Tel: Fax: Budapest november 01. hecon.uni-corvinus.hu. HunHTA, az. az tagja

Egészség-gazdaságtani és Technológiaelemzési Munkacsoport Közszolgálati Tanszék

A biológiai szerek szerepe a psoriasis gyógykezelésében, különös tekintettel az infliximab (REMICADE®) terápiára

1093 Budapest, Fővám tér 8.

Egészségügyi technológiaelemzés

Tel: +36-1-482-5147 Fax: +36-1-482-5033 hecon.uni-corvinus.hu

az az tagja HunHTA,

Budapest 2005. november 01. Szerzők: dr. Brodszky Valentin dr. Gulácsi László Szakmai konzulens: Prof. dr. Kemény Lajos

Budapesti Corvinus Egyetem, Egészség-gazdaságtani és Technológiaelemzési Munkacsoport - HunHTA 2005. november 01.

A biológiai szerek szerepe a psoriasis gyógykezelésében; különös tekintettel az infliximab (REMICADE®) terápiára HTA riport - 2005. november 01. Budapesti Corvinus Egyetem, Közszolgálati Tanszék Egészségügyi Gazdaságtani és Technológiaelemzési Munkacsoport Szerzők: dr.

Brodszky

Valentin

–

Egészségügyi

Gazdaságtani

és

Technológiaelemzési

Munkacsoport, Közszolgálati Tanszék, Budapesti Corvinus Egyetem, Semmelweis Egyetem Doktori Iskolája, PhD hallgató dr. Gulácsi László – egyetemi docens, Egészségügyi Gazdaságtani és Technológiaelemzési Munkacsoport, Közszolgálati Tanszék

Szakmai konzulens: dr. Kemény Lajos – tanszékvezető egyetemi tanár, SZTE Szent-Györgyi Albert Orvos és Gyógyszertudományi Centrum Bőrgyógyászati és Allergológiai Klinika

A tanulmány a Schering Plough Central East AG felkérésére készült.

2


Vezetői összefoglaló Elemzésünk

célja

a

biológiai

terápiák

hatásosságának

vizsgálata

psoriasisban

(pikkelysömörben), amely során a Magyarországon elérhető és a betegségben alkalmazható terápiákat – infliximab, etanercept és efalizumab– vizsgáljuk. A biológiai terápiák hatásosságát erős tudományos bizonyítékok támasztják alá. Az eddigiekben 9 randomizált kontrollált klinikai vizsgálat (RCT) eredményei állnak rendelkezésre, amelyekben összesen 3658 beteg vett részt.

Infliximab Az infliximab hatásosságát psoriasisban 3 RCT vizsgálja [Chaudhari 2001, Gottlieb 2004, Reich 2003]. Összesen 660 beteg vett részt a vizsgálatokban, 521 beteg kapott infliximab kezelést (99 beteg 3 mg/kg-ot, 411 beteg 5 mg/kg-ot, 11 beteg 10 mg/kg-ot). Két vizsgálat (n=378 és n=249) elsődleges végpontja a PASI75 (a klinikai állapotot jól leíró összetett index-szám, részletesen 5.1 fejezet) elérése volt a 10. héten, még egy vizsgálat (n=33) elsődleges végpontja 0 vagy 1 PGA pont elérése volt a 10. héten. Mindhárom vizsgálatban az infliximab csoportban a betegek szignifikánsan nagyobb aránya érte az elsődleges végpontoknak megfelelő klinikai javulást. Az 5 mg/kg infliximab kezelést és az elsődleges végpontot figyelembe véve, az infliximabot kapó betegek (n=400) több mint 4/5-énél (80,4-88%) javul a PASI legalább 75%-kal, szemben a 2,6-6%-os aránnyal a placebo csoportban. A vizsgálatok eredményeit a bőrtünetek javulásában a 1 táblázatban hasonlítjuk össze. Az infliximab javította a betegek életminőségét. Az 5 mg/kg infliximabot kapó betegek életminőségét leíró DLQI (0-30-ig terjedő skála) pont a kiindulási 12-13 pontról átlagosan 10 pontot javult.

3


Etanercept Az etanercept hatásosságát psoriasisban 3 RCT vizsgálja [Leonardi 2003, Gottlieb 2003, Papp 2005]. Összesen 1347 beteg vett részt a vizsgálatokban, 933 beteg kapott etanercept kezelést (160 beteg 1x25mg/hét etanerceptet, 415 beteg 2x25mg/hét etanerceptet, 358 beteg 2x50mg/hét etanerceptet). Mindhárom RCT-ben az elsődleges végpont a PASI 75%-os javulása volt a 12. héten. Mindhárom vizsgálatban az etanercept csoportban a betegek szignifikánsan nagyobb aránya érte az elsődleges végpontoknak megfelelő klinikai javulást. A 2x25mg/hét etanercept kezelést figyelembe véve az etanerceptet kapó betegek (n=933) 1/3-ánál (30-34%) javul a klinikai állapotot mérő PASI legalább 75%-kal, szemben a 2-4%os aránnyal a placebo csoportban. A vizsgálatok eredményeit bőrtünetek javulásában az 1 táblázatban hasonlítjuk össze. Az etanercept javította a betegek életminőségét. Az 2x25 mg etanerceptet kapó betegek életminőségét leíró DLQI pont a kiindulási állapothoz képest 50-60%-os javulást mutatott. Efalizumab Az efalizumab hatásosságát psoriasisban 3 RCT vizsgálja [Lebwohl 2003, Gordon 2003, Leonardi 2005]. Összesen 1651 beteg vett részt a vizsgálatokban, 1172 beteg kapott efalizumab kezelést (763 beteg 1 mg/kg-ot, 409 beteg 2 mg/kg-ot). Mindhárom vizsgálat elsődleges végpontja a PASI75 (a klinikai állapotot jól leíró összetett index-szám, részletesen 5.1 fejezet) elérése volt a 12. héten. Mindhárom vizsgálatban az efalizumab csoportban a betegek szignifikánsan nagyobb aránya érte az elsődleges végpontoknak megfelelő klinikai javulást. Az 1 mg/kg efalizumab kezelést és az elsődleges végpontot figyelembe véve, az efalizumabot kapó betegek (n=763) 22-38,9%-nál javul a PASI legalább 75%-kal, szemben a 2,4-5%-os aránnyal a placebo csoportban. A vizsgálatok eredményeit a bőrtünetek javulásában a 1 táblázatban hasonlítjuk össze. Az efalizumab javította a betegek életminőségét. Az 1 mg/kg efalizumabot (n=369) kapó betegek életminőségét leíró DLQI (0-30-ig terjedő skála) pont a kiindulási 12 pontról átlagosan 5,6 pontot javult az efalizumab csoportban, szemben az 1,6 pont javulással a placebo csoportban.

4


Biológiai terápiák összehasonlítása Az 1. táblázatban láthatjuk a 3 biológiai terápia hatását a bőrtünetekre. Az eredmények szerint az infliximab hatásosabb a bőrtünetek javításában, mint az etanercept és az efalizumab. 1 táblázat A PASI különböző változásainak összehasonlítása az infliximab*, etanercept** és efalizumab*** RCT-kben

10. hét 12. hét 12. hét

efalizumab

etanercept

infliximab

kezelés

vizsgálat

PASI50 terápia

PASI75

PASI90

placebo

terápia

placebo

terápia

placebo

Chaudhari 2001 88%

na.

82%

18%

SPIRIT

97%

22%

87,9%

6%

57,6%

2%

EXPRESS

91%

7,8%

80,4%

2,6%

57,1%

1,3%

Leonardi 2003

58%

14%

34%

4%

12%

1%

Gottlieb 2003

70%

11%

30%

2%

11%

0%

Papp 2005

64%

9%

34%

3%

11%

1%

Lebwohl 2003

57%

16%

28%

5%

6%

1%

Gordon 2003

32%

10%

27%

4%

na

na

Leonardi 2005

61,1%

14,7%

38,9%

2,4%

12,3%

1,2%

na

* csak az 5 mg/kg adagolást figyelembe véve ** csak a 2x25mg/hét adagolást figyelembe véve *** 1 mg/kg és 2 mg/kg adagolást közül a kedvezőbbet figyelembe véve elsődleges végpontok kiemelve Egy NICE1 tanulmány [Woolacott 2005] metaanalízisben összehasonlítja a psoriasis különböző terápiáinak hatásosságát (2 táblázat), az összehasonlításban mind a hagyományos, mind a biológiai terápiák szerepelnek. Az eredmények szerint az infliximab a leghatásosabb a psoriasis kezelésében.

1

A tanulmány 2005. júniusban publikált technológiaelemzési riport (technology assessment report), ezen a területen a NICE értékelése/kötelező irányelv (technology apraisal) 2006. januárban várható

5


2 táblázat A NICE metaanalízis eredményei: a terápiás válasz bekövetkezésnek valószínűsége A PASI75 elérésének valószínűsége (CI) szupportív kezelés

3% (2-4%)

etanercept 2x50mg

46% (25-68%)

etanercept 2x25 mg

34% (13-61%)

efalizumab

27% (14-42%)

cyclosporin

55% (36-75%)

Fumaderm

27% (4-65%)

Infliximab

79% (54%-95%)

Methotrexat

59% (23-90%)

Biológiai terápiák költség-hatékonyságának összehasonlítása psoriasis esetén A NICE 2005 szeptember 30-án publikált2 (adatgyűjtés befejezésének időpontja 2005 február 4) HTA riportja megállapítja, hogy összesen egy tanulmányt publikáltak ez idáig a biológiai szerek költség-hatékonyságáról psoriasis terápia esetén. Ennek az egy tanulmánynak a megállapításait – az Amerikában szokásos metodika és vizsgálati irányultság miatt – a NICE nem tartja alkalmazhatónak az Egyesült Királyság egészségügyére vonatkozóan. A biológiai terápiák esetén a NICE számára készített ’York Modell’ (NICE 2005) egészség-gazdaságtani modell feltételezései szerint a terápia a közepes és a súlyos psoriasisban szenvedő, rossz életminőségű, magas kórházba kerülési esélyű betegek esetén lehet költség-hatékony, amely esetben a költség-hatékonysági sáv £25.000 – £60.000 / QALY. A biológiai terápiák psoriasis indikációban feltételezhető költség-hatékonyságának becsléséhez nagy valószínűséggel jó összehasonlítási alapot nyújt a biológiai terápiák más indikációban mutatott költség-hatékonysága.

2 Woolacott et al. Technology Assessment Report commissioned by the HTA Programme on behalf of The National Institute for Clinical Excellence, Efalizumab and Etanercept for the Treatment of Psoriasis, NICE, London, 2005. 6


A biológiai terápiák költség-hatékonysága: - arthritis psoriatica indikációban 16.855–96.686 £/QALY (Brodszky, Péntek, Nagy, Gulácsi, 2005)3,

- spondylitis ankylopoetica indikációban rövidtávon 30.000-40.000 £/QALY, hosszútávon 10.000 £/QALY, kanadai viszonyok közt 10.264-54.137 $/QALY, Hollandiában 42.914 -237.010 €/QALY infliximab esetén, a szokványos terápiákhoz képest, (Nagy, Péntek, Brodszky, Gulácsi, 2005)4 és

-. rheumatoid arthritis esetén a költség-hatékonyság 9100 – 30.500 $/QALY illetve más szerzők szerint 3440 – 34.800 €/QALY, illetve 36.900 – 43.500 €/QALY. (Gulácsi, Péntek, Májer, 2004)5

A tanulmánynak nem célja a biológiai terápiák psoriasisban való alkalmazásának részletese gazdasági elemzése hazánkban.

3 Brodszky V, Péntek M, Nagy M, Gulácsi L, A biológiai szerek szerepe az arthritis psoriatica gyógykezelésében; különös tekintettel az infliximab (REMICADE®) terápiára, HTA riport, Budapesti Corvinus Egyetem, Közszolgálati Tanszék, Egészségügyi Gazdaságtani és Technológiaelemzési Munkacsoport, 2005. 4 Nagy M, Péntek M, Brodszky V, Gulácsi L, A biológiai szerek szerepe a spondylitis ankylopoetica kezelésében, különös tekintettel az infliximab (REMICADE®) terápiára, Budapesti Corvinus Egyetem, Közszolgálati Tanszék, Egészségügyi Gazdaságtani és Technológiaelemzési Munkacsoport, 2005. 5 Gulácsi L, Péntek M, Májer I, Az Infliximab (REMICADE) szerepe a rheumatoid arthritis terápiájában, Budapesti Közgazdaságtudományi és Államigazgatási Egyetem, Közszolgálati Tanszék, Egészségügyi Gazdaságtani és Technológiaelemzési Munkacsoport, 2004.

7


Tartalomjegyzék 1 2 3 4

Táblázatok jegyzéke ......................................................................................................... 9 Rövidítések..................................................................................................................... 11 Bevezetés........................................................................................................................ 12 Psoriasis (pikkelysömör) ................................................................................................ 13 4.1 Definíció................................................................................................................. 13 4.2 Diagnosztika........................................................................................................... 13 4.3 Epidemiológia ........................................................................................................ 13 4.4 Etiológia ................................................................................................................. 14 4.5 Klinikai kép ............................................................................................................ 15 4.5.1 Főbb megjelenési formák ............................................................................... 15 4.5.2 Egyéb tünetek ................................................................................................. 16 4.6 Kórlefolyás ............................................................................................................. 16 4.7 Terápia.................................................................................................................... 17 4.7.1 Külső kezelési lehetőségek............................................................................. 17 4.7.2 Fototerápia...................................................................................................... 19 4.7.3 Szisztémás kezelések...................................................................................... 20 4.8 A terápia eredményének mérése............................................................................. 21 4.9 A psoriasishoz kapcsolódó költségek..................................................................... 22 5 A randomizált kontrollált vizsgálatokban használt mércék ........................................... 23 5.1 PASI ....................................................................................................................... 23 5.2 PGA ........................................................................................................................ 24 5.3 DLQI ...................................................................................................................... 25 6 A szakirodalom keresés módszertana............................................................................. 26 7 Biológiai terápiák ........................................................................................................... 27 7.1 Infliximab RCT-k................................................................................................... 27 7.1.1 Chaudhari et al. 2001...................................................................................... 27 7.1.2 SPIRIT (Study of Psoriasis with Infliximab Induction Therapy)................... 29 7.1.3 EXPRESS (European Infliximab for Psoriasis Efficacy and Safety Study) .. 30 7.1.4 Arthritis psoriatica RCT-k eredményei a bőrtünetek javulásában ................. 31 7.2 Mellékhatások az infliximab RCT-kben ................................................................ 32 7.3 Etanercept RCT-k................................................................................................... 37 7.3.1 Leonardi et al. 2003........................................................................................ 37 7.3.2 Gottlieb et al. 2003 ......................................................................................... 38 7.3.3 Papp et al. 2005 .............................................................................................. 39 7.3.4 Arthritis psoriatica RCT-k eredményei a bőrtünetek javulásában ................. 41 7.4 Mellékhatások az etanercept RCT-kben................................................................. 41 7.5 Efalizumab RCT-k ................................................................................................. 46 7.5.1 Lebwohl et al. 2003 ........................................................................................ 46 7.5.2 Gordon et al. 2003 .......................................................................................... 47 7.5.3 Leonardi et al. 2005........................................................................................ 48 7.6 Mellékhatások az efalizumab RCT-kben ............................................................... 50 8 Biológiai terápiák költsége és költséghatékonysága ...................................................... 55 8.1 A biológiai terápiák költsége.................................................................................. 55 8.2 A biológiai terápiák költség-hatékonysága: ........................................................... 55 9 Megbeszélés javaslatok .................................................................................................. 57 10 Köszönetnyilvánítás ................................................................................................... 61 11 Irodalom ..................................................................................................................... 62 12 1. sz. Melléklet: Szakmai irányelv a psoriasis biológiai terápiájáról - tervezet ......... 70 8


1

Táblázatok jegyzéke

1 táblázat A PASI különböző változásainak összehasonlítása az infliximab*, etanercept** és efalizumab*** RCT-kben ................................................................................................ 5 2 táblázat A NICE metaanalízis eredményei: a terápiás válasz bekövetkezésnek valószínűsége.................................................................................................................... 6 3 táblázat. A psoriasis kezelésében alkalmazott gyógyszerek és eljárások............................ 21 4 táblázat A psoriasis éves direkt költsége az Egyesült-Államokban különböző tanulmányok szerint ............................................................................................................................. 23 5 táblázat: A PASI index kiszámítása és lehetséges értékei................................................... 24 6 táblázat A PGA pontok meghatározása............................................................................... 25 7 táblázat Beválogatási és kizárási kritériumok a Chaudhari et al. 2001 vizsgálatban .......... 28 8 táblázat Beválogatási és kizárási kritériumok a SPIRIT (Gottlieb 2004) vizsgálatban ...... 29 9 táblázat Az EXPRESS (Reich 2005) vizsgálat beválogatási és kizárási kritériumai .......... 30 10 táblázat Mellékhatások és súlyos mellékhatások előfordulása az infliximab, etanercept és efalizumab RCT-kben .................................................................................................... 32 11 táblázat Az infliximab RCT-k betegeinek demográfiai és kiindulási adatainak összehasonlítása.............................................................................................................. 33 12 táblázat Az infliximab RCT-k legfontosabb jellemzőinek összehasonlítása .................... 34 13 táblázat Az infliximab RCT-k végpontjainak összehasonlítása ........................................ 36 14 táblázat A Leonardi et al. 2003 etanercept RCT beválogatási és kizárási kritériumai...... 37 15 táblázat A Gottlieb et al. 2003 etanercept RCT beválogatási és kizárási kritériumai ....... 38 16 táblázat A Papp et al. 2005 etanercept RCT beválogatási és kizárási kritériumai ............ 40 17 táblázat Az etanercept RCT-k betegeinek demográfiai és kiindulási adatainak összehasonlítása.............................................................................................................. 42 18 táblázat Az etanercept RCT-k legfontosabb jellemzőinek összehasonlítása..................... 43 19 táblázat Az etanercept RCT-k végpontjainak összehasonlítása ........................................ 45 20 táblázat A Lebwohl et al. 2003 efalizumab RCT beválogatási és kizárási kritériumai..... 46 21 táblázat A Gordon et al. 2003 efalizumab RCT beválogatási és kizárási kritériumai....... 48 22 táblázat A Leonardi et al. 2005 efalizumab RCT beválogatási és kizárási kritériumai .... 49 23 táblázat Az efalizumab RCT-k betegeinek demográfiai és kiindulási adatainak összehasonlítása.............................................................................................................. 51 24 táblázat Az efalizumab RCT-k legfontosabb jellemzőinek összehasonlítása ................... 52 9


25 táblázat Az efalizumab RCT-k végpontjainak összehasonlítása....................................... 54 26 táblázat Az infliximab és az etanercept eves költségének összehasonlítása az Egyesült Királyságban és Magyarországon .................................................................................. 55

10


2

Rövidítések

AP

Arthritis Psoriatica

DLQI

Dermatology Life Quality Index

NAPSI

NAil Psoriasis Severity Index

PASI

Psoriatic Area Severity Index

PGA

Physician Global Assessment

TBC

Tuberculosis

VAS

Visual Analog Scale

OLS

Overall Lesion Severity Scale

PSA

Psoriasis Symptom Assessment

11


3

Bevezetés

A psoriasis egy krónikus, rendszeresen visszatérő, a bőrt és az ízületeket érintő gyulladásos betegség, amely örökletes és környezeti tényezőktől függően változó klinikai megjelenésű és súlyosságú. A psoriasis a bőrgyógyászati megbetegedések súlyosság és gyakoriság alapján egyik legjelentősebb csoportját alkotja. Tanulmányunkban a psoriasis biológiai terápiájának (efalizumab, etanercept, infliximab) hatásosságát vizsgáljuk. Először általános áttekintést adunk a betegségről, annak definíciójáról, epidemiológiájáról, etiológiájáról, patogeneziséről, kórlefolyásáról a legújabb nemzetközi és hazai publikációk alapján. Ezt követően ismertetjük a betegség kezelésében használt készítményeket és eszközöket. Ezután részletesen ismertetjük a biológiai terápiák (efalizumab, etanercept, infliximab) hatásosságát psoriasisban vizsgáló összes RCT eredményeit. A tanulmányt az Egészségügyi Minisztérium szakmai irányelvének megfelelően készítettük.

12


4

4.1

Psoriasis (pikkelysömör)

Definíció

A psoriasis egy krónikus, rekurráló, a bőrt és az ízületeket érintő gyulladásos betegség, amely örökletes és környezeti tényezőktől függően változó klinikai megjelenésű és súlyosságú. A betegségre az epidermis hiperproliferációja, dermális és epidermális gyulladásos infiltrátum és fokozott érproliferáció jellemző. Az ízületekben gyulladással, majd szöveti destrukcióval járó elváltozások jelentkezhetnek. Patogenetikailag a pikkelysömört egy T sejt mediált (auto)immun betegségnek tartjuk. Az arthritis psoriatica önálló, jól meghatározott, a psoriasishoz társuló, ízületi gyulladással járó kórkép. 4.2

Diagnosztika

A pikkelysömör diagnózisának felállítása csaknem kizárólag a karakterisztikus bőrtünetek alapján, a beteg kórtörténetének (pl. családi halmozódás, kórlefolyás) figyelembe vételével történik. Ritkán szükség lehet a diagnózis szövettani vizsgálattal történő megerősítésére is. Az arthritis psoriatica diagnózisának megállapítása a klinikai tünetek, a laboratóriumi vizsgálatok és a radiológiai vizsgálatok alapján történik. Differenciál diagnózis. Plakkos típus: lichen simplex chronicus (Vidal), tinea corporis, lichen planus, subacut cutan lupus erythematodes, Reiter kór. Fejbőr és arc psoriasis: seborrhoeás dermatitis, CDLE. Erythrodermiás psoriasis: pityriasis rubra pilaris, Sézary szindróma (cutan T sejtes lymphoma). Tenyéri-talpi psoriasis: krónikus irritatív/allergiás kontakt dermatitis, palmoplantáris hyperkeratosisok. Inverz psoriasis: familiáris benignus pemphigus (Hailey-Hailey betegség), intertrigo.

4.3

Epidemiológia

A bőrgyógyászati megbetegedések súlyosság és gyakoriság alapján egyik legjelentősebb csoportját a psoriasis alkotja. A betegség súlyossága és gyakorisága és krónikus volta mind a

13


társadalom, mind a betegek számára jelentős terheket ró. Az európai országokban az össznépesség mintegy 1,5-2%-át érinti a megbetegedés. Magyarországon 140-200 ezerre tehető a pikkelysömörben érintettek száma. A férfiak és nők nagyjából azonos arányban érintettek. Túlnyomó többségben (80%) a betegség plakkos típusa fordul elő, a guttált forma aránya 10%-ra, az erythrodermiás és pusztulózus formáké 3-3%-ra tehető. Az összes beteg mintegy 10%-ánál ízületi érintettség lép fel, amely deformáló izületi gyulladáshoz, mozgáskorlátozottsághoz vezethet. Az első tünetek megjelenésének időpontja szerint a pikkelysömörös betegek 2 nagy csoportra oszthatók. Az I-es (fiatalkori) típus 40 év alatti egyéneken fordul elő (leggyakrabban 16-22 éveseken), míg a II-es (idősebb kori) típus 40 év felettieket (leggyakrabban 57-60 éveseket) érinti (Henseler T és Christophers E, 1995). A korai formára általában kedvezőtlenebb prognózis és a családi halmozódás nagyobb valószínűsége is jellemző.

