3.
ÉVFOLYAM,
JOURNAL
5.
OF
SZÁM
–
2007.
OKTÓBER
CLINICAL ONCOLOGY
EREDETI KÖZLEMÉNY
Az adjuváns kezelésként háromhavonta alkalmazott depó leuprorelin-acetát és a cyclophosphamid + methotrexat + fluorouracil kombináció összehasonlítása nyirokcsomó-pozitív emlôrákban szenvedô premenopauzális betegeknél: TABLE Study Peter Schmid, Michael Untch, Valentin Kossé, Grigorij Bondar, Leonid Vassiljev, Valerie Tarutinov, Ute Lehmann, Lutz Maubach, Juergen Meurer, Diethelm Wallwiener és Kurt Possinger Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Onkologie und Hämatologie, Charité Campus Mitte, Humboldt Universität zu Berlin; Frauenklinik, Helios Klinikum Berlin-Buch, Berlin; Institute of Oncology and Radiology, Kijev; Medical Academy, Dnyepropetrovszk; Antitumor Centre, Donyeck; Institute of Medical Radiology, Sarkov, Ukrajna; Takeda Pharma, Aachen; Omnicare CR, Köln; Frauenklinik, Universitätsklinikum Tübingen, Eberhard-Karls-Universität Tübingen, Németország; Charing Cross and Hammersmith Hospital, Imperial College London, London, Egyesült Királyság. Közlésre benyújtva: 2006. szeptember 8-án; elfogadva: 2007. február 13-án. A közlemény megjelenéséhez a Takeda Pharma (Aachen, Németország) nyújtott anyagi támogatást. A közleményben ismertetett adatok részben bemutatásra kerültek: 38th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, Orlando FL (2002. május 18–21.); San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX (2003. december 3–6.); 40th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, New Orleans, LA (2004. június 5–8); és San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX (2004. december 8–11.). Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatással és a munkamegosztással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. Levelezési cím: Peter Schmid, MD, PhD, Charing Cross and Hammersmith Hospital, Imperial College London, Fulham Palace Road, London, W6 8RF, United Kingdom; e-mail:
[email protected]. © 2007 American Society of Clinical Oncology 0732-183X/07/2518-2509/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2006.08.8534
Ö S S Z E F O G L A L Á S Célkitûzés A luteinizáló hormon-releasing hormon (LHRH) agonistákkal történô ovarium-szuppresszió a menopauza elôtt álló, ösztrogénreceptor- (ER) pozitív emlôrákban szenvedô nôk adjuváns kemoterápiájának hatékony módja. Míg az LHRH-agonisták havi alkalmazása kellôen megalapozott, a háromhavonta alkalmazott készítmények klinikai értéke még tisztázatlan. Betegek és módszerek Véletlen besorolásos, III. fázisú vizsgálatban hasonlítottuk össze a háromhavonta alkalmazott depó LHRH-agonista leuprorelin-acetátot (LAD-3M; n = 299) a cyclophosphamid + methotrexat + fluorouracil kombinációs kemoterápiával (CMF; n = 300) ER-pozitív, nyirokcsomópozitív emlôdaganatban szenvedô premenopauzális vagy menopauzális nôbetegek körében. Eredmények A mediánértékben 5,8 éves követési idô alatt a LAD-3M és a CMF kezelésben részesültek recídivamentes túlélése hasonló volt (kockázati arány [HR, hazard ratio], 1,19; 95% CI, 0,94–1,51; p = 0,15). A relatív terápiás hatás tekintetében nem állt fenn lényeges különbség az életkor, a progeszteronreceptor- (PR) státus, a nyirokcsomóstátus, a hormonszintek, illetve a kezelés utáni felépülés szerint meghatározott alcsoportok között. Az összegzett túlélés elemzése alapján a LAD-3M bizonyult kedvezôbbnek (HR 1,50; 95% CI, 1,13–1,99; p = 0,005). A kemoterápiával összefüggô mellékhatások (hányinger, hányás, alopecia) a CMF esetében gyakoriak voltak, míg az ösztrogénszuppresszió okozta tünetek (hôhullámok, verejtékezés) kezdetben a LAD-3M-kezelés mellett voltak kifejezettebbek. Következtetés A háromhavonta alkalmazott depó LHRH-agonista leuprorelin-acetát a hormonreceptor-pozitív, nyirokcsomó-pozitív emlôrákban szenvedô premenopauzális nôbetegek adjuváns terápiájában hatékony eszköz, amely eredményeit tekintve nem marad el a CMF mögött. J Clin Oncol 25:2509-2515. © 2007 American Society of Clinical Oncology
BEVEZETÉS
A korai stádiumú emlôrákban alkalmazott adjuváns kemoterápia és endokrin kezelés a fogamzóképes korú és a posztmenopauzális nôknél egyaránt nagy hatást gyakorolt
a recidívamentes és az összegzett túlélésre.1 Fertilis korú nôk esetében jelenleg adjuváns kezelésként a kemoterápia, az elsôsorban tamoxifennel végzett antiösztrogén kezelés, a mûtéti úton végzett petefészekeltávolítással vagy besugárzással elért pete-
1
Schmid és mtsai
fészek-ablatio, valamint a petefészek-mûködés havonta adott luteinizáló hormon-releasing hormon (LHRH, luteinizing hormon-releasing hormone) agonistákkal történô gátlása tartozik a terápiás fegyvertárba. A kezelési stratégiát általában a daganat endokrin hatású kezelésekkel szembeni válaszkészsége, valamint a relapszus veszélye határozza meg; utóbbit a daganat mérete, a hónalji nyirokcsomók érintettsége, a szövettani és radiológiai stádium, a nyirok- és vérerekbe való terjedés, a fokozott HER-2-expresszió jelenléte és az életkor alapján mérik fel.2 Fogamzóképes korú nôknél az emlôrákok körülbelül 60%-a termel ösztrogénreceptorokat (ERs, estrogen receptors) és/vagy progeszteronreceptorokat (PRs, progesterone receptors). E daganatokat hormonérzékenynek tekintik, ezért ilyen esetben szóba jön az endokrin kezelés. Fertilis korú nôknél a szisztémás kezelés legrégebbi formájával, az ovarium-ablatióval3 kapcsolatban kimutatták, hogy – legalábbis kemoterápia nélkül – e betegcsoportban szignifikánsan meghosszabbítja a hosszú távú túlélést.1,4 Az elmúlt években az ovarium-ablatiót fokozatosan kiszorította az LHRH-agonisták alkalmazása, melyek megbízható módon, specifikusan gátolják a petefészek ösztrogéntermelését. Nemrégiben egy metaanalízis során kimutatták, hogy 50 évesnél fiatalabb nôknél a petefészek-mûködés gátlása vagy az ovarium-ablatio 4,3%-kal növeli a 15 éves recidívamentes túlélés arányát, melynek eredményeként a 15 éves összegzett túlélési idô 3,2%-kal javul.1 Az LHRH-agonisták kiváltotta amenorrhoea nem végleges, ami fontos farmakológiai tulajdonságot jelent azon fiatalabb nôk számára, akik meg kívánják ôrizni fogamzóképességüket. A korai emlôrákban jelenleg alkalmazott kiszerelések mellett az LHRH-agonistákat havonként kell szubkután
