Májbetegségben szenvedők gyógyszeres kezelése Sütő Gábor PTE KK Reumatológiai és Immunológiai Klinika
„Májfunkciós” tesztek
Májbetegség kimutatása: • Rendszerint kategorizálnak
Differenciáldiagnózis Májkárárosodás megítélése Nyomonkövetés Sokszor megtévesztő: • Súlyos májbetegségben normális • Súlyosnak tűnő eltérések akár májbetegség nélkül
„Májfunkciós” tesztek
Detoxikáló és excretoros funkciók:
• Bilirubin:
• Szérum albumin • Szérum globulinok • Véralvadási faktorok
Szérum: • konjugált konjugálatlan
Vizelet
• Ammónia • Szérum enzimek:
Hepatocyta károsodás: • GOT, GPT
Bioszintetikus funkciók:
Cholestasis: • ALP, GGT
Egyéb módszerek: • Percutan biopszia • Képalkotó - UH • Fibroscan
Kasper, Braunwald, Fauci, Hauser, Longo, Jameson: Harrison’s Principles of Internal Medicine, 16 th edition, p1809.
Amiről szó lesz
Acut vírushepatitisek Krónikus hepatitisek: • Vírus • Gyógyszer és toxikus eredet • Autoimmun betegségek:
AIH PBC PSC
Szisztémás autoimmun betegségek hepatológiai vonatkozásai
Vírushepatitisek
Egyik hepatitis vírus sem hepatotoxikus önmagában! A májkárosodás a gazdaszervezet immunválaszának a következménye
HBV: • Citolitikus a HBV vírusra szenzitizált T sejtek ismerik fel a másejt felszínén a vírusantigéneket
HCV: • A vírus specifikus reakción túl • CD4 helper hatás • Átfedés az autoimmun hepatitissel, antianti-LKM pozitivitás
Az acut víruhepatitisek tünetei
Általános tünetek: • Étvágytalanság, hányinger, hányás fogyás, rossz közérzet, pharyngitis, köhögés, szaglás és ízérzés zavara, láz • Ízületi és izomfájdalom
Sárgaság Hepatomegalia és májtáji feszülés Splenomegalia, cervicalis lymphadenopathia Felépülési szakasz: • Általános tünetek icterus nélkül • 1-3 hónap
Laboratóriumi eltérések: • • • • • •
GOT, GPT ALP, GGT Bi Neutro Neutro-- és lymphopenia INR Globulinok
Vírushepatitisek nukleinsav
Fertőzés típusa
Inkubáció (nap)
Lefolyás
Hordozás
Cc.
Prognózis
Terápia
A
RNS picornavírus
Fekális--orális Fekális
15 15--45
Rendszerint enyhe
-
-
jó
-
B
DNS Hepadnavírus 1
Percutan Perinatális Szexuáis
30 30--180
Rendszerint Enyhe Időnként fulmináns krónikus
0.1--30 % 0.1
+
Életkorral romlik
IFN Lamivudi n Adefovir
C
RNS Hepacivírus
Percutan (Perinatális Szexuáis)
15 15--160
Gyakran Krónikus (50%)
1.5-3.2 1.5%
+
Közepesen rossz
Peg IFN ribavirin
D
RNS
Percutan Szexuáis Perinatális HBV koinfekció
30 30--180
Időnként súlyos (20%)
változó
+/+/-
Acut:jó
IFN
Fekális--orális Fekális
14 14--60
Rendszerint enyhe
-
E
RNS Alphavírus
Krónikus: rossz -
jó
-
Kasper, Braunwald, Fauci, Hauser, Longo, Jameson: Harrison’s Principles of Internal Medicine, 16 th edition, p1829.