4.4

Etiológia

A betegség kialakulásában a genetikai hajlam meghatározó, az adatok multigénes, multifaktoriális betegség fennállására utalnak. A betegség tüneteinek kialakulásában a genetikai faktorok mellett külső környezeti tényezők is szerepet játszanak (Elder JT és mtsai, 2001; Elder JT, 2005). Kapcsoltsági analízis vizsgálatokkal eddig 9 pikkelysömörre hajlamosító régiót azonosítottak különböző populációkban. A psoriasisra hajlamosító lókuszok közül a PSORS1 (psoriasis susceptibility locus 1) a 6p21.3 kromoszóma régióra eső HLA-Cw*0602, valamint a PSORS2 a 17q25 kromoszóma régióra lokalizált SLC9A3R1/NAT9 markerek kapcsoltsága független vizsgálatokban is megerősítésre került (Krueger JG és Bowcock A, 2005). Egyéb HLA asszociációt is leírtak, úgy tűnik, hogy a HLA asszociáció az I-es típusú pikkelysömörben az erősebb. A psoriasis kialakulásában a bőrt infiltráló T sejtek központi szerepe igazolt (Bos JD és mtsai, 1983; Valdimarsson H és mtsai,1986). Különböző külső vagy belső stimulusok következtében a bőr dendritikus sejtjei és T sejtjei aktiválódnak, ami fogékony egyén esetén végső soron psoriasisos bőrtünetek megjelenéséhez vezethet (Bata-Csörgő és mtsai, 1995). A pikkelysömörben kialakuló gyulladást autoreaktív, γIFN termelő, Th1 típusú T sejtek dominálják (Szabó SK és mtsai, 1998, Austin LM és mtsai, 1999). A psoriasisos bőrben a keratinociták proliferációja felgyorsul, és maguk is fontos mediátor (citokin) forrássá válnak,

14


ami autokrin módon a folyamat felerősödését eredményezi. A citokinek hatására a keratinocitákon és az endotélsejteken különböző adhéziós molekulák (pl. ICAM és VCAM) expresszálódnak, ami az ezek felismerésére képes sejtfelszíni struktúrákkal (pl. LFA-1) rendelkező leukociták beáramlásának nyit kaput. Az immunsejtek extravasatioját a gyulladásos területről a vérbe áramló kemotaktikus hatású kemokinek, például a CXCL8 (IL-8), CCL5 (RANTES), CCL27 (CTACK) is elősegítik. A bevándorló sejtek között nagy számban találhatók CD4+CD45RO+ memória T sejtek, melyek hordozzák az endothelsejtek E- és P-selectinjeit felismerő, úgynevezett bőr-homing CLA (cutan leukocita antigén) molekulát és a CCR10 kemokin receptort (a CCL27 receptorát). A bőr és a synoviális hártya sejt és molekuláris szinten hasonló patológiai tulajdonságokat mutat. Arthritis psoriaticában a synoviális hártya legjellemzőbb elváltozása a synoviális fedősejtek hiperpláziája (amely azonban nem annyira kifejezett, mint RA-ben), valamint a gyulladásos sejt infiltráció és az új ér képződés (angiogenesis).

4.5

4.5.1

Klinikai kép

Főbb megjelenési formák

Krónikus, plakk típusú psoriasis: infiltrált, élesen körülhatárolt, erythemás plakkok ezüstfehér hámló pikkelyekkel borítva. Típusos megjelenési helyek a végtagok feszítő felszíne, könyökök, térdek, farpofák. Guttált psoriasis: cseppszerű, erythemás, hámló felszínű papulák, plakkok elsősorban a törzsön. Leggyakrabban gyerekeken és fiatal felnőtteken látjuk streptoccoccalis fertőzést követően. Inverz psoriasis: a tünetek a nagyobb hajlatok területén alakulnak ki. A hámlás minimális mértékű, és csak az élesen körülhatárolt erythemás plakk utal psoriasisra. Psoriasisos erythroderma: súlyos általános állapottal járó, a testfelszín több, mint 90%-át érintő diffúz eritéma és infiltráció. Hőszabályozás zavara, fertőzések, szívelégtelenség és kiszáradás veszélye áll fenn. Generalizált pustulosus psoriasis (Zumbusch típus): testszerte erythemás alapon csoportos steril pustulák, melyek később felülfertőződhetnek. Ha pustula fedelek

15


megrepednek, akkor nagy felületen erosiok is jelentkezhetnek. Rossz általános állapot, hidegrázás, láz, szepszis, veseelégtelenség veszélye áll fenn. Lokalizált pustulosus psoriasis: két formában, tenyéri-talpi elrendeződésben (Barber típus), illetve az ujjak körömpercére lokalizálódóan (acrodermatitis continua Hallopeau) fordulhat elő. 4.5.2

Egyéb tünetek

Köröm érintettség: a betegek 20-25%-át érinti, minden klinikai formánál jelentkezhet. Pontszerű gödröcskék: psoriasis punctata unguium, körömlemez alatti vaskos felrakódás, mely leemelheti a körömágyról a körmöt: onycholysis psoriatica, A körömlemez deformálódik, fényét veszti, sorvadt, töredezett köröm alakul ki: onychodystrophia psoriatica. Izületi érintettség: a psoriasis gyakran szövődik progresszív, krónikus polyarthritisre emlékeztető, reumafaktor negatív ízületi gyulladással. A folyamat rossz prognózisú, gyakran vezet rokkantsághoz. Hajas fejbőr: diffúz, sárgás színű, korpázó hámlás sapkaszerűen borítja a fejbőrt.

4.6

Kórlefolyás

A psoriasis sújtotta betegek jelentős része állandó kiterjedt bőrtünetektől szenved. Funkcionális képességeik, általános egészségi állapotuk és az életminőségük a népességi átlagnál lényegesen rosszabb, a mindenki által jól látható bőrtünetek jelentős pszichés megterhelést rónak a betegek és környezetük számára, mely nem ritkán társadalomból, környezetből való kirekesztettségig mélyül. A kellemetlen és időigényes helyi kezelések az életminőséget nagymértékben rontják. A súlyos izületi gyulladással járó szövődményes esetek pedig mozgáskorlátozottsághoz vezetnek. Az életkor előrehaladtával mind a bőrtünetek, mind az ízületi gyulladás általában lassú progressziót mutat.

16


A hagyományos lokális készítmények, és szisztémás kezelések a betegek jelentős részénél, főleg a hevesebb, súlyosabb eseteknél csak időszakos javulást hoznak vagy hatástalanok (nonresponder, refrakter esetek). A betegek munkaképessége romlik, családi és szociális szerepvállalásuk szükségszerűen korlátozódik, kiszolgáltatottá válnak. A kezelések számos jelentős korai és késői nem kívánatos mellékhatással járnak. Súlyos esetekben akár évente többszöri kórházi kezelés szükséges, melynek költségei jól objektivizálhatók, a beteg és környezete számára a pszichés terhelést tovább fokozzák.

4.7

Terápia

A pikkelysömör kezelésében elérendő cél meghatározásánál a következő szempontokat kell figyelembe vennünk: 1. jelenlegi ismereteink szerint a psoriasis nem gyógyítható; 2. a betegség általában élethosszig fennáll (a kezelés hosszú távú toxicitása jelentős lehet); 3. a pikkelysömör általában az életet nem veszélyezteti, kivéve az erythrodermiás és a generalizált pustulosus psoriasist (cost-benefit arány szerepe); 4. az arthritis psoriatica esetén destruktív ízületi gyulladással is számolni kell (korai kezelés jelentősége); 5. a betegség kifejezett pszichoszociális terheléssel jár együtt, ezért a betegek pszichés gondozása a terápia szerves részét képezi. A terápia reális célja tehát a beteg minél hosszabb ideig tünetmentes (vagy a beteg számára elfogadhatóan alacsony szintű tünetes) állapotban tartása, illetve a maradandó károsodások elkerülése és mérséklése a lehető legkisebb iatrogén toxicitás mellett. 4.7.1

Külső kezelési lehetőségek

Emolliensek Az aktív terápiák kiegészítésére és a tünetmentes periódusokban megjelenő enyhe hámlás kezelésére alkalmazható, valamint a bőr fokozott kiszáradásának megelőzésére.

Kortikoszteroidok Evidencia szint: A (Mason J és mtsai, 2002). A kenőcs alapú szerek általában hatékonyabbak, mint a krémek. Az arc és a hajlatok területére enyhe, közepes hatású szerek

17


alkalmazása javasolt, a testfelszín többi területére potens steroidok is alkalmazhatóak. Lokalizált kevés tünettel rendelkező betegeknél, illetve gondozás során kisebb recidivák kezelésére használjuk. A szteroidok használatánál figyelembe kell venni a szisztémás és helyi mellékhatásokat, illetve a tachyphylaxis létrejöttét, ami a terápiás hatás csökkenéséhez vezet.

Dithranol (anthralin) Krónikus plakk típusban használjuk. 0,1%-os dithranol kenőccsel kezdjük általában a kezelést, amit a perilézionális gyulladáskeltő hatás függvényében fokozatosan emelünk akár 8%-os koncentrációig. A kezelések időtartama naponta 10-60 perc. A bőr és ruhaneműk elszíneződése és az irritáció jelentkezhetnek mellékhatásként.

D vitamin analógok (calcipotriol, calcitriol) Evidencia szint: A (Ashcroft és mtsai, „Systemic review”, 2000, DARE-20008265, 2001, Plakk típusú pikkelysömörben alkalmazzuk. Maximális heti dózis calcipotriol esetén 100 g, calcitriol alkalmazásakor 210 g/hét.

Calcipotriol és potens kortikoszteroid kombináció Evidencia szint: A (Ashcroft és mtsai, „Systemic review”, 2000, DARE-20008265, 2001, Douglas és mtsai, 2002). Plakk típusú pikkelysömörben átlagosan 4 hétig alkalmazzuk, majd fenntartó kezelésként calcipotriol önmagában folytatható. Tazarotene Evidencia szint: B (Weinstein és mtsai, 1997, Lebwohl és mtsai, 1998). Lokálisan alkalmazható retinoid. Magyarországon nem törzskönyvezett.

Kalcineurin gátlók Evidencia szint: C Az arcon, hajlatokban igazolták hatékonyságát psoriasisban. Magyarországon psoriasis indikációban nem törzskönyvezett készítmény.

18


A külső kezelések összefoglalását lásd: 3 táblázat.

4.7.2

Fototerápia

Evidencia szint: A. Guttált típusnál, kiterjedtebb plakk típusnál javasolt. Kéz, láb és hajas fejbőr érintettségben, lokalizált betegségben (néhány plakk esetén) a fénykezelés speciális formái jöhetnek szóba.

•

PUVA

Psoralen+UVA (PUVA) 8-methoxypsoralen (8-MOP) szájon át történő adását követő UVA besugárzás. A beteg a kristályos formában levő 8-MOP vegyületet szájon át veszi be (60 kgos testsúlyig 20 mg összdózisban, 60-100 kg testsúly tartományban 30 mg összdózisban, 100 kg testsúly felett 40 mg összdózisban), a bevételt követően 2 órával UVA fénykezelés következik (0,3 J/cm2 dózistól 9,8 J/cm2 dózisig, 4 alkalommal hetente). A lehetséges fényterápiák közül a PUVA kezelésnél legmagasabb a hosszabb távon megemelkedett bőrrák kialakulás incidencia. A terápia egyik változata amikor a 8-MOP kenőcs, fürdő vagy tusolás formájában kerül a bőrre az UVA kezelés előtt.

•

UVB kezelés

Az UVB fény hatékonysága a psoriasis kezelésében jól ismert. A széles spektrumú UVB fény (280-350 nm, broad-band UVB, BB-UVB) kezelés, valamint szelektív UV-B fototerápia (290–330 nm, SUP), valamint a keskeny sávú (311 nm) UV-B kezelés (narrow band UVB, NB-UVB) elsősorban a kiterjedt, vékony psoriasis kezelésében hatékony önmagában, vagy más helyi szerekkel kombinálva. Az NB-UVB kezelés hatékonyabb, mint a BB-UVB kezelés, és hatékonysága megközelíti a PUVA kezelését. Emiatt az utóbbi években a NB-UVB kezelés kiszorította a BB-UVB kezelést, és egyre gyakrabban alkalmazzuk a PUVA kezelés helyett is. A 308 nm Xenon Chloride UVB lézer lokalizált plakk típusú, helyi kezelésre rezisztens psoriasisban használható. Hatékonyabb, mint az NBUVB kezelés, és kevesebb a kumulatív dózis. Nincs szisztémás fényhatás, az egészséges bőrfelület nem vesz részt a kezelésben.

19


A fototerápiák összefoglalását lásd: 3 táblázat.

4.7.3

Szisztémás kezelések

Methotrexat Evidencia szint: C (Griffiths C és mtsai, 2000). Indikációk: arthritis psoriatica, psoriasisos erythrodermia, psoriasis pustulosa, használható külső kezelésekre és fényterápiára terápia rezisztens formákban Vesén keresztül választódik ki. Hepatotoxikus hatása is van. Teratogén hatású, terheseknek nem adható. Immunszupresszív hatása miatt fertőzések fennállásakor nem adható. Számos gyógyszerrel léphet kölcsönhatásba, ami toxicitását fokozza, súlyos csontvelő toxicitás is jelentkezhet. Gyanú esetén a kezelés megkezdése előtt HIV teszt. Májfunkció (kezelés előtt, majd havonta) Vesefunkció (kezelés előtt, majd havonta) Vérkép (kezelés előtt, majd havonta, illetve dózis emelésekor 7 nap múlva is). Átlagos dózisa 10-15 mg/hét, maximum dózis 30 mg/hét, fenntartó dózis 2,5 mg/hónap, kumulatív dózis (1-1,5 g) Retinoidok (Acitretin) Evidencia szint: C (Griffiths C és mtsai, 2000). Indikáció: psoriasis pustulosa, psoriasisos erythrodermia, kiterjedt plakk típusú és guttált psoriasisban PUVA-val és UVB-vel kombinálható. Nőknél terhességi teszt (Kezelés megkezdése előtt, majd sz.e havonta) Májfunkció, koleszterin, HDL, triglicerid, vesefunkció, vizeletvizsgálat, vérkép (kezelés előtt, majd havonta fél évig, ezután 3 havonta) Mellékhatások: pyogén granulomák a körmök szélén, pseudotumor cerebri, fejfájás, osteoporosis, ínszalagok calcifikációja, hyperostosis UVB-vel vagy PUVA kezeléssel kombinálva napi 10-25 mg az adagja, önmagában adva napi 10-25 mg adaggal indítható és sz.e. emelhető. Cyclosporin Evidencia szint: A (Griffiths C és mtsai, 2000). Indikáció: psoriasis pustulosa, psoriasisos erythrodermia Kontraindikáció: fertőzések, daganatos betegségek, hipertónia és rossz vesefunkció.

20


Rövid

ideig

tartó

használat

esetén

előnyösebb

a

methotrexatnál

mert

nincs

csontvelőtoxicitás, hosszú használat esetén jelentős vesetoxicitás lép fel. 5mg/kg adagnál a vesetoxicitás jelentősen csökkenthető, ha a szérum kreatinin a kiindulási érték 30%-ával megnő az adag csökkentendő. Hypomagnesemia, hyperkalemia veszélye áll fenn. Nem teratogén, ezért terhes nőknél választható szükség esetén (methotrexat és retinoidok nem). Csökkenti az orális fogamzásgátlók hatásosságát. Májfunkció, koleszterin, triglicerid, magnézium, elektrolitok, húgysav, vesefunkció, vérkép, vérnyomás (kezelés előtt, majd 2-4 hetente, később havonta) Adagja 2.5 és 5 mg/kg/nap. Biológiai terápia A psoriasis biológiai terápiájáról a Bőr- és Nemibetegségek Szakmai Kollégiuma külön részletes irányelvet készített, melynek tervezetét mellékletként csatolunk (1. sz. Melléklet). A szisztémás antipsoriatikumok összefoglalását lásd: 3 táblázat.

3 táblázat. A psoriasis kezelésében alkalmazott gyógyszerek és eljárások. Helyi kezelés

Fototerápia

Dithranol

Széles spektrumú UV-B

Kortikoszteroidok

Szűk spektrumú UV-B

Kalcineurin inhibitorok (tacrolimus, pimecrolimus)

308 nm XeCl excimer lézer

D-vitamin analógok (calcipotriol, tacalcitol)

PUVA

Szisztémás kezelés Antimetabolitok (MTX, hydrohyurea) Retinoidok (acitretin, etretinát) Kalcineurin inhibitorok (cyclosporin, tacrolimus) Biológiai szerek (infliximab, efalizumab, etanercept)

Retinoidok (tazaroten)

4.8

A terápia eredményének mérése

A terápiás effektus lemérésére több, a tünetek súlyosságát mérő pontszám-rendszert is bevezettek. A gyakorlatban ezek közül a legelterjedtebb az úgynevezett PASI (psoriasis area and severity index – lásd 5 táblázat) pontrendszer, mely a pikkelysömörös tünetek

21


kiterjedését, a plakkok erythemáját, infiltráltságát és a hámlás mértékét veszi figyelembe a súlyosság meghatározásánál. A psoriasis kezelésére választandó stratégiát alapvetően a bőrtünetek kiterjedtsége, azok lokalizációja és jellege, illetve az egyéb kísérő tünetek (elsősorban az arthropathia) jelenléte és súlyossága határozza meg. Ezen elsődleges kritériumok mellett azonban számos további szempontot is figyelembe kell vennünk, melyek közül a leglényegesebbek, nem fontossági sorrendben: a beteg életkora, általános egészségi állapota, kísérő betegségei és rendszeresen szedett gyógyszerei, életminőségbeli állapota és elvárásai, pszichológiai státusza, korábbi kezeléseinek eredményessége, életmódja, a választandó kezelés kényelmi szempontjai (pl. fényterápiás centrum elérhetősége a közelben).

4.9

A psoriasishoz kapcsolódó költségek

Viszonylag kevés adat áll rendelkezésre a psoriasishoz köthető költségekről. Magyarországi adatok jelenleg nem állnak rendelkezésre. Bár a külföldi költségadatok nem alkalmazhatóak (megfelelő adaptáció nélkül) a hazai viszonyok leírására, a durva tájékozódás és összehasonlítás céljából ismertetünk néhány költségadatot az Egyesült-Államokból. Egy amerikai tanulmányban (Javitz 2002) a betegséghez kapcsolódó kórházi ellátás, szakorvosi és háziorvosi vizit, gyógyszerek és egyéb eljárások (fototerápia) költségeinek felmérésével határozták meg a psoriasis költségeit. Az adatokat a nyilvános adatbázisok adatainak

elemzésével

határozták

meg.

A

kapott

eredményeket

korábbi

költségvizsgálatokkal is összehasonlították. A 4 táblázat adatai mutatják a direkt költség és egyes elemeinek a nagyságát. Az egyes tanulmányok közötti eltérések az egészségügy igénybevételének (kórházban töltött napok, orvosi vizitek száma) eltérő becsléséből fakadnak. Javitz szerint az egy főre eső költségek 150 000 Ft/év/fő6 klinikailag szignifikáns psoriasis esetében és 238 000 Ft/év/fő aktív psoriasis esetében.

6

Az eredeti adatokat 2005-re és Ft-ra átszámoltuk

22


4 táblázat A psoriasis éves direkt költsége az Egyesült-Államokban különböző tanulmányok szerint Kraning and Odland

Kruger et al. 1984

Javitz et al. 2002

1979 (millió Ft)

(millió Ft)

(millió Ft)

59082,36

92347,21

10095,3

82053,31

1337876

28664,04

fototerápia

24625,92

na

9069,224

ATC gyógyszerek

77154,61

na

48953,95

OTC gyógyszerek

118230,9

na

118230,9

összesen

361147,1

1430223

215013,4

kórházi költségek orvosi vizitek költsége

Forrás: Javitz 2002 A különböző tanulmányok költségadatai az eredeti közleményben 1997-es USA $-ban kerültek megadásra, korrigálva az inflációval és a populációs változásokkal A költségadatokat a 1997-es Ft/$ árfolyammal és a magyar inflációs adatokkal korrigálva Ft-ban (2005) adjuk meg.

5

5.1

A randomizált kontrollált vizsgálatokban használt mércék

PASI

A különböző psoriasis kezelések hatásosságát a klinikai vizsgálatok általában a Psoriatic Area and Severity Index (PASI) pontszámmal mérik. A PASI a psoriasis bőrtünetek súlyosságát és az érintett testfelszín nagyságát mérő súlyozott index-szám. A testfelszínt négy részre osztva (fej, törzs, alsó végtagok, felső végtagok) az egyes régiókban a psoriasis által érintett területek nagyságát egy 0-6-ig terjedő skálán méri. A psoriatikus plakkok vörösségét, vastagságát és pikkelyességét 0-4-ig terjedő skálával értékeli egyenként és régiónként, majd ezeknek az összege adja a tünetek súlyosságát az egyes régiókban. Az egyes régiókhoz különböző súlyok tartoznak (lehetséges értékek: 5 táblázat). A súlyosságot és a terület nagyságát mérő számokat összeszorozva az egyes súlyokkal megkapjuk az egyes régiók érintettségét leíró számokat, amelyek összege adja a teljes testre vonatkozó értéket, a PASI-pontszámot. A PASI értéke 0-72 pont között változhat. [Fredrickson 1978]

23


Habár a legtöbb klinikai vizsgálatban a PASI-pontszámot használják a hatásosság mérésére, értékét csökkenti, hogy a klinikai gyakorlatban kevéssé terjedt el. A PASI pontszám nagy előnye, hogy a klinikai állapotban bekövetkező változást nagyon jól tudja mutatni, ezért alkalmas a klinikai vizsgálatok végpontjának. A legtöbb vizsgálatban a PASI pontszám 75%os javulása (PASI75) szerepel mint elsődleges végpont, ugyanis ez az a változás, amely a számottevő klinikai állapot javulásával jár.

5 táblázat: A PASI index kiszámítása és lehetséges értékei Index-számítás

Fej

Törzs

lépései

Alsó

Felső

végtagok

végtagok

vörösség

0-4

0-4

0-4

0-4

vastagság

0-4

0-4

0-4

0-4

érdesség

0-4

0-4

0-4

0-4

összesen (1-3)

0-12

0-12

0-12

0-12

terület nagysága

0-6

0-6

0-6

0-6

súly

0,1

0,3

0,4

0,2

rész-index 4×5×6

0-7,2

0-21,6

0-28,8

0-14,4

5.2

PGA

A PGA (Physician Global Assessment) egy 6 pontos skála, ami a psoriasisos-plakkok változását írja le a kiindulási állapothoz képest a kezelőorvos véleménye szerint. Az értékeléskor mind a minőségi tényezőket (bőrpír, pikkelyezettség, vastagság), mind a bőrelváltozások kiterjedtségét figyelembe kell venni. A skála beosztását a 6 táblázat mutatja meg. A PGA hibája, hogy nem objektív, mert a pontszám meghatározása azon múlik, hogyan emlékezik a vizsgáló orvos a beteg kezdeti állapotára.

24


6 táblázat A PGA pontok meghatározása pontszám

javulás mértéke

javulás mértéke %-ban

0

rosszabbodás

<0%

1

gyenge

0-24%

2

elég jó

25-49%

3

jó

50-74%

4

kitűnő

75-99%

5

teljes

100%

5.3

DLQI

A DLQI (Dermatology Life Quality Index) 10 kérdésből álló, bőrtünetekre specifikus kérdőív, amelyet a bőrbetegségeknek az életminőségre gyakorolt hatásának a mérésére terveztek. A kérdőív a beteg kitöltés előtti 7 napját méri fel. A kérdésekre 0-3-ig terjedő skálán lehet válaszolni, a végső pontszám (0-30) a kérdésekre adott válaszok összege, az alacsonyabb pontszámok jelentik a jobb életminőséget.

25


6

A szakirodalom keresés módszertana

A keresést 2005 november 1-én zártuk le. A keresés során átkutatott adatbázisok: 1.

