Szteránvázas vegyületek csoportosítása

Nemi hormonok

Szteránvázas vegyületek csoportosítása a, szterinek b, epesavak c, szívre ható glikozidok d, kortikoidok e, nemi hormonok

1, ösztrogének 2, androgének 3, gesztagének 4, antiösztrogének 5, antiandrogének 6, antiprogesztagének 7, hormonális fogamzásgátlók

12 13

11 1 2

10

A 3 4

5α-és β-ösztrán (18 C-atom)

ösztradiol

C

9

B

17

D

8 14

16 15

7

5 6

5α-és β-androsztán (19 C-atom)

tesztoszteron

5α-és β-pregnán (21 C-atom)

progeszteron

Nemi hormonok bioszintézise koleszterin oldallánc kihasadás

3β-HSD

17 α-hidroxiláz

17 α-hidroxipregnenolon

pregnenolon

progeszteron 21-hidroxiláz

3β-HSD 21-hidroxiláz 11 β-hidroxiláz

aldoszteron szintáz

17,20-liáz

dehidroepiandoszteron

hidrokortizon

aldoszteron

3β-HSD

aromatáz

ösztron

androszténdion

17β-HSD

17β-HSD

5α-reduktáz

5 α-dihidrotesztoszteron

aromatáz

tesztoszteron

ösztradiol

ÖSZTROGÉNEK - azon vegyületek amelyek hatásai között felismerhetők az ösztradiol hatásai: - másodlagos női nemi jelleg kialakulása - nemi érés megindulása - női havi ciklus szabályozása Természetes ösztrogének R1

R2

R3

R4

Név

H

H

ösztron

O OH

H

H

H

ösztradiol

OH

H

OH

H

ösztriol

-ösztron -ösztradiol -ösztriol

petefészek tüszőiben termelődnek

Ekvin ösztrogének CH3

ekvilin H HO

O

CH3

H

H HO

O

ekvilenin

Félszintetikus ösztrogének

R1

R2

R3

R4

Név

OH

H

H

OOCC6H5

ösztradiol-benzoát

OOC(CH2)3CH3

H

H

H

ösztradiol-valerát

OOCCH2CH3

H

H

OH

CCH

H

H

etinilösztradiol

OH

CCH

H

CH3

mesztranol

OOCCH2CH3 ösztradiol-dipropionát

per os

Nemszteroid ösztrogének OH

OH

H

C2H5

C C

C C

H

C2H5 HO

HO

stilbösztrol

H3C

C C

HO

H

H

dietil-stilbösztrol

H3C

OH

OH

C C

CH3

dienbösztrol

HO

CH3

hexösztrol

11 1 2

10

9

H HO

3 4

5

O 18 CH3 12 17 H

13

16 14 15

8

19-norszteroid Ösztron B/C és C/D gyűrűi transz-kapcsolódásúak Aszimmetria centrumok: 8R, 9S, 13S, 14S

11

H

7

1

6

2

10

9

OH 18 CH3 12 17 H

HO

5

4

16 14

H

6

18 CH3 12 11

2

10

9

H HO

Ösztriol: D gyűrűn két OH transz orientációjú OH (17 β-OH, 16 α-OH)

7

1

3 4

Ösztradiol: 17S

15 8

H 3

13

5

H

13

17

OH

16

14 15

8

H

7 6

(a.) etinilösztradiol (szabad fenol forma) (b.) etinilösztradiol 0,2 M nátrium-hidroxidban (fenolát forma) (c.) mesztranol (d.) ösztradiol-dipropionát

Tulajdonságok: Sav-bázis kémia: fenolos OH Lipofilitás:

gyenge sav (logK=10-11 )

logP = 2,45-4,01

leglipofilabb az ösztradiol (4,01)

Ox.

