Terapie revmatoidní artritidy

13 • 1 • 2002

Terapie revmatoidní artritidy Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. Revmatologick˘ ústav, Praha

Souhrn Pavelka K. Terapie revmatoidní artritidy. Remedia 2003;13:23–35. ZpÛsob léãby revmatoidní artritidy (RA) se v posledních 10 letech dramaticky zmûnil. Z epidemiologick˘ch studií jasnû vyplynulo, Ïe dlouhodobû aktivní RA vede ke vzniku deformit, disabilitû a zkrácení Ïivota sv˘ch nositelÛ. Doporuãuje se proto zahajovat léãbu DMARDs (chorobu modifikující léky) ãasnû a tato léãiva podávat kontinuálnû a dlouhodobû. Mezi DMARDs byly novû zafiazeny leflunomid, etanercept a infliximab. Velice se roz‰ífiilo podávání kombinací DMARDs. Kombinují se jak star‰í, chemické DMARDs (napfi. methotrexát + hydroxychlorochin), tak chemické a biologické léky (methotrexát + infliximab). Cílem léãby je samozfiejmû navození remise, ale pokud se toto nezdafií, alespoÀ razantní sníÏení aktivity nemoci, zlep‰ení kvality Ïivota a zpomalení ãi zastavení rentgenové progrese RA. Podstatnû více se také pouÏívají tzv. malé dávky kortikosteroidÛ. Je pfii nich nutné monitorování stavu kostního metabolismu a prevence vzniku sekundární osteoporózy. Pfii správné léãbû se osud pacientÛ s RA rozhodnû zlep‰il a dal‰í, moÏná je‰tû úãinnûj‰í postupy jsou jiÏ v procesu klinického zkou‰ení. Problémem se ov‰em stává cena této léãby a její dostupnost pro v‰echny potfiebné pacienty. Klíãová slova: revmatoidní artritida – terapie – nesteroidní antirevmatika – chorobu modifikující léky (DMARDs) – biologická léãba.

Summary Pavelka K. Rheumatoid Arthritis Therapy. Remedia 2003;13:23–35. The therapy of rheumatoid arthritis (RA) has changed dramatically within the last ten years. Epidemiological studies have clearly shown that a long-term active RA results in deformities and disabilities as well as in shortening of the patient’s life span. It is therefore recommended to commence treatment with DMARDs very early and administer these drugs continuously for a long time. New drugs, such as leflunomid, etanercept and infliximab have been included in the list of DMARDs. Older, chemical drugs (e.g. methothrexat + hydrochloroquine) are combined as well as chemical and biological ones (e.g. methothrexat + infliximab). The supreme therapeutical goal is to induce a remission. In the event this goal is not achieved, then the objectives are to decrease the activity of the disease aggressively, to improve the patient’s quality of life and to slow down or to stop altogether the radiological progression of the RA. Nowadays, the so-called small doses of corticosteroids are used significantly more often, however, in this treatment it is required to monitor carefully the bone metabolism and adopt measures preventing osteoporosis. In the event of a correct treatment of the RA, the fate of patients has definitely improved and there are additional – maybe even more effective – treatments being clinically tested. However, the issue are the costs of such therapy as well as its accessability for all patients who need it. Key words: rheumatoid arthritis – therapy – non-steroid anti-rheumatic drugs – disease modifying drugs (DMARDs) – biological treatment.

Úvod Revmatoidní artritida (RA) je chronické, autoimunitní onemocnûní neznámé etiologie, které postihuje 1 % populace [1]. Je charakterizována symetrick˘m, erozivním zánûtem kloubÛ a nûkdy i mimokloubním postiÏením. U vût‰iny pacientÛ je prÛbûh chronick˘ s vlnovitû probíhající aktivitou, ale mÛÏe vyústit (i pfies léãbu) v progredující kloubní destrukci, vznik deformit, funkãní pokles, disabilitu a zkrátit Ïivot nemocného s RA v prÛmûru aÏ o 7–10 let [2]. V poslední dekádû bylo docíleno znaãného pokroku v léãbû RA. Byla napfi. zavedena celá nová skupina tzv. biologick˘ch lékÛ RA a byly získány údaje o tom, Ïe tato léãba mÛÏe zpomalovat, nebo dokonce zastavovat rentgenovou progresi onemocnûní [3]. Bylo jasnû prokázáno, Ïe je nutné zavádût léãbu DMARDs co nejãasnûji [4]. Vût‰ina revmatologÛ také získala pozitivní zku‰enosti s kombinovanou léãbou RA [5]. Maximálnû se prosazují principy tzv. medicíny zaloÏené na dÛkazech (evidence based medicine). Tento dramatick˘ v˘voj mÛÏe b˘t napfi. patrn˘ pfii srovnání NávodÛ na léãbu RA z roku 1996 a 2002 americkou kolejí revmatologÛ [6,7]. V˘‰e popsan˘ v˘voj je nutné hodnotit jako vysoce pozitivní, kter˘ znaãnû zlep-

‰uje osud nemocn˘ch s RA. Pfiiná‰í v‰ak i nové problémy. Nové terapeutické postupy jsou znaãnû drahé a nejsou zatím dostupné (a to ani v bohat˘ch zemích) pro v‰echny pacienty [8]. Farmakoekonomické studie zatím jasné doklady o pomûrech cena/úãinnost jednotliv˘ch postupÛ nepfiinesly, protoÏe se ukazuje, Ïe kalkulace pfiedev‰ím nepfiím˘ch nákladÛ je velice sloÏitá. Proto také napfi. národní odborné spoleãnosti pfiipravují svoje Návody na léãbu RA, které reflektují i ekonomickou schopnost dané zemû tyto vysoké náklady na léãbu pokr˘t. I âeská revmatologická spoleãnost publikovala své návody [9].

Cíle léãby ProtoÏe není zcela známa etiopatogeneze RA, není ani dostupná kauzální léãba. V souãasné dobû mohou tedy b˘t cíle léãby definovány takto: • navodit remisi onemocnûní, • sníÏit aktivitu nemoci, a tím: – zmírnit bolest pacienta, – uchovat funkci, – zlep‰it kvalitu Ïivota nemocn˘ch, – zpomalit nebo zastavit progresi destrukce kloubÛ. Tûchto cílÛ by pokud moÏno mûlo b˘t dosaÏeno bez vût‰ího rizika závaÏn˘ch

neÏádoucích úãinkÛ pro pacienta a za ekonomicky pfiijateln˘ch podmínek.

Pfiedpoklady správné léãby RA Prvním pfiedpokladem správné léãby RA je fiádné a ãasné stanovení diagnózy nemoci. Pfies urãitou kritiku nejsou stále dostupná jiná kritéria neÏ kritéria ACR sestavená Arnettem a kol. v roce 1988 [10] (tab. 1). Velmi dÛleÏité je vzdûlání praktick˘ch lékafiÛ, internistÛ a ortopedÛ, v jejichÏ ordinacích se pacient s ãasnou RA mÛÏe objevit, aby i pfii pouhém podezfiení pacienta ihned odeslali ke specialistovi – revmatologovi. Ten musí pacienta urgentnû vy‰etfiit a vyjádfiit se k diagnóze. Pokud proces od iniciálních symptomÛ do stanovení diagnózy a zahájení úãinné léãby (DMARDs, popfi. kortikosteroidy) je del‰í neÏ 3 mûsíce, v˘sledky terapie jsou jiÏ hor‰í [4]. Druh˘m pfiedpokladem správné léãby je iniciální posouzení aktivity RA a jiÏ existujícího morfologického postiÏení. ACR doporuãuje ve sv˘ch návodech na léãbu RA [7] celou fiadu vy‰etfiení, která je uvedena v tab. 2. Principiálnû obsahuje jak hodnocení subjektivních aspektÛ nemoci, tak i objektivní kloubní nález, laboratorní testy a rentgenové vy‰etfiení. Kvantifikovat aktivitu nemoci je moÏné napfi. i pomocí oficiálních kritérií Evropské ligy proti revmatismu

Terapie revmatoidní artritidy

23

13 • 1 • 2002

Tab. 1 KLASIFIKAâNÍ KRITÉRIA ACR PRO DIAGNÓZU REVMATOIDNÍ ARTRITIDY

Nesteroidní antirevmatika

kritéria

definice

1. ranní ztuhlost

ranní ztuhlost okolo kloubÛ trvající nejménû 1 hodinu

2. artritida tfií nebo více kloubních skupin

nejménû na 3 ze 14 kloubních oblastí (prav˘ nebo lev˘ PIP, MCP, RC, loket, koleno, kotník, MTP klouby) je souãasnû otok nebo v˘potek pozorovan˘ lékafiem

3. artritida kloubÛ ruky

alespoÀ jedna oblast je oteklá – RC, MCP nebo PIP

4. symetrická artritida

souãasné postiÏení stejn˘ch kloubÛ na obou polovinách tûla

5. revmatoidní uzly

podkoÏní uzly nad kostními prominencemi nebo extenzorov˘mi plochami okolo kloubÛ pozorované lékafiem

6. sérov˘ revmatoidní faktor

dÛkaz jakoukoliv metodou, jejíÏ v˘sledky nejsou pozitivní u více neÏ 5 % populace

7. rentgenové zmûny

rentgenové zmûny typické pro RA na zadopfiedním snímku ruky a zápûstí, které musí obsahovat eroze nebo dekalcinace v postiÏen˘ch kloubech nebo blízko nich

Pozn.: Pacient má RA, kdyÏ jsou pozitivní aspoÀ 4 kritéria, pfiiãemÏ 1–4 musí trvat nejménû 6 t˘dnÛ.

