Összefoglaló közlemény

DIABETOLOGIA HUNGARICA

XVII. ÉVFOLYAM 4. szám

Összefoglaló közlemény Semmelweis Egyetem, ÁOK, I. Belklinika, Budapest

Diabetes, diabetes-kezelés és neoplasia. Biztonságosak-e az antidiabetikus készítmények? Gerő László dr. Összefoglalás Az Európai Diabetes Társaság (European Association for the Study of Diabetes, EASD) hivatalos lapja, a DIABETOLOGIA júniusi web-lapján on-line formában négy olyan közlemény jelent meg, amelyben a diabetes kezelése (ezen belül kiemelten az inzulinanalóg-terápia) és a neoplasiás betegségek gyakorisága közötti összefüggést vizsgálták. A négy tanulmány közül háromban a malignus betegségek (közülük kettőben az emlőrák) kialakulásának fokozott kockázatát észlelték a glargininzulin-kezelés mellett, de az eredmények nem voltak egyértelműek. Egyúttal a vizsgálatok számos hiányosságára is fény derült. Emiatt az EMEA nem fogadta el a tanulmányok egy részében kimutatott, a glargininzulinra vonatkozó terhelő adatokat, és nem tartja indokoltnak az eddigi terápiás szokások módosítását sem. Az alábbiakban a szerző a diabetes, valamint az antidiabetikus kezelés különböző típusainak (orális antidiabetikumok, humán és analóg inzulin készítmények) mitogén/proliferatív hatásait tekinti át, különös tekintettel a proliferatív retinopathia és a neoplasiás folyamatok kialakulására. Kulcsszavak: humán inzulin, inzulinanalógok, proliferatív és mitogén hatások, IGF-1, retinopathia, neoplasia Diabetes, diabetes treatment and neoplasia. Are antidiabetics safe? Summary In the June issue of the journal DIABETOLOGIA (the official forum of the European Association for the Study of Diabetes, EASD) four articles were released as on-line publications reporting on a possible correlation between diabetes therapy (especially the use of insulin glargine) and the risk of malignant diseases. In 3 out of the four studies an increased risk of malignancies (in two of them increased risk of mamma carcinoma) was found but the results were not conclusive. At the same time, the four studies were found to have many limitations. Taking these facts into consideration the EMEA did not accept the compromising data concerning the use of glargine and did not recommend any changes in our present therapeutical procedure. The author is giving a summary of the proliferative/mitogenic effects of diabetes and its therapy (including the oral antidiabetic drugs, human insulins and the analog preparations) with special interest of their possible influence on the risk of proliferative retinopathy and malignant diseases. Key words: human insulin, insulin analogues, proliferatve and mitogenic effects, IGF-1, retinopathy, neoplasias DIABETOLOGIA HUNGARICA 17. (Nº 4.) 313–322. 2009. december

314

Gerő László


Rövidítések CI: konfidenciaintervallum; EASD: European Association for the Study of Diabetes (Európai Diabetes Társaság); EMEA: European Agency for Evaluation of Medicinal Products (Európai Gyógyszer-törzskönyvezési Hatóság); FDA: Food and Drug Administration (Amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság); HR: hazard ratio (kockázati hányados); IGF-1: Insulin-like Growth Factor-1 (inzulinszerű növekedési faktor-1)

Diabetes és neoplasia Epidemiológiai vizsgálatok szerint a cukorbetegségben nő egyes malignus megbetegedések gyakorisága. Az Egyesült Államokban végzett felmérések a 2-es típusú diabetesben elsősorban a colorectalis, a pancreas- és az emlőcarcinoma gyakoriságának növekedését igazolták, az emelkedés (a nem diabeteszes, hasonló életkorú populációhoz képest) 20–50%.1,2,3 Más felmérésekben – a fentiek megerősítése mellett – említik még a máj, a húgyhólyag, a tüdő és az endometrium neoplasiás folyamatainak gyakoribbá válását. A prostata-carcinomára vonatkozóan az adatok ellentmondásosak: gyakoriságának növekedését és csökkenését egyaránt leírták.4 Ki kell emelnünk, hogy a diabetesben a fenti neoplasiás folyamatok gyakoribbá válása már a betegség gyógyszeres kezelésének megkezdése előtt is kimutatható. A patogenetikai háttér nem teljesen tisztázott. Ismert tény, hogy 40 év felett csaknem minden emberben keletkeznek malignus sejtcsoportok, de ezeket az egészséges szervezet immunapparátusa elnyomja. Cukorbetegségben az immunvédekezés (és kiemelten a celluláris immunválasz) károsodott, ezért elképzelhető, hogy a cukorbetegek szervezetében bizonyos daganatok kialakulása gyakoribb, és progressziójuk gyorsabb, mint a nem-cukorbetegek daganatos folyamatai. Egy másik, a 2-es típusú cukorbetegségre vonatkozó hipotézis szerint a fokozott neo plasia-kockázat elsősorban a magasabb szérum inzulin koncentráció következménye lehet. Ismert tény, hogy a 2-es típusú diabetes kialakulását hosszú (akár több évtizedes) „előfázis” (normoglykaemiás inzulinrezisztencia, kompenzáló hyperinsulinaemiával) előzi meg. Az inzulinnak metabolikus és mitogén/proliferatív hatásai egyaránt vannak. Az előbbi a foszforilált inzulinreceptor-szubsztrát protein és az aktivált foszfatidil-inozitol-3-A kináz úton valósul meg, a növesztő/proliferatív hatás viszont a Ras-mi-

