STERILITÁSI VIZSGÁLAT

2.6.1. Sterilitási vizsgálat

Ph.Hg.VIII. - Ph.Eur.6.8 -1

07/2010:20601

2.6.1. STERILITÁSI VIZSGÁLAT Ezt a vizsgálatot azon gyógyszeranyagokra, gyógyszerkészítményekre és egyéb termékekre alkalmazzuk, amelyeknek sterilitását a Gyógyszerkönyv megköveteli. Az előírásoknak megfelelő vizsgálati eredmény azonban csak azt jelenti, hogy a vizsgálat körülményei között a vizsgált mintában nem volt kimutatható mikroorganizmus-szennyezés. A MIKROORGANIZMUS-SZENNYEZŐDÉS SZOLGÁLÓ ÓVINTÉZKEDÉSEK

ELKERÜLÉSÉRE

A sterilitási vizsgálatot aszeptikus körülmények között végezzük. Az ilyen körülmények elérése érdekében a vizsgálat külső környezetét össze kell hangolni azon eljárással, mellyel a sterilitási vizsgálatot végezzük. A szennyeződés elkerülésére hozott óvintézkedések nem károsíthatják a vizsgálattal kimutatandó mikroorganizmusokat. A vizsgálat munkakörülményeit a munkaterületről vett megfelelő mintákkal, valamint alkalmas vizsgálatokkal rendszeresen ellenőrizni kell. TÁPTALAJOK ÉS AZ INKUBÁLÁS HŐMÉRSÉKLETE A vizsgálathoz használt táptalajokat az alábbi előírások szerint készítjük, de a kereskedelemben kapható ekvivalens táptalajok is használhatók, amennyiben mikroorganizmusok növekedését elősegítő képességük megfelel a vizsgálati követelményeknek. A sterilitás vizsgálatára az alábbiakban ismertetett táptalajok bizonyultak alkalmasnak. A folyékony tioglikolát táptalaj elsősorban anaerob baktériumok tenyésztésére ajánlott, de aerob baktériumok kimutatására is alkalmas. A folyékony szója-kazein táptalaj gombák és baktériumok tenyésztésére egyaránt megfelelő. Folyékony tioglikolát táptalaj L-cisztin

0,5

g

agar-agar

0,75

g

nátrium-klorid

2,5

g

glükóz-monohidrát/vízmentes glükóz élesztő-kivonat (vízben oldódó)

5,5 g/5,0 g 5,0

g

15,0

g

nátrium-tioglikolát

0,5

g

vagy tioglikolsav

0,3

ml

rezazurin-nátrium–oldat (1 g/l), frissen készített

1,0

ml

1 000

ml

kazein-pepton (pankreász-hidrolizátum)

R víz A táptalaj pH-ja sterilezés után 7,1±0,2.



