzilpenicillin-káliumot és 25 mg CRS fenoximetilpenicillin-káliumot 5 ml R vízben oldunk. Lemez: R VRK szilanizált szilikagél lemez. Kifejlesztőszer: R aceton (30 térfogatrész) és R ammónium-acetát − előzetesen R tömény ecetsavval pH 5,0-re beállított − 154 g/l töménységű oldatának (70 térfogatrész) elegye. Felvitel: 1 µl. Kifejlesztés: 15 cm-es fronttávolságig. Szárítás: levegőn. Előhívás: a lemezt a foltok megjelenéséig jód-gőztérbe helyezzük, majd a kromatogramokat nappali fényben értékeljük. Rendszeralkalmasság: b) összehasonlító oldat: −


Értékelés: a vizsgálati oldat kromatogramjának főfoltja − helyét, színét és méretét tekintve − egyezzék meg az a) összehasonlító oldat kromatogramjának főfoltjával. D. Kb. 2 mg anyagot egy kb. 150 mm hosszú és 15 mm átmérőjű kémcsőbe mérünk. Az anyagot 0,05 ml R vízzel megnedvesítjük, majd 2 ml R kénsav– formaldehid−reagenst adunk hozzá. A kémcső tartalmát óvatosan rázogatva az oldat vörösesbarnára színeződik. A kémcsövet ezután 1 percre vízfürdőbe helyezzük; sötét vörösesbarna színeződés keletkezik.

VIZSGÁLATOK pH (2.2.3): 2,4−4,0. A vizsgálathoz 50 mg anyagot 10 ml R szén-dioxid-mentes vízben szuszpendálunk. Fajlagos optikai forgatóképesség (2.2.7): +186 és +200 között (vízmentes anyagra). 0,250 g anyagot R 1-butanollal 25,0 ml-re oldunk. Rokon vegyületek. Folyadékkromatográfia (2.2.29).



Oldószerelegy. R 0,2 M kálium-dihidrogén-foszfát−oldat 250 ml-éhez 500 ml R vizet elegyítünk, majd az oldat pH-ját R nátrium-hidroxid 8,4 g/l töménységű oldatával 6,5-re állítjuk be. Az oldatot R vízzel 1000 ml-re hígítjuk. Vizsgálati oldat (a). 50,0 mg vizsgálandó anyagot az oldószereleggyel 50,0 mlre oldunk. Vizsgálati oldat (b). Az oldatot közvetlenül a felhasználás előtt készítjük. 80,0 mg vizsgálandó anyagot az oldószereleggyel 20,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (a). 55,0 mg CRS fenoximetilpenicillin-káliumot az oldószereleggyel 50,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (b). 4,0 mg CRS 4-hidroxifenoximetilpenicillin-káliumot az oldószereleggyel 10,0 ml-re oldunk. Ezen oldat 5,0 ml-ét az oldószereleggyel 100,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (c). 10 mg CRS fenoximetilpenicillin-káliumot és 10 mg CRS benzilpenicillin-nátriumot (A-szennyező) az oldószereleggyel 50 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (d). 1,0 ml a) összehasonlító oldatot az oldószereleggyel 20 ml-re hígítunk. Ezen oldat 1,0 ml-ét az oldószereleggyel 50 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (e). 1,0 ml a) összehasonlító oldatot az oldószereleggyel 25,0 ml-re hígítunk. Oszlop: −

méretei: l = 0,25 m, Ø = 4,6 mm,

−


Mozgófázis: −

A-mozgófázis. R foszfát−tompítóoldat (pH 3,5) – R metanol – R víz (10+30+60 V/V),

−

B-mozgófázis. R foszfát−tompítóoldat (pH 3,5) – R víz – R metanol (10+35+55 V/V), Idő

A-mozgófázis

B-mozgófázis

(perc)

(%V/V)

(%V/V)

0 - tR

60

40

tR – (tR + 20)

60 → 0

40 → 100

(tR + 20) – (tR + 35)

0

100

(tR + 35) – (tR + 50)

0 → 60

100 → 40

tR = a fenoximetilpenicillin retenciós ideje, a d) összehasonlító oldattal meghatározva

Amennyiben a mozgófázis összetételén a szükséges felbontás elérése érdekében változtatni kell, a zéró időpillanatban alkalmazott mozgófázis



össszetételét kell megváltoztatni a grádiens és a tartalmi meghatározás esetében. Áramlási sebesség: 1,0 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 254 nm-en. Injektálás: 20 µl, a c), d) és e) összehasonlító oldatból, a kromatografálás során izokratikus elúciót alkalmazunk, a kezdeti mozgófázis-összetétellel; 20 µl, a b) vizsgálati oldatból, a kromatografálás során a Mozgófázis pontban leírt elúciós grádienst használjuk; az oldószerelegyet üres oldatként injektáljuk, a kromatografálás során a Mozgófázis pontban leírt elúciós grádienst használjuk. Rendszeralkalmasság: −

csúcsfelbontás: legalább 6,0, az A-szennyező és a fenoximetilpenicillin csúcsok között, a c) összehasonlító oldat kromatogramján; szükség esetén módosítjuk az A- és B-mozgófázis arányát,

−

jel/zaj viszony: legalább 3, a d) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcsra vonatkoztatva,

−

tömegmegoszlási arány: 5,0−7,0, a fenoximetilpenicillinre (második csúcs) vonatkozóan, a c) összehasonlító oldat kromatogramján.


szennyezők egyenként: csúcsterületük nem lehet nagyobb, mint az e) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területe (1%),

−

elhanyagolási határ: a 4-hidroxifenoximetilpenicillinnek megfelelő csúcsot nem vesszük figyelembe.

4-Hidroxifenoximetilpenicillin. Folyadékkromatográfia (2.2.29), a „Rokon vegyületek” pontban előírt módon, a következő módosításokkal. Mozgófázis: az A- és B-mozgófázis keverékének eredeti összetétele, szükség esetén módosítva. Injektálás: az a) vizsgálati oldatból és a b) összehasonlító oldatból. Követelmény: −

4-hidroxifenoximetilpenicillin: vonatkoztatva.

legfeljebb

4,0%,

vízmentes

anyagra

A százalékos tartalom kiszámításához – amennyiben szükséges – figyelembe vesszük a CRS-hez mellékelt korrekciós faktort. Víztartalom (2.5.12): legfeljebb 0,5%. Az anyag 1,000 g-ját vizsgáljuk. TARTALMI MEGHATÁROZÁS



Folyadékkromatográfia (2.2.29), a „Rokon vegyületek” pontban előírt módon, a következő módosításokkal. Mozgófázis: az A- és B-mozgófázis keverékének eredeti összetétele, szükség esetén módosítva. Injektálás: az a) vizsgálati oldatból és a b) összehasonlító oldatból. Rendszeralkalmasság: a) összehasonlító oldat: −

ismételhetőség: a csúcsterület relatív szórása legfeljebb 1,0%, az oldatot 6szor injektálva.

A fenoximetilpenicillin százalékos mennyiségét úgy számítjuk ki, hogy a fenoximetilpenicillin-kálium százalékos mennyiségét 0,902-del szorozzuk. A 4-hidroxifenoximetilpenicillin százalékos mennyiségének kiszámításához – amennyiben szükséges – figyelembe vesszük a CRS-hez mellékelt korrekciós faktort. ELTARTÁS Légmentesen záró tartályban. SZENNYEZŐK A. benzilpenicillin,

B. fenoxiecetsav,

C. (2S,5R,6R)-6-amino-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptán-2karbonsav (6-aminopenicillánsav),



D. (2S,5R,6R)-3,3-dimetil-7-oxo-6-[[2-(4-hidroxifenoxi)acetil]amino]-4-tia-1azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav (4-hidroxifenoximetilpenicillin),

E. R = CO2H: (4S)-2-[karboxi-[(fenoxiacetil)amino]metil]-5,5dimetiltiazolidin-4-karbonsav (a fenoximetilpenicillin penicillosavjai), F. R = H: (2RS,4S)-5,5-dimetil-2-[[(fenoxiacetil)amino]metil]tiazolidin-4karbonsav (a fenoximetilpenicillin penillosavjai).


Povidonum

04/2008:0685

POVIDONUM Povidon

C6nH9n+2NnOn [9003-39-8] DEFINÍCIÓ α-Hidro-ω-hidropoli[1-(2-oxopirrolidin-1-il)etilén]. Az anyag l-etenilpirrolidin-2-on lineáris polimerjeiből áll. Tartalom: 11,5−12,8 % nitrogén (N; Ar 14,01) (vízmentes anyagra). A különböző típusú povidonokat oldatuk viszkozitásával jellemzik, K-értékként kifejezve.

SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér vagy sárgásfehér por vagy lemezkék; nedvszívó. Oldékonyság: vízben, etanolban (96%) és metanolban bőségesen oldódik; acetonban alig oldódik.

AZONOSÍTÁS Első azonosítás: A, E. Második azonosítás: B, C, D, E. A. Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24). Mintakészítés: az anyagot előzetesen 105 °C-on 6 órán át szárítjuk; a szárított anyag 4 mg-jának spektrumát vesszük fel.


Povidonum

. Összehasonlítás: CRS povidonnal. B. Az S1 oldat (lásd Vizsgálatok) 0,4 ml-éhez 10 ml R vizet, 5 ml R hígított sósavat és 2 ml R kálium-dikromát−oldatot elegyítünk. Narancssárga csapadék válik le. C. Az S1 oldat 1 ml-éhez 0,2 ml R1 dimetilaminobenzaldehid−oldatot és 0,1 ml R tömény kénsavat elegyítünk. Az oldat rózsaszínűre színeződik. D. Az S1 oldat 0,1 ml-éhez 5 ml R vizet és 0,2 ml 0,05 M jód−oldatot elegyítünk. Az oldat vörösre színeződik. E. 0,5 anyagot 10 ml R vízzel összerázunk. Az anyag feloldódik.

VIZSGÁLATOK S oldat. 1,0 g anyagot R szén-dioxid-mentes vízzel 20 ml-re oldunk. A vizsgálandó anyagot kis részletekben szórjuk a mágneses keverővel kevert vízbe. S1 oldat. 2,5 g anyagot R szén-dioxid-mentes vízzel 25 ml-re oldunk. A vizsgálandó anyagot kis részletekben szórjuk a mágneses keverővel kevert vízbe. Az oldat külleme. Az S oldat tiszta (2.2.1) legyen. Színe nem lehet erősebb, mint a B6, BS6, vagy P6 szín−mértékoldaté (2.2.2, II. módszer). pH (2.2.3). A legfeljebb 30 deklarált K-értékű povidonokból készített S oldat pH-ja 3,0−5,0. A 30 feletti deklarált K-értékű povidonokból készített S oldat pH-ja 4,0−7,0. Viszkozitás, K-értékként kifejezve. A 18 vagy annál kisebb névleges K-értékű povidonok vizsgálatakor 50 g/l koncentrációjú oldatot használunk. A 18-nál nagyobb, de 95-nél nem nagyobb névleges K-értékű povidonokból 10 g/l koncentrációjú oldatot készítünk. A 95-nél nagyobb névleges K-értékű povidonok esetében 1,0 g/l koncentrációjú oldatot használunk. Az oldatot 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd az oldat viszkozitását (2.2.9) 25 °C-on az 1. sz. viszkoziméterrel határozzuk meg; az átfolyási idő legalább 100 másodperc. A K-értéket az alábbi kifejezés alapján számítjuk ki:

300c logη + (c + 1,5c logη ) 2 1,5 logη − 1 + 0,15 + 0,003c 0,15c + 0,003c 2 ahol: c =

a vizsgálandó anyag vízmentes anyagban kifejezett koncentrációja, g/100 ml-ben,

η =

az oldat R vízre vonatkoztatott kinematikai viszkozitása.

A 15 vagy annál kisebb deklarált K-értékű povidonok K-értéke a deklarált érték 85,0−115,0%-a legyen. Azon povidonok esetében, melyeknél a deklarált K-érték vagy a deklarált tartomány átlaga 15-nél nagyobb, a K-érték a deklarált értéknek vagy a deklarált tartomány átlagának 90,0−108,0%-a legyen.

Povidonum


. Aldehidek: legfeljebb 5,0×102 ppm, acetaldehidben kifejezve.

Vizsgálati oldat. 1,0 g vizsgálandó anyagot R foszfát−tompítóoldattal (pH 9,0) 100,0 mlre oldunk. A lezárt lombikot 1 órán át 60 °C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletűre hagyjuk lehűlni. Összehasonlító oldat. 0,140 g R acetaldehid-ammónia-trimer-trihidrátot R vízzel 200,0 ml-re oldunk. Az oldat 1,0 ml-ét R foszfát−tompítóoldattal (pH 9,0) 100,0 ml-re hígítjuk. Három, egyforma, 1 cm rétegvastagságú spektrofotometriás küvettába külön-külön 0,5 ml vizsgálati oldatot, 0,5 ml összehasonlító oldatot és 0,5 ml R vizet (üres kísérlet) mérünk. Mindegyikhez hozzáadunk 2,5 ml R foszfát−tompítóoldatot (pH 9,0) és 0,2 ml R nikotinamid-adenin-dinukleotid−oldatot. Az oldatokat összekeverjük és a küvettákat szorosan lezárjuk. 22±2 °C-on 2-3 percig állni hagyjuk, majd 340 nm-en mérjük az egyes oldatok abszorbanciáját (2.2.25), R vizet használva kompenzáló folyadékként. Ezután mindegyik küvettába 0,05 ml R aldehid-dehidrogenáz−oldatot mérünk, az oldatokat összekeverjük és a küvettákat szorosan lezárjuk. 22±2 °C-on 5 percig állni hagyjuk, majd az így kapott oldatok abszorbanciáját 340 nm-en mérjük, R vizet használva kompenzáló

folyadékként. Az aldehidtartalmat a következő kifejezéssel számítjuk ki:

( At 2 − At1 ) − ( Ab 2 − Ab1 ) 100000 ⋅ C ⋅ m ( As 2 − As1 ) − ( Ab 2 − Ab1 ) ahol At1 = a vizsgálati oldat abszorbanciája az aldehid-dehidrogenáz hozzáadása előtt, At2 = a vizsgálati oldat abszorbanciája az aldehid-dehidrogenáz hozzáadása után, As1 = az összehasonlító oldat abszorbanciája az aldehid-dehidrogenáz hozzáadása előtt, As2 = az összehasonlító oldat abszorbanciája az aldehid-dehidrogenáz hozzáadása után, Ab

1=

az üres kísérlet során kapott oldat abszorbanciája az aldehid-dehidrogenáz hozzáadása előtt,

Ab2 = az üres kísérlet során kapott oldat abszorbanciája az aldehid-dehidrogenáz hozzáadása után, m

= a povidon vízmentes anyagra számított tömege, grammban,

C

= az acetaldehid koncentrációja az összehasonlító oldatban, az acetaldehidammónia-trimer-trihidrát tömegéből 0,72 faktorral számolva, milligramm/milliliterben.

Peroxidok: legfeljebb 400 ppm, H2O2-ban kifejezve.

4,0 g vízmentes anyagnak megfelelő mennyiségű vizsgálandó anyagot 100 ml R vízben oldunk. Az oldat 25 ml-éhez 2 ml R titán(III)-klorid-kénsav−reagenst elegyítünk és 30

Povidonum


. percig állni hagyjuk. Az oldat abszorbanciáját (2.2.25) 405 nm-en mérjük. Kompenzáló folyadékként a következő elegyet használjuk: a vizsgálandó anyag 40 g/l koncentrációjú oldatának 25 ml-éhez R tömény kénsav 13 %V/V-os oldatából 2 ml-t elegyítünk. Az abszorbancia legfeljebb 0,35 lehet. Hangyasav. Folyadékkromatográfia (2.2.29).