Ösztron (3,13)

Hirdoxilezés Ösztriol (2,45) észterré történő alakítás: lipofilitás jelentős növekedése Reaktivitás: cc H2SO4, ccH3PO4

halokromia halofluoria

A1% 1cm

vegyület

λmax (nm)

ösztron

-

-

17α-ösztradiol

452 (sárga)

914

17β-ösztradiol

-

-

etinilösztradiol

540 (vörös)

1102

mesztranol

540 (vörös)

1100

2. Karbonil-csoport reakciója: 2,4-dinitrofenil-hidrazinnal kondenzációs reakcióba lép.

3. Zimmermann-reakció (17-ketoszteroidok)

4. 17-ketoszteroid reakciója dietil-oxaláttal

Hatásmechanizmus

Hatás feltétele: ösztrogének kötödése az ösztrogén receptorhoz -α: női reproduktív szerv, emlő, hipotalamusz -β: csontok, prosztata, ovárium

Szerkezet-hatás összefüggések

ER α Molekulaváz: 2 db funkciós csoport - egymástól meghatározott távolságra - azonos síkban - H-híd képzésre képes

ösztradiol Víz szerepe a receptor kötődésben

dietilstilbösztrol

Szerkezet módosítások:

A gyűrű: C1 szubsztitúció C6, C7, C11 hidroxilezés

Hatás

C3, C17 OH csoport eltávolítása C17 OH oxidációja, epimerizációja

Hatás

B gyűrű telítetlenség

Hatás

C3, C17 OH csoport védelme észterképzéssel

a hatástartam

C17 szubsztizuens bevitel (etinil csop)

orális alkalmazás

Analitika azonosítás

tisztasági

tartalmi

ösztradiol-hemihidrát

OP, IR, VRK kémiai

fajl. forgatóképesség, HPLC

UV lúgos közegben (238 nm)

ösztriol

IR, VRK


UV (281 nm)

ösztradiol-benzoát

IR


UV (231 nm)

ösztradiol-valerát

IR


UV (280 nm)

Etinilösztradiol

IR, VRK

HPLC

HPLC

mesztranol

OP, IR, VRK kémiai

fajl. forgatóképesség, UV, VRK

THF-ban oldva+5 ml AgNO3. NaOH titrálva potenciometriás végpontjelzés mellett.*

GC

GC

UV, VRK

UV

konjugált ösztrogének dietilstilbösztrol

UV, IR, VRK kémiai

ANTIÖSZTROGÉNEK - emlődaganatok nagy százalékában megnő az ösztrogén receptor expessziója - ilyenkor az ösztrogéneknek sejtosztódást fokozó hatása érvényesül 1970-es évek elején: vizsgálatok kezdődtek. Céljuk: természetes ösztrogének sejtproliferációt elősegítő hatásának antagonizálása hormondependens daganatsejtekben Hatásmechanizmus alapján : - aromatáz enzim gátlók I. típus: androszténdion analógjai CH3

CH3

O

H

CH3

O

O H

CH3

H

CH3

O

H

H

H O

O

H

H

O OH

tesztolakton

H

CH3

CH2

formesztán

exemesztán

II. típus: imidazol vagy triazolgyűrűs nemszteroid szárm. NH2

O

N H

N

N

N

N

N

CH2CH3 O

CN

aminoglutetimid

fadrozol

Cl

N

N CH3 N

vorozol

- az ösztrogén antagonisták Stilbénnel szerkezeti rokonságot mutató trifeniletén szárm.

I. generáció klomifén (geometriai izomerek elegye)

CH2 CH3 O CH2 CH2 N CH2 CH3

CH2 CH3 O CH2 CH2 N CH2 CH3 Cl C C

C C Cl

CH3 O CH2 CH2 N CH3

tamoxifén

CH3 O CH2 CH2 N CH3

C C CH3

CH2

aktív metabolit

4-hidroxitamoxifén

C C CH2

CH3

II. generáció

OH

szövetspecifikus ösztogén agonista/antagonista (szelektív ösztrogén-receptor-modulátor-SERM) CH3 O CH2 CH2 N CH3