Az L-cisztint, az agar-agart, a nátrium-kloridot, a glükózt, a vízben oldódó élesztő-kivonatot és a kazein-peptont 1000 ml R vízben elkeverjük, és a keveréket teljes oldódásig melegítjük. Az oldatban feloldjuk a nátriumtioglikolátot, ill. a tioglikolsavat és ha szükséges, 1 M nátrium-hidroxid– oldatot adagolunk hozzá, mégpedig annyit, hogy pH-ja sterilezés után 7,1±0,2 legyen. Ha az oldatot szűrni kell, ismét felmelegítjük (forralás nélkül) és megnedvesített szűrőpapíron, még forrón átszűrjük. Hozzáelegyítjük a rezazurin-nátrium–oldatot, és az elegyet megfelelő tartályokba széttöltjük. A tartályokban a táptalaj felszínének és töltetmagasságának aránya olyan legyen, hogy az inkubációs időtartam végén legfeljebb a táptalaj felső felében jelentkezzen oxigénfelvételre utaló színváltozás. A táptalajt validált eljárással sterilezzük. Ha a táptalajt tároljuk, akkor azt 2–25 °C-on, steril, légmentesen záró tartályban végezzük. Ha a táptalajnak több mint a felső harmada rózsaszínű lett, egyszeri regenerálás végezhető olyan módon, hogy a tartályokat vízfürdőben, vagy szabad gőzáramban a szín eltűnéséig melegítjük, majd gyorsan hűtjük, miközben meggátoljuk a nem steril levegő tartályba jutását. A tartály nem tárolható hosszabb ideig, mint amire a validálás történt. A folyékony tioglikolát táptalajt 30-35 °C-on kell inkubálni. Az olyan, higanytartalmú tartósítószereket tartalmazó készítmények esetében, melyek membránszűréses módszerrel nem vizsgálhatók, folyékony szójakazein táptalaj helyett 20–25 °C-on inkubált folyékony tioglikolát táptalaj alkalmazható, amennyiben a mikroorganizmusok növekedését elősegítő képesség vizsgálatánál előírt validálást elvégeztük. Előírt vagy megindokolt és engedélyezett esetben a következő alternatív tioglikolát táptalaj alkalmazható. A folyékony tioglikolát táptalajjal azonos összetételű keveréket készítünk, az agar-agar és a rezazurin-nátrium–oldat hozzáadása nélkül; a sterilezést az alábbiakban leírtak szerint végezzük. A sterilezés után a táptalaj pH-ja 7,1 ± 0,2; a táptalajt használat előtt vízfürdőn felmelegítjük, majd 30-35 °C-on, anaerob körülmények között inkubálunk. Folyékony szója–kazein táptalaj kazein-pepton (pankreász-hidrolizátum)

17,0

g

szójaliszt-pepton (papain-hidrolizátum)

3,0

g

nátrium-klorid

5,0

g

dikálium-hidrogén-foszfát

2,5

g

2,5 g/2,3

g

glükóz-monohidrát/vízmentes glükóz R víz

1 000

ml

A táptalaj pH-ja sterilezés után 7,3±0,2.

A szilárd alkotórészeket enyhe melegítéssel R vízben oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. Ha szükséges, 1 M nátrium-hidroxid–oldatot adagolunk hozzá, mégpedig annyit, hogy a táptalaj pH-ja sterilezés után 7,3±0,2 legyen. A táptalajt – szükség esetén – szűrjük, majd megfelelő tartályokba széttöltjük és validált eljárással sterilezzük. Amennyiben nem



kívánjuk azonnal felhasználni, steril, jól záró tartályban 2-25 °C hőmérsékleten tároljuk. A tartály nem tárolható hosszabb ideig, mint amire a validálás történt. A folyékony szója-kazein táptalajt 20-25 °C-on kell inkubálni. A felhasznált táptalaj meg kell, hogy feleljen az alábbi vizsgálatoknak, amelyeket egyébként az adott termék vizsgálata előtt vagy azzal párhuzamosan végzünk. A táptalaj sterilitása. A táptalajok bizonyos mennyiségét 14 napon át inkubáljuk. Mikroorganizmus-növekedés nem mutatkozhat. A táptalaj mikroorganizmusok növekedését elősegítő képessége. Mind az előre gyártott, mind a dehidratált formából, vagy komponensekből készített táptalajoknak valamennyi tételét meg kell vizsgálni. A megfelelő mikroorganizmustörzsek a 2.6.1.-1. táblázatban találhatók. A folyékony tioglikolát táptalaj néhány tartályát az alábbi mikroorganizmusok kis mennyiségével (legfeljebb 100 CFU) beoltjuk, az egyes mikroroganizmusokhoz a táptalaj külön részleteit használva: Clostridium sporogenes, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus. A folyékony szója-kazein táptalaj néhány tartályát az alábbi mikroorganizmusok kis mennyiségével (nem több mint 100 CFU) beoltjuk, az egyes mikroroganizmusokhoz a táptalaj külön részleteit használva: Aspergillus brasiliensis, Bacillus subtilis, Candida albicans. Baktériumok esetén maximum 3, míg gombáknál legfeljebb 5 napig inkubálunk. A törzsfenntartás technikáit (seed-lot system) alkalmazzuk, úgy, hogy az eredeti törzstenyészetnek legfeljebb az első öt átoltásából veszünk ki beoltásra szánt, életképes mikroorganizmusokat. A táptalaj megfelelő, ha benne jól látható mikroorganizmus-növekedés tapasztalható.