Vizsgálati oldat. 2,0 g vízmentes anyagnak megfelelő mennyiségű vizsgálandó anyagot R vízzel 100,0 ml-re oldunk (vizsgálati alapoldat). Oszlopkromatográfiás célra szánt R erősen savas ioncserélő gyanta R vízzel készített szuszpenzióját egy 0,8 cm belső átmérőjű és kb. 20 mm hosszú üvegcsőbe visszük, és az ioncserélő gyantaréteget állandóan R vízbe merítve tartjuk. 5 ml R víz betöltése után az áramlási sebességet úgy állítjuk be, hogy a víz kb. 20 csepp/perc sebességgel csepegjen. Ha a vízszint az erősen savas ioncserélő réteg tetejéhez közeledik, rávisszük a vizsgálati alapoldatot az oszlopra. 2 ml oldat lecsepegése után felfogjuk a következő 1,5 ml-es részletet, és ezt használjuk vizsgálati oldatként. Összehasonlító oldat. 100 mg R hangyasavat R vízzel 100,0 ml-re oldunk. Az oldat 1,0 ml-ét R vízzel 100,0 ml-re hígítjuk. Oszlop: −

anyaga: rozsdamentes acél,

−

méretei: l = 0,25-0,30 m, ∅ = 4-8 mm,

−

állófázis: R kromatográfiás célra szánt, erősen savas ioncserélő gyanta (5–10 μm),

−


Mozgófázis: 5 ml R perklórsavat R vízzel 1000 ml-re hígítunk. Áramlási sebesség: úgy állítjuk be, hogy a hangyasav retenciós ideje kb.11 perc legyen. Detektálás: spektrofotométerrel, 210 nm-en. Injektálás: 50 μl; vizsgálati oldat és összehasonlító oldat. Rendszeralkalmasság: −

ismételhetőség: az összehasonlító oldat hatszori injektálása után kapott relatív szórás legfeljebb 2,0%.

Követelmény: −hangyasav: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint az összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének tízszerese (0,5%). Hidrazin. Vékonyréteg-kromatográfia (2.2.27). Frissen készített oldatokat használunk.

Vizsgálati oldat. 2,5 g vízmentes anyagnak megfelelő mennyiségű vizsgálandó anyagot 25 ml R vízben oldunk. Az oldatot R szalicilaldehid R metanollal készített, 50 g/l töménységű oldatának 0,5 ml-ével elegyítjük. Összekeverjük és vízfürdőben 60 °C-on 15 percig melegítjük. Megvárjuk, amíg lehűl, majd hozzáadunk 2,0 ml R toluolt, 2 percig rázzuk és centrifugáljuk. A tiszta felülúszó folyadékot használjuk.

Povidonum


. Összehasonlító oldat. 90 mg R szalicilaldehid-azint R toluollal 100 ml-re oldunk. Az oldat 1 ml-ét R toluollal 100 ml-re hígítjuk. Lemez: R VRK szilanizált szilikagél F254 lemez. Kifejlesztőszer: R víz − R metanol (1+2 V/V). Felvitel: 10 μl. Kifejlesztés: a lemezmagasság kétharmadáig. Szárítás: levegőn. Előhívás: 365 nm-es ultraibolya fényben. RF-érték: szalicilaldehid-azin kb. 0,3. Követelmény: −

hidrazin: a vizsgálati oldat kromatogramján a szalicilaldehid-azinnak megfelelő folt nem lehet intenzívebb az összehasonlító oldat kromatogramján látható foltnál (1 ppm).

A-szennyező. Folyadékkromatográfia (2.2.29).

Vizsgálati oldat. 0,250 g vízmentes anyagnak megfelelő mennyiségű vizsgálandó anyagot a mozgófázissal 10,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (a). 50 mg R 1-vinilpirrolidin-2-ont R metanollal 100,0 ml-re oldunk. Az oldat 1,0 ml-ét R metanollal 100,0 ml-re hígítjuk. Az így készített oldat 5,0 ml-ét a mozgófázissal 100,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (b). 10 mg R 1-vinilpirrolidin-2-ont és 0,5 g R vinil-acetátot R metanollal 100,0 ml-re oldunk. Az oldat 1,0 ml-ét a mozgófázissal 100,0 ml-re hígítjuk. Előtétoszlop: –

méretei: l = 0,025 m, ∅ = 4 mm,

–


Oszlop: –

méretei: l = 0,25 m, ∅ = 4 mm,

–

állófázis: R kromatográfiás célra szánt, oktadecilszililezett szilikagél (5 μm),

–


Mozgófázis: R acetonitril − R víz (10+90 V/V). Áramlási sebesség: úgy állítjuk be, hogy az A-szennyezőnek megfelelő csúcs retenciós ideje kb. 10 perc legyen. Detektálás: spektrofotométerrel, 235 nm-en.

Povidonum


. Injektálás: 50 μl. A vizsgálati oldat injektálása után kb. 2 percet várunk, majd átmossuk az előtétoszlopot oly módon, hogy a mozgófázist a vizsgálatnál alkalmazott, azonos áramlási sebességgel 30 percig visszafelé áramoltatjuk. Rendszeralkalmasság: –

csúcsfelbontás: legalább 2,0, az A-szennyező és a vinil-acetát között a b) összehasonlító oldat kromatogramján,

–

ismételhetőség: az a) összehasonlító oldat hatszori injektálásával kapott relatív szórás legfeljebb 2,0 %.


A-szennyező: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területe (10 ppm).

B-szennyező. Folyadékkromatográfia (2.2.29).

Vizsgálati oldat. 100 mg vízmentes anyagnak megfelelő mennyiségű vizsgálandó anyagot R vízzel 50,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat. 100 mg R 2-pirrolidont R vízzel 100,0 ml-re oldunk. Az oldat 3,0 ml-ét R vízzel 50,0 ml-re hígítjuk. Előtétoszlop: –

méretei: l = 0,025 m, ∅ = 3 mm,

–

állófázis: R kromatográfiás célra szánt, utókezelt, oktadecilszililett szilikagél (5 μm).

Oszlop: –

méretei: l = 0,25 m, ∅ = 3 mm,

–

állófázis: R kromatográfiás célra szánt, utókezelt, oktadecilszililezett szilikagél (5 μm),

–


Mozgófázis: R tömény foszforsavval pH 2,4-re beállított R víz. Áramlási sebesség: úgy állítjuk be, hogy a B-szennyező retenciós ideje kb. 11 perc legyen. Detektálás: spektofotométerrel, 205 nm-en. Injektálás: 50 μl. A vizsgálati oldat valamennyi injektálása után lemossuk a povidonpolimereket az előtétoszlopról oly módon, hogy a mozgófázist a vizsgálatnál alkalmazott, azonos áramlási sebességgel kb. 30 percig visszafelé áramoltatjuk. Rendszeralkalmasság: −

ismételhetőség: az összehasonlító oldat hatszori injektálása után kapott relatív szórás legfeljebb 2,0%.

Követelmény:

Povidonum


. –

B-szennyező: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint az összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területe (3,0%).

Nehézfémek (2.4.8/D): legfeljebb 10 ppm.

2,0 g anyagot vizsgálunk. Az összehasonlító oldatot 2,0 ml R ólom−mértékoldattal (10 ppm Pb) készítjük. Víztartalom (2.5.12): legfeljebb 5,0%. Az anyag 0,500 g-ját vizsgáljuk. Szulfáthamu (2.4.14): legfeljebb 0,1%. Az anyag 1,0 g-ját vizsgáljuk.

TARTALMI MEGHATÁROZÁS 100,0 mg vizsgálandó anyagot (m mg) roncsolólombikba helyezünk. 1 g R réz(II)-szulfát, 1 g R titán-dioxid és 33 g R kálium-szulfát keverékéből 5 g-ot és 3 üveggyöngyöt juttatunk a lombikba. A lombik nyakához tapadt részecskéket, szükség esetén, kevés R vízzel bemossuk. Hozzáadunk 7 ml R tömény kénsavat a lombik oldalán lecsurgatva. Előbb fokozatosan addig melegítjük a lombikot, amíg az oldat színe tiszta sárgászöldre nem változik, és a lombik falán már nem láthatók elszenesedett anyagok. A hevítést ezután további 45 percig folytatjuk. A lombik tartalmát lehűtjük, a keverékhez óvatosan 20 ml R vizet adunk, majd a lombikot olyan vízgőzdesztilláló készülékhez csatlakoztatjuk, amit előzetesen vízgőz átáramoltatásával átmostunk. A szedő lombikba R bórsav 40 g/l töménységű oldatából 30 ml-t, 3 csepp R brómkrezolzöld−metilvörös– oldatot, valamint annyi R vizet adunk, hogy a folyadék ellepje a hűtő végét. A tölcséren keresztül 30 ml R tömény nátrium-hidroxid−oldatot juttatunk a roncsoló- lombikba, a tölcsért 10 ml R vízzel óvatosan leöblítjük, majd haladéktalanul lezárjuk a gumicső szorítóját, és megindítjuk a vízgőzdesztillálást. 80−100 ml desztillátumot fogunk fel. Ezután a szedőt eltávolítjuk a hűtő végétől, és a cső alsó részét kevés R vízzel a szedőbe öblítjük. A desztillátumot 0,025 M kénsav−mérőoldattal addig titráljuk, amíg az oldat színe zöldből halvány szürkéskéken át halvány szürkés-vöröses-bíborra nem változik. Üres meghatározást is végzünk. 1 ml 0,025 M kénsav−mérőoldattal 0,7004 mg N egyenértékű. ELTARTÁS Légmentesen záró tartályban. FELIRAT A címkén feltüntetjük a névleges K-értéket. SZENNYEZŐK

Povidonum


. A R = CH=CH2: 1-etenilpirrolidin-2-on (1-vinilpirrolidin-2-on), B. R = H: pirrolidin-2-on (2-pirrolidon).

Rusci rhizoma


04/2008:1847

RUSCI RHIZOMA Szúrós csodabogyó gyökértörzs

DEFINÍCIÓ A drog a szúrós csodabogyó – Ruscus aculeatus L. egész vagy aprított, szárított földbeni részeiből áll. Tartalom: ruszkogeninekben [neoruszkogenin (C27H40O4; Mr 428,6) és ruszkogenin (C27H42O4, Mr 430,6) keveréke] kifejezett összes szapogenin-tartalma legalább 1,0% (szárított drogra). AZONOSÍTÁS A. A gyökértörzs sárgás, elágazó, tagolt, enyhén csomós darabokból áll, melyek hengeresek vagy kissé kúposak, hosszuk mintegy 5-10 cm és vastagságuk körülbelül 5 mm. Felszínük gyűrűs mintázatú, a gyűrűk körülbelül 1-3 mm szélesek és egymástól elkülönülnek. Felső oldalukon a föld feletti hajtások kerekded ripacsai, alsó részükön számos gyökér vagy ezek hegei figyelhetők meg. A gyökerek vastagsága körülbelül 2 mm, színük a gyökértörzséhez hasonló. A külső réteg könnyen leválik, felfedve a sárgásfehér, nagyon kemény központi hengert. B. A drogot elporítjuk (355) (2.9.12). A drogpor sárgás színű. Mikroszkóp alatt, R klorál-hidrát–oldatban vizsgálva, benne a gyökértörzsből származó szklereidák csoportjai láthatók, a sejtek alakja változatos: kerekdedtől a megnyúlton át a négyszögletesig terjed. A sejtfal mérsékelten vastagodott, határozottan gyöngyfüzérszerű, nagyméretű, kerekded-ovális gödörkékkel. Az endodermisz töredékei is megfigyelhetők, szabálytalanul vastagodott sejtek egyetlen rétegeként. Kerekded parenchimasejtek csoportjai láthatók még, sarkos vastagodású sejtekkel és kicsiny, háromszögletű intercellulárisokkal. A vékony falú parenchimasejtek kalcium-oxalát rafidkristályokat tartalmaznak. Vastag falú rostok és kicsiny szállítóedények csoportjai is megfigyelhetők, melyek átmérője 50 μm-ig terjed és sejtfalukat számos apró, réses gödörke jellemzi.

Rusci rhizoma

A. Vastag falú parenchimasejtek B. Endodermisztöredék C. Változatos alakú szklereidasejtek D. Parenchima, kalcium-oxalát rafidkristályokat tartalmazó sejtek


E. Kicsiny szállítóedények, néha rostokkal (F) F.

Vastag falú rostok

G. A gyökér bőrszövete H. Kalcium-oxalát rafidkristályok I.

Vékony falú parenchima

1847-1. ábra. Illusztráció az elporított szúrós csodabogyó gyökértörzs droghoz (lásd B azonosítás)

Rusci rhizoma


C. Vékonyréteg-kromatográfia (2.2.27). Vizsgálati oldat. 1,0 g porított drogot (355) (2.9.12) és 50 ml R hígított sósavat 100 ml-es csiszolatos lombikba mérünk. A keveréket, visszafolyóhűtőt alkalmazva, 40 percig vízfürdőn melegítjük. Ezután hűlni hagyjuk, majd a szűretlen keveréket 3×25 ml R diklórmetánnal kirázzuk. A szerves fázisokat egyesítjük és R vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd megszűrjük és szárazra párologtatjuk. A maradékot 5 ml R metanolban oldjuk. Összehasonlító oldat. CRS ruszkogeninek 1 mg-ját és R sztigmaszterin 1 mg-ját R metanollal 5 ml-re oldunk. Lemez: R VRK szilikagél lemez. Kifejlesztőszer: R metanol – R diklórmetán (7+93 V/V). Felvitel: 10 μl, sávok formájában. Kifejlesztés: 15 cm fronttávolságig. Szárítás: levegőn. Előhívás: a lemezt R vanillin-reagenssel permetezzük be, majd szárítószekrényben 100–105 °C-on 1 percig szárítjuk. A kromatogramokat nappali fényben értékeljük. Értékelés: az összehasonlító oldat és a vizsgálati oldat kromatogramján megjelenő zónák sorrendje az alábbi táblázatban látható. A vizsgálati oldat kromatogramján további halvány zónák is lehetnek. A lemez teteje Néhány, különböző színű zóna Sztigmaszterin: ibolyaszínű zóna ––––––

Ibolyaszínű zóna –––––– Ibolyaszínű zóna

Ruszkogeninek: sárga zóna

Sárga zóna (ruszkogeninek) Néhány különböző színű zóna ––––––


VIZSGÁLATOK

Vizsgálati oldat

Rusci rhizoma


Idegen anyagok (2.8.2): legfeljebb 5%. Szárítási veszteség (2.2.32): legfeljebb 12,0%. 1,000 g porított drogot (355) (2.9.12) szárítószekrényben 105 °C-on 2 órán keresztül szárítunk. Összes hamu (2.4.16): legfeljebb 12,0%. Sósavban nem oldódó hamu (2.8.1): legfeljebb 5,0%. TARTALMI MEGHATÁROZÁS Folyadékkromatográfia (2.2.29). Vizsgálati oldat. 2,000 g porított drogot (355) (2.9.12) 60 ml R etanol, 15 ml R víz és 0,2 g R kálium-hidroxid hozzáadása után, visszafolyóhűtőt alkalmazva 4 órán keresztül vízfürdőn melegítünk. A keveréket ezután hűlni hagyjuk, majd 100 ml-es mérőlombikba szűrjük. Az extraháló lombikot és a szűrön lévő maradékot 3×10 ml R etanollal átmossuk, és a mosófolyadékot mérőlombikba szűrjük. A szüredéket R etanollal 100,0 ml-re hígítjuk. Az oldat 25,0 ml-ét olyan gömblombikba öntjük, amely rotációs bepárlókészülékhez csatlakoztatható, és szárazra párologtatjuk. A maradékot 10 ml R 1-butanolban oldjuk, 3 ml R1 sósavat és 8 ml R vizet adunk hozzá, majd visszafolyóhűtőt alkalmazva 1 órán keresztül vízfürdőn melegítjük. A lehűlt folyadékot választótölcsérbe öntjük. A gömblombikot 2×10 ml R 1butanollal mossuk úgy, hogy a mosófolyadékot is a választótölcsérbe visszük. Az oldatot R vízzel telített R 1-butanol 3×20 ml-ével kirázzuk, és az egyesített butanolos kivonatokat a rotációs bepárlókészüléken szárazra párologtatjuk. A maradékot 20 ml R metanolban oldjuk, és az oldatot 100 ml-es mérőlombikba töltjük. A bepárló lombikot 2×20 ml és 1×10 ml R metanollal mossuk, és a mosófolyadékot a mérőlombikba töltjük. Az oldatot R metanollal 100 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat. CRS ruszkogeninek 5,0 mg-ját R metanollal 100,0 ml-re oldjuk. Oszlop: −

méretei: l = 0.25 m, Ø = 4.6 mm,

−


Mozgófázis: − A-mozgófázis: R víz, − B-mozgófázis: R kromatográfiás célra szánt acetonitril,

Rusci rhizoma


Idő

A-mozgófázis

B-mozgófázis

(perc)

(%V/V)

(%V/V)

0 - 25

40

60

25 - 27

40 → 0

60 → 100

27 - 37

0

100

37 - 39

0 → 40

100 → 60

39 - 42

40

60

Áramlási sebesség: 1,2 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 203 nm-en. Injektálás: 20 μl. Relatív retenció a neoruszkogeninre (retenciós ideje kb. 16 perc) vonatkoztatva: ruszkogenin kb. 1,2. Rendszeralkalmasság: összehasonlító oldat: −

csúcsfelbontás: legalább 1,5, a neoruszkogenin és a ruszkogenin között.