beadni. A leuprorelin-acetát speciális LHRH-agonista, mely háromhavonta beadandó depó készítmény formában áll rendelkezésre,5 és amely eredményesnek bizonyult az elôrehaladott emlôrák kezelésében.6–8 A Takeda Adjuvant Breast Cancer Study with Leuprorelin Acetate (TABLE) elnevezésû tanulmányra azért került sor, hogy nyirokcsomó-pozitív korai emlôrákban szenvedô fertilis korú betegeknél értékeljük a 3 havonként depó készítmény formában adott LHRH-agonista hatású leuprorelinacetát hatékonyságát és tolerálhatóságát. A betegeket véletlen besorolással két csoportba osztottuk: az egyik csoport tagjai két éven keresztül háromhavonta depó készítmény formájában LHRH-agonista leuprorelin-acetátot (LAD-3M) kaptak, míg a másik csoportban hat cikluson át cyclophosphamid + methotrexat + fluorouracil (CMF) kombinációból álló kemoterápiás kezelést alkalmaztunk. BETEGEK ÉS MÓDSZEREK A vizsgálat felépítése
Nyílt, véletlen besorolásos, III. fázisú klinikai vizsgálatunkba 71 központot vontunk be Németországban és Ukrajnában. A betegek toborzása 1995 szeptemberében kezdôdött és 1998 novemberében fejezôdött be. A vizsgálatot a Helsinki Deklarációban, valamint az International Conference on Harmonisation Harmonized Tripartite Guidelines for Good Clinical Practice kongresszuson megfogalmazott irányelveknek megfelelôen, a helyi szabályokkal és az egyes részt vevô központok ellenôrzô testületeivel összhangban végeztük. A betegeket véletlen besorolással, 1:1 arányban két kezelési csoport egyikébe osztottuk; a besorolás során stratifikált permutációs blokkokat alkalmaztunk (négyes blokkméret
Véletlen besorolásra került betegek ( n = 599)
Besorolt
LAD-3M
CMF
(n = 299)
(n = 300)
Nem a vizsgálatnak megfelelő kezelés (n = 5)
Nem a vizsgálatnak megfelelő kezelés (n = 5)
A vizsgálat idő előtti befejezése (n = 17):
LAD-3M (n = 294)
Nem engedélyezett kezelés (n = 3) Besorolási kritériumok megsértése (n = 4)
2
CMF (n = 295)
(legalább egy dózis alkalmazása)
Gyógyszermellékhatás (n = 7) Együttműködés hiánya/beleegyezés visszavonása (n = 7) Egyéb betegség (n = 1) Terápiás kudarc (n = 1) Kezelés késői megkezdése (n = 1)
PP-ből kizárás (n = 7):
ITT/biztonságossági populáció
LAD-3M (n = 270)
Protokoll szerinti elemzés (nincs nagyfokú eltérés a protokolltól)
A vizsgálat idő előtti befejezése (n = 27): Gyógyszermellékhatás (n = 6) Együttműködés hiánya/beleegyezés visszavonása (n = 17) Egyéb betegség (n = 4) Terápiás kudarc (n = 0)
1. ábra. Meghatározott betegpopulációk. LAD-3M, 3 havonta adott leuprorelin-acetát luteinizáló hormon-releasing hormon agonista; CMF, cyclophosphamid, methotrexat, fluorouracil; PP, per-protocol elemzés; ITT, beválasztás szerinti populáción végzett elemzés.
PP-ből kizárás (n = 12): CMF (n = 256)
Nem engedélyezett kezelés (n = 10) Besorolási kritériumok megsértése (n = 2)
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
Az adjuváns kezelésként alkalmazott depó leuprorelin-acetát és a cyclophosphamid + methotrexat + fluorouracil kombináció összehasonlítása
mellett). A random besorolást központilag végeztük abban a sorrendben, ahogyan a potenciális résztvevôkrôl fax útján beérkeztek az információk. A betegek stratifikációja a vizsgálati központ feladata volt. Célkitûzések
A vizsgálat elsôdleges célkitûzése a két kezelési csoportban észlelt recidívamentes túlélés (RFS, relapse-free survival) összehasonlítása volt. A másodlagos végpontok közé az összegzett túlélés (OS, overall survival), a mellékhatások, az ösztrogéntermelés szuppressziójának mértéke, a menstruációs státus, valamint az egészségi állapot szubjektív megítélése tartozott. Besorolási kritériumok
Szövettanilag igazolt, II. vagy IIIA stádiumú emlôrákban szenvedô, fertilis korú nôk vehettek részt a tanulmányban. Részvételi kritérium volt, hogy legalább tíz nyirokcsomó kerüljön vizsgálatra, és 1–9 nyirokcsomóban mutatkozzon daganatos érintettség. Kezdetben feltételként szabtuk, hogy ER-pozitív vagy ismeretlen ER-státusú daganat igazolódjon a betegnél. A feltételeket 1998 márciusában módosítottuk, eszerint csak pozitív ER-státusú esetek kerülhettek be az elemzésbe (azaz ettôl kezdôdôen kizártuk az ismeretlen ERstátusú betegeket). A fogamzóképes nôk számára megfelelô, nem hormonális fogamzásgátló módszereket írtunk elô a kezelés idejére. A betegek írásos beleegyezésüket adták a részvételhez. Kizárási kritérium volt a kórelôzményben szereplô ovariectomia, radiomenolysis, adrenalectomia és hypophysectomia, továbbá a belépést megelôzô hat hónapon belül végzett szisztémás rákellenes kezelés, a részvétel elôtt két héten belül hormonok szedése (a fogamzásgátlóktól eltekintve), a rendszeres szteroidkezelés, súlyos egyéb betegségek, valamint a csökkent vesemûködés is. Várandós vagy szoptató nôk nem vehettek részt a vizsgálatban. Kezelési terv
A daganat eltávolítását célzó mûtétet követô 6 héten belül a betegeket véletlen módszerrel két csoportba soroltuk; az egyik csoport LAD-3M kezelésben részesült (háromhavonta 11,25 mg szubkután injekció formájában) két éven keresztül vagy hat CMF kemoterápiás kezelést kapott négyhetes idôintervallumokban. Egy CMF-ciklus cyclophosphamidból (az 1. és a 8. napon 500 mg/m2 intravénás [iv.] infúzióban), methotrexatból (az 1. és a 8. napon 40 mg/m2 iv. infúzióban) és fluorouracilból (az 1. és a 8. napon 600 mg/m2 iv. infúzióban) állt. Betegek kivizsgálása és követése
A részvétel elôtt minden esetben meghatároztuk a betegség súlyosságát; ennek során felvettük a teljes kórtörténetet, és sor került a fizikális vizsgálat elvégzésére, a vérkép és az általános laboratóriumi paraméterek meghatározására, a
www.jco.org
1. táblázat. A betegek jellemzôi a vizsgálat kezdetén LAD-3M (n = 294) Jellemzô Életkor mediánértéke, év Daganat mérete pT1 pT2 pT3 Érintett nyirokcsomók száma 1–3 4–9 Szövettani stádium 1 2 3 Hormonreceptor-státus ER-pozitív PR-pozitív ER- és PR-pozitív ER- és PR-státus nem ismert Helyi kezelés Mastectomia Emlômegtartó mûtét
No.