2.6.1.-1. táblázat. A mikroorganizmusok növekedését elősegítő képesség vizsgálatához és a módszeralkalmassági vizsgálathoz alkalmazandó mikroorganizmustörzsek Aerob baktériumok Staphylococcus aureus

ATCC 6538, CIP 4.83, NCTC 10788, NCIMB 9518, NBRC 13276

Bacillus subtilis

ATCC 6633, CIP 52.62, NCIMB 8054, NBRC 3134

Pseudomonas aeruginosa

ATCC 9027, NCIMB 8626, CIP 82.118, NBRC 13275

Anaerob baktériumok Clostridium sporogenes

ATCC 19404, CIP 79.3, NCTC 532, ATCC 11437, NBRC 14293

Gombák Candida albicans

ATCC 10231, IP 48.72, NCPF 3179, NBRC 1594

Aspergillus brasiliensis

ATCC 16404, IP 1431.83, IMI 149007, NBRC 9455

MÓDSZERALKALMASSÁGI VIZSGÁLAT A vizsgálatot “A vizsgálandó termékek sterilitási vizsgálata” című fejezetben előírt módszerrel végezzük, ettől csak a következő módosításokban térünk el. Membránszűrés. Miután a vizsgálandó tartály(ok) teljes tartalmát a membránszűrőre vittük, a szűrő átmosásához használt steril hígítóoldat utolsó részletéhez kis mennyiségű (legfeljebb 100 CFU), életképes mikroorganizmusokból álló inokulumot adunk. Közvetlen beoltás. Miután a vizsgálandó tartály(ok) tartalmát (catgut és más, az állatgyógyászatban használatos sebészeti varróanyagok esetében: fonalakat) a táptalajba helyeztük, kis mennyiségű (legfeljebb 100 CFU), életképes mikroorganizmusokból álló inokulumot adunk a táptalajhoz. Mindkét esetben ugyanazokat a mikroorganizmusokat alkalmazzuk, melyet az aerobok, anaerobok, és gombák növekedését elősegítő képesség vizsgálatában előírtak. Pozitív kontrollként a növekedés elősegítő képesség vizsgálatot kell végezni. A táptalajt tartalmazó tartályt legfeljebb 5 napig inkubáljuk. Amennyiben az inkubáció után jól látható és a terméket nem tartalmazó kontrolltartályban láthatóhoz hasonló mértékű mikroorganizmus-növekedést tapasztalunk, akkor a termék a vizsgálati körülmények között vagy nem rendelkezik antimikrobás hatással, vagy kielégítően felfüggesztettük ezt a tulajdonságát. Ezután a sterilitási vizsgálatot minden további változtatás nélkül elvégezhetjük. Amennyiben a vizsgálandó készítmény jelenlétében nem tapasztalunk jól látható és a terméket nem tartalmazó kontrolltartályban láthatóhoz hasonló mértékű mikroorganizmus-növekedést, akkor a készítmény antimikrobás hatással rendelkezik, amelyet a vizsgálati körülmények között nem sikerült