(EULAR), která se naz˘vají DAS (Disease Activity Score). V˘poãet skóre DAS je v tab. 3 [11]. Funkãní stav mÛÏe b˘t ohodnocen pomocí validizovan˘ch dotazníkÛ, jako je Arthritis Impact Measurement Scale – AIMS [12] nebo Health Assessment Questionnaire – HAQ [13]. K hodnocení úãinnosti léãby se pouÏívají nejãastûji tzv. ACR kritéria pro zlep‰ení, která mohou b˘t definována jako ACR 20 (20% zlep‰ení 5/7 ukazatelÛ) a analogicky ACR 50 a ACR 70 [14]. Jednotlivá kritéria jsou uvedena v tab. 4. Pacient tedy kritéria buì splní (a je tzv. responder), anebo nesplní (non-responder). Úãinnost jednotliv˘ch pfiístupÛ se pak hodnotí v procentech responderÛ. (Nutno konstatovat, Ïe ACR 20 odpovûdí u klinick˘ch studií objektivnû splní i 15–30 % pacientÛ po placebu.) Alternativním ukazatelem pfiíznivé odpovûdi mÛÏe b˘t napfi. zmûna v DAS >1,2. K hodnocení rentgenové progrese se prakticky v˘hradnû pouÏívá tzv. Sharpovo skóre nebo jeho modifikace van der Heidem [15,16]. Tfietím dÛleÏit˘m pfiedpokladem správné léãby je vyhodnocení negativních prognostick˘ch ukazatelÛ nemoci. RA je nemoc s velmi heterogenním prÛbûhem a pfiesné urãení prognostick˘ch ukazatelÛ by mohlo b˘t cenn˘m vodítkem, jak agresivní terapeutick˘ postup se má u jednotliv˘ch pacientÛ zvolit. Stoprocentní urãení tûchto prognostick˘ch ukazatelÛ není zatím moÏné, ale vût‰ina studií u tzv. ãasn˘ch forem RA ukazuje fakt, Ïe nejdÛleÏitûj‰í jsou tyto ukazatele: mlad‰í vûk pfii zaãátku onemocnûní, vysok˘ titr revmatoidních faktorÛ, vysoké reaktanty akutní fáze a otok více neÏ 20 kloubÛ [17]. Mimokloubní pfiíznaky (intersticiální plicní fibróza, skleritida a episkleritida, systémová

24

Terapie revmatoidní artritidy

robu modifikujících lékÛ RA, tzv. DMARDs a kortikosteroidÛ.

podle [10] – Arnett, a kol., 1987

vaskulitida, Feltyho syndrom) mohou také znamenat hor‰í prognózu. Studie ukazují, Ïe pacienti s aktivní RA, s pozitivními RF mají aÏ 70% pravdûpodobnost vzniku erozí v prvních 2 letech [18], a právû tito nemocní by mûli b˘t léãeni od zaãátku agresivnûj‰ími postupy, které jsou schopné destrukci zpomalit ãi zastavit.

Nefarmakologická léãba revmatoidní artritidy V terapii RA dnes jasnû dominuje léãba farmakologická, nicménû léãba nefarmakologická má stále své místo v algoritmu terapie a pfiedstavuje urãit˘ bazální program pro kaÏdou RA. DÛleÏité je vzdûlání (edukace) pacienta – pacient by mûl dostat na zaãátku nemoci adekvátní informaci o svém onemocnûní. Kromû pohovoru s lékafiem, psychologem a fyzioterapeutem to mÛÏe b˘t i studium materiálÛ o tûchto onemocnûních, které vydává napfi. Revma-liga. Zapojení se do práce tûchto pacientsk˘ch organizací pfiiná‰í ãasto pacientovi novou nadûji i Ïivotní perspektivu. Souãástí vzdûlávacích programÛ mÛÏe b˘t i informace a instruktáÏ o pravidelném cviãení, s cílem uchovat maximum kloubního pohybu, posílení svalov˘ch skupin a uchování funkce. Pravidelná úãast na dynamickém, ãi dokonce aerobním cviãení zlep‰uje rozsah pohybÛ v kloubech, svalovou sílu, celkovou zdatnost a funkci, psychologick˘ stav pacienta [19] a mÛÏe b˘t dÛleÏitá pro prevenci osteoporózy.

Farmakologická léãba revmatoidní artritidy Farmakologická léãba RA se vût‰inou sestává ze souãasného podávání nesteroidních antirevmatik (NSA), cho-

Nesteroidní antirevmatika se vût‰inou podávají jako iniciální lék pfii léãbû RA, ale i pozdûji v prÛbûhu nemoci, pokud pfietrvává bolest. NSA jsou prokazatelnû úãinná u RA ve smyslu zmen‰ení bolesti i zlep‰ení funkce a celkové kvality Ïivota nemocn˘ch s RA. NeovlivÀují pfiitom aktivitu nemoci, nepotlaãují reaktanty akutní fáze ani rentgenovou progresi nemoci. Jejich úãinek je proto ãistû symptomatick˘. NSA bohuÏel mají i nezanedbatelnou toxicitu, pfiiãemÏ nejdÛleÏitûj‰í je gastrointestinální, která znamená pfiedev‰ím vznik Ïaludeãních vfiedÛ a jejich komplikací. Tyto komplikace pfiedstavují perforace, ulcerace a krvácení (tzv. PUB – perforation, ulcerations, bleeding). Riziko vzniku tûchto komplikací je u pacientÛ s RA zhruba dvojnásobné oproti pacientÛm napfi. s osteoartrózou (OA) [20]. Jaké jsou pfiíãiny? Pacienti s RA oproti pacientÛm s OA uÏívají NSA ãastûji i po del‰í dobu, ve vy‰‰ích dávkách a aÏ o 70 % ãastûji souãasnû s kortikosteroidy, coÏ jsou v‰e rizikové faktory NSA indukované gastropatie. Proto bychom se mûli vÏdy snaÏit, aby byla spotfieba NSA u pacientÛ s RA co nejniωí. Rozhodnû by NSA nemûla b˘t jedin˘m lékem RA ani by nemûla b˘t podávána s urãitou samozfiejmostí nepfieru‰ovanû a celoÏivotnû. Je-li podávání NSA nutné, je vÏdy dÛleÏité u pacienta s RA porovnat jeho riziko vzniku tzv. NSA indukované gastropatie. Pokud jsou u pacienta rizikové faktory, je moÏné ke klasick˘m NSA pfiidat nûkterá léãiva, která prokazatelnû sniÏují v˘skyt GIT neÏádoucích úãinkÛ vãetnû klinicky závaÏn˘ch komplikací. Jde o vysoké dávky H2-blokátorÛ [21], omeprazol [22] nebo misoprostol [23]. Modernûj‰í alternativou je pak podání tzv. COX-2 specifick˘ch inhibitorÛ neboli koxibÛ. Tato léãiva mají oproti neselektivním NSA prokazatelnû niωí toxicitu, a to ve smyslu subjektivních symptomÛ u pacientÛ, men‰ího v˘skytu endoskopicky prokazateln˘ch lézí, ale i redukce PUB. Velké studie byly provedeny u RA pfiedev‰ím s celecoxibem [24] a rofecoxibem [25]. DÛkaz o vût‰í gastrointestinální bezpeãnosti koxibÛ splÀuje podle pravidel medicíny zaloÏené na dÛkazech kategorie I. Toxicita v oblasti kardiovaskulární a renální je v‰ak identická jako u neselektivních NSA [26]. Byly dokonce obavy, Ïe napfi. v˘skyt otokÛ a hypertenze mÛÏe b˘t vy‰‰í u COX-2 specifick˘ch léãiv neÏ u nespecifick˘ch, coÏ se ov‰em nepotvrdilo [27]. Úãinnost koxibÛ u RA byla ve v‰ech proveden˘ch studiích stejná jako u neselektivních NSA. Urãit˘m pfiekvapením byl v˘sledek nové studie s etori-

13 • 1 • 2002

Tab. 2 VY·ET¤ENÍ PACIENTÒ S RA NA ZAâÁTKU LÉâBY subjektivní

stupeÀ kloubní bolesti trvání ranní ztuhlosti únavnost

– pokraãovat v podávání DMARD v nezmûnûné dávce, – redukovat dávku ãi prodlouÏit interval aplikace DMARD, – ukonãit podávání DMARD. Pro dané situace neexistují objektivní data.

