Őssejt-transzplantáció orvostanhallgatóknak Masszi Tamás Semmelweis Egyetem III. Belklinka Csontvelő-transzplantációs Tanszéki Csoport Szent László Kórház Budapest
Az előadás vázlata 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.
Alapelvek Őssejt források Donorok Szövődmények Graft versus tumor hatás A graft tisztítása ( purging) Indikációk és számok Regenerativ medicina Köldökvér bankok
Az őssejtátültetés folyamata donor
allogén
Beteg
gyógyszer
sugár
Gyógyult
megtapadás
Az őssejtátültetés folyamata
Beteg
Gyógyult
gyógyszer
megtapadás
sugár
fagyasztás
autológ
Az őssejtátültetés folyamata donor
allogén
Beteg
gyógyszer
megtapadás
sugár
fagyasztás
Gyógyult
autológ
A kondicionáló kezelés célja • A beteg sejtek elpusztítása • A megtapadáshoz szükséges immunszuppresszió • A beültetett sejtek csontvelői helyének kialakítása
Őssejt források Csontvelő
Perifériás vér
Köldökvér
EBMT Activity survey on HSCT 1990 - 2005: changes in stem cell source 100 auto PB
75 allo PB
%
50
25
0 1990
1992
1994
1996
1998
2000
2002
2004
Őssejt forrás és vérlemezke megtapadás
CUMULATIVE INCIDENCE, %
100 80
PB median = 15d
60
BM median = 25d
40
20 0 0
20
40
60
80
100
DAYS Frl03_11.ppt
EBMT Activity Survey on HSCT 1990-2008 changes in PBSC and Cord 100 auto PB 80 allo PB 60
cord
% 40 20 0 90
92
94
96
98
00
02
04
06
08 2008: final data
HLA öröklődés 4 haplotypus
beteg
Human Major Histocompatibility Complex on chromosome 6 MHC (224 genes)
HLA class II
DP DQDR
HLA class I
C4 C2 TNF
B C
A
Polymorphism of the HLA system: serology versus DNA HLA class II
DP DQ DR
HLA class I
B C
A
46
21
B1/B3/B4/B5
antigens
-
alleles (DNA) 107 (>1600)
9
19
56 431
10
559 150 303
Világszerte ~ 25.000.000
Nem rokon donorok ~ 66 regiszter 48 országban
Németország ~ 6.000.000
Effect of Mismatching on Survival 100%
0 mismatched loci (n = 791) 1 mismatched locus (n = 394) 2 mismatched loci (n = 172) 3+ mismatched loci (n = 65)
90% S u r v i v a l
100%
80% 70%
90% 80% 70%
60%
60%
50%
50%
40%
40%
30%
30%
20%
20%
10%
10%
P-value < 0.0001
0%
0% 0
1
2
3
4 5 6 Years After Transplant
7
8
9
Flomenberg et al, Blood (e.v), 10 June 2
EBMT Activity Survey on HSCT 1990-2008: donor type 6000 5000
HLA id Family
4000
Unrelated
H S 3000 C T 2000 1000 0 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 08 Year
2008: final data
Egy kis görög mythológia Echydna
Typhon
Echidna, és, Typhon számos gyermeket nemzett, ezek mind valamilyen szörnyek voltak
Kiméra
Oroszlán fej, kecske test és kígyó farok
Az őssejtátültetés szövődményei Korai
késői
Gastroenteritis Mucositis Hemorrhágiás cystitis Venoocclusiv májbetegség Fokozott hajszálér permeabilitás Hemolízis Leukoencefalopátia Akut GvHD Graftelégtelenség Fertőzések Immundefektusok Intersticiális pneumonitis Csontvelői elégtelenség Pszicho-szociális defektusok Másodlagos malignitás Krónikus GVHD Krónikus tüdőbetegség Autoimmun betegség Endokrin működési rendellenesség Növekedési rendellenesség Infertilitás Katarakta Fogászati problémák Sugár okozta vesegyulladás
Az őssejtátültetés szövődményei Korai
késői
Gastroenteritis Mucositis Hemorrhágiás cystitis Venoocclusiv májbetegség Fokozott hajszálér permeabilitás Hemolízis Leukoencefalopátia Akut GvHD Graftelégtelenség Fertőzések Immundefektusok Intersticiális pneumonitis Csontvelői elégtelenség Pszicho-szociális defektusok Másodlagos malignitás Krónikus GVHD Krónikus tüdőbetegség Autoimmun betegség Endokrin működési rendellenesség Növekedési rendellenesség Infertilitás Katarakta Fogászati problémák Sugár okozta vesegyulladás
Infektív komplikációk Allogén SCT után
Gombák
Candida Spp.