Cl CH2

C C CH2

toremifén

CH3 O CH2 CH2 N CH3

CH3

C C CH2

droloxifén OH

O CH2 CH2 N

O

ösztrogén dependens emlődaganatok proliferációját gátolja

CH2 CH2 N

antiösztrogén

nafoxidin

raloxifén

C O OH

H3CO HO

S

posztmenopauzában csontsűrűség megőrző hatás ösztrogén

ALKALMAZÁS Ösztrogének

Antiösztrogének

-aromatáz-gátlók: -posztmenopauzális ösztrogénpótlás ösztrogén-recepto-pozitív emlődaganat célja: -a természete ösztrogénszint emlődaganatok prevenciója lecsökkenése miatt kialakuló klimakterális tünetek csökkentése -oszteoporózis megelőzése -ösztrogén antagonisták: terméketlenség kezelése (klomifén) -hormonális fogamzásgátlás emlődaganatok kezelése (tamoxifém) etinilösztradiol per os alkalmazva oszteoporózis megelőzése, kezelése (raloxifem) 15-20x erősebb ösztrogén hatás Mellékhatás: -endometrium és emlődaganatok (ösztrogén dependens) gyakorisága nő -tromboembóliás szövödmények -epekő -hipertónia

ANDROGÉNEK -a másodlagos hím nemi jelleget biztosítja (maszkulinizáló hatás) -anabolikus hatás

androgén hormonok: -androszteron (1931-ben izolálták, 1934-szerkezet igazolása) -tesztoszteron (1935-ben izolálták) szintézis helye a szervezetben: -férfi ivarmirigy (here) -mellékvesekéreg belső zónája Tesztoszteron

dihidrotesztoszteron (10X erősebb) a prosztatában 5 α-reduktáz hatására

OR1 2 CH3 R H

CH3

H O

H

R1

R2

Név

H

H

tesztoszteron

OC(CH2)8CH3

H

tesztoszteron-dekanoát

OC(CH2)5CH3

H

tesztoszteron-önantát

OC(CH2)2(CH)(CH3)2

H

tesztoszteron-izokaproát

OCCH2CH3

H

tesztoszteron-propionát

OC(CH2)9CH3

H

tesztoszteron-undekanoát

H

CH3

metiltesztoszteron

per os

CH3 CH3 CH3

H H

O

OH

H

meszterolon

H

Cél: az anabolikus és az androgén hatások szétválasztása CH3

HO

OH CH3

metiltesztoszteron 11β-hidroxi 9α-fluor szárm anabolikus és androgén hatás

H

CH3

F

H

O

9α-fluorszubsztitúció az anabolikus hatást erősíti.

fluoximeszteron

Anabolikus és androgén hatás szétválás OH CH3 CH3 H

CH3

H

CH3

H

metandroszteron

H

H H

H

O

O

O

CH3

H H

H

OH

nandrolon

noretandolon

H CH3

H

OH C2H5

OH C2H5

H H

H

etilszterenol

A-gyűrű módosítása OH CH3 CH3 H

CH3

O

H

O

CH3

HN

H

H N

oxandrolon

18

12 19 11 1

10

14

9

OH 18

4

H

OH

CH3

17

12

16

19

15

1

O

6

tesztosztron

B/C és C/D gyűrűi transz-kapcsolódásúak aszimmetria centrumok: 8R, 9S, 10R, 13S, 14S, 17S

4

5H

13 H

14

9 H

3

5 α-reduktáz

17

11

CH3

2

H 7

5

H

danazol

10

H

C CH

O

H

8

3 O

CH3

13 H

2

N

H

OH

H

CH3

sztanozolol

Térszerkezet

CH3

CH3

H

CH3

H

OH CH3

8

16 15

H

7 6

dihidrotesztoszteron

A/B transz-kapcsolódású 5S

Spektroszkópia Δ4-3-ketoszteroid 18

12 19 1

CH3

10

11 H 9

2

Monomer hidoxilcsoport O-H vegyértékrezgési 3529 cm-1 Asszociált hidoxilcsoport O-H vegyértékrezgési 3381 cm-1 Szteránváz alfiás C-H vegyértékrezgési 3250-2750 cm-1 C=C konjugált karbonil C-O vegyértékrezgési 1657 cm-1 C=C vegyértékrezgési 1612 cm-1

16

14

15

4

H 7

5 6

17

13

8 H

3 O

CH3

OH

Hatásmechanizmus Androgén receptorhoz (AR-A és AR-B) kötődnek -androgén receptorok is DNS-hez kötődő transzripciós faktorok -specifikus gének expresszióját szabályozzák