Szerológiai vizsgálatok:
Acut hepatitis: • anti anti--HAV IgM, HBsAg, anti anti--HBc, antiantiHCV
Krónikus hepatitis: • HBsAg, anti anti--HCV • HBe, Anti Anti--HBe
Vírusreplikáció: • HBV DNS
Extrahepatikus megjelenések B vírushepatitisben
Patológia: • Immunkomplexek érfali lerakódása • Komplement • Szérumbetegség
Klinikum: • Glomerulonephritis • Polyarteritis nodosa • Eszenciális kevert krioglobulinaemia
Hepatitis D:
RNS viroid dependens CoCo- és szuperinfekció Antigének: • LKMLKM-1: P450 2D6 • LKM LKM--2: P450 2C9 dihidralazin indukálta hepatitis • LKM LKM--3: UGT1A
AIH 22-es típusban is előfordul A titer HDV vírus fertőzésben alacsonyabb mint AIHAIH-ben és mások az epitopok is
Hepatitis C és autoimmunitás:
LKM (C P450 450)) elleni antitestek a C hepatitisek 5%-ában Egyéb immunológiai betegségek a C vírus fertőzöttekben:: AI pajzsmirigy betegségek, fertőzöttekben kevert kryoglobulnemia, RA Kezelés nem mindegy: mindegy: IFN hatására az AI hepatitis fellángol (vírus replikáció propagál) Christin P. Strassburg, Arndt Vogel, Michael P. Manns: Manns: Autoimmunity and Hepatitis C Autoimmunity Reviews 2 (2003) 2003): 322322-331
HCV és autoimmunitás
4 féle megjelenési forma: • Szoros összefüggés • Lehetséges összefüggés • Megerősítést igénylő kapcsolat • Anekdotális megfigyelések a HCV fertőzéssel
Szoros összefüggés: • Kevert kryogolbulinemia
Valószínű összefügggés: • B-sejtes NHML • Monoklonális gammopathiák • Prophyria cutanea tarda • Lichen planus
Megerősítést igénylő kapcsolat • • • • • • •
Autoimmun thyroiditis Pajzsmirigy carcinoma Sicca tünetek Aleveolitis, tüdőfibrosis Cukorbetegség Nem Nem--kryoglobulinemiás nephropthiak Aorta atherosclerosis
Anekdotális megfigyelések: • Psoriasis, perifériás/centrális neuropathiák, krónikus polyarthritis, RA, PAN, Behcet sy., poly/dermatomyositis, fibromyalgia, krónikus urticaria, krónikus pruritus, Kaposi pseudosarcoma, vitiligo, cardiomyopathiák, Mooren cornealis fekély, erectilis dysfunctio, nekrolitikus acralis erythema
Kevert typusú kryoglubulinemia
37 fok alatt kiválik, felmelegítve visszaoldódik: • I.: monoklonális, indolens B B--sejtes lymphoma • II.: polyclonalis IgG, monoclonalis IgM Rf • III.: polyclonalis IgG és IgM
Keringő imunkomplexek Általában kevés tünet: • • • • •
Gyengeség Arthralgia Puprupra Veselézió Idegrendszer érintettség:
Szimmetrikus distalis neuronopathiak MNM MN
Kevert típusú kryoglubulinemia patofiziológiája
B lymphocyták oligoclonális expanziója: • Csontvelő • Máj • Bcl2/Jh átrendeződés
Hosszú fennállás után 88-10%10%-ban NHML Hisztológia: • MLDUS (monoclonal lymphoproliferation of uncertain significance):
B lymphocyták oligloclonalis proliferációja CLL/kiss sejtes NHML Lympho--plasmocytoid jelleg Lympho
Kryoglobulinemia diagnózisa és kezelése
Diagnózis: • Klinikai + szerológiai adatok egyaránt pozitívak • Szerológia pozitív, de nincs klinikum:
Szervi érintettség gondos ellenőrzése: • Vese, idegrendszer
• Klinikum pozitív, de a szerológia negatív:
Ismételt vizsgálat 11-2 havonta vagy évente
Etiológiai kezelés: • Antivirális:
(pegilált) IFN + ribavirin a lymphaticus fertőzöttségtől függ a válasz t(14;18) transzlokáció hiány a B sejtekben
Nem etiológiai kezelés: • CS: tüneti remisszióra, vírusreplikációt fokozza • Immunszupresszív szerek:
CPH, azatioprin, chlorambucil • akut fázisú MC: nephritis, hiperviszkozitás,
Rituximab: • Bőrléziókban jó, replikációt fokozza
• Plasmapheresis:
Akut esetekben: • Nephritis, idegrendszer, bőrfekélyek, hiperviszkozitás • CPH CPH--val kiegészítve
• Hipoallergén étrend:
Minor tünetek (purpura, arthralgia, paresthesia)
HCV és lymphoma
Két fő kategória: • MC kötött és idiopathiás
Legtöbb: • B sejtes NHML:
Follicularis lymphoma B-CLL/kis sejtes NHML Lymphoplasmocytás lymphoma Marginális zona lymphoma: • Nodalis (ritka) • Splenicus • MALToma – sicca tünetek?