kellőképpen felfüggeszteni. Ilyenkor az antimikrobás hatás felfüggesztése érdekében meg kell változtatni a körülményeket és meg kell ismételni a módszeralkalmassági vizsgálatot. Módszeralkalmassági vizsgálatra akkor van szükség, a) ha új termék sterilitási vizsgálatát kell elvégezni, vagy b) ha változtak a sterilitási vizsgálat körülményei. A módszeralkalmassági vizsgálat elvégezhető a vizsgálandó termék sterilitási vizsgálatával egyidejűleg. A VIZSGÁLANDÓ TERMÉKEK STERILITÁSI VIZSGÁLATA A vizsgálatot végezhetjük akár a membránszűrési technikával, akár úgy, hogy közvetlenül oltjuk be a táptalajt a vizsgálandó termékkel. Mindkét esetben negatív kontrollvizsgálatot kell végezni bizonyítottan steril készítmények felhasználásával. Amennyiben a vizsgált termék sajátságai megengedik – tehát szűrhető vizes oldatok, alkoholos vagy olajos készítmények, vagy olyan készítmények, amelyek oldhatók vagy elegyíthetők vizes vagy olajos oldószerekkel, és ezen oldószereknek a vizsgálat körülményei között nincs antimikrobás hatásuk – mindig a membránszűrési technikát alkalmazzuk. Membránszűrés. Olyan membránszűrőket használunk, amelyeknek névleges pórusmérete legfeljebb 0,45 μm és mikroorganizmus-visszatartó képességük bizonyított. A cellulóz-nitrát szűrőket pl. vizes, olajos és híg alkoholos oldatokhoz, a cellulóz-acetát szűrőket pedig pl. tömény alkoholos oldatokhoz alkalmazzuk. Bizonyos termékekhez, pl. antibiotikumokhoz, esetleg különleges szűrőket kell használni. A következőkben leírt eljárás kb. 50 mm átmérőjű membránszűrők alkalmazását feltételezi. Ettől eltérő átmérőjű szűrőkhöz a hígító és átmosó folyadéktérfogatok nagyságát értelemszerűen meg kell változtatni. A szűrőberendezést és a membránt megfelelő módon sterilezni kell. A szűrőberendezés olyan legyen, hogy a vizsgálandó oldat rátöltéséhez és szűréséhez biztosítani tudjuk az aszeptikus körülményeket; továbbá alkalmasnak kell lennie arra, hogy a membránt a táptalajba helyezés céljából aszeptikusan emelhessük ki, vagy hogy - miután a táptalajt a készülékbe öntöttük - magában a készülékben tudjuk elvégezni az inkubálást. Vizes oldatok. Adott esetben kis mennyiségű, alkalmas, steril hígítóoldatot – pl. 1 g/l töménységű, 7,1 ± 0,2 pH-jú hús – vagy kazein-pepton–oldatot – viszünk a készülék membránjára és átszűrjük. A hígítóoldat tartalmazhat megfelelő semlegesítő és/vagy megfelelő inaktiváló anyagokat, pl. antibiotikumok esetében. Ezután a vizsgálandó tartály(ok) tartalmát a membrán(ok)ra öntjük, szükség esetén a választott steril hígító oldattal a validálási vizsgálatnál használt térfogatra hígítva; a vizsgálandó termék mennyisége egyetlen esetben sem lehet kisebb, mint amennyit a 2.6.1.-2. táblázat előír. Az oldatot azonnal átszűrjük. Ha a termék antimikrobás hatású, a membránt legalább háromszor átmossuk; a



mosáshoz mindhárom esetben annyit használunk a választott steril hígítóoldatból, amennyit a validáláshoz használtunk. Ne lépjük túl az ötször 100 ml-es mosási ciklust szűrőnként, még akkor sem, ha a validáció során bebizonyosodott, hogy ez nem szünteti meg teljesen az antimikrobás aktivitást. Ezután vagy az egész membránt a táptalajba tesszük, vagy aszeptikusan két egyenlő részre vágjuk és a két fél darabot két különböző, alkalmas táptalajba helyezzük. Mindkét táptalaj térfogata egyezzen meg a validáláshoz használt térfogattal. Eljárhatunk úgy is, hogy a táptalajt visszük a szűrőberendezésben lévő membránra. A táptalajokat legalább 14 napon át inkubáljuk. 2.6.1.-2. táblázat Az egyes táptalajokhoz használandó legkisebb mintamennyiségek Egy tartály tartalma

A minta legkisebb mennyisége táptalajonként, indokolt és engedélyezett esetek kivételével