%
CMF (n = 295) No.
44
% 44
59 191 43
20,1 65,0 14,6
49 191 53
16,6 64,7 18,0
194 99
66,0 33,7
185 110
62,7 37,3
21 182 86
7,1 61,9 29,3
20 182 81
6,8 61,7 27,5
281 136 133 10
95,6 46,3 45,2 3,4
284 130 128 9
96,3 44,1 43,4 3,1
210 84
71,4 28,6
211 84
71,5 28,5
FIGYELEM. A két csoport között egyik jellemzô tekintetében sem volt szignifikáns különbség. Rövidítések: LAD-3M, háromhavonta adott leuprorelin-acetát luteinizáló hormonreleasing hormon agonista; CMF, cyclophosphamid + methotrexat + fluorouracil; ER (estrogene receptor), ösztrogénreceptor; PR (progesterone receptor), progeszteronreceptor.
mellkasi röntgenfelvétel elkészítésére, továbbá hasi ultrahangvizsgálat, csontszcintigráfia és szükség esetén egyéb radiológiai vizsgálatok végzésére. Az elsô két év során háromhavonta, majd ezt követôen hathavonta klinikai, hematológiai és laboratóriumi vizsgálatok történtek. Az elsô két év során behatóan kerestük a relapszus és az áttétképzôdés jeleit, ennek keretében mammográfiát, mellkasi röntgenfelvételt, hasi ultrahangvizsgálatot és csontszcintigráfiát végeztünk. A terápia során minden egyes felülvizsgálat alkalmával rögzítettük a mellékhatásokra és toxicitásra vonatkozó adatokat. A betegeknek havonta kérdôív alapján, szubjektív módon kellett értékelniük egészségi állapotukat. A luteinizáló hormon, a folliculus-stimuláló hormon, az ösztradiol (E2) és a leuprorelin-acetát szintjeit egy központi laboratóriumban határoztuk meg a vizsgálat kezdetén, majd 3, 6, 12, 18 és 24 hónap elteltével. A hormonszint-meghatározásokhoz a vért a LAD-3M beadása elôtt vettük le. Értékelési kritériumok
A vizsgálat elsôdleges végpontja az RFS volt, melyet a besorolás idôpontjától az elsô lokális vagy disztális kiújulásig, a második primer rákig vagy relapszus nélkül a halálig eltelt idôtartamként definiáltunk. Az OS-t a besorolás idôpontjától a bármilyen okból bekövetkezô halálig eltelt idôként határoztuk meg. A még életben lévô vagy recidívamentes betegekre vonatkozó adatokat az utolsó találkozás idôpontjában cenzoráltuk. A mellékhatásokat és a toxikus jelenségeket súlyosságuk szerint – a National Cancer Institute
3
Schmid és mtsai
2. táblázat. Sikertelen kezelés esetén az érintett területek az egyes kezelési csoportokban, mediánértékben 5,8 éves követés alatt (exploratív kétoldalú Fisher-próba) LAD-3M (n = 294) Hely Kiújulás Távoli áttét Lokális kiújulás Pontosan nem megjelölt kiújulás Ellenoldali emlô Második rosszindulatú daganat Halálozás Emlôrák-specifikus halálozás
Összes beteg (n = 589) 269 156 35 77 11 4 197 189
CMF (n = 295)
No.
%
126 73 26 26 6 1 83 82
42,9 24,8 8,8 8,8 2,0 0,3 28,2 27,9
No.
%
p-érték
143 83 9 51 5 3 114 107
48,5 28,1 3,1 17,3 1,7 1,0 38,6 36,3
0,186 0,401 0,003 0,003 0,772 0,624 0,009 0,034
Rövidítések: LAD-3M, háromhavonta adott leuprorelin-acetát luteinizáló hormon-releasing hormon agonista; CMF, cyclophosphamid + methotrexat + fluorouracil.
általános toxicitási kritériumai alapján – osztályoztuk. Független monitorok ellenôrizték, hogy a betegek biztosan megfelelnek a vizsgálat kritériumainak, betartják a kezelési protokollt, illetve ôk verifikálták a forrásadatokat is.
Kaplan–Meier-módszerrel szerint határoztuk meg és logaritmikus rangsorpróba segítségével hasonlítottuk össze. A kockázati arány (HR, hazard ratio) és CI értékeit Cox-féle arányos kockázati modell alapján ítéltük meg.
