Téma 2: „Genetikai alapelvek, a monogénes öröklődés” -hez szakirodalom: (Plomin: Viselekedésgenetika 2. fejezet)* A mendeli öröklődés törvényei A Huntington-kór (HD) kezdetét személyiségbeli változások, feledékenység és önkéntelen mozdulatok jellemzik. A probléma leggyakrabban középkorú egyénekben kezdődik, mely az elkövetkező 15-20 évben a motoros kontroll és az intellektuális funkciók teljes elvesztéséhez vezet. Még nem találtak olyan kezelést, mely megállítaná, vagy akár késleltetné e könyörtelen hanyatlást. Ez az a kór, mely a 30-as években megölte a híres amerikai folk-énekest, Woody Guthrie-t. Jóllehet mindössze 20.000 egyénből egyet érint, a ma élő emberek közül negyed millióban ki fog kifejlődni a Huntington-kór. Amikor a kór kialakulását több generáción keresztül követték, konzisztens öröklődési mintázatot találtak. Az érintett egyéneknek egy szülőjük szintén szenvedett a kórban, és az érintett szülők gyerekeinek körülbelül a felében fejlődött ki a betegség. (a 2.1-es ábra megmagyarázza a családrajz, vagy más néven pedigrék ábrázolására használt hagyományos szimbólumokat. A 2.2-es ábra egy Huntington-érintett családfát mutat be). Vajon milyen öröklődési szabályszerűségek Férfi működnek itt? Miért marad fenn ez a halálos kór a népességben? A következő Nő részben megválaszoljuk ezeket a kérdéseket, de előbb vegyünk szemügyre egy másik öröklött rendellenességet. Házasság
Az 1930-as években norvég biokémikusok felfedezték, hogy egy mentálisan visszamaradott testvérpár vizeletében túl sok a fenolpiroszőlősav, és feltételezték, hogy ez az állapot valahogy összefügghet a fenilalanin anyagcsere zavarával. A Gyermekek fenilalanin a fehérjéket felépítő legfontosabb aminosavak egyike, a normális emberi Érintett (beteg) étrendben számos ételben jelen van. A más fogyatékos személyek 2.1 ábra: a családfák továbbiakban leírásra használt esetében is sikerült kimutatni ezt a problémát, szimbólumok. így a szellemi fogyatékosság ezen fajtája a fenilketonúria (PKU) néven vált ismertté. Szülő
Bár a betegség előfordulása csupán 1 a 10,000-ből, mégis a kezelés alatt álló szellemi fogyatékos népesség egy százalékát tette ki. A PKU öröklődési mintázata igencsak eltér a Huntington-kórétól. A fenilketonúriában szenvedő egyéneknek általában nincsenek beteg szüleik. Bár első látásra úgy tűnhet, mintha a PKU nem is öröklődne, a PKU is mutat családi halmozottságot. Ha egy családban egy gyereknek PKU-ja van, annak a kockázata, hogy egy másik gyereknek is megbetegszik 25%, annak ellenére, hogy lehet hogy a szülők maguk nem betegek (2.3-as ábra). A rejtvény további kulcsa az az észrevétel, hogy a szülők közötti genetikai rokonág (jellegzetesen az unokatestvérek közötti rokonházasság révén) fokozza az utódok PKU-érintettségének valószínűségét. Hogy működik az öröklődés ebben az esetben?
*
A mű eredeti címe: Plomin R, DeFries JC, McClearn GE, McGuffin P. Behavioral Genetics. 4th ed. New York: Worth Publishers; 2001 (Ch2 6–19.)
2.2-es ábra: Huntington-kór. A HD-s egyéneknek van egy HD-s szülejük. A HD érintett szülők utódjainak kb. 50 százaléka a HD-s lesz.
2.3-as ábra: Phenylketonuria. A PKUs személyeknek nem feltétlenül vannak PKU-s szüleik. Ha egy gyerek PKU-s, annak a veszélye, hogy egy másik testvér is beteg legyen 25 százalék. A későbbi magyarázat alapján: ebben az esetben a szülők csak egy PKU-s allélt hordoznak, azonban a gyerek csak akkor lesz érintett, ha a receszív betegség (pl. PKU) mindkét allélját hordozza.