Szerkezet-hatás összefüggések 5 α-androsztán szerkezet

C3 és C17 OH-csoport jelenléte nem szükséges 5 β-androsztán szerkezet (A/B gyűrű cisz-kapcsolódású) hatástalan C17 β-OH-csoport észtersítés

növeli a lipofilitást időben elnyúló hatás (lassú hidrolízis)

3-keto vagy 3 α-OH

androgén hatás

17-keto vagy 3 α-OH

androgén hatás

17 α-alkilcsoport

per os alkalmazhatóság

A-gyűrű telítetlenségének növelése

gyűrű planaritás

C2, C3 helyzetben heterociklussal történő kondenzáció

anabolikus hatás

anabolikus hatás


tisztasági

tartalmi

tesztoszteron

IR

fajl. forgatóképesség, VRK, HPLC

UV (241 nm)

tesztoszteron-önantát

OP észter, IR, VRK, OP hidrolízis után

fajl. forgatóképesség, önantsav(heptilsav): 0,01 M NaOH titrál (max. 0,6 ml fogyás) VRK,HPLC

UV (241 nm)

tesztoszteron-propionát

IR


HPLC

metiltesztoszteron

OP, IR, VRK


UV (241 nm)

meszterolon

OP, IR

VRK, HPLC

HPLC

nandrolon-dekanoát

OP, IR


UV (240 nm)

sztanozolol

IR,HPLC


nemvizes közegű bázis

ANTIANDROGÉNEK A tesztoszteron és dihidrotesztoszteron hatását, illetve receptorkötődését gátolják Nempeptid struktúrájú antiandrogének: -tesztoszteron-dihidrotesztoszteron átalakulást gátlók: szteroid 5 α-reduktázenzim gátlók medrogeszteron finaszterid dutaszterid H3C CH3

O

O CH3

CH3

H

H

H

O

O

O

H N

CH3

H

CH3

H

CH3

NHC(CH3)3

CF3

F3C

H

N H H

H

CH3

H O

CH3

H

N H H

-hormonok receptorkötődését kompetitív módon gátló szteroid antiandrogének ciprotron-acetát

H3C

CH3

H

nagy affinitással kötődik az androgén receptorhoz negatív visszacsatolás útján gátolja a gonadotrop hormonok termelődését is

H

CH3

O O OCCH3

H

gesztagén hatás

O Cl

nemszteroid antiandrogének CH3 H3C C HN

X O

O

N

NO2

NO2

nilutamid

X: H flutamid X: OH 2-hidroxiflutamid

F

CH2 H3C C OH

O

F3C

F3C

O 2S

CH3 NH CH3

HN

O

F3C CN

bikalutamid

Peptidszármazékok (GnRH agonista) Lutelinizáló hormont, illetve intersticiális sejteket stimuláló hormont felszabadító agonisták

buszerelin-acetát LH, FSH, ICSH szekréció

Férfiban: tesztoszteron

ALKALMAZÁS

Androgének Androgénpótlás -spermatogenezis zavar -eunochoidizmus -jóindulatú prosztata hipertrófia -terméketlenség -impotencia -emlőkarcinóma (antiösztrogén hatás) -anabolikus szerek: -súlygyarapodás elősegítése -roborálás - androgénhiánnyal járó oszteopórézis Im. Injekció formájában, észtereit -TILTOTT SZEREK A SPORTBAN !!!

Antiandrogének nemszteroid antiandrogének gátolják a prosztatában a dihidrotesztoszteron receptorkötődését, de önmaguk nem rendelkeznek androgén hatással Áttétes prosztatadaganatok szteroid 5 α-reduktáz enzim gátlók (finaszterid) csökkentik a 5 α-dihidrotesztoszteront a plazmában és a prosztatában -jóindulatú prosztata hiperplázia -kopaszodás

GnRH analóg előrehaladott,hormon dependens prosztata karcinóma

H3C

GESZTAGÉNEK

O

CH3

proliferációs endometriumot szekréciós jellegűvé alakítja

H

CH3

H H - endogén hormon: progeszteron O - a menstruációs ciklus 2. felében termelődik a sárgatestben - endometriumon szekréciós fázist vált ki, lehetővé téve a megtermékenyült pete beágyazódását - megtermékenyülés után gátolja az ovulációt - fenntartja a terhességet - a terhesség 1. trimeszterében a sárgatest termeli, utána a méhlepény termeli