A vizsgálati oldat ruszkogeninekben (neoruszkogenin és ruszkogenin) megadott százalékos szapogenin-tartalmát a vizsgálati oldat és az összehasonlító oldat kromatogramján megjelenő csúcsok területeinek összehasonlítása alapján számítjuk ki.

Salicis cortex


04/2008:1583

SALICIS CORTEX Fűzfakéreg

DEFINÍCIÓ A drog a fűzfa – Salix nemzetség különböző fajainak – a S. purpurea L., S. daphnoides Vill. és a S. fragilis L. fajokat is beleértve – fiatal ágairól származó, egész vagy aprított, szárított kérge, illetve egész, szárított fiatal, legfeljebb egyéves ágdarabjai. Tartalom: legalább 1,5% összes szalicilsavszármazék, szalicinben (C13H18O7; Mr 286,3) kifejezve (szárított drogra). AZONOSÍTÁS A. A kéreg 1-2 mm vastag hajlékony, hosszúkás, csatornaszerű vagy görbült darabokból áll. Külső oldala sima vagy hosszában barázdált, zöldessárgabarnásszürke színű; belső oldala sima, vagy finoman, hosszában sávozott; a fajtól függően halványsárga vagy vörösesbarna színű. A drog törése a kéreg külső részén tömör, a belső kéregrészben durván rostos. A fiatal, legfeljebb egyéves ágak átmérője legfeljebb 10 mm. Az ágak fateste fehér vagy halványsárga. B. A drogot elporítjuk (355) (2.9.12). A drogpor halványsárga, zöldessárga vagy világosbarna színű. Mikroszkóp alatt, R klorál-hidrát–oldatban vizsgálva, benne keskeny rostok kötegei láthatók, melyek mintegy 600 μm hosszúak, erősen megvastagodott falúak, és kalcium-oxalát piramiskristályokat tartalmazó sejtsorokkal vannak körülvéve. A kéregparenchima sejtjei durván gödörkések, erőteljes gyöngyfüzérszerű vastagodásúak, kalcium-oxalát rozettákat tartalmaznak. A bélsugarak egysejtsorosak. A parasejtek vastagodott falúak. A vizsgálandó mintában előfordulhatnak rügyekből származó barna kollenchimatöredékek is. A fiatal ágakból készült vizsgálandó mintákban elfásodott rostok és edények is láthatók. C. Vékonyréteg-kromatográfia (2.2.27). Vizsgálati oldat (a). 1,0 g porított droghoz (350) (2.9.12) 10 ml R metanolt adunk. A keveréket, gyakori rázogatás közben, kb. 50 °C-os vízfürdőben 10 percig melegítjük, majd lehűtjük és megszűrjük. Vizsgálati oldat (b). Az a) vizsgálati oldat 5,0 ml-éhez R vízmentes nátrium-karbonát 50 g/l töménységű oldatának 1,0 ml-ét mérjük, majd az

Salicis cortex


oldatot kb. 60 °C-os vízfürdőben 10 percig melegítjük. Az oldatot lehűtjük, szükség esetén megszűrjük. Összehasonlító oldat. 2 mg R szalicint és 2 mg R klorogénsavat 1,0 ml R metanolban oldunk. Lemez: R VRK szilikagél lemez (5-40 μm) [vagy R VRK szilikagél lemez (2-10 μm)]. Kifejlesztőszer: R víz – R metanol – R etil-acetát (8+15+77 V/V). Felvitel: 10 μl [vagy 2 μl], sávok formájában. Kifejlesztés: 15 cm [vagy 6 cm] fronttávolságig. Szárítás: meleg levegőáramban. Előhívás: a lemezt 5 térfogatrész R tömény kénsav és 95 térfogatrész R metanol elegyével bepermetezzük. Ezután a lemezt 5 percig 100–105 °Con melegítjük, majd a kromatogramokat nappali fényben értékeljük. Értékelés: az összehasonlító oldat, illetve az a) és b) vizsgálati oldat kromatogramján megjelenő zónák sorrendje az alábbiakban látható. Az a) és b) vizsgálati oldat kromatogramján további zónák is megjelenhetnek. A lemez teteje ––––––

–––––– Megjelenhet néhány vörösesibolya zóna

Szalicin: vörösesibolya zóna –––––– Klorogénsav: barna zóna Összehasonlító oldat

Halvány vörösesibolya zóna (szalicin)

a) vizsgálati oldat

Vörösesibolya zóna (szalicin) ––––––

b) vizsgálati oldat

VIZSGÁLATOK Idegen anyagok (2.8.2): legfeljebb 3% 10 mm-nél nagyobb átmérőjű ágdarab; legfeljebb 2% egyéb idegen anyag. Szárítási veszteség (2.2.32): legfeljebb 11%. 1,000 g porított drogot (355) (2.9.12) szárítószekrényben 105 °C-on 2 órán keresztül szárítunk. Összes hamu (2.4.16): legfeljebb 10%. TARTALMI MEGHATÁROZÁS Folyadékkromatográfia (2.2.29).

Salicis cortex


Vizsgálati oldat. 1,000 g porított droghoz (355) (2.9.12) 40 ml R metanolt és R nátrium-hidroxid 4,2 g/l töménységű oldatának 40,0 ml-ét adjuk. A keveréket, visszafolyóhűtőt alkalmazva, vízfürdőn 60 °C-on gyakori rázogatás mellett kb. 1 órán át melegítjük. A lehűtött oldathoz R tömény sósav 103,0 g/l töménységű oldatának 4,0 ml-ét adjuk, majd megszűrjük a szuszpenziót, ezután a szűrőt mossuk, majd a szüredéket 50 térfogatrész R metanol és 50 térfogatrész R víz elegyével 100,0 ml-re hígítjuk. Az elegyet membránszűrőn megszűrjük (névleges pórusméret 0,45 μm). Összehasonlító oldat. 5,0 mg R piceint 20 térfogatrész R víz és 80 térfogatrész R metanol elegyének 25,0 ml-ében oldunk (A-oldat). 15,0 mg CRS szalicint 20 térfogatrész R víz és 80 térfogatrész R metanol elegyének 25 ml-ében oldunk, az oldathoz 5,0 ml A-oldatot adunk, majd az elegyet R vízzel 50,0 ml-re hígítjuk. Oszlop: −

méretei: l = 0,10 m, Ø = 4,6 mm,

−


Mozgófázis: −

A-mozgófázis: R tetrahidrofurán – R tömény foszforsav 0,5 %V/V-os oldata (1,8+98,2 V/V),

−

B-mozgófázis: R tetrahidrofurán, Idő

A-mozgófázis

B-mozgófázis

(perc)

(% V/V)

(% V/V)

0 - 15

100

0

15 - 17

100→90

0→10

17 - 23

90

10

23 - 25

90→100

10→0

25 - 40

100

0

Áramlási sebesség: 1,0 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 270 nm-en. Injektálás: 10 µl. Retenciós idők: szalicin kb. 6,4 min, picein kb. 7,7 min. Rendszeralkalmasság: összehasonlító oldat: −

csúcsfelbontás: legalább 1,5, a szalicin és a picein között.

A szalicinban kifejezett összes szalicilszármazék százalékos mennyiségét az alábbi összefüggés alapján számítjuk ki:

Salicis cortex


2 A1 ⋅ m2 ⋅ p , A2 ⋅ m1 ahol A1

= a szalicin csúcsterülete a vizsgálati oldat kromatogramján,

A2

= a szalicin csúcsterülete az összehasonlító oldat kromatogramján,

m1 = a drog tömege a vizsgálati oldatban, grammban, m2 = a CRS szalicin tömege az összehasonlító oldatban, grammban, p

= a CRS szalicin százalékos szalicintartalma.

Sertaconazoli nitras


01/2008:1148 javított 6.1

SERTACONAZOLI NITRAS Szertakonazol-nitrát

C20H16Cl3N3O4S [99592-39-9]

Mr 500,8

DEFINÍCIÓ [(RS)-1-[2-[(7-klór-1-benzotiofen-3-il)metoxi]-2-(2,4-diklórfenil)etil]-1Himidazolium]-nitrát. Tartalom: 98,5–101,0% (vízmentes anyagra). SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér vagy csaknem fehér por. Oldékonyság: vízben gyakorlatilag nem oldódik; metanolban oldódik; etanolban (96%) és diklórmetánban mérsékelten oldódik.



AZONOSÍTÁS Első azonosítás: A, C. Második azonosítás: A, B, D, E. A. Olvadáspont (2.2.14): 156–161 °C. B. Ultraibolya és látható abszorpciós spektrofotometria (2.2.25). Vizsgálati oldat: 0,1 g anyagot R metanollal 100 ml-re oldunk. A kapott oldat 10 ml-ét R metanollal 100 ml-re hígítjuk. Hullámhossztartomány: 240–320 nm. Abszorpciós maximum: 260 nm-en, 293 nm-en és 302 nm-en. Abszorpciós váll: 253 nm-en és 270 nm-en. Abszorbanciaarány: A302/A293 = 1,16–1,28. C. Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24). Mintakészítés: az anyagokat 100–105 °C-on 2 órán át szárítjuk, és az R káliumbromiddal pasztillává sajtolt anyagokat vizsgáljuk. Összehasonlítás: CRS szertakonazol-nitráttal. D. Vékonyréteg-kromatográfia (2.2.27). Oldószerelegy: R tömény ammónia–oldat – R metanol (10+90 V/V). Vizsgálati oldat. 40 mg vizsgálandó anyagot az oldószereleggyel 10 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (a). 40 oldószereleggyel 10 ml-re oldunk.

mg

CRS

szertakonazol-nitrátot

az

Összehasonlító oldat (b). 20 mg CRS mikonazol-nitrátot az a) összehasonlító oldattal 5 ml-re oldunk. Lemez: R VRK szilikagél G lemez. Kifejlesztőszer: R tömény ammónia–oldat – R toluol – R dioxán (1:40:60 V/V). Felvitel: 5 µl. Kifejlesztés: 15 cm-es fronttávolságig.



Szárítás: levegőáramban, 15 percig. Rendszeralkalmasság: b) összehasonlító oldat: −

a kromatogramon két, egymástól jól elkülönülő folt látható. Értékelés: a vizsgálati oldat kromatogramjának főfoltja – helyét, színét és méretét tekintve – egyezzék meg az a) összehasonlító oldat kromatogramjának főfoltjával.

E. A nitrátion azonossági reakcióját elvégezve (2.3.1) az előírt változás észlelhető. Kb. 1 mg anyagot vizsgálunk. VIZSGÁLATOK Az oldat külleme. Az oldat tiszta legyen (2.2.1). Színe nem lehet erősebb, mint az S5 szín–mértékoldaté (2.2.2, II. módszer). 0,1 g anyagot R etanollal (96%) 10 ml-re oldunk. Rokon vegyületek. Folyadékkromatográfia (2.2.29). Vizsgálati oldat. 10,0 mg vizsgálandó anyagot a mozgófázissal 10,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (a). A vizsgálati oldat 5,0 ml-ét a mozgófázissal 100,0 ml-re hígítjuk, majd a hígított oldat 1,0 ml-ét a mozgófázissal 20,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (b). 5,0 mg CRS szertakonazol-nitrátot és 5,0 mg CRS mikonazol-nitrátot a mozgófázissal 20,0 ml-re oldunk. Az oldat 1,0 ml-ét a mozgófázissal 50,0 ml-re hígítjuk. Oszlop: −

méretei: l = 0,25 m, Ø = 4,0 mm,

−

állófázis: R1 kromatográfiás célra szánt cianopropilszililezett szilikagél (10 µm).

Mozgófázis: R1 acetonitril – R nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát 1,5 g/l töménységű oldata (37+63 V/V). Áramlási sebesség: 1,6 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 220 nm-en. Injektálás: 20 µl.



Kromatografálási idő: a szertakonazol retenciós idejének 1,3-szerese. Retenciós idők: nitrátion kb. 1 perc; mikonazol kb. 17 perc; szertakonazol kb. 19 perc. Rendszeralkalmasság: b) összehasonlító oldat: −

csúcsfelbontás: legalább 2,0, a mikonazol és a szertakonazol között.


A-, B- és C-szennyező: csúcsterületük egyenként nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területe (0,25%),

−

szennyezők összesen: csúcsterületük összege nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének kétszerese (0,5%),

−

elhanyagolási határ: az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének ötödrésze (0,05%); a nitrátionnak megfelelő csúcsot nem vesszük figyelembe.

Víztartalom (2.5.12): legfeljebb 1,0%. Az anyag 0,50 g-ját vizsgáljuk. Szulfáthamu (2.4.14): legfeljebb 0,1%. Az anyag 1,0 g-ját vizsgáljuk. TARTALMI MEGHATÁROZÁS Az anyag 0,400 g-ját R vízmentes ecetsav és R etil-metil-keton egyenlő térfogatarányú elegyének 50 ml-ében oldjuk. Az oldatot, potenciometriás végpontjelzést alkalmazva (2.2.20), 0,1 M perklórsav–mérőoldattal titráljuk. Üres titrálást is végzünk. 1 ml 0,1 M perklórsav–mérőoldattal 50,08 mg C20H16Cl3N3O4S egyenértékű. ELTARTÁS Fénytől védve. SZENNYEZŐK



Egyedi határértékhez kötött (specifikált) szennyezők: A, B, C.

és enantiomere

A. (1RS)-1-(2,4-diklórfenil)-2-(1H-imidazol-1-il)etanol,

B. R = Br: 3-(brómmetil)-7-klór-1-benzotiofén, C. R = OH: (7-klór-1-benzotiofén-3-il)metanol.

Spiramycinum


04/2008:0293

SPIRAMYCINUM Spiramicin

Vegyület Spiramicin I Spiramicin II Spiramicin III

R H CO-CH3 CO-CH2-CH3

Összegképlet C43H74N2O14 C45H76N2O15 C46H78N2O15

Mr 843,1 885,1 899,1

DEFINÍCIÓ A spiramicin a Streptomyces ambofaciens meghatározott törzseinek tenyészetei által termelt vagy más módon előállított makrolid antibiotikum. Fő összetevője a (4R,5S,6S,7R,9R,10R,11E,13E,16R)-6-[[4-O-(3-C-metil-2,6-didezoxi-α-L-ribohexopiranozil)-3-(dimetilamino)-3,6-didezoxi-β-D-glükopiranozil]oxi]-4-hidroxi-5metoxi-9,6-dimetil-7-(2-oxoetil)-10-[[4-(dimetilamino)-2,3,4,6-tetradezoxi-β-Deritro-hexopiranozil]oxi]oxaciklohexadeka-11,13-dién-2-on (spiramicin I, Mr 843). Tartalmaz még spiramicin II-t (4-O-acetil-spiramicin I) és spiramicin III-t (4-Opropanoilspiramicin I) is.