togén-aktivált protein kináz (MAP-kináz) úton alakul ki. Általánosan elfogadott, hogy a 2-es típusú cukorbetegeken a macrovascularis eltérések már a diabetes előfázisában, a kompenzált inzulinrezisztencia stádiumában megjelennek. Ennek oka az említett hyperinsulinaemia, amelynek hatására fokozódik az érfali simaizomsejtek proliferációja és bevándorlásuk az érfal intima rétegébe. Az érfal vastagodásához, fokozott rigiditásához vezető korai eltérések tehát inkább az inzulin proliferatív hatásának tudhatók be, mintsem metabolikus eltéréseknek. Ugyanez a hatás lehet felelős a magasabb tumor-incidenciáért, amely már a diabetes kialakulása előtt, a hyperinsulinaemiás stádiumában is megfigyelhető.5 Kapcsolatba hozható a metabolikus szindróma is a malignus daganatok kialakulásával.6 A proliferatív/mitogén hatások csak részben az inzulinreceptoron, nagyobb részt valószínűleg az IGF-1 receptorán át valósulnak meg (l. később). Ugyanígy, az inzulin mitogén/karcinogén hatásait is döntően az IGF-1-receptor által közvetített hatásnak tartjuk. Orális antidiabetikumok és neoplasia A leírtak alapján érthető, hogy az inzulin szekretagóg készítmények alkalmazása mellett is szignifikánsan nő a rákos betegségek előfordulási gyakorisága. A Diabetologia c. folyóiratban a közelmúltban publikált angliai vizsgálatban a metformin-monoterápiához képest a sulfanylureával (SU) kiegészített „SU+metformin” kombináció mellett a betegek kockázati hányadosa (HR) 1,08 volt (95% CI 0,96–1,21), a SU-monoterápián lévő betegeké 1,36 (95% CI 1,19–1,54) a daganatos betegségek kialakulására nézve ((angliai tanulmány). Más, korábbi vizsgálatok szintén a SU-kezelés melletti fokozott rákhajlamot és emelkedett tumormortalitást igazoltak.7,8 A fenti adatok értékelésénél természetesen figyelembe kell venni, hogy a 2-es típusú diabe-


Diabetes, diabetes-kezelés és neoplasia

tesszel társult obesitas önmagában is hajlamosít carcinoma kialakulására. A fent említett – a hyperinsulinaemia, illetve a sulfanylurea-kezelés okozta – magasabb neoplasia-incidencia és fokozott tumormortalitás azonban a korrekciós számítások elvégzése után is szignifikáns maradt. A SU-kezeléssel ellentétben a metforminterápia számos vizsgálatban szignifikáns mértékben csökkentette a neoplasia kialakulásának kockázatát. Ez a protektív hatás elsősorban a colorectalis és a pancreas-carcinomára vonatkozott.9 A metformin antineoplasiás hatásának mechanizmusa összetett. Bár a napi inzulinigény csökkentése önmagában is magyarázhatná a malignus betegségek kialakulásának mérséklését, az utóbbi években a metformin tumorellenes hatására vonatkozóan számos más biokémiai mechanizmust is leírtak. A metformin antineoplasiás effektusának egyik lehetséges módja az, hogy a gyógyszer visszaállítja a diabeteszes szervezetben a CD8+ T-lymphocyta memóriasejtek egészséges arányát. Ez a hatás a defektív lipidoxidáció helyreállításán keresztül érvényesül és antikarcinogén effektusú. Egy másik antiproliferatív mechanizmus az mTOR (mammalian target of rapamycin) komplexum gátlásával jön létre. Leírták ezenkívül a sejtszaporodás ciklusának gátlását: a ciklus leállítását a Go/G1 fázisban (további részleteket illetően biokémiai összefoglalóra utalok).10 A többi orális antidiabetikum tumorincidenciát növelő, vagy esetleg csökkentő hatásáról alig van adat. Említést érdemel azonban, hogy a RECORD vizsgálatban a rosiglitazon-kezelés mellett szignifikánsan kevesebb volt a pancreas-carcinoma, mint a metforminnal kezelt csoportban.11 Ez a megfigyelés azonban kis esetszámon történt, ezért nagyobb betegcsoporton megerősítést igényel.

Neoplasia és inzulinkezelés Epidemiológiai vizsgálatokban a szérum inzulin koncentráció és a daganatos betegségek gyakorisága összefüggést mutatott. Az inzulinkezelés mellett kialakuló magasabb tumorincidencia igazolódott a Diabetologia júniusi számában publikált 4 tanulmányban is. Statisztikai összefüggést mutattak ki a napi inzulinadag és a neo plasiás folyamatok kockázata között.12 Az érintett tumortípusok ugyanazok, mint amelyeket a hyperinsulinaemia kapcsán már felsoroltunk. Amint korábban már említettük, az inzulin mitogén/proliferatív hatásai nagyrészt az IGF-1-receptoron át valósulnak meg. Az inzulinreceptor és az IGF-1 receptora hason-

315

ló szerkezetű: mindkettő a tirozin-kináz csoportba tartozó, transzmembrán receptorok család tagja, s egyaránt közvetítenek metabolikus és proliferatív hatásokat. A humán inzulin azonban kb. 3 nagyságrenddel kisebb affinitással kötődik az IGF-1-receptorhoz, mint maga az IGF-1. Klinikai körülmények között alig fordul elő olyan nagy szérum inzulin koncentráció, amely mellett az inzulin kompetícióba kerülhetne az IGF-1-gyel a receptorkötődésben. Az inzulinanalógok előállítását követően azonban felmerült a gyanú, hogy a kémiai szerkezet módosításával esetleg olyan inzulinszerű struktúrák keletkeztek, amelyek a humán inzulinnál sokkal erősebben kötődnek az IGF-1-receptorhoz, és így mitogén/ proliferatív hatékonyságuk is erőteljesebb, mint a humán inzuliné.

Inzulinanalógok és proliferatív hatás A fenti aggodalmat látszott alátámasztani a B10-Asp analóg (az inzulin B-láncán hisztidin→aszparagin aminosavcserével előállított inzulinanalóg), amely Sprague-Dawley nőstény patkányokon szignifikánsan növelte a mamma-carcinoma gyakoriságát.13 Az analóg további fejlesztését természetesen leállították. A lispro (Humalog®) inzulin volt a világon az első, gyógyszerként alkalmazott analóg készítmény. In vitro kísérletekben a lisproinzulin másfélszer erősebben kötődött az IGF-1-receptorhoz, mint a humán inzulin. Ezért a készítmény klinikai bevezetését követően felmerült a gyanú, hogy a gyógyszer felgyorsíthat bizonyos proliferatív folyamatokat, így pl. elősegítheti a diabeteszes háttér-retinopathia átalakulását a proliferatív stádiumba. Egy korai, Ausztráliában végzett vizsgálatban azt találták, hogy 10 diabeteszes várandós anya közül, akiken a terhesség elején nem volt kimutatható szemfenéki eltérés, és a betegeket a 7–10. gesztációs héttől lis proinzulinnal kezelték, a harmadik trimeszterre három esetben súlyos proliferatív retinopathia alakult ki (2 esetben kiterjedt üvegtesti vérzéssel).14 Ez a közlemény természetesen riadalmat, és egyúttal nagy vitát váltott ki. Rövid időn belül megjelentek azonban az ellentétes megfigyelések, amelyek lényegesen nagyobb esetszámon bizonyították, hogy klinikai körülmények között a lisproinzulin semmiféle proliferatív vagy mitogén hatást nem fejt ki, ezenkívül sem anyai, sem magzati károsodást nem okoz.15,16 Az ausztráliai retinopathiaesetek magyarázata pedig az volt, hogy ezek a betegek nem részesültek prekoncepcionális gondozásban, és a lisproinzulinnal való kezelés megkezdésekor a betegek kifejezetten