Fordította: Rusz Éva és Andok Orsolya. Köszönjük! A fordítást az eredetivel egybevetette: Pap-Davies Éva, Székely Anna és Dr. Sasvári-Székely Mária
Mendel első öröklődési törvénye Bár a Huntington-kór és a fenilketonúria két példája a mentális rendellenességek átöröklődésére első ránézésre bonyolultnak tűnhet, mégis, pár egyszerű öröklődési szabály alapján jól magyarázhatók. Ezeknek a szabályoknak a lényegét már több mint egy évszázada kidolgozta Gregor Mendel (1866). Mendel egy szerzetes volt, aki az öröklődést vizsgálta a borsó növényekben, monostora kertjében - ez ma a Cseh Köztársaságban van (2.2-es szövegdoboz1). Számos kísérlet alapján Mendel kikövetkeztette, hogy az öröklődésnek két „eleme” van minden egyénben, és minden jellemvonásra, és hogy ez a két elem szétválik, vagy szegregál (hasad) a reprodukció ideje alatt. Az utód egyet-egyet kap meg a két elem közül mindkét szülőtől. Ráadásul Mendel arra is rájött, hogy az egyik ezek közül domináns lehet a másik fölött, és így az az egyén is mutatja az adott jellemvonást, akinek csupán egy domináns „eleme” van. A nem domináns, vagyis receszív elem csak akkor fejeződik ki, ha mindkét receszív „elem” jelen van. Ezek a következtetések képezik Mendel első törvényének lényegét2. 40 évig senki nem törődött Mendel öröklődési törvényével. Végül az 1900-as évek elején néhány tudós rájött, hogy Mendel törvénye az öröklődés egy általános törvénye, nem pedig a borsónövény egy sajátságossága. Mendel „elemeit” ma génekként ismerjük, mely az öröklődés alapegysége. Sok génnek csupán egy alakja jellemző az egész fajra, például minden borsónövényre, vagy minden emberre. Az öröklődés azonban azokra a génekre koncentrál, melyeknek több változata is van, és e különbségek miatt néhány borsó magja ráncos, másoké sima, vagy e változatok alapján néhány ember Huntington-érintett, vagy PKU-érintett. A gének különböző „formáit” alléloknak nevezzük. Az egyén alléljeinek kombinációját genotípus-nak, míg a megfigyelhető jellemvonásait fenotípus-nak nevezzük. Az öröklődés kutatásának egyik legfontosabb kérdésköre a viselkedéstudományokban az, hogy mennyiben magyarázzák a genotípusbeli különbségek a fenotípus különbségeit, vagyis az egyének közötti megfigyelhető különbségeket? E fejezet két nagyon különböző példával kezdődött az öröklött rendellenességekkel kapcsolatban. Hogy tudja megmagyarázni mindkettőt Mendel törvénye?
Huntington-kór A 2.4-es ábra megmutatja, hogy Mendel törvénye hogyan magyarázza a Huntington-kór (HD) öröklődését. A HD-t domináns allél okozza. Az érintett egyéneknek van egy domináns alléljuk (H) és egy receszív, normális alléljuk (h). (Ritka, hogy a HD-s egyéneknek két H alléljuk legyen, ez az eset azt feltételezi, hogy mindkét szülő HD-s). Az egészséges egyéneknek két normális (vad típusú) alléljuk van. Mint ahogy a 2.4-es ábra mutatja, egy HD-s szülő, akinek Hh a genotípusa, H vagy h allélt tartalmazó gamétákat hoz létre (petesejt vagy spermiumot). A nem érintett (hh) szülők gamétáinak minden allélja h. Ezeknek az anyától és az apától származó gamétáknak négy lehetséges kombinációja van, mely az utódban olyan genotípusokat eredményez, amiket a 2.4-es ábra alján láthatunk. Az utód mindig normális h allélt örököl az egészséges szülőtől, de 50 százalékos esélye van, hogy a H allélt örökölje a HD-s szülőtől. Ez az öröklésmenet megmagyarázza, hogy miért van a HD-s egyéneknek mindig egy HD-s szülőjük, és hogy a HD-s szülők utódainak miért az 50 százaléka lesz valószínűleg beteg. 2.4-es ábra: a Huntington-kór egy egygénes tulajdonság, mely a HD domináns allél jelenlétében megnyilvánul. Az 1 2
Ez a rész nincs lefordítva, lásd részletesen a középiskolás biológia könyvben. Mely megfelel a középiskolás biológia könyvben leírt uniformitás és hasadás törvényeinek – lásd Biológia III. 8-10. old.