Hatóérték: legalább 4100 NE/mg (szárított anyagra).

Spiramycinum


SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér vagy enyhén sárgás, kissé nedvszívó por.

Oldékonyság: vízben kevéssé oldódik; acetonban, etanolban (96%) és metanolban bőségesen oldódik. AZONOSÍTÁS A. Ultraibolya és látható abszorpciós spektrofotometria (2.2.25). Vizsgálati oldat. 0,10 g anyagot R metanollal 100,0 ml-re oldunk. Az oldat 1,0 ml-ét R metanollal 100,0 ml-re hígítjuk. Hullámhossztartomány: 220–350 nm. Abszorpciós maximum: 232 nm-en. 1% ) az abszorpciós maximumon: kb. 340. Fajlagos abszorpciós koefficiens ( A1cm

B. Vékonyréteg-kromatográfia (2.2.27). Vizsgálati oldat. A vizsgálandó anyag 40 mg-ját R metanollal 10 ml-re oldjuk. Összehasonlító oldat (a). 40 mg CRS spiramicint R metanollal 10 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (b). 40 mg CRS eritromicin-A-t R metanollal 10 ml-re oldunk. Lemez: R VRK szilikagél G lemez. Kifejlesztőszer: a következő keverék felső rétege: R 2-propanol – R ammónium-acetát 150 g/l töménységű, R tömény nátrium-hidroxid–oldattal pH 9,6-re beállított oldata – R etil-acetát (4+8+9 V/V). Felvitel: 5 µl. Kifejlesztés: a lemezmagasság háromnegyedéig. Szárítás: levegőn. Előhívás: a lemezt R1 ánizsaldehid–oldattal bepermetezzük, és 110 oC-on 5 percig melegítjük. Értékelés: A vizsgálati oldat kromatogramján megjelenő főfolt – helyét, színét és méretét tekintve – egyezzék meg az a) összehasonlító oldat kromatogramjának főfoltjával. Ha a vizsgálati oldat kromatogramján egy vagy két, a főfolténál valamivel nagyobb Rf-értékű folt is megjelenik, ezeknek a foltoknak – helyüket és színüket tekintve – meg kell egyezniük az a)

Spiramycinum


összehasonlító oldat kromatogramján látható mellékfoltokkal, és különbözniük kell a b) összehasonlító oldat kromatogramján előtűnő foltoktól.

C. 0,5 g anyagot 10 ml 0,05 M kénsavban oldunk, majd 25 ml R vizet adunk hozzá. Az oldat pH-ját 0,1 M nátrium-hidroxid–mérőoldattal kb. 8-ra állítjuk be, és az elegyet R vízzel 50 ml-re hígítjuk. Ezen oldat 5 ml-éhez 1 térfogatrész R víz és 2 térfogatrész R tömény kénsav elegyének 2 ml-ét adjuk. Barna színeződés észlelhető. VIZSGÁLATOK pH (2.2.3): 8,5–10,5. A vizsgálathoz 0,5 g anyagot 5 ml R metanolban oldunk, és az oldatot R széndioxid-mentes vízzel 100 ml-re hígítjuk. Fajlagos optikai forgatóképesség (2.2.7): –80 és –85 között (szárított anyagra). 1,00 g anyagot R hígított ecetsav 10 %V/V-os oldatával 50,0 ml-re oldunk. Összetétel. Folyadékkromatográfia (2.2.29), a „Rokon vegyületek” vizsgálatban leírtak szerint, az alábbi módosításokkal. Injektálás: vizsgálati oldat, a) összehasonlító oldat. A százalékos tartalmat a CRS spiramicin deklarált spiramicin I-, II- és III-tartalma alapján számoljuk. A spiramicinek összetétele (szárított anyagra vonatkoztatva): −

spiramicin I: legalább 80,0%,

−

spiramicin II: legfeljebb 5,0%,

−

spiramicin III: legfeljebb 10,0%,

−

a spiramicin I-, spiramicin II- és spiramicin III-tartalom összege: legalább 90,0%.

Rokon vegyületek. Folyadékkromatográfia (2.2.29). Az oldatokat közvetlenül felhasználás előtt készítjük. Oldószerelegy: R metanol – R víz (30+70 V/V). Vizsgálati oldat. A vizsgálandó anyag 25,0 mg-ját az oldószereleggyel 25,0 ml-re oldjuk.

Spiramycinum


Összehasonlító oldat (a). 25,0 mg CRS spiramicint az oldószereleggyel 25,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (b). Az a) összehasonlító oldat 2,0 ml-ét az oldószereleggyel 100,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (c). 5 mg CRS spiramicint 15 ml R tompítóoldatban (pH 2,2) oldunk, majd R vízzel 25 ml-re hígítunk. Az oldatot 60 oC-os vízfürdőben 5 percig melegítjük, végül hideg vízben lehűtjük. Üres oldat. az oldószerelegy. Oszlop: −

méretei: l = 0,25 m, Ø = 4,6 mm,

−

állófázis: R utókezelt, poláris kötéssel oktadecilszililezett amorf szilikon-kvarcpolimer (5 µm) (beágyazott poláros oktadecilszililezett metilszilikagél); pórusméret: 12,5 nm; széntartalom: 15%,

−


Mozgófázis: R acetonitril (40 térfogatrész), R víz (55 térfogatrész) és R dikáliumhidrogén-foszfát 34,8 g/l töménységű, R kálium-dihidrogén-foszfát 27,2 g/l töménységű oldatával pH 6,5-re beállított oldatának (5 térfogatrész) elegye. Áramlási sebesség: 1 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 232 nm-en. Injektálás: 20 μl az üres oldatból, a vizsgálati oldatból, valamint a b) és c) összehasonlító oldatokból. Kromatografálási idő: a spiramicin I retenciós idejének háromszorosa. A spiramicinek azonosítása: a spiramicin I, II és III csúcsait a CRS spiramicinhez mellékelt kromatogram és az a) összehasonlító oldat kromatogramja alapján azonosítjuk. Relatív retenciók a spiramicin I-re (retenciós ideje 20–30 perc) vonatkoztatva: Fszennyező: kb. 0,41; A-szennyező: kb. 0,45; D-szennyező: kb. 0,50; G-szennyező: kb. 0,66; B-szennyező: kb. 0,73; H-szennyező: kb.0,87; spiramicin II: kb. 1,4; spiramicin III: kb. 2,0; E-szennyező: kb. 2,5. Amennyiben szükséges, módosítjuk a mozgófázis acetonitriltartalmát. Rendszeralkalmasság: c) összehasonlító oldat: −

csúcsfelbontás: legalább 10,0, az A-szennyező és a spiramicin I. között.


A-, B-, D-, E-, F-, G-, H-szennyezők: csúcsterületük egyenként nem lehet nagyobb, mint a b) összehsonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területe

Spiramycinum


(2,0%), −

egyéb szennyezők egyenként: csúcsterületük nem lehet nagyobb, mint a b) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területe (2,0%),

−

szennyezők összesen: csúcsterületük nem lehet nagyobb, mint a b) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének ötszöröse (10,0%),

−

elhanyagolási határ: a b) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének 0,05-szorosa (0,1%); az üres oldat kromatogramján látható csúcsokat és a spiramicin I, II és III-nak megfelelő csúcsokat nem vesszük figyelembe.

Nehézfémek (2.4.8/C): legfeljebb 20 ppm. 1,0 g anyagot vizsgálunk. Az összehasonlító oldatot 2 ml R ólom–mértékoldattal (10 ppm Pb) készítjük. Szárítási veszteség (2.2.32): legfeljebb 3,5%. 0,50 g anyagot R foszfor(V)-oxid felett, 80 oC-on, 0,67 kPa-t meg nem haladó nyomáson, 6 órán keresztül szárítunk.

Szulfáthamu (2.4.14): legfeljebb 0,1%. Az anyag 1,0 g-ját vizsgáljuk. TARTALMI MEGHATÁROZÁS

Az Antibiotikumok mikrobiológiai értékmérése (2.7.2) fejezetben előírt vizsgálatot végezzük el. ELTARTÁS

Légmentesen záró tartályban. SZENNYEZŐK Egyedi határértékhez kötött (specifikált) szennyezők: A, B, D, E, F, G, H. Egyéb kimutatható szennyezők (a következő szennyezők a cikkely valamelyik vizsgálatával kimutathatók, ha bizonyos határon felüli mennyiségben vannak jelen. Határértéküket az egyéb/egyedi határértékhez nem kötött (nem specifikált) szennyezőkre vonatkozó általános követelmény és/vagy a Gyógyszeranyagok (2034) általános cikkely előírásai határozzák meg. Ezért ezeket a szennyezőket

Spiramycinum


nem szükséges a megfelelés bizonyítása céljából azonosítani. Lásd még a Gyógyszeranyagok szennyezésvizsgálata (5.10.) című általános fejezetet): C.

A. R1 = H, R2 = OH, R3 = CH2-CHO: (4R,5S,6S,7R,9R,10R,11E,13E,16R)-6-[[3(dimetilamino)-3,6-didezoxi-β-D-glükopiranozil]oxi]-4-hidroxi-5-metoxi-9,16dimetil-7-(2-oxoetil)-10-[[4-(dimetilamino)-2,3,4,6-tetradezoxi-β-D-eritrohexopiranozil]oxi]oxaciklohexadeka-11,13-dién-2-on (neospiramicin I), B. R1 = H, R2 = ozil, R3 = CH2-CH2OH: (4R,5S,6S,7R,9R,10R,11E,13E,16R)-6[[4-O-(3-C-metil-2,6-didezoxi-α-L-ribo-hexopiranozil)-3-(dimetilamino)-3,6didezoxi-β-D-glükopiranozil]oxi]-4-hidroxi-7-(2-hidroxietil)-5-metoxi-9,16dimetil-10-[[4-(dimetilamino)-2,3,4,6-tetradezoxi-β-D-eritrohexopiranozil]oxi]oxaciklohexadeka-11,13-dién-2-on (spiramicin IV), C. R1 = H, R2 = ozil, R3 = CH2- CH2 -CHO: (4R,5S,6S,7S,9R,10R,11E,13E,16R)6-[[4-O-(3-C-metil-2,6-didezoxi-α-L-ribo-hexopiranozil)-3-(dimetilamino)3,6-didezoxi-β-D-glükopiranozil]oxi]-4- hidroxi-5-metoxi-9,16-dimetil-10-[[4(dimetilamino)-2,3,4,6-tetradezoxi-β-D-eritrohexopiranozil]oxi]oxaciklohexadeka-11,13-dién-2-on (17-metilénspiramicin I), E. R1 = H, R2 = ozil, R3 = CH2-CH3: (4R,5S,6S,7R,9R,10R,11E,13E,16R)-6-[[4O-(3-C-metil-2,6-didezoxi-α-L-ribo-hexopiranozil)-3-(dimetilamino)-3,6didezoxi-β-D-glükopiranozil]oxi]-7-etil-4-hidroxi-5-metoxi-9,16-dimetil-10[[4-(dimetilamino)-2,3,4,6-tetradezoxi-β-D-eritro-

Spiramycinum


hexopiranozil]oxi]oxaciklohexadeka-11,13-dién-2-on (18-dezoxi-18dihidrospiramicin I, vagy DSPM), G. R1 = CO-CH3, R2 = OH, R3 = CH2-CHO: [(4R,5S,6S,7R,9R,10R,11E,13E,16R)-6-[[3-(dimetilamino)-3,6-didezoxi-β-Dglükopiranozil]oxi]-5-metoxi-9,16-dimetil-2-oxo-7-(2-oxoetil)-10-[[4(dimetilamino)-2,3,4,6-tetradezoxi-β-D-eritrohexopiranozil]oxi]oxaciklohexadeka-11,13-dién-4-il]-acetát (neospiramicin II), H. R1 = CO-C2H5, R2 = OH, R3 = CH2-CHO: [(4R,5S,6S,7R,9R,10R,11E,13E,16R)-6-[[3-(dimetilamino)-3,6-didezoxi-β-Dglükopiranozil]oxi]-5-metoxi-9,16-dimetil-2-oxo-7-(2-oxoetil)-10-[[4(dimetilamino)-2,3,4,6-tetradezoxi-β-D-eritrohexopiranozil]oxi]oxaciklohexadeka-11,13-dién-4-il]-propanoát (neospiramicin III),

D. (4R,5S,6S,7R,9R,10R,11E,13E,16R)-6-[[4-O-(3-C-metil-2,6-didezoxi-α-L-ribohexopiranozil)-3-(dimetilamino)-3,6-didezoxi-β-D-glükopiranozil]oxi]-10-[(3C-metil-2,6-didezoxi-α-L-ribo-hexapiranozil)oxi]-4-hidroxi-5-metoxi-9,16dimetil-7-(2-oxoetil)oxaciklohexadeka-11,13-dién-2-on (spiramicin V),

Spiramycinum

F. spiramicin-dimer.


Sultamicillini tosilas dihydricus


01/2008:2212 javított 6.0

SULTAMICILLINI TOSILAS DIHYDRICUS Szultamicillin-tozilát-dihidrát

C32H38N4O12S3.2H2O

Mr 803

DEFINÍCIÓ Metilén-[(2S,5R,6R)-6-[[(2R)-amino/fenilacetil]amino]-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karboxilát]-[(2S,5R)-3,3-dimetil-4,4,7-trioxo-4λ6-tia-1azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karboxilát]−4-metilbenzolszulfonsav−víz (1/1/2). Fermentációs termék félszintetikus származéka.

Tartalom: 95,0−102,0% (vízmentes anyagra). SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér vagy csaknem fehér, kristályos por.

Oldékonyság: vízben gyakorlatilag nem oldódik; etanolban (96%) mérsékelten oldódik.



AZONOSÍTÁS Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24).

Összehasonlítás: CRS szultamicillin-toziláttal. VIZSGÁLATOK Fajlagos optikai forgatóképesség (2.2.7): anyagra).

+178 és +195 között (vízmentes

1,000 g anyagot R dimetilformamiddal 50,0 ml-re oldunk. Rokon vegyületek. Folyadékkromatográfia (2.2.29). Az oldatokat közvetlenül felhasználás előtt készítjük, vagy 2−8 °C-on legfeljebb 6 órán át tartjuk. A-oldat. R1 metanol − R1 acetonitril (20+80 V/V). B-oldat. 1,56 g R nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrátot 900 ml R vízben oldunk. Az oldatot 7,0 ml R tömény foszforsavval elegyítjük, majd R vízzel 1000 ml-re hígítjuk. Üres oldat: B-oldat − A oldat (30+70 V/V). Vizsgálati oldat. 70,0 mg vizsgálandó anyagot 35 ml A-oldatban oldunk, és az oldatot kb. 1 percig ultrahanggal kezeljük. 13 ml B-oldat hozzáadása után az elegyet kb. 1 percig ismételten ultrahanggal kezeljük, majd a B-oldattal 50,0 ml-re kiegészítjük, és összekeverjük. Összehasonlító oldat (a). 70,0 mg CRS szultamicillin-tozilátot 35 ml A-oldatban oldunk, és az oldatot kb. 1 percig ultrahanggal kezeljük. 13 ml B-oldat hozzáadása után az elegyet kb. 1 percig ismételten ultrahanggal kezeljük, majd a B-oldattal 50,0 ml-re kiegészítjük, és összekeverjük. Összehasonlító oldat (b). 15 mg vizsgálandó anyagot R nátrium-hidroxid 0,4 g/l töménységű oldatának 20 ml-ében szuszpendálunk, és a szuszpenziót kb. 5 percig ultrahangos vízfürdőben tartjuk; ezután R tömény sósav 0,36 g/l töménységű oldatának 20 ml-ével elegyítjük, majd R vízzel 100,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (c). 0,200 g vizsgálandó anyagot az A-oldat 70,0 ml-ében oldunk, és az oldatot kb. 1 percig ultrahanggal kezeljük. 25,0 ml B-oldat hozzáadása után az elegyet kb. 1 percig ismételten ultrahanggal kezeljük, majd a Boldattal 100,0 ml-re hígítjuk, és összekeverjük. Az így készített oldat 1,0 ml-ét az üres oldattal 100,0 ml-re hígítjuk.