1934-ben izolálták -nehéz volt- érzékeny lúgokra és oxidálószerekre. Petroléterből(121°C) és alkoholból(128°C) eltérő olvadáspontú, polimorf formában kristályosodik. Progeszteron per os alkalmazása a rossz biohasznosulás miatt nehézkes. Első: tesztoszteron 17 α-etinil-szárm. orális, szintetikus progesztinek utáni kutatás -tesztoszteron származékok -progeszteron származékok

CH3

H

etiszteron CH3

H O

H

OH C CH

O

Szintetikus progesztagének CH3

O

OH C C CH3

H

H

CH3

H

CH3

H

H

H

O

O

drospirenon

dimetiszteron

Új eredmény 1944-ben: C19-metilcsoport jelenléte nem szükséges a gesztagén hatáshoz 19-nortesztoszteron szárm. (per os alkalmazható) CH3

H

OH C CH

CH3

H H

H

H

OH C CH

CH3

H H

H

H

H

O

O OCCH3 CH3 C CH H

OH C CH

H H

noretinodrel

noretiszteron CH3

H

H CH3

tibolon

H

O

O

lineszterol

OH C CH

O H3CCO

H

H

etinodiol-diacetát

OH C CH

H3C

13-etilgonán származékok H

13-etil-18,19-nortesztoszteron:

H H

levonorgesztrel

H

O

levonorgesztrel+13 α-etil enantiomer párja: norgesztrel O OCCH3 C CH H2C H

H3C

H

H H

OH C CH

H3C

H2C H

H H

H

OH C CH

H3C

H H

H

norgesztimát

dezogesztrel

H H

O

HO-N

C CH H

H

OH

H3C

H

O

etonogesztrel

gesztodén Név progeszteron 17α-hidroxiprogeszteron acetoxiprogeszteron 17-hidroxiprogeszteronkaproát

17-α-hidroxiprogeszteron származékok

H3C CH3 2

R

H H

O 1

R

H

O R4

R3

R1 H H H

R2 CH3 CH3 CH3

R3 H H H

R4 H OH OOCCH3

C6-C7 C-C C-C C-C

H

CH3

H

OOC(CH2)4CH3

C-C

CH3(α)

CH3

H

OOCCH3

C-C

H

CH3

C6H5C(CH3)O(C16)O(C17)

C-C

CH3 Cl

CH3 CH3

H H

C=C C=C

OOCCH3 OOCCH3

medroxiprogeszteron-acetát 16α,17dihidroxiprogeszteronacetofenid megesztrol-acetát klórmadinon-acetát

19-norprogeszteron és származékai H3C

O

- 1953-ban szintetizálták - progesztogén aktivitása többszöröse képest

CH3

H H

H

O H3C CH3

H

O

nomegesztrol-acetát

O OCCH3 -progesztogén+antiösztrogén

H H

H

O CH3 H3C CH3

H O

didrogeszteron cisz-B\C gyűrűkacsolódás

H

CH3

O

H

ösztrogén androgén kortikoid

mellékhatás nincs csak gesztagén hatás

Térszerkezet H3C

O

-a pregnán diketo-származéka

CH3

-B\C, C\D gyűrűk transz kapcsolódásúak - 8S, 9S, 10R, 13S, 14S, 17S

H

CH3 H

H

O

Spektroszkópia 1700 cm-1 nemkonjugált karbonil vegyértékrezgése

100

Transzmittancia %

90

80

1665 cm-1 konjugált karbonil vegyértékrezgése

70

60

50

1610 cm-1 konjugált enon C=C vegyértékrezgése

40

30

20

10 4000

3500

3000

2500

2000

Hullámszám (cm-1)

1500

1000

500

Hatásmechanizmus Progeszteron hatás kialakulásának feltétele a molekula kötődése a plazmában inaktív monomer receptorokhoz.