ábrán a H jelenti a domináns (mutáns) allélt és a h a normális (vad típusú) receszív allélt. A gaméták (Gametes) nemi sejtek (peték és spermiumok), melyek közül mindegyik csak egy allélt hordoz. A HD veszélye az utódokban 50 százalék.
Miért marad fenn ez a halálos kór a népességben? Ha a HD már a korábbi életkorban kifejtené hatását, a HD érintett egyének nem élnének addig, hogy szaporodjanak. Mivel a HD-s allélt hordozó személyek nem élnének elég sokáig ahhoz, hogy szaporodjanak, mindössze egy generáció alatt kipusztulna ez a kórforma. A HD domináns allélja azért maradhat fenn, és adódhat tovább generációkon keresztül, mert a halálos hatása csak a nemzőképes évek után nyilvánul meg. Egy különösen problémás sajátosság a HD hordozókkal kapcsolatban, hogy a HD-s szülők utódai tudják, hogy 50%-os esélyük van, hogy bennük is kifejlődjön a kór, és hogy továbbvigyék a HD-s géneket. 1983-ban DNS markereket használtak, hogy kimutassák, hogy a HD-s gén a 4-es kromoszómán van, amit majd a 4. fejezetben tárgyalunk. 1993-ban azonosították magát a HD-s gént is. Így ma már teljes biztonsággal meg tudják határozni, hogy egy személynek van-e Huntington-kórt okozó génje. Ez a genetikai vívmány sajátos problémákat idéz elő. Ha a szüleid közül valamelyik HD-s, meg tudják határozni, hogy te magad hordozod-e a HD allélját. 50 százalékos esélyed van, hogy nem hordozod a betegséget okozó allélt, de ugyanígy 50% az esélye, hogy van HD-s allélod, és előbb vagy utóbb meghalsz tőle. Valójában a veszélyeztetett emberek többsége úgy dönt, hogy nem tesztelteti magát. Azonban mivel a gén azonosítása még magzati korban lehetséges, elképzelhető, hogy a jövőben olyan beavatkozásokra kerülhet majd sor, melyek korrigálják e súlyos defektust (6. fejezet).
Fenilketonuria (PKU) A PKU öröklődése Mendel törvényei alapján jól magyarázható. Azonban a HD-tól eltérően, a PKU-t egy receszív mutáció okozza, azaz az utódok csak akkor lesznek betegek, ha mindkét alléljük mutáns. Egy mutáns alléllal rendelkező (heterozigóta) utódoknál nem jelentkezik a rendellenesség, de ezek az egyedek hordozók, azaz hordozzák a mutáns allélt, és át is adhatják az utódaiknak. A 2.5-ös ábra a PKU öröklődését mutatja két, nem beteg, de hordozó szülőből kiindulva. Mindkét szülőnek van egy PKU-s (mutáns) allélja és egy normális allélja. Az utódoknak 50 százalék esélyük van, hogy a mutáns allélt örököljék az egyik szülőtől, és ugyanígy 50 százalékos esélyük, hogy a mutáns allélt örököljék a másik szülőtől. Annak az esélye, hogy mindkét dolog megtörténik, 25 százalék. Ha feldobunk egy érmét, 50 százalék, hogy a fej lesz felül. Annak az esélye, hogy egymás után két fejet dobunk, 25 százalék (50 százalék x 50 százalék). 2.5-ös ábra: A PKU-t egyetlen gén örökíti. A PKU-t okozó (mutáns) allél receszív. P jelenti a normális, domináns allélt, és a p a receszív mutáns allélt. A szülők hordozók, és annak az esélye, hogy az utódaik betegek lesznek, 25 százalék. Ez az öröklődési minta megmagyarázza azt, hogy hogyan lehetséges, hogy nem beteg szülőknek fenolketonúriás gyerekeik születnek, továbbá, hogy miért 25 százalékos a veszélye annak, hogy az egyik utód PKU-s lesz, ha mindkét szülő hordozó. A PKU és már receszív rendellenességek esetében a gének mutációinak azonosítása lehetővé teszi annak megállapítását, hogy a szülők hordozzák-e a betegség okozó mutációt. A mutáns gén azonosítása lehetővé teszi azt is, hogy egy adott terhesség esetében megállapítsuk, hogy a magzat érintett-e (azaz beteg lesz-e)? Ma a legtöbb országban kötelező az újszülöttek szűrése a fenilketonúriára, mely a vérben megemelkedett fenilalanin szint alapján mutatható ki. A korai diagnózis lehetővé teszi a szellemi fogyatékosság kialakulásának megelőzését, csupán alacsony fenilanalin tartalmú ételeket kell adni a beteg gyermekeknek.