omezení funkce klinické vy‰etfiení

oteklé klouby palpaãnû citlivé klouby mechanické problémy (instabilita, deformity, krepitus, ztráta pohybu) mimokloubní pfiíznaky

laboratorní vy‰etfiení

sedimentace a CRP revmatoidní faktory krevní obraz elektrolyty, jaterní testy, kreatinin, albumin vy‰etfiení moãe vy‰etfiení stolice na OK vy‰etfiení synoviální tekutiny

dal‰í

standardní dotazník na zhodnocení funkce (napfi. HAQ) celkové hodnocení aktivity lékafiem celkové hodnocení aktivity pacientem

zobrazovací metody

rentgenové vy‰etfiení rukou a nohou, popfi. postiÏen˘ch kloubÛ upraveno podle [10] – ACR, 2002

coxibem u RA [28]. Etoricoxib je koxib II. generace s nejvy‰‰ím pomûrem inhibice COX-2/COX-1 ze v‰ech NSA [29]. V dávce 90 mg dennû byl úãinnûj‰í u nemocn˘ch s RA neÏ maximální dávky naproxenu (1 000 mg dennû). Bude v‰ak potfiebné provést dal‰í studie k pro‰etfiení tohoto v˘sledku. Chorobu modifikující léky – DMARDs (Disease modifying drugs) V souãasné dobû registrované DMARDs v âR jsou uvedeny v tab. 5. V nûkter˘ch státech jsou registrovány i nûkteré dal‰í (napfi. minocyclin v USA, bucillamin v Japonsku ãi lyzát z E. coli – Subreum ve ·v˘carsku). Z tabulky je patrné, Ïe paleta DMARDs byla v posledních 2 letech obohacena o etanercept, infliximab a leflunomid. Mezi ãasto pouÏívané patfií z klasick˘ch DMARDs hydroxychlorochin, sulfasalazin a methotrexát, z nov˘ch pak etanercept, infliximab a leflunomid [30]. Podstatnû ménû se pouÏívají azathioprin, cyclophosphamid, soli zlata, D-penicillamin a ciclosporin. Perzistentnû aktivní RA vede ke vzniku deformit, disabilitû, a pfiedev‰ím ãasnûj‰ímu úmrtí sv˘ch nositelÛ. ProtoÏe bylo prokázáno, Ïe moderní léãba DMARDs zpomaluje rentgenovou destrukci a vznik disability, je moÏné konstatovat, Ïe léãba DMARDs má b˘t zavedena u kaÏdého pacienta s aktivní RA [7].

26

Terapie revmatoidní artritidy

Optimálním v˘sledkem léãby DMARDs je docílení remise, coÏ se ov‰em v praxi zdafií v ménû neÏ 10 % pfiípadÛ. Z uvedeného vypl˘vá, Ïe urãitá míra aktivity pfietrvává, a proto je nutné podávat DMARDs kontinuálnû, nûkdy i cel˘ Ïivot. Je ov‰em nutné konstatovat i fakt, Ïe doporuãené postupy, jak pokraãovat v pfiípadû remise ãi stavu „velmi nízké aktivity" (pracovní komise EULAR pracuje na definici tohoto pojmu), stejnû nejsou dostupné. V dané situaci jsou alternativy:

Výběr jednotlivých DMARDs Existuje mnoho faktorÛ, které ovlivÀují v˘bûr DMARDs pro konkrétního pacienta [30] – relativní úãinnost, rychlost nástupu úãinku, zpÛsob aplikace, nároky na monitorování, v˘skyt neÏádoucích úãinkÛ a zvlá‰tû v˘skyt potenciálnû závaÏn˘ch neÏádoucích úãinkÛ, cena léãby a samozfiejmû i pfiání pacienta. Lékafi musí samozfiejmû zváÏit i dal‰í faktory – aktivitu nemoci, prognostické faktory, souãasnû pfiítomná dal‰í onemocnûní, spolupráci (compliance) pacienta. Odborná znalost a zku‰enost revmatologa jsou pfii v˘bûru DMARDs základním pilífiem dal‰í úspû‰né léãby pacienta. Pfii zváÏení úãinnosti toxicity a nákladÛ vût‰ina revmatologÛ aplikuje u RA s niωí aktivitou jako první hydroxychlorochin nebo sulfasalazin (obr. 1). V pfiípadû vy‰‰í aktivity b˘vá prvním DMARDs methotrexát, v pfiípadû jeho kontraindikací ãi nesná‰enlivosti i nûkteré dal‰í DMARDs (napfi. zlato, penicillamin, leflunomid). V pfiípadû velmi vysoké aktivity je moÏné i v ãasné fázi pouÏít kombinaci více DMARDs, pfiiãemÏ zpravidla je souãástí této kombinace methotrexát. Aplikace biologick˘ch lékÛ jako prvních v pofiadí se sice ve studii osvûdãila [30], nicménû pfii zváÏení v‰ech aspektÛ léãby biologick˘mi léky, zvlá‰tû pak cenov˘ch, nelze tento postup v dané chvíli doporuãit. Hydroxychlorochin (HCQ) Úãinnost HCQ u ãasné, mírné RA prokázaly i nové metodologicky kvalitní

Tab. 3 FORMULÁ¤ PRO ZJI·TùNÍ DAS 28 Ïádná aktivita choroby

vysoká aktivita

otekl˘ch (0–28) (sw28) bolestiv˘ch (0–28) (t28) FW VAS dle pacienta (0–100 mm) (GH) DAS28 = 0,56. t28 + 0,28. sw28 + 0,7. ln(FW)+0,014.GH kalkulace DAS: – automaticky na: http://www.das-score.nl/www.das-score-nl/DAS28calc.htm – ve formátu Excel: http://www.das-score.nl/www.das-score.nl/DAS28-ne.xls hodnocení aktivity podle DAS 28: remise DAS 28 <2,8 nízká aktivita DAS 28 <3,2 stfiední aktivita DAS 28 <5,1 vysoká aktivita DAS 28 ≥ 5,1

13 • 1 • 2002

studie [31,32]. Hydroxychlorochin má urãit˘ vliv na dal‰í prÛbûh RA, ale nezpomaluje rentgenovou progresi [33]. Hydroxychlorochin je bezpeãn˘ a nejzávaÏnûj‰í komplikaci – ireverzibilní makulopatii – lze pfiedejít jednak pravideln˘m oftalmologick˘m monitorováním, jednak nepfiekraãováním dávek 6 mg/kg/den [34]. Nástup úãinkÛ je opoÏdûn˘ – 3–6 mûsícÛ. Hydroxychlorochin se velmi osvûdãil v kombinacích DMARDs, a to v kombinaci s methotrexátem a je‰tû více v trojkombinaci hydroxychlorochin, sulfasalazin a methotrexát [35].

Strategie léãby revmatoidní artritidy DMARDs ménû aktivní RA

zahájení léãby SAS nebo HCQ

nedostateãná odpovûì

MTX nebo kombinace SAS, MTX, HCQ

nedostateãná odpovûì

Sulfasalazin (SAS) Sulfasalazin na rozdíl od hydroxychlorochinu zpomaluje rentgenovou progresi RA [36]. Nástup úãinku SAS je oproti HCQ také rychlej‰í – ãasto jiÏ za 1 mûsíc – a do 4 mûsícÛ by jeho úãinnost mûla b˘t jasnû prÛkazná [37]. Sná‰enlivost SAS je oproti HCQ mírnû hor‰í. Vût‰inou jde o GIT pfiíznaky v prvních t˘dnech léãby, které lze sníÏit postupn˘m zvy‰ováním dávky na zaãátku léãby. Vliv na krevní obraz se mÛÏe objevit kdykoliv, a proto léãba SAS vyÏaduje peãlivé monitorování. SAS se také pouÏívá u spondylartritid. Doporuãujeme ho tedy i v situacích, kde není jednoznaãnû moÏné diferenciální diagnózou odli‰it incipientní RA a spondylartritidu. (Naopak v situaci diagnostick˘ch rozpakÛ mezi RA a SLE je v˘hodnûj‰í hydroxychlorochin.) Methotrexát (MTX) Methotrexát prokázal svoji úãinnost u ãasné i pozdní RA a také u silnû aktivní RA [38]. Byl téÏ prokázán zpomalující vliv na rentgenovou progresi po aplikaci MTX [39]. Nástup úãinku methotrexátu je rychlej‰í neÏ po tradiãních DMARDs. Observaãní studie také prokázaly, Ïe pacienti léãení MTX zÛstávají na léãbû aÏ 2x déle neÏ na ostatních DMARDs [40]. Pacienti léãení MTX ãastûji pfieru‰ují léãbu pro neÏádoucí úãinky neÏ pro nedostatek úãinnosti. Hepatotoxicita MTX mÛÏe b˘t problémem, ale pfii respektování napfi. NávodÛ na monitorování bezpeãnosti léãby ACR [41] je v˘skyt závaÏn˘ch hepatopatií velmi vzácn˘. V˘skyt nûkter˘ch neÏádoucích úãinkÛ (hepatotoxicita, nauzea, stomatitis, prÛjem a snad i alopecie) je moÏné sníÏit souãasnou aplikací kyseliny listové [42]. Plicní toxicita MTX se mÛÏe objevit kdykoliv a po jakékoliv dávce. Je velmi vzácná, ale je nutné na ni myslet. Nebyl prokázán vy‰‰í v˘skyt nádorÛ po MTX, kter˘ je ov‰em teratogenní a je nutné u Ïen ve fertilním vûku poÏadovat zavedení úãinné antikoncepce. Methotrexát má tedy jednoznaãnû pfiízniv˘ pomûr úãinnost/riziko. KdyÏ k tomu pfiipoãteme nízkou cenu, v˘hodnou aplikaci 1x t˘dnû a pfiijatelné nároky na

stfiednû a silnû aktivní RA MTX – vy í dávky – intramuskulárnû

leflunomid ciclosporin

nedostateãná odpovûì trojkombinace MTX + SAS + HCQ

refrakterní RA

MTX + leflunomid

MTX + ciclosporin nedostateãná odpovûì

MTX + infliximab etanercept Vysvûtlivky MTX methotrexát SAS sulfasalazin HCQ hydroxychlorochin