316

Gerő László

rossz anyagcsere-állapotban voltak. A lispróval együtt bevezetett intenzív inzulinkezelés és az anyagcsere gyors rendezése (a HbA1c szintjének 2,2–3,6%-kal való csökkentése) viszont a retinopathia gyors progresszióját eredményezte. A másik két gyors hatású analóg, az aspart (NovoNorm®) és a glulisin (Apidra®) sem in vitro körülmények között, sem klinikai vizsgálatokban nem bizonyult proliferatív hatásúnak. Az elhúzódó hatású bázisanalógok közül először a glargin (Lantus®), majd a detemir (Levemir®) jelent meg a gyógyszerpiacon. Az utóbbi készítmény érdekes szerkezetű: a humán inzulin B-láncának utolsó aminosavát elhagyták, és a 29-es pozíciójú lizinhez egy 14 szénatomos zsírsavláncot (mirisztinsav) kapcsoltak. Emiatt a beadott detemirinzulin 98%-a albuminhoz kötve kering a vérben, és innen fokozatosan válik szabaddá. Az in vitro vizsgálatokban a detemir a humán inzulinnal azonos (vagy kissé gyengébb) affinitással kötődött az IGF-1-receptorhoz.17 Klinikai vizsgálatokban a detemirrel kapcsolatban proliferatív hatásról nem számoltak be. A glargininzulin proliferatív/mitogén aktivitásának vizsgálata in vitro körülmények között A glargininzulin is sajátos szerkezetű: az inzulinanalógot úgy állították elő, hogy a humán inzulin B-láncához (a 30-as pozícióban lévő, karboxi-terminális helyzetű treoninhoz) két argininmolekulát kötöttek (pontosabban visszahelyeztek, mivel ez a két aminosav a proinzulinban eredetileg is ott volt), ezenkívül az A-lánc végén a 21-es pozícióban lévő aszparagint glicinre cserélték (az öt inzulinanalógnak a humán inzulinhoz viszonyított szerkezeti módosításait az 1. táblázatban tüntettük fel). A kémiai szerkezet változtatásával a glargininzulin izoelektromos pontja is eltolódott, ennek következtében ez az analóg savi pH-án oldódik a legjobban. Az injekciózás után


a 7,4-es pH-jú szubkután zsírszövetben precipitálódik, és a precipitátumokból csak nagyon lassan, egyenletesen szabadul fel a monomer inzulin, biztosítva a glargininzulin 24 órás, egyenletes vérszintjét. A glargininzulinnal in vitro és in vivo vizsgálatokat egyaránt végeztek. A receptorkötődést, valamint az analóg mitogén/proliferatív hatásait vizsgáló in vitro tanulmányok eredményei ellentmondók. Szívizomsejteken a glargininzulin növekedésfokozó és metabolikus aktivitása hasonló volt a humán inzulinéhoz.18 Humán vázizomsejt-tenyészetben a glargin és a humán inzulin metabolikus és mitotikus aktivitása szintén azonosnak adódott.19 Svéd kutatók humán micro- és macrovascularis endothelsejteket vizsgálva azt találták, hogy ezeken a sejteken sokkal nagyobb az IGF-1-receptorok száma, mint az inzulinreceptoré. Ezekhez az IGF-1-receptorokhoz a humán inzulin kb. 1000-szer, a glargininzulin mintegy 100szor kisebb affinitással kötődött, mint az IGF-1. A mitotikus és metabolikus vizsgálatokban az IGF-1 10-9–10-7 koncentrációban szignifikánsan fokozta a jelzett timidin inkorporációját és a glukózfelvételt, ugyanakkor ebben a koncentrációban sem a humán inzulin sem a glargininzulin nem mutatott fokozott mitotikus vagy metabolikus aktivitást. A szerzők véleménye szerint valószínűtlen, hogy a klinikumban alkalmazott inzulinadagok in vivo bármilyen mitotikus vagy metabolikus hatást fejtenének ki az IGF-1-receptoron keresztül.20 Egy másik, Dániában végzett vizsgálatban humán inzulin, valamint a lispro, az aspart, a glargin és a detemir inzulinanalóg IGF-1-receptorkötődését és mitogén aktivitását tanulmányozták humán osteosarcoma sejttenyészetben. Ebben a vizsgálatban a glargininzulin receptoraffinitása és mitogén aktivitása 6–8-szorosan meghaladta a humán inzulin receptoraffi-

1. táblázat. Az inzulinanalógok szerkezeti változásai (a humán inzulin kémiai szerkezetéhez képest) Analóg neve Inzulin lispro (Humalog®) Inzulin aspart (NovoRapid®) Inzulin glulisin (Apidra®) Insulin glargin (Lantus®) Insulin detemir (Levemir®)