A 2.5-ös Ábra azt is megmutatja, hogy a két hordozó szülőtől született gyerekeknek 50 százaléka valószínűen hordozó lesz, és 25 százalékuk örökölni fogja a normális allélt mindkét szülőtől. Ha tudjuk, hogy ez egy receszív jellemvonás, mint pl. a PKU, akkor pl. ki lehet számítani, hogy mekkora a valószínűsége annak, hogy egy utód beteg lesz, ha az egyik szülő fenolketonúriás, és a másik szülő hordozó. (50 százalék az esély). Még meg kell magyaráznunk, hogy a receszív jellemvonások, mint a PKU, miért sokkal gyakoribbak azokban az utódokban, akiknek a szülei genetikailag rokonok. Bár a PKU ritka (1 a 10.000ből), körülbelül minden 50. személy hordozója egy PKU allélnak (2.2-es szövegdoboz) . Ha te egy PKU hordozó vagy, az esélyed, hogy egy olyan valakivel házasodj össze, aki ugyancsak hordozó, 2 százalék. Azonban, ha valaki olyannal házasodsz össze, aki genetikailag rokon, akkor ennek az esélye sokkal nagyobb lesz, mivel a mutáns allél a hordozó (vagy beteg) családjában halmozottan fordul elő. 2.2 Szövegdoboz Honnan tudjuk, hogy 50 emberből 1 hordozza a fenilketonúriát okozó mutációt? Ha a mendeli F2 nemzedéket véletlenszerűen keresztezzük egymással, és megkapjuk az F3 nemzedéket, akkor az S és s allélok gyakorisága ugyanakkora lesz, mint az F2 nemzedékben, ahogy az SS, Ss és ss genotípusok gyakorisága is azonos. Röviddel a Mendel törvény újrafelfedezése után, a korai 1900-as években az erre vonatkozó Mendel törvényt átfogalmazták és Hardy-Weinberg egyensúlynak nevezték el. Ennek alapján az allél gyakoriság és a genotípus-gyakoriság nem változik generációrólgenerációra, hacsak a természetes szelekció vagy a migráció (be/ki-vándorlás) nem távolít el szelektíven egyes allélokat. Ez a szabály az alapja a populációgenetika nevű tudományágnak, melyben azokat a tényezőket tanulmányozzák, melyek a géngyakoriságot megváltoztatják (lásd 14. fejezet). A Hardy-Weinberg egyensúly azt is lehetővé teszi, hogy megbecsüljük a genotípus gzyakoriságot az allél gyakoriság alapján. Jelöljük a domináns, illetve a recesszív allélok gyakoriságát p és q betűkkel! A petesejt és a hímivarsejt a gének csupán egyik példányát, azaz allélját hordozza. Annak a valószínűsége, hogy valamely kiválasztott petesejtben vagy hímivarsejtben a domináns allél található meg: p. Mivel a petesejt és a hímivarsejt véletlenszerűen egyesül, annak az esélye, hogy egy domináns alléllel rendelkező hímivarsejt termékenyít meg egy domináns alléllel rendelkező petesejtet, a két gyakoriság szorzata: p x p = p2. Így p2 lesz a gyakorisága a két domináns alléllel rendelkező utódoknak (homozigóta domináns genotípus). Ugyanígy számolva, a homozigóta recesszív genotípus gyakorisága q2. Ahogy a jobboldali táblázatban látható (sperm: hímivarsejt, v. spermium, egg: petesejt, frequencies: gyakoriság), azoknak az utódoknak a gyakorisága, amelyekben egy domináns és egy recesszív allél található: 2pq. Másként fogalmazva, ha a populáció Hardy-Weinberg egyensúlyban van, akkor az utódok genotípus-gyakorisága: p3 + 2pq + q2. Egymás közt véletlenszerűen párosodó populációkban a várható genotípus-gyakoriság tisztán az anyai allélok: p+q és az apai allélok: p+q szorzata. Tehát: (p + q)2 = p2 + 2pq + q2. Alkalmazva ezt a számítást a Fenilketonúria esetében, a fenilketonuriás egyének gyakorisága (homozigóta recesszív) q2=0,0001. Ha ismerjük a q2-et, akkor megbecsülhetjük a PKU-allél és a PKUhordozók gyakoriságát, ha feltételezzük a Hardy-Weinberg egyensúly fennállását. A PKU-allél gyakorisága q, amely négyzetgyöke q2-nek. 0,0001 négyzetgyöke 0,01, amely azt jelenti, hogy a populációban 100 allélből 1 db lesz recesszív PKU allél. Ha a PKU öröklésmenete egyetlen génnel, illetve annak 2 alléljával leírható, akkor a domináns allél gyakorisága (p) 1 - 0,01 = 0,99. Mi a hordozók gyakorisága? Mivel a hordozók heterozigóta genotípusúak (egy domináns és egy recesszív alléllel), a PKU-allél hordozóinak gyakorisága: 2pq = 2 x 0,99 x 0,01 = 0,02, azaz 50-ből 1. Nagy a valószínűsége, hogy mindannyian hordozunk legalább egy, valamilyen módon ártalmas receszív gént. Viszont annak az esélye, hogy a jegyesünk is ugyanannak a rendellenességnek a hordozója
igen kicsi, kivéve, ha genetikailag rokonok vagyunk. Ezzel szemben, azok a gyerekek, akik vérfertőző kapcsolatokból születtek, pl. apa és lánya kapcsolatából, sokkal nagyobb valószínűséggel válhatnak egy adott mutációra homozigóták, azaz súlyos genetikai rendellenességgel születhetnek, mely csecsemőhalálhoz vagy a szellemi fogyatékossághoz vezethet. Az is érthetővé válik, hogy a súlyos genetikai rendellenességeket okozó allélok általában recesszívek, ugyanis a hordozók nem betegszenek meg, és így generációkon keresztül továbbadják a káros allélt. Meg kell jegyezni, hogy a monogénes öröklésmenetű rendellenességek, mint pl. a PKU, sem ennyire egyszerűek, ugyanis az adott génben sokféle mutáció léphet fel, és ezeknek eltérő hatásai lehetnek (Scriver & Waters, 1999). Új PKU mutációk is kialakulhatnak olyan személyekben, akiknek nincs családi előzményük ezen a téren. Vannak olyan monogénes zavarokat is, melyeket nagyrészt új mutációk okoznak. Ráadásul, a betegség kialakulásának időpontja is változó lehet, mint pl. a HD esetében is. Összefoglalva A domináns (Huntington-kór) és a receszív (PKU) monogénes öröklésmenet Mendel törvényeivel jól magyarázható. Egy gén két (esetleg több) formában van jelen minden egyedben, ezek a gén alléljai. A két allél a gaméták kialakulása során válik szét (szegregálódik). Ez Mendel első törvénye, a hasadás törvénye.