Cochrane Central Register of Controlled Trials

2.

OVID Medline

3.

EMBASE

4.

PubMed

5.

EISZ

6.

Health Economic Evaluation Database

7.

National Horizon Scanning Center

8.

NICE

9.

INAHTA

10.

CRD

11.

DARE - Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness

12.

NSH Economic Evaluation Database

13.

Health Technology Assessment Database

A keresés során alkalmazott keresési stratégia RCT-k esetében: 1.

Randomized Controlled Trial[ptyp]

2.

"humans"[MeSH Terms]

3.

English[Lang]

4.

1 ÉS 2 ÉS 3

5.

"psoriasis"[MeSH Terms] VAGY psoriasis[Text Word]"

6.

"infliximab"[Substance Name] VAGY infliximab[Text Word])

7.

"TNFR-Fc fusion protein"[Substance Name] VAGY etanercept[Text Word] "

8.

"efalizumab"[Substance Name] VAGY efalizumab[Text Word]

9.

6 VAGY 7 VAGY 8

10.

4 ÉS 5 ÉS 9

26


infliximab:

9 találat

etanercept:

8 találat

efalizumab:

7 találat

adalimumab: 0 találat

7

Biológiai terápiák

7.1

Infliximab RCT-k

Az irodalomkutatás során 4 RCT-t találtunk az infliximab hatásosságáról psoriasisban: EXPRESS: Reich 2005, SPIRIT: Gottlieb 2004 Feldman 2005, Goedkoop et al. 2003, Chaudhari et al. 2001. 2 RCT-t találtunk az infliximab hatásosságáról arthritis psoriaticában, amelyekben vizsgálták a hatást a bőrtünetekre is: IMPACT 1 (Antoni 2005a), IMPACT 2 (Antoni 2005b). A részletes elemzés során 1 RCT-t (Goedkoop 2003) nem tárgyalunk, mert a tanulmányban az infliximab szövettani hatásait vizsgálták, nem pedig a klinikai hatást. A nem klinikai végpontok az egészséggazdasági elemzésekben nehezen értelmezhetőek.

7.1.1

Chaudhari et al. 2001

Chaudhari vizsgálata volt az első RCT, amely az infliximab hatásosságát vizsgálta psoriasisban. Az előzetes jelentés [Chaudhari 2001] 2001-ben, a végső jelentés és a követés [Gottlieb 2003] 2003-ban került publikálásra. A vizsgálat kettős-vak, randomizált, placebokontrollált és egy centrumban készült. A vizsgálatba 33 beteget vontak be. A vizsgálat beválogatási és kizárási kritériumait a 7 táblázat, az általános adatokat a 11 táblázat mutatja.

27


7 táblázat Beválogatási és kizárási kritériumok a Chaudhari et al. 2001 vizsgálatban Beválogatási kritériumok:

Kizárási kritériumok:

életkor ≥ 18 év

aktív TBC az elmúlt 3 évben

plakk-típusú psoriasis fennállása ≥ 6 hónap

súlyos fertőzés az elmúlt három hónap

BSA ≥ 5%

kórelőzményében

korábbi

helyi

kortikoszteroid

kezelés nyirokcsomó-megbetegedés

kudarca

lépmegnagyobbodás

negatív mellkasröntgen

rosszindulatú betegség az elmúlt 5 évben HIV pozitivitás, hepatitis B antigén, hepatitis C alkohol vagy kábítószer függőség helyi kezelés az elmúlt 14 napon szisztémás kezelés az elmúlt 28 napon korábbi anti-TNF-α kezelés

A vizsgálatban résztvevő betegek egyenlő arányban és véletlenszerűen kerültek elosztásra a 3 ágban. 11 beteg 5 mg/kg infliximab infúziós kezelést kapott a 0,2 és 6 héten, 11 beteg 10 mg/kg infliximab infúziót kapott a 0,2 és 6 héten, 11 beteg placebo infúziót kapott a 0,2 és 6 héten. A 10. hét után a vizsgálatban résztvevő összes beteget véletlenszerűen két csoportra osztották, 5 vagy 10 mg/kg infliximabot kaptak a 10, 12 és 16 héten, majd nyíltan követték a betegeket. A vizsgálat elsődleges végpontja a 0,1 vagy 2 PGA pont elérése a 10. héten. Másodlagos végpontok: PASI 50 75 és 90. A vizsgálatban az 5 mg/kg infliximabot kapó betegek 82%-a, a 10 mg/kg infliximabot kapó betegek 91%-a érte el a vizsgálat elsődleges végpontját – 0,1 vagy 2 PGA pontot – szemben a placebo csoport 18%-ával. A különbség szignifikáns volt. A másodlagos végpontot a PASI 75%-os javulását a terápiás csoportokban rendre a betegek 82%-a, 73%-a és 18%-a érte el.

28


7.1.2

SPIRIT (Study of Psoriasis with Infliximab Induction Therapy)

A SPIRIT [Gottlieb 2004, Feldman 2005] II. fázisú, kettős-vak, randomizált, placebokontrollált, multicentrikus vizsgálat, amelyben az Egyesült Államok 24 bőrgyógyászati centruma vett részt. A vizsgálatba 249 plakk-típusú psoriasisban szenvedő beteget vontak be. A vizsgálat beválogatási és kizárási kritériumait a 8 táblázat, az általános adatokat a 11 táblázat mutatja. 8 táblázat Beválogatási és kizárási kritériumok a SPIRIT (Gottlieb 2004) vizsgálatban Beválogatási kritériumok:


életkor ≥ 18 év

nem plakk-típusú psoriasis


aktív vagy látens TBC

PASI ≥ 12

krónikus fertőzés

BSA ≥ 10%

súlyos

korábbi PUVA vagy szisztémás kezelés

kórelőzményében

fertőzés

az

elmúlt

két

hónap

terhesség lymphoproliferatív betegség rosszindulatú betegség az elmúlt 5 évben A vizsgálatban a betegek 2:2:1 arányban kerültek véletlenszerűen elosztásra a 3 terápiás csoportba. A betegek 3 mg/kg infliximab infúziót vagy 5 mg/kg infliximab infúziót vagy placebo infúziót kaptak a 0,2 és 6 héten. A vizsgálat elsődleges végpontja a PASI 75%-os javulásának elérése volt a 10. héten. A másodlagos végpontok: 0 vagy 1 PGA pont elérése, PASI 50 és 90, DLQI. A vizsgálatban a 3 mg/kg infliximab kezelést kapó betegek 72%-a, az 5 mg/kg infliximabot kapók 88%-a, a placebo kapók 6%-a érte el az elsődleges végpontot, a különbség szignifikáns. Hasonlóan a betegek 45,5%-a, 57,6%-a és 2%-a érte el a PASI 90%-os javulását. Szignifikáns különbség volt a 0 vagy 1 PGA pontot elérő betegek arányában is, a három kezelési csoportban a betegek 71,7%-a, 89,9%-a és 9,8%-a érte el. A DLQI javulása 10 pont volt a két infliximabot kapó betegcsoportban és 0 pont a placebo csoportban.

29


A kezelésre adott válasz maximuma a 10. héten jelentkezett mindkét infliximabot kapó csoportban. A 5 mg/kg infliximab ágon a maximális válasz a 14. hétig kitartott, a 3 mg/kg infliximab ágon már a 10. hét után csökkeni kezdett.

7.1.3

EXPRESS (European Infliximab for Psoriasis Efficacy and Safety Study)

Az EXPRESS (Reich 2005) III. fázisú, kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollált, multicentrikus vizsgálat, amelyben Európa és Kanada 32 bőrgyógyászati centruma működött közre. A vizsgálat eredményei absztrakt formájában kerültek közlésre a Német Bőrgyógyászati Társaság 2005 kongresszusán. A vizsgálatban 378, plakk-típusú psoriasisban szenvedő beteg vett részt. A vizsgálat beválogatási és kizárási kritériumait az 9 táblázat, a betegek általános adatait a 11 táblázat mutatja. 9 táblázat Az EXPRESS (Reich 2005) vizsgálat beválogatási és kizárási kritériumai Beválogatási kritériumok:


életkor ≥ 18 év

standard kísérő kezelés

plakk-típusú psoriasis fennállása ≥ 6 aktív vagy látens TBC hónap

krónikus fertőzés az elmúlt két hónap

PASI ≥ 12

kórelőzményében

BSA ≥ 10%

szívelégtelenség

fototerápiára vagy szisztémás kezelésre szervátültetés, lymphoproliferatív vagy jelölt beteg

demyelinizáló betegség rosszindulatú betegség az elmúlt 5 évben korábbi anti-TNF kezelés

A vizsgálatban a betegek 4:1 arányban kerületek véletlenszerűen a két kezelési csoportba. Az egyik csoportban a betegek 5 mg/kg infliximab infúziót kaptak a 0,2 és a 6. héten, majd ezután 8 hetente a 46. hétig. A másik csoportban a betegek placebo infúziót kaptak a 0,2 és a 6 héten, majd ezután 8 hetente a 22. hétig. A placebo ágban a betegek a 24. héttől 5 mg/kg infliximabot kaptak a 46. hétig (24, 26 és 30 hét majd ezután 8 hetente).

30


A vizsgálat elsődleges végpontja a PASI 75%-os javulásának elérése volt a 10. héten. A másodlagos végpontok: PASI75 elérése a 24. héten, NAPSI változása a 0., 10. és 24. hét között, DLQI változása 0., 10. és 24. hét között, 0 vagy 1 PGA pont elérése a 10. héten, PASI50 és PASI90 a 10. héten. A vizsgálatban az infliximab csoportban a betegek 80,4%-a érte el az elsődleges végpontot (a PASI 75%-os javulását a 10. hétre), még a placebo csoportban a betegek 2,6%-a, a különbség szignifikáns. Szintén szignifikáns különbség volt mérhető minden másodlagos végpont esetében is. DLQI javulása 10,3 pont infliximab és 0,4 pont placebo esetében, a betegek 82,9%-a érte el a 0 vagy az 1 PGA-pontot az infliximab csoportban, szemben a placebo csoport 3,9%-ával. Az infliximab kezelés hatására a terápiás-válasz a maximumát a 10. héten érte el, majd a 24. hétig hasonló szinten maradt (82,2%), a követés végére -- 50. hétre -- a hatás mértéke kis mértékben csökkent (70,5%).

7.1.4

Arthritis psoriatica RCT-k eredményei a bőrtünetek javulásában

Az infliximab hatásosságát arthritis psoriaticában két RCT vizsgálja – IMPACT 1 [Antoni 2005a] és IMPACT 2 [Antoni 2005b]. A két vizsgálatban összesen 304 beteg vett részt, és 142 beteg kapott 5 mg/kg infliximabot. Mindkét vizsgálat másodlagos végpontja volt a PASI 50, 75 és 90%-os javulása. Az IMPACT 1 vizsgálatban a PASI 75%-os javulását a 16. hétre a betegek 68%-a érte el az infliximab csoportban, még a placebo csoportban 0%a. Az IMPACT 2 vizsgálatban a PASI 75%-os javulását a 14. hétre a betegek 64%-a érte el az infliximab csoportban, még a placebo csoportban 2%-a. A vizsgálatok eredményeit csak korlátozottan vehetjük figyelembe az infliximab hatásosságának megítélésre psoriasisban, mert a bőrtünetek mércéi csak másodlagos végpontként szerepelnek a vizsgálatokban. Másrészt a vizsgálatokban a betegek bőrtünetei a beválasztáskor enyhébbek, mint a psoriasis vizsgálatokban: IMPACT vizsgálatokban a PASI átlagos értéke beválogatáskor kisebb mint 11,4 pont, még a psoriasis RCT-kben ez az érték magasabb mint 20 pont..

31


7.2

Mellékhatások az infliximab RCT-kben

A következő mellékhatások fordultak elő a vizsgálatokban: felső-légúti fertőzések, fejfájás, fáradtság, emelkedett májenzimek, viszketés, ízületi fájdalom,

nátha,

torokgyulladás,

fájdalom,

infúzió

reakció,

epehólyag-gyulladás,

diverticulitis. A mellékhatások kis mértékben gyakrabban fordulnak elő az infliximab csoportban, mint a placebo csoportban. Súlyos mellékhatások is gyakrabban fordulnak elő az infliximab csoportban (10 táblázat). 10 táblázat Mellékhatások és súlyos mellékhatások előfordulása az infliximab, etanercept és efalizumab RCT-kben legalább 1 mellékhatás

legalább 1 súlyos mellékhatás

placebo

placebo

infliximab

Chaudhari

hasonló előfordulás, csak a fejfájás

2001

gyakoribb az infliximab csoportban

SPIRIT Gottlieb 2004 EXPRESS Reich 2005

infliximab

0%

0%

20%

30,2%

0%

6,1%

71,1%

81,9%

2,6%

5,7%

placebo

etanercept

placebo

etanercept

Leonardi 2003

hasonló előfordulás

na

na

Gottlieb 2003


3,6%

3,5%

Papp 2005


0,5%

2,8%

placebo

efalizumab

1%

2,3%

placebo

efalizumab

Lebwohl 2003

75,6%

85,5%

Gordon 2003

71%

80%

0,5%

2,5%

76,5%

86,3%

1,2%

2,4%

Leonardi 2005

32

11 táblázat Az infliximab RCT-k betegeinek demográfiai és kiindulási adatainak összehasonlítása EXPRESS, Reich 2005

SPIRIT, Gottlieb 2004

placebo

placebo

5mg/kg infliximab

Chaudhari 2001

3 mg/kg

5mg/kg

infliximab

infliximab

placebo

5mg/kg

10 mg/kg

infliximab

infliximab

betegek

77

301

51

99

99

11

11

11

nők %

20,8

31,2

39,2

29,3

26,3

27,3

36,4

27,3

45*

45*

44*

45

51

35

életkor psoriasis átlagos

17,3

19,1

16*

18*

16*

na

na

na

BSA átlag

33,5

34,1

26*

29*

25*

na

na

na

AP előfordulása

28,6

30,6

33,3

32,3

29,3

na

na

na

PASI pont

22,8

22,9

18*

20*

20*

20,3

22,1

26,6

DLQI

11,8

12,7

14*

11*

12*

na

na

na

fennállása

*medián


12 táblázat Az infliximab RCT-k legfontosabb jellemzőinek összehasonlítása RCT

Alkalmazott

Beteg-

Átlag-

Psoria

Beválogatási

terápia

szám

életkor

sis

kritériumok

(év)

fennál

Kizárási kritérium

Követés

Elsőd-

Másodlagos

Helyszín,

leges

végpontok

centrumok

PASI75 a

PAIS75 a 24.

Kanada, EU

10. héten

héten,

32

végpont

lása EXPRESS

5 mg/kg

Reich 2005

infliximab infúzió

plakk

0, 2, 6, 14, 22, 30,

fennállása ≥ 6 hónap

kórelőzményben

placebo csoport

változás, DLQI,

kettős-vak

38, 46 héten

PASI ≥ 12

szívelégtelenség

is infliximabot

PGA

placebo-

BSA ≥ 10%

rosszindulatú betegség

kap,

korábbi anti-TNF-α kezelés

fenntartása

301

42*

19,1

életkor ≥ 18 év


típusú

psoriasis

krónikus

fertőzés

46. hét a

24.

héttől

NAPSI

vakság

centrum

kontrollált randomizált

placebo

77

52*

17,3

SPIRIT

3 mg/kg

99

45*

18

Gottlieb


plakk

2004

a 0, 2 és 6 héten


kórelőzményben

korábbi

súlyos fertőzés a beválogatást

placebo-

Feldman 2005

mellett életkor ≥ 18 év

vagy

nem plakk típusú psoriasis

típusú

psoriasis

PUVA

26 hét a

PASI75 a

DLQI,

10. héten

PASI50,

PGA,

USA 24 centrum

PASI90

kettős-vak

megelőző két hónapban

kontrollált


randomizált


PASI ≥ 12

terhesség

a 0, 2 és 6 héten

BSA ≥ 10%

lymphoproliferatív betegség a

99

44*

16

szisztémás

fertőzés

kezelés

5 mg/kg

más

kezelés

krónikus

kórelőzményben rosszindulatú betegség placebo

51

45*

18

6

53

24

szisztémás és fényterápia helyi kezelés

Goedkoop

3

2004


plakk

synovium

kettős-vak

0 és 48 órában

legalább 3 érzékeny ízület

biopsziá-

placebo-

MTX

ban

placebo

mg/kg

6

45

17

legalább

2

terápia

psoriasisos

mellett

48 óra

bőr

és

a

közepes vagy rossz ízületi

gyulladá-

tünetek

sos beszű-

duzzadt csukló vagy térd

rődés

1 centrum

kontrollált randomizált

34

Budapesti Corvinus Egyetem, Egészség-gazdaságtani és Technológiaelemzési Munkacsoport - HunHTA 2005. november 01. Chaudhari

5

2001


plakk

Gottlieb

a 0, 2 és 6 héten10

2003

mg/kg infliximab infúzió a 0, 2 és 6

eredménytelen

héten

kortikoszteroid

mg/kg

111

51,3

placebo

111

54,5

IMPACT 1

5mg/ttkg

52

45,7

Antoni 2005

helyi kezelés 14 napon belül

10.

szisztémás kezelés 28 napon

kettősvak10-26


belül

hétig

BSA ≥ 5%

anti-TNF-α,

életkor ≥ 21 év típusú

psoriasis

helyi

hétig

PGA

10.

PASI75

1

héten

centrum

kettős-vak placebo-

nyílt,

placebóra nem

kontrollált

TNF-α receptor kötő fehérje

reagálók

randomizált

kezelés

10,12,16 héten

HIV +, hepatitis B antigén,

5

hepatitis C,

mg/kg

alkohol vagy drog függőség

infliximab

immunglobulin,

vagy

10

aktív vagy látens TBC rosszindulatú betegség 11,7

PsARC, PASI

USA,

a

Kanada

AP fennállása > 6 hó

50 hét


érzékeny

16.

0,2,6 és 14 héten

ízületek száma >5

placebo csoport

DAS28, HAQ,

9 centrum

elégtelen válasz NSAID-re

is infliximabot

ACR 50 és 70,

kettős-vak

bőrtünetek értékeléséhez

kap,

CRP. ESR

placebo-

a kezdeti PASI ≥ 2,5

fenntartása

placebo

52

45,2

11,0

IMPACT 2

5mg/ttkg

100

47,1

8,4

Antoni 2005

és

duzzadt



érzékeny

krónikus

0,2,6,14


22

héten

100

46,5

7,5

16. héten

vakság

16.

héten,

24 hét

randomizált ACR

20

PsARC, SF 36,

USA,

PASI75 a 14.

Kanada

héten,

36 centrum



ACR 50 és 70

kettős-vak

psoriasisos-plakk

szívelégtelenség

reggeli

placebo-

korábbi anti-TNF-α kezelés

duzzadt

átmérő

vagy

klinikailag

EU,

kontrollált

jelentős gyulladás

és

>2 cm placebo

héttől

20

mellett AP fennállása > 6 hó

és

ACR

14. héten

HAQ,

merevség,

kontrollált

bőrtünetek értékeléséhez

enthesopathia,

randomizált

a kezdeti BSA ≥ 3%

dactylitis

EU,

* medián

35


13 táblázat Az infliximab RCT-k végpontjainak összehasonlítása PASI75 infliximab

3 mg

EXPRES, Reich 2005 (10. hét) SPIRIT, Gottlieb 2004 (10. hét)

72%

Chaudhari 2001 (10. hét) IMPACT 1, Antoni 2005a (16. hét) IMPACT 2, Antoni 2005b (14. hét)

5 mg

10 mg

PGA (0,1) placebo 3 mg

80,4%

2,6%

88%

6%

81,8%

72,7%

18,2%

68%

0%

64%

2%

71,7%

5 mg

DLQI javulás (pont)

10 mg placebo 3 mg

5 mg

82,9%

3,9%

10,3 p

0,4 p

89%

9,8%

10 p

0p

82%*

91%*

8p

10 mg

placebo

18%*

*0 vagy 1 vagy 2 PGA pont elérése elsődleges végpontok kiemelve

36


7.3

Etanercept RCT-k

Az irodalomkutatás során 3 RCT-t találtunk az etanercept hatásosságáról psoriasisban: Papp et al. 2005, Gottlieb et al. 2003, Leonardi et al. 2003. 2 RCT-t találtunk az etanercept hatásosságról arthritis psoriaticában, amelyekben vizsgálták a hatást a bőrtünetekre is: Mease et al. 2000, Mease et al. 2004, ezekben a vizsgálatokban a bőrtünetek megítélésére csak másodlagos végpontok állnak rendelkezésre.

7.3.1

Leonardi et al. 2003

A vizsgálat [Leonardi 2003] III. fázisú, kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollált, multicentrikus, amelyben az Egyesült Államok 47 bőrgyógyászati centruma működött közre. 652 beteget vontak be a vizsgálatba, akiknél fennállt a plakk-típusú psoriasis diagnózisa. A vizsgálat beválogatási és kizárási kritériumait a 14 táblázat, a betegek általános adatait a 17 táblázat mutatja. 14 táblázat A Leonardi et al. 2003 etanercept RCT beválogatási és kizárási kritériumai Beválogatási kritériumok:


életkor ≥ 18 év

psoriasison kívül bőrelváltozás, psoriasis

plakk-típusú psoriasis fennállása

guttata, psoriasis pustulosa, erythodermia

BSA ≥ 10%

psoriatica a beválogatáskor

PASI ≥ 10

szisztémás

korábbi fototerápia vagy szisztémás

vizsgálatot megelőző 4 héten

kezelés

UVB kezelés, helyi kortikoszteroid kezelés,

kezelés,

PUVA

kezelés

a

A és D vitamin a vizsgálatot megelőző 2 héten korábbi etanercept vagy anti-TNF kezelés A vizsgálatba bevont 652 beteg egyenlő arányban véletlenszerűen került elosztásra a négy kezelési csoport között. 160 beteg kapott 1x25 mg etanerceptet 24 héten keresztül, 162 beteg kapott 2x25 mg etanerceptet 24 héten keresztül, 164 beteg kapott 2x51 mg etanerceptet 24

37


héten keresztül, és 166 beteg kapott placebót 12 héten keresztül. A placebót kezelést kapó betegek a 12. hét után 2x25 mg etanerceptet kaptak a 24. hétig. A vizsgálat elsődleges végpontja a PASI 75%-os javulása a 12. héten. A vizsgálat másodlagos végpontjai: PASI 50 és 90 elérése, 0 vagy 1 PGA pont elérése, DLQI. A PASI 75%-os javulását a 12. héten az 1x25 mg etanerceptet kapó betegek 14%-a , a 2x25 mg etanerceptet kapó betegek 34%-a, a 2x50 mg etanerceptet kapó betegek 49%-a érte el, szemben a placebo-csoport 4%-os arányával. A 24. héten ugyanezek az arányok rendre: 25%, 44% és 59%.

7.3.2

Gottlieb et al. 2003

A vizsgálat [Gottlieb 2003] II. fázisú, kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollált, multicentrikus. 112 beteget vontak be a vizsgálatba, akiknél fennállt a plakk-típusú psoriasis diagnózisa. A vizsgálat beválogatási és kizárási kritériumait a 16 táblázat, a betegek általános adatait a mutatja. 15 táblázat A Gottlieb et al. 2003 etanercept RCT beválogatási és kizárási kritériumai Beválogatási kritériumok:


életkor ≥ 18 év


plakk-típusú psoriasis fennállása


BSA ≥ 10%

psoriatica a beválogatáskor


szisztémás

kezelés


kezelés,

PUVA

kezelés

a

UVB kezelés, helyi kortikoszteroid kezelés, A és D vitamin a vizsgálatot megelőző 2 héten A vizsgálatba bevont 112 beteg véletlenszerűen és egyenlő arányban került elosztásra a két kezelési csoport között. 24 héten keresztül 57 beteg kapott 2x25mg subcutan etanerceptet hetente és 55 beteg kapott subcutan placebót hetente.