Statisztikai elemzés
Célunk egy 80%-os bizonyítóerôvel és 5%-os alfa hibával rendelkezô egyoldalas ekvivalenciavizsgálat tervezése volt (azaz a LAD-3M nem rosszabb, mint a CMF), ahol a 2 éves RFS megengedett legnagyobb különbsége 10%. Feltételezve, hogy a 2 éves RFS 75%, és a résztvevôk 30%-a esik ki vizsgálatból, a becsült mintaszám kezelési csoportonként 300 betegnek adódott. Az elsôdleges hatékonysági elemzés a protokoll szerint kezelt (PP, per-protocol) populáció adatain alapult, amelybe az összes olyan eset beletartozott, akinél nem tértek el nagymértékben a kezelési protokolltól. A PP elemzésbôl való kizárás oka lehetett negatív ER-státus; posztmenopauzális állapot; egyetlen nyirokcsomó sem volt érintett; a vizsgálat késôi szakaszában megkezdett kezelés; IIIB vagy IV. stádiumú betegség; a protokolltól eltérô korábbi vagy jelenlegi szisztémás terápia emlôrák miatt, oophorectomia vagy petefészekbesugárzás; a tanulmányból való idô elôtti kilépés, amennyiben az nem relapszus vagy a beteg halála miatt történt. Az eredeti besorolás szerinti (ITT, intention-to-treat) populációba tartozott a véletlen besorolásra került betegek azon hányada, akiknél legalább egy kezelési ciklusra sor került. „Nem recidívamentes”-ként értékeltük azokat a betegeket, akik a kezelést nem relapszus miatt hagyták abba idô elôtt. A biztonságossági elemzésekbe az összes olyan beteg adata bekerült, aki legalább egy kezelési cikluson átesett. A gyógyszerrel egyértelmûen, valószínûleg, talán vagy nem besorolható módon összefüggô nem kívánt eseményeket mellékhatásnak minôsítettük. A vizsgálat elsô eredményeit korábban már közzétettük.9,10 Jelen cikkünk a betegek további utánkövetése során kapott adatokon alapuló újabb elemzés adatait ismerteti. Standard statisztikai leíró módszereket alkalmaztunk. Az összes elemzést SAS programcsomaggal (8.2 verzió, SAS Institute, Cary, NC) végeztük. A p ⭐ 0,05 értéket tekintettük statisztikailag szignifikánsnak. Az RFS és OS értékeit
4
EREDMÉNYEK A betegek jellemzôi
Összesen 599 beteg került véletlen besorolást követôen LAD-3M (n = 299) vagy CMF (n = 300) terápiára. A két kezelési csoportban 5–5 beteg nem az elôírt vizsgálati gyógyszert kapta, ôket kizártuk az ITT és a biztonságossági elemzésbôl. Ennek megfelelôen az ITT és a biztonságossági populációba 589 beteg került. Az elsôdleges hatásossági adatok elemzésekor további 63 beteget (LAD-3M, n = 24; CMF, n = 39) kellett kizárnunk azért, mert idô elôtt befejezték a terápiát, vagy kezelésük nagymértékben eltért az elôírt protokolltól (1. ábra). Ily módon az elsôdleges hatékonysági adatelemzés során 526 beteget értékeltünk (270 beteg LAD-3M, 256 beteg CMF). A klinikai jellemzôk, valamint az elsôdleges daganat és a lokális kezelés paraméterei alapján mindkét kezelési csoport megfelelôen kiegyensúlyozott volt (1. táblázat). Összességében a pozitív nyirokcsomók száma a betegek 64%-ánál 1–3, 36%-ánál pedig 4–9 volt; az ER-pozitív daganatok aránya 96%-nak adódott. A résztvevôk együttmûködési készsége
Az együttmûködési készség mindkét csoportban kiválónak bizonyult. Összesen 277 beteg (94,2%) kapott legalább két dózis, 255 beteg (86,7%) legalább négy dózis LAD-3M-t; 237 esetben (80,6%) pedig teljes LAD-3M-terápia (nyolc dózis) történt. A CMF-csoportban a 6 hónapon belül recidívamentesnek bizonyuló betegek többsége (93,2%) mind a hat CMF-ciklust megkapta. A CMF-ciklusok halasztására vagy a dózis csökkentésére az esetek 2%-ában került sor. Hatásosság
A betegeket mediánértékben 5,8 éven át követtük nyomon; ez idô alatt 269 résztvevô betegsége újult ki, és 197-en haltak meg. A kiújulás helyét és az események típusát a 2. táb-
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
Az adjuváns kezelésként alkalmazott depó leuprorelin-acetát és a cyclophosphamid + methotrexat + fluorouracil kombináció összehasonlítása
Hormonális adatok
Ahogyan az várható volt, az E2 és a luteinizáló hormon koncentrációjának középértéke LAD-3M mellett szignifikánsan csökkent, de a kezelés abbahagyása után hat hónapon belül visszatért a kiindulási szintre (4. táblázat, melyet csak a cikk online változata tartalmaz). A CMF csoportban az E2szuppresszió az elsô év során kevésbé volt kifejezett, két év után azonban nagyjából kiegyenlítôdött a LAD-3M esetében regisztrált értékkel. Mindazonáltal LAD-3M alkalmazásakor a betegek nagyobb hányadánál tapasztaltunk olyan mértékû E2-szuppressziót, melynek következtében az E2 szintje posztmenopauzális értékre (⭐ 30 pg/ml) csökkent (egy év után: LAD-3M, 92,1%; CMF, 66,2%; p < 0,001; két év után: LAD-3M, 89,6%; CMF, 75,0%; p = 0,002). A hormonális escape jelensége, ami definíció szerint két egymást követô alkalommal 30 pg/ml-t meghaladó E2-szintet jelent, a LAD-3M csoport 29 betegénél (10,4%) fordult
www.jco.org
A Recidívamentes túlélés (%)
100
LAD-3M CMF
80 60 40 20
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
A tanulmányba való belépés óta eltelt idô (év) Veszélyeztetett betegek száma
B 100