Kevés betegnél MLDUS előzi meg Monoklonális gammopathiák: • Leggyakrabban IgM k, MGUS
HCV és a vesepatológia
Háromféle nephropathia: • Krioglobulinemiás nephropathia • Membranoproliferatív GN • Mebranosus GN
MCMC-ben a legrosszabb prognózis! Nephritis – nephrosis Vérnyomás Terápia: • • • •
Az antivitrális kezelést a legjobb felfüggeszteni CS PE CPH, MMF, Rituximab
HCV és pajzsmirigy
Gyakori pajzsmirigy ellenes autoantitestek és pajzsmirigy betegség Hashimoto, Gravea betegség IFN kezeltek 1010-12 %%-ában! A kezelés befejezése után 6 hónappal spontán resolutio Papilláris pajzsmirigy cc. gyakoribb Elsőzűrés és kezelés után lehet csak antivirális kezelést indítani.
HCV és Sjögren szindróma
Sokkal inkább a HCVHCV-által indukált lymphoproloferatív betegség egyik csoportja Rendszerint hiányoznak az autoantitestek Secunder Sjögren sy sy.., gyakorlatilag kizárja a pSSpSS-t
HCV és a mucocutan tünetek
MC – leukocytoclasticus vasculitis Porphyria cutanea tarda: • Földközi Földközi--tenger vidéke • Genetikailag fogékony egyénben trigger tényező
Lichen planus: • Orális formában nem ritka a HCV fertőzés (27%)
Egyéb manifesztációk
Tüdő: • Alveolitist képes indukálni • IPF IPF--ben több a HCV fertőzött, mint a kontrollokban
Diabetes mellitus: • • • •
40 év feletti HCV fertőzöttekben 3x gyakoribb 3-as genotípus Májcirrhosissal függ össze? IFN: 11-es típust indukálhat
Krónikus polyarthritis: • Előfordul, de valódi RA ritka
Sarcoidosis: • IFN és ribavirin kezelés mellett • Tüdő, bőr, jelentősen emelkedett ACE
Osteosclerosis: • Osteoprotegrink/RANKL rendszer hibája
HCV és autoimmunitás
AIH: • • • •
Női nem Magas GPT és gamma globulin szintek Interface hepatitis Ugyanaz az epitop specificitás:
Anti--LKM1 5% Anti 5%--ban jelen van!
• IFN terápia fellobbanthatja • CS
SLE: • SLE SLE--s betegek 1010-15 %%-ában HCV HCV--ellenes AT • kevesebb bőrérintettség és alacsony anti anti-dsDNS titer
APS: • Nincsen gyakoribb thrombosis vagy embolia
Krónikus hepatitisek
Hepatocelluláris gyulladás és necrosis
fibrosis
Cirrhosis és májelégtelenség Extrahepaticus szövődmények
Krónikus vírushepatitis
Klasszifikáció: • Ok • Gyulladás foka (Grade = Súlyosság) • Fibrosis mértéke (Stage = Stádium)
Alapvetően B és C hepatitis: • HBsAg • Anti Anti--HCV
Krónikus B hepatitis klinikuma 10-15%/év Replikatív fázis
Nem replikatív fázis Enyhe fellángolás
Aszimptomatikus
Súlyos cirrhosis Fáradtság Étvágytalanság Fogyás Icterus Szérumbetegség szerű kép PAN
Krónikus C hepatitis klinikuma
Acut fertőzést követően 7070-80% krónikus lesz 30 %%-ban nincs májenzim eltérés! Klinikailag nagyon szegényes Immunmediált extrahepaticus betegségek: • • • •
Kryoglobulinaemia pSS Lichen planus Porphyria cutanea tarda
Az esetek zömében nagyon lassan progrediáló betegség 20% cirrhosisba megy át
Gyógyszer okozta és toxikus májártalom
DMARD mellékhatások Gy Gyó ógyszer
Klinikai tü tünetek
Laborató Laborat óriumi vizsgá vizsgálatok
hydroxychloroquine
látás v vá áltoz ltozá ása, szemé szemészeti ellenőrzé ellenőrz és minden 6. hó hónapban
-
szulfaszalazin
myelosuppressio, fényé nyérz rzé ékenys kenysé ég, bőrpí bőrpír
vérk rké ép az első há három hó hónapban 2-4 hetente, utá utána 3 havonta
methotrexate
myelosuppressio, fulladá fulladás, hányinger és há hányá nyás, nyirokcsomó nyirokcsom ó megnagyobbod megnagyobbodá ás
vérk rké ép (thrombocyta szá szám is), májfunkci jfunkció ók, albumin, vesefunkció vesefunkci ók minden 44-8. h hé éten
leflunomide
hasmené hasmen és, magas vé vérnyom rnyomá ás
májfunkci jfunkció ó az első 6 hó hónapban havonta, utá utána 11-2 havonta
azathioprin
myelosuppressio
vérk rké ép (thr) 11-2 hetente, am amííg az adag vá változik, utá utána 11-3 havonta,
cyclosporin
oedema, vé vérnyom rnyomá ás ellenőrzé ellenőrzés 2 vesefunkci vesefunkció ók minden ké két h hé étben, hetente, ameddig a adag vá változik, am amííg a dó dózis vá változik, utá utána ut utá ána havonta havonta, 3 havonta vé vérk rké ép, se K, májfunkci jfunkció ók
cyclophosphamide
myelosuppressio, haematuria
vérk rké ép (thr), vizelet vizsgá vizsgálat 11-2 hetente, ameddig az adag változik, utá utána 11-3 havonta, vizelet 66-12 havonta
Autoimmun hepatitis
Immunpatogenetikai jelenségek: • Tc és plasmasejt infiltráció • Keringő autoantitestek:
ANA, antianti-SM, antianti-LKM, aa-LS LE sejt
• Rf, hyperglobulinaemia • Egyéb autoimmunitás:
Hashimoto thyroiditis, RA, AIH, CU, GN, T1DM, pSS
• Extrahepaticus tünetek:
IC képződés Arthritis, cutan vasculitis, RPGN
• Immunszuppresszív kezelés hatékony
Környezeti tényezők:
HAV HBV
Autoimmun hepatitis típusai
1. típusú • Nők – SLE SLE--hez áll közel • Hypergammaglobulinaemia • ANA és SMA (símaizom(símaizom-ellenes antitest) pozitivitás
2. típus: • Gyermekekben is, Mediterrán vidékek • Anti Anti--LKM 1 (liver(liver-kidneykidney-microsoma) CYP450 IIID6 • IIa: nők, atoimmun, IIb: HCV aszociált
3. típus (?) • Jellemzően fiatal nők • anti SLA (solubilis liver antigén ellenes at.) • anti LP (máj(máj-pancreas ag. ellenes at.)