Vírusok
HSV
Aspergillus Spp. CMV, Adeno, EBV
Baktérumok Gram-positiv Gram-negativ Pneumonia bacterial
0
VZV encapsulated
non-bacterial
50 100 Napok a transzplantáció után
>365
GvHD: Grading systems and Prognosis
Stage
skin
Maculopapular rash
Liver
Bilirubin
+
Intestinal Tract diarrhea/D
< 25% of body 2-3 mg/dl >500 ml surface (34-50/L) ++ 25-50% body 3-6 mg/dl >1000 ml surface (51-102/L) +++ generalized 6-15 mg:dl >1500 ml erythroderma (103-255/L) ++++ generalized >15 mg:dl severe erythroderma (>255/L) abdominal with bullous pain with or formation & w.o. ileus desquamation Thomas et al. : N. Engl. J. Med. 1975: 292; 832-895
Chronic Graft versus Host Disease Current status of grading system
Progressive De Novo
Acute GvHD D 100
Quiescent
Chronic GvHD
Chronic GvHD: Clinical manifestations SKIN
ORAL
Removal of T cells from marrow graft
Magnetic anti- T-Cell antibodies
Magnet
Relapse Rates Following Syngeneic or Allogeneic Stem Cell Transplantation (Appelebaum FR. Nature 411:385, 2001)
Allogén őssejtátültetés A halálozás fő oka
graft
kondicionálás
Leukémia a csontvelőben L
bőr
L
máj
GvH
L
bél
L L L
L
L L
L
donor
GvL
L
L L
Nyirok sejtek
L Recipient’s
L
T cells
L
A gyógyulás fő tényezője
Őssejt forrás és Krónikus GVHD
CUMULATIVE INCIDENCE, %
100 80
60 40
PB (N = 114)
20 P = 0.05
BM (N = 620)
0 0
6
12
18
24
MONTHS Frl03_13.ppt
Survival after DLT for Recurrent CML type of relapse EBMT 8/2000 Cytogen./molecular N= 62
Hematological N=133
Transformed N = 42
Days post DLT
Donor lymphocyta infúzió (DLI) hatása transzplantáció utáni relapsusban
CML: N = 257
Myeloma N = 30
AML/MDS: N=112 ALL: N = 55 Days post DLT
Intenzív kondicionálás - kifejezett toxicitás
Gyógyszer+sugár Donor sejtek
Leukémia
Graft
Enyhébb kondicionálás - kevesebb toxicitás Kevesebb Gyógyszer+sugár Donor sejtek
Leukémia
GraftVersus Leukémia
Graft
A kondicionáló kezelés célja • A beteg sejtek elpusztítása • A megtapadáshoz szükséges immunszuppresszió • A beültetett sejtek csontvelői helyének kialakítása
Reduced intensity conditioning (RIC) • A beteg sejtek elpusztítása
• A megtapadáshoz szükséges immunszuppresszió • A beültetett sejtek csontvelői helyének kialakítása
Kelemen Endre professzor ( 1921-2000)
Survival after HSCT
toxicity infections GvHd
Cumulative incidence
0.10 relapse
0.20 0.30
c12
0.40 0.50 0.60 Months since transplantation
Toxicity Infections GvHD Relapse
Korhatárok • Őssejt-átültetés • • • •
Autológ Allogén (testvér donor) VUD (donor bankból) RIC allogén
KOR(év) 70 60 50 70
Evolution of RIC allogeneic HSCT in Europe 1990-2008 14000 Allo total HSCT
12000 H S C T
10000 RIC HSCT
8000 6000 4000 2000 0 90
92
94
96
98
00
02
04
06
08 2008: final data
Nemzeti Csontvelő-transzplantációs Várakozási Lista Autológ transzplantáció
Allogén transzplantáció
Miskolc
Budapest Debrecen
Szeged Pécs
A felnőtt őssejt-átültetés két évtizede Budapesten Allo-rokon 120
117 104
MUD 105
102
Autológ
97
91
87 70
62
58
52
23
21 1 1
21 4 7
27 22 22 16 16 10 4 3 2
89
77
72 62
92