38


A vizsgálat elsődleges végpontja a 12. héten a PASI 75%-os javulása. A vizsgálat másodlagos végpontjai: PASI 50 és 90 elérése a 12. héten, 0 vagy 1 PGA pont elérése a 12. héten, DLQI a 4,8,12 és 24 héten. A PASI 75%-os javulását a 12. héten az etanercept csoportban a betegek 30%-a érte el, szemben a placebo-csoport 2%-os arányával. A 24. héten az etanercept csoportban a betegek 56%-a, a placebo-csoportban a betegek 5%-a teljesítette ugyanezt a kritériumot. A betegek életminőség (DLQI) átlagosan 64%-kal javult az etanercept csoportban és 7%-kal a placebo csoportban.

7.3.3

Papp et al. 2005

A vizsgálat [Papp 2005] III. fázisú, kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollált és multicentrikus. Az Egyesült Államok, Kanada és Európa 50 bőrgyógyászati centruma vett részt a vizsgálatban. A vizsgálatba 583 beteg került beválogatásra, akiknél fennállt a plakktípusú psoriasis diagnózisa. A vizsgálat beválogatási és kizárási kritériumait a 16 táblázat, a betegek általános adatait a 17 táblázat mutatja.

39


16 táblázat A Papp et al. 2005 etanercept RCT beválogatási és kizárási kritériumai Beválogatási kritériumok:


életkor ≥ 18 év

antibiotikum


megelőző héten

BSA ≥ 10%

aktív fertőzés a vizsgálatot megelőző 4

PASI ≥ 10

héten



kezelés


szedése

a

vizsgálatot

psoriatica a beválogatáskor szisztémás

kezelés,

PUVA

kezelés

a

vizsgálatot megelőző 4 héten korábbi etanercept vagy anti-TNF-α kezelés A betegek egyenlő arányban kerültek elosztásra a 3 vizsgálati csoport között. 12 héten keresztül hetente 196 beteg kapott 2x25 mg etanercept subcután injekciót, 194 beteg kapott 2x50 mg etanercept subcután injekciót és 193 beteg kapott placebo subcután injekciót. A 12 hét után a vizsgálatba bevont összes beteg 2x25 mg etanercept subcután injekciót kapott hetente újabb 12 héten keresztül. A vizsgálat elsődleges végpontja a PASI 75%-os javulásának elérése volt a 12. héten. A másodlagos végpontok: PASI 50 és 90 elérése, 0 vagy 1 PGA pont elérése a 12. héten. A fenti végpontokat a 24. héten is mérték. A PASI 75%-os javulását a betegek 49%-a érte el a 2x50mg etanerceptet kapó csoportban, 34%-a a 2x25mg etanerceptet kapó csoportban, szemben a placebo-csoport 3%-os értékével. A vizsgálat második, nyílt szakaszában (amikor a minden beteg 2x25mg etanerceptet kapott hetente, 12 héten keresztül) a 24. héten a PASI75 kritériumot az eredetileg 2x50mg etanerceptet kapó betegek 54%-a, az eredetileg 2x25mg etanerceptet kapó betegek 45%-a, az eredetileg placebót kapó betegek 28%-a érte el.

40


7.3.4

Arthritis psoriatica RCT-k eredményei a bőrtünetek javulásában

Az etanercept hatásosságát arthritis psoriaticában két RCT vizsgálja: Mease et al. 2000 és Mease et al. 2004. A két vizsgálatban összesen 265 beteg vett részt, és 131 beteg kapott 2x25mg etanerceptet. Mindkét vizsgálat másodlagos végpontja volt a PASI 50, 75 és 90%-os javulása. A Mease 2004 vizsgálatban a PASI 75%-os javulását a 12. hétre a betegek 26%-a érte el az etanercept csoportban, még a placebo csoportban 0%-a. A Mease 2004 vizsgálatban a PASI 75%-os javulását a 24. hétre a betegek 23%-a érte el az etanercept csoportban, még a placebo csoportban 3%-a. A vizsgálatok eredményeit csak korlátozottan vehetjük figyelembe az etanercept hatásosságának megítélésre psoriasisban, mert a bőrtünetek mércéi csak másodlagos végpontként szerepelnek a vizsgálatokban. Másrészt a vizsgálatokban a betegek bőrtünetei a beválasztáskor enyhébbek, mint a psoriasis vizsgálatokban.

7.4

Mellékhatások az etanercept RCT-kben

A következő mellékhatások fordultak elő a vizsgálatokban: felső-légúti fertőzések, fejfájás, orrmelléküreg-gyulladás, injekció helyének sérülése, fájdalom, ödéma, magas-vérnyomás, vakbélgyulladás, közlekedési baleset, stroke, psoriasis pustulosa, pharyngitis. A mellékhatások hasonló arányban fordultak elő az infliximab csoportban és a placebo csoportban. Két vizsgálat számol be a súlyos mellékhatásokról, egyforma arányban a placebo és az etanercept csoportban (Gottlieb 2003), illetve magasabb arányban az etanercept csoportban, mint a placebo csoportban (10 táblázat).

41


17 táblázat Az etanercept RCT-k betegeinek demográfiai és kiindulási adatainak összehasonlítása Papp 2005 placebo

Gottlieb 2003

2x25 mg

2x50 mg

etanercept

etanercept

placebo

2x25mg

Leonardi 2003 placebo

etanercept

1x25 mg

2x25 mg

2x50 mg

etanercept

etanercept

etanercept

betegek

124

128

130

55

57

166

160

162

164

nők %

na

na

na

63

67

37

26

33

35

életkor

44*

46*

44,5*

46,5

48,2

45,6

44,4

45,4

44,8

17,5*

21,5*

18,1*

20

23

18,4

19,3

18,5

18,6

20*

23*

25*

34

30

29

28

29

30

50

54

50

19

16

na

na

na

Na

16*

16,9*

16,1*

19,5

17,8

18,3

18,2

18,5

18,4

na

na

na

na

na

12,8

12,2

12,7

11,3

psoriasis fennállás a BSA átlag AP előfordul ása PASI pont DLQI *medián

42


18 táblázat Az etanercept RCT-k legfontosabb jellemzőinek összehasonlítása RCT

Alkalmazott

Beteg-

Átlag-

Psoria

Beválogatási

terápia

szám

életkor

sis

kritériumok

(év)

fennál


Elsőd-

Másodlagos

Helyszín,

leges

végpontok

centrumok

végpont

lása Papp et al.

2x25 mg subcutan

2005

etanercept/hét

196

46*

21,5*

életkor ≥ 18 év plakk-típusú

psoriasis

fennállása ≥ 6 hónap 2x50 mg subcutan

194

44,4*

18,1*

etanercept /hét

antibiotikum szedése a vizsgálatot megelőző

PASI75 a 12.

PASI50 és 90,

Egyesült Államok,

héten

héten

PGA

Kanada, EU

a

12.

aktív fertőzés a vizsgálatot megelőző 4 héten

héten

50 centrum

BSA ≥ 10%

psoriasison kívül bőrelváltozás, psoriasis guttata,

PASI 50,75,90

III. fázis

PASI ≥ 10

psoriasis pustulosa, erythodermia psoriatica a

és PGA a 24.

kettős-vak

korábbi fototerápia vagy

beválogatáskor

héten

placebo-kontrollált

szisztémás kezelés

szisztémás kezelés, PUVA kezelés a vizsgálatot

randomizált

megelőző 4 héten placebo

193

44*

17,5*

Gottlieb

25 mg subcutan

57

48,2

23

2003

etanercept 2x/hét

korábbi etanercept vagy anti-TNF-α kezelés életkor ≥ 18 év plakk-típusú

psoriasis


PASI75 a 12.

PASI50 és 90,

II. fázis


héten

PGA

kettős-vak

a

12.

fennállása

beválogatáskor

héten


BSA ≥ 10%


DLQI

randomizált


megelőző 4 héten


UVB kezelés, helyi kortikoszteroid kezelés, A és D vitamin a vizsgálatot megelőző 2 héten

Placebo

55

46,5

20

43

Budapesti Corvinus Egyetem, Egészség-gazdaságtani és Technológiaelemzési Munkacsoport - HunHTA 2005. november 01. Leonardi

1x25 mg subcutan

2003

etanercept /hét

160

44,4

19,3

életkor ≥ 18 év plakk-típusú

2x25 mg subcutan

162

45,4

18,5

etanercept /hét

psoriasis


PASI75 a 12.

PGA

Egyesült Államok


héten

DLQI

47 centrum

fennállása

beválogatáskor

III. fázis

BSA ≥ 10%


kettős-vak

PASI ≥ 10

megelőző 4 héten



UVB kezelés, helyi kortikoszteroid kezelés, A és

randomizált


D vitamin a vizsgálatot megelőző 2 héten korábbi etanercept vagy anti-TNF kezelés

2x50 mg subcutan

164

44,8

18,6

166

45,6

18,4

30

46*

19*

etanercept /hét

Placebo Mease et al.

2x25


psoriasison kívüli bőrelváltozás

2000

etanercept

mg

érzékeny

helyi kezelés, retinoidok a vizsgálatot megelőző 2

subcutan 12 hétig


héten


fototerápia a vizsgálatot megelőző 4 héten

Placebo mg

30

43,5*

17,5

101

47,6

18,3

és

duzzadt

Mease et al.

2x25


fototerápia a vizsgálatot megelőző 2 héten

2004

etanercept

érzékeny

retinoidok, A és D vitamin nem megengedett

subcutan 24 hétig


és

duzzadt

PsARC

PASI75

PsARC, PASI50, PASI90

biztos psoriasis diagnózis (plakk átmérő > 2 cm elégtelen válasz NSAID-re Placebo

104

47,3

19,7

*medián

44


19 táblázat Az etanercept RCT-k végpontjainak összehasonlítása PASI75 a 12. héten etanercept

1x25mg

DLQI javulás a 12. hétig

2x25mg 2x50 mg plac

1x25mg 2x25mg 2x50mg

placebo

ebo Papp 2005

34%

Gottlieb

30%

2003 Leonardi 2003 Mease 2000 Mease 2004

49%

14%

34%

3% 2%

49%

4%

26%

0%

23%

3%

47%

51%

61%

11%

45


7.5

Efalizumab RCT-k

Az irodalomkutatás során 3 RCT-t találtunk az efalizumab hatásosságáról psoriasisban: Lebwohl et al. 2003, Gordon et al. 2003 (utánkövetés eredményei: Mentner et al. 2005), Leonardi et al. 2003. Az efalizumabot nem vizsgálták arthritis psoriaticában. Két III. fázisú RCT közlése várható: ACD 2600G (n=686) és IMP 24011 (n=793).

7.5.1

Lebwohl et al. 2003

A vizsgálat [Lebwohl 2003] III. fázisú, kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollált és multicentrikus. A vizsgálatba 597 beteg került beválogatásra, akiknél fennállt a plakk-típusú psoriasis diagnózisa. A vizsgálat beválogatási és kizárási kritériumait a 20 táblázat, a betegek általános adatait a 23 táblázat mutatja. 20 táblázat A Lebwohl et al. 2003 efalizumab RCT beválogatási és kizárási kritériumai Beválogatási kritériumok:


70 év ≥ életkor ≥ 18 év

fennálló kezeletlen fertőzés


rosszindulatú betegség az elmúlt 5 évben

BSA ≥ 10%

máj- vagy veseelégtelenség

PASI ≥ 12

4 000/mm3≥fehérvérsejtszám≥14 000 mm3 súlyos allergiás reakció emberi monoklonális antitestre korábbi efalizumab kezelés terhesség élő vírus vagy baktérium tartalmú védőoltás alkalmazása vizsgálat alatt helyi vagy szisztémás kezelés a vizsgálat alatt

A vizsgálatban a betegek 2:2:1 arányban kerültek véletlenszerűen elosztásra a 3 terápiás csoportba. 12 héten keresztül hetente 232 beteg kapott 1 mg/kg efalizumab subcután

46


injekciót, 243 beteg kapott 2 mg/kg efalizumab subcután injekciót és 122 beteg kapott placebo subcután injekciót. A 12 hét után a vizsgálatba bevont betegeket a klinikai javulás szerint véletlenszerűen 5 csoportba osztották. Azok a betegek akiknél a PASI legalább 50%os javulást mutatott 2 mg/kg efalizumabot kaptak hetente vagy kéthetente vagy placebót kaptak. Azok a betegek akiknél a PASI javulása nem érte el az 50%-ot vagy 4 mg/kg efalizumabot kaptak vagy placebót. A 24. hét után abbahagyták a kezelést, és még a 36. hétig követték a betegeket. A vizsgálat elsődleges végpontja a PASI 75%-os javulásának elérése volt a 12. héten. A másodlagos végpontok: PASI 50 és 90 a 12. héten. PASI 50,75,90 a 24. és 36. héten. A vizsgálat első szakaszának a végére – 12. hét – a PASI 75%-os javulását a betegek 22%-a érte el a 1 mg/kg efalizumabot kapó csoportban, 28%-a a 2 mg/kg efalizumabot kapó csoportban, szemben a placebo-csoport 5%-os értékével, a különbség szignifikáns. A vizsgálat második, újra randomizált szakaszában a 24. héten általában elmondható, hogy azoknál a betegeknél akik placebó helyett efalizumabot kaptak vagy nagyobb dózis efalizumabot kaptak a PASI pont növekedett, még akik efalizumab helyett placebót kaptak a PASI pont csökkent. Azok a betegek, akik folyamatosan kaptak efalizumabot a klinikai javulás megmaradt. A harmadik szakasz végére azoknak a betegeknek az 1/3-a, akik az első 24 héten folyamatosan kaptak efalizumabot, legalább a klinikai javulás 50%-át megtartották. Akik nem kaptak folyamatosan efalizumabot, a PASI a 36. hétre visszatért a kiindulási értékre.

7.5.2

Gordon et al. 2003

A vizsgálat [Gordon 2003, Mentner 2005] III. fázisú, kettős-vak, randomizált, placebokontrollált és multicentrikus. Az Egyesült Államok és Kanada 30 bőrgyógyászati centruma vett részt a vizsgálatban. A vizsgálatba 556 beteg került beválogatásra, akiknél fennállt a plakk-típusú psoriasis diagnózisa. A vizsgálat beválogatási és kizárási kritériumait a 21 táblázat, a betegek általános adatait a 23 táblázat mutatja.

47


21 táblázat A Gordon et al. 2003 efalizumab RCT beválogatási és kizárási kritériumai Beválogatási kritériumok:



szisztémás kezelés és PUVA a vizsgálatot


megelőző 4 héten

BSA ≥ 10%

helyi kezelés és UVB fototerápia a

PASI ≥ 12


A vizsgálatban a betegek 2:1 arányban kerültek véletlenszerűen elosztásra a 2 terápiás csoportba. 12 héten keresztül hetente 369 beteg kapott 1 mg/kg efalizumab subcután injekciót, és 187 beteg kapott placebó subcután injekciót. A vizsgálat elsődleges végpontja a PASI 75%-os javulásának elérése volt a 12. héten. A másodlagos végpontok: PASI 50 és 90, PGA, OLS, DLQI, VAS és PSA a 12. héten A PASI 75%-os javulását a betegek 26,6%-a érte el az etanercept csoportban, szemben a placebo-csoport 4,3%-os értékével. A különbség szignifikáns. A PASI átlagos javulása a 12. hétre az etanercept csoportban 52,2% volt, szemben a placebó csoport 19%-os javulásával. Az efalizumab 47%-kal (5,6 pont) javította az életminőséget (DLQI), még a placebó 14%kal (1,6 pont). A 12. hét után az eredetileg placebót kapó beteg is 1 mg/kg efalizumabot kaptak, a 24 hétig követték a betegeket [Mentner 2005]. A 24. hétre a emelkedett a PASI 75%-os javulását elérő betegek aránya 43,8%-ra. A PASI átlagos javulása is emelkedett 52,2%-ról 67,2%-ra.

7.5.3

Leonardi et al. 2005

A vizsgálat [Leonardi 2005] III. fázisú, kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollált és multicentrikus. A vizsgálatba 498 beteg került beválogatásra, akiknél fennállt a plakk-típusú psoriasis diagnózisa. A vizsgálat beválogatási és kizárási kritériumait a 22 táblázat, a betegek általános adatait a 23 táblázat mutatja.

48


22 táblázat A Leonardi et al. 2005 efalizumab RCT beválogatási és kizárási kritériumai Beválogatási kritériumok:



szisztémás kezelés és PUVA a vizsgálatot


megelőző 4 héten

BSA ≥ 10%


PASI ≥ 12

vizsgálatot megelőző 2 héten terhesség rosszindulatú betegség anaphylaxia reakció opportunista fertőzés

A vizsgálatban a betegek egyenlő arányban kerültek beosztásra a 3 terápiás csoportba. 162 beteg kapott 1 mg/kg subcután efalizumabot hetente, 166 beteg kapott 2 mg/kg subcután efalizumabot hetente, és 170 beteg kapott subcután placebót hetente 12 héten keresztül. A 12. hét után az elsődleges kritériumot el nem érő betegeket újra randomizálták. Az első 12 héten efalizumabot kapó betegek efalizumabot vagy placebót kaptak, az első 12 héten placebót kapó betegek efalizumabot kaptak a második 12 héten. A vizsgálat elsődleges végpontja a PASI 75%-os javulásának elérése volt a 12. héten. A másodlagos végpontok: PASI 50 és 90, PGA a 12. héten. A vizsgálat első szakaszának a végére – 12. hét – a PASI 75%-os javulását a betegek 39%-a érte el a 1 mg/kg efalizumabot kapó csoportban, 27%-a a 2 mg/kg efalizumabot kapó csoportban, szemben a placebo-csoport 2%-os értékével, a különbség szignifikáns. A vizsgálat második szakaszában, a betegeknek, akik efalizumab mellett nem érték el a PASI 75%-os javulást, a kezelés meghosszabbításával 20,3%-a a 24 hétre elérte a PASI 75%-os javulását. A kezelési idő meghosszabbítása további terápiás előnnyel jár.

49


7.6

Mellékhatások az efalizumab RCT-kben

A következő mellékhatások fordultak elő a vizsgálatokban 5%-kal nagyobb gyakoriságban, mint a placebó csoportban: fejfájás, hidegrázás, láz, hányinger, izomfájdalom. [Lebwohl 2003, Gordon 2003]. Illetve fejfájás, hidegrázás, baleseti sérülés [Leonardi 2005]. A mellékhatások és a súlyos mellékhatások előfordulásának gyakoriságát a 10 táblázat mutatja.

50


23 táblázat Az efalizumab RCT-k betegeinek demográfiai és kiindulási adatainak összehasonlítása Lebwohl 2003 placebo

1 mg/kg

Gordon 2003 2 mg/kg

Placebo

efalizumab efalizumab betegek

122

232

243

1 mg/kg

Leonardi 2005 placebó

efalizumab

1 mg/kg

2 mg/kg

efalizumab efalizumab

187

369

170

162

166

nők %

35

29

32

27,1

27,2

28,9

életkor

46

45

45

41,7

45,2

45,5

psoriasis fennállása

19

19

19

18,5

19,1

16,7

BSA átlag

na

27

28

29,4

29,6

29,9

AP előfordulása

na

na

na

na

na

na

PASI pont

20

19

19

19

18,6

18,9

DLQI

na

12

12

51


24 táblázat Az efalizumab RCT-k legfontosabb jellemzőinek összehasonlítása RCT

Alkalmazott

Beteg-

Átlag-

Psoria

Beválogatási

terápia

szám

életkor

sis

kritériumok

(év)

fennál


Követés

Elsőd-

Másodlagos

Helyszín,

leges

végpontok

centrumok

PASI75 a

PASI50 és 90,

multicentrikus

12. héten

12. héten

III. fázis

végpont

lása Lebwohl

1 mg/kg subcutan

2003

efalizumab/hét

232

46

19


fennálló kezeletlen fertőzés

12.

plakk-típusú psoriasis

rosszindulatú betegség az elmúlt 5 évben

elsődleges


máj- vagy veseelégtelenség

végpont

PASI 50,75,90

kettős-vak

BSA ≥ 10%

4 000/mm3≥fehérvérsejtszám≥14 000

12-24 hét újra

24. és 36 héten

kontrollált

PASI ≥ 12

mm3

randomizált

súlyos allergiás reakció emberi

követés

monoklonális antitestre

24-36

korábbi efalizumab kezelés

kezelés nélküli

terhesség

követés

2 mg/kg subcutan efalizumab /hét

243

46

19

hét

placebo-

randomizált hét

élő vírus vagy baktérium tartalmú placebo

122

46

19

védőoltás alkalmazása vizsgálat alatt helyi vagy szisztémás kezelés a vizsgálat alatt

Gordon

1 mg/kg subcutan

2003

efalizumab/hét


szisztémás kezelés és PUVA a

12.

plakk-típusú psoriasis


elsődleges



végpont

Mentner

BSA ≥ 10%


12-24

2005

PASI ≥ 12

placebo

369

1887

45

45

19

hét

nyílt

PASI75 a

PASI50 és 90,

Egyesült Államok és

12. héten

PGA, OLS

Kanada

DLQI,

30 centrum

PSA

VAS,

III. fázis

követés

kettős-vak

folyamatos

kontrollált

terápia mellett

randomizált

placebo-

19

52

Budapesti Corvinus Egyetem, Egészség-gazdaságtani és Technológiaelemzési Munkacsoport - HunHTA 2005. november 01. Leonardi

1 mg/kg subcutan

2005

efalizumab /hét

2 mg/kg subcutan

162

166

45,2

45,5

19,1

16,7

efalizumab /hét

PASI50 és 90,

multicentrikus

12. héten

PGA,

III. fázis

szisztémás kezelés és PUVA a

12.

plakk-típusú


elsődleges



végpont

kettős-vak

BSA ≥ 10%


12-24 hét újra

kontrollált

PASI ≥ 12

terhesség

randomizált

randomizált


követés

psoriasis

hét

PASI75 a


placebo-

anaphylaxia reakció opportunista fertőzés Placebo

170

41,7

18,5

53


25 táblázat Az efalizumab RCT-k végpontjainak összehasonlítása PASI 75 Efalizumab

1mg/kg

Lebwohl 2003

22%

Gordon 2003

26,6%

Leonardi 2005

39%

DLQI 2 mg/kg 28%

placebo

2 mg/kg

placebo

1 mg/kg

2 mg/kg

placebo

30,1%

4,1%

5% 4,3%

27%

1 mg/kg

0 vagy 1 PGA

2%

5,6

1,6

25,7% 38,9%

54


8

8.1

Biológiai terápiák költsége és költséghatékonysága

A biológiai terápiák költsége

A biológiai terápiák költsége között az egyes szerzők szerint lényeges különbség nem figyelhető meg. 26 táblázat Az infliximab és az etanercept eves költségének összehasonlítása az Egyesült Királyságban és Magyarországon Brit kezelési költség (2004):

Magyar

gyógyszer + beadás + megfigyelés

(2005)***

etanercept 25 mg infliximab 5 mg/kg 3 ampulla infliximab 5 mg/kg 4 ampulla

gyógyszerárak

3 524 500 Ft

3 973 242 Ft*

3 889 935 Ft

3 239 838 Ft**

4 978 078 Ft

4 319 784 Ft**

371 Ft/£ (2004 átlagárfolyam) forrás: www.fn.hu Fogyasztói árak: Infliximab (REMICADE) 100mg 1x 154 278 Ft, etanercept (ENBREL) 25 mg inj. 4x 152 817 Ft *Évente 104 injekcióval számoltunk **Évente átlagosan 7 kezeléssel számolunk: első évben 8 kezelés, további években 6,5 kezelés ***Az infliximab és az etanercept beadási és megfigyelési költségei feltehetően nem térnek el jelentős mértékben Stein (2005) közlése szerint az etanercept, infliximab és adalimumab éves terápiás költsége között nincs különbség.

