SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1.Název přípravku IMMUNINE® 200 m.j., 600 m.j., 1200 m.j. purifikovaný koncentrát faktoru IX, protivirově ošetřený 2. Složení kvalitativní a kvantitativní IMMUNINE
200 m.j.
600 m.j.
1 200 m.j.
Účinná látka: factor IX humanus účinnost specifická aktivita
200 m.j. * 600 m.j. * 1 200 m.j. * 100 ± 50 m.j./mg proteinu
Pomocné látky: natrii citras dihydricus natrii chloridum
20 mg 40 mg
20 mg 40 mg
40 mg 80 mg
Rozpouštědlo: Aqua pro injectione
5 ml
5 ml
10 ml
3. Léková forma Injekce/Infúze. 4. Klinické údaje 4.1. Indikace Terapie a profylaxe krvácivých příhod způsobených vrozeným nebo získaným nedostatkem faktoru IX ( hemofilie B, hemofilie B s inhibitorem faktoru IX, získaný nedostatek faktoru IX způsobený spontánním vznikem inhibitoru faktoru IX).
_______________________________________ *) Na základě mezinárodní standardy pro lidské koagulační faktory II, IX a X v koncentrátech kód 84/681
1
4.2. Dávkování a způsob podání 4.2.1. Dávkování A. Hemofilie B Pro níže uvedený výpočet hladin faktoru IX se předpokládá, že podání 1m.j. IMMUNINE na kg tělesné hmotnosti zvýší plazmatickou hladinu faktoru IX přibližně o 0,8%. S ohledem na hladinu faktoru IX v plazmě pacienta před infúzí se požadovaná dávka stanoví podle následujícího vzorce: Dávka IMMUNINE (v m.j. faktoru IX) = tělesná hmotnost (kg) x požadovaný vzestup faktoru IX (v %) x 1,2 Pro sledování průběhu terapie a pro výpočet vhodných udržovacích dávek jsou nutná pravidelná stanovení hladiny faktoru IX v plazmě pacienta. A.1. Profylaxe při chirurgických výkonech V následující tabulce je uvedeno, jaké hladiny plazmatického faktoru IX jsou nutné pro zvládnutí krvácení nebo pro profylaxi před chirurgickým výkonem a jak dlouho je třeba tyto hladiny udržovat. Typ krvácení nebo terapeuticky nutná hladina chirurgického výkonu faktoru IX v plazmě (v % normálu) lehké krvácení 30 % např. do kloubů těžké krvácení např. do svalů, krvácení do dutiny ústní, menší 30 - 50 % poranění hlavy, extrakce zubů, chirurgické výkony s nízkým rizikem krvácení
doba, po kterou je nutné udržovat tuto plazmatickou hladinu faktoru IX alespoň 1 den podle závažnosti krvácení
život ohrožující krvácení např. gastrointestinální, intrakraniální, intraabdominální nebo 50 - 75 % intrathorakální, fraktury, velké chirurgické výkony s vysokým rizikem krvácení
po 7 dnech lze hladinu faktoru IX snížit, ale léčba by měla pokračovat ještě alespoň dalších 7 dní nebo do resorbce hematomu nebo do uspokojivého zhojení rány
3-4 dny nebo do resorbce tkáňového krvácení nebo do uspokojivého zhojení rány
IMMUNINE se zpravidla podává každých 24 hodin, což odpovídá biologickému poločasu faktoru IX. Při profylaxi chirurgických výkonů má být počáteční dávka podána hodinu před operací. V případě velkých chirurgických výkonů mají být v prvních pooperačních dnech dodržovány dvanáctihodinové léčebné intervaly.