LAD-3M CMF
80 Összegzett túlélés (%)
lázat mutatja. Az RFS Kaplan–Meier-módszerrel becsült értékeit a 2. ábrán tüntettük fel. A LAD-3M- és a CMF-csoportban regisztrált RFS nem különbözött lényegesen egymástól. Az ITT 5 éves RFS-aránya LAD-3M esetében 63,9%, CMF esetében 63,4% volt (HR, 1,03; p = 0,83; A1 táblázat, melyet csak a cikk online változata tartalmaz). Hasonló eredményeket kaptunk a PP elemzés kapcsán is (HR, 1,02; p = 0,88) A feltáró jellegû túlélési elemzés alapján a LAD-3M-kezelés kedvezôbbnek mutatkozott, mint a CMF (HR, 1,50; 95% CI, 1,13–1,99; p = 0,005); az ötéves túlélési arány 81,0%-nak, illetve 71,9%-nek adódott. A túlélésben az utánkövetés második éve után kezdtek jelentkezni a különbségek (2. ábra). A CMF csoportban jelzésszerûen nagyobb volt az emlôrákkal kapcsolatos mortalitás (CMF, 39,5%; LAD-3M, 28,9%; p = 0,05). Az életkor, a pozitív nyirokcsomók száma, a tumorméret, az ER- és PR-státus, a hisztológiai stádium, az E2-szintek, a menstruációs státus és vizsgált kezelés recidívamentes (A2 és A3 táblázat, melyet csak a cikk online változata tartalmaz) és összegzett túlélésre gyakorolt hatását feltáró jellegû alcsoportelemzések során értékeltük. A standard prognosztikai faktorok – a várakozásnak megfelelôen – elôre jelezték a kiújulást. A fenti változók alapján nem tudtunk olyan alcsoportot azonosítani, melyben a két kezelés bármelyike felülmúlta volna a másikat az RFS vonatkozásában, jóllehet az alcsoportok mérete nem is nyújtott módot egyértelmû következtetések levonására (3. ábra). A LAD-3M csoportban elvégzett feltáró jellegû összehasonlítás azt mutatta, hogy a LAD-3M kezelés nagyjából azonos RFS-értékeket eredményezett, függetlenül attól, hogy visszatért a menstruáció vagy végleges amenorrhoea lépett fel (HR, 1,03; 95% CI, 0,62–1,71; p = 0,91). A véletlen besorolás alapján CMF-terápiában részesült betegek körében sem mutatkozott eltérés az RFS vonatkozásában, akár hat hónapnál hoszszabb vérzésmentesség alakult ki, akár rendszeres havi vérzések jelentkeztek (HR, 0,93; 95% CI, 0,67–1,29; p = 0,671).
60 40 20
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
A tanulmányba való belépés óta eltelt idô (év) Veszélyeztetett betegek száma
2. ábra. Kaplan–Meier-módszerrel becsült recidívamentes túlélés (A) és összegzett túlélés (B) kezelési csoportok szerint, az eredetileg besorolt összes beteg adatát figyelembe véve. LAD-3M, háromhavonta adott leuprorelin-acetát luteinizáló hormon-releasing hormon agonista; CMF, cyclophosphamid + methotrexat + fluorouracil.
elô. Közülük kilenc betegnél a kezelés 3. és 6. hónapjában megemelkedett az E2-szint (noha nem egymást követô mérések alkalmával), ami késleltetett szuppresszióra utal. Az elsô szuppressziós kezelést követôen csupán csak négy betegnél nem csökkent az E2 szintje. A kezelés hatása a menstruációs ciklusra
A LAD-3M csoportban a kezelés elsô hat hónapjának végére a betegek 88%-a, a kétéves kezelési idôszak további részében több mint 95%-uk jelzett amenorrhoeát, szemben a CMF mellett észlelt 43,9%-os, illetve 62,1%-os aránnyal. Az amenorrhoea a LAD-3M-csoportban korábban következett be (átlagosan 22 ⫾ 38 nap elteltével), szemben a CMF csoporttal (átlagosan 110 ⫾ 151 nap elteltével).
5
Schmid és mtsai
A Alcsoport
Betegek száma
HR (95% CI)
Események száma HR (95% CI) (CMF v LAD-3M)
Életkor a véletlen besoroláskor < 35 23 v 18 35-40 61 v 65 > 40 210 v 212
12 v 14 29 v 36 86 v 99
2,70 (1.21–6.06) 1,16 (0.71–1.89) 1,13 (0.85–1.51)
Nyirokcsomóstátus 1–3 pozitív nyirokcsomó 4–9 pozitív nyirokcsomó
194 v 185 99 v 110
70 v 86 57 v 63
1,28 (0.94–1.76) 1,05 (0.74–1.51)
Patológiailag igazolt daganatméret 0-2 cm 44 v 44 > 2-5 cm 215 v 213 > 5 cm 32 v 35
13 v 15 95 v 111 18 v 22
1,13 (0.54–2.38) 1,19 (0.91–1.57) 1,25 (0.67–2.34)
Hormonreceptor-státus ER-pozitív PR-pozitív ER- és PR-pozitív ER és PR ismeretlen
148 v 156 3v2 133 v 128 10 v 9
66 v 80 3v0 54 v 62 4v7
1,20 (0.86–1.66) NA 1,19 (0.82–1.71) 1,95 (0.57–6.68)
Szövettani stádium Grade 1 vagy 2 Grade 3
203 v 204 86 v 81
89 v 106 38 v 39
1,22 (0.92–1.62) 1,02 (0.65–1.59)
Menstruációs státus (az első két év során) Amenorrhoea van Amenorrhoea nincs
279 v 159 15 v 136
120 v 75 7 v 74
1,08 (0.81–1.45) 1,38 (0.64–3.00)
10 0 v 36 112 v 92
32 v 14 38 v 32
1,23 (0.66–2.32) 0,94 (0.59–1.51)
127 v 149
1,19 (0.94–1.51)
Menstruáció visszatérése Igen Nem Összes beteg
294 v 295 0.1
1 10 CMF-csoportban kedvezőbb LAD-3M-csoportban kedvezőbb
B Alcsoport
Betegek száma
HR (95% CI)
Életkor a véletlen besoroláskor < 35 23 v 18 35-40 61 v 65 > 40 210 v 212
6 v 11 18 v 33 59 v 70
3,39 (1.23–9.32) 1,87 (1.05–3.33) 1,24 (0.88v1.76)
Nyirokcsomóstátus 1–3 pozitív nyirokcsomó 4–9 pozitív nyirokcsomó
194 v 185 99 v 110
38 v 59 45 v 55
1,70 (1.13–2.56) 1,32 (0.89–1.97)
Patológiailag igazolt daganatméret 0-2 cm 44 v 44 > 2-5 cm 215 v 213 > 5 cm 32 v 35
7v8 61 v 85 14 v 20
1,13 (0.41–3.11) 1,56 (1.12–2.17) 1,70 (0.84–3.42)
Hormonreceptor-státus ER-pozitív PR-pozitív ER- és PR-pozitív ER és PR ismeretlen