8.2

A biológiai terápiák költség-hatékonysága:

A biológiai terápiák költség-hatékonyságáról psoriasis indikációban kevés szakirodalom áll rendelkezésre. Woolacott et al (2005 február 5. NICE Report), Feldman et al (2003) 55


tanulmányára hivatkozva megállapítja hogy a biológiai terápiák közül, a vizsgálat három terápia (alefacept i.v: US$40.600, infliximab5mg/kg.: US$22.500; etanercept 25mg/kg, hetente kétszer:$US35.900 és 50mg/kg. Hetente kétszer: $US33.000) közül, az infliximab terápia a legköltséghatékonyabb7.

A biológiai terápiák más indikációi esetén több költség-hatékonysági tanulmány készült. Feltételezzük, hogy a biológiai szerek psoriasis indikációban történő alkalmazásának költséghatékonysági értékei nem térnek el lényegesen az egyéb indikációk költség-hatékonyságától: - arthritis psoriatica indikációban 16.855–96.686 £/QALY (Brodszky, Péntek, Nagy, Gulácsi, 2005)8,

- spondylitis ankylopoetica indikációban rövidtávon 30.000-40.000 £/QALY, hosszútávon 10.000 £/QALY, kanadai viszonyok közt 10.264-54.137 $/QALY, Hollandiában 42.914 -237.010 €/QALY infliximab esetén, a szokványos terápiákhoz képest, (Nagy, Péntek, Brodszky, Gulácsi, 2005)9 és

-. rheumatoid arthritis esetén a költség-hatékonyság 9100 – 30.500 $/QALY illetve más szerzők szerint 3440 – 34.800 €/QALY, illetve 36.900 – 43.500 €/QALY. (Gulácsi, Péntek, Májer, 2004)10

109. oldal: „Although inflximab was the most cost-effective of the three biologics considered , it was still less cost-effective than any non-biological therapy.” 8 Brodszky V, Péntek M, Nagy M, Gulácsi L, A biológiai szerek szerepe az arthritis psoriatica gyógykezelésében; különös tekintettel az infliximab (REMICADE®) terápiára, HTA riport, Budapesti Corvinus Egyetem, Közszolgálati Tanszék, Egészségügyi Gazdaságtani és Technológiaelemzési Munkacsoport, 2005. 7

9 Nagy M, Péntek M, Brodszky V, Gulácsi L, A biológiai szerek szerepe a spondylitis ankylopoetica kezelésében, különös tekintettel az infliximab (REMICADE®) terápiára, Budapesti Corvinus Egyetem, Közszolgálati Tanszék, Egészségügyi Gazdaságtani és Technológiaelemzési Munkacsoport, 2005. 10 Gulácsi L, Péntek M, Májer I, Az Infliximab (REMICADE) szerepe a rheumatoid arthritis terápiájában, Budapesti Közgazdaságtudományi és Államigazgatási Egyetem, Közszolgálati Tanszék, Egészségügyi Gazdaságtani és Technológiaelemzési Munkacsoport, 2004.

56


9

Megbeszélés javaslatok

Megbeszélés A psoriasis (pikkelysömör) egy krónikus, rekurráló, a bőrt és az ízületeket érintő gyulladásos betegség, amely örökletes és környezeti tényezőktől függően változó klinikai megjelenésű és súlyosságú. A betegségre az epidermis hiperproliferációja, dermális és epidermális gyulladásos infiltrátum és fokozott érproliferáció jellemző. Az ízületekben gyulladással, majd szöveti destrukcióval járó elváltozások jelentkezhetnek. Patogenetikailag a pikkelysömört egy T sejt mediált (auto)immun betegségnek tartjuk. Az arthritis psoriatica önálló, jól meghatározott, a psoriasishoz társuló, ízületi gyulladással járó kórkép. A bőrgyógyászati megbetegedések súlyosság és gyakoriság alapján egyik legjelentősebb csoportját a psoriasis alkotja. A betegség súlyossága és gyakorisága és krónikus volta mind a társadalom, mind a betegek számára jelentős terheket ró. Az európai országokban az össznépesség mintegy 1,5-2%-át érinti a megbetegedés. Magyarországon 140-200 ezerre tehető a pikkelysömörben érintettek száma. A férfiak és nők nagyjából azonos arányban érintettek.

A psoriasis gyógykezelése az eddig elérhető terápiákkal nem megoldott, a betegek jelentős része nem reagál illetve nem kielégítően reagál az alkalmazott terápiákra. A biológiai terápiák hatásosságát erős tudományos bizonyítékok támasztják alá. Az eddigiekben 9 randomizált kontrollált klinikai vizsgálat (RCT) eredményei állnak rendelkezésre, amelyekben összesen 3658 beteg vett részt. Az általunk vizsgált biológiai terápiák (infliximab, etanercept, efalizumab) közül, az eddig publikált RCT vizsgálatok szerint az infliximab a leghatásosabb a psoriasis terápiájában. A biológiai szerek éves terápiás költsége között nincs számottevő különbség.

57


A biológiai terápiákkal kapcsolatosan psoriasis indikációban nagyon kevés egészséggazdaságtani vizsgálatot végeztek, az eddigi eredmények alapján az infliximab látszik ezek közül a legköltséghatékonyabbnak.

Javaslatok A biológiai szerek hatásossága psoriasis esetén tudományos bizonyítékokkal igen jól alátámasztott. Az orvosszakma és a finanszírozó döntéseinek előkészítése érdekében célszerűnek látszik: - a betegség lefolyásának/progressziójának hazai betegen történő elemzését - a biológiai szerek hosszú távú finanszírozhatóságának a vizsgálata, különböző nagyságú és összetételű célpopuláció esetében - a biológiai szerek alkalmazása során a költségek és a költség-hatékonyság becslését hazai körülmények között, amelyre több lehetőség is kínálkozik: A) psoriasis terápiájával kapcsolatos szakirodalom, B) a ’hasonló megbetegedések’ szakirodalma (pl. rheumatoid arthritis) alapján, illetve C) hazai adatgyűjtés alapján

-

a biológiai terápiák hazai célpopulációja

A hazai szakmai tapasztalatok és gyakorlat mellett, a célpopuláció meghatározásakor célszerűnek látszik figyelembe venni a következőket: - a randomizált kontrollált vizsgálatok beválogatási és kizárási kritériumainak figyelembevétele, hiszen a tudományos eredmények interpretálhatósága abban az esetben

a

legegyértelműbb,

amikor

a

hazai

célpopuláció

jellemzői

megfelelnek/közelítenek (legalábbis nem térnek el lényegesen) az RCT-kben résztvevő betegek jellemzőinek. (Természetesen nem teljes megfelelőségre gondolunk – ez a napi gyakorlat körülményei között egyrészt lehetetlen másrészt nem is szükséges – hanem a betegek főbb klinikai paramétereinek egymáshoz való közelítése a fontos.)

- a betegség lefolyásának/progressziójának hazai betegen történő elemzése

58


A psoriasis megbetegedéssel progressziójával kapcsolatos nemzetközi és hazai tapasztalatok összehasonlítása lényeges, hiszen amennyiben a betegség lefolyásának a legfőbb paraméterei hazánkban hasonlatosak a nemzetközi eredményekkel akkor az új biológiai terápiák várható hatását is nagyobb validitással becsülhetjük hazánkban. Hazánkban jól vezetett országos regiszter a psoriasis esetén még nem került létrehozásra, ezért nagyon fontos lenne olyan ellátó/kutató hely (kórház/klinika) azonosítása ahol többéves szisztematikus adatgyűjtés folyik a psoriasis területén (lokális regiszter), és ahol ez az adatbázis van olyan minőségű, hogy

abból

megalapozott

hipotézis

legyen

felállítható

az

arthritis

psoriatica

epidemiológiájával és terápiájával kapcsolatosan országos szinten is.

- a biológiai szerek finanszírozhatóságának a vizsgálata Az RCT-kből származó hatásosság (efficacy) mellett figyelembe kell venni a hazai gyakorlatot (terápia, betegutak, eredmény mérésének lehetősége, és más lényeges elemek) és a

rendelkezésre

álló

finanszírozási

lehetőségeket

(affordability).

A

finanszírozás/finanszírozhatóság esetén célszerű vizsgálni egyrészt: A) az egészségügyre, ezen belül reumatológiára, ezen belül is a psoriasis terápiára,

fordítható

’plussz/új’

pénzügyi

források

legjobb

felhasználásának/allokációjának módját és B) ettől teljesen függetlenül az E-Alap által jelenleg finanszírozott – reumatológiában és másutt használatos –gyógyszerekre (és más ellátásokra) költött források újraelosztásának/reallokációjának a lehetőségét is. A gyógyszerek területén jelentős mértékű az E-Alapból történő olyan finanszírozás, amely olyan gyógyszerek esetén kerül kifizetésre, ahol nagyon kevés, nagyon gyenge a rendelkezésre álló tudományos bizonyíték illetve egyáltalán nem állnak rendelkezésre tudományos bizonyítékok. Ezekben az esetekben az egészségügyi-közgazdaságtanban legnagyobb mértékben használt haszon-áldozat költség rendkívül kedvező, hiszen a reallokáció során nem kell az adott területen az elvont finanszírozás miatti kieső haszonnal számolnunk – amely egyébként levonásra kerül a reallokáció eredménye által finanszírozott gyógyszer által elért haszonból.

59


- a biológiai szerek alkalmazása során a költségek és a költség-hatékonyság becslése hazánkban Az Európai Unió más tagállamaihoz hasonlóan (a ’régi’ tagállamokban) a gyógyszerek társadalombiztosítási támogatásba való befogadása során, hazánkban is javasolt az adott gyógyszerrel kapcsolatos költség, budget impact, költség-hatékonyság (szükség esetén költség-hasznosság és más) egészség-gazdaságtani vizsgálat eredményinek a prezentálása. Abban az esetben ha új innovatív, adott terápiában nem régen használatos gyógyszerről van szó (mint jelen esetben) akkor ezek az eredmények a nemzetközi és a hazai szakirodalom alapján, hiányzó adatok esetén hipotézisek, feltételezések és modellezés segítségével is előállíthatók – hiszen az orvosszakma és a finanszírozó döntési bizonytalansága más módon nem csökkenthető. (Ennek a leírását az EüM irányelv az egészségügyi-gazdaságtani elemzések készítéséről (2002) tartalmazza)11 A psoriasis terápiájával kapcsolatosan ennek alapján célszerű a psoriasis szakirodalma, a ’hasonló megbetegedések’ szakirodalma (pl. rheumatoid arthritis, arthritis psoriatica) alapján, illetve hazai adatok felhasználásával vizsgálni a betegség progresszióját, költségeit és a terápia költség-hatékonyságát.

11

Egészségügyi Minisztérium szakmai irányelve az egészség-gazdaságtani elemzések

készítéséhez, LII. ÉVFOLYAM 11. SZÁM, 1313-1520. OLDAL, 2002. május 23. Egészségügyi Közlöny, AZ EGÉSZSÉGÜGYI MINISZTÉRIUM HIVATALOS LAPJA

60


10 Köszönetnyilvánítás Köszönetet nyilvánítunk a o Közszolgáltatások

közgazdasági

és

irányítási

kérdéseinek

/oktató,

továbbképző és kutató/ Központja Alapítvány, Budapesti Corvinus Egyetem, o Schering-Plough

Central

East

AG

Magyarországi

Kereskedelmi

Képviselet -nek a kutatás támogatásáért

61


11 Irodalom 1. Antoni CE, Kavanaugh A, Kirkham B, et al.: Sustained benefit of infliximab therapy for dermatologic and articular manifestations of psoriatic arthritis Arthritis & Rheumatism 2005a;4:1227-1236 2. Antoni CE, Krueger GG, de Vlam K, et al.: Infliximab improves signs and symptoms of psoriatic arthritis: results of the IMPACT 2 trial Ann. Rheum. Dis. 2005b;64:11501157 3. Ashcroft DM, Li Wan Po A, Williams HC, Griffiths CE. Combination regimens of topical calcipotriene in chronic plaque psoriasis: systematic review of efficacy and tolerability. Arch Dermatol 2000 Dec;136(12):1536-43. 4. Ashcroft DM, Po AL, Williams HC, Griffiths CE. Systematic review of comparative efficacy and tolerability of calcipotriol in treating chronic plaque psoriasis. BMJ 2000 Apr 8;320(7240):963-7. 5. Bata-Csorgo Z, Hammerberg Cet al. Kinetics and regulation of human keratinocyte stem cell growth in short-term primary ex vivo culture. Cooperative growth factors from psoriatic lesional T lymphocytes stimulate proliferation among psoriatic uninvolved, but not normal, stem keratinocytes. J Clin Invest 1995;95:317-327. 6. Bos JD, Hulsebosch HJ et al. Immunocompetent cells in psoriasis. In situ immunophenotyping by monoclonal antibodies. Arch Dermatol Res 1983;275:181189. 7. Boyman O, Hefti HP, Conrad C, Nickoloff BJ, Suter M, Nestle FO Spontaneous development of psoriasis in a new animal model shows an essential role for resident T cells and tumor necrosis factor-alpha. J Exp Med. 2004, 199:731-6. 8. Braun Falco O. Dermatology 2nd Edition, Springer-Verlag Berlin, Heidelberg, New York, 2000, ISBN 3-540-59452-3, Psoriasis fejezet 585-608 9. Chaudhari U, Romano P, Mulcahy LD et al.: Efficacy and safety of infliximab monotherapy for plaque-type psoriasis: a randomised trial. Lancet. 2001 Jun 9;357(9271):1842-7. 10. Dobozy A, Horváth A., Hunyadi J., Schneider I. Bőrgyógyászat. Eklektikon Kiadó és Nyomdai Szolgáltató Kft. 1998. 11. Douglas WS, Poulin Y, Decroix J, Ortonne JP, Mrowietz U, Gulliver W, Krogstad AL, Larsen FG, Iglesias L, Buckley C, Bibby AJ. A new calcipotriol/betamethasone

62


formulation with rapid onset of action was superior to monotherapy with betamethasone dipropionate or calcipotriol in psoriasis vulgaris. Acta Derm Venereol 2002;82(2):131-5. 12. Eedy DJ, Burrows D et al. Clearance of severe psoriasis after allogenic bone marrow transplantation. BMJ 1990;300:908. 13. Elder JT, Nair RP et al. The genetics of psoriasis 2001: the odyssey continues. Arch Dermatol 2001;137:1447-1454. 14. Ellis CN, Gorsulowsky DC et al. Cyclosporine improves psoriasis in a double-blind study. JAMA 1986;256:3110-3116. 15. Feldman SR, garton R, Averett W et al. Strategy to manage the treatment of severe psoriasis: considerations of efficacy, safety and cost. Expert opinion of Pharmacotherapy, 2003;4:1525-1533. 16. Feldman SR, Gordon KB, Bala M. et al.: Infliximab treatment results in significant improvement in the quality of life of patients with severe psoriasis: a double-blind placebo-controlled trial.r J Dermatol. 2005 May;152(5):954-60. 17. Fredriksson T., Pettersson U.: Severe psoriasis--oral therapy with a new retinoid Dermatologica 1978;157(4):238-44. 18. Gardembas-Pain M et al. Psoriasis after allogeneic bone marrow transplantation. Arch Dermatol 1990;126:1523. 19. Goedkoop AY, Kraan MC, Teunissen MB et al.: Early effects of tumour necrosis factor alpha blockade on skin and synovial tissue in patients with active psoriasis and psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis. 2004 Jul;63(7):769-73. 20. Gordon KB, Papp KA, Hamilton TK, Walicke PA, Dummer W, Li N, Bresnahan BW, Menter A; Efalizumab Study Group. Efalizumab for patients with moderate to severe plaque psoriasis: a randomized controlled trial. JAMA. 2003 Dec 17;290(23):3073-80. Erratum in: JAMA. 2004 Mar 3;291(9):1070. 21. Gottlieb AB, Chaudhari U, Mulcahy LD et al.: Infliximab monotherapy provides rapid and sustained benefit for plaque-type psoriasis. J Am Acad Dermatol. 2003 Jun;48(6):829-35. 22. Gottlieb AB, Evans R, Li S. et al.: Infliximab induction therapy for patients with severe plaque-type psoriasis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Am Acad Dermatol. 2004 Oct;51(4):534-42.

63


23. Gottlieb AB, Matheson RT, Lowe N, Krueger GG, Kang S, Goffe BS, Gaspari AA, Ling M, Weinstein GD, Nayak A, Gordon KB, Zitnik R. A randomized trial of etanercept as monotherapy for psoriasis. Arch Dermatol. 2003 Dec;139(12):1627-32; 24. Granstein RD. New treatments for psoriasis. N Engl J Med 2001 Jul 26;345(4):284-7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=A bstract&list_uids=11474669 25. Griffiths CE, Clark CM, Chalmers RJ, Po AL, Williams HC. A systematic review of treatments for severe psoriasis. Health Technol Assess 2000;4(40):1-125. [203 references] 26. Guenther L, Van de Kerkhof PC, Snellman E, Kragballe K, Chu AC, Tegner E, Garcia-Diez A, Springborg J. Efficacy and safety of a new combination of calcipotriol and betamethasone dipropionate (once or twice daily) compared to calcipotriol (twice daily) in the treatment of psoriasis vulgaris: a randomized, double-blind, vehiclecontrolled

clinical

trial.

Br

J

Dermatol 2002

Aug;147(2):316-23.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=A bstract&list_uids=12174105 27. Henseler T, Christophers E. Disease concomitance in psoriasis. J Am Acad Dermatol 1995;32:982-986. 28. Heydendael VM, Spuls PI, Opmeer BC, de Borgie CA, Reitsma JB, Goldschmidt WF, Bossuyt PM, Bos JD, de Rie MA. Methotrexate versus cyclosporine in moderate-to-severe chronic plaque psoriasis. N Engl J Med 2003 Aug 14;349(7):65865. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=A bstract&list_uids=12917302 29. Honigsmann H. Phototherapy for psoriasis. Clin Exp Dermatol 2001 Jun;26(4):34350.

[44

references]

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=A bstract&list_uids=11422187 30. Kanamori H, Tanaka M et al. Resolution of psoriasis following allogeneic bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia: case report and review of the literature. Am J Hematol 2002;71:41-44. 31. Kemeny L, Ruzicka T, Braun-Falco O. Dithranol: a review of the mechanism of action in the treatment of psoriasis vulgaris. Skin Pharmacol. 1990;3(1):1-20. Review.

64


32. Kowalzick L. Clinical experience with topical calcitriol (1,25-dihydroxyvitamin D3) in psoriasis. Br J Dermatol 2001 Apr;144(Suppl 58):21-5. [23 references] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=A bstract&list_uids=11501509 33. Krueger G, Callis K. Potential of tumor necrosis factor inhibitors in psoriasis and psoriatic arthritis. Arch Dermatol 2004 Feb;140(2):218-25. [119 references] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=A bstract&list_uids=14967799 34. Krueger JG, Bowcock A Psoriasis pathophysiology: current concepts of pathogenesis. Ann Rheum Dis, 2005, 64(Suppl): 30-36 35. Langner A, Stapor W, Ambroziak M. Efficacy and tolerance of topical calcitriol 3 microg g(-1) in psoriasis treatment: a review of our experience in Poland. Br J Dermatol 2001

Apr;144

Suppl

:11-6.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=A bstract&list_uids=11501507 36. Lebwohl M, Ali S. Treatment of psoriasis. Part 1. Topical therapy and phototherapy. J Am Acad Dermatol 2001 Oct;45(4):487-98; quiz 499-502. [99 references] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=A bstract&list_uids=11568737 37. Lebwohl M, Ast E, Callen JP, Cullen SI, Hong SR, Kulp-Shorten CL, Lowe NJ, Phillips TJ, Rosen T, Wolf DI, Quell JM, Sefton J, Lue JC, Gibson JR, Chandraratna RA. Once-daily tazarotene gel versus twice-daily fluocinonide cream in the treatment of plaque psoriasis. J Am Acad Dermatol 1998 May;38(5 Pt 1):705-11. 38. Lebwohl M, Drake L, Menter A, Koo J, Gottlieb AB, Zanolli M, Young M, McClelland P. Consensus conference: acitretin in combination with UVB or PUVA in the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 2001 Oct;45(4):544-53. [75 references] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=A bstract&list_uids=11568745 39. Lebwohl M, Tyring SK, Hamilton TK, Toth D, Glazer S, Tawfik NH, Walicke P, Dummer W, Wang X, Garovoy MR, Pariser D; Efalizumab Study Group. A novel targeted T-cell modulator, efalizumab, for plaque psoriasis. N Engl J Med. 2003 Nov 20;349(21):2004-13.

65


40. Lebwohl M. Psoriasis. Lancet 2003 Apr 5;361(9364):1197-204. [99 references] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=A bstract&list_uids=12686053 41. Leonardi CL, Papp KA, Gordon KB, Menter A, Feldman SR, Caro I, Walicke PA, Compton PG, Gottlieb AB; Efalizumab Study Group. Extended efalizumab therapy improves chronic plaque psoriasis: results from a randomized phase III trial. J Am Acad Dermatol. 2005 Mar;52(3 Pt 1):425-33. 42. Leonardi CL, Powers JL, Matheson RT, Goffe BS, Zitnik R, Wang A, Gottlieb AB; Etanercept Psoriasis Study Group. Etanercept as monotherapy in patients with psoriasis. N Engl J Med. 2003 Nov 20;349(21):2014-22. 43. Mason J, Mason AR, Cork MJ. Topical preparations for the treatment of psoriasis: a systematic review. Br J Dermatol 2002 Mar;146(3):351-64. 44. Mease PJ, Goffe BS, Metz J, VanderStoep A, Finck B, Burge DJ. Etanercept in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a randomized trial. Lancet. 2000 Jul 29;356(9227):385-90. 45. Mease PJ, Kivitz AJ, Burch FX, Siegel EL, Cohen SB, Ory P, Salonen D, Rubenstein J, Sharp JT, Tsuji W. Etanercept treatment of psoriatic arthritis: safety, efficacy, and effect on disease progression. Arthritis Rheum. 2004 Jul;50(7):2264-72. 46. Menter A, Gordon K, Carey W, Hamilton T, Glazer S, Caro I, Li N, Gulliver W.: Efficacy and safety observed during 24 weeks of efalizumab therapy in patients with moderate to severe plaque psoriasis. Arch Dermatol. 2005 Jan;141(1):31-8. 47. Naldi L, Chatenoud L, Linder D, Belloni Fortina A, Peserico A, Virgili AR, Bruni PL, Ingordo V, Lo Scocco G, Solaroli C, Schena D, Barba A, Di Landro A, Pezzarossa E, Arcangeli F, Gianni C, Betti R, Carli P, Farris A, Barabino GF, La Vecchia C. Cigarette smoking, body mass index, and stressful life events as risk factors for psoriasis: results from an Italian case-control study.J Invest Dermatol 2005, 125:6148. Ortonne JP, Humbert P, Nicolas JF, Tsankov N, Tonev SD, Janin A, Czernielewski J, Lahfa M, Dubertret L. Intra-individual comparison of the cutaneous safety and efficacy of calcitriol 3 microg g(-1) ointment and calcipotriol 50 microg g(-1) ointment on chronic plaque psoriasis localized in facial, hairline, retroauricular or flexural

areas.