2
A.2. Profylaktická udržovací terapie Při profylaktické udržovací terapii těžké hemofilie B byla prokázána účinnost podávání dávek 20 - 30 m.j./ kg tělesné hmotnosti dvakrát týdně. Dávkování při profylaktické terapii by však mělo být přizpůsobeno individuální potřebě. B. Hemofilici s inhibitorem faktoru IX Substituční terapie faktorem IX je obvykle účinná pouze u pacientů tzv. „low responder“- s titrem inhibitoru nižším než 10 Bethesda jednotek. Vzhledem k tomu, že reakce na IMMUNINE závisí na titru pacientova inhibitoru, je třeba provádět časté kontroly hladiny faktoru IX a dávky IMMUNINU přizpůsobovat zjištěným hodnotám. 4.2.2. Způsob podání Přípravek se rozpustí, jak je uvedeno v návodu k užití (bod 6.6.), a podává se injekčně nebo infúzí pomalu intravenózně. Nedoporučuje se aplikovat více než 2ml za minutu. 4.3. Kontraindikace Diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC) nebo hyperfibrinolýza. Léčba IMMUNINEM je v těchto případech indikována pouze pro zvládnutí život ohrožujícího krvácení a může být zahájena až poté, co byly výše uváděné procesy vhodným způsobem přerušeny. 4.4. Specielní upozornění Objeví-li se v průběhu aplikace IMMUNINU reakce z přecitlivělosti, je třeba injekci/infúzi zastavit. Slabší reakce mohou být zvládnuty antihistaminiky, zatímco léčba těžkých hypotonických reakcí má být vedena podle zásad běžných pro léčbu šoku. IMMUNINE neobsahuje heparin. Při chirurgickém výkonu u pacientů s hemofilií B na substituční léčbě IMMUNINEM se perioperační prevence vzniku trombózy podáváním nízkých dávek heparinu doporučuje tehdy, kdy by byla tato prevence normálně indikována u pacientů, kteří žádnou poruchou koagulace netrpí. U pacientů s rizikem trombózy (např.u pacientů s onemocněním jater, trombofilií, anginou pectoris nebo infarktem myokardu v anamnéze) by neměla být hladina faktoru IX zvyšována nad 60% normálu. Navíc by měly být u těchto pacientů (podobně jako u pacientů léčených v souvislosti s rozsáhlým chirurgickým výkonem vysokými dávkami koncentrátu lidského koagulačního faktoru IX) monitorovány známky vzniku DIC nebo trombózy. U pacientů s podezřením na DIC je třeba substituční léčbu okamžitě zastavit. Pacientům s nedostatkem faktoru IX by měla být provedena vhodná vakcinace (např. proti hepatitidě A,B).
3
Při podávání léčebných přípravků vyrobených z lidské krve nemůže být zcela vyloučen vznik infekčních chorob způsobených přenosem infekčního agens. To se vztahuje též na patogeny dosud neznámého původu. Proto jsou dárci vybíráni na základě přísných měřítek, jednotlivé plazmatické odběry jsou testovány, podléhají výběru a směsná (poolovaná) plazma je kontrolována (HYLAND IMMUNO Plasma Safety Program). Proces výroby IMMUNINU zahrnuje řadu opatření k odstranění virů a dva nezávislé výrobní postupy (chemická inaktivace a ošetření parou) zajišťující inaktivaci virů. Pro výrobu IMMUNINU je použita pouze plazma zdravých dárců s negativními testy na protilátky proti HIV-1 a 2, proti viru hepatitidy C (HCV) a s negativním testem na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBsAg). Hodnota jaterního enzymu (ALT) nesmí překročit uznávanou hraniční hodnotu. Vzorek směsné plazmy je také testován na přítomnost HBsAg a protilátek proti HIV a HCV. Kromě toho je testován metodou polymerázové řetězové reakce (HIQ-PCR*) na přítomnost sekvencí virových genomů HIV, HBV a HCV. Polymerázová řetězová reakce (PCR) je vysoce citlivá metoda, která, na rozdíl od testů zjišťujících přítomnost protilátek, umožňuje přímou identifikaci virových genomových sekvencí (virových genomů). Dále se zpracovávají pouze ty směsné plazmy, ve kterých nebyly zjištěny žádné genomy těchto virů. HYLAND IMMUNO Plasma Safety Program rovněž zahrnuje požadavky na výběr dárců tzv.