Mendel második törvénye A Huntington-kórért felelős, illetve a normális allélok nem csak a gaméták kialakulásakor válnak szét, de ugyanakkor függetlenül öröklődnek a PKU-ért felelős alléloktól is. Ez érthető, mert a Huntington-kórt és a PKU-t különböző gének okozzák, és ezek a gének egymástól függetlenül öröklődnek. Mendel szisztematikusan kísérletezett a borsónövények variációinak keresztezésével, melyek két vagy még több jellemvonásban különböztek. Azt találta, hogy két, különböző tulajdonság alléljai egymástól függetlenül kombinálódnak. Más szóval, az egyik tulajdonság öröklődésmenetét nem befolyásolja egy másik tulajdonság öröklődése. Ez a mendeli független öröklődés törvénye. Igen érdekesek azonban azok a tulajdonságok, melyekre nem igaz Mendel második törvénye. Ma már tudjuk, hogy a gének nem csak úgy „lebegnek” a petesejtben, vagy a spermában, hanem kromoszómákon helyezkednek el. A kromoszóma szó szerint azt jelenti, hogy „színes test”. Nevét onnan kapta, hogy bizonyos laboratóriumi vizsgálatokban ezen struktúrák másképpen festődnek, mint a sejtmag többi része. A gének a kromoszóma meghatározott helyeihez köthetők, melyeket locus-nak nevezünk (egyes szám, locus, a latin „hely” szóból származik). A testi sejtek minden kromoszómából 2, úgynevezett homológ párt tartalmaznak, míg az ivarsejtek a homológ kromoszómákból csak egy sorozatot hordoznak. Amikor a spermium a petesejtet megtermékenyíti, az apai és az anyai kromoszómák újra párokba rendeződnek, így jön létre a 23 pár kromoszóma az emberben. A kromoszómákat részletesebben tárgyaljuk a 4. Fejezetben. Amikor Mendel két jellemvonás együttes öröklődését vizsgálta (nevezzük őket A-nak és B-nek), olyan szülői vonalakat választott ki, melyek domináns jellemvonást mutatták mind az A-ra, mind a B-re, és ezeket keresztezte keresztezett olyan szülői vonallal, melyek A-ra és B-re is homozigóta recesszívek voltak. Az első generáció minden egyede heterozigóta lett. A másodgenerációs utódokban (F2) azonban minden variációt megtalált: domináns-A és -B, domináns-A és receszív-B, receszív-A és domináns-B, valamint receszív-A és –B. A négy féle utód gyakorisága az A és B jellegek független öröklődését mutatta. A független öröklődés törvénye azonban nem minden esetben teljesült, melynek okát ma már tudjuk: ebben az esetben a tulajdonságok ugyanazon a kromoszómán helyezkedtek el, azaz kapcsoltak. Ha két jellemvonás nem öröklődik függetlenül, akkor ezek a locusok ugyanazon a kromoszómán, egymáshoz relatíve közel helyezkednek el, azaz kapcsoltak.
2.6-os Ábra: Mendel második törvénye akkor nem érvényesül, ha a két gén ugyanazon a kromoszómán, egymáshoz kapcsoltan helyezkedik el. Az A1 allél és a B1 allél domináns, az A2 és a B2 allélok receszívek. A 2.6-os ábra bemutatja azt az esetet, amikor az A és a B tulajdonság génjei ugyanazon a kromoszómán, egymáshoz közel helyezkednek el, azaz kapcsoltak. Ilyenkor nem jelenik meg mind a négy fajta utód, csupán kettő: ebben a példában az utód vagy dominánst mind A-ra és mind B-re, vagy pedig receszív mind A-ra és B-re. Mendel második törvénye alóli kivételek tették lehetővé a gének kromoszómális térképezését. Ha egy adott gén-pár öröklődése nem felel meg Mendel második törvényének, akkor ezek ugyanazon a kromoszómán helyezkednek el. Ezt a jelenséget kapcsoltságnak (linkage) nevezzük. Két gén valójában akkor kapcsolt, ha azonos kromoszómán van, és relatíve közel van egymáshoz. Ha a távolság a két gén között nagy, akkor az ivarsejtek kialakulása előtt rekombináció jöhet létre, azaz a homológ kromoszómapárok a meiozís során összetapadnak, és részeik kicserélődnek egymással (átkereszteződés). Ilyenkor az azonos kromoszómán található tulajdonságok is kombinálódhatnak. A 2.7-es Ábra bemutatja az egyetlen kromoszómán elhelyezkedő három lókusz (A, B, C) rekombinációját. Az anyai kromoszóma az A1, C1 és a B2 allélokat hordozza, és fehér színnel van jelölve, az apai kromoszóma az A2, C2 és B1 alléllokat hordozza, és szürke. A meiozis alatt minden kromoszóma megduplázódik, két testvér kromatidát alakítva ki (2.7b Ábra). Ezek a testvér kromatidák átkereszteződhetnek (crossing over), mint ahogy ezt a 2.7c Ábra mutatja. Ez átlagosan egyszer következik be minden kromoszómán a meiozis ideje alatt. A kromatidák az átkereszteződés során eltörnek és újra összekapcsolódnak (2.7d Ábra) Ezután minden egyes kromatida egy külön gamétába kerül (2.7e Ábra). Pillanatnyilag csak az A és a B lokuszt vegyük figyelembe. Mint ahogy a 2.7e Ábrán is látszik, egy gaméta fogja hordozni az A1 és a B2 gént, hasonlóan az anyához, és egy fogja az A2-t és a B1et hordozni, hasonlóan az apához. A másik kettő A1-et B1-el, és A2-t B2-vel hordozza. Az utóbbi két pár átkereszteződéssel létrejött rekombináns, ezek a variációk nem voltak jelen a szülői kromoszómákon.