148 v 156 3v2 133 v 128 10 v 9
48 v 66 2v0 30 v 42 3v6
1,47 (1.01–2.13) NA 1,52 (0.95–2.44) 3,02 (0.74–12.31)
Szövettani stádium Grade 1 vagy 2 Grade 3
203 v 204 86 v 81
53 v 79 30 v 32
1,68 (1.19–2.38) 1,10 (0.67–1.81)
Menstruációs státus (az első két év során) Amenorrhoea van Amenorrhoea nincs
279 v 159 15 v 136
81 v 55 2 v 59
1,27 (0.90–1.79) 4,72 (1.15–19.34)
10 0 v 36 112 v 92
15 v 10 27 v 18
2,23 (1.00–4.98) 0,76 (0.42–1.38)
294 v 295
83 v 114
1,50 (1.13–1.99)
Menstruáció visszatérése Igen Nem Összes beteg
0.1 CMF-csoportban kedvezőbb
6
Események száma HR (95% CI) (CMF v LAD-3M)
3. ábra. A recidívamentes túlélés (A) és az összes túlélés (B) elemzése alcsoportok szerint. A kockázati arányok (95% CI) a LAD-3Més a CMF-csoportba sorolt betegek összehasonlítására vonatkoznak, és nem igazított Cox-modellbôl származnak. A folytonos függôleges vonal az 1,19-os HR-t jelzi (az összes betegre vonatkozó érték). A szaggatott függôleges vonal a nullhipotézisnek megfelelô 1,00 értéket mutatja. A négyzetek mérete az alcsoportban elôforduló események számával arányos. LAD-3M, háromhavonta adott leuprorelin-acetát luteinizáló hormon-releasing hormon agonista; CMF, cyclophosphamid + methotrexat + fluorouracil; ER (estrogene receptor), ösztrogénreceptor; PR (progesterone receptor), progeszteronreceptor.
1 10 LAD-3M-csoportban kedvezőbb
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
Az adjuváns kezelésként alkalmazott depó leuprorelin-acetát és a cyclophosphamid + methotrexat + fluorouracil kombináció összehasonlítása
A havi vérzés a betegek 45%-ánál a LAD-3M-kezelés befejezését követô egy éven belül visszatért. A CMF-terápiában részesült betegek körében az amenorrhoea aránya folyamatosan emelkedett (egy év után 51,5%, két év elteltével 62,1%, öt év múltán 72,7%). Az életkor szerinti elemzés azt mutatta, hogy a vizsgálatba való belépéskor 40 évesnél fiatalabb betegek több mint 90%-ának havi vérzése rendezôdött a kezelés lezárása után egy évvel, szemben a 40–45 éves betegekkel, akiknél ez az arány 70% körül volt, illetve a 45 évesnél idôsebb korosztályban, ahol a betegek 40%-áról mondható el ugyanez. Tolerálhatóság
A mellékhatások általában enyhék vagy közepes súlyosságúak voltak (3. táblázat). Ahogyan az várható volt, az ösztrogénszuppresszió tünetei (pl. hôhullámok, fokozott verejtékezés) gyakrabban fordultak elô LAD-3M-kezelés mellett, míg kemoterápiával járó heveny mellékhatásokról (pl. hányinger, hányás, hasmenés, gyengeségérzés, alopecia) inkább a CMF kombinációval kezelt betegek számoltak be. A betegek szubjektív véleményének elemzésekor az elsô hat hónapban LAD-3M esetén regisztráltunk jobb eredményeket. Hat hónap után a LAD-3M csoportba tartozó betegek 16,0%-a értékelte úgy, hogy a kezelés „nagyon jól”, 56,8%-a pedig úgy, hogy „jól” tolerálható, míg a CMF-csoportban a megfelelô arányok 15,6%-nak, illetve 37,3%-nak adódtak. A kemoterápia befejeztével a CMF-csoportban kifejezetten javult a tolerálhatóság megítélése. Két év után mind a két csoport tagjai ugyanolyan jól tolerálhatónak tartották a kezelést. MEGBESZÉLÉS
A TABLE vizsgálat volt az elsô olyan klinikai vizsgálat, mely egy LHRH-agonista háromhavonkénti adását értékelte korai emlôrákban. A tanulmány felépítése lehetôvé tette a LAD3M és a CMF összehasonlítását a fogamzóképes korú nôk nyirokcsomó-pozitív, hormonérzékeny emlôrákjának kezelésében. A kétféle kezelés mellett észlelt RFS nem különbözött számottevôen; a LAD-3M és a CMF relatív hatásai az életkor és a nyirokcsomó-státus alapján meghatározott alcsoportokban is hasonlónak bizonyultak. Az OS szempontjából a LAD3M hatása felülmúlta a CMF-ét. Ez meglepô, hiszen az RFS és a kezeléssel összefüggô morbiditás azonos volt. A további feltáró jellegû elemzések tanúsága szerint az OS esetében megfigyelt különbségek a CMF kombinációval kezelt betegeknél a relapszus utáni rövidebb túlélési idôvel lehetnek kapcsolatban. Arra vonatkozóan sajnos nincs információnk, hogy a relapszust követôen milyen kezelésre került sor, így az eredmények lehetséges háttere továbbra sem tisztázott. A túlélési elemzések eredményeit összességében kellô körültekintéssel kell értelmezni. A fertilis korú nôknél a havonta adott LHRH-agonistákkal elért petefészek-szuppresszió és a CMF kemoterápia hatásának összevetésére indított klinikai tanulmányok azt jelezték,
www.jco.org
3. táblázat. Mellékhatások elôfordulási gyakorisága az elsô két év során % LAD-3M (n = 294) Mellékhatás
CMF (n = 295)
Összes stádium Grade 3/4 Összes stádium Grade 3/4
Hányinger/hányás Mucositis Hasmenés Fertôzés Kimerültség Hôhullámok Oedema Alopecia
11,6 2,4 4,4 13,5 44,6 83,7 16,7 9,5
0,3 0 1,4 2,7 1,4 16,3 2,0 1,0
69,8 11,2 12,9 10,5 67,1 49,5 10,2 43,1
21,0 1,0 7,8 1,7 3,1 6,8 0,7 5,4
p-érték < 0,01 < 0,01 < 0,01 0,26 < 0,01 < 0,01 0,02 < 0,01
Rövidítések: LAD-3M, háromhavonta adott leuprorelin-acetát luteinizáló hormon-releasing hormon agonista; CMF, cyclophosphamid + methotrexat + fluorouracil.