Folyadékok - 1ml-nél kevesebb

A tartály teljes tartalma

- 1-40ml

A tartalom fele, de legalább 1ml

- 40ml-nél több, de 100ml-nél kevesebb

20ml

mennyiség - 100ml-nél több

A tartalom 10%-a, de legalább 20ml

Antibiotikus folyadékok

1ml

Oldhatatlan készítmények, krémek és kenőcsök, A tartály teljes tartalma, de legalább 200mg amelyeket szuszpendálni vagy emulgeálni kell Szilárd anyagok - 50mg-nál kevesebb

Az egyes tartályok teljes tartalma

- 50mg vagy több, de 300mg-nál kevesebb

A tartalom fele, de nem kevesebb mint 50mg

- 300mg – 5g

150mg

- 5g-nál több

500mg

Catgut és más, az állatgyógyászatban

Három, egyenként 30cm hosszúságú száldarab

használatos sebészeti varróanyagok

Oldható szilárd anyagok. Egy-egy táptalajhoz legalább annyi terméket használunk, amennyit a 2.6.1.-2. táblázat előír; ezt a mennyiséget oldjuk az alkalmas oldószerben, például a készítményhez mellékelt oldószerben, injekcióhoz szánt vízben, nátrium-klorid–oldatban, illetve hús- vagy kazeinpepton 1 g/l töménységű, semleges oldatában. A vizsgálatot a vizes oldatokra előírtak szerint végezzük, a választott oldószernek megfelelő membránt használva. Olajok és olajos oldatok. Egy-egy táptalajhoz legalább annyi mintamennyiséget használunk, amennyit a 2.6.1.-2. táblázat előír. Kellően alacsony viszkozitású olajok és olajos oldatok hígítás nélkül is átszűrhetők



száraz membránon. A viszkózus olajokat alkalmas, steril, a vizsgálat körülményei között antimikrobás hatást bizonyítottan nem mutató hígító folyadékkal (pl. izopropil-mirisztáttal) szükség szerint hígítjuk. Az olajat saját súlyánál fogva engedjük behatolni a membránba, majd a nyomást vagy szívást fokozatosan növelve folytatjuk a szűrést. A membránt legalább háromszor átmossuk megfelelő, steril oldat kb. 100 ml-es részleteivel; ez lehet pl. húsvagy kazein-pepton semleges, 1 g/l töménységű oldata, amely a validációs vizsgálatban alkalmasnak bizonyult koncentrációban megfelelő emulgeálószert, pl. 10 g/l töménységben poliszorbát 80-at tartalmaz. Ezután a membrán(oka)t – a vizes oldatokra fentebb leírtak szerint – a táptalaj(ok)ba helyezzük (vagy megfordítva) és az ott megadott hőmérsékleten, az ott megadott ideig inkubáljuk. Kenőcsök és krémek. Egy-egy táptalajhoz legalább annyi mintamennyiséget használunk, amennyit a 2.6.1.-2. táblázat előír. Zsiradékalapú kenőcsökből és v/o típusú emulziókból izopropil-mirisztáttal az előbbiekben leírt módon százszoros hígítást készíthetünk; ha szükséges, melegítést is alkalmazhatunk, de a 40 °C-ot ne lépjük túl. Kivételes esetekben a hőmérsékletet esetleg 44 °Cig lehet emelni. A szűrést a lehető leggyorsabban végezzük, a továbbiakban pedig az olajokra és olajos oldatokra a fentiekben előírtak szerint járunk el. A táptalaj közvetlen beoltása. A vizsgálandó készítménynek a 2.6.1.-2. táblázatban előírt mennyiségét közvetlenül a táptalajba visszük; amennyiben nincs más előírás, a készítmény térfogata legfeljebb 10%-a lehet a táptalaj térfogatának. Amennyiben a vizsgálandó készítmény antimikrobás hatással rendelkezik, ezt a vizsgálat megkezdése előtt alkalmas neutralizáló anyag hozzáadásával, vagy megfelelő mennyiségű táptalajjal való hígítással függesztjük fel. Ha a vizsgálatot a készítmény túl nagy térfogatával kell elvégeznünk, előnyösebb, ha a későbbi hígulás figyelembevételével készített táptalajkoncentrátumot alkalmazunk. Megfelelő esetben a táptalajkoncentrátumot közvetlenül a készítményt tartalmazó tartályba önthetjük. Olajos folyadékok. A táptalajhoz előzetesen a validációs vizsgálatban alkalmasnak bizonyult koncentrációban megfelelő emulgeálószert, pl. 10 g/l töménységben poliszorbát 80-at adunk. Kenőcsök és krémek. A készítményből kb. tízszeres hígítással emulziót készítünk a kiválasztott emulgenst tartalmazó, alkalmas, steril hígító–oldat, pl. 1 g/l töménységű, semleges hús– vagy kazein-pepton–oldat segítségével. A hígított készítményt emulgenst nem tartalmazó táptalajba visszük. Amennyiben nincs más előírás, a beoltott táptalajokat legalább 14 napon át inkubáljuk. Az inkubálás folyamán a tenyészeteket többször átnézzük. Az olajos termékeket tartalmazó tenyészeteket naponta kíméletesen összerázzuk. Ha – anaerob mikroorganizmusok kimutatása céljából – folyékony tioglikolátos táptalajt használunk, akkor az anaerob körülmények fenntartása érdekében a rázás, illetve a keverés intenzitását minimálisra csökkentjük.