Összehasonlító oldat (d). 32,3 mg CRS ampicillin-trihidrátot (B-szennyező) és 7,0 mg CRS szulbaktámot (A-szennyező) R vízzel 1000 ml-re oldunk. Oszlop: −

méretei: l = 0,10 m, ∅ = 4,6 mm,

−

állófázis: R kromatográfiás célra szánt oktadecilszililezett szilikagél (3,5 μm),

−


Mozgófázis: −

A-mozgófázis: R nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát 4,68 g/l töménységű, R tömény foszforsavval pH 3,0-re beállított oldata,

−

B-mozgófázis: R1 acetonitril, Idő (perc) 0 – 15 15 – 16 16 – 16,5 16,5 – 20

A-mozgófázis (%V/V) 95 → 30 30 30 → 95 95

B-mozgófázis (%V/V) 5 → 70 70 70 → 5 5

Áramlási sebesség: 1,0 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 215 nm-en. Injektálás: 5 μl; az üres oldatot, a vizsgálati oldatot, valamint a b), c) és d) összehasonlító oldatot injektáljuk. Relatív retenciók a szultamicillinre (retenciós ideje kb. 9,3 perc) vonatkoztatva: Aszennyező kb. 0,41; ampicillin-penicillosav kb. 0,47; tozilát kb. 0,50; B-szennyező kb. 0,55; C-szennyező kb. 0,94; D-szennyező kb. 1,09; E-szennyező kb. 1,23; Fszennyező kb. 1,26; G-szennyező kb. 1,42. Rendszeralkalmasság: b) összehasonlító oldat: −

csúcsfelbontás: legalább 2,5 az ampicillin-penicillosav és a tozilát között és legalább 2,5 a tozilát és a B-szennyező között.


B-szennyező: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint a d) összehasonlító oldat kromatogramján látható, megfelelő csúcs területe (2,0%);

−

A-szennyező: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint a d) összehasonlító oldat kromatogramján látható, megfelelő csúcs területe (0,5%);

−

C-,D-,E-,F-,G-szennyező: csúcsterületük egyenként nem lehet nagyobb, mint a c) összehasonlító oldat kromatogramján látható szultamicillin-csúcs területének



fele (0,5%); −

egyéb szennyezők: csúcsterületük egyenként nem lehet nagyobb, mint a c) összehasonlító oldat kromatogramján látható szultamicillin-csúcs területének fele (0,5%);

−

szennyezők összesen: csúcsterületük összege nem lehet nagyobb, mint a c) összehasonlító oldat kromatogramján látható szultamicillin-csúcs területének négyszerese (4,0%);

−

elhanyagolási határ: a c) összehasonlító oldat kromatogramján látható szultamicillin-csúcs területének egytizede (0,1%).

Etil-acetát. Gőztér-gázkromatográfia (2.2.28). Vizsgálati oldat. 0,200 g anyagot 1 térfogatrész R víz és 99 térfogatrész R dimetilformamid elegyének 7,0 ml-ében oldunk. Összehasonlító oldat. 0,200 g R etil-acetátot 1 térfogatrész R víz és 99 térfogatrész R dimetilformamid elegyének 240 ml-ében oldunk, majd az oldatot az előbbi oldószereleggyel 250,0 ml-re hígítjuk. Ezen oldat 5,0 ml-ét 1 térfogatrész R víz és 99 térfogatrész R dimetilformamid elegyével 7,0 ml-re egészítjük ki. Az injekciós üvegeket teflonnal bevont gumidugókkal késedelem nélkül lezárjuk, és a dugókat alumínium-kupakokkal biztosítjuk. Az oldatokat rázogatással homogenizáljuk. Oszlop: −

anyaga: kvarcüveg,

−

méretei: l = 50 m, Ø = 0,32 mm,

−

állófázis: R poli(dimetil)sziloxán (filmvastagság: 1,8 μm vagy 3 μm).

Vivőgáz: R kromatográfiás célra szánt hélium. Lineáris áramlási sebesség: 35 cm/s. Mintaáram-elosztási arány: 1:5. A statikus gőztér javasolt körülményei: −

egyensúly beállítás hőmérséklete: 105 °C;

−

egyensúlybeállítás időtartama: 45 perc;

−

átvezetőcső hőmérséklete: 110 °C;

−

nyomás alá helyezés időtartama: 30 másodperc.



Hőmérséklet:

Oszlop

Idő (perc) 0–6 6 – 16 16 – 18

Injektor Detektor

Hőmérséklet (°C) 70 70 → 220 220 140 250

Detektálás: lángionizáció. Injektálás: 1 ml. Relatív retenció a dimetilformamidra (retenciós ideje kb. 14 perc) vonatkoztatva: etil-acetát kb. 0,7. Követelmény: −

etil-acetát: legfeljebb 2,0%.

Nehézfémek (2.4.8/B): legfeljebb 20 ppm. 2,0 g anyagot 40 térfogatrész R metanol és 60 térfogatrész R acetonitril elegyével 20,0 ml-re oldunk, és az oldat 12 ml-ét vizsgáljuk. Az összehasonlító oldatot olyan ólom−mértékoldattal (2 ppm Pb) készítjük, amelyet R ólom−mértékoldatból (100 ppm Pb) 40 térfogatrész R metanol és 60 térfogatrész R acetonitril elegyével való hígítással állítottunk elő. Víztartalom (2.5.12): 4,0−6,0%. Az anyag 0,200 g-ját vizsgáljuk.

Szulfáthamu (2.4.14): legfeljebb 0,2%. Az anyag 1,0 g-ját vizsgáljuk. TARTALMI MEGHATÁROZÁS Folyadékkromatográfia (2.2.29) a „Rokon vegyületek” vizsgálatban leírtak szerint az alábbi módosítással. Injektálás: vizsgálati oldat és a) összehasonlító oldat.

A százalékos szultamicillin-tozilát-tartalmat (C32H38N4O12S3) a CRS szultamicillin-tozilát deklarált tartalma alapján számítjuk ki. ELTARTÁS

Légmentesen záró tartályban.



SZENNYEZŐK Egyedi határértékhez kötött (specifikált) szennyezők: A, B, C, D, E, F, G. A. szulbaktám, B. ampicillin,

C. [[(2R)-amino-fenilacetil]amino]-[(4S)-4-[[[[[(2S,5R)-3,3-dimetil-4,4,7-trioxo4λ6-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-il]karbonil]oxi]metoxi]karbonil]-5,5dimetiltiazolidin-2-il]ecetsav (szultamicillin-penicillosavak),

D. metilén-[(2S,5R,6R)-3,3-dimetil-6-[[(2R)-[(1-metil-4-oxopentilidén)amino]fenilacetil]amino]-7-oxo-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karboxilát][(2S,5R)-3,3-dimetil-7-oxo-4-oxa-1-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karboxilát,



E. metilén-bisz[(2S,5R)-3,3-dimetil-4,4,7-trioxo-4λ6-tia-1azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karboxilát] (szulbaktám-metilén-észter),

F. metilén-[(2S,5R,6R)-6-[[(2R)-[[[(2S,5R,6R)-6-[[(2R)-amino-fenilacetil]amino]3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-il]karbonil]amino]fenilacetil]amino]-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptán-2karboxilát]-[(2S,5R)-3,3-dimetil-4,4,7-trioxo-4λ6-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptán2-karboxilát] (ampicillin-szultamicillin-amid),



G. metilén-[(2S,5R,6R)-6-[[(2R)-[[[[(2R)-amino-fenilacetil]amino]-[(4S)-4[[[[[(2S,5R)-3,3-dimetil-4,4,7-trioxo-4λ6-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptán-2il]karbonil]oxi]metoxi]karbonil]-5,5-dimetiltiazolidin-2-il]acetil]amino]fenilacetil]amino]-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptán-2karboxilát]-[(2S,5R)-3,3-dimetil-4,4,7-trioxo-4λ6-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptán2-karboxilát] (szultamicillin-dimer).

Sultamicillinum


04/2008:2211

SULTAMICILLINUM Szultamicillin

C25H30N4O9S2 [76497-13-7]

Mr 594,7

DEFINÍCIÓ Metilén-[(2S,5R,6R)-6-[[(2R)-amino/fenilacetil]amino]-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karboxilát]-[(2S,5R)-3,3-dimetil-4,4,7-trioxo-4λ6-tia-1azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karboxilát]. Fermentációs termék félszintetikus származéka. Tartalom: 96,0−102,0% (vízmentes anyagra).

SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér vagy csaknem fehér, kristályos, kissé nedvszívó por. Oldékonyság: vízben gyakorlatilag nem oldódik; metanolban alig oldódik; etanolban (96%) gyakorlatilag nem oldódik.

AZONOSÍTÁS

Sultamicillinum


Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24). Összehasonlítás: CRS szultamicillinnel.

VIZSGÁLATOK Fajlagos optikai forgatóképesség (2.2.7): +190 és +210 között (vízmentes és anyagra). 0,500 g anyagot R dimetilformamiddal 50,0 ml-re oldunk. Rokon vegyületek. Folyadékkromatográfia (2.2.29). Az oldatokat közvetlenül felhasználás előtt készítjük, vagy 2−8 °C-on legfeljebb 6 órán át tároljuk. A-oldat. R1 metanol − R1 acetonitril (20+80 V/V). B-oldat. 1,56 g R nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrátot 900 ml R vízben oldunk. Az oldatot 7,0 ml R tömény foszforsavval elegyítjük, majd R vízzel 1000 ml-re hígítjuk. Üres oldat: B-oldat − A oldat (30+70 V/V). Vizsgálati oldat. 50,0 mg vizsgálandó anyagot 35 ml A-oldatban oldunk, és az oldatot kb. 1 percig ultrahangos vízfürdőben tartjuk. 13 ml B-oldat hozzáadása után az elegyet kb. 1 percig ismételten ultrahangos vízfürdőben tartjuk, majd a Boldattal 50,0 ml-re kiegészítjük, és összekeverjük. Összehasonlító oldat (a). 70,0 mg CRS szultamicillin-tozilátot 35 ml A-oldatban oldunk, és az oldatot kb. 1 percig ultrahangos vízfürdőben tartjuk. 13 ml B-oldat hozzáadása után az elegyet kb. 1 percig ismételten ultrahangos vízfürdőben tartjuk, majd a B-oldattal 50,0 ml-re kiegészítjük, és összekeverjük. Összehasonlító oldat (b). 15 mg CRS szultamicillin-tozilátot R nátrium-hidroxid 0,4 g/l töménységű oldatának 20 ml-ében szuszpendálunk, és a szuszpenziót kb. 5 percig ultrahangos vízfürdőben tartjuk; ezután R tömény sósav 0,36 g/l töménységű oldatának 20 ml-ével elegyítjük, majd R vízzel 100 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (c). Az a) összehasonlító oldat 1,0 ml-ét az üres oldattal 100,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (d). 17,3 mg CRS ampicillin-trihidrátot (C-szennyező) és 15,0 mg CRS szulbaktámot (A-szennyező) R vízzel 50,0 ml-re oldunk. Az oldat 1,0 ml-ét R vízzel 100,0 ml-re hígítjuk.

Sultamicillinum


Összehasonlító oldat (e). 5 mg CRS csúcsazonosításra szánt szultamicillint (Gszennyezőt tartalmazó anyag) 7,0 ml A-oldatban oldunk, és kb. 1 percig ultrahangos vízfürdőben tartjuk. Ezután az oldatot a B-oldattal 10,0 ml-re tovább hígítjuk, összekeverjük, majd kb. 1 percig ismét ultrahangos vízfürdőben tartjuk. Oszlop: –

méretei: l = 0,10 m, ∅ = 4,6 mm;

–

állófázis: R kromatográfiás célra szánt oktadecilszililezett szilikagél (3,5 μm);

–


Mozgófázis: −

A-mozgófázis: R nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát 4,68 g/l töménységű, R tömény foszforsavval pH 3,0-re beállított oldata;

−




0 – 15

95 →30

5 → 70

15 – 16

30

70

16 – 16,5

30 → 95

70 → 5

16,5 – 20

95

5

Áramlási sebesség: 1,0 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 215 nm-en. Injektálás: 5 μl; az üres oldatot, a vizsgálati oldatot, valamint a b), c), d) és e) összehasonlító oldatot injektáljuk. Szennyezők azonosítása: a G-szennyező csúcsát a CRS csúcsazonosításra szánt szultamicillinhez mellékelt kromatogram és az e) összehasonlító oldat kromatogramja alapján azonosítjuk. Relatív retenciók a szultamicillinre (retenciós ideje kb. 9,3 perc) vonatkoztatva: Aszennyező kb. 0,41; ampicillin-penicillosav kb. 0,47; B-szennyező kb. 0,50; Cszennyező kb. 0,55; D-szennyező kb. 0,94; E-szennyező kb. 1,09; F-szennyező kb. 1,26; G-szennyező kb. 1,42. Rendszeralkalmasság: b) összehasonlító oldat:

Sultamicillinum

–


csúcsfelbontás: legalább 2,5 az ampicillin-penicillosav és a B-szennyező között és legalább 2,5 a B-szennyező és a C-szennyező között.


G-szennyező: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint a c) összehasonlító oldat kromatogramján látható szultamicillin-csúcs területe (1,0%);

–

A-szennyező: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint a d) összehasonlító oldat kromatogramján látható, megfelelő csúcs területe (0,3%);

–

B-szennyező: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint a c) összehasonlító oldat kromatogramján látható, megfelelő csúcs területe (0,3%);

–

C-szennyező: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint a d) összehasonlító oldat kromatogramján látható, megfelelő csúcs területe (0,3%);

–

D-, E- és F-szennyező: csúcsterületük egyenként nem lehet nagyobb, mint a c) összehasonlító oldat kromatogramján látható szultamicillin-csúcs területének 0,3-szerese (0,3%);

–

egyéb szennyezők: csúcsterületük egyenként nem lehet nagyobb, mint a c) összehasonlító oldat kromatogramján látható szultamicillin-csúcs területének 0,3-szerese (0,3%);

–

szennyezők összesen: csúcsterületük összege nem lehet nagyobb, mint a c) összehasonlító oldat kromatogramján látható szultamicillin-csúcs területének háromszorosa (3,0%);

–

elhanyagolási határ: a c) összehasonlító oldat kromatogramján syultamicinnek megfelelő csúcs területének tizedrésze (0,1%).

a

Etil-acetát. Gőztér-gázkromatográfia (2.2.28). Vizsgálati oldat. 0,200 g anyagot 1 térfogatrész R víz és 99 térfogatrész R dimetilformamid elegyének 7,0 ml-ében oldunk. Összehasonlító oldat. 0,200 g R etil-acetátot 1 térfogatrész R víz és 99 térfogatrész R dimetilformamid elegyének 240 ml-ében oldunk, majd az oldatot az előbbi oldószereleggyel 250,0 ml-re hígítjuk. Ezen oldat 5,0 ml-ét 1 térfogatrész R víz és 99 térfogatrész R dimetilformamid elegyével 7,0 ml-re egészítjük ki. Az injekciós üvegeket teflonnal bevont gumidugókkal késedelem nélkül lezárjuk, és a dugókat alumínium-kupakokkal biztosítjuk. Az oldatokat rázogatással homogenizáljuk. Oszlop:

Sultamicillinum


−

anyaga: kvarcüveg;

−

méretei: l = 50 m, ∅ = 0,32 mm;

−

állófázis: R poli(dimetil)sziloxán (filmvastagság: 1,8 μm vagy 3 μm).