hogy míg ER-pozitív emlôrákban az ovarium-szuppresszió a CMF-hez hasonló eredményeket ad, ER-negatív emlôrák esetén a CMF sikeresebben alkalmazható.11–13 Ezek az eredmények egybecsengenek a TABLE tanulmány során a háromhavonta történô adagolással szerzett tapasztalatokkal. A TABLE vizsgálat ezen túl azt is kimutatta, hogy a háromhavonta adott depó készítmény a LAD-3M esetében a betegek több mint 95%-ánál hathatósan gátolja a petefészek mûködését – ez az arány hasonló az LHRH-agonisták havonkénti alkalmazásával kapcsolatban leírtakhoz.11–13 Nem volt meglepô az sem, hogy a LAD-3M hatására fellépô petefészekgátlás reverzibilisnek bizonyult, és a nôk közel 45%-a havi vérzésének rendezôdésérôl számolt be a LAD-3M abbahagyását követôen. A fennmaradó 55%-ban valószínûleg többnyire az életkorral járó természetes menopauza következett be, amit az is jelez, hogy a tartós amenorrhoea elôfordulási gyakorisága az életkor elôrehaladtával párhuzamosan emelkedett. E megfigyelések megfelelnek a más LHRH-agonistákkal szerzett eredményeknek, melyek azt mutatták, hogy az amenorrhoea – az életkori megoszlástól függôen – akár a betegek 60%-ánál is fennmaradhat.11,12 A petefészekgátlás optimális idôtartama még nem tisztázott. Az LHRH-agonistákat többnyire 2–5 éven keresztül adják, de eddig még nem történtek kutatások a különbözô idôtartamú LHRH-agonista kezelés közvetlen összevetésére. A TABLE tanulmány során a két éven át alkalmazott LAD3M után a petefészek-mûködés az esetek zömében visszatért. Nem tudjuk, van-e annak jelentôsége, hogy az amenorrhoea átmeneti vagy végleges, ezért exploratív módon összehasonlítottuk a tartós és átmeneti amenorrhoea eseteit. Az elemzés nem mutatott releváns különbséget az RFS és az OS vonatkozásában. Bár az analízis exploratív jellege kellô körültekintést igényel az eredmények értékelése során, az adatok szerint a két éven át fenntartott átmeneti petefészek-szuppresszió megfelelô megoldást jelent. További vizsgálatok tárgya lesz annak az elemzése, hogy van-e a betegeknek egy olyan alcsoportja, amely számára további elônyt rejt, ha az LHRH-agonisták adását két év után is fenntartjuk.
7
Schmid és mtsai
A TABLE tanulmány tervezésével kapcsolatban fontos néhány tényezô, óvatosságra int. A protokoll nem tette lehetôvé tamoxifen alkalmazását. Bár ezt most a standard kezelés részének tekintik, a vizsgálat indításakor még voltak ellentmondások fertilis korú nôk tamoxifenkezelésével kapcsolatban. Mindazonáltal több véletlen besorolásos tanulmány és metaanalízis kimutatta, hogy a kemoterápia tamoxifennel való kiegészítése egyértelmûen hasznos, függetlenül az életkortól és/vagy attól, hogy bekövetkezett-e már a menopauza.1,14 Ennek ismeretében a CMF-protokoll tamoxifennel való kiegészítése talán jobb megoldás lenne, mint az önmagában alkalmazott endokrin terápia. Az endokrin kezelés optimális protokollja még meghatározásra vár. A tamoxifen és a petefészek-szuppresszió együttes alkalmazását elemzô tanulmányok szerint a korai stádiumú, hormonérzékeny emlôrákban szenvedô fertilis korú nôk számára a teljes endokrin blokád hatásában megegyezik a kemoterápiával, sôt felül is múlja azt.15–17 A kombinált endokrin kezelés szerepének meghatározásához közvetlenül kellene összehasonlítani a tamoxifen + LHRH-agonista kombinációt, illetve a tamoxifen- vagy LHRH-agonista-monoterápiát, az ilyen jellegû klinikai vizsgálatok azonban még nem zárultak le. A TABLE tanulmány másik gyengéje, hogy különbözô típusú és ütemezésû CMF-protokollok (különösen a cyclophosphamid orális adásával történô klasszikus CMF-protokoll), az újabb kemoterápiás protokollok (pl. anthsacyclin + taxán kombinációk) vagy nagy dózisú sémák más eredményeket adnak, mint az általunk követett CMF-protokoll, emiatt eredményeink csak bizonyos megkötésekkel extrapolálhatók a jelenlegi adjuváns kemoterápiás protokollokra. Ehhez járul még, hogy tanulmányunk statisztikai ereje nem volt elegendô ahhoz, hogy képes legyen csekély, de potenciálisan klinikailag fontos elônyt jelezni a kemoterápia vonatkozásában, mivel tervezése csak 10%-os különbség kizárására volt alkalmas az RFS vonatkozásában. Végül, nem került sor az életminôség prospektív módon történô vizsgálatára sem. Tudomásunk szerint a TABLE tanulmány az elsô olyan klinikai vizsgálat, mely adjuváns körülmények között értékelte egy LHRH-agonista háromhavonkénti adagolását. Eredményeink azt tükrözik, hogy a LAD-3M kezelés hatéHIVATKOZÁSOK 1. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG): Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: An overview of the randomised trials. Lancet 365:1687-1717, 2005 2. Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, et al: Meeting Highlights: International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2005. Ann Oncol 16:1569-1583, 2005 3. Beatson GT: On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: Suggestions for a new method of treatment. Lancet 2:104-107, 1896 4. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group: Ovarian ablation in early breast cancer:
8