Eredeti kémiai szerkezet

Új szerkezet

B28 prolin, B29 lizin B28 prolin B3 aszparagin, B29 lizin A21 lizin B30 treonin

B28 lizin, B29 prolin B28 aszparagin B3 lizin, B29 glutamin A21 glicin, B31-B32 di-arginin [des-B30]-B29-tetradekanoil inzulin



nitását, illetve mitogén hatását. A másik három analóg az alkalmazott sejttenyészetben nem fejtett ki fokozott aktivitást.17 Az ellentmondó kísérletes adatok magyarázata egyelőre hiányzik. Más összehasonlító vizsgálatokból valószínűnek látszik, hogy a fokozott mitogén aktivitás csak akkor alakulhat ki, ha a vizsgált sejtek felületén az IGF-1:inzulin receptorarány jelentősen (akár nagyságrenddel) az IGF-1 javára tolódott el. Az osteosarcoma-sejtek felszínén az IGF-1-receptor mennyisége mintegy 30000/sejt, ami sokszorosa annak, mint ami élettani körülmények között a nem-transzformált sejtek felszínén kimutatható. Mindezek alapján a dániai kísérlet eredményei adekvátnak tűnnek in vitro körülmények között, de az eredmények nem extrapolálhatók az in vivo humán viszonyokra.21 A glargininzulinanalóg receptorkötődését tanulmányozó in vitro és in vivo vizsgálati körülmények között van még egy igen fontos eltérés. Amíg az in vitro vizsgálatokban az alkalmazott glargininzulin-molekula (A21-GLY-B31-32-DiArg) a kísérlet teljes ideje alatt változatlan formában van a rendszerben, addig az injekciózás után a keringésbe jutó glargint a különböző peptidáz enzimek több lépésben elbontják: első lépésként lehasítják a B-lánc végéről a két arginint. A két arginin lehasításával viszont megszűnik a B-lánc fokozott affinitása az IGF-1-receptorhoz. A glargininzulin proliferatív hatását vizsgáló klinikai tanulmányok Amint a bevezetőben említettük, a Diabetologia 2009. júniusi számában egyszerre több olyan közlemény jelent meg, amely a glargininzulinanalóg proliferatív és mitogén/karcinogén mellékhatásaival foglalkozik. Egyrészt ebben a számban publikálták annak a csaknem 5 éven át tartó követéses, prospektív vizsgálatnak az eredményeit, amelyben humán, illetve analóg inzulinnal (NPH vs. glargin) kezelt 2-es típusú diabeteszes betegek retinopathiás elváltozásainak progresszióját hasonlították össze. Az eredmények a retinopathiás elváltozások lassú progresszióját igazolták az ötéves követés során, de nem volt különbség a kétféle kezelés között a retinopathiás elváltozások súlyosságát, illetve a progresszió gyorsaságát tekintve.22 Ennek a tanulmánynak eredetileg nem volt kitűzött célja a neoplasia-incidencia vizsgálata a kétféle kezelési csoportban. Utólag azonban összehasonlították a benignus és malignus daga-

317

natos betegségek kialakulásának gyakoriságát a glargininzulinnal végzett kezelés és a humán NPH-inzulinnal végzett kezelés mellett: a tumoros esetek száma 57 (11,1%) volt a glarginnal, és 62 (12,3%) az NPH-inzulinnal kezelt csoportban (relatív rizikó [RR] a glarginra nézve 0,90, 95% CI 0,64–1,26). Ha kizárólag a malignus daganatokat vették figyelembe, akkor a kockázat még kedvezőbbnek adódott a glarginra nézve: RR 0,63, 95% CI 0,36–1,09). Emlőcarcinoma 3 betegen fordult elő a glarginnal, és 5 betegen az NPH-inzulinnal kezelt csoportban – a kis esetszám miatt ez az eredmény nem alkalmas statisztikai analízisre. A tumorincidencia és az inzulinterápia összefüggésével foglalkozó négy másik tanulmányt az alábbiakban foglaljuk össze. A német tanulmány Ebben a retrospektív vizsgálatban összesen 127031 beteg adatait dolgozták fel, az adatokat a legnagyobb németországi betegbiztosító (Allgemeine Ortskrankenkasse) adatbázisából gyűjtötték ki. Bár a betegek klasszifikációja (1-es vagy 2-es típus) a rendelkezésre álló adatok alapján nem volt lehetséges (az erre vonatkozó adatok nem szerepeltek a regiszterben), az átlagos életkor alapján (67 év) a betegek többsége nyilván 2-es típusú cukorbeteg volt. Minden beteg inzulinkezelésben részesült: 95804 beteg kapott humán inzulint, 23855 kizárólag glargint és 3269 beteg lispro-, illetve 4103 beteg aspartinzulint (Németországban elterjedt a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében a napi háromszori prae prandialis gyors hatású inzulinanalóg adása bázisinzulin nélkül). A neoplasiás betegségek megjelenését szintén a biztosító adattárából nyerték ki, a vizsgált átlagos periódus azonban mindössze 1,63 év volt (a vizsgálatból természetesen kizárták azokat a betegeket, akiknek már a tanulmány kezdetén ismert malignus betegségük volt). A biometriai analízis szerint szoros korreláció mutatkozott a napi inzulinadag és a neoplasiák kialakulásának kockázata között. Ez az összefüggés független volt az alkalmazott inzulin típusától. A nem korrigált eredmények szerint a humán inzulinnal kezelt betegek között gyakoribb volt a rákos megbetegedés, mint bármelyik analóggal történő kezelés mellett. Ugyanakkor a humán inzulinnal végzett kezelés során nagyobb dózisokat alkalmaztak, mint a glargin-kezelés során (medián értékek: 37 IE vs. 22 IE).

318

Gerő László

2. táblázat. A neoplasiák kialakulásának kockázata glargininzulin különböző napi adagjai mellett (azonos dózisú humán inzulin kezeléshez viszonyítva)* Napi inzulinadag 10 NE 30 NE 50 NE

Kockázati hányados (95% CI) 1,09 (1,00–1,19) 1,19 (1,10–1,30) 1,31 (1,20–1,42)

*a német tanulmány (Hemkens et al.) alapján

Amennyiben a kapott eredményeket az alkalmazott napi inzulin adagjához is igazították, akkor az összefüggés megfordult: a dózis emelkedésével a neoplasiák kialakulásának kockázata meredekebben nőtt a glargininzulin-kezelés mellett. Így pl. napi 50 IE glargininzulin mellett a malignus betegségek kialakulásának kockázata szignifikánsan nagyobb volt, mint azonos dózisú humán inzulin mellett: HR: 1,31, 95% CI 1,20– 1,42 (a részleteket a 2. táblázatban tüntettük fel). Az aspart- és a lisproinzulin-kezelés mellett nem nőtt a neoplasia kialakulásának kockázata.12 A fenti analízisnek számos gyenge pontja volt – amint arra a kézirat lektorai is rámutattak. Először is meglepő, hogy a szerzők nem a diabetesben amúgy is gyakoribb neoplasiák (emlő-, colorectalis carcinoma, pancreas-carcinoma) megszaporodását találták, hanem a „bármely” neoplasia gyakoriságának növekedését. A megfigyelési idő kifejezetten rövid volt (átlagos követési periódus 1,63 év) a rákos betegségek kialakulásához. A napi inzulinadagokat nem korrigálták a testsúlyra vagy a BMI értékére. A gyakrabban előforduló malignus betegségekkel kapcsolatban nem utalnak a betegek életkorára. És végül a legfontosabb ellenérv: a betegeket nem randomszerűen sorolták be az egyes kezelési csoportokba. Mindezek miatt a Diabetologia először elutasította a kézirat publikálását. Erre csak akkor került sor, amikor a németországi felméréshez az alábbi három – a szerkesztőség felkérésére elvégzett – retrospektív adatgyűjtésen alapuló tanulmány is csatlakozott. A svéd tanulmány Ebben a tanulmányban összesen 114841 cukorbeteg inzulinkezelésre, illetve rákbetegségre vonatkozó adatait dolgozták fel. Olyan diabete-