MTX + etanercept

Obr. 1

monitorování, je snadno pochopitelné, proã se stal MTX nejpouÏívanûj‰ím DMARD dne‰ní doby. Podíl MTX z celkovû pouÏívan˘ch DMARDs ãiní 60–80 %. Methotrexát je také nejãastûj‰í souãástí kombinaãní léãby DMARDs, aÈ jiÏ s léky klasick˘mi, ãi biologick˘mi. Infliximab se dokonce povinnû musí kombinovat s methotrexátem. Touto kombinací se jednak potencuje úãinek, jednak MTX sniÏuje imunogenicitu infliximabu [3]. V âR panují nesprávné obavy pfiedev‰ím z toxicity MTX, a to mezi pacienty, praktick˘mi lékafii, a dokonce i specialisty. V anal˘ze bylo prokázáno, Ïe na rozdíl od celosvûtov˘ch zku‰eností se v âR pouÏívají niωí dávky (prÛmûr 9 mg t˘dnû, prÛmûr v USA 18 mg) a celková doba léãby je pouze 14 mûsícÛ, coÏ je ménû neÏ u ostatních DMARDs [43]. Leflunomid Nûkolik randomizovan˘ch, kontrolovan˘ch studií prokázalo úãinnost leflunomidu v léãbû RA. Ve studiích byl leflunomid stejnû úãinn˘ jako sulfasalazin [44] nebo

methotrexát [45,46]. Nástup úãinku je pomûrnû velmi rychl˘, vliv na funkci a kvalitu Ïivota lep‰í neÏ u srovnávan˘ch DMARDs. Leflunomid také ovlivÀuje rentgenovou progresi v rozsahu asi jako MTX a SAS [47]. Nejãastûj‰ím dÛvodem pro ukonãení léãby je prÛjem, alopecie a zmûny v krevním obrazu. Hepatotoxicita ve III. fázi klinického zkou‰ení nebyla vy‰‰í neÏ u srovnávan˘ch DMARDs (methotrexát a sulfasalazin). Objevily se sice zprávy o závaÏnûj‰í hepatotoxicitû v postmarketingovém sledování, ale zatím nebyly potvrzeny objektivním vyhodnocením. Leflunomid se stal alternativou k methotrexátu v monoterapii RA, a to u pacientÛ, ktefií MTX buì nesná‰ejí, nebo u nich nemá dostateãn˘ úãinek. Nûkteré studie ukazují i na pfiijateln˘ bezpeãnostní profil leflunomidu v kombinacích napfi. s MTX [48]. âeská revmatologická spoleãnost publikovala svoje návody na aplikaci leflunomidu, ve kter˘ch je zároveÀ stanovena povinnost pacienty s touto léãbou registrovat a monitorovat, aby byla získána dostateãná domácí postmarketingová

Terapie revmatoidní artritidy

27

13 • 1 • 2002

v situacích extraartikulárních komplikací, pfiedev‰ím vaskulitick˘ch, a to po ãasovû omezené období.

Tab. 4 UKAZATELE AKTIVITY REVMATOIDNÍ ARTRITIDY (srovnání kritérií ACR a evropsk˘ch DAS 28) ukazatel aktivity

ACR

EULAR (DAS 28)

poãet citliv˘ch kloubÛ

68

28

poãet otekl˘ch kloubÛ

66

28

bolest na vizuální analogové ‰kále

+

-

celkové hodnocení pacientem

+

+

celkové hodnocení lékafiem

+

-

funkce

+

-

proteiny akutní fáze

+

+

odpovûì: ACR 20 (nejménû 20% zlep‰ení poãtu citliv˘ch a otekl˘ch kloubÛ a dále 20% zlep‰ení 3 z 5 dal‰ích ukazatelÛ) ACR 50 (zlep‰ení o 50 % stejn˘ch ukazatelÛ) ACR 70 (zlep‰ení o 70 % stejn˘ch ukazatelÛ) odpovûì u DAS 28: pokles DAS >1,2

Tab. 5 DMARDs REGISTROVANÉ V âR léãivo

ãas nástupu úãinku

obvyklá udrÏovací dávka

hydroxychlorochin

2–6 mûsícÛ

200 mg 2x dennû

sulfasalazin

1–3 mûsíce

1 000 mg 2–3x dennû

methotrexát

1–2 mûsíce

per os nebo s.c. 7,5–20 mg/t˘den

leflunomid

4–12 t˘dnÛ

20 mg dennû, jestliÏe je sná‰en, jinak 10 mg dennû

etanercept

nûkolik dní–12 t˘dnÛ

25 mg s.c. 2x t˘dnû

infliximab + p.o. nebo s.c. methotrexát

nûkolik dní–12 t˘dnÛ

3–10 mg i.v. kaÏd˘ch 8 t˘dnÛ nebo 3–5 mg i.v. kaÏdé 4 t˘dny

azathioprin

2–3 mûsíce

50–150 mg/den

cyclophosphamid

2–3 mûsíce

50–100 mg/den

soli zlata – i.m.

3–6 mûsícÛ

25–50 mg/2–4 t˘dny

ciclosporin

2–4 mûsíce

2,5–5 mg/kg/den

D-penicillamin

3–6 mûsícÛ

250–750 mg/den

zku‰enost s touto novou léãbou. Je nutné je‰tû poznamenat, Ïe leflunomid je potentní teratogen a je nutná antikoncepce. Nev˘hodou je i dlouh˘ poloãas eliminace leflunomidu, takÏe po vysazení u Ïen se pfied poãetím doporuãuje „vymytí“ cholestyraminem. Azathioprin Azathioprin je purinov˘ analog – imunosupresivum. Jeho úãinnost u RA byla sice prokázána [49], ale pouÏívá se zfiídka pro svÛj nepfiíli‰ pfiízniv˘ pomûr úãinnost/riziko. O jeho aplikaci lze uvaÏovat u nemocn˘ch s RA a mimokloubními manifestacemi. Nebyl prokázán vliv na rentgenovou progresi, nehodí se do kombinací. D-penicillamin D-penicillamin (D-Pen) patfií rovnûÏ mezi star‰í DMARDs. Jeho úãinnost

28

Terapie revmatoidní artritidy

u RA byla sice rovnûÏ prokázána [50], nicménû se pouÏívá velmi málo. Existuje pro to více dÛvodÛ: pozdní nástup úãinku, nev˘hodné dávkování (pomalé stupÀování dávky) a absence vlivu na rentgenovou progresi. NeÏádoucí úãinky mohou b˘t potenciálnû závaÏné, a ne vÏdy plnû reverzibilní – autoimunitní onemocnûní, GoodpasterÛv syndrom, myasthenia gravis, proteinurie, léky indukovan˘ SLE. Cyclophosphamid Ze skupiny alkylujících látek se v léãbû RA stal nejdÛleÏitûj‰í cyclophosphamid [51]. Cyclophosphamid je urãitû úãinn˘ v léãbû RA, pouÏívá se v‰ak v souãasnosti velmi zfiídka. DÛvodem je jeho tzv. dlouhodobá toxicita, pfiedev‰ím pak indukce maligních onemocnûní. Proto ho napfi. FDA pro léãbu RA neschválila. U RA lze pfiipustit jeho pouÏívání pouze

Soli zlata Soli zlata se pouÏívají v léãbû RA od roku 1935 [52]. V souãasné dobû existuje znaãn˘ odklon od léãby solemi zlata a napfi. v USA ãiní soli zlata necelé 1 % novû zahajovan˘ch terapií DMARDs. PfiestoÏe úãinnost u RA byla prokázána [53], dostateãného úãinku se dociluje jen u ãásti pacientÛ. KdyÏ se k tomu pfiipoãte nezanedbatelná toxicita, v léãbû pokraãuje po 3–5 letech jiÏ minimum pacientÛ. V dlouhodobé studii nebyl prokázán podstatn˘ vliv solí zlata na prÛbûh nemoci po 5 letech [54]. Nástup úãinku solí zlata je opoÏdûn˘ (3–6 mûsícÛ) a kvÛli toxicitû se nehodí do studií. Aãkoliv je vût‰ina neÏádoucích úãinkÛ mírn˘ch, nûkteré jsou závaÏné a vyÏadují okamÏité vysazení (tûÏké koÏní reakce, dfieÀová toxicita, nefrotoxicita). KvÛli toxicitû ukonãí léãbu zlatem do 5 let aÏ 60 % pacientÛ [55]. Ciclosporin Úãinnost ciclosporinu u RA byla prokázána v kontrolovan˘ch studiích pfii pouÏití jako monoterapie [56]. Byl prokázán i zpomalující vliv na rentgenovou progresi RA [57]. Nicménû ‰ir‰ímu pouÏití ciclosporinu u RA brání jeho toxicita, zvlá‰tû riziko hypertenze a na dávce závislá ztráta ledvinn˘ch funkcí, která ãiní aÏ 20 % a nemusí b˘t vÏdy reverzibilní. Návody ACR nedoporuãují pfiekraãovat dávku 4 mg/kg/den. Evropské a ãeské návody (guidelines) pak pfiipou‰tûjí dávky aÏ 5 mg/kg/den za pfiísn˘ch monitorovacích podmínek [58]. Ciclosporin je tedy jistû urãen pro léãbu refrakterní RA. PrÛkaznû byl úãinn˘ v kombinacích s MTX [59]. Nev˘hodou ciclosporinu je i interakce s ãetn˘mi léãivy, napfi. s NSA. Etanercept Zji‰tûní, Ïe inhibice TNF-α má v˘razn˘ úãinek na potlaãení aktivity RA, bylo jedním z nejvût‰ích objevÛ 90. let. Etanercept byl první látkou blokující TNF-α schválenou FDA pro léãbu RA. V fiadû studií u aktivní, ãi dokonce refrakterní RA byl v˘raznû klinicky úãinn˘, aÈ jiÏ jako monoterapie ãi v kombinaci s methotrexátem [60–62]. Pfiízniv˘ úãinek pfietrvával ve studiích více neÏ 2 roky [63]. Nástup úãinku je velmi rychl˘ – nûkolik dní aÏ t˘dnÛ. Léãba má vliv na zpomalení rentgenové progrese RA [30]. Etanercept byl také úãinn˘ v léãbû juvenilní idiopatické artritidy a byl schválen FDA (ale i v EU a v âR) pro její léãbu [64]. V souãasné dobû je v âR schválen etanercept pro léãbu refrakterní RA (a juvenilní idiopatické artritidy), u které do‰lo v minulosti k selhání