“Non-Returning Donor-Applicant Exclusion“,skladování jednotlivých plazmatických odběrů (Inventory Hold) a program pro zpětné vyhledání (Lookback Program). Účinnost těchto výrobních postupů používaných při výrobě IMMUNINU byla prokázána validovanými studiemi s použitím viru lidské imunodeficience (HIV), viru hepatitidy A (HAV), modelových virů pro hepatitidu B a hepatitidu C (HBV, HCV) a stejně tak virů neobalených. V mezinárodních klinických studiích zaměřených na virovou bezpečnost koncentrátů koagulačních faktorů ošetřených parou nebyl u žádného z dříve neléčených pacientů prokázán přenos virů hepatitidy nebo HIV, ačkoli preparáty nebyly v minulosti testovány metodou HIQ-PCR. Farmakoepidemiologické sledování přípravku IMMUNINE neprokázalo žádný přenos výše uvedených infekčních agens v souvislosti s jeho podáním. Přípravek nesmí být použit po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na obalu. 4.5. Interakce V současnosti nejsou známy farmakologické interakce s jinými léčivy. ________________________ *) HIQ-PCR je testovací program na bázi PCR na genomové ekvivalenty HIV, HBV a HCV. HIQ PCR je zkratka pro HYLAND IMMUNO Quality Assured Polymerase Chain Reaction
4
4.6. Těhotenství a laktace Bezpečnost podávání koncentrátu lidského koagulačního faktoru IX u těhotných a kojících žen nebylav klinických kontrolovaných studiích ověřena. Experimentální studie u zvířat jsou nevhodnépro hodnocení bezpečnosti s ohledem na reprodukci, vývoj embrya a plodu, průběh těhotenství a peri- i postnatální vývoj. Proto může být koncentrát lidského koagulačního faktoru IX použit během těhotenství a laktace pouze v jasně indikovaných případech. 4.7. Možnost snížení pozornosti při řízení motorových vozidel a obsluze strojů Nic nenasvědčuje tomu, že by koncentrát lidského koagulačního faktoru IX snižoval pozornost při řízení motorových vozidel či obsluze strojů. 4.8. Nežádoucí účinky Jako u kterýchkoli jiných plazmatických derivátů se mohou ojediněle objevit reakce z přecitlivělosti (např. horečka, kopřivková vyrážka, nausea, zvracení, dušnost, pokles krevního tlaku, šok). V ojedinělých případech může substituční léčba koncentráty faktoru IX vést k tvorbě cirkulujících protilátek, které inhibují faktor IX. Preklinické pokusy dokazují, že výskyt trombembolických příhod je při léčbě IMMUNINEM výrazně nižší než při léčbě standardními preparáty protrombinového komplexu. Možnost výskytu takové reakce však nemůže být zcela vyloučena. Toto platí zejména pro pacienty s rizikem vzniku trombózy nebo pacienty léčené vysokými dávkami IMMUNINU. 4.9. Předávkování Na základě zkušeností s léčbou tradičními přípravky protrombinového komplexu lze tvrdit, že předávkování koncentráty faktoru IX může mít za následek zvýšené riziko infarktu myokardu, diseminované intravaskulární koagulace, žilní trombózy a plicní embolie. 5. Farmakologické vlastnosti 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Krevní derivát. Intravenózní podání IMMUNINU pacientům s hemofilií B a jiným pacientům s izolovaným nedostatkem faktoru IX dočasně zvýší plazmatickou hladinu faktoru IX. Dojde tak k zastavení a - v případě profylaktického podání - k prevenci krvácení.