Br

J

Dermatol 2003

Feb;148(2):326-33.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=A bstract&list_uids=12588387

66


49. Owen CM, Chalmers RJ, O'Sullivan T, Griffiths CE. Antistreptococcal interventions for guttate and chronic plague psoriasis. The Cochrane Database of Systematic Reviews. CD001976. In: Cochrane Library [database online]. Issue 2. Oxford: Update Software; 2002 50. Papp KA, Tyring S, Lahfa M, Prinz J, Griffiths CE, Nakanishi AM, Zitnik R, van de Kerkhof PC, Melvin L; Etanercept Psoriasis Study Group. A global phase III randomized controlled trial of etanercept in psoriasis: safety, efficacy, and effect of dose reduction. Br J Dermatol. 2005 Jun;152(6):1304-12. 51. Rahman P, Elder JT: Genetic epidemiology of psoriasis and psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis, 2005, 64(Suppl): 37-39 52. Reich K, Nestle F., Ortonne JP, Papp KA et al.: Maintenance of significant improvement in psoriasis over 50 weeks of continuous therapy with infliximab: a summary of the EXPRESS trial data Conference of German Dermatology Society 2005 Dresden 53. Sano S, Chan KS, Carbajal S, Clifford J, Peavey M, Kiguchi K, Itami S, Nickoloff BJ, DiGiovanni J.Stat3 links activated keratinocytes and immunocytes required for development of psoriasis in a novel transgenic mouse model. Nat Med. 2005 Jan;11(1):43-9. 54. Snellman E, Aromaa A, Jansen CT, Lauharanta J, Reunanen A, Jyrkinen-Pakkasvirta T, Luoma J, Waal J. Supervised four-week heliotherapy alleviates the long-term course of psoriasis. Acta Derm Venereol 1993 Oct;73(5):388-92. 55. Snellman E, Lauharanta J, Reunanen A, Jansen CT, Jyrkinen-Pakkasvirta T, Kallio M, Luoma J, Aromaa A, Waal J. Effect of heliotherapy on skin and joint symptoms in psoriasis: a 6-month follow-up study. Br J Dermatol 1993 Feb;128(2):172-7. 56. Snellman E, Maljanen T, Aromaa A, Reunanen A, Jyrkinen-Pakkasvirta T, Luoma J. Effect of heliotherapy on the cost of psoriasis. Br J Dermatol 1998 Feb;138(2):28892. 57. Snellman E. Psoriasis. In: EBM Guidelines. Evidence-Based Medicine [CD-ROM]. Helsinki, Finland: Duodecim Medical Publications Ltd.; 2004 Jun 18 58. Snowden JA, Heaton DC. Development of psoriasis after syngeneic bone marrow transplant from psoriatic donor: further evidence for adoptive autoimmunity. Br J Dermatol 1997;137:130-132. 59. Spuls PI, Witkamp L, Bossuyt PM, Bos JD. A systematic review of five systemic treatments for severe psoriasis. Br J Dermatol 1997 Dec;137(6):943-9.

67


60. Stein KR, Pearce DJ, Feldman SR, The impact of biologics on the quality of life of psoriasis patients and the economics of psoriasis care, Seminars in cutaneous Medicine and Surgery, 2005;24:52-57. 61. Swanbeck G, Inerot A, Martinsson T, Enerback C, Enlund F, Samuelsson L, Yhr M, Wahlstrom J. Genetic counselling in psoriasis: empirical data on psoriasis among first-degree relatives of 3095 psoriatic probands. Br J Dermatol 1997 Dec;137(6):93942. 62. Szabo SK, Hammerberg C et al. Identification and quantitation of interferon-gamma producing T cells in psoriatic lesions: localization to both CD4+ and CD8+ subsets. J Invest Dermatol 1998;111:1072-1078. 63. The Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (University of York), DARE20008265. In: Cochrane Library [database online]. Issue 3. Oxford: Update Software; 2001 64. The Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (University of York), DARE980690. In: Cochrane Library [database online]. Issue 1. Oxford: Update Software; 2000 65. The Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (University of York), Database no: DARE-20010166. In: Cochrane Library [database online]. Issue 3. Oxford: Update Software; 2002 66. Valdimarsson H, Baker BS et al. Psoriasis: a disease of abnormal keratinocyte proliferation induced by T lymphocytes. Immunol Today 1986;7:257-259. 67. Voss A, Leverkus M, Brocker EB, Goebeler M. Topical psoralen photochemotherapy with lethal outcome. Arch Dermatol 2001 Mar;137(3):383. 68. Weinstein GD, Krueger GG, Lowe NJ, Duvic M, Friedman DJ, Jegasothy BV, Jorizzo JL, Shmunes E, Tschen EH, Lew-Kaya DA, Lue JC, Sefton J, Gibson JR, Chandraratna RA. Tazarotene gel, a new retinoid, for topical therapy of psoriasis: vehicle-controlled study of safety, efficacy, and duration of therapeutic effect. J Am Acad Dermatol 1997 Jul;37(1):85-92. 69. Woolacott N, Hawkins N, Mason A et al.: Technology Assessment Report commissioned by the HTA Programme on behalf of The National Institute for Clinical Excellence, Efalizumab and etanercept for the treatment of psoriasis NICE London 2005 http://www.nice.org.uk/pdf/Psoriasis_Assessment_report.pdf

68


70. Zenz R, Eferl R, Kenner L, Florin L, Hummerich L, Mehic D, Scheuch H, Angel P,Tschachler E, Wagner EF.Psoriasis-like skin disease and arthritis caused by inducible epidermal deletion of Jun proteins. Nature. 2005 Sep 15;437(7057):369-75.

69


12 1. sz. Melléklet: Szakmai irányelv a psoriasis biológiai terápiájáról - tervezet

Szakmai irányelv a psoriasis biológiai therápiájáról Bőr- és Nemibetegségek Szakmai Kollégiuma

2005

1. A biológiai terápia jelentősége – a módszertani levél folyamatos bővítése

indoklása,

felépítése

és

A biológiai terápiák elmúlt évtizedbeli fejlődése és térhódítása a géntechnológiának köszönhető. Az, hogy ez a terápia az orvostudomány számos ágában célzott terápia lehet, a molekuláris patomechanizmusok mélyebb megismerésének következménye. A gyulladásos bőrbetegségek, így a psoriasis kezelésében a biológiai terápia az oksági láncolat korábbi pontjain és szelektívebben avatkozik be, így legalábbis megközelítően oki terápiának tekinthető. A biológiai terápia a psoriasis kezelésében lényegi áttörést jelent, mert minden eddiginél hatásosabban csökkenti a gyulladás aktivitását, hosszú távú, jól tolerálható, biztonságos és a beteg számára elfogadhatóbb kezelési módot biztosít, ezáltal alternatív megoldást jelenthet a korábban csak hospitalizációval kezelhető betegek számára. A gyulladásos betegségek, köztük a psoriasis biológiai terápiájának témaköre olyan sebességgel bővül, hogy a statikus, több évre szóló irányelvek rohamos gyorsasággal évülnének el. A legszélesebb körű egyetértéssel kialakított terápiás irányelvet évente aktualizálják. A biológiai terápia körébe sorolható készítmények száma növekszik, fejlesztésük folyamatos, ugyanakkor küszöbön áll a generikus gyártás is. Ezért ez a módszertani levél moduláris felépítésű, azaz folyamatosan kiegészíthető, az egyes fejezetek módosíthatók. Az állításokat igazoló, konkrét adatokat tartalmazó forrásdokumentumok folyamatosan kicserélhetők újabbakkal, hagyományos irodalomjegyzék nincs. A módszertani levél a jelenleg törzskönyvezett biológiai készítményekre vonatkozó adatokra támaszkodik. Az említett szerkesztési alapelvből következően a bizonyítékok súlyozása, a készítmények körének bővítése a módszertani levél folyamatos karbantartása útján végzendő.

A módszertani levél az orvosi evidenciákat hangsúlyozza. A biológiai terápia finanszírozási szempontokból történő korlátozása csupán lehetőségeket jelez, orvosi szempontból csak egy adott, éppen aktuális finanszírozási rendszer keretében alkalmazott terápiára nézve értelmezhető. A biológiai terápia alkalmazásának egészségügyi technológiai leírását és az egészséggazdasági elemzéseket külön fejezetek tartalmazzák, amelyek szintén aktualizálhatók és időszakonként, az újabb adatok fényében, az ellátási feltételek változásával módosítandók. A módszertani levelet a Bőrés Nemigyógyászati Szakmai Kollégium 2005. … án hagyta jóvá, egyúttal benyújtotta az Egészségügyi, Szociális és Családügyi Miniszternek. 2. A psoriasis okozta egyéni és társadalmi terhek A bőrgyógyászati megbetegedések súlyosság és gyakoriság alapján egyik legjelentősebb csoportját a psoriasis alkotja. A betegség súlyossága és gyakorisága és krónikus volta mind a társadalom, mind a betegek számára jelentős terheket ró. Az európai országokban az össznépesség mintegy 1.4-2%-át érinti a megbetegedés. Az összes beteg mintegy 10%ánál ízületi érintettség lép fel, ami akár deformáló izületi gyulladáshoz, mozgáskorlátozottsághoz vezethet. Magyarországon 140-200 ezerre tehető a pikkelysömörben manifeszt módon vagy látensen érintettek száma. A hagyományos lokális és szisztémás kezelésekre nem, vagy nehezen reagáló betegek aránya 1-5%-ra becsülhető. A biológiai szerek alkalmazása mindezek alapján jelenleg évente 150-200 beteg esetén lehet indokolt. A bőrtünetek kiterjedésének és súlyosságának mérésére jól meghatározott, nemzetközileg elfogadott módszerek állnak rendelkezésre,

70

Budapesti Corvinus Egyetem, Egészség-gazdaságtani és Technológiaelemzési Munkacsoport - HunHTA 2005. november 01. klinikai paraméterek vizsgálatára alapozva és belőlük képzett index, a PASI formájában A psoriasis okozta következményes terhek: a funkcionális kiesés, az általános egészségi állapot és az életminőség veszteségeinek objektív mérésére ugyancsak nemzetközileg elfogadott, hazánkban is validált és használt instrumentumok használhatók, sőt, ezek az eszközök igen jól használhatók és bizonyító erejűek egészséggazdasági és ezen belül farmakoökonómiai számításokban is (Health Assessment Questionnaire, HaQ és módosításai, Medical Outcomes Survey Short Form, SF-36 és EuroQuoL5D). A psoriasis krónikus jellege miatt nem csupán a keresztmetszeti vizsgálatoknak, hanem az egész élet során összeadódó pszichoszociális terheknek is jelentőségük van, sőt, a költségvonatkozásokat tekintve ez utóbbiak a meghatározók. A leglényegesebb jellemzők: a psoriasis sújtotta betegek jelentős része állandó kiterjedt bőrtünetektől szenved. Funkcionális képességeik, általános egészségi állapotuk és az életminőségük a népességi átlagnál lényegesen rosszabb, a mindenki által jól látható bőrtünetek jelentős pszichés megterhelést rónak a betegek és környezetük számára, mely nem ritkán társadalomból, környezetből való kirekesztettségig mélyül. A kellemetlen és időigényes helyi kezelések az életminőséget nagymértékben rontják. A súlyos izületi gyulladással járó szövődményes esetek pedig mozgáskorlátozottsághoz vezetnek. A hagyományos lokális készítmények, és szisztémás kezelések a betegek jelentős részénél, főleg a hevesebb, súlyosabb eseteknél csak időszakos javulást hoznak vagy hatástalanok (nonresponder, refrakter esetek). A betegek munkaképessége romlik, családi és szociális szerepvállalásuk szükségszerűen korlátozódik, kiszolgáltatottá válnak. A kezelések számos jelentős korai és késői nem kívánatos mellékhatással járnak. Súlyos esetekben akár évente többszöri kórházi kezelés szükséges, melynek költségei jól objektivizálhatók, a beteg és környezete számára a pszichés terhelést tovább fokozzák. A psoriasis különböző terápiás stratégiák szerinti kezelésének hatásai, az elérhető változások kifejezhetők a megfelelő paraméterekkel és így azokhoz költségadatok is rendelhetők. (A biológiai terápiák költséghatékonysági elemzését a 13. fejezetben ismertetjük.) 3. A psoriasis tradicionális kezelése és a biológiai terápia definíciója

A psoriasis kezelésére választandó stratégiát alapvetően a bőrtünetek kiterjedtsége, azok lokalizációja és jellege, illetve az egyéb kísérő tünetek (elsősorban az arthropathia) jelenléte és súlyossága határozza meg. Ezen elsődleges kritériumok mellett azonban számos további szempontot is figyelembe kell vennünk, melyek közül a leglényegesebbek, nem fontossági sorrendben: a beteg neme és életkora, általános egészségi állapota, kísérő betegségei és rendszeresen szedett gyógyszerei, életminőségbeli állapota és elvárásai, pszichológiai státusza, korábbi kezeléseinek eredményessége, életmódja, a választandó kezelés egyéb szempontjai (pl. fényterápiás centrum elérhetősége a közelben). A psoriasis kezelésére szolgáló szerek alapvetően három csoportba oszthatók: lokális készítmények, szisztémás szerek és foto(kemo)terápia. A lokális antipsoriatikus szereket elsősorban kis kiterjedésű betegség (a testfelület kevesebb mint 10-15%-a) esetén alkalmazzuk. Fototerápia (311 nm-es UV-B fény vagy PUVA), szisztémás kezelés (methotrexat, cyclosporin, retinoidok) alkalmazása, illetve ezek kombinációja súlyos, kiterjedt psoriasisban (PASI > 12, a testfelület több mint 15-20%-a) indokolt. A hagyományos antipsoriaticus gyógyszerek és eljárások véletlenül vagy hipotetikus alapon kerültek alkalmazásra, és hatásosságukat empirikus úton igazolták. A psoriasisban alkalmazott biológiai terápia eszközei a biológiai választ módosító szerek (Biological Response Miodifying Drugs BRMD) csoportjába tartoznak. A psoriasis biológiai terápiája a betegség patogenezisében (a bőrgyulladás kialakulásában) központi szerepet betöltő mediátor fehérjék vagy az immunsejtek irányított vándorlását és/vagy aktiválódását irányító protein természetű molekulák specifikus antagonistákkal vagy monoklonális ellenanyagokkal való gátlását jelenti. Ezeket a fiziológiás proteineket a patomechanizmus pontosabb ismeretének birtokában, specifikusan az adott immunológiai folyamat módosítására, géntechnológiai eljárással állítják elő. 4. A psoriasis immunpatológiája A psoriasis kialakulásában autoimmun jelenségek meghatározó szerepet játszanak, a komplex patogenetikai eseménysor összehangolását pedig szolubilis mediátorok végzik. Különböző külső vagy belső stimulusok következtében a bőr dendritikus sejtjei és T sejtjei aktiválódnak, ami fogékony egyén esetén

71

Budapesti Corvinus Egyetem, Egészség-gazdaságtani és Technológiaelemzési Munkacsoport - HunHTA 2005. november 01. végső soron psoriasisos bőrtünetek megjelenéséhez vezethet. A psoriasisos bőrben a keratinociták proliferációja felgyorsul, és maguk is fontos mediátor (citokin) forrássá válnak, ami autokrin módon a folyamat felerősödését eredményezi. A citokinek hatására a keratinocitákon és az endotélsejteken különböző adhéziós molekulák (pl. ICAM és VCAM) expresszálódnak, ami az ezek felismerésére képes sejtfelszíni struktúrákkal (pl. LFA-1) rendelkező leukociták beáramlásának nyit kaput. Az immunsejtek extravasatioját a gyulladásos területről a vérbe áramló kemotaktikus hatású kemokinek, például a CXCL8 (IL-8), CCL5 (RANTES), CCL27 (CTACK) is elősegítik. A bevándorló sejtek között nagy számban találhatók CD4+CD45RO+ memória T sejtek, melyek hordozzák az endothelsejtek E- és P-selectinjeit felismerő, úgynevezett bőr-homing CLA (cutan leukocita antigén) molekulát és a CCR10 kemokin receptort (a CCL27 receptorát). A bőrben a T sejtek maguk is aktiválódnak, ami további gyulladásos mediátorok (TNFα, IFNγ, IL-2, IL-12) felszabadulását eredményezi, ezzel is erősítve a folyamat önfenntartóvá válását. Végeredményben tehát előáll egy circulus vituosus, melyben a dendritikus sejtek és a T sejtek folyamatos aktivált állapota, nagy mennyiségű citokint termelése, a keratinociták fokozott proliferációja és aberrált differenciálódása, a dermisben pedig a kóros angiogén folyamatok a krónikus psoriasisos plakk kialakulását eredményezik. A bőr és a synoviális hártya sejt és molekuláris szinten hasonló patológiai tulajdonságokat mutat. Ez azért is érdekes, mert embriológiai szempontból a szövetek különböző eredetűek. Arthritis psoriaticában a synoviális hártya legjellemzőbb elváltozása a synoviális fedősejtek hiperpláziája (amely azonban nem annyira kifejezett, mint RAben), valamint a gyulladásos sejt infiltráció és az új ér képződés (angiogenesis). 5. A biológiai terápia indikációja A biológiai terápia valamely formája elméletileg alkalmazható bármely nem-infekciós eredetű gyulladásos dermatosisban. Jelen szakmai irányelv a biológiai szerek középsúlyos és súlyos psoriasisban történő alkalmazását részletezi. Arthritis psoriatica esetén a rheumatológiai szakmai irányelvek a mérvadóak. A középsúlyos és súlyos psoriasisban szenvedő betegek többségénél elfogadható mértékű rövid távú állapotjavulás (azaz jelentős vagy teljes tünetmentesedés) érhető el a jelenleg elérhető szisztémás antipsoriatikus szerek valamelyikével.

Hosszú távú állapotmegőrzés esetén általában folyamatos terápiára van szükség, ami előre jelezhető toxicitási veszélyt is jelent. Jelenleg a biológiai szerek standard kezeléssel szembeni veszélyei és előnyei nem ismertek. A biológiai szerek korai, széles körű alkalmazása középsúlyos vagy súlyos psoriasisban nem indokolt, és a szerek indikációja által nem is támogatott. A beválasztási kritériumokhoz a betegség súlyosságát és az életminőségre gyakorolt hatását objektív módon definiálni kell. A szakmai irányelv a psoriasis kiterjedési és súlyossági indexet (PASI, értéke 0-72 közötti, számítását ld. 1. Űrlap) javasolja a betegség súlyosságának leírására krónikus plakk típusú psoriasisban. Irodalmi adatok alapján a PASI érték 15 felett súlyos, gyakran kórházi ellátást és szisztémás kezelést igénylő psoriasist jelez. Azokban az esetekben, amikor a PASI nem alkalmazható (pl. erythrodermiás vagy pustulosus psoriasis), az érintett testfelszín százalékban kifejezett értékét (BSA) használjuk. Tíz százalék feletti érték súlyos betegséget jelez. A Bőrgyógyászati Életminőség Index (DLQI) a bőrbetegségek által okozott életminőségbeli eltérések mérésére alkalmas mérőszám. Értéke 0 és 30 közötti, és 10 feletti érték már „igen kifejezett hatás”-t jelöl az egyén életminőségére. Biológiai kezelést még a következő - részben bőrtünetekkel is járó - betegségekben alkalmaztak: Behçet-betegség, Reiter kór, Takayasu arteritis, Wegener granulomatózis, óriássejtes arteritis, polychondritis, Sjögrenszindróma, szisztémás sclerosis, sarcoidosis, pyogén granulóma és dermatomyositis. Alkalmazása elfogadott Crohn betegség súlyos eseteiben. 6. A biológiai terápiák általános kockázatai Minthogy a psoriasis patomechanizmusában a Thl immunválasz és az antibakteriális immunitás tényezői működnek, a biológiai terápiák legfőbb kockázata az infekció, különösen a latens, szöveti barrierrel elzárt fertőzések aktiválódása, szóródása, a kevéssé virulens, szöveti parazita, opportunista kórokozókra visszavezethető fertőzések megjelenése. Első sorban aktív tuberkulózis kimutatása a fontos, ezügyben irányadó a pulmonológus szakmai kollégium állásfoglalása. Esetleges gennykeltő fertőzések (pl. szeptikus endoprotézis, alhasi tályog, thrombophlebitis), egyéb Mycobacterium, Listeria fertőzések, Pneumocystis carinii pneumónia és coccidiomycosis, hepatitis B

72

Budapesti Corvinus Egyetem, Egészség-gazdaságtani és Technológiaelemzési Munkacsoport - HunHTA 2005. november 01. krónikus hepatitis fennállásának kizárása is fontos. 7. A biológiai terápia készítményei Hepatitis C vírus fertőzésben a szabad vírus tömeg nem nő TNF blokád alatt, azonban a fertőzöttek TNF blokádja meggondolandó. Általános szabály, hogy akut fertőzés alatt biológiai terápia nem kezdhető, az infekciókat meg kell gyógyítani. A latens tuberkulózisra vonatkozó irányelvek hazánkban - a magasabb fertőzöttség és a kötelező BCG oltás miatt - módosítva alkalmazandók, ld. a további fejezetekben és az 5. mellékletben. A tbc fertőzés jellemzően a biológiai terápiák elején (pl. az első három infliximab infúzió alatt) manifesztálódik, latens fertőzés aktiválódásaként, miliáris formában. Biológiai terápiák alatt autoimmun jelenségek, jellemzően gyógyszer-indukált lupus erythematodes tünetei léphetnek fel (arthralgia, serositis, ANF és anti-DNS pozitivitás), melyek reverzibilisek. Szórványosan demyelinizáló jelenségeket (sclerosis multiplex rosszabbodása vagy megjelenése), neuropathiákat észleltek, ezért ilyen esetekben a biológiai terápia nem ajánlott. Hasonlóan néhány izolált esetben aplasztikus anémia, leukopenia, thrombocytopenia lépett fel. Eddigi tapasztalatok alapján a malignus betegségek (köztük a lymphoproliferatív betegségek) előfordulásának gyakorisága nem nagyobb a biológiai terápiában részesülők között, mint a normál populációban. Bár a biológiai szerek ismereteink szerint nem magzatkárosító hatásúak, terhes és szoptató nők biológiai szerekkel történő kezelése (megfelelő tapasztalat hiányában) nem javasolt. Az infúziós készítmények alkalmazása alatt infúziós reakció léphet fel (hidegrázás, tensio emelkedés vagy csökkenés, láz, palpitatio), az anafilaxiás jelenségek, tensioesés, sokk ritkák, azonban a kezelési sorozat bármely infúziója kapcsán előfordulhatnak. A szubkután készítmények helyi reakciót (bőrpír, duzzanat) okozhatnak. Az infliximab - kiméra antitest jellege miatt - immunogén lehet. A kezelés alatt infliximab-ellenes ellenanyagok jelenhetnek meg, ezek közvetlen kóroki szerepe nem igazolt. Hasonlóan, klinikai tünetek nélküli ANF, anti-DNS és/vagy anti-cardiolipin ellenanyagok megjelenése nem jelenti a biológiai terápiák alkalmazásának kontraindikációját. A különböző biológiai terápiák kockázatai lényegében azonosak, különösen a fertőzésveszélyt illetően, ezért parallel, egy időben történő alkalmazásuk nem javasolt.