Catgut és egyéb, az állatgyógyászatban használatos sebészeti varróanyagok vizsgálata. A termékből legalább annyit teszünk egy-egy táptalajba, amennyit a 2.6.1.-2. táblázat előír. A lezárt csomagolást aszeptikus körülmények között nyitjuk fel és egy-egy táptalajhoz három 30 cm hosszúságú száldarabot vágunk le: egyet a fonal elejéből, egyet a közepéből és egyet a végéből. Az egységcsomagokból – amelyeket csak közvetlenül a vizsgálat előtt nyitunk fel – teljes szálakat használunk. A szál mindhárom darabját beletesszük a választott táptalajba. A táptalajokból annyit használunk, amennyi a mintát megfelelően elfedi (20-150 ml). AZ EREDMÉNYEK ÉRTÉKELÉSE ÉS ÉRTELMEZÉSE Az inkubáció folyamán bizonyos időközökben és végül az inkubálás befejeztével ellenőrizzük, hogy van-e makroszkóposan észlelhető mikroorganizmus-növekedés a táptalajokban. Ha a vizsgált készítménytől zavarossá vált a táptalaj, és a 14 napos inkubálást követő vizuális vizsgálattal nem tudjuk egyértelműen eldönteni, hogy vajon történt-e mikroorganizmusnövekedés, akkor a táptalaj részleteit (egyenként legalább 1 ml) új tartályba visszük át, melyek azonos táptalajt tartalmaznak, majd ezt követően az eredeti és az új edényekben lévő táptalajokat legalább 4 napig inkubáljuk. A vizsgált termék megfelel a sterilitási vizsgálat követelményeinek, ha nem észlelünk mikroorganizmus-növekedést. Amennyiben mikroorganizmusnövekedést észlelünk, akkor a vizsgált termék nem felel meg a sterilitási vizsgálatnak, hacsak nem bizonyítható egyértelműen, hogy a vizsgálat a terméktől független okokból érvénytelen. A vizsgálat csak abban az esetben tekinthető érvénytelennek, ha a következő feltételek közül egy vagy több teljesül: a) a sterilitási vizsgálat körülményeinek mikrobiológiai monitorozása során nyert adatok valamilyen hibára utalnak; b) a szóban forgó vizsgálat folyamán alkalmazott eljárás utólagos kritikai áttekintése feltár valamilyen hibát; c) a negatív kontrollokban mikroorganizmus-növekedés tapasztalható; d) a vizsgálat folyamán elkülönített mikroorganizmusok azonosítása után megállapítható, hogy ennek (ezeknek) a mikroorganizmusfaj(ok)nak a növekedése kétséget kizáróan a sterilitási vizsgálat során alkalmazott anyag és/vagy technika hibájának tulajdonítható. Amennyiben a vizsgálat érvénytelennek bizonyult, meg kell ismételni, mégpedig ugyanannyi mintával, amennyit az eredeti vizsgálathoz használtunk. Ha az ismételt vizsgálat során nem észlelünk mikroorganizmus-növekedést, a termék megfelel a sterilitási vizsgálat követelményeinek. Ha ebben az ismételt vizsgálatban mikroorganizmus-növekedést észlelünk, a termék nem felel meg a sterilitási vizsgálat követelményeinek.