13 • 1 • 2002

Tab. 6 DÒLEÎITÉ STUDIE S KOMBINOVANOU LÉâBOU Z OBDOBÍ 1995–2002 autor

srovnávané léãby

poãet pacientÛ

délka léãby

v˘sledek

O’Dell a kol., 1996

MTX + SAS + HCQ vs. SAS + HCQ vs MTX

102

9 mûsícÛ

KOMBI>S

Boers a kol., 1997

MTX + SAS + prednisolon vs. SAS

148

2 roky

KOMBI>S

Dougados a kol., 1999

MTX + SAS vs. MTX nebo SAS + placebo

205

1 rok

KOMBI=S

Haagsma a kol., 1997

MTX + SAS vs. MTX nebo SAS + placebo

105

1 rok

KOMBI=S

Calgüneri a kol., 1999

MTX + SAS + HCQ vs. MTX + SAS nebo MTX + HCQ nebo SAS + HCQ

180

2 roky

KOMBI>S

Weinblatt a kol., 1999

MTX + etanercept vs. MTX + placebo

89

24 t˘dnÛ

KOMBI>S

Lipsky a kol., 1999

MTX + infliximab vs. MTX + placebo

428

30 + 54 t˘dnÛ

KOMBI>S

O’Dell a kol., 2002

MTX + SAS + HCQ vs. MTX + HCQ vs. MTX + SAS

171

2 roky

KOMBI>S

Tugwell, 1995

MTX + ciclosporin vs. MTX + placebo

148

6 mûsícÛ

KOMBI>S

Vysvûtlivky MTX methotrexát SAS sulfasalazin

HCQ hydroxychlorochin S srovnávací léãba

nejménû dvou DMARDs. Aktivita musí b˘t vysoká – DAS ≥ 5,1. Ve III. fázi klinického zkou‰ení nebyly pozorovány Ïádné závaÏnûj‰í toxicity. Lokální reakce v místû vpichu vedou k pfieru‰ení léãby asi v 0,5 % [60–62]. V postmarketingov˘ch hlá‰eních byla nicménû hlá‰ena fiada pfiípadÛ závaÏn˘ch infekcí, napfi. i tuberkulózy, a fiada pacientÛ na tyto infekce zemfiela. Je proto absolutnû nutné na zaãátku léãby provést peãliv˘ screening k vylouãení latentní (staré) tuberkulózy i riziko jin˘ch infekcí u daného jedince. Byly hlá‰eny infekce tuberkulózní, atypické mykobakteriální, oportunistické a houbové. Byly zaznamenány i pfiípady demyelinizaãního onemocnûní a aplastické anémie. Zatím nebyl zaznamenán vy‰‰í v˘skyt nádorÛ [63]. U vût‰iny pacientÛ je úãinek vynikající a rychl˘. âást pacientÛ v‰ak na léãbu neodpovídá. Vût‰ina pacientÛ tak po vysazení léãby relabuje. Infliximab Infliximab je chimerická (my‰í/lidská konstrukce) monoklonální protilátka proti TNF-α. Opakované intravenózní podávání mÛÏe vyvolávat vznik v˘znamn˘ch protilátek, a proto byl infliximab testován ve svém v˘voji se souãasnû podávan˘m methotrexátem, kter˘ jejich v˘skyt sniÏuje. ¤ada klinick˘ch studií prokázala v˘bornou úãinnost infliximabu u aktivní, refrakterní RA [65–67]. Nástup úãinku je velmi rychl˘, ãasto jiÏ po 1. infuzi. Ve studii ATTRACT docházelo prakticky k zastavení rentgenové progrese onemocnûní [3]. Podle doporuãení mezinárodní skupiny by se mûl v souãasné dobû podávat infliximab v dávce 3 mg/kg v intervalech 0–2–6 t˘dnÛ a dále po 8 t˘dnech [67]. Pfii nedostateãném úãinku je moÏné

zv˘‰it dávku na 5–10 mg/kg nebo zkrátit intervaly na 4 t˘dny. Pak se jiÏ ov‰em léãba stává velmi drahou. Fáze III klinického zkou‰ení prokázala velice dobr˘ bezpeãnostní profil infliximabu. Procento bezprostfiedních postinfuzních reakcí je nízké (<5 %) a zvládnutelné. O tzv. oddálené (pozdní) toxicitû platí totéÏ, co bylo uvedeno u etanerceptu. Kromû FDA a EMEA v EU tyto léãby peãlivû monitoruje i SÚKL. DÛleÏit˘ v tomto smûru mÛÏe b˘t i registr v‰ech pacientÛ léãen˘ch biologickou léãbou, kter˘ vede âeská revmatologická spoleãnost. Kombinovaná léãba DMARDs Klasická léãba RA pfiedstavovala aÏ do 80. let tzv. pyramidální pfiístup k léãbû. Na základnû pyramidy byla NSA, která se podávala dlouhodobû v‰em pacientÛm s RA a pouze pfii pfietrvávající aktivitû se sekvenãnû podávalo nûkteré z tehdy dostupn˘ch DMARDs, z nichÏ je‰tû navíc vût‰ina mûla pomal˘ nástup úãinku. Tento postup byl v˘hodn˘ jen pro men‰inu pacientÛ. U vût‰iny z nich perzistující synovitida vedla postupnû ke vzniku deformit, disabilitû a i zkrácení Ïivota. Proto se zaãalo uvaÏovat o úãinnûj‰í, agresivnûj‰í léãbû u ãasné RA, která by mûla i preventivní charakter ke vzniku deformit. Na zaãátku 90. let pak byly publikovány první práce [68,69], které navrhovaly kombinovanou léãbu více DMARDs. Autofii pfiitom vycházeli z vlastních klinick˘ch zku‰eností ãi mal˘ch observaãních studií. V˘sledky byly ãasto rozporuplné, takÏe napfi. metaanal˘za provedená roku 1994 kombinovanou léãbu pfiíli‰ nedoporuãovala [70]. Nicménû tyto ãasné studie pfiinesly urãité zku‰enosti. Pfiedev‰ím se vyselektovala léãiva, která jsou do studií vhodná, a ta, která se pfiíli‰ nehodí. Do první skupiny patfií hydroxychlorochin, sulfasalazin, methotrexát a ãásteãnû

i ciclosporin, do druhé pak cyclophosphamid, D-penicillamin a soli zlata. V˘voj v oblasti klinické farmakologie a aktivita napfi. ACR, EULAR ãi skupiny OMERACT také pfiinesly lep‰í metodologii do hodnocení úãinnosti DMARDs u RA. Základním poznatkem je fakt, Ïe nestaãí hodnotit pouze potlaãení aktivity (a to jen krátkodobû), ale Ïe je nutné objektivnû hodnotit i rentgenovou progresi, pokles funkce a kvalitu Ïivota, a to v dlouhodobûj‰í perspektivû (optimum 20 let, technicky zatím moÏné 2–5 let). Novûj‰í studie s kombinovanou léãbou pak jiÏ byly koncipovány podle této nové metodologie. Dal‰ím v˘znamn˘m momentem bylo roz‰ífiení pouÏívání methotrexátu. Methotrexát je urãitû nejdÛleÏitûj‰ím DMARDs v souãasnosti s nejlep‰ím pomûrem úãinnost/toxicita/cena. Na druhé stranû jde o léãivo, které jen zcela v˘jimeãnû vede k remisi. K získání úplného úãinku se tedy zaãal MTX kombinovat s dal‰ími DMARDs a prakticky v‰echny nejnovûj‰í kombinaãní studie z posledních 5 let obsahují jako souãást methotrexát (tab. 6). Zcela novou kvalitu pak pfiinesly tzv. biologické léky, pfiedev‰ím blokátory TNF-α [60–67]. Pfii jejich v˘voji se rovnou provádûly studie s kombinovanou léãbou s MTX, pfiesnûji fieãeno pacientÛm s nedostateãn˘m úãinkem MTX se pfiidávaly biologické léky. Kombinovaná léãba se postupnû prosadila a dnes ji pouÏívá více neÏ 90 % revmatologÛ v Evropû i USA. V procesu formování názorÛ na kombinovanou léãbu byl dÛleÏit˘ i jeden fakt. Byly rozpt˘leny obavy z vy‰‰í toxicity kombinované léãby, protoÏe kombinovaná léãba mûla vût‰inou stejnou toxicitu jako monoterapie, a ãasto dokonce niωí. (Hydroxychlorochin napfi. sniÏoval hepatotoxicitu methotrexátu ãi methotrexát imunogenecitu infliximabu.)