szes betegeket vették be az adatgyűjtésbe, akik 2005-ben már inzulint kaptak, és ezeken a betegeken a következő 2 év új neoplasiás betegségeinek előfordulását vizsgálták (a 2005 előtti antidiabetikus terápiáról nem álltak rendelkezésre adatok). A betegeket három csoportba sorolták: kizárólag glargininzulint kapott 5970 beteg, glargin + egyéb inzulint kapott 20316 beteg, s végül 88555 beteg „csak” egyéb inzulint kapott. Akárcsak a német tanulmányban, a klasszifikáció itt is bizonytalan volt: a 30 év felett kezdődő diabetest 2-es típusúnak tekintették (de nem volt ICA- és GADA-vizsgálat vagy C-peptid-mérés). Összefüggést kerestek az inzulin típusa és a neoplasiás betegségek gyakorisága között. Külön vizsgálták a mamma-, a prostata- és a gastrointestinalis carcinomák, valamint a „bármely” carcinoma előfordulását. Ebben a felmérésben a napi inzulinadagra vonatkozó adatok nem álltak rendelkezésre. A gastrointestinalis tumorokat nem bontották alcsoportokra (pl. pancreas-carcinoma, colerectalis carcinoma stb.). A két nagyobb kezelési csoportban (glargin + egyéb inzulinok és „csak” egyéb inzulinok) nem mutatkozott különbség a daganatos betegségek gyakoriságában. Ezzel szemben a „csak” glargininzulinnal kezelt csoportban a mamma-carcinoma szignifikánsan gyakrabban fordult elő, mint a humán inzulinnal kezelt csoportban (HR 1,99, 95% CI 1,31–3,03). A prostata- és a gastrointestinalis carcinomák, valamint az összes neoplasia kialakulásának kockázata nem nőtt a „csak” glargint kapó betegek között. Érdekes „mellékeredménye” volt a tanulmánynak, hogy a kizárólag glarginnal kezelt nőbetegek mortalitási aránya szignifikánsan kisebb volt, mint a „csak” egyéb inzulint alkalmazó csoporté.23 Bár az emlőcarcinomára vonatkozó fenti eredmény statisztikailag erősnek tűnik, mégis figyelembe kell venni a következőket: • a mamma-carcinoma viszonylag kis számban fordult elő; • első megközelítésben alig érthető, hogy a carcinoma miért kizárólag a „csak” glargint kapó betegek között volt gyakoribb, és a glargint + egyéb inzulint kapók között miért nem. Ennek egyszerű magyarázata az, hogy az utóbbi (feltehetően bázis + bolus kezelésben részesülő) csoport sokkal fiatalabb betegekből állt, mint a „csak” glarginnal kezelt betegcsoport (akik nagyrészt



idős betegek voltak, és „bed time” inzulinként kapták a glargint). Mivel a neoplasiák sokkal gyakrabban alakulnak ki időskorban, mint a fiatalabb korosztályokban, kérdés, hogy az életkor vagy az inzulin típusa szerepelt-e inkább mint oki tényező. A szerzők említik, hogy 55 év alatt ritkán fordult elő emlőcarcinoma. Korrekciós számítás ugyan történt, de ennek megbízhatósága kérdéses. A skóciai tanulmány A skót nemzeti adatbázisból összesen 49197 inzulinnal kezelt beteget vettek be a retrospektív adatgyűjtésbe. Ezek a betegek 2002. január 1. és 2005. december 31. között inzunlinkezelésben részesültek. Ugyanúgy, mint a svéd tanulmányban, a betegeket itt is három kezelési csoportra osztották: „csak” glargint kapó, glargint + egyéb inzulint kapó, és „csak” egyéb inzulint kapó betegcsoportokra. Vizsgálták az összes neoplasia, valamint külön-külön az emlő-, a prostata-, a colon- és a pancreas-carcinoma incidenciáját. Külön vizsgálták az újonnan inzulint kapó betegeket (n=12852) és egy „fix” kezelési csoportot, akik (a definíció szerint) 2003-ban egy kiválasztott 4 hónapban (július-október) inzulinkezelést kaptak (n=36254). A két csoport adatait külön-külön és összesítve is analizálták. Ezenkívül elvégezték a biometriai analízist az összes, valamint külön a 2-es típusú diabeteszes betegekre nézve is. A meglehetősen bonyolult összeállítású tanulmány főbb eredményei a következőkben foglalhatók össze: A statisztikai analízis eredményei szerint a fix kohorszban a glargint kapó két csoportban („csak” glargin és glargin + egyéb inzulin) az összes malignomák gyakorisága nem különbözött a „csak” egyéb inzulinnal kezelt csoportétól (HR 1,02, 95% CI 0,77–1,36, p=0,9). Ha külön vették a „csak” glargint kapó csoportot, akkor a gyakoriság nagyobb volt, mint a „csak” egyéb inzulint kapók között (HR 1,55, 95% CI 1,01–2,37, p=0,045). Ugyanakkor a „glargin + egyéb” inzulint kapók között a gyakoriság kisebb volt, de ez nem volt szignifikáns (HR 0,81, 95% CI 0,55–1,18, p=0,26). Az emlőrák a fix kohorszban szignifikánsan gyakoribb volt a „csak” glarginnal kezelt csoportban, de nem volt gyakoribb a „glarin + egyéb” inzulinnal kezeltek között. A tanulmány adatai szerint a „csak” glargint kapó betegcsoport átlagos életkora magasabb volt, mint a glargin + egyéb inzulint és a „csak”