Efalizumab (Raptiva) Az efalizumab az LFA-1 adhéziós molekula (CD11a) ellenes humanizált monoklonális antitest. Gátolja a T-sejtek interakcióját az APCkel, endothel sejtekkel és a keratinocitákkal, megakadályozva a T sejtek érpályából történő kilépését és aktiválódását. Hetente egyszer 1 mg/kg dózisban szubkután injekció formájában adható. Etanercept (Enbrel) Az etanercept a rekombináns humán TNFreceptor p75 monomerjének két láncából és az emberi IgG doménjéből géntechnológiai úton előállított fúziós protein. TNF-alfához és limfotoxin alfához egyaránt kötődik, felezési ideje 3 nap. Adagolása hetente 2x25 mg vagy 2x50 mg szubkután injekcióban történik. Infliximab (Remicade) Az infliximab 75%-ban humán, 25%-ban (Fab) egér kiméra monoklonális immunglobulin, mely specifikusan kötődik a humán TNF-hez, a szolúbilis mono- illetve trimerhez és a sejtfelszínen expresszálódó transzmembrán formával egyaránt, így a sejtfelszínen keresztkötéseket is képezhet. Limfotoxinhoz nem kötődik. Felezési ideje viszonylag hosszú, 10,5 nap. Adagolása 5 mg/testsúlykilogramm infúzióban, kezdéskor, a 2. és 6. héten, majd ezután 8 hetente. 8. A biológiai terápia klinikai hatásai A különböző antipsoriatikus biológiai kezelések klinikai hatásai lényegében megegyezők: 8-12 héten belül markánsan csökkentik a bőrtünetek kiterjedését és gyulladásos aktivitását (PASI) és ez a hatás a fenntartó kezelés alatt megmarad. Ugyancsak javítják az egészségi állapot értékelését (DQoL). 8.1. Efalizumab 12 hetes, 0,7 mg/tskg kezdő dózis, majd heti 1x1 mg/tskg efalizumab kezelés után a betegek 52%nál tapasztaltak PASI50, 22%-nál PASI75 értékeket. A kezelés szubkután adott heti 1x1 mg/tskg dózisban fenntartó kezelésként is folytatható. 12 hét után a nem reagáló betegeknél (50%-os PASI csökkenés nem következik be) a kezelést el kell hagyni. 8.2. Etanercept

73

Budapesti Corvinus Egyetem, Egészség-gazdaságtani és Technológiaelemzési Munkacsoport - HunHTA 2005. november 01. 12 hetes, heti 2x25 mg etanercept kezelés után a betegek 58%-nál tapasztaltak PASI50, 34%-nál PASI75 értékeket, míg heti 2x50 mg etanercept hatására a betegek 74 illetve 49 százalékánál. A bőrgyógyászati életminőség index (Dermatology Life Quality Index) a kezelések során 51 illetve 61 százalékkal javult. Az etanercept kezelésre intermittáló séma javasolt: heti 2x50 mg 12 hétig, majd a 12. héttől, jelentős állapotjavulás esetén (PASI csökkenés > 50%), áttérés heti 2x25 mg dózisra. Amennyiben a beteg bőrállapotában előbb lényeges javulás következik be, már hamarabb csökkenthető a dózis heti 2x25 mg-ra. 12 hét után a nem reagáló betegeknél (50%-os PASI csökkenés nem következik be) a kezelést el kell hagyni. 8.3. Infliximab A 0., 2., 6. és 14. héten alkalmazott 5 mg/tskg infliximab kezeléssel a 10. hétre a betegek 80%-a ért el PASI75 csökkenést. A kezelésre reagáló esetekben (minimum 50%-os PASI csökkenés a 14. héten), a továbbiakban 8 hetente adott 5 mg/tskg infliximab kezelés javasolt. Amennyiben a kezdő 5 mg/tskg infliximab vagy 2x50 mg etanercept adagolása 12 héten belül nem hatásos (50%-os PASI csökkenés nem következik be), az infliximab kezelést be kell szüntetni. A NYHA beosztás szerinti III-IV fokozatú pangásos szívelégtelenség rosszabbodását figyelték meg TNF gátlás alatt. Ezért ilyen esetben a TNF blokád ellenjavallt. Az enyhébb fokozatú szívbetegségek számára is kockázatot jelenthet a TNF blokád, bár nagyobb beteganyagon ezt nem találták kockázati tényezőnek. Az enyhe szívelégtelenség, különösen annak várható progressziója mellett meg kell fontolni TNF blokád indítását, illetve a beteget igen szoros ellenőrzéssel kell követni.

(a) Súlyos tünetek: PASI ≥ 15 (vagy amennyiben ez nem alkalmazható, BSA ≥ 10%) és DLQI > 10 súlyosságú tünetek. A betegség legalább 6 hónapon keresztül súlyos formában, terápiára rezisztensen kell fennálljon, és a beteg szisztémás kezelése egyébként is javasolt kell legyen. Kivételes esetekben (például súlyos, rokkantságot okozó végtagi tünetek esetén) a fenti kritériumokat nem teljesítő betegek biológiai szerekkel történő kezelése is szóba jöhet. (Az ajánlás megbízhatósága D, az evidenciaszint 3). ÉS (b) az alábbi feltételek közül legalább egynek teljesítenie kell (Az ajánlás erőssége B, evidenciaszint 1++): (i) már kialakult, vagy az átlagosnál nagyobb valószínűséggel kialakuló gyógyszer-okozta toxicitás, illetve az alternatív standard szisztémás kezelési módszereka alkalmazásának lehetetlensége (ii) a beteg intolerancia vagy valamilyen más ok miatt nem részesülhet standard szisztémás kezelésben (iii) a beteg a standard kezelési módszerekre nem reagálb (iv) súlyos, egyidejűleg fennálló, az alapbetegséggel nem összefüggő betegség, amely miatt szisztémás készítmények, pl. cyclosporin vagy methotrexat alkalmazása nem lehetséges (v) súlyos, bizonytalan kimenetelű, életveszélyes psoriasis forma (pl. erythrodermiás vagy generalizált pustulosus) (vi) súlyos, a bőrtünetekkel egyidejűleg fennálló arthritis psoriatica, amely megfelel a Magyar Reumatológiai Társaság biológiai kezelésekre vonatkozó alkalmazási előiratának. a

9. A biológiai terápia indokoltsága psoriasisos betegeknél 9.1 Javallatok Csak annál a betegnél alkalmazható biológiai terápia, aki igazoltan teljes körű tájékoztatást kapott a várható hatásokról és a kockázatokról. A kezelést javasoló szakorvosnak tanúsítania kell, hogy a beteg együttműködik a kezelés és az ellenőrzés szabályainak betartásában. A biológiai terápia alkalmazásának kritériumai: A biológiai kezelés elindításához a betegnek az (a) pont alatt meghatározott súlyos tünetekkel és a (b) pont alatt részletezett klinikai kategóriák valamelyikével egyaránt rendelkeznie kell:

Standard szisztémás kezelési módszerek alatt a következőket értjük: acitretin, ciclosporin, methotrexat, szűk spektrumú ultraibolya (UV) B, és psoralen + UVA fotokemoterápia. b

Standard kezelési módszerekre nem reagáló eset: nem kielégítő klinikai javulás (kevesebb mint 50%-os PASI vagy BSA javulás a kiindulási értékhez képest, és a DLQI kevesebb mint 5 pontos javulása) a következő kezelési módszerekkel végzett legalább 3 hónapig tartó terápiás dózisú kezelés után: ciclosporin 2,5-5,0 mg/tskg/nap, methotrexate egyszer 15 mg/hét (max 25-30 mg), acitretin 25-50 mg/nap, szűkspektrumú UVB vagy PUVA (klinikai javulás hiánya, gyors recidiva vagy a maximálisan ajánlott dózisok elérése - PUVA: 150-200 kezelés, UVB: 350 kezelés).

74

Budapesti Corvinus Egyetem, Egészség-gazdaságtani és Technológiaelemzési Munkacsoport - HunHTA 2005. november 01. 9.2 Ellenjavallatok A psoriasis biológiai terápiáját (anti TNF és eflizumab) kizáró okok: Terhesség vagy szoptatás. Aktív infekció. Fokozott rizikó: - krónikus lábszárfekély - perzisztáló vagy visszatérő légúti fertőzések - állandó hólyag katéter Látens tuberkulózis Malignus vagy premalignus betegségek, kivéve: - megfelelően kezelt hámeredetű bőrdaganat - a malignus betegség felismerése és kezelése óta legalább tíz év eltelt (azaz a teljes gyógyulás valószínűsége igen magas) Demyelinizációs betegségeka Kongesztív szívelégtelenséga (NYHA III. vagy IV. fokozat) Relatív kontraindikációk: - 200-nál több PUVA kezelés, különösen, ha a beteg később ciclosporint is kapott - HIV fertőzés, AIDS - Hepatitis B vagy C fertőzés (aCsak az anti-TNF szerekre vonatkozik.) A biológiai terápia beállítása előtt és a terápia során elvégzendő vizsgálatokat részletesen az I. Táblázat tartalmazza. A beteg a biológiai terápia előtti döntéskor nem szenvedhet akut vagy bizonyítottan fennálló krónikus infekcióban, jelentős, gennykeltő baktérium okozta fertőzését legalább 6 hónappal a biológiai terápia megkezdése előtt dokumentáltan meg kell gyógyítani. Krónikus infekciók esetén szerológiai bizonyíték nem fogadható el az aktivitás jelének (kivéve HIV pozitivitást), azonban pozitív szerológiai eredmény esetén (különösen opportunista kórokozók) bizonyítani kell a klinikailag manifeszt infekció hiányát. Autoantitestek jelenléte nem ellenjavallata a biológiai terápia megkezdésének, azonban ANF, anti-DNS és/vagy anti-cardiolipin pozitivitás esetén a beteget folyamatosan ellenőrizni kell szisztémás autoimmun betegség klinikai manifesztációinak irányában. Demyelinizáló betegségben szenvedő beteg esetében biológiai terápia nem indítható. Tisztázatlan hematológiai betegség esetén, ide értve a limfoproliferatív betegség gyanúját is, a biológiai terápiát nem szabad megkezdeni. A NYHA beosztás szerinti III-IV stádiumban lévő szívelégtelenséggel járó betegségekben anti-TNF biológiai terápia nem indítható. Az ennél enyhébb szívelégtelenség esetén az egy éven belül várható progressziót kell mérlegelni.

Lymphopeniás (fvs < 4000) betegek esetén biológiai terápia nem állítható be. Tuberkulózis lehetőségével kapcsolatban a magyar irányelveket kell szem előtt tartani. Aktív tuberkulózis biológiai terápiája ellenjavallt, azt aktívan (négy-gyógyszer kombináció) kell kezelni, és teljes gyógyulását igazolni a biológiai terápia kezdését egy évvel megelőzően. Magyarország tbc-vel közepesen fertőzött országnak tekintendő, valamint kötelező BCG oltás van előírva, ezért a latens tbc lehetőségét a tuberkulin reakció hazai értékelése szerint kell megítélni. (10 mm átmérőjűnél nagyobb infiltrátum 72 órával 5 TU PPD intrakután adása után). Mellkas röntgenfelvételt kell készíteni és pulmonológus szakorvos véleményét kérni latens tbc vonatkozásában a biológiai terápia megkezdése előtt. Latens tbc-re nézve veszélyeztetettek esetében különös gonddal kell eljárni. Részletesen tisztázni kell a beteg BCG oltási statusát, a környezet (korábban is vele élt családtagok) tbc-s érintettségét. A mellkas röntgenen észlelhető Ghon komplexum (beszűrődés) plusz mediastinalis nyirokcsomó aktív tbc-re gyanús. A hegesedés jelentősége az anamnézistől és az egyéb tünetektől függ. Tbcre hajlamosító tényezők: drogosok, egészségügyi dolgozók és szociális munkások, szilikózis, diabetes, veseelégtelenség, leukémia/limfóma, fej-nyaktáji tumorok, transzplantált és/vagy immunoszupprimált betegek, gastrectomia, bypass műtét utáni állapot. Ha a PPD negatív, de Ghon komplex vagy hegesedés észlelhető, histoplasmosis vagy más opportunista infekció irányában való megfigyelés szükséges. Latens tbc esetén a magyar irányelveknek megfelelő profilaktikus kezelés szükséges (egy évig INH 5 mg/tskg adagban). A biológiai terápia profilaktikus kezelés mellett megkezdhető és lefolytatható, azonban különös gonddal kell a beteget ellenőrizni (3 havonta mellkas röntgenfelvétel és pulmonológiai konzílium). 10. A biológiai terápia során szükséges ellenőrzések és a kezelés hatásosságának mérése A biológiai terápiában részesülő betegeket a kezelés beállításától számított 12. héten szükséges ellenőrízni, és meghatározni, hogy a kezelés folytatható-e. Ezt követően 3-6 havonkénti ellenőrzés ajánlott. A biokémiai és hematológiai paraméterek ellenőrzésére kevésbé

75

Budapesti Corvinus Egyetem, Egészség-gazdaságtani és Technológiaelemzési Munkacsoport - HunHTA 2005. november 01. van szükség, mint a konvencionális szisztémás szerek esetében (kivéve a thrombocyta számot efalizumab kezelés során). Ajánlott ugyanakkor a beteg klinikai állapotának rendszeres ellenőrzése, a mellékhatások, különösen az infekciók minél korábbi felismerése érdekében. 10.1 A kezelés hatásosságának megítélése A biológiai kezelés hatásosságának mérésére a bőrtünetek objektív és nemzetközileg elfogadott aktivitási értéke, a PASI, illetve az életminőség értékelésére szolgáló DLQI meghatározása javasolt. Kielégítőnek értékelendő a PASI (vagy ha a PASI nem alkalmazható, a BSA) 50%-os vagy annál nagyobb mértékű javulása, illetve a DLQI 5 pontos, vagy annál nagyobb mérvű csökkenése a kezelés beállításától számított 12. hétre. Dominálóan ízületi érintettséggel járó betegek esetében a terápia hatásosságának mérésére a Rheumatológiai és Fizioterápiás Szakmai Kollégium arthritis psoriaticára ajánlása a mérvadó. 10.2 A biológiai terápia során szükséges biztonsági ellenőrzések A biológiai terápiában részesülő beteg nyomon követése során, a rutin ellenőrzésen kívül (általános állapot, fizikális állapot, vitális paraméterek, rutin laboratóriumi vizsgálatok) különös gonddal kell kísérni a hematológiai, infektológiai, kardiológiai, vagy autoimmun jelenségeket. A biológiai terápia mellett alkalmazott esetleges egyéb gyógyszerek indokolta ellenőrzés a megfelelő szakmai szabályok szerint kell történjen. Mellkas röntgenfelvétel készítése és kardiológiai ellenőrzés negatív anamnézis esetén is feltétlenül szükséges. A részletes ajánlásokat az I. Táblázat tartalmazza. A mellékhatások regisztrálása havonta javasolt. 10.3 A biológiai terápia leállítása Amennyiben a 12. hétre nem következik be a PASI érték 50%-os javulása, illetve a DLQI 5 pontos, vagy annál nagyobb mérvű csökkenése, a kezelést le kell állítani. Ugyancsak indokolt a biológiai terápia leállítása súlyos mellékhatások esetén. A kezelés megszakítását vagy elhagyását indokoló mellékhatások lehetnek: malignus betegség (kivéve: hámeredetű bőrdaganat), súlyos gyógyszer okozta toxicitás, terhesség (átmeneti leállítás szükséges), súlyos interkurrens fertőzés (átmeneti leállítás szükséges), nagyobb sebészeti beavatkozás (átmeneti leállítás szükséges). Bármely biológiai szerrel történt terápia leállítása esetén másik biológiai válaszmódosító készítmény alkalmazása megkísérelhető, amennyiben egyéb kontraindikáció nem áll fenn. Korábbi sikeres biológiai terápia nem kontraindikálja a kezelés

újrakezdését, vagy más biológiai készítmény alkalmazását. A biológiai terápia beszüntetése után is indokolt a betegek hosszú távú ellenőrzése az esetleges késői mellékhatások (malignitás, demyelinizáló betegség) észlelése érdekében. A súlyos mellékhatások jelentését illetően az OGYI vonatkozó rendelkezései az irányadóak. 11. A biológiai terápia alkalmazásának feltételrendszere hazánkban A biológiai terápiát végző egészségügyi szolgáltatók a Bőr és Nemibetegségek Szakmai Kollégiuma javaslata alapján erre a célra feljogosított centrumok. A kezelést a beteget kezelő bőrgyógyász szakorvos javasolhatja. Az irányelveknek megfelelően dokumentált szakmai javaslat alapján az erre a célra kijelölt centrumokban a biológiai kezelésben jártas, a kezelés indokoltságának elbírálására feljogosított szakorvosok döntenek annak elkezdéséről. A biológiai terápiát az indokul szolgáló bőrgyógyászati betegség, a psoriasis diagnosztizálásában, kezelésében és gondozásában tapasztalt, a biológiai terápiák végzésében megfelelő akkreditált továbbképzésben részesült szakorvos végezheti. A kezelésben részt vevő szakdolgozó is megfelelő hasonló szakképzettséggel és tapasztalattal kell, hogy rendelkezzen. A biológiai terápiát végző egészségügyi szolgáltatókra vonatkozó szakmai minimumfeltételeit meghatározó jogszabályhoz a Szakmai Kollégium a módszertani levél alapján tesz javaslatot. A Magyarországon már regisztrált járóbeteg ellátás keretében alkalmazható szerek adása különösebb tárgyi feltételt nem igényel. A későbbiekben regisztrálásra kerülő szerek esetében az alkalmazási előirat feltételrendszere lesz az irányadó. Amennyiben a biológiai terápiát finanszírozó szervezet az adott centrumban több beteg kezelését fedezi, a sorrendiséget (várólista) az aktuális jogi szabályozás alapján az intézmény által létrehozott bizottság állapítja meg, attól a centrum nem térhet el. A bizottság ellenőrzi a szakmai irányelvek betartását és a kezelések dokumentálását is, nyilvántartást vezet a biológiai terápiára váró és az abban részesült betegekről, és évente beszámol a Kollégiumnak.

76

Budapesti Corvinus Egyetem, Egészség-gazdaságtani és Technológiaelemzési Munkacsoport - HunHTA 2005. november 01. Az engedélyezett esetek centrumok felosztásáról a Szakmai Kollégium dönt.

közti

nyilatkozatát, melyben elismeri, hogy a kezeléshez szükséges tájékoztatást megkapta, jogszabályokban rögzített módon és ideig meg kell őrizni dokumentációjában.

12. A biztosítási támogatás igénybevétele A biológiai terápiák alkalmazása a szakmai irányelveknek, finanszírozása az adott finanszírozó mindenkori aktuális előírásainak megfelelően történik. 13. A biológiai terápiára alkalmas beteglétszám becslése Magyarországon a statisztikai adatok és a becslések alapján mintegy 140-200 ezer psoriasisos beteg feltételezhető. Figyelembe véve az egyéb elérhető kezeléseket, Magyarországon becslések szerint évi 150-200 psoriasisban szenvedő beteg biológiai terápiája lenne feltétlenül indokolt. Ezen betegek esetében egyéb kezelések kontraindikáltak, vagy állapotuk más kezelések mellett nem javul. 14. A biológiai terápia gyakorlati kivitelezése A psoriasis gyakorisága természetesen nem jelentheti a kezelésre szoruló betegek számát. Hazánkban ma elsősorban a kezelés biztonsági szempontjai indokolják a betegkiválasztás és a kezelést végző és irányító centrumok szakmai feltételeinek szigorú betartását. Ezért a biológiai terápia gyakorlati kivitelezésének feltételeit és betegdokumentáció kötelező elemeit a külföldön már elfogadott irányelvek hazai viszonyokra való adaptálásával határozzuk meg. 14.1 A betegek kiválasztása Annak érdekében, hogy a biológiai kezelésekhez a megfelelő betegeket válasszuk ki, minden beteg esetében értékelni kell a kezelés várható előnyeit és kockázatait. Meg kell bizonyosodni arról, hogy a beteg megfelel a BNSZK módszertani levele követelményeinek (ld. 1. űrlap). Ugyancsak meg kell győződni arról, hogy a beteg teljes tájékoztatást kapott a kezelés esetleges kockázatairól és előnyeiről, valamint írásos tájékoztatást a gyógyszerekről. 14.2 A betegek felmérése a kezelés előtt és közben A kezelés megkezdése előtt a beteget részletesen tájékoztatni kell a biológiai terápia különböző lehetőségeiről, és alá kell íratni a megfelelő beleegyezési nyilatkozatokat. A beteg

Ki kell tölteni a BNSZK által előírt dokumentációt a betegről, és szükség esetén fel kell venni a kapcsolatot a kezelőorvossal, hogy segítsen ennek kitöltésében. Mielőtt megkezdődne a beteg kezelése, majd a kezelési szakaszban is, képzett szakszemélyzetnek kell a következőket vizsgálnia, illetve figyelemmel kísérnie (lásd I. Táblázat). A betegség aktivitása • A BNSZK ajánlása szerint a kezelés előtt majd három hónappal (12-14 héttel) a kezelés megkezdése után ismételt betegség aktivitási értékelést kell végezni (PASI vagy BSA és DLQI meghatározás). További aktivitás értékelés válhat szükségessé bizonyos esetekben (pl. tünetek fellángolása esetén, fertőzés, sérülés vagy műtét után). • A kezelésben továbbra is részt vevő betegeknél hat havonta esedékes a PASI rögzítése. Laboratóriumi vizsgálatok Ezek célja biológiai gyógyszerek elkezdése előtt a már meglévő károsodások felmérése, illetve a kezelés során jelentkező mellékhatások detektálása. Mielőtt megkezdjük a terápiát, vizsgálni kell: • teljes vérképet • vizeletet • elektrolitokat • májfunkciós értékeket • antinukleáris antitesteket (ANA, anti-dsDNS) • HBV, HCV és HIV szerológiai vizsgálatok Egyebekben az egyes szerekre alkalmazási előirat az irányadó.

vonatkozó

Manifeszt vagy látens Infekciók A kiválasztás során meg kell bizonyosodni arról, hogy a beteg felelőssége teljes tudatában beszámol minden olyan klinikai jelről vagy tünetről, melyek fertőzés jelei lehetnek. Tuberkulózis Különleges figyelmet kell fordítani a tuberkulózis (tbc) kockázatára. A kezelés megkezdése előtt minden beteget tbc szűrésnek kell alávetnünk, mely az alábbiakból áll: • teljes kórtörténet

77

Budapesti Corvinus Egyetem, Egészség-gazdaságtani és Technológiaelemzési Munkacsoport - HunHTA 2005. november 01. • bizonyosodjunk meg a BCG oltás hegének meglétéről • bizonyosodjunk meg arról, hogy a betegnek nincsen tbc fertőzöttel kapcsolata és/vagy nincs és nem volt a családtagok között tbc-s megbetegedés. • Mantoux próba: a kezelés megkezdése előtt szükséges elvégezni. • fizikális vizsgálatok és mellkas röntgen a kezelés megkezdése előtt (felnőtt betegek esetében elegendő, ha az elmúlt hat hónapban történt mellkas röntgen, kivéve, ha légzőszervi problémáik vannak). A kórtörténetben szereplő előzetes tbc–s megbetegedés esetén további vizsgálatok válhatnak szükségessé. (Az alábbi irányelveket a pulmonológus szakmai kollégium ez irányú állásfoglalásának közeljövőben várható megjelenésétől kezdve az abban foglaltak váltják fel.) Saválló bacilusok Amennyiben a beteg produktívan köhög (vagy haemophtysise van), súlyt veszít vagy lázas, köpetüket vizsgálni kell saválló bacilusra. A biológiai terápiát meg kell szakítani egészen addig, amíg ennek a vizsgálatnak nincs meg az eredménye, és erről tájékoztatni kell a beteg kezelőorvosát is. Élő vakcinák Ilyen vakcinák nem adhatók biológiai terápiával történő kezelés alatt, illetve az azt megelőző két héten belül. Hazánkban az immundeprimált betegeknek ajánlott influenza és pneumococcus védőoltások nem tartalmaznak élő kórokozót. Egyéb vakcinákról az OKI nyújt tájékoztatást. Szívműködés A beteg klinikai kivizsgálása a szívműködés értékelését is magában kell foglalja (nehézlégzés, ödéma tüneteinek ellenőrzése. stb.). Amennyiben a beteg a szívelégtelenség tüneteit mutatja, kardiológiai konzílium szükséges. Demyelinizációs betegség Ellenőrizni kell, hogy nincs-e demyelinizációs betegség a kórtörténetben. Amennyiben mégis van, beszéljük meg a helyzetet a kezelőorvossal. Testsúly Azokat a betegeket, akik intravénás kezeléseket kapnak, meg kell mérni és a gyógyszerelésüket a testsúlyuknak megfelelő mennyiségben kell megállapítani (Id. gyógyszeradagolás, 14.1.1.5. ) A biológiai kezelések szubkután alkalmazása A centrumban a szubkután adandó gyógyszert erre kiképzett szakdolgozónak kell beadnia. A magát

injekciózó betegnek erre kiképzést kell biztosítani, tisztában kell lennie saját felelősségével, és alá kell írnia a szükséges beleegyező nyilatkozatokat. Műtétek Eddig kevés tapasztalat van a biológiai terápia közvetlen prevagy posztoperatív alkalmazásáról, ezért műtött betegek lehetőleg ne kapjanak biológiai terápiát közvetlenül a műtéti beavatkozás előtt vagy után. 14.3 A biológiai terápiában részesülők ellenőrzése Tekintettel arra, hogy minden kezelés protein származék, tisztában kell lenni azokkal a potenciális reakciókkal, melyeket a kezelés kiválthat. • különösen figyelni kell a kiütésekre vagy a lupus szerű szindróma bármilyen tünetére. Ebben az esetben küldjünk vért anti-DNS vizsgálatra. Ha az eredmény pozitív, egyeztetni kell a kezelőorvossal. • a beteggel tudatni kell a következő kezelés időpontját, valamint a következő esedékes vérés vizeletvizsgálat idejét. • tájékoztatni kell a beteget arról, hogy kapcsolatba kell lépnie a centrummal, a kezelőés/vagy háziorvosával, amennyiben egészségi problémája van, illetve fertőzés bármely jelét észleli magán. A betegnek rendelkeznie kell a megfelelő telefonszámokkal. • tájékoztatni kell a beteget a kezelés értékelésének időpontjairól, melyek a biológiai terápiás kezelés harmadik befejezett hónapja, illetve a 14. heti infúzió után esedékesek. • a beteg háziorvosát levélben kell tájékoztatni a kezelés részleteiről.