Lefolyás Enyhe Indolens Kezelést nem igénylő
Cirrhosis
Kezelés
Immunsuppressio:: Immunsuppressio • Prednisolon • Azathioprin • 60 60--80% 80%-ban javul
Primer biliaris cirrhosis
Ismeretlen eredetű krónikus destruáló epeúti gyulladás, amely cirrhosishoz vezethet Autoimmun eredetű betegség: betegség: portalis tractus beszűrődése Biliáris epithelium MHC II expressziója antimitochondriális antitestek (AMA): (AMA): • >95 95% % • Piruvát dehidrogenáz komplex (PDH) (PDH)::
liponsavkötő hely, gátolja az enzimaktivitást
• Elágazó láncú láncú--2-oxoacid dehidrogenáz komplex • 2-oxoglutarát dehidrogenáz komplex
IgM emelkedett + kryoproteinek autoimmun betegségekkel társul: társul: • autoimmun hepatitis • Scleroderma, CREST
• Hashimoto thyroiditis • T1DM • Szelektív IgA hiány
Klinikai kép
Bőrviszketés Sárgaság Fáradékonyság Steatorrhea malabsorbtio Xanthelasma, Xanthoma ALP, GGT emelkedik GOT/GPT mérsékelten emelkedik
III. Stádium Fibrosis II. Stádium Epeúti proliferáció és vesztés
I.Stádium Gyulladás a portalis régióban
IV. Stádium Cirrhosis
PBC kezelése
Ursodeoxikcholsav (UDCA) Szteroidok, immunszuppresszió: • Limitált siker • Overlap szindrómákban
Súlyos cirrhosisban: májátültetés Malabsorbtio menedzselése Osteoporosis/osteomalatia kezelése
Primer sclerotisalo cholangitis
Az extraextra- és intrahepaticus epeutak sclerotisalo krónikus gyulladása 70% CU mellett Multifocalis fibrosclerosis szindrómákkal is: • Retroperitonealis, mediastinalis, periureteralis fibrosis, pseudotumor orbitae
Biliaris obstructio tünetei ERCP, MRCP Cholangiocc. 8%
Az SLE klinikai jellemzői: Az SLE ACR (Amerikai Reumatológusok Kollégiuma) kritériumai (a Tan Tan--féle 1982 1982--es kritériumok Hochberg (1997 1997) ) szerinti módosítása): módosítása):
Poliszisztémás autoimmun betegség Antitest és immunkoplex okozta szervkárosodás 1895 William Osler: • „a nagy utánzó”
pillangószárny-erythema pillangószárnydiscoid jellegű bőrlaesiók fényérzékenység oralis ulceratiók arthritis serositis vesebetegség: • • •
neurológiai rendellenesség •
haemolyticus anaemia, vagy leukopenia <4000/ml, vagy Iymphopenia <1500/ml, vagy thrombocytopenia <100.000/ <100.000/µ µl
immunszerológiai eltérések • • •
görcsrohamok vagy psychosis (egyéb ok nélkül)
haematológiai eltérések • • • •
perzisztáló proteinuria >0.5 g/die vagy 3+, ha nem végeztek kvalitatív meghatározást vagy sejtes cylinderek ( vvt, Hb, granularis, tubularis vagy kevert) jelenléte
anti anti--DNS antitestek vagy anti anti--Sm antitestek vagy antifoszfolipid antitestek (anticardiolipin IgG, IgM, lupus anticoagulans)
antinuclearis antitest (ANA) pozitivitás
A 11 kritérium közül minimum 4 jelenléte szükséges.
A SLE gastrointestinalis vonatkozásai:
Általános tünetek: • A betegek felénél hányinger, hányás, émelygés, fogyás, hasi fájdalom • Hasmenés az esetek negyedében • Alapbetegségtől, kezeléstől, intercurrens fertőzéstől
Szájüregi fekélyek Vasculitis / secunder antiphospholipid szindróma: • Nyelőcső fekély, perforáció, dysphagia, odynopahgia • Gyomorfekély, gastricus antralis vascularis ectasia • Vékony és vastagbél: dysmotiliás, malabsorbtio, ischemias bélbetegség
Májérintettség: • Lupoid hepatitis • Emelkedett transaminase értékek • Budd Budd--Chiari syndroma: secunder antiphospholipid syndroma része
Epeutak érintettsége: • Acalculosus cholecystitis • Az intrahepaticus epeutak tágulata
Hasnyálmirigy: • Lupus pancreatitis, többszervi fellobbanás esetén látható
Peritoneum: • Ascites, 10% az előfordulás.