kony és jól tolerálható. A LAD-3M és a havonként végzett LHRH-agonista kezelés hatása nagyjából megegyezik, a LAD3M elônye ugyanakkor, hogy ritkábban van szükség injekció beadására és a betegek visszarendelésére. Összességében a TABLE tanulmány megerôsíti, hogy megfelelôen válogatott esetekben az adjuváns endokrin kezelés a nyirokcsomó-pozitív, hormonérzékeny emlôrák értékes kezelési módszere. SZERZÔK POTENCIÁLIS ÉRDEKÜTKÖZÉSRE VONATKOZÓ NYILATKOZATA Noha minden szerzô kitöltötte az érdekütközésre vonatkozó nyilatkozatot, az alábbi szerzôk vagy családtagjaik esetében felmerült az anyagi motiváció lehetôsége. Nem tekintjük érdekütközésnek, ha a motiváció tárgyát képezô egyes gyógyszerek vagy eszközök nem szerepelnek az értékelésben. A fenti kategóriák részletes leírása és az ASCO érdekütközéssel kapcsolatos állásfoglalásának további részleteiért, kérjük, olvassa el a kizáró nyilatkozatot (Author Disclosure Declaration) és a szerzôknek szóló útmutatót (Information for Contributors), amely az eredeti folyóirat minden számának elején megtalálható. Alkalmazotti viszony: Ute Lehmann, Takeda Pharma; Lutz Maubach, Takeda Pharma Vezetô pozíció: N/A Szaktanácsadó: N/A Részvényes: N/A Díjazás: Peter Schmid, Takeda Pharma Kutatási támogatás: N/A Szakvélemény: N/A Egyéb: N/A A SZERZÔK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ A vizsgálat ötlete és megtervezése: Peter Schmid, Michael Untch, Diethelm Wallwiener, Kurt Possinger Adminisztratív segítség: Ute Lehmann, Lutz Maubach A vizsgálati anyagokról, illetve a betegekrôl gondoskodott: Peter Schmid, Michael Untch, Valentin Kossé, Grigorij Bondar, Leonid Vassiljev, Valerie Tarutinov, Diethelm Wallwiener, Kurt Possinger Adatgyûjtés- és rendszerezés: Peter Schmid, Juergen Meurer Adatelemzés és az eredmények értékelése: Peter Schmid, Juergen Meurer, Kurt Possinger A kéziratot elkészítette: Peter Schmid A kézírat végsô jóváhagyása: Peter Schmid, Michael Untch, Valentin Kossé, Grigorij Bondar, Leonid Vassiljev, Valerie Tarutinov, Juergen Meurer, Diethelm Wallwiener, Kurt Possinger
Overview of the randomized trials. Lancet 348:1189-1196, 1996 5. Boccardo F, Rubagotti A, Amoroso D, et al: Endocrinological and clinical evaluation of two depot formulations of leuprolide acetate in pre- and perimenopausal breast cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol 43:461-466, 1999 6. Taguchi T, Koyama H, Yayoi K, et al: Longterm clinical study on TAP-144-SR, an LH-RH agonist depot formulation, in premenopausal patients with advanced or recurrent breast cancer: TAP- 144-SR Breast Cancer Study Group. Gan To Kagaku Ryoho 22:495-508, 1995 7. Taguchi T, Koyama H, Yayoi K, et al: A dosecomparative study on TAP-144-SR, an LH-RH agonist depot formulation, in premenopausal patients with advanced or recurrent breast cancer:
TAP- 144-SR Breast Cancer Study Group. Gan To Kagaku Ryoho 22:477-494, 1995 8. Dowsett M, Mettah P, Mansi J, et al: Dose comparative endocrine clinical study of leuprorelin in pre-menopausal breast cancer patients. Br J Cancer 62:834-837, 1990 9. Untch M, Kahlert S, Kosse V, et al: LHRHanalogue therapy with leuprorelin-acetate threee months depot offers similar efficacy to conventional adjuvant CMF chemotherapy in receptor positive, node positive breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 82, 2003 (suppl 1; abstr 40) 10. Schmid P, Possinger K, Kassjanenko I, et al: Leuprorelinacetate 3 month-depot versus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil (CMF) as adjuvant treatment in premenopausal patients with node–positive breast cancer: 5-year
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
Az adjuváns kezelésként alkalmazott depó leuprorelin-acetát és a cyclophosphamid + methotrexat + fluorouracil kombináció összehasonlítása results of the TABLE-Study. Breast Cancer Res Treat 88, 2004 (suppl 1; abstr 414) 11. Jonat W, Kaufmann M, Sauerbrei W, et al: Goserelin versus cyclophosphamide, methotrexate, and 5-fluorouracil as adjuvant therapy in premenopausal patients with node-positive breast cancer: The Zoladex Early Breast Cancer Res Association Study. J Clin Oncol 20:4628-4635, 2002 12. Ejlertsen B, Dombernowsky P, Mouridsen HT, et al: Comparable effect of ovarian ablation (OA) and CMF chemotherapy in premenopausal hormone receptor positive breast cancer patients (PRP). Proc Am Soc Clin Oncol 18:66a, 1999 (abstr 248) 13. Castiglione-Gertsch M, O’Neill A, Price KN, et al: Adjuvant chemotherapy followed by goserelin versus either modality alone for pre-
menopausal lymph node-negative breast cancer: A randomized trial. J Natl Cancer Inst 95:1833-1846, 2003 14. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group: Tamoxifen for early breast cancer: An overview of the randomised trials. Lancet 351:14511467, 1998 15. Boccardo F, Rubagotti A, Amoroso D, et al: Cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil versus tamoxifen plus ovarian suppression as adjuvant treatment of estrogen receptor-positive pre-/ perimenopausal breast cancer patients: Results of the Italian Breast Cancer Adjuvant Study Group 02 randomized trial. J Clin Oncol 18:27182727, 2000
16. Jakesz R, Hausmaninger H, Kubista E, et al: Randomized adjuvant trial of tamoxifen and goserelin versus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil: Evidence for the superiority of treatment with endocrine blockade in premenopausal patients with hormone-responsive breast cancer–Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group trial 5. J Clin Oncol 20:46214627, 2002 17. Roche H, Kerbrat P, Bonneterre J, et al: Complete hormonal blockade versus epirubicinbased chemotherapy in premenopausal, one to three node-positive, and hormone-receptor positive, early breast cancer patients: 7-year follow-up results of French Adjuvant Study Group 06 randomised trial. Ann Oncol 17:1221-1227, 2006
■ ■ ■
Függelék
A függelék a cikk teljes verziójában olvasható, melyet a www.jco.org címen tekinthetnek meg. A PDF változat nem tartalmazza (megtekintéséhez Adobe® Reader® program szükséges).
www.jco.org
9