5
Lidský koagulační faktor IX je serinová proteáza tvořená v játrech. Syntéza intaktního proteinu je závislá na vitaminu K. Úlohu lidského koagulačního faktoru IX v koagulační kaskádě lze popsat takto: zymogen ,t.j. inaktivní faktor IX, může být aktivován buď koagulačním faktorem XIa (vnitřní "větev" koagulačního systému), nebo komplexem koagulačního faktoru VIIa, tkáňového faktoru a vápníkových iontů (alternativní možnost vnější "větve" koagulačního systému). Vzniklý aktivovaný lidský koagulační faktor IX (F IXa) je životně důležitou složkou "tenázového komplexu", který tvoří Faktor IXa spolu s faktorem VIIIa a vápníkovými ionty na negativně nabitém povrchu fosfolipidových membrán a který aktivuje koagulační faktor X na faktor Xa. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti In vivo recovery faktoru IX je přibližně 40%, biologický poločas je asi 20 hodin. 5.3. Preklinická data ve vztahu k bezpečnosti přípravku IMMUNINE je vysoce čištěný koncentrát faktoru IX, který obsahuje pouze stopy jiných koagulačních faktorů. Za použití Wesslerova modelu městnání krve u králíků, zvířecího modelu vhodného ke stanovení trombogenního potenciálu přípravku, bylo demonstrováno úspěšné odstranění složek zodpovědných za trombogenní potenciál standardních preparátů protrombinového komplexu. Zatímco standardní preparáty protrombinového komplexu mohou indukovat tvoření trombů již při dávkách 50 m.j./kg tělesné hmotnosti, zvířata tolerovala IMMUNINE v dávkách až 1000 m.j./kg tělesné hmotnosti bez známky vzniku fibrinu. 6. Farmaceutické údaje 6.1. Seznam všech pomocných látek (kvalitativně) natrii citras dihydricus natrii chloridum 6.2. Inkompatibility Stejně jako ostatní koncentráty koagulačních faktorů by ani IMMUNINE neměl být před podáním směšován s jinými léky, jelikož by mohlo dojít ke snížení účinnosti a bezpečnosti přípravku. 6.3. Doba použitelnosti Lyofilizovaný přípravek má dobu použitelnosti 2 roky. Po rozpuštění má být IMMUNINE použit co nejdříve, protože přípravek neobsahuje žádnou konzervační přísadu. Nepoužitý roztok musí být zlikvidován vzhledem k riziku bakteriální kontaminace.
6
6.4. Skladování Skladovat při teplotě +2 °C až +8 °C. V rámci uvedené doby použitelnosti lze přípravek uchovávat 3 měsíce při pokojové teplotě (max.+25°C). Dobu, po kterou přípravek nebyl uchováván v lednici, je vhodné zaznamenat na obalu. Uchovávat mimo dosah dětí. 6.5. Druh obalu Lahvičky obsahující lyofilizovaný IMMUNINE jsou vyrobeny ze skla II. hydrolytické třídy. Lahvičky s rozpouštědlem (aqua pro injectione) jsou vyrobeny ze skla I. hydrolytické třídy. Přípravek je dodáván jako lyofilizovaná substance spolu s odpovídajícím množstvím roztoku k rozpuštění. IMMUNINE je dodáván v balení 200 m.j., 600 m.j. a 1200 m.j., které je třeba rozpustit v 5 ml (200 m.j. a 600 m.j.) nebo v 10 ml (1200 m.j.) aqua pro injectione. Každé balení obsahuje také set pro rozpuštění a aplikaci. 6.6. Návod k užití Rozpuštěním připravený roztok je určen k intravenózní aplikaci. IMMUNINE se má rozpustit bezprostředně před podáním. Roztok je pak nutno ihned použít (přípravek neobsahuje žádné konzervační přísady). Veškerý nespotřebovaný roztok musí být řádným způsobem zlikvidován. Rozpouštění lyofilizované substance 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
Neotevřenou lahvičku obsahující rozpouštědlo (voda na injekci) ohřejte na pokojovou teplotu (nejvýše na +37 °C). Sejměte ochranný kryt z lahvičky s koncentrátem a z lahvičky s rozpouštědlem (Obr. A) a dezinfikujte gumové zátky obou lahviček. Otočením a tahem odstraňte ochranný kryt z jednoho konce přiložené přepouštěcí jehly (Obr. B). Odkrytou jehlou propíchněte gumovou zátku lahvičky s rozpouštědlem (Obr. C). Odstraňte ochranný kryt z opačného konce přepouštěcí jehly, přitom se nedotýkejte odkrytého konce. Lahvičku s rozpouštědlem obraťte nad lahvičku s koncentrátem a volným koncem přepouštěcí jehly propíchněte gumovou zátku lahvičky s koncentrