Syntetická léčiva
Benzoderiváty 5-členných heterocyklů
Příprava předmětu byla podpořena projektem OPPA č. CZ.2.17/3.1.00/33253
Intermezzo - Neurotransmitery
ClMe3N
O
NH 2
HO
O Me
N N H
N H
acetylcholin
NH 2
serotonin, 5-HT
histamin
K atechol aminy : OH
OH NH 2
HO
H N
NH 2 Me HO
HO OH
OH
OH
noradrenalin norepinefrin
adrenalin epinefrin
dopamin
Exci tační kyseli ny: NH 2 HO
O OH
O
O
glutamová kyselina
NH2 OH
HO O
asparagová kyselina
Pětičlenné benzoheterocykly
N O
S
furan
thiofen
N N H pyrazol
N H pyrol
N H imidazol N N
O benzofuran
O
S benzothiofen
S
isobenzofuran isobenzothiofen
N H indol
N H indazol
N H benzimidazol
N
N
O
S
NH isoindol
benzoxazol
benzothiazol
Deriváty benzofuranu a isobenzofuranu
O O
Deriváty benzofuranu jsou obsaženy v některých přírodních látkách.
Tento strukturní typ se nevyskytuje mezi významnými registrovanými léčivy.
Isobenzofuranové seskupení je ve formě ftalidu v některých projímavých látkách odvozených od fenolftaleinu.
O O
O
OH HO
N
N OH
HO fenolftalein AGAROL
OSO3-Na+
OAc
H N
OAc oxyfenisatin
bisakodyl EXTRALAX
OSO3-Na+ pikosíran sodný GUTTALAX
Deriváty benzothiofenu a isobenzothiofenu
S S
Skupina léčiv interagující s estrogenovými receptory je využívána k léčbě rakoviny, některé i k prevenci osteoporézy u postmenopauzálních žen. Příkladem je tamoxifen používaný k léčbě některých typů rakoviny. Jako selektivní modulátor estrogenových receptorů (SERM) se využívá raloxifen (EVISTA) k prevenci osteoporózy. Podobné použití má i indolový derivát bazedoxifen (VIVIANT).
OH
N
O
N
O S
OH
N
O N
O
tamoxifen
raloxifen
OH
bazedoxifen
OH
Deriváty benzothiofenu a isobenzothiofenu
Mezi další léčiva s benzothiofenovým skeletem patří inhibitor 5lipoxygenasy zileuton (ZYFLO) používaný ve formě racemátu jako antiastmatikum. Léčivo ze skupiny antifungálních azolů sertakonazol (DERMOFIX) obsahuje také benzothiazolový skelet.
Cl Cl
O O S
N HO
NH2
S
N N
Cl zileuton
sertakonazol
S S
Deriváty indolu a isoindolu
NH N H
Jedním z nejvýznamnějších neurotransmiterů CNS je serotonin (5-HT).
Indolová seskupení je součástí řady typů alkaloidů s významnými biologickými aktivitami (námelové alkaloidy, yohimbin, …).
Významné hlavně psychotropní aktivity má řada derivátů triptaminu.
Kyselina indolyloctová je významným rostlinným hormonem.
Indol je častou součástí struktury léčiv.
Patrně nejvýznamnější skupinou léčiv jsou triptany.
Noční hormon melatonin je již schválen i jako léčivo.
Dříve byl velmi významným léčivem indometacin – nyní pro vedlejší účinky používán omezeně pouze ve formě mastí. COOH Me Me N O
Cl
indometacin
Triptany
Cílenou modifikací struktury serotoninu byl objeven u firmy Glaxo Wellcome v roce 1991 sumatriptan. Je dostupný jako tablety, ale i nosní sprej.
Později novější me-too triptany (frova, zolmi, nara, riza, almo, ele).
Novější triptany mají nižší tmax, vyšší t1/2 . Me HN
Me
O
H N
NH2
O
S OO
N Me Me N H sumatriptan IMIGRAN
H N
N Me Me
O
N H
N H frovatriptan FROVAN
N N
Me N H rizatriptan MAXALT
HN O S O
N O
Me
naratriptan NARAMIG
zolmitriptan ZOMIG
N Me
N
Me N
N H
N Me
S O
Me N H
almotriptan AXERT (US) ALMOGRAN
O S O
N Me N H eletriptan RELPAX
Triptany Pro vazbu na receptory 5-HT1B a 5-HT1D jsou známé podmínky:
aromatická část protonovaný atom N v postranním řetězci NH v poloze 1 akceptor H-vazby v poloze 5 elektron přitahující nebo velká skupina v poloze 1 => antagonista
Pro terapeutické použití je nutná také vhodná lipofilita.
Syntéza triptanů - Fischerova syntéza a její modifikace
MeO
Cl , PPA
Cl R
OMe
Cl
R
R N2 + X-
N H NH2
MeO N H
NH 2
R
OMe
N H
Japp-Klingemann N
O
N
MeO N
R
OMe
CO 2Et
N H N
N R
R N H
N
CO 2Et CO2Et
N H
Syntéza triptanů - Fischerova syntéza Cl MeO R
Cl
OMe N H
R
Cl R
NH 2 N H
N+
N H
H
N+ H H
Cl
Cl Cl
R
R
R
NH 2
NH 2+
N H
NH
NH 2
NH 2+
PPA Cl
R
R NH
N H
N H
NH 2
R N H
Hypnotika 3. generace interagující s melatoninovými receptory O HN MeO N H melatonin
Melatonin (CIRCADIN, noční hormon) Řídí cyklus spánku a bdění. Je produkován epifýzou (šišinkou mozkovou). Jeho hladina v CNS v průběhu dne a noci kolísá v závislosti na osvětlení (světlo inhibuje jeho tvorbu). U starších lidí snížená produkce, tím se vysvětluje zhoršená spavost seniorů.
O HN O
ramelteon
Ramelteon (ROZEREM) Je agonistou melatoninových MT1 a MT2 receptorů. Vzhledem k tomuto mechanismu působení se nepředpokládá vznik návyku.
Deriváty isoindolu
Isoindol je obsažen ve struktuře některých léčiv ve formě ftalimidu. O NH
NH
O ftalimid
isoindol
Thalidomid (CONTERGAN) původně používaný jako sedativum a hypnotikum a doporučovaný proti těhotenským obtížím způsobil tzv. konterganovou aféru, kdy se narodilo 5-7000 malformovaných dětí.
V současné době opět používán k léčbě některých typů rakoviny. O N
O NH
O O thalidomid
NH
N
Deriváty benzimidazolu
N H
Benzimidazolový skelet je častou součástí léčiv.
Významnou skupinou jsou léčiva ze skupiny inhibitorů protonové pumpy (prazoly), kde je benzimidazolový skelet nutný z hlediska mechanismu účinku.
Benzomidazolový skelet obsahují některá léčiva ze skupiny sartanů. Významnou skupinou anthelmintik používaných jak v humánní, tak veterinární medicině jsou bendazoly – látky s benzimidazolovým skeletem. Benzimidazol je obsažen i v řadě dalších léčiv.
N
Deriváty benzimidazolu
N H
Inhibitory H+/K+-ATPasy (inhibitory protonové pumpy) nejnovější skupina farmak potlačující sekreci kyseliny chlorovodíkové v žaludku. Oproti anticholinergikům a H2-antihistaminikům mají tyto výhody:
Účinkují bez ohledu na typ původního podnětu vyvolávajícího hyperaciditu. Při jejich podávání nedochází k ovlivnění sekrece proteolytických enzymů. Inhibice je nevratná, funguje do vytvoření nového enzymu (cca 18 – 24 h). Jsou účinné i proti Helicobacter pylori (zvláště rabeprazol). H N
H N
O S
MeO
N
N
S Me
H N
O
O
N
S
N
OMe
N
N CF3
Me
OMe
Me
omeprazol PRILOSEC
Me
rabeprazol H N
Me Me
esomeprazol NEXIUM
H N
F
N
N
OMe
O
lansoprazol
O S
MeO
O
F
O
O S
N
N Me pantoprazol PROTONIX
OMe
Historie objevení inhibitorů protonové pumpy (PPIs)
Astra (Hassle) zahájila program výzkumu inhibice tvorby žaludečních šťav.
Jedním ze směrů byla obměna látky firmy Servier CMN 131, která byla toxická.
1973 – identifikována první velmi účinná látka H 124/26, byla ale už známá a patentována jako antituberkulotikum.
1974 – příslušný oxid timoprazol mnohem účinnější, zjištěn jeho vliv na štítnou žlázu (srov. strukturu s thyreostatiky).
1976 – nejúčinnější látka picoprazol testován i na lidech, byl zjištěn mechanismus účinku přes H+/K+-ATPasu.
1988 - zaveden omeprazol. N
S N
NH 2 CMN 131
MeO2 C
S Me
S
N N H
H 124/26
timoprazol H N
N
N H picoprazol
O S
MeO Me
N
N H
O
N
O
N S
N Me omeprazol LOSEC
N Me OMe
Prazoly – mechanismus Vlastní prazoly fungují jako prodrugs. Obvykle jde o racemáty, v kyselém prostředí žaludku vzniká z obou achirální účinná látka. Ta pak reaguje nevratně s cysteinem H+/K+-ATPasy. N MeO
O S
Me
H+
N
N H
N N+
Me MeO Me
OMe
N H
OMe
Me S OH
omeprazol (PRI)LOSEC
Me Me
N N MeO
+
OMe
N
ATPase
N+
N H
Me
MeO
N S
S S ATPase
LOSEC PRILOSEC
OMe
LASIX (furosemid) PROZAC (fluoxetin)
Me
ESOMEPRAZOL (NEXIUM)
Vzhledem k mechanismu účinku není výhodnost esomeprazolu zřejmá. Soudí se, že jde hlavně o „evergreening“ spojený s mohutnou reklamou.
Omeprazol i esomeprazol jsou používány ve stejných dávkovacích režimech, obvykle 20 nebo 40 mg.
Výrobce tvrdí, že u něj jsou menší interindividuální rozdíly (špatní metabolizátoři).
Vzhledem k ceně se doporučuje nejprve zkusit omeprazol.
INTERAKCE PRAZOLŮ S JINÝMI LÉČIVY
Omeprazol, a v určité míře i další prazoly, inhibují cytochrom P450 CYP2C19 a CYP2C9.
Možnost interakcí s řadou léčiv metabolizovaných těmito enzymy. o Zvýšená účinnost u léčiv inaktivovaných těmito CYP (warfarin, diazepam). o Snížená účinnost nebo žádný účinek u prodrugs aktivovaných těmito CYP (clopidogrel).
Snížená účinnost u léčiv, jejichž aktivita závisí na dostatečné kyselosti v žaludku (ketokonazol, digoxin). To platí pro všechny prazoly.
Nejmenší interakce s CYP-závislými léčivy má pantoprazol (falešně pozitivní u THC a jiných kanabinoidů).
Syntéza omeprazolu
OMe
MeO Me
Me N
Cl
H N
N SH
+ N H
S MeO
N
N
Me Me
OMe
oxidace (mCPBA)
H N MeO
O S
N
N Me
Me omeprazol
OMe
Syntéza esomeprazolu
H N S MeO
N
N
Me Me
H N
S,S-diethyltartarát Ti(O-i-Pr)4 oxidovadlo
MeO
O S
N
OMe
Me Me
esomeprazol
N
OMe
Angiotensin II AT1 antagonisté – sartany, ARBs (Angiotensin Receptor Blockers) Cl
N N NK N
N Bu N
OH
Dose: 50–100 mg t1/2 : 2 h biodostupnost: 33%
O O
Bu O
N
N N N
N
O O
N
N N
Pr
NH
O
losartan potassium
N
N
OH
Dose: 10–40 mg t1/2: 14-16 h biodostupnost: 29%
olmesartan medoxomil
N NH
N N
OEt
Dose: 150–300 mg t1/2 : 11-15 h biodostupnost: 70%
O
O
O
N
Me
O
N NH
Dose: 4–32 mg t1/2: 9 h biodostupnost: 15%
O
candesartan cilexetil
irbesartan
N O Bu N
O
N N
OEt
N NH
Dose: 80–320 mg t1/2 : 6 h biodostupnost: 25%
OH
O
O O N
N
N
O
K
Dose: 40–80 mg t1/2: 11 h biodostupnost: 60%
O O O azilsartan (ka)medoxomil
valsartan
N
N S
Pr
N N N
COOH
Dose: 40–80 mg t1 /2 : 24 h biodostupnost: 42-58%
Bu Dose: 400–800 mg t1/2: 5 h biodostupnost: 13%
N
O OH
OH O telmisartan
eprosartan
N
Deriváty benzimidazolu
N H
Bendazoly Rozsáhlá skupina anthelmintik obsahujících benzimidazolový fragment. Používají se jak v humánní, tak veterinární medicině. Významnými jsou zejména mebendazol, flubendazol, albendazol, fenbendazol. S-Oxid fenbendazolu se užívá pod názvem oxfendazol. Podobně se užívají i některé další sulfoxidy – např. od albendazolu. Tiabendazol má i antifungální účinky.
O
O
N NH R
O
O
N H mebendazol, R = H flubendazol, R = F
R
S
O
N NH
N H albendazol, R = Pr fenbendazol, R = Ph
N N H
S N
tiabendazol
N
Deriváty benzoxazolu
O
Jedním z potenciálně významných léčiv této skupiny je suvorexant Orexin A antagonisté v pokročilých stadiích klinického hodnocení
Cl
N N
N
O
O N N N
O N N
N
O F suvorexant MK-4305 Merck
MK-6096 Merck O
Fáze III
H N
Fáze II N O
N S
O
F SB-649868 Fáze II
Me
N
SHRNUTÍ Během této lekce jsme si objasnili následující hlavní okruhy: Deriváty indolu triptany melatonin Deriváty benzimidazolu sartany PPI – prazoly benzimidazolová anthelmintika Omezeně se používají léčiva obsahující ostatní benzoanaloga pětičlenných heterocyklů
DĚKUJI ZA POZORNOST