46
26
25
23 5
18 4
2
26
22 4
31
29
2926
36 32
39
3431 32 29
39 35
27
18 7
10
10
1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014
Összesen (n): Allo-rel: 560 MUD: 331 Auto: 1461
HSCT - rates in Europe 2008 Total transplants (all) per 10 million 2008 0 or no report 1 - 50 51 - 200 201 - 400 > 400
Final data
Algeria Iran Israel Lebanon Saudi Arabia South Africa Tunisia Jordan
Korhatárok • Őssejt-átültetés • • • •
Autológ Allogén VUD (donor bankból) Mini allogén
KOR(év) 65 60 50 70
Autológ őssejt-transzplantáció indikációi Malignus betegségek betegségek Myeloma multiplex Non-Hodgkin Lymphoma Hodgkin kór Akut leukémia Neuroblastoma Csírasejtes tumorok
Egyéb Autoimmun betegségek Amyloidosis
Világviszonylatban évente több mint 30.000
Allogén őssejt-transzplantáció indikációi Malignus betegségek Akut Leukémiák Krónikus Myeloid Leukémia Myelodysplasia Myelofibrosis NHL Hodgkin kór CLL Myeloma Multiplex
Egyéb kórképek Aplasztikus anémia Fanconi anémia Blackfan-Diamond Thalassemia SCID Wiskott-Aldrich
Világviszonylatban évente több mint 15.000
HSCT in St László Hospital 2014
Merre tovább?
Evolution of RIC allogeneic HSCT in Europe 1990-2008 14000 Allo total HSCT
12000 H S C T
10000 RIC HSCT
8000 6000 4000 2000 0 90
92
94
96
98
00
02
04
06
08 2008: final data
Allogén felnőtt őssejt-átültetések megoszlása a kondícionálás típusa szerint (Budapest)
22
16
18 31
78
32
27
51 %
84
82 69
68
73
49 % RIC (%) MAC (%)
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
Vérképző őssejtek terápiás felhasználása • Őssejt-transzplantáció • Regeneratív őssejt kezelés (?) – Szívizom – Ischémiás végtag – ????
Köldökvér bankok
• Allogén - Unrelated : közösségi köldökvérbank - orvosi indokkal, családi • Autolog → Őssejtátültetés → Regenerativ medicina
Köldökvér bankok
Public/allo vs privát/auto • • • • • •
Bizonyítottan hatásos • Quality : akkreditált bankok• Non-profit, közös pénzből • Folytonosság garantált • Szolidaritás • Egyenlő esély a • hozzáféréshez • • Pontos tájékoztatás • Globális hozáférhetőség •
Nem bizonyított hasznosság Bizonytalan minőség Magán pénzből , for profit A folytonosság nem biztos Donáció ellenes Egyenlőtlen esély Torzított információk Nincs hozzáférhetőség
CORD BLOOD BANKING WMDA statement 1. A WMDA az önkéntes, térítés nélküli donáción alapuló közösségi köldökvér bankok mellett emeli fel a hangját. 2. Rendkívül csekély az esélye, hogy autolog köldökvérrel transzplantálni fognak és semmilyen bizonyíték nem támasztja alá hogy ezek a sejtek az ún. regenerativ medicina keretében felhasználhatóak lesznek. 3. Biztosítani kell, hogy a családok pontos tájékoztatást kapjanak a fagyasztás előtt és erre alapuló beleegyező nyilatkozatot írjanak alá. 4. Valamennyi bank egyforma standardnak kell , hogy megfeleljen. 5. Autolog köldökvérbankok ne kapjanak állami támogatást!
Európai Őssejt-transzplantációs Tankönyv ( 2012) Editors: J. Apperley, E. Carreras, E. Gluckman, T. Masszi • http://www.esh.org/onlinetraining/handbook/