2.7-es Ábra: Az átkereszteződés illusztrációja. Az anyai kromoszóma (fehér) az A1, C1 és a B2 allélokat hordozza, az apai kromoszóma (szürke) az A2, C2 és B1 alléllokat. Az anyai kromoszóma jobboldali kromatidája (a meiozis során megduplázódott kromoszóma) átkereszteződik az apai kromoszóma bal kromatidájával. A rekombináció valószínűsége annál nagyobb, minél távolabb van a két lokusz egymástól a kromoszómán. Például a 2.7-es ábrán az A és a C lokuszok nem rekombinálódtak. Minden gaméta vagy A1C1, vagy A2C2 volt, azaz megegyezett a szülői elrendezéssel, mert ezek között a lokuszok között nem történt meg az átkereszteződés. Az átkereszteződés ugyan bekövetkezhetett volna az A és a C lokuszok között, de mivel ezek közel voltak egymáshoz, ez csupán kis valószínűséggel történhetett meg. A rekombináció jelenségét géntérképezésre használják. Két lokusz közötti távolság megbecsülhető a 100 gamétán történő rekombinációk száma alapján. Ezt a távolságot centimorgannak nevezzük, T.H Morgan alapján, aki először mutatta ki a kapcsolt géncsoportokat a Drosophila muslincán (Morgan et. al. 1915). Ha két lokusz messze van egymástól, mint pl. az A és a B lokuszok, a rekombináció olyan gyakran szétválasztja ezt a két lokuszt, mintha a lokuszok különböző kromoszómákon lennének, és ezért kapcsoltságuk kicsi. A géntérképezés, azaz a gének kromoszómális lokalizációjának meghatározása a kapcsoltság elemzésével (linkage analysis) történhet. A kapcsoltsági elemzés olyan esetekben használható, ahol 2 tulajdonság öröklődése egymástól nem független, azaz kapcsolt. A gének térképezésére kromoszómális markereket (jelzőtáblák) használnak. Az elmúlt években több ezer markert írtak le, melyek segítségével a vizsgált tulajdonságokért vagy betegségekért felelős gének feltérképezhetők.