Terapie revmatoidní artritidy

31

13 • 1 • 2002

Tab. 7 APLIKACE GLUKOKORTIKOSTEROIDÒ U RA zpÛsob

dávky

malé dávky

<10 mg prednisolonu nebo ekvivalentu dennû

stfiední dávky

10–100 mg prednisolonu/den

pulsní léãba

125–1 000 mg methylprednisolonu i.v., 1–3x i.v. nebo i.m.

intraartikulární léãba

5–40 mg methylprednisolonu i.a. (triamcinolon, betamethason)

V˘znam kombinované léãby pfiedev‰ím pro dlouhodob˘ v˘voj RA v‰ak urãitû uzavfien není a mnoho otázek zÛstává otevfien˘ch. Jeden z problémÛ je celková strategie léãby. V minulosti se aÏ pfiíli‰ná pozornost vûnovala sloÏení jednotliv˘ch kombinací a ménû postupu léãby. Kombinovanou léãbu lze provozovat v zásadû tfiemi zpÛsoby: – Paralelní léãba: pacienti jsou kontinuálnû léãeni více DMARDs. Pfiíkladem mÛÏe b˘t klasická studie O’Della – dlouhodobé podávání kombinace HCQ + MTX + SAS [71]. – Step down: pÛvodnû navrÏená léãba sestupn˘mi kroky. Nejlépe byla tato metoda klinicky ovûfiena ve známé studii COBRA. Iniciální agresivní kombinovaná léãba (MTX + SAS + vysoké dávky prednisolonu) byla úãinnûj‰í neÏ monoterapie SAS [72]. – Step up: pacienti léãbu zahajují monoterapií – vût‰inou MTX a v pfiípadû nedostateãného úãinku jsou pfiidána dal‰í DMARDs. Vût‰ina randomizovan˘ch, dvojitû slep˘ch studií z posledních 3 let byla provedena právû tímto zpÛsobem. Ukázalo se úãinné pfiidat k MTX ciclosporin [59], infliximab [65], etanercept [63] ãi leflunomid [48]. Preferencí autora je step up zpÛsob léãby. U vût‰iny pacientÛ se dosáhne dostateãné odpovûdi monoterapií MTX, popfi. pfii eskalaci dávky do hranice sná‰enlivosti. Úãinek je zfiejm˘ do 3 mûsícÛ. Pak se jiÏ choroba stává refrakterní a mohou se pfiidávat dal‰í léãiva. Alternativou mÛÏe b˘t trojkombinace MTX + SAS + HCQ, která je navíc nejlevnûj‰í. Které kombinace je moÏné doporuãit? Jde o sloÏitou otázku, protoÏe poãet studií v posledních letech dosáhl nûkolika set, ãasto si v˘sledky odporují. Rigoróznû vzato je moÏné akceptovat za prokázané, pokud byla provedena (a publikována) randomizovaná, kontrolovaná studie. V˘bûr tûch nejdÛleÏitûj‰ích je uveden v tab. 6. Pokud je zvaÏována kombinace klasick˘ch DMARDs, je jednoznaãnû nejvíce dÛkazÛ o úãinnosti trojkombinace HCQ + SAS + MTX [35,71,73]. Kombinace SAS + MTX pfiiná‰ela konfliktní v˘sledky [74–76]. Star‰í práce doporuãují i kombinaci MTX + HCQ [77]. Úãinné je pravdûpodobnû i pfiidání ciclosporinu k MTX [59,78]. Nepochybnû jsou úãinné kombinace MTX s léãivy blokujícími TNF

32

Terapie revmatoidní artritidy

[61,65]. Kombinace MTX + leflunomid bude muset b˘t je‰tû prostudována z hlediska bezpeãnosti léãby (zvlá‰tû hepatotoxicity) [48]. Glukokortikosteroidy Glukokortikosteroidy (GK) byly zavedeny do léãby RA v roce 1949 a objevitelé Kendall a Hench dostali Nobelovu cenu [79]. Od té doby obliba GK kolísá po sinusoidû mezi nad‰ením aÏ témûfi úpln˘m zatracením. Glukokortikosteroidy jsou dodnes nejúãinnûj‰í protizánûtlivou léãbou, která je k dispozici. Nicménû po jejich vysazení choroba zpravidla exacerbuje. Jejich dlouhodobá aplikace je pak spojena s fiadou neÏádoucích úãinkÛ – osteoporóza, hypertenze, hyperglykémie, pfiírÛstek hmotnosti, retence tekutin, katarakta, koÏní fragilita a potenciace pfiedãasné aterosklerózy. Revmatolog se ve sv˘ch ambulancích setkává pfiedev‰ím s projevy GK indukované osteoporózy. Aplikaci GK lze rozdûlit podle denní dávky (tab. 7). Aplikace stfiedních dávek – tj. 10–100 mg prednisolonu dennû. Tato léãba by mûla b˘t ãasovû omezená. MÛÏe se pouÏívat k léãbû mimokloubních manifestací RA (napfi. perikarditidy ãi alveolitidy). Dávky 60 mg prednisolonu byly také uÏity jako souãást iniciální fáze indikaãní léãby tzv. sestupn˘mi kroky (Boers a kol.) [72]. Tyto dávky pfii podávání del‰ím neÏ nûkolik t˘dnÛ vyvolávají osteoporózu. Aplikace nízk˘ch dávek GK (low dose steroids) – tj. dávky <10 mg prednisolonu nebo jeho ekvivalentu dennû. Zájem o tuto léãbu prudce stoupl po zji‰tûní Kirwana a kol., Ïe dlouhodobû aplikované dávky GK zpomalují rentgenovou progresi RA [80] a Ïe po jejich vysazení se rentgenová progrese akceleruje [81]. Procento pacientÛ dlouhodobû léãen˘ch nízk˘mi dávkami GK se zv˘‰ilo z úrovnû 10–20 % kolem roku 1990 na dne‰ních 40–60 %. Av‰ak i pfies aplikaci tûchto nízk˘ch dávek GK je tfieba mít na mysli moÏné neÏádoucí úãinky a váÏit pomûr úãinek/riziko. VÏdy by mûla b˘t podávána nejniωí úãinná dávka a mûly by b˘t zkracovány intervaly podávání. Pfii RA existuje zv˘‰ené riziko osteoporózy nezávisle na podávané léãbû GK. Nebyla stanovena Ïádná „bezpeãná" hranice dávky GK, a dokonce dávky 5 mg prednisolonu a niωí mohou zvy-

‰ovat riziko osteoporózy [82]. Proto také napfi. ACR vypracovala Návody na léãbu a prevenci GK indukované osteoporózy, ve kter˘ch uvedla základní principy [83]. Pfii zahájení jakékoliv del‰í léãby (>3 mûsíce) GK je indikováno provedení vy‰etfiení kostní denzity (BMD) na pfiístroji DEXA a toto by mûlo b˘t provádûno v intervalech 1 roku. KaÏd˘ pacient s RA léãen˘ GK by mûl dostávat 1 500 mg elementárního kalcia dennû a 400–800 IU vitaminu D [84]. U postmenopauzálních Ïen, které nemají kontraindikace, je moÏné podávat hormonální substituãní léãbu a alternativou je podávání bisfosfonátÛ [85]. Pulsní léãba glukokortikosteroidy se nejãastûji provádí aplikací intravenózní, ménû ãasto intramuskulární. Aplikuje se nejãastûji 500–1 000 mg methylprednisolonu. Zpravidla se aplikují infuze kaÏd˘ druh˘ den, ménû ãasto pak tfii dny po sobû. Hrnãífi referoval i o aplikaci tzv. minipulsÛ (5 infuzí po 125 mg methylprednisolonu) [86]. Pulsy methylprednisolonu jsou vût‰inou dobfie sná‰eny. NeÏádoucí úãinky jsou pfieváÏnû mírné a ãasovû omezené – zaãervenání, palpitace, hofikost v ústech, psychologické poruchy. ZávaÏné neÏádoucí úãinky, jako v˘znamné bradykardie a infekce, byly referovány velmi vzácnû [87]. Je podezírán i pozdní následek ve formû osteonekrózy, ale toto nebylo nikdy jasnû prokázáno. Pulsní léãba nevyvolává neÏádoucí úãinky charakteristické pro dlouhodobou léãbu GK, tzn. útlum osy hypotalamus-hypof˘za a vliv na kostní metabolismus [88]. Filozofie léãby pulsy je jasná – zlomit rychle aktivitu a pfieklenout období do nástupu úãinku DMARDs. Proto se o této léãbû hovofií jako o léãbû pfiemosÈující (bridging). Oãekávalo se, Ïe úãinek této léãby by mûl vydrÏet nejménû 6–8 t˘dnÛ [89]. V souãasné dobû je zájem o pulsní léãbu men‰í. DÛvody jsou tyto: nekonstantní délka úãinku, potenciální neÏádoucí úãinky a nutnost provádûní pfii hospitalizaci. Navíc moderní DMARDs (napfi. MTX nebo léãiva blokující TNF) mají podstatnû rychlej‰í nástup úãinku neÏ star‰í generace DMARDs. Pulsy se proto doporuãují buì pfii závaÏném postiÏení vnitfiních orgánÛ, nebo pfii extrémnû vysoké aktivitû pfii exacerbaci (flare) RA.