Vivőgáz: R kromatográfiás célra szánt hélium. Lineáris áramlási sebesség: 35 cm/s. Mintaáram-elosztási arány: 1:5. A statikus gőztér javasolt körülményei: −

egyensúlybeállítás hőmérséklete: 105 °C;

−

egyensúlybeállítás időtartama: 45 perc;

−

átvezetőcső hőmérséklete: 110 °C;

−

nyomás alá helyezés időtartama: 30 másodperc.

Hőmérséklet:

Oszlop

Idő (perc)


0–6

70

6 – 16

70 → 220

16 – 18

220

Injektor

140

Detektor

250

Detektálás: lángionizáció. Injektálás: 1 ml. Relatív retenció a dimetilformamidra (retenciós ideje kb. 14 perc) vonatkoztatva: etil-acetát kb. 0,7. Követelmény: −

etil-acetát: legfeljebb 2,5%.

Nehézfémek (2.4.8/B): legfeljebb 20 ppm. 2,0 g anyagot 40 térfogatrész R metanol és 60 térfogatrész R acetonitril elegyével 20,0 ml-re oldunk, és az oldat 12 ml-ét vizsgáljuk. Az összehasonlító oldatot olyan ólom−mértékoldattal (2 ppm Pb) készítjük, amelyet R ólom−mértékoldatból (100

Sultamicillinum


ppm Pb) 40 térfogatrész R metanol és 60 térfogatrész R acetonitril elegyével való hígítással állítottunk elő. Víztartalom (2.5.12): legfeljebb 1,0%. Az anyag 0,50 g-ját vizsgáljuk. Szulfáthamu (2.4.14): legfeljebb 0,1%. Az anyag 1,0 g-ját vizsgáljuk.

TARTALMI MEGHATÁROZÁS Folyadékkromatográfia (2.2.29) a "Rokon vegyületek" vizsgálatban leírtak szerint az alábbi módosítással. Injektálás: vizsgálati oldat és a) összehasonlító oldat. A százalékos szultamicillintartalmat (C25H30N4O9S2) a CRS szultamicillin-tozilát deklarált C25H30N4NaO9S2-tartalma alapján számítjuk ki, úgy, hogy a szultamicintozilát tartalmatmegszorozzuk 0,7752-del.


SZENNYEZŐK Egyedi határértékhez kötött (specifikált) szennyezők: A, B, C, D, E, F, G. A. szulbaktám,

B. 4-metilbenzolszulfonsav (p-toluolszulfonsav), C. ampicillin,

Sultamicillinum


D. [[(2R)-amino-fenilacetil]amino]-[(4S)-4-[[[[[(2S,5R)-3,3-dimetil-4,4,7-trioxo4λ6-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-il]karbonil]oxi]metoxi]karbonil]-5,5dimetiltiazolidin-2-il]ecetsav (szultamicillin-penicillosavak),

E. metilén-[(2S,5R,6R)-3,3-dimetil-6-[[(2R)-[(1-metil-4- oxopentilidén)amino]fenilacetil]amino]-7-oxo-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karboxilát][(2S,5R)-3,3-dimetil-7-oxo-4-oxa-1-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karboxilát],

Sultamicillinum


F. metilén-(2S,5R,6R)-6-[[(2R)-[[[(2S,5R,6R)-6-[[(2R)-amino-fenilacetil]amino]3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]hept’n-2-il]karbonil]amino]fenilacetil]amino]-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptán-2karboxilát]-[(2S,5R)-3,3-dimetil-4,4,7-trioxo-4λ6-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptán2-karboxilát] (ampicillin-szultamicillin-amid),

G. metilén-[(2S,5R,6R)-6-[[(2R)-[[[[(2R)-amino-fenilacetil]amino][(4S)-4[[[[[(2S,5R)-3,3-dimetil-4,4,7-trioxo-4λ6-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptán-2il]karbonil]oxi]metoxi]karbonil]-5,5-dimetiltiazolidin-2-il]acetil]amino]fenilacetil]amino]-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptán-2karboxilát]-[(2S,5R)-3,3-dimetil-4,4,7-trioxo-4λ6-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptán2-karboxilát] (szultamicillin-dimer).

Terconazolum


01/2008:1270 javított 6.1

TERCONAZOLUM Terkonazol

C26H31Cl2N5O3 [67915-31-5]

Mr 532,5

DEFINÍCIÓ 1-[4-[[(2RS,4SR)-2-(2,4-diklórfenil)-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]-1,3-dioxolán4-il]metoxi]fenil]-4-(1-metiletil)piperazin. Tartalom: 99,0–101,0% (szárított anyagra). SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér vagy csaknem fehér por. Oldékonyság: vízben gyakorlatilag nem oldódik; diklórmetánban bőségesen oldódik; acetonban oldódik; etanolban (96%) mérsékelten oldódik. Polimorfiára hajlamos (5.9). AZONOSÍTÁS Első azonosítás: A.

Terconazolum


Második azonosítás: B, C. A. Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24). Összehasonlítás: CRS terkonazollal. Amennyiben a szilárd anyagok spektrumai között eltérés mutatkozik, a vizsgálandó anyagot és a referenciaanyagot külön-külön a szükséges legkisebb mennyiségű R acetonban feloldjuk, az oldatokat levegőáramban szárazra párologtatjuk, majd a maradékokból felvesszük az új spektrumokat. B. Vékonyréteg-kromatográfia (2.2.27). Vizsgálati oldat. 30 mg vizsgálandó anyagot R metanollal 5 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (a). 30 mg CRS terkonazolt R metanollal 5 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (b). 30 mg CRS terkonazolt és 30 mg CRS ketokonazolt R metanollal 5 ml-re oldunk. Lemez: R VRK oktadecilszililezett szilikagél lemez. Kifejlesztőszer: R ammónium-acetát–oldat – R dioxán – R metanol (20:40:40 V/V). Felvitel: 5 µl. Kifejlesztés: telítetlen kamrában, 10 cm fronttávolságig. Szárítás: meleg levegőáramban 15 percig. Előhívás: a lemezt a foltok megjelenéséig jódgőztérben tartjuk, majd nappali fényben vizsgáljuk. Rendszeralkalmasság: b) összehasonlító oldat: −

a kromatogramon két, egymástól jól elkülönülő folt látható. Értékelés: a vizsgálati oldat kromatogramjának főfoltja – helyét, színét és méretét tekintve – egyezzék meg az a) összehasonlító oldat kromatogramjának főfoltjával.

C. Porcelántégelybe mért 30 mg anyaghoz 0,3 g R vízmentes nátrium-karbonátot adunk, és a keveréket nyílt láng felett 10 percen keresztül hevítjük. A maradékot hűlni hagyjuk, majd 5 ml R hígított salétromsavban oldjuk, és a folyadékot megszűrjük. A szüredék 1 ml-éhez 1 ml R vizet elegyítünk. Az így készített oldattal a kloridion a) pont szerinti azonossági reakcióját elvégezve (2.3.1) az előírt változás észlelhető.

Terconazolum


VIZSGÁLATOK Optikai forgatóképesség (2.2.7): –0,10° és +0,10° között. A vizsgálathoz 1,0 g anyagot R diklórmetánnal 10 ml-re oldunk. Rokon vegyületek. Folyadékkromatográfia (2.2.29). Vizsgálati oldat. 0,100 g vizsgálandó anyagot R metanollal 10,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (a). 2,5 mg CRS terkonazolt és 2,0 mg CRS ketokonazolt R metanollal 100,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (b). A vizsgálati oldat 1,0 ml-ét R metanollal 100,0 ml-re hígítjuk. Ezen oldat 5,0 ml-ét R metanollal 20,0 ml-re hígítjuk. Oszlop: −

méretei: l = 0,1 m, Ø = 4,6 mm;

−

állófázis: R kromatográfiás célra szánt dezaktivált oktadecilszililezett szilikagél (3 µm).

Mozgófázis: −

A-mozgófázis: R tetrabutilammónium-hidrogén-szulfát 3,4 g/l töménységű oldata;

−

B-mozgófázis: R1 acetonitril; Idő

A-mozgófázis

B-mozgófázis

(perc)

(%V/V)

(%V/V)

0 - 10

95 → 50

5 → 50

10 - 15

50

50

Áramlási sebesség: 2 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 220 nm-en. Egyensúly beállítása: legalább 30 percen át R1 acetonitril, majd legalább 5 percig a kezdeti összetételű eluens áramoltatásával. Injektálás: 10 µl; üres oldatként R metanolt használunk. Retenciós idők: ketokonazol kb. 6 perc; terkonazol kb. 7,5 perc. Rendszeralkalmasság: a) összehasonlító oldat:

Terconazolum

−


csúcsfelbontás: legalább 13, a ketokonazol és a terkonazol között; szükség esetén módosítjuk a mozgófázis acetonitriltartalmát vagy módosítjuk a lineáris gradienselúció időprogramját.


A- és B-szennyező: csúcsterületük egyenként nem lehet nagyobb, mint a b) összehasonlító oldat kromatogramján megjelenő főcsúcs területe (0,25%);

−

szennyezők összesen: csúcsterületük összege nem lehet nagyobb, mint a b) összehasonlító oldat kromatogramján megjelenő főcsúcs területének kétszerese (0,5%);

−

elhanyagolási határ: a b) összehasonlító oldat kromatogramján megjelenő főcsúcs területének ötödrésze (0,05%).

Szárítási veszteség (2.2.32): legfeljebb szárítószekrényben 105 °C-on szárítjuk.

0,5%.

Az

anyag

1,000

g-ját

Szulfáthamu (2.4.14): legfeljebb 0,1%. Az anyag 1,0 g-ját vizsgáljuk. TARTALMI MEGHATÁROZÁS Az anyag 0,150 g-ját 1 térfogatrész R vízmentes ecetsav és 7 térfogatrész R etilmetil-keton elegyének 70 ml-ében oldjuk. Az oldatot 0,1 M perklórsav– mérőoldattal a második inflexiós pontig titráljuk; potenciometriás végpontjelzést alkalmazunk (2.2.20). 1 ml 0,1 M perkórsav–mérőoldattal 17,75 mg C26H31Cl2N5O3 egyenértékű. ELTARTÁS Fénytől védve. SZENNYEZŐK Egyedi határértékhez kötött (specifikált) szennyezők: A, B.

Terconazolum


A. 1-[4-[[(2RS,4RS)-2-(2,4-diklórfenil)-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]-1,3dioxolán-4-il]metoxi]fenil]-4-(1-metiletil)piperazin,

B. 1-[4-[[(2RS,4SR)-2-(2,4-diklórfenil)-2-[(4H-1,2,4-triazol-4-il)metil]-1,3dioxolán-4-il]metoxi]fenil]-4-(1-metiletil)piperazin.

Terfenadinum


01/2008:0955 javított 6.0

TERFENADINUM Terfenadin

C32H41NO2 [50679-08-8]

Mr 471,7

DEFINÍCIÓ (1RS)-1-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-4-[4-(hidroxi-difenilmetil)piperidin-1-il]bután-1ol

Tartalom: 98,5–101,0% (szárított anyagra). SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér vagy csaknem fehér, kristályos por. Oldékonyság: vízben és híg sósavban alig oldódik; diklórmetánban bőségesen oldódik; metanolban oldódik.

Polimorfiára hajlamos (5.9). AZONOSÍTÁS Első azonosítás: C.

Terfenadinum


Második azonosítás: A, B, D. A. Olvadáspont (2.2.14): 146–152 °C. B. Ultraibolya és látható abszorpciós spektrofotometria (2.2.25). Vizsgálati oldat: 50,0 mg anyagot R metanollal 100,0 ml-re oldunk. Hullámhossztartomány: 230–350 nm. Abszorpciós maximum: 259 nm-en. Abszorpciós váll: 253 nm-en és 270 nm-en. Fajlagos abszorpciós koefficiens ( A11% cm ) az abszorpciós maximumon: 13,5– 14,9. C. Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24). Összehasonlítás: CRS terfenadinnal.

D. Vékonyréteg-kromatográfia (2.2.27). Vizsgálati oldat: 50 mg vizsgálandó anyagot R diklórmetánnal 10 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat. 50 mg CRS terfenadint R diklórmetánnal 10 ml-re oldunk. Lemez: R VRK szilikagél F254 lemez. Kifejlesztőszer: R metanol – R diklórmetán (10+90 V/V). Felvitel: 10 µl. Kifejlesztés: 15 cm-es fronttávolságig. Szárítás: levegőn. Előhívás: 254 nm-es ultraibolya fényben. Értékelés: a vizsgálati oldat kromatogramjának főfoltja – helyét és méretét tekintve – egyezzék meg az összehasonlító oldat kromatogramjának főfoltjával.

VIZSGÁLATOK Rokon vegyületek. Folyadékkromatográfia (2.2.29). Vizsgálati oldat. 15 mg vizsgálandó anyagot a mozgófázissal 10,0 ml-re oldunk.

Terfenadinum


Összehasonlító oldat (a). A vizsgálati oldat 1,0 ml-ét a mozgófázissal 10,0 ml-re hígítjuk. Ezen oldat 1,0 ml-ét a mozgófázissal 20,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (b). 15 mg CRS terfenadin-A-szennyezőt a mozgófázissal 10,0 ml-re oldunk. Az oldat 5,0 ml-éhez a vizsgálati oldat 5,0 ml-ét elegyítjük, és az elegyet a mozgófázissal 50,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (c). Az a) összehasonlító oldat 10,0 ml-ét a mozgófázissal 25,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (d). 0,1 g R kálium-jodidot a mozgófázissal 100 ml-re oldunk. Az oldat 1 ml-ét a mozgófázissal 100 ml-re hígítjuk. Oszlop:

−

méretei: l = 0,25 m, Ø = 4,6 mm,

−

állófázis: R kromatográfiás célra szánt oktilszililezett szilikagél (5 µm).

Mozgófázis: 600 ml R1 acetonitrilt R dietilammónium-foszfát–tompítóoldattal (pH 6,0) 1 literre hígítunk. Áramlási sebesség: 1 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 217 nm-en. Injektálás: 20 µl. Kromatografálási idő: a terfenadin retenciós idejének ötszöröse. Rendszeralkalmasság: b) összehasonlító oldat:

−

csúcsfelbontás: legalább 5,0, a terfenadin és az A-szennyező között,

−

tömegmegoszlási arány: legalább 2,0, a terfenadin csúcsára vonatkoztatva; vissza nem tartott komponensként R kálium-jodidot használunk (d) összehasonlító oldat).

Követelmények:

−

A-, B-, C-, D-, E-, F-, G-, H-, I- és J-szennyező: csúcsterületük egyenként nem lehet nagyobb, mint a c) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területe (0,2%),

−

szennyezők összesen: csúcsterületük összege nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területe (0,5%),

−

elhanyagolási határ: a c) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének 0,025-szorosa (0,005%).

Szárítási veszteség (2.2.32): legfeljebb 0,5%. Az anyag 1,000 g-ját 0,5 kPa-t meg nem haladó nyomáson, 60 °C-on szárítjuk.

Terfenadinum


Szulfáthamu (2.4.14): legfeljebb 0,1%. Az anyag 1,0 g-ját vizsgáljuk. TARTALMI MEGHATÁROZÁS Az anyag 0,400 g-ját 50 ml R vízmentes ecetsavban oldjuk. Az oldatot potenciometriás végpontjelzést alkalmazva (2.2.20) 0,1 M perklórsav–mérőoldattal titráljuk.