319

egyéb inzulint kapó betegeké (átlag: 68, 41, 60 év), és több volt közöttük az erősen elhízott és hypertoniás beteg is. Ebben a tanulmányban a diabetes típusát is ismertették, eszerint a „csak” glargint kapó betegek 97%-a volt 2-es típusú, a glargin + egyéb inzulinnal kezelt csoportban ez az arány 37% volt. A „csak” glargint kapó betegek lényegesen nagyobb arányban részesültek az inzulin előtt tablettás kezelésben.24 Figyelembe véve a fenti tényeket, az eredmények egyértelműen arra utalnak, hogy a nagyobb neoplasia-kockázat nem a glargin-kezeléssel, hanem a „csak” glargint kapó betegek egyéb rizikótényezőivel (idősebb kor, nagyobb testsúly, előzetes tablettás kezelés) függhetett össze. Ha nem így lenne, akkor lehetetlen megmagyarázni, hogy a glargint + egyéb inzulint kapó betegek között miért nem volt nagyobb a neoplasia-incidencia a „csak” egyéb inzulint kapó betegekhez képest (a következtetés nyilvánvalóan vonatkozik az előzőleg ismertetett svédországi tanulmányra is). Az angliai tanulmány Az angliai adatbázis igen részletes adatai lehetővé tették a neoplasiás betegségek gyakoriságának felmérését mind az orális antidiabetikumokkal, mind a különböző típusú inzulinkészítményekkel kezelt betegcsoportokban is. Ezenkívül követni lehetett a malignus betegségek incidenciájának alakulását a csak diétával kezelt diabeteszes betegek között, valamint a terápiában egyáltalán nem részesülő betegeken is. Összesen 62809 beteg adatait gyűjtötték össze. Az orális antidiabetikus terápián lévő csoportokban külön értékelték a metformin-, illetve a sulfanylurea-monoterápián, valamint a kettő kombinációján lévő betegcsoportok neoplasiagyakoriságának adatait. Összesen 8034 inzulinkezelésben részesült beteg adatait értékelték. Az alkalmazott inzulin típusa szerint a betegeket négy csoportra osztották: NPH-inzulinnal, glarginnal, humán bifázisos és analóg bifázisos inzulinnal kezelt csoportokra (mindegyik inzulin monoterápiaként szerepelt, de e betegek többsége korábban már tablettás kezelésben részesült). Vizsgálták az összes malignus betegség, valamint külön-külön a mellrák, a prostata-carcinoma, a colon- és a pancreas-carcinoma incidenciáját. Az analízis eredménye szerint nem volt különbség sem az összes, sem a külön vizsgált malignus betegségek gyakoriságában a négy inzulinkezelési

320

Gerő László

3. táblázat. A neoplasiák kialakulásának kockázata különböző antihyperglykaemiás kezelési rezsimek mellett (a metforminmonoterápiához viszonyítva)* Kezelés

Kockázati 95% CI hányados (HR)

Sulfanylurea Metformin + sulfanylurea Inzulinkezelés Inzulin + metformin

1,36 1,08 1,42 0,54

1,19–1,54 0,96–1,21 1,27–1,60 0,43–0,66

*az angliai tanulmány (Currie et al) alapján

csoportban. Az inzulinanalóg-terápia tehát nem bizonyult karcinogénnek a humán inzulin kezeléshez képest. Érdekes megfigyelés volt viszont, hogy a metformin-monoterápia mellett a malignomák gyakorisága kifejezetten alacsony volt (nem különbözött a diétával kezelt csoportétól). Ehhez viszonyítva, a metformin+sulfanylurea, majd a „csak” sulfanylureakezelés, és végül az inzulinterápia mellett a kockázat fokozatosan nőtt. A metformin hozzáadása a sulfanylurea- vagy az inzulinkezeléshez szignifikánsan csökkentette a neoplasiák kialakulásának gyakoriságát (3. táblázat).25 A metforminkezeléshez képest a humán inzulin terápia szignifikánsan növelte a colorectalis (HR 1,69, 95% CI 1,23–2,33) és a pancreas-carcinoma (HR 4,33, 95% CI 2,64–8,10), de nem befolyásolta a mell- és a prostatarák gyakoriságát. Az eredmények értékelése Az ismertetett tanulmányokkal kapcsolatban rendelkezésünkre áll a Diabetologia c. lap szerkesztőségi közleménye, valamint számos más szakértői testület és gyógyszerhatóság véleménye. Az egyes tanulmányok értékelésével kapcsolatban a következők észrevételek hangzottak el: • a betegeket a négy tanulmány (német, svéd, skót, angol) egyikében sem sorolták randomizáltan az egyes kezelési csoportokba. Így a különböző kezelési csoportok sem a betegek alkati paramétereire, sem a különböző szövődményekre és kockázati tényezőkre nézve nem voltak „kiegyensúlyozott” csoportok. Amint arra az egyes tanulmányok ismertetésekor is kitértünk, az egyes kezelési csoportok mind a diabetes típusa, mind az