Összefoglalva Mendel második törvénye, a független öröklődés törvénye kimondja, hogy két tulajdonság öröklődése egymástól függetlenül megy végbe. Mendel második törvénye akkor nem érvényesül, ha két vizsgált tulajdonság génjei ugyanazon kromoszómán helyezkednek el. Ilyemkor kapcsoltságról beszélünk. Minél közelebb van 2 gén egymáshoz, annál erősebben kapcsolt. Ez az alapja a gének kromoszómális térképezésének, melyet kapcsoltsági analízisnek (linkage analysis) nevezünk. 1983-ban találtak egy olyan DNS markert, mely a Huntington-kór génjével erősen kapcsoltnak mutatkozott. Így sikerült lokalizálni a 4-es kromoszóma csúcsán azt a gént, melynek mutációja Huntigton kórhoz vezet (4-es kromoszóma, lásd a 6. fejezetet, Gusella et. al., 1983). Ez volt az első eset, hogy DNS markereket használtak egy olyan rendellenesség génjének felkutatására, melynek kémiai működéséről nem tudtunk semmit. Azóta újabb DNS markereket azonosítottak, melyek még közelebb voltak a Huntington-kór génjéhez, és így lehetővé tették, hogy pontosan beazonosítsák a gént. Ha már megtaláltak egy gént, két dolog lehetséges. Először is, beazonosítható a rendellenességért felelős mutáció. Ennek alapján ki lehet dolgozni egy olyan genetikai tesztet, mely a mutáció meglétét vagy hiányát egyértelműen kimutatja a vizsgált személyben. Ez több mint csupán a Mendel törvényein alapuló rizikó kiszámítása. A DNS teszt arra is felhasználható, hogy diagnosztizáljuk a rendellenességet az egyénekben, figyelmen kívül hagyva, hogy van –e információnk a többi családtagról. Másodsorban, megvizsgálható a gén által kódolt fehérje, és ez a vizsgálódás egy nagy lépés afelé, hogy megértsük azt, hogyan hatnak a gének, és ezzel az elromlott génműködés terápiájához is közelebb kerülünk. Habár még nem teljesen ismert a Huntington gén mutációja által okozott betegség folyamata, azt tudjuk, hogy a Huntington-kór, akárcsak az első fejezetben megemlített fragil X szellemi fogyatékosság is, olyan fajta genetikai hiba, amelyben a DNS egy rövid szakasza sokszor megismétlődik (lásd a 6. fejezetet). A PKU gén megtalálása könnyebb volt, mert ennek a génnek a terméke egy jól ismert enzim, ahogy ezt már az 1. fejezetben leírtuk. 1984-ben megtalálták a PKU-ért felelős gént, és kimutatták, hogy a 12. kromoszómán helyezkedik el (Lidsky et. al. 1984). A fenilketonúriás gyerekeket évtizedeken át a PKU fiziológiai hatásainak kiszűrésével azonosították – sok a vérben a fenilalanin – de az a teszt nem elég pontos. Az újabban kidolgozott DNS teszt alkalmazását azonban akadályozta az a tény, hogy kiderült, hogy a PKU lókuszán nagyon sok különböző mutáció létezik, és ezek a mutációk hatásaikat tekintve különböznek. Ez a változatosság az alapja annak, hogy a vérben található fenilalanin szintje jelentősen különbözik a fenilketonúriás betegekben. A több ezer ismert monogénes rendellenességből (aminek a fele az idegrendszerre vonatkozik) már több száz betegség esetében meghatározták az elromlott gén pontos kromoszómális elhelyezkedését. Több mint száz rendellenességnél megtalálták magát a gént is, és a betegség okozó mutációkat, és ez a szám gyorsan növekszik.
Összefoglalás A Huntington-kór (HD) és a fenilketonúria (PKU) egy-egy példa a domináns és a receszív öröklésmenetű rendellenességekre, melyek pontosan követik a több mint egy évszázaddal ezelőtt, Mendel által leírt öröklődés alapszabályait. Egy gén két vagy több formában (allélok) is létezhet. Egy allél uralhatja egy másik kifejeződését. A két allél a gaméták kialakulásakor szétválik (szegregálódik). Ez Mendel első törvénye, a szegregáció törvénye. Az öröklődés sok sajátosságát megmagyarázza ez a törvény: a HD-s szülők utódainak miért 50 százaléka betegszik meg idővel, ez a halálos gén miért ilyen állhatatos a népességben, a PKU-ás gyerekeknek általában miért nincsenek PKU-ás szüleik, és miért valószínűbb a PKU, ha a szülők genetikailag rokonok. Mendel második törvénye a független öröklődés törvénye. Egy adott gén öröklődését nem befolyásolja egy másik gén öröklődése. Azonban az ugyanazon a kromoszómán, egymáshoz közel fekvő gének kapcsolási csoportot alkotnak, mely nem követi Mendel független öröklődési törvényét. Ezek a kivételek teszik lehetővé, hogy a géneket hozzárendeljük a kromoszómákhoz, kapcsoltsági elemzést (linkage analysis) alkalmazva. Ezt a módszert használták fel a Huntington-kór és a PKU-ért felelős génmutációk azonosításánál is