1 ml 0,1 M perklórsav–mérőoldattal 47,17 mg C32H41NO2 egyenértékű. ELTARTÁS

Fénytől védve. SZENNYEZŐK Egyedi határértékhez kötött (specifikált) szennyezők: A, B, C, D, E, F, G, H, I, J.

A. R1+R2 = O, R3 = OH: 1-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-4-[4-(hidroxidifenilmetil)piperidin-1-il]bután-1-on, B. R1 = OH, R2 = R3 = H: (1RS)-1-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-4-[4(difenilmetil)piperidin-1-il]bután-1-ol, H. R1 = R2 = H, R3 = OH: [1-[4-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]butil]piperidin-4-il]difenilmetanol,

Terfenadinum


C. [1-[(4RS)-4-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-4-hidroxibutil]-4-(hidroxidifenilmetil)piperidin]-1-oxid,

D. (1RS)-1-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-4-[4-(difenilmetilidén)piperidin-1-il]bután-1ol,

E. R = H: 1-[(4RS)-4-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-4-hidroxibutil]piperidin-4karbonsav,

Terfenadinum


J. R = C2H5: etil-[1-[(4RS)-4-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-4-hidroxibutil]piperidin-4karboxilát],

F. 1-[4-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]but-3-enil]-4-(difenilmetilidén)piperidin,

G. [1-[4-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]but-3-enil]piperidin-4-il]-difenilmetanol,

I.

difenil-(piperidin-4-il)metanol.

Tetracaini hydrochloridum


04/2008:0057

TETRACAINI HYDROCHLORIDUM Tetrakain-hidroklorid

C15H25ClN2O2 [136-47-0]

Mr 300,8

DEFINÍCIÓ [2-(Dimetilamino)etil]-[4-(butilamino)benzoát]–hidroklorid. Tartalom: 99,0−101,0% (szárított anyagra). SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér vagy csaknem fehér, kissé nedvszívó, kristályos por. Oldékonyság: vízben bőségesen oldódik; etanolban (96%) oldódik. Kb. 148 °C-on megolvad; előfordulhat azonban két további kristályformája is, amelyek közül az egyik kb. 134 °C-on, a másik kb. 139 °C-on olvad meg. A különböző kristályformák elegyei 134 °C és 147 °C között olvadnak. AZONOSÍTÁS Első azonosítás: A, B, D. Második azonosítás: B, C, D. A. Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24). Összehasonlítás: CRS tetrakain-hidrokloriddal. B. 10 ml S oldathoz (lásd Vizsgálatok) 1 ml R ammónium-tiocianát−oldatot elegyítünk. Fehér, kristályos csapadék válik le. Az R vízből

2



átkristályosított, majd 80 °C-on 2 órán át szárított kristályok kb. 131 °C-on olvadnak (2.2.14). C. Kb. 5 mg anyagot 0,5 ml R füstölgő salétromsavval vízfürdőn szárazra párologtatunk. Lehűlés után a maradékot 5 ml R acetonban oldjuk. Az oldat 1 ml alkoholos 0,1 M kálium-hidroxid−oldat hozzáadására ibolyaszínű lesz. D. A kloridion a) pont szerinti azonossági reakcióját elvégezve (2.3.1) az előírt változás észlelhető. Az S oldatot vizsgáljuk. VIZSGÁLATOK S oldat. 5,0 g anyagot R szén-dioxid-mentes vízzel 50 ml-re oldunk. Az oldat külleme. Az oldat tiszta (2.2.1) és színtelen legyen (2.2.2, II. módszer). Az S oldat 2 ml-ét R vízzel 10 ml-re hígítjuk. pH (2.2.3): 4,5−6,5. 1 ml S oldatot R szén-dioxid-mentes vízzel 10 ml-re hígítunk. Rokon vegyületek. Folyadékkromatográfia (2.2.29). Az oldatokat közvetlenül felhasználás előtt készítjük, vagy 2−8 °C-on tartjuk. Oldószerelegy: R acetonitril − R víz (20+80 V/V). Vizsgálati oldat. 50 mg vizsgálandó anyagot az oldószereleggyel 50 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (a). A vizsgálati oldat 1,0 ml-ét az oldószereleggyel 100,0 ml-re hígítjuk. Ezen oldat 1,0 ml-ét az oldószereleggyel 10,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (b). Egy üvegcse CRS rendszeralkalmassági vizsgálatra szánt tetrakaint (amely A-, B- és C-szennyezőt tartalmaz) 2 ml oldószerelegyben oldunk. Oszlop: −

méretei: l = 0,15 m, ∅ = 4,6 mm;

−

állófázis: R kromatográfiás célra szánt, oktadecilszililezett szilikagél (5 μm);

−


Mozgófázis: −

A-mozgófázis: 1,36 g R kálium-dihidrogén-foszfátot R vízben oldunk; 0,5 ml R tömény foszforsav hozzáadása után az oldatot R vízzel 1000 ml-re hígítjuk;

3


−


B-mozgófázis: R acetonitril; Idő (perc)



0−3

80

20

3−18

80 → 40

20 → 60

18−23

40

60

Áramlási sebesség: 1,5 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 300 nm-en. Injektálás: 10 μl. Szennyezők azonosítása: az A-, B- és C-szennyező csúcsát a CRS rendszeralkalmassági vizsgálatra szánt tetrakainhoz mellékelt kromatogram és a b) összehasonlító oldat kromatogramja segítségével azonosítjuk. Relatív retenció a tetrakainra (retenciós ideje kb. 8 perc) vonatkoztatva: Aszennyező kb. 0,3; B-szennyező kb. 1,7; C-szennyező kb. 2,1. Rendszeralkalmasság: b) összehasonlító oldat: −

csúcsfelbontás: legalább 5,0, a tetrakain és a B-szennyező között.


korrekciós faktorok: az egyes szennyezők mennyiségének kiszámításához csúcsterületüket a megfelelő korrekciós tényezővel szorozzuk: B-szennyező = 0,6; C-szennyező = 0,7;

−

A-szennyező: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének fele (0,05%);

−

B- és C-szennyező : csúcsterületük egyenként nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területe (0,1%);

−


−

összes szennyező: csúcsterületük összege nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének ötszöröse (0,5%);

−


Nehézfémek (2.4.8/A): legfeljebb 10 ppm. Az S oldat 12 ml-ét vizsgáljuk. Az ólom−mértékoldattal (1 ppm Pb) készítjük.

összehasonlító

oldatot

R

4



Szárítási veszteség (2.2.32): legfeljebb 1,0%. Az anyag 1,000 g-ját szárítószekrényben 105 °C-on szárítjuk. Szulfáthamu (2.4.14): legfeljebb 0,1%. Az anyag 1,0 g-ját vizsgáljuk. TARTALMI MEGHATÁROZÁS 0,250 g anyagot 50 ml R etanolban (96%) oldunk, és az oldathoz 5,0 ml 0,01 M sósav−mérőoldatot elegyítünk. Az oldatot, potenciometriás végpontjelzést alkalmazva (2.2.20), 0,1 M nátrium-hidroxid−mérőoldattal titráljuk. Leolvassuk a két inflexiós pont közötti mérőoldatfogyást. 1 ml 0,1 M nátrium-hidroxid−mérőoldattal 30,08 mg C15H25ClN2O2 egyenértékű. ELTARTÁS Légmentesen záró tartályban, fénytől védve. SZENNYEZŐK Egyedi határértékhez kötött (specifikált) szennyezők: A, B, C. A. 4-aminobenzoesav,

B. R = H: 4-(butilamino)benzoesav, C. R = CH3: metil-[(4-butilamino)benzoát].

Triamterenum


04/2008:0058

TRIAMTERENUM Triamterén

C12H11N7 [396-01-0]

Mr 253,3

DEFINÍCIÓ 6-Fenilpteridin-2,4,7-triamin. Tartalom: 99,0–101,0% (szárított anyagra). SAJÁTSÁGOK Küllem: sárga, kristályos por. Oldékonyság: vízben és etanolban (96%) alig oldódik. AZONOSÍTÁS Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24). Összehasonlítás: CRS triamterénnel. VIZSGÁLATOK Savasság. 1,0 g anyagot 20 ml R vízzel 5 percig forralunk, majd a folydékot lehűtjük és megszűrjük. A szűrőt 3 ×10 ml R vízzel mossuk. A mosófolyadékokkal egyesített szüredéket 0,3 ml R fenolftalein–oldattal elegyítjük. Legfeljebb 1,5 ml 0,01 M nátrium-hidroxid–mérőoldattól az indikátor színének meg kell változnia. D-szennyező. Gázkromatográfia (2.2.28).

Triamterenum


Belső standard oldat. 0,1 ml R nitrobenzolt R metanollal 100 ml-re hígítunk. Az oldat 1 ml-ét R metanollal 50 ml-re hígítjuk. Vizsgálati oldat. 0,800 g vizsgálandó anyagot alkalmas üvegcsébe mérünk és 5 ml R dimetil-szulfoxidot adva hozzá, a minta oldódásáig melegítjük (forrásig nem melegítjük). Az oldatot hagyjuk lehűlni, majd 5 ml hideg R metanol hozzáelegyítésével elősegítjük a tiamterén kiválását. A csapadékos folyadékot megszűrjük és a szűrőt 5 ml R metanollal mossuk. A szűredéket és a mosófolyadékot egyesítjük, 2,0 ml belső standard oldatot adunk hozzá, majd az így nyert elegyet R metanollal 20,0 ml-re hígítjuk. Üres oldat. 5 ml R dimetil-szulfoxidot R metanollal 20 ml-re hígítunk. Oszlop: – anyaga: kvarcüveg; – méretei: l = 30 m, Ø = 0,25 mm; – állófázis: R makrogol 20 000 (0,5 µm). Vivőgáz: R kromatográfiás célra szánt hélium. Áramlási sebesség: 1,5 ml/perc. Mintaáram elosztási-arány: 1:15. Hőmérséklet: – oszlop: 170 °C; – injektor: 210 °C; – detektor: 230 °C. Detektálás: lángionizációval. Injektálás: 1 µl. Kromatografálási idő: a belső standard retenciós idejének kétszerese. Relatív retenció a belső standardra (retenciós ideje kb. 6 perc) vonatkoztatva: Dszennyező kb.1,6.

Triamterenum


Rendszeralkalmasság: összehasonlító oldat: – csúcsfelbontás: legalább 2,0, a D-szennyező és az oldószer (üres oldat) legközelebbi csúcsa között; – jel/zaj viszony: legalább 10, a D-szennyező csúcsára számolva. Követelmény: – D-szennyező: az összehasonlító oldat kromatogramjából kiszámoljuk a Dszennyező csúcsterületének és a belső standard csúcsterületének arányát (R); a vizsgálati oldat kromatogramjából hasonlóképpen kiszámoljuk a D-szennyező és a belső standard csúcsterületének arányát: ez az arány nem lehet nagyobb R-nél (50 ppm). Rokon vegyületek. Folyadékkromatográfia (2.2.29). Vizsgálati oldat. 10,0 mg vizsgálandó anyagot a mozgófázissal 10,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (a). 1,0 ml vizsgálati oldatot a mozgófázissal 100,0 ml-re hígítunk. Ezen oldat 1,0 ml-ét a mozgófázissal 10,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (b). 5,0 mg CRS nitrozo-triamino-pirimidint (A-szennyező) a mozgófázissal 100,0 ml-re oldunk. Az oldat 1,0 ml-ét a mozgófázissal 100,0 ml-re hígítjuk. Az így kapott oldat 1,0 ml-ét a mozgófázissal 10,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (c). Egy üvegcse CRS triamterén-B-szennyezőt – ultrahang alkalmazásával – 0,5 ml mozgófázisban oldunk. Ezen oldathoz 0,5 ml vizsgálati oldatot elegyítünk. Oszlop: – méretei: l = 0,25 m, Ø = 4,0 mm; – állófázis: gömbalakú, R kromatográfiás célra szánt, utókezelt, oktilszililezett szilikagél (5 µm). Mozgófázis: R butil-amin – R acetonitril – R metanol – R víz (2+200+200+600 V/V); az elegyet R ecetsavval pH 5,3-re állítjuk be. Áramlási sebesség: 1 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 320 és 355 nm-en.

Triamterenum


Injektálás: 50 µl. Relatív retenció a triamterénre (retenciós ideje kb. 5 perc) vonatkoztatva: Aszennyező kb. 0,6; B-szennyező kb. 0,8; C-szennyező kb. 1,7. Rendszeralkalmasság: – csúcsfelbontás: legalább 1,5, a B-szennyező és a triamterén között – a c) összehasonlító oldat kromatogramján, 355 nm-en; szükség esetén növeljük a mozgófázis R víz-tartalmát; – jel/zaj viszony: legalább 10, a főcsúcsra számolva – a b) összehasonlító oldat kromatogramján, 320 nm-en. Követelmények: – korrekciós faktorok: a szennyezők mennyiségének számításához csúcsterületüket a következő korrekciós tényezőkkel szorozzuk: B-szennyező = 1,8; C-szennyező = 1,5. – A-szennyező, 320 nm-en: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint a b) összehasonlító oldat kromatogramján látható megfelelő csúcs területe (50 ppm); – B- és C-szennyező, 355 nm-en: egyikük csúcsterülete sem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területe (0,1%); – egyedi határértékhez nem kötött (nem specifikált) szennyezők, 355 nm-en: egyikük csúcsterülete sem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területe (0,10%); – összes szennyező, 355 nm-en: csúcsterületük összege nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének kétszerese (0,2%); – elhanyagolási határ, 355 nm-en: az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területének 0,5-szerese (0,05%). Szárítási veszteség (2.2.32): legfeljebb 1,0%. Az anyag 1,00 g-ját szárítószekrényben 105°C-on szárítjuk. Szulfáthamu (2.4.14): legfeljebb 0,1%. Az anyag 1,0 g-ját vizsgáljuk. TARTALMI MEGHATÁROZÁS

Triamterenum


0,150 g anyagot 5 ml R vízmentes hangyasavban oldunk, majd az oldathoz 100 ml R vízmentes ecetsavat elegyítünk. Az oldatot, potenciometriás végpontjelzést alkalmazva (2.2.20), 0,1 M perklórsav–mérőoldattal titráljuk. 1 ml 0,1 M perklórsav–mérőoldattal 25,33 mg C12H11N7 egyenértékű. ELTARTÁS Fénytől védve. SZENNYEZŐK Egyedi határértékhez kötött (specifikált) szennyezők: A, B, C, D.