életkor és az átlagos testsúly szempontjából jelenősen eltértek egymástól; • a neoplasia-incidencia tekintetében az egyes tanulmányok eredményei eltérőek voltak: a németországi vizsgálatban általában a tumoros betegségek gyakoriságának növekedését észlelték akkor, amikor a glargin és a humán inzulin ekvivalens dózisait hasonlították össze; a svédországi tanulmányban az összes neoplasia incidenciáját nem találták növekedettnek, viszont az emlőcarcinoma statisztikailag szignifikáns növekedését észlelték a „csak glarginnal” kezelt csoportban. A skóciai tanulmányban az összes neoplasia és az emlőcarcinoma mutatkozott gyakoribbnak a „csak” glarginnal kezeltek között, de csak a fix kohorszban. Ez az összefüggés azonban nem volt bizonyítható a „glargin + egyéb” inzulinnal kezelt betegeken. Így felvetődik a kérdés, hogy a tumorincidencia növekedése valóban a „glargin-kezelésnek”, vagy a „csak” glarginnal kezelt csoportra jellemző egyéb kockázati tényezőknek (magasabb életkor, nagyobb testsúly, inzulinrezisztencia) tudhatók-e be; az angliai vizsgálatban nem találtak összefüggést a glargininzulin-kezelés (vagy bármelyik vizsgált inzulintípus) és a neoplasia keletkezése között. Hozzá kell még fűznünk, hogy az emlőrák előfordulásának abszolút száma nem volt magas: a „csak glargin” terápia mellett 25 a svéd, 5 a skóciai és 10 az angliai tanulmányban. Így a véletlen szerepe sem zárható ki; • mint a retrospektív vizsgálatokban általában, az adatgyűjtés sokszor hiányos volt. Napi inzulindózisok csak egy vizsgálatban szerepeltek (és ebben sem történt meg az inzulinadagok testsúlyra vagy BMI-re való számítása), a diabetes típusát inkább csak „valószínűsíteni” lehetett (az életkor, illetve a kezelés alapján), nem volt ismert, hogy az inzulinkezelés előtt a betegek milyen hos�szan és milyen típusú orális antidiabetikumot kaptak, stb.26 A vitával kapcsolatban a Lancet egyik augusztusi számában megjelent szerkesztőségi közlemény szintén arra hívta fel a figyelmet, hogy a nem-randomizált betegcsoportokon végzett retrospektív adatgyűjtés sokszor megtévesztő eredményeket hozhat, mivel az összehasonlítási csoportok nem csak a vizsgált változó (jelen esetben az inzulinkezelés típusa) szempontjából külön-



böznek, hanem sok más potenciális kockázati tényező szempontjából is.27 A fent leírtaktól függetlenül hangsúlyozni kell, hogy a neoplasia kialakulására szolgáló megfigyelési periódusok rendkívül rövidek voltak (az egyes tanulmányokban 1,5–3 év). Experimentális vizsgálatok szerint az az idő, amíg egy malignusan elfajult sejtből klinikailag észlelhető daganatos betegség lesz, átlagosan 8 év. Így az egyes tanulmányokban észlelt növekvő tumorincidencia (amennyiben egyáltalán volt ilyen) nyilván nem a de novo tumorokra vonatkozhatott, hanem a már meglévő malignus folyamatok felgyorsítására. Amint Smith és Gale a Diabetologia szerkesztőségi közleményében leszögezte, valószínűtlen, hogy az inzulin fokozná a rák keletkezését, de valószínű, hogy az emelkedett inzulinkoncentráció mellett felgyorsulhat bizonyos, már meglévő látens tumorok növekedése. Továbbra is eldöntetlen, hogy ez a nővesztő hatás egyenlő mértékben vonatkozik-e minden inzulintípusra (és az inzulin szekretagóg orális antidiabetikumokra), vagy egyes inzulintípusokra ez fokozottan érvényes. Vezető diabetológiai testületek állásfoglalása Az EMEA (Európai Gyógyszerminősítő Bizottság) természetesen állást foglalt a glargininzulin esetleges karcinogén hatásával és további klinikai alkalmazásával kapcsolatban. Az állásfoglalás a négy tanulmánnyal kapcsolatban gyakorlatilag ugyanazokat a kritikai észrevételeket sorolja fel, mint amelyeket előzőleg ismertettünk. Kiemeli, hogy a 4 tanulmány eredményei eltérőek voltak, az „inzulindó zis–neoplasiakockázat” összefüggést csak egy tanulmányban vizsgálták, a megfigyelési idő túl rövid volt, ellentmondás van abban, hogy az emlőcarcinoma kockázatát 2 tanulmányban a „csak glargint” kapó csoportban fokozottnak találták, de a „glargin+egyéb” inzulint kapó csoportban nem, stb. Mindezek alapján az EMEA véleménye az, hogy a glargininzulin alkalmazása és a rosszindulatú betegségek kialakulása közötti kapcsolat nem bizonyítható, de nem is zárható ki. Emiatt a kérdés további, mélyebb értelmezésű és kiterjedtebb vizsgálatát tartja szükségesnek. Addig azonban, amíg újabb, jól megalapozott eredmények nem születnek, semmiféle terápiás megfontolást, vagy a glargin-kezelés indikációjának módosítását nem látja indokoltnak. Ezzel a véleménnyel egyetértett

321

– többek között – az FDA, valamint az Amerikai Diabetes- és Endokrinológus Társaság is. Ugyanez volt a véleménye egy, a gyártó cég által ad hoc felkért, endokrinológusokból, onkológusokból és epidemiológusokból álló szakértői gárdának is. Ugyanakkor mindegyik testület hangsúlyozta további, kiterjesztett adatbázisok elemzésének fontosságát, független szakmai társaságok felügyelete alatt. Másrészt, fontos adatokat szolgáltathat majd a jelenleg folyamatban lévő ORIGIN tanulmány, amely egy prospektív, randomizált vizsgálat, és 12612 beteg 5 éves követése alapján adhat majd válaszokat a jelenleg nyitva maradt kérdésekre. Végül tudomásul kell vennünk, hogy a 2-es típusú diabetes amúgy is kiterjedt szövődmény-palettája egy újabb betegséggel gyarapodott, és ez a neoplasia. A fokozott neoplasia-kockázat összefüggésbe hozható a hyperinsulinaemiával (illetve a nagy terápiás inzulinadagokkal). Ugyanakkor egyre több adat bizonyítja, hogy a metformin szignifikánsan csökkenti bizonyos daganatok (pancreas- és colorectalis carcinoma) kialakulásának kockázatát. Így a kezünkben van a lehetőség, hogy a 2-es típusú diabetesszel társult neoplasia-kockázatot gyógyszeresen csökkentsük. A tumorprevenció másik lehetséges módja a diéta és a rendszeres testmozgás (azaz az életmód-terápia) eddiginél sokkal intenzívebb alkalmazása, illetve oktatása, és ezzel az inzulinrezisztencia és az azt kompenzáló hyperinsulinaemia mérséklése. Irodalom 1. Larsson, SC, Orsini, N, Wolk, A: Diabetes mellitus and risk of colorectal cancer: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 97: 1679-1687, 2005. 2. Huxley, R, Ansary-Moghaddam, Beerington, de, Gonzalez, A, Barzi, F, Woodward, M: Type-II diabetes and pancreatic cancer: a meta-analysis of 36 studies. Br J Cancer 92: 2076-2083, 2005. 3. Larsson, SC, Mantzoros, CS, Wolk, A: Diabetes mellitus and risk of breast cancer: a meta-analysis. Int J Cancer 121: 856-862, 2007. 4. Pierce, BL, Plymate, S, Ostrande, EA, Stanford, JL: Diabetes mellitus and prostate cancer risk. Prostate 68: 1126-1132, 2008. 5. Hsu, JR, Kim, SP, Kabir, M, Bergman, MR: Metabolic syndrome, hyperinsulinaemia, and cancer. Am J Clin Nutr 86: 867S-871S, 2007. 6. Halmos T, Suba I: A metabolikus szindróma és a 2-es típusú diabetes mellitus mint a rosszindulatú daganatra hajlamosító állapotok. Orv Hetil 149: 2403-2411, 2008.