Chirurgická léãba revmatoidní artritidy Pokroky revmatochirurgie znaãnû zlep‰ily osud nemocn˘ch RA. Indikováni jsou pacienti: – s v˘raznou bolestí, neztlumitelnou konzervativním zpÛsobem, – s v˘razn˘m omezením pohybu, – s v˘raznou ztrátou funkce zpÛsobenou strukturální destrukcí kloubÛ.

Nejvíce pouÏívan˘mi zákroky u RA jsou operace karpálního tunelu, resekce hlaviãek metatarzÛ, artrodéza, a pfiedev‰ím artroplastiky. V˘raznû pokroãila operaãní technika, zlep‰ily se pouÏívané materiály. U mlad‰ích pacientÛ se více pouÏívají bezcementové náhrady. Problémy uvolÀování náhrad procesem tzv. aseptického granulomu v‰ak zatím jednoznaãnû vyfie‰eny nejsou. Je nutné si uvûdomit, Ïe operativa revmatikÛ je sloÏitûj‰í neÏ operativa pacientÛ s osteoartrózou. Komplikací je jiÏ sám fakt zánûtlivého procesu, polyartikulární postiÏení, osteoporóza skeletu, ãastûj‰í anémie, toxicita podávan˘ch léãiv (NSA, imunosupresiva). Pacient s RA by proto mûl b˘t peãlivû pfiedoperaãnû pfiipraven t˘mem odborníkÛ (revmatolog, internista, ortoped, fyzioterapeut, sociální pracovník). RovnûÏ pooperaãní péãe o revmatika má svá specifika a za optimální se povaÏuje péãe lÛÏková ve specializovaném zafiízení.

Závûr Revmatoidní artritida pfiedstavuje nejãastûj‰í zánûtlivé revmatické onemocnûní, ãasto s progresivním prÛbûhem. Cílem úspû‰né léãby musí b˘t zpomalení rozvoje destrukcí a udrÏení funkce. Pfiedpokladem je správné stanovení diagnózy, ãasné nastavení úãinné léãby, která rychle potlaãí aktivitu nemoci. Dlouhodobá péãe revmatologa je dÛleÏitá a stejnû tak monitorování aktivity a progresivity nemoci, aby léãba mohla b˘t pfiípadnû vãas zmûnûna na úãinnûj‰í. Typick˘mi znaky souãasného pohledu na léãbu RA jsou agresivní léãba, kombinovaná terapie a aplikace biologick˘ch lékÛ. Celkov˘ osud nemocn˘ch s RA se v posledních 5 letech dramaticky zlep‰il. Literatura [1] Harris ED jr. Rheumatoid arthritis: pathophysiology and implications for therapy. N Engl J Med 1990;322:1277–89. [2] Wolfe F. The natural history of rheumatoid arthritis. J Rheumatol Suppl 1996;44:841–5. [3] Lipsky PE, van der Heide, St Clair, et al. Antitumor necrosis factor trial in RA with concomitant therapy study groups. Infliximab and MTX in the treatment of RA. N Engl J Med 2000;343:1594–602. [4] Möttönen T, Hannonen P, Korpela M, et al. Delay to institution of therapy and induction of remission using single-drug or combination disease – modifying antirheumatic drug therapy in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002, 46:894–8. [5] Goekoop Y, Allart CF, Breedveld F. Combination therapy in rheumatoid arthritis. Curr Op in Rheumatol 2001;13:177–83. [6] American College of Rheumatology Ad hoc Committee on Clinical Guidelines. Guidelines the management of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1996;39:713–22. [7] American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines 2002 Update. Arthritis Rheum 2002; 46:328–46. [8] Choi HK, Seeger JD, Kuntz KM. A cost – effectiveness analysis of treatment options for

patients with methotrexate – resistent rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000;43: 2316–27. [9] Vencovsk˘ J, Pavelka K, Tegzová D. Doplnûk k standardÛm léãby RA. âeská revmatologie 2002;1:31–40. [10] Arnett FC, Edworthy SM, Block DA, et al. The American Rheumatism Association 1987 revized criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988;31:315–24. [11] Van Gestel AM, Prevoo MLLL, van Hof M, et al. Development and validation of EULAR response criteria for rheumatoid arthritis. Comparison with the preliminary ACR and WHO/ILAR criteria. Arthritis Rheum 1996; 39:34–40. [12] Meenan RF, Gertman PM, Mason JH. Measuring health status in arthritis: Arthritis Impact Measurement Scales. Arthritis Rheum 1980;23:146–52. [13] Fries J, Spitz P, Kraines RG, et al. Measurement of patient outcome in arthritis. 1980; 23:137–45. [14] Felson DT, Anderson JJ, Boers M. The American college of rheumatology preliminary core set of disease activity measures for rheumatoid arthritis clinical trials. Arthritis Rheum 1993;36:729–40. [15] Sharp JT, Lidsky MD, Collins LC, et al. Methods of scoring the progression of radiologic changes in rheumatoid arthritis: correlation of radiologic, clinical and laboratory abnormalities. Arthritis Rheum 1971;14:706–20. [16] Sharp JT, Young DY, Bluem GB, et al. How many joints in the hands and wrists should be included in a score of radiologic abnormalities used to assess rheumatoid arthritis? Arthritis Rheum 1985;28:1326–35. [17] Scott DL. Prognostic factors in early rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2000; 39(Suppl 1):24–9. [18] Plant MJ, Schlatvaln J, Borg AA, et al. Measurement and prediction of radiological progression in early rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1994;21:1808–13. [19] Van den Ende GM, Veiet Vieland TP, Meinneke MM, et al. Dynamic excercise therapy in rheumatoid arthritis: a systematic review. Br J Rheumatol 1998;27:677–87. [20] Singh G, Triadafilopoulos G. Epidemiology of NSAID – induced gastrointestinal complications. J Rheumatol Suppl 1999;26:18–24. [21] Taha AS, Hudson N, Hawkey CJ, et al. Famotidine for the prevention of gastric and duodenal ulcers caused by nonsteroidal antiinflammatory drug. N Engl J Med 1996; 334:1435–9. [22] Yeomans ND, Tulassay Z, Juhasz L, et al. Acid suppression trial: ramitidine versus omeprazol for NSAID – associated ulcer treatment (ASTRONAUT) study group. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with NSAIDs. N Engl J Med 1998;338: 719–26. [23] Silverstein FE, Graham DY, Senior JR, et al. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving NSAIDs: a randomized doubleblind, placebo controlled trial. Ann Rheum Med 1995;123:241–9. [24] Silverstein FE, Faich G, Goldstein JC, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal antiinflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS Study: a randomized, controlled trial. JAMA 2000;284:1427–55. [25] Bombardier C, Laive L, Raicin A, et al. For the VIGOR Study group. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1520–8. [26] Whelton A. Nephrotoxicity of NSAIDs: physiologic foundations and clinical implications. Am J Med 1999;106(Suppl 53):13S–24S. [27] Swan SK, Rudy DW, Lasseter KC, et al. Effect of cyclooxygenase-2 inhibition on renal function in elderly persons receiving a low-salt diet. Ann Intern Med. 2000;133:1–9.