A. 5-nitrozopirimidin-2,4,6-triamin (nitrozotriaminopirimidin),

B. R = OH, R’ = NH2: 2,7-diamino-6-fenilpteridin-4-ol, C. R = NH2, R’ = OH: 2,4-diamino-6-fenilpteridin-7-ol,

D. fenilacetonitril (benzil-cianid).

Uvae ursi folium


04/2008:1054

UVAE URSI FOLIUM Orvosi medveszőlő levél DEFINÍCIÓ A drog az orvosi (piros) medveszőlő – Arctostaphylos uva-ursi (L.) Spreng szárított egész, vagy aprított leveleiből áll. Tartalom: legalább 7,0% vízmentes arbutin (C12H16O7; Mr 272,3) (szárított drogra). AZONOSÍTÁS A. A 7-30 mm hosszú, 5-12 mm széles levelek felső oldala fényes, sötétzöld, alsó oldala világosabb színű. A sértetlen levél széle kissé begöngyölt, sima, rövid nyélbe keskenyedő. A levélcsúcs lekerekített, vagy tompán kihegyezett. A levélnyél vastag és bőrszerű. A levél mindkét oldalán jól látható erezet szárnyas. A besüllyedt erezet szemcsés kinézetet kölcsönöz a levél fényes színi oldalának. A fiatal levelek pillás élűek lehetnek, az idős levelek pedig törékenyek. B. A drogot elporítjuk (355) (2.9.12). A drogpor zöld – zöldessárga, vagy zöldesszürke színű. Mikroszkóp alatt, R klorál-hidrát–oldat alkalmazásával vizsgálva, benne a következő ismertetőjegyek láthatók: epidermisztöredékek, melyek vastag falú, szabálytalanul gödörkés, sokszögletű sejtekből állnak, és felülnézetben sima kutikulával borítottak; valamint 5-11 melléksejttel körülvett anomocitikus (2.8.3) típusú gázcserenyílások. Ezek csak a levelek fonáki oldalán fordulnak elő. Szőrképletek szintén csak a fonáki oldalon találhatók, melyek kúp alakú egysejtű szőrök. Megfigyelhetők a paliszád (oszlopos) parenchima 3-4 rétegű darabjai; sejtjei különböző nagyságúak. Láthatók a szivacsos parenchima töredékei is; továbbá elfásodott rostok csoportjai kalciumoxalát hasábkristályokat tartalmazó sejtrétegekkel. C. Vékonyréteg-kromatográfia (2.2.27). Vizsgálati oldat. 0,5 g porított drogot (355) 5 ml R metanol és R víz azonos térfogatarányú elegyével, visszafolyóhűtőt alkalmazva, 10 percen át melegítünk. A keveréket még forrón megszűrjük. A lombikot és a szűrőt R metanol és R víz azonos térfogatarányú elegyével átöblítjük, majd a szüredéket ugyanezzel az eleggyel 5 ml-re hígítjuk.

Uvae ursi folium


Összehasonlító oldat. 25 mg R arbutint, 25 mg R galluszsavat és 25 mg R hidrokinont R metanollal 10,0 ml-re oldunk. Lemez: R VRK szilikagél G lemez. Kifejlesztőszer: R vízmentes hangyasav − R víz − R etil-acetát (6+6+88 V/V/V). Felvitel: az összehasonlító oldatból 10 μl, a vizsgálati oldatból 20 μl, sávok formájában. Kifejlesztés: 15 cm fronttávolságig. Szárítás: 105-110 °C-on, a kifejlesztőszer elpárolgásáig. Előhívás: a lemezt bepermetezzük, először R diklórkinon-klórimid R metanollal készült oldatával (10 g/l), majd R vízmentes nátrium-karbonát oldatával (20 g/l). Értékelés: az összehasonlító oldat és a vizsgálati oldat kromatogramján megjelenő zónák sorrendje alább látható. A vizsgálati oldat kromatogramján további 2 vagy 3 kék sáv, és néhány barna vagy barnásszürke sáv is jelentkezhet. A lemez teteje Hidrokinon: kék zóna

Kék zóna

Galluszsav: barnás zóna

Barnás zóna

________

________

________

________

Arbutin: világoskék zóna Összehasonlító oldat

Világoskék zóna (arbutin) Vizsgálati oldat

VIZSGÁLATOK Idegen anyagok (2.8.2). Szár: legfeljebb 5%; idegen eredetű szennyezések: legfeljebb 3%. Eltérő színű levelek: legfeljebb 10%. A Vizsgálat idegen anyagokra (2.8.2) c. fejezetben előírt vizsgálatot végezzük el. Szárítási veszteség (2.2.32): legfeljebb 10,0%. 1,000 g porított drogot (355) (2.9.12) szárítószekrényben 2 órán keresztül 105 °C-on szárítunk. Összes hamu (2.4.16): legfeljebb 5,0%.

Uvae ursi folium


TARTALMI MEGHATÁROZÁS Folyadékkromatográfia (2.2.29). Vizsgálati oldat. 0,800 g porított drogot (250) 100 ml-es csiszolatos lombikban 20 ml R vízzel, visszafolyóhűtőt alkalmazva, 30 percen át vízfürdőn melegítünk. A kihűlt keveréket vattapamaton keresztül megszűrjük. A vattapamatot a drog maradékával visszatesszük a 100 ml-es lombikba, és 20 ml R vízzel, visszafolyóhűtőt alkalmazva, 30 percen át vízfürdőn melegítjük. A kihűlt folyadékot szűrőpapíron megszűrjük. A két szüredéket egyesítjük, és R vízzel 50,0 ml-re hígítjuk. A folyadékot szűrőpapíron keresztül megszűrjük. A szüredék első 10 ml-ét elöntjük. Összehasonlító oldat (a). 50,0 mg CRS arbutint a mozgófázissal 50,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldat (b). 2,5 mg R hidrokinont a mozgófázissal 10,0 ml-re oldunk. Az oldat 5,0 ml-éhez 2,5 ml a) összehasonlító oldatot adunk, majd az elegyet a mozgófázissal 10,0 ml-re hígítjuk. Oszlop: −

méretei: l = 0,25 m, Ø = 4 mm,

−

állófázis: R kromatográfiás célra szánt dezaktivált oktadecilszililezett szilikagél (5 μm).

Mozgófázis: R metanol – R víz (10+90 V/V). Áramlási sebesség: 1,2 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 280 nm-en. Injektálás: 20 μl. Rendszeralkalmasság: −

csúcsfelbontás: legalább 4,0, az arbutin és a hidrokinon csúcsok között, a b) összehasonlító oldat kromatogramján.

A százalékos arbutin-tartalmat a következő egyenlet segítségével számoljuk ki:

F1 ⋅ m2 ⋅ p F2 ⋅ m1 ahol F1 = az arbutin csúcs területe a vizsgálati oldat kromatogramján, F2 = az arbutin csúcs területe az összehasonlító oldat kromatogramján, m1 = a vizsgálathoz bemért drog tömege grammban, m2 = az összehasonlító oldat készítéséhez bemért CRS arbutin tömege grammban,

Uvae ursi folium

p = a CRS arbutin százalékos arbutintartalma.


Xanthani gummi


01/2008:1277 javított 6.1

XANTHANI GUMMI Xantán gumi

DEFINÍCIÓ A xantán gumi nagy molekulatömegű anionos poliszacharid, melyet szénhidrátok Xanthomonas campestris-szel történő fermentációjával állítanak elő. A poliszacharid főlánca β(1→4) D-glükóz-egységekből áll. Minden második glükóz-egységhez egy olyan triszacharid-oldallánc kapcsolódik, amely két mannóz-egység közt egy glükuronsav-egységet tartalmaz. A végálló egységek legtöbbje piruvát-molekularészt tartalmaz. A főlánchoz közvetlenül kapcsolódó mannóz-egység a C-6-on acetilezve lehet. A xantán gumi relatív molekulatömege kb. 1⋅106. nátrium-, kálium- vagy kalciumsóként fordul elő. Tartalom: legalább 1,5% piruvoil-csoport- (C3H3O2; Mr 71,1) (szárított anyagra). SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér vagy sárgásfehér, gördülékeny por. Oldékonyság: vízben – nagy viszkozitású oldatot képezve – oldódik; szerves oldószerekben gyakorlatilag nem oldódik. AZONOSÍTÁS A. Lombikba mért 1 g anyagot 15 ml 0,1 M sósavban szuszpendálunk. A lombikot R bárium-hidroxid−oldatot tartalmazó erjesztőcső-feltéttel lezárva, 5 percig óvatosan melegítjük. A bárium-hidroxid oldatban fehér zavarosodás keletkezik. B. 1,5 g vizsgálandó anyag és 1,5 g R szentjánoskenyérfa-mézga porának száraz keverékét 400 ml-es főzőpohárban levő, előzetesen 80 °C-ra melegített és mechanikus keverővel nagy fordulatszámmal kevert, 300 ml R vízbe szórjuk. Az elegyet oldódásig kevertetjük, majd a keverést még további 30 percig, vagy azon túl is, folytatjuk. Vigyázzunk arra, hogy a víz hőmérséklete keverés közben ne csökkenjen 60 °C alá. A keverés megszüntetése után az elegyet legalább 2 órán át állni hagyjuk. Amint a

Xanthani gummi


hőmérséklet 40 °C alá süllyed, az elegy rugalmas, gumiszerű géllé dermed. Ilyen gél azonban nem keletkezik az olyan összehasonlító oldatból, amely 1% anyagot tartalmaz, és melyet az előző oldattal azonos módon, de szentjánoskenyérfa-mézga nélkül készítettünk.

VIZSGÁLATOK pH (2.2.3): 6,0 − 8,0. Az anyag 10 g/l töménységű oldatát vizsgáljuk. Viszkozitás (2.2.10): legalább 600 mPa⋅s. 500 ml-es főzőpohárban R kálium-klorid 12 g/l-es oldatának 250 ml-ét kis hajlásszögű propellerkeverővel 800 r/perc forgási sebességgel kevertetjük. A folyadékba, 45–90 másodperc alatt 3,0 g anyagot juttatunk, vigyázva arra, hogy a csomóképződést megakadályozzuk. További 44 ml R vízzel leöblítjük a pohár falára tapadt anyagot. A folyadékot − a hőmérsékletet továbbra is 24 ± 1 °C-on tartva − 800 r/perc forgási sebességgel 2 órán át tovább kevertetjük. Ezt követően 15 percen belül meghatározzuk a viszkozitást. Ehhez 60 r/perc forgási sebességgel működő rotációs viszkozimétert használunk. A viszkoziméter forgó hengerének átmérője 12,7 mm, magassága 1,6 mm, tengelyének átmérője 3,2 mm. A henger felső része és a tengely alsó vége közti távolság 25,4 mm; a bemerítés mélysége 50,0 mm. 2-Propanol. Gázkromatográfia (2.2.28). Belső standard oldat. R terc-butil-alkohol 0,50 g-ját R vízzel 500 ml-re hígítjuk. Vizsgálati oldat. 1000 ml-es gömblombikban levő 200 ml R vízhez 5,0 g vizsgálandó anyagot adunk. A keverékhez R dimetikon R folyékony paraffinnal készült, 10 g/l töménységű emulziójának 1 ml-ét adjuk, majd a lombikot lezárva 1 órán át rázatjuk. A lombik tartalmából kb. 90,0 ml-t ledesztillálunk, és a desztillátumot 4,0 ml belső standard oldattal való elegyítés után R vízzel 100,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat. R 2-propanol pontosan mért megfelelő mennyiségét annyi R vízzel hígítjuk, hogy az így nyert oldat 2-propanol-koncentrációja kb. 1 mg/ml legyen. Ezen oldat 4,0 ml-éhez a belső standard oldat 4,0 ml-ét elegyítjük, majd az elegyet R vízzel 100,0 ml-re hígítjuk. Oszlop: −

méretei: l = 1,8 m, Ø = 4,0 mm,

−

állófázis: R sztirol-divinilbenzol-kopolimer (149-177 μm).

Vivőgáz: R kromatográfiás célra szánt hélium. Áramlási sebesség: 30 ml/perc. Hőmérséklet:

Xanthani gummi

−

oszlop: 165 °C,

−

injektor és detektor: 200 °C.


Detektálás: lángionizációval. Injektálás: 5 μl. Relatív retenció a 2-propanolra vonatkoztatva: terc-butil-alkohol: kb. 1,5. Követelmény: −

2-propanol: legfeljebb 750 ppm.

Más poliszacharidok. Vékonyréteg-kromatográfia (2.2.27). Vizsgálati oldat. Vastagfalú centrifugacsőben 10 mg anyaghoz R trifluorecetsav 230 g/l töménységű oldatának 2 ml-ét adjuk, és a képződő gélt erőteljes rázással oldjuk. A csövet lezárva, az elegyet 120 °C-on 1 órán át melegítjük. A hidrolizátumot ezután centrifugáljuk és a tiszta felülúszót gondosan 50 ml-es lombikba visszük át, majd 10 ml R víz hozzáelegyítése után az oldatot − csökkentett nyomáson − szárazra párologtatjuk. Az így nyert maradékot 10 ml R vízben felvesszük, majd az oldatot − csökkentett nyomáson − szárazra párologtatjuk. A maradékot 3 × 20 ml R metanollal mossuk és az oldószert − csökkentett nyomáson − elpárologtatjuk. Az így nyert tiszta filmhez − amely nem lehet ecetsav szagú − 0,1 ml R vizet és 1 ml R metanolt adunk, majd a folyadékot az amorf csapadék eltávolítása céljából, centrifugáljuk. A felülúszó folyadékot, ha szükséges, R metanollal 1 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat. 10 mg R glükózt és 10 mg R mannózt 2 ml R vízben oldunk, majd az oldatot R metanollal 10 ml-re hígítjuk. Lemez: R VRK szilikagél lemez. Kifejlesztőszer: R nátrium-dihidrogén-foszfát 16 g/l töménységű oldata – R 1butanol – R aceton (10+40+50). Felvitel: 5 μl, sávok formájában. Kifejlesztés: 15 cm fronttávolságig. Előhívás: 0,5 g R difenilamint 25 ml olyan R metanolban oldunk, melyhez 0,5 ml R anilint és 2,5 ml R tömény foszforsavat adtunk. A lemezt ezzel az oldattal egyenletesen bepermetezzük és 5 percig 120 °C-on melegítjük, majd nappali fényben értékeljük. Rendszeralkalmasság: összehasonlító oldat: −

az összehasonlító oldat kromatogramjának középső harmadában két, egymástól jól elkülönülő − a glükózhoz és a mannózhoz rendelhető − szürkésbarna zóna látható.

Értékelés: a vizsgálati oldat kromatogramján az összehasonlító oldathoz hasonlóan a glükózhoz és a mannózhoz rendelhető két zóna látható, továbbá

Xanthani gummi


közvetlenül a startvonal fölött egy gyenge, vöröses sáv és két halvány, kékesszürke sáv is feltűnhet. A kromatogram felső negyedében még egy vagy két kékesszürke sáv is megjelenhet. További sávok nem lehetnek jelen. Szárítási veszteség (2.2.32): legfeljebb 15,0%. szárítószekrényben 2,5 órán át 105 °C-on szárítunk.

1,000

g

anyagot

Összes hamu (2.4.16): 6,5−16,0%. Mikrobiológiai szennyezés. Összes életképes aerob mikroorganizmus szám (2.6.12): legfeljebb 103 baktérium/g és 102 gomba/g (lemezen számlálás). Az anyag feleljen meg az Escherichia coli vizsgálat (2.6.13) követelményének. TARTALMI MEGHATÁROZÁS Vizsgálati oldat. A vizsgálandó anyag 120,0 mg szárított anyagnak megfelelő mennyiségét R vízzel 20,0 ml-re oldjuk. Összehasonlító oldat. 45,0 mg R piroszőlősavat R vízzel 500,0 ml-re oldunk. 10,0 ml vizsgálati oldat és 20,0 ml 0,1 M sósav elegyét tartalmazó 50 ml-es gömblombikot lemérünk, majd visszafolyóhűtő alkalmazásával vízfürdőn 3 órán át melegítjük. Ezután a lombikot újra lemérjük és tartalmát R vízzel a kiinduló tömegére kiegészítjük. Az oldat 2,0 ml-ét választótölcsérben 1,0 ml R sósavas dinitrofenilhidrazin−oldattal elegyítjük. 5 perc állás után az elegyet 5,0 ml R etil-acetáttal összerázzuk, majd a szilárd részeket ülepedni hagyjuk. A felső réteget elválasztjuk és 3×5,0 ml R nátrium-karbonát−oldattal kirázzuk. A vizes fázisokat egyesítjük, majd R nátrium-karbonát−oldattal 50,0 ml-re hígítjuk. Egyidejűleg azonos módon kezeljük az összehasonlító oldat 10,0 mlét is. A két oldat abszorbanciáját (2.2.25) 375 nm-en azonnal megmérjük. Kompenzáló folyadékként R nátrium-karbonát−oldatot alkalmazunk. A vizsgálandó oldat abszorbanciája nem lehet kisebb, mint az összehasonlító oldaté; ez legalább 1,5% piroszőlősavtartalomnak felel meg.

TERMOANALÍZIS

Recommend Documents