322

Gerő László


7. Monami, M, Lamanna, C, Pala, L, Bardini, G, Cresci,

18. Bähr, M, Kolter, T, Sipke, G, Eckel, J: Growth promoting

B, Francesconi, P, Balzi, D, Marchionni, N, Rotella, CM,

and metabolic activity of the human insulin analogue

Manucci, E: Treatment with insulin secretagogues and

[GlyA21, ArgB31,ArgB32] insulin (HOE 901) in muscle

cancer-related mortality in type 2 diabetic patients: a retrospective cohort study. Exp Clin Endocrinol Diabetes 116: 184-189, 2008.

cells. Eur J Pharmacol 320: 259-265, 1997. 19. Ciaraldi, TP, Carter, L, Seipke, G, Mudaliar, S, Henry, RR: Effects of the long-acting insulin analog insulin glargine

8. Bowker, SL, Majumdar, SR,Veugelers, P, Johnson, JA:

on cultured human scleletal muscle cells: comparisons

Increased cancer-related mortality for patients with type

to insulin and IGF-1. J Clin Endocrinol Metab 86: 5838-

2 diabetes who use sulfonylureas or insulin. Diabetes Care 29: 254-258, 2006.

5847, 2001. 20. Chisalita, SI, Arnquist, HJ: Insulin-like growth factor I

9. Evans, JMM, Donnelly, LA, Emslie-Smith, AM, Alessi,

receptors are more abundant than insulin receptors in

DR, Morris, AD: Metformin and reduced risk of cancer

human micro- and macrovascular endothelial cells. Am J

in diabetic patients. Brit Med J 330: 1304-1305, 2005.

Physiol Endocrinol Metab 286: E896-E901, 2004.

10. Schimmack, G, de, Fronzo, RA, Musi, N: AMP-activated

21. Kellerer, M, Häring, HU: Insulin analogues: impact of

protein kinase: role in metabolism and therapeutic

cell model characteristics on results and conclusions

implications. Diabetes Obes Metab 8: 591-602, 2006.

regarding mitogenic properties. Exp Clin Endocrinol

11. Home, PD, Pocock, SJ, Beck-Nielsen, H, Curtis, PS, Gomis,

Diabetes 109: 63-64, 2001.

R, Hanefeld, M, Jones, NP, Komajda, M: Rosiglitazone

22. Rosenstock, J, Fonseca, V, McGill, JB, Riddle, M, Hallé,

evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent

JP, Hramiak, I, Johnston, P, Davis, M: Similar progression

combination therapy for type 2 diabetes (RECORD):

of diabetic retinopathy with insulin glargine and neutral

a multicentre, randomized, open-label trial. Lancet 373:

protamine Hagedorn (NPH) insulin in patients with type

2125-2135, 2009.

2 diabetes: a long-term, randomized, open-label study.

12. Hemkens, LG, Grouven, U, Bender, R, Günster, C,

Diabetologia 52: 1778-1788, 2009.

Gutschmidt, S, Selke, GW, Sawicki, PT: Risk of

23. Jonasson, JM, Ljung, R, Talbäck, M, Haglung, B,

malignancies in patients with diabetes treated with

Gudbjörnsdottir, S, Steineck, G: Insulin glargin use and

human insulin or insulin analogues: a cohort study.

short term incidence of malignancies – a population-

Diabetologia 52: 1732-1744, 2009.

based follow-up in Sweden. Diabetologia 52: 1745-1754,

13. Jorgensen, LN, Dideriksen, LH, Drejer, K: Carcinogenic effect of the human insulin analogue B10-Asp in female rats. Diabetologia 35(Suppl. 1): A3, 1992. 14. Kitzmiller, J, Main, E, Ward, B, Theiss, T, Peterson, DL: Insulin lispro and the development of proliferative retinopathy during pregnancy. Diabetes Care 22: 874875, 1999.

2009. 24. Colhoun, HM and the SDRN Epidemiology Group: Use of insulin glargine and the cancer incidence in Scotland: a Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group. Diabetologia 52: 1755-1765, 2009. 25. Currie, CJ, Poole, CD, Gale, EAM: The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2

15. Bhattacharyya, A, Brown, S, Hughes, S, Vice, PA: Insulin lispro and regular insulin in pregnancy. Q J Med 94: 255-260, 2001.

diabetes. Diabetologia 52: 1766-1777, 2009. 26. Smith, U, Gale, EAM: Does diabetes therapy influence the risk of cancer? Diabetologia 52: 1699-1708, 2009.

16. Scherbaum, WA, Lankisch, MR, Pawlowski, B, Somville, T: Insulin lispro in pregnancy – retrospective analysis

27. Pocock, SJ, Smeeth, L: Insulin glargine and malignancy: an unwarranted alarm. Lancet 374: 511-513, 2009.

of 33 cases and matched controls. Exp Clin Endocrinol Diabetes 110: 86-98, 2002. 17. Kurtzhals, P, Schäffer, L, Soernsen, A, Kristensen, C, Jonassen,

Közlésre érkezett: 2009. szeptember 16. Közlésre elfogadva: 2009. október 29.

I, Schmid, C, Trüb, T: Correlations of receptor binding and metabolic and mitogenic potencies of insulin analogs designed for clinical use. Diabetes 49: 999-1005, 2000.

Levelezési cím: Prof. Dr. Gerő László Semmelweis Egyetem, ÁOK, I. Belgyógyászati Klinika 1083 Budapest, Korányi Sándor u. 2/a. E-mail:[email protected] A szerkesztőség megjegyzése: a témával kapcsolatosan ld. még lapunk Ipari rovatának cikkét.

Összefoglaló közlemény

Recommend Documents