14.4 Az antipsoriatikus biológiai gyógyszer kiválasztása és adagolása Az antipsoriatikus biológiai szer kiválasztása Jelenleg nincs olyan tanulmány, mely az efalizumab, etanercept, és az infliximab antipsoriatikus effektivitását direkt módon hasonlítaná össze. Rövid távú, placebo kontrollált vizsgálatok eredményeinek extrapolálása alapján az infliximab tűnik leginkább, az efalizumab legkevésbé hatékonynak 12. héttel a kezelés beállítása után. Hosszú távú kezelés esetén nincsenek arra vonatkozóan megbízható adatok, hogy melyik szer hatékonyabb vagy biztonságosabb.

78

Budapesti Corvinus Egyetem, Egészség-gazdaságtani és Technológiaelemzési Munkacsoport - HunHTA 2005. november 01. Ugyanakkor arra sincs adat, hogy az egyik biológiai szerre vonatkozó terápiás rezisztencia előre vetítené a más biológiai szerekkel történő kezelés sikertelenségét. • Az efalizumab, etanercept és infliximab közötti választást a pikkelysömör klinikai típusa, az esetlegesen fennálló társbetegségek, a beteg és a kezelő orvos preferenciái, illetve a helyi intézményi adottságok határozzák meg. • Jelentős, standard kezelési módokkal nem uralható arthritis psoriatica egyidejű fennállása esetén az etanercept az elsőként választandó szer (az ajánlás erőssége D, az evidencia szintje 4). • Stabil psoriasis esetén, amennyiben anti-TNF kezelés beállítása indokolt, egyértelmű egyéb kizáró ok hiányában az elsőként választandó szer az etanercept (az ajánlás erőssége D, az evidencia szintje 4). • Azokban az esetekben, amikor súlyos tünetek miatt gyors klinikai hatás szükséges (pl. instabil erythrodermiás vagy generalizált pustulosus psoriasis), elsőként választandó szer az infliximab (az ajánlás erőssége D, az evidencia szintje 4). • Látens tuberkulózis szempontjából magas rizikójú (és ezért profilaktikus kezelésben részesülő) betegek, illetve demyelinizáló betegségben szenvedő betegek esetén elsőként választandó szer az efalizumab (az ajánlás erőssége D, az evidencia szintje 4). Az antipsoriatikus biológiai szerek adagolása Ez az adagolás kifejezetten a felnőtt betegek kezelésére vonatkozik. A psoriasis áltagosan ajánlott gyógyszerelése a következő: Efalizumab 0,7 mg/tskg kezdő dózist követően hetente egyszer 1 mg/kg dózisban szubkután injekció formájában alkalmazva. 12 hét után a nem reagáló betegeknél (PASI csökkenés < 50%) a kezelést el kell hagyni. Etanercept Az ajánlott dózis heti két alkalommal szubkután adott 25 mg etanercept. Alternatívaként heti 2x50 mg adható legfeljebb 12 hétig, majd a 12. héttől, jelentős állapotjavulás esetén (PASI csökkenés > 50%), áttérés heti 2x25 mg dózisra. Amennyiben a beteg bőrállapotában előbb lényeges javulás következik be, már hamarabb csökkenthető a dózis heti 2x25 mg-ra. Amennyiben a kezelés a 12. héten mérve nem hatásos (nincs legalább 50%-os PASI csökkenés), a TNF gátlást be kell szüntetni. További injekciók hetenként 2 alkalommal esedékesek, amennyiben a beteg folytatja a kezelést. Amennyiben az etanercept kezelés újraindítása szükséges, a fenti terápiás útmutatót

kell követni. Az ajánlott dózis ebben az esetben heti 2x25 mg. Infliximab 5 mg/tskg dózisban, a 0., 2., 6. héten, majd 8 hetenkénti adagolással. Amennyiben a kezdő 5 mg/tskg infliximab adagolása a 14. héten mérve nem hatásos (nincs legalább 50%-os PASI csökkenés), a TNF gátlást be kell szüntetni. További infúziók 8 hetenként esedékesek, amennyiben a beteg folytatja a kezelést. Az infliximab intravénás kezelésben részesülő betegek gyógyszeradagolása és ellátása: • Az infliximab beadása olyan körülmények között történjen, hogy biztosítottak legyenek a sürgősségi antianafilaxiás ellátáshoz szükséges eszközök (adrenalin, antihisztaminok, kortikoszteroidok). • A betegnek az első kezelést követően 2, majd később 1 órát még az osztályon kell maradnia, megfigyelés céljából. • Az infúziónak minimum két óra alatt kell lefolynia, 1,2 µm-nél kisebb pórusméretű kis molekulájú fehérjéket kötő steril szűrőn keresztül. Végső mennyisége 250 ml (gyógyszer + steril víz + fiziológiás só). • Az egyenletes cseppszámot biztosítani kell, ehhez infúziós-pumpa használata javasolt. • Az infúzió lefolyása alatt 30 percenként gondosan meg kell vizsgálni a beteget. Testhőmérséklet, pulzus és vérnyomásmérés szükséges. Mellékhatások: Ha a betegi enyhe mellékhatásokról panaszkodik, az infúziót lassítani kell. Ha a beteg közepes - erős reakciót mutat, azonnal le kell állítani az infúziót, és erről tájékoztatni kell a kezelést végző orvost. A betegi állapota a tüneti kezelést és/vagy a kezelés megszüntetését igényelheti. Sürgősségi ellátás válhat szükségessé, ami antianafilaxiás kezelés alkalmazását is magában foglalhatja, melyet a szakszemélyzet a helyi egészségügyi rendelkezések alapján végezzen. • Ha az infúzió rendben lefolyt, el kell távolítani az adagoló berendezést és a következű 2 órában 30 perces gyakorisággal folytatni kell a beteg megfigyelését, egészen addig, amíg a beteg megkapja a negyedik infúziót, ezután az infúziót követő megfigyelés óránként egyszer is elegendő. • Amennyiben minden megfigyelés jó eredménnyel zárul, a beteget haza lehet engedni, vagy vissza lehet küldeni a kórterembe. Ha a beteg jól érzi magát és a megfigyelés megnyugtató a kezelés első három hónapja alatt,

79

Budapesti Corvinus Egyetem, Egészség-gazdaságtani és Technológiaelemzési Munkacsoport - HunHTA 2005. november 01. a beteget az infúzió után egy órával el lehet engedni. • Minden beteget el kell látni emlékeztető kártyával, mely a gyógyszeradagolást dokumentálja. A centrum orvosával való kapcsolattartást biztosítani kell számukra, illetve ha ez nem 1ehetséges, tájékoztatni kell őket, hogyan jutnak sürgősségi ellátáshoz. A betegnek meg kell adni a sürgősség esetén hívható telefonszámokat, mint pl. az ügyeletes háziorvosi szolgálat vagy a helyi sürgősségi osztály elérhetőségei. Figyelem: az infliximab teljes kiürülése a szervezetből közel hat hónapig tart, így az allergia vagy fertőzés jeleit ebben az időszakban is folyamatosan ellenőrizni kell, még akkor is, ha a kezelést leállították. 15.1. A biológiai terápia feltételei A kezelésre feljogosított centrum felelőssége és feladata, hogy ellátási egységükben a biztonságos és hatékony kezelések lefolytatásához szükséges forrásokat biztosítsák. A megfelelő személyi és tárgyi feltételek biztosítása után a leendő centrum akkreditációjáról a BNSZK dönt, vagy javaslatot tesz a megfelelő hatóságnak (társadalombiztosítás, főhatóság, ÁNTSZ), amennyiben ezt jogszabály előírja. A biológiai terápia szakmai szabályait, a BNSZK módszertani levelének előírásait azokban az esetekben is be kell tartani, amikor a kezelés (a centrum feltételei és a felhasznált gyógyszer) forrásait nem a fenntartó és az egészségbiztosító finanszírozza. 16.2 A biológiai terápia végzésére feljogosított centrumok A Bőr- és Nemigyógyászati Szakmai Kollégium a módszertani levelet egy év múlva felülvizsgálja, ha szükséges, kiegészíti vagy módosítja. A módszertani levél elfogadásával egyidejűleg a következő centrumokat jogosítja fel biológiai terápia végzésére: SE Bőr, Nemikórtani és Dermatoonkológiai Klinika, Budapest SZTE EC Bőrgyógyászati és Allergológiai Klinika, Szeged DEOEC Bőrgyógyászati Klinika, Debrecen PTE EC Bőrgyógyászati és Onkodermatológiai

Klinika, Pécs

80

Budapesti Corvinus Egyetem, Egészség-gazdaságtani és Technológiaelemzési Munkacsoport - HunHTA 2005. november 01. Melléklet Biológiai terápiában részesülő bőrgyógyászati beteg dokumentációjának kötelező elemei I. Táblázat Szűrő és ellenőrző vizsgálatok biológiai terápia előtt és alatt Vizsgálat iránya Betegség aktivitási vizsgálatok Bőr Ízületek (ha van ízületi tünet) Általános egészségi vizsgálatok Infekció Demyelinizációs betegség Szívelégtelenség Malignus betegség Látens tuberkulózis felmérése Terhesség/fogamzásgátlás Vérvizsgálatok Vérképzés Szerv toxicitás

Hepatitis HIV fertőzés

Autoimmun betegségek Vizelet

Vizsgálat

Kezelés előtt

12. héten

3 havonta

6 havonta

PASI, DLQI DAS28

+ +

+ +

-

+ +

+ + + + + +

+ + + + +

+

+ + + + -

anamnézis klinikai vizsgálat Mantoux + mRTG anamnézis

Vérkép + + efalizumab + megjegyzés: efalizumab esetén az első 3 hónap során havonta vesefunkciók, elektorlitok, + + + májfunkciók HBV és HCV + szerológia HIV teszt Ha klinikailag indokolt ANA, anti-dsDNS + Vizeletvizsgálat + + +

81

Budapesti Corvinus Egyetem, Egészség-gazdaságtani és Technológiaelemzési Munkacsoport - HunHTA 2005. november 01. 1. Űrlap Betegkiválasztó lap biológiai terápiához A. Alkalmassági feltételek Betegazonosítók: Név: ……………………………………………… Leánykori név: …………………………………………… Anyja neve: : …………………………………….. Születési dátum: _ _ _ _ - _ _ - _ _ TAJ: _ _ _ - _ _ _ - _ _ _ Lakcím : …...……………………… Telefonszám: ……………………… Javaslattevő orvos Név: : …………………………………………….. Munkahely: ………………………………………………………………………………………………................ Telefonszám: ……………………… Fax: ……………………… Email: ……………………… Centrum: Megnevezés: : ……………………………………………………………………………………………………... Cím : : ……………………………………………………………………………………………………………... A centrum orvosa (kezelésért felelős orvos): ……………………………………………………………………... Telefonszám: ……………………… Fax: ……………………… Email: ……………………… B. Psoriasis diagnózisa és aktivitási értékek Psoriasis diagnózisa: plakkos (L4003-L4005)

arthropathiás (L4050)

erythrodermás (L2602)

guttált (L4040)

generalizált pustulosus (L4010)

PASI érték: Fej

Felső végtag

Törzs

Alsó végtag

x0,1

x0,2

x0,3

x0,4

1. Erythema 2. Infiltráció 3. Desquamáció 4. Összaktivitás (1.+2.+3.) 5. Terület 6. Összaktivitás x Terület 7. Összesen PASI érték: ………

PASI

Aktivitási értékek: 0 = tünetmentes, 1 = enyhe 2 = mérsékelt 3 = kifejezett 4 = súlyos Kiterjedtségi értékek: 1 = <10% 2 = 10-29% 3 = 30-49% 4 = 50-69% 5 = 70-89% 6 = 90-100%

dátum: ……………………

C. A BNSZK módszertani levél aktivitási feltételeinek teljesülése: PASI ≥ 15 (vagy BSA ≥ 10%, amennyiben a PASI nem meghatározható) + DLQI > 10 + legalább egy az alábbiak feltétel közül Standard szisztémás kezelési módszerek alkalmazásának lehetetlensége toxicitás/intolerancia miatt Legalább 3 hónapig adott megfelelő dózisú standard szisztémás kezelési módszerekre nem reagál Alapbetegséggel nem összefüggő súlyos betegség miatt standard kezelési módszerek kontraindikáltak Bizonytalan kimenetelű, életveszélyes psoriasis forma (pl. erythrodermiás vagy generalizált pustulosus)

82

Budapesti Corvinus Egyetem, Egészség-gazdaságtani és Technológiaelemzési Munkacsoport - HunHTA 2005. november 01. Bőrtünetekkel egyidejűleg fennálló súlyos (szisztémás kezelést igénylő) arthritis psoriatica Súlyos, rokkantságot okozó tünetek (kivételes esetben önmagukban is indikációt jelenthetnek) (Standard szisztémás kezelési módszerek: acitretin, ciclosporin, methotrexat, szűk spektrumú UVB, P UVA)

83

Budapesti Corvinus Egyetem, Egészség-gazdaságtani és Technológiaelemzési Munkacsoport - HunHTA 2005. november 01. D. Korábbi antipsoriaticus szerek, kezelések (Csak a BNSZK módszertani levelének megfelelő kezelések.) Gyógyszer/kezelés ciclosporin methotrexat acitretin szűkspektrumú UVB PUVA

Dózis

Kezdete

Megfelel a beteg az aktivitási feltételeknek?

Vége

Igen

Abbahagyás oka

Nem

E. Kizárási kritériumok Ellenjavallatok és fokozott rizikófaktorok kizárása 1. 2. 3. Rosszindulatú betegség Típusa: Diagnózis időpontja: Kezelés: Gyógyulás: Ne vegye figyelembe a basaliomát és a több mint 10 évvel ezelőtt kezelt daganatos megbetegedéseket!

Fertőző betegség Típusa: Infekció dátuma: Kezelés: Gyógyulás:

1.

2.

3.

Egyéb kizáró okok – a fennálló okot jelölje meg Nem alkalmaz fogamzásgátlást Terhes vagy szoptat Aktív/látens TBC vagy más aktív, krónikus, opportunista fertőzés Demyelinizációs betegség (csak anti-TNF kezelés esetén kizáró ok) Súlyos fokú (NYHA III/IV) szívelégtelenség (csak anti-TNF kezelés esetén kizáró ok) SLE, autoimmun betegség vagy anti-ANA, anti-dsDNS antitestek jelenléte magas titerben Fertőzés magas kockázata krónikus lábszárfekély krónikus pyelonephritis elhúzódó vagy visszatérő mellkasi fertőzések állandó hólyagkatéter Hepatitis B, hepatitis C vagy HIV fertőzés fennállása Egyéb: A beteg alkalmas a kezelésre?

Igen

Igen

Nem

Nem

84


F. A szűrést követő értékelés Igen

Nem

Kapott-e a beteg teljes körű tájékoztatást a kezelésről? Volt-e a betegnek lehetősége kérdések feltételére? Kapott-e a beteg írásos tájékoztatást? Adott-e a beteg írásos beleegyezést a kezelés lefolytatásához? Adott-e a beteg írásos beleegyezést ahhoz, hogy adatai a BNSZK Regiszterébe bekerüljenek? Valamennyi kezelés előtti szűrést elvégezték? Kiválasztották az alkalmazandó gyógyszert? Amennyiben a fenti kérdések közül bármelyikre „Nem” a válasz, a kezelés nem kezdhető el!

A biológiai terápia ……………………………..…….. alkalmazásával elkezdhető. (gyógyszer neve)

Dátum: …………………………….

A kezelést végző orvos (név, aláírás, pecsét)

85

Budapesti Corvinus Egyetem, Egészség-gazdaságtani és Technológiaelemzési Munkacsoport - HunHTA 2005. november 01. 2/A. Űrlap Biológiai terápiában részesülő beteg adatlapja

Betegkövetés – 12 héttel a kezelés kezdete után

Dátum:

Hányadik héten történik az ellenőrzés

Beteg neve: ………………………………………….. Születési dátum: ……………………………………..

Kezelés előtti PASI érték PASI50 (kezelés előtti PASI érték - 50%) Kezelés előtti DLQI érték

PASI75 (kezelés előtti PASI érték - 75%)

Fej

Felső végtag

Törzs

Alsó végtag

x0,1

x0,2

x0,3

x0,4

1. Erythema 2. Infiltráció 3. Desquamáció 4. Összaktivitás (1.+2.+3.) 5. Terület 6. Összaktivitás x Terület PASI

7. Összesen


Változás a kezelés előtti PASI értékhez képest Változás a kezelés előtti DLQI értékhez képest Igen

Ellenőrző vizsgálatok Nem alkalmaz fogamzásgátlást Terhesség Fertőzés Demyelinizációs betegség (csak anti-TNF kezelés esetén kizáró ok) Súlyos fokú (NYHA III/IV) szívelégtelenség (csak anti-TNF kezelés esetén kizáró ok) Malignus betegség (kivéve hámeredetű bőrtumor) Vérképeltérés Vesefunkciós, májfunkciós vagy elektrolit eltérés Vizelet eltérés A kezelést le kell állítani hatástalanság miatt (jelenlegi PASI > PASI-50) egyéb okból

Igen

Nem

Nem

Következő ellenőrzés időpontja: …………………………

Centrum orvosa (név, aláírás, pecsét)

Dátum

86

Budapesti Corvinus Egyetem, Egészség-gazdaságtani és Technológiaelemzési Munkacsoport - HunHTA 2005. november 01. 2/B. Űrlap Betegkövetés – 3 havonta

Biológiai terápiában részesülő beteg adatlapja

Dátum:

Hányadik héten történik az ellenőrzés

Beteg neve: ………………………………………….. Születési dátum: …………………………………….. PASI érték az előző vizsgálatkor PASI-75 (kezelés előtti PASI érték - 75%) DLQI érték az előző vizsgálatkor

Kezelés előtti PASI érték PASI-50 (kezelés előtti PASI érték - 50%) Kezelés előtti DLQI érték

Fej

Felső végtag

Törzs

Alsó végtag

x0,1

x0,2

x0,3

x0,4

1. Erythema 2. Infiltráció 3. Desquamáció 4. Összaktivitás (1.+2.+3.) 5. Terület 6. Összaktivitás x Terület PASI

7. Összesen


Változás a kezelés előtti PASI értékhez képest Változás az előző PASI értékhez képest Változás a kezelés előtti DLQI értékhez képest Változás az előző DLQI értékhez képest Igen

Ellenőrző vizsgálatok Nem alkalmaz fogamzásgátlást Terhesség Fertőzés Demyelinizációs betegség (csak anti-TNF kezelés esetén kizáró ok) Súlyos fokú (NYHA III/IV) szívelégtelenség (csak anti-TNF kezelés esetén kizáró ok) Malignus betegség (kivéve hámeredetű bőrtumor) Vérképeltérés Vesefunkciós, májfunkciós vagy elektrolit eltérés Vizelet eltérés A kezelést le kell állítani hatástalanság miatt egyéb okból

Igen

Nem

Nem

Következő ellenőrzés időpontja: …………………………

Centrum orvosa (név, aláírás, pecsét)

Dátum

87

Budapesti Corvinus Egyetem, Egészség-gazdaságtani és Technológiaelemzési Munkacsoport - HunHTA 2005. november 01. 3. Űrlap Bőrgyógyászati életminőség index

DLQI

Intézmény neve:

Dátum:

Beteg neve:

Diagnózis:

Pontszám:

Beteg címe: A kérdőívvel azt mérjük, hogy bőrével kapcsolatos problémája mennyire befolyásolta az Ön életét AZ ELMÚLT HÉT SORÁN. Kérjük, egy négyzetet jelöljön be a válasznál! 1. Az elmúlt hét során mennyire volt viszkető, sebes, fájdalmas vagy égetően fájdalmas a bőre?

Nagyon Meglehetősen Kissé Egyáltalán nem

2. Az elmúlt hét során mennyire volt feszélyezett, vagy volt zavarban a bőre miatt?


3. Az elmúlt hét során mennyire akadályozta bőre, hogy elmenjen vásárolni, rendben tartsa otthonát vagy kertjét?


Nem vonatkozik Önre

4. Az elmúlt hét során mennyire befolyásolta bőre, hogy milyen ruhát visel?



5. Az elmúlt hét során mennyire befolyásolta bőre társasági életét vagy szabadidős tevékenységét?



6. Az elmúlt hét során mennyire nehezítette meg bőre a sportolást?



7. Az elmúlt hét során meggátolta bőre abban, hogy dolgozzon vagy tanuljon?

Igen Nem


Meglehetősen Kissé Egyáltalán nem

8. Az elmúlt hét során mennyire okozott bőre problémákat partnerével, bármelyik közeli barátjával vagy rokonaival kapcsolatosan?



9. Az elmúlt hét során mennyire okozott bőre bármilyen szexuális nehézséget?



Ha válasza "Nem": az elmúlt hét során mennyire jelentett problémát bőre a munkában vagy a tanulásban?

88

Budapesti Corvinus Egyetem, Egészség-gazdaságtani és Technológiaelemzési Munkacsoport - HunHTA 2005. november 01. 10. Az elmúlt hét során mennyire okozott problémát bőre kezelése: például bepiszkította lakását, vagy sok időt vett igénybe?



Kérjük ellenőrizze, hogy MINDEN kérdésre válaszolt-e! Köszönjük !

89

Tel: Fax: Budapest november 01. hecon.uni-corvinus.hu. HunHTA, az. az tagja

Recommend Documents