-szteroid családhoz tartozó magreceptor -ligandum-regulált transzkripciós faktor -két izomer: PR-A és PR-B -kötött ligandum hatása az ösztrogén hatásmechanizmusával azonos

Szerkezet-hatás összefüggések

-C3 ketot metilén csoportra cserélve csökken a receptor affinitás -19-nortesztoszteron 17 α-etinil-szárm orálisan hatékony nem specifikus gesztagén hatás, androgén hatás kíséri -18,19-nortesztoszteron 13-etil-szárm gesztagén hatás androgén hatás

3. generációs orális antikoncipiensek

-17α-hidroxiprogeszteron és észter származékai elnyújtott hatás -17α-hidroxiprogeszteron C6 metil szubsztitúció

a szubsztitúció miatt csökken a C6 metabolikus hidroxilációja -17α-hidroxiprogeszteron C6=C7

hatás

hatás


tisztasági

tartalmi

noretiszteron

IR


THF-ban oldva+ AgNO3. NaOH titrálva potenciometriás végpont-jelzés mellett.

noretiszteron-acetát

IR



norgesztrel (racém)

IR forgatóképesség (+0,05° - ̶ 0,05°)

HPLC


dezogesztrel

IR fajl. forgatóképesség


HPLC

levonorgesztrel

fajl. forgatóképesség IR

fajl. forgatóképesség HPLC 21 szennyező


progeszteron

IR, VRK


UV (241 nm)

medroxiprogeszteron -acetát

IR


UV (241 nm)

megesztrol-acetát

IR


HPLC

ANTIPROGESZTOGÉN Első vegyület: H3C

CH3 N

mifepriszton OH CH3 C C CH3 H

-antiglükokortikoid hatású szerek kutatása közben találtak -tesztelések során progeszteron antagonista hatást igazoltak

H O

H3C

onapriszton

CH3 N CH3

CH2 CH2 CH2 OH OH

- Gyengébb antiglükokortikoid hatású

H H O

-D4,9-3-keto 19-nortesztoszteron származékok -C11-hez β-állású, nagy térkitöltésű, lipofil karakterű p-(dimetilamino)fenil kapcsolódik -erősen kötődnek a progeszteron receptorokhoz, de kötődésük nem váltja ki a progeszteronra jellemző celluláris hatásokat

Alkalmazás Gesztagén

Antiprogesztogén

-hiper- és diszmenorrhoea -fertilitás szabályozásában -orális fogamzásgátlás -korai terhességmegszakításban, -diszfunkcionális méhvérzés -az ovulációgátlásban -endometriózis -nőgyógyászati daganatok kezelésében -posztmenopauzális panaszok -progesztogének csontsűrűség megtartó hatásúak -oszteoporózis megelőzésére monoterápiában a tibolon szervezetben három aktív metabolittá alakul át

ösztrogénszerű gesztagénszerű gyenge androgénszerű. -emlő- és endometrium-karcinómák (noretiszteron, medroxiprogeszteron-acetát)

ORÁLIS ANTIKONCIPIENS - első közlések az 1950-es évek közepén jelentek - az első magyar készítmény (Infecundin) 1967-ben került kifejlesztésre - közel 100 százalékos hatékonyság -kombinációs készítmények (ösztrogén+progesztogén) -ösztrogén komponense: etinilösztradiol -progesztogén komponens: több generáció első generációs: noretiszteron, noretindron, noretinodrel második generációs: etinodiol-diacetát, norgesztrel, levonorgesztrel harmadik generációs: dezogesztrel ,etonogesztrel, gesztodén norgesztimát isharmadik generációs gesztagének , annak ellenére, hogy a szervezetbe kerülve gyorsan levonorgesztrellé (profarmakon). -szekvenciális kétfázisú és háromfázisú készítmények melyekben a progesztogén összetevő aránya: a ciklus 12. napjától megnő (kétfázisú készítmények) a ciklus három fázisában fokozatosan megnövekszik (háromfázisú készítmények). -sürgősségi fogamzásgátlás: csak gesztagén hatóanyag antifertilitásos hatásának három fő komponense: a.) ovulációgátlás: női havi ciklus természetes hormonális szabályozásának módosítása hipotalamuszra és a hipofízisre hatva, egymás hatását erősítve gátolják a peteérést negatív feed-back mechanizmuson keresztül gátolják az FSH és az LH-szekréciót b.) a méhnyaknyákra gesztagén komponens befolyásolja c.) az endometriumra gyakorolt hatás

Szteránvázas vegyületek csoportosítása

Recommend Documents