A systemas sclerosis:
A bőr és bizonyos belső szervek fibrosisa és degenerációja Diffúz cutan systemas sclerosis (dcSSc): • A bevezető Raynaud jelenség rövid • Alveolitis, tüdőfibrosis • Gyakori az anti anti--SCl70 (DNS topoizomeráz) ellenes AT
Limitált cutan systemas sclerosis (lcSSC): • A bevezető Raynaud jelenség hosszú • Pulmonalis hypertonia és jobb szívfél nyomásemelkedés • Gyakori ACA pozitivitás • Nyelőcső érintettség gyakori
Mindkét formában: • A szívben ingerképzési és vezetési zavarok
A systemas sclerosis gyomorgyomor-bélrendszeri vonatkozásai:
Nyelőcső: • Dysmotilitas: barium nyelési próba • Oesophagus reflux betegség: élethosszig tartó PPI kezelés, műteni tilos! • Barrett nyelőcső: adenocarcinoma ugyanakkor nem gyakori!
Gyomor: • Gyomorürülési zavar • Gastricus vascularis ectasia (görögdinnye gyomor)
Vékonybél: • Bacterialis túlnövekedés • Malabsorbtios syndroma
Vastagbél: • Széles alapú colonicus diverticulumok: occult vérzés • Funkcionális zavarok: obstipatio, diarrhoea
Anorectum: • Széklettartási zavarok • Prolapsus ani, rectokele, intussusceptio
Máj: • Primer biliaris cirrhosis
A Sjögren szindróma:
Az exocrin mirigyek destructioját okozó autoimmun gyulladás Primer vagy secunder Sicca tünetek: • Keratoconjuctivitis sicca • Xerostomia
Extraglanduláris tünetek: • Cutan vasculitis • Perifériás és központi idegrendszer • Vese
Autoantitestek: • ANA, anti anti--SSA, antianti-SSB, anti--alfa anti alfa--fodrin
Gyulladásos laboratórium Gyulladá eltérések
A Sjögren szindróma gasztrointesztinális megjelenései: • Xerostomia • Dysphagia:
Nyál hiánya Dysmotilitás Oesophagus mandzsetták
• Dyspepsia, émelygés: • Atrophiás gastritis 2x gyakoribb • Nyombélfekély • Primer biliaris cirrhosis • Csökkent pancreas emésztőnedv termelés
A vasculitisek klasszifikációja:
A nagy erek vasculitise Óriássejtes (temporalis) arteritis Takayasu arteritis A közepes erek vasculitise Polyarteritis nodosa Kawasaki betegség Cutan polyarteritis nodosa A közepesközepes-kiserek vasculitise Wegener granulomatosis Churg--Strauss szindróma Churg Mikroszkópikus polyangiitis (mikroszkópikus polyarteritis) Kötőszöveti betegséghez társuló vasculitis Központi idegrendszer primer angiitise Thrombangitis obliterans (Buerger kór) A kiserek vasculitise Bőr--leukocytoclasticus vasculitis Bőr Henoch--Schönlein purpura Henoch Cryoglobulinaemiás vasculitis Urticaria vasculitis
„Chapel-Hill” Klasszifikáció, 1994
Chapel Hill - 2012
ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 65, No. 1, January 2013, pp 1–11, DOI 10.1002/art.37715
Az inflammatorikus myopathiák:
Izmok mononucleris infiltrációja, gyulladása • Polymyositis/Dermatomyos itis
Klinikai jellegzetességek: • Proximális típusú izomgyengeség • Erythemas bőrtünetek:
Gottron jel és papula Heliotrop rash
• Raynaud jelenség • Szerelő Szerelő--kéz • Laboreltérések: CK, GOT, GPT, LDH, We, antianti-Jo, anti--SRP, anti anti anti--Mi2 • Myocarditis • Interstitialis alveolitis
GyomorGyomorbélrendszeri megjelenések: • Dysphagia, aspiratio • Táplálási nehézség:
Szondatáplálás
• Gyakran paraneoplasztikus:
GyomorGyomorbélrendszeri daganat keresése!