PARENTERÁLIS KÉSZÍTMÉNYEK, SZEMÉSZETI ÉS EGYÉB, STERILITÁSI VIZSGÁLATTAL KÖTELEZŐEN ELLENŐRZÖTT, NEM PARENTERÁLIS KÉSZÍTMÉNYEK VIZSGÁLATA A membránszűréses technika alkalmazásakor lehetőleg a tartály teljes tartalmát vizsgáljuk, de legalább annyit, amennyi a 2.6.1.-2. táblázatban megadott mennyiség; a mintát alkalmas steril oldattal, pl. semleges, 1 g/l töménységű hús- vagy kazein-pepton–oldattal szükség esetén kb. 100 ml-re hígítjuk. Ha a táptalaj közvetlen beoltásának technikáját alkalmazzuk, akkor – indokolt és engedélyezett mennyiségek kivételével – a 2.6.1.-2. táblázatban megadott mennyiségeket vizsgáljuk. A baktériumokra és a gombákra vonatkozó sterilitási vizsgálatot a termék ugyanazon mintájából kell elvégezni. Amennyiben egy tartály tartalma nem elegendő a vizsgálatok elvégzéséhez, két vagy több tartály tartalmát használjuk fel a különböző táptalajok beoltásához. A VIZSGÁLANDÓ EGYSÉGEK LEGKISEBB AJÁNLOTT SZÁMA A vizsgálandó egységek legkisebb ajánlott számának a gyártási tétel nagyságától való függése a 2.6.1.-3. táblázatban látható. A sterilitási vizsgálatra vonatkozó irányelvek az 5.1.9 általános fejezetben találhatók.



2.6.1.-3. táblázat A vizsgálandó egységek legkisebb ajánlott száma A gyártási tétel egységeinek száma*

A vizsgálandó egységek legkisebb száma, igazolt és engedélyezett esetek kivételével**

Parenterális készítmények –Legfeljebb 100 tartály

10% vagy 4 tartály, a kettő közül a nagyobb számú

–100-nál több, de legfeljebb 500 tartály

10 tartály

–500-nál több tartály

2% vagy 20 tartály (nagytérfogatú parenterális késztímények esetén 10 tartály), a kettő közül a kisebb számú

Szemészeti és egyéb, nem parenterális készítmények –Legfeljebb 200 tartály

5% vagy 2 tartály, a kettő közül a nagyobb számú

–200-nál több tartály

10 tartály

–Ha a terméket egyadagos tartályokban forgalmazzák, a parenterális készítményekre megadottakat alkalmazzuk Catgut és más, az állatgyógyászatban használatos 2% vagy 5 csomag, a kettő közül a nagyobb sebészeti varróanyagok számú, de legfeljebb 20 csomag Ömlesztett szilárd termékek –

4 tartályig

valamennyi tartály

–

4-nél több, de legfeljebb 50 tartály

20% vagy 4, a kettő közül a nagyobb számú

–

50-nél több tartály

20% vagy 10, a kettő közül a nagyobb számú

*Amennyiben nem ismert a gyártási tétel nagysága, az előírt maximális egységszámot használjuk. **Ha egy tartály tartalma mindkét táptalaj beoltásához elegendő, akkor ezen oszlopban feltüntetett tartályok száma a két táptalajhoz szükséges összmennyiséget jelenti.

STERILITÁSI VIZSGÁLAT

Recommend Documents