Terapie revmatoidní artritidy

13 • 1 • 2002 [28] Matsumoto AK, Melian A, Mandel DR, et al. A randomized, controlled, clinical trial of etoricoxib in the treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2002;29:1623–30. [29] Leung AT, Malmstrom K, Gallacher AE, et al. Efficacy and tolerability profile of etoricoxib in patients with osteoarthritis:a randomized double-blind, placebo and active- comparator controlled 12-week efficacy trial. Curr Med Res Opin 2002;18:49–58. [30] Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, et al. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1586–93. [31] Esdaile JM, Suisse S, Shiroky JB, et al. A randomized trial of hydroxychloroquine in early rheumatoid arthritis. The HERA study. Am J Med 1995;98:156–8. [32] Pavelka K jr., Pavelka K sen., Pelí‰ková Z. Hydroxychloroquine sulfate in the treatment of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1984;48:542–6. [33] Van den Heide DM, van Riel P, Nuwer-Zwart IH, et al. Effects of hydroxychloroquine and sulfasalazine on progression of joint damage in rheumatoid arthritis. Lancet 1989;1:1036–8. [34] Easterbrock M. An ophtolmological view on the efficacy and safety of chloroquine vs. hydroxychloroquine. J Rheumatol 1999;26: 1866–8. [35] O’Dell JR, Leff R, Paulsen G, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate and hydroxychloroquine, methotrexate and sulfasalazine or in combination of the three medications. Arthritis Rheum 2002;46:1164–70. [36] Sharp JT, Strand V, Leung H, et al. Treatment with leflunomide shows radiographic progression of rheumatoid arthritis: results from three randomized controlled trials of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000;43:495–505. [37] Hannonen P, Möttönen T, Hakota M, et al. Sulfasalazine in early rheumatoid arthritis:a 48week double blind prospective, placebo controlled study. Arthritis Rheum 1993;36:1501–9. [38] Suarez-Almaror ME, Belseck E, Shea B, et al. Methotrexate for treating rheumatoid arthritis. In: The Cochrane Library. Oxford: Update Software, 2001;Issue 4. [39] Kremer JM. Safety, efficacy and mortality in a long-term cohort of patients with rheumatoid arthritis taking methotrexate: follow up after a mean of 13,3 years. Arthritis Rheum 1997;40:984–5. [40] Weinblatt ME, Kaplan M, Germain BF, et al. Methotrexate in rheumatoid arthritis: a five-year prospective multicentre study. Arthritis Rheum 1994;37:1492–8. [41] Kremer JM, Alarcon GS, Ligloforst RW, et al. Methotrexate for rheumatoid arthritis: suggested guidelines for monitoring toxicity. Arthritis Rheum 1994;37:316–28. [42] Morgan SL, Baggot JE, Vaughan WM, et al. Supplementation with folic during MTX therapy for rheumatoid arthritis: a double blind, placebo controlled trial. Ann Intern Med 1994;121: 832–41. [43] Pavelka K, Forejtová ·, Pavelková A. Analysis of the reasons for DMARD therapy discontinuation in patients with rheumatoid arthritis in the Czech and Slovak Republic. Clin Rheumatol 2002;21:220–6. [44] Smolen J, Kalden JR, Scott DL, et al. Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis: a double-blind, randomized, multicentre trial. Lancet 1999;353:259–66. [45] Strand V, Cohen S, Schiff M, et al. Treatment of active rheumatoid with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Arch Intern Med 1999;159:2542–50. [46] Emery P, Breedweld FC, Lemmel EM, et al. A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2000;39: 655–65. [47] Sharp JT, Strand V, Leung H, et al. Treatment with leflunomide slows radiographic progression of rheumatoid arthritis: results from three

34

Terapie revmatoidní artritidy

randomized, controlled trials of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000;43:495–505. [48] Kremer JM. Rational use of new and existing disease – modifying agents in rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2001;134:695–706. [49] Cash JM, Klippel Jm. Second-line drug therapy for rheumatoid arthritis. N Eng J Med 1994;330:1368–75. [50] The multicentre trial group. Controlled trial of D-penicillamine in severe rheumatoid arthritis. Lancet 1973;1:275–80. [51] Williams HJ, Reading JC, Ward JR, et al. Comparison of high and low dose cyclophosphamide therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1980;23:521–7. [52] Forestier J. Rheumatoid arthritis in the treatment of gold salts. J Lab Clin Med 1935;20:837–40. [53] Sigler JW, Bluhn GB, Duncan H. Gold salts in the treatment of rheumatoid arthritis: a double blind study. Ann Intern Med 1974;80:21–6. [54] Epstein WW, Henke CJ, Yelin EH, et al. Effect of parenterally administered gold therapy on the course of adult rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 1974;80:21–6. [55] Richter JA, Runge LA, Pinals RS. Analysis of treatment terminations with gold and antimalarial compounds in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1980;7:153–9. [56] Wels G, Haguenauer D, Shea B, et al. Cyclosporine for treating arthritis (Cochrane review) In: The Cochrane Library. Oxford: Update Software, 2001;Issue 4. [57] Ferraciolli GF, Bambara LM, Ferraris M, et al. Effects of cyclosporine or joint damage in RA. Clin Exp Rheum 1997;(suppl 17), 15:83–9. [58] Pavelka K. Cyklosporin v léãbû revmatoidní artritidy. âes Revmatol 1997;7:120–6. [59] Tugwell P, Pincus T, Yocum D, et al. Combination therapy with cyclosporine and methotrexate in severe rheumatoid arthritis. N Eng J Med 1995;333:137–41. [60] Moreland LW, Margolis G, Heck J. Recombinant soluble tumor necrosis factor receptor (p 80) fusion protein: toxicity and dose finding trial in refractory rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1996;23:1849–55. [61] Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD, et al. A trial of etanercept. a recombinant tumor necrosis factor receptor: Fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N Eng J Med 1999;340:253–9. [62] Lovell DJ, Giammini, Whitmore JB, et al. Safety and efficacy of tumor necrosis factor receptor p75 fusion protein in DMARD refractory RA. (abstract) Arthritis Rheum 1998;41(Suppl.): S470. [63] Moreland LW, Cohen SB, Baumgarten S, et al. Long-term use of etanercept in patients with DMARD refractory RA. (abstract) Arthritis Rheum 1999;41(Suppl 9):S401. [64] Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A, et al. Etanercept in children with polyarticular juvenile arthritis. N Eng J Med 2000;342:763–9. [65] Maini RN, Bredweld FC, Walden JR, et al. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor of monoclonal antibody combined with low dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1998;41:1552–63. [66] Maini R, Clair EW, Breedweld F, et al. Infliximab versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomized phase III trial. Lancet 1999;354:1932–9. [67] Furst DE, Breedveld FC, Burmester GR. Updated consensus statement on tumor necrosis factor blocking agents for treatment of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2000;59(suppl 1):11–2. [68] Wilske KR, Healey LA. Remodeling the pyramid – a concept whose time has come. J Rheumatol 1989;16:565–7. [69] Scott DL, Farrow S, Yeo-Si. Early development in combination therapy. Clin Exp Rheumatol 1999;17:S8–12. [70] Felson DT, Anderson JJ, Meenan RF. The efficacy and toxicity of combination therapy in

rheumatoid arthritis: a metaanalysis. Arthritis Rheum 1994;37:1487–91. [71] O’Dell JR, Haire CE, Erikson N, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine or a combination of all three medications. N Engl J Med 1996;334:1287–91. [72] Boers M, Verhoven AC, Markusse MM, et al. Randomised comparison of combined stepdown prednisolone, methotrexate and sulphasalazine in patients with early rheumatoid arthritis. Lancet 1997;350:309–18. [73] Möttönen T, Hannonen P, Leirisalo-Repo M, et al. Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early RA: a randomized trial FIN-RACo trial group. Lancet 1999;353:1568–73. [74] Dougados M, Combe B, Cantagrel A, et al. Combination therapy in early RA: a randomised, controlled, double blind 52 week clinical trial of sulphasalazine and methotrexate compared with single components. Ann Rheum Dis 1999;58:220–5. [75] Haagsma CJ, van Riel PL, de Jong, et al. Combination of sulphasalazine and methotrexate versus the single components in early RA: a randomized, controlled, double-blind, 52 clinical trial. Br J Rheumatol 1997;36:1082–8. [76] Calgüneri M, Pay S, Calishanen Z, et al. Combination therapy versus monotherapy for the treatment of patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 1999;17:699–704. [77] Pavelka K. Postavení antimalarik v léãbû revmatick˘ch onemocnûní. âs Revmatol 1997;5:143–50. [78] Tegzová D, Pavelka K, ·írová K, et al. Kontrolovaná studie methotrexátu a ciclosporinu u vysoce aktivní RA. Rheumatológia 1998;12:123–7. [79] Hench PS, Wendall EC, Slocumb CH, et al. Effects of cortisone acetate and piluitary ACTH on rheumatoid arthritis, rheumatoid fever and certain other conditions: a study in clinical physiology. Arch Intern Med 1950;85:546–66. [80] Kirwan JR and the Arthritis and Rheumatism Council Low-Dose Glucocorticoid Study Group. The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis. N Engl J 1995;333:142–6. [81] Hickling P, Jacoby RK, Kirwan JR and the Arthritis and Rheumatism Council Low-Dose Glucocorticoid Study Group. Joint destruction after glucocorticoids are withdrawn in early rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1998;37:930–6. [82] Buckley LM, Leib ES, Cartularo KS, et al. Effects of low dose corticosteroids on the bone mineral density of patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1995;22:1055–9. [83] American College of Rheumatology Task Force on Osteoporosis Guidelines. Recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid – induced osteoporosis. Arthritis Rheum 1996;39:1791–801. [84] Amin S, La Valley MP, Simms RW. The role of vitamin D corticosteroid – induced osteoporosis: a metaanalytic approach. Arthritis Rheum 1999;47:1740–51. [85] Saag K, Emkey R, Schnitzen T, et al. Alendronate for the prevention and treatment of glucocorticoid induced osteoporosis. N Engl J Med 1998;339:292–9. [86] Hrnãífi Z. Léãba minipulsy methylprednisolonem u aktivní RA. Rheumatológia 1993;7:36–40. [87] Moses RE, McCormick A, Nickey W, et al. Fatal arrhytmia after pulse methylprednisolone therapy. Ann Intern Med 1981;95:781–2. [88] Garret R, Paulus H. Complications of intravenous methylprednisolone pulse therapy. Arthritis Rheum 1980;23:677A. [89] Pavelka K, Honzlová M, Vencovsk˘ J. Pulsesteroid therapy in active rheumatoid arthritis. New Europ Rheumatol 1993;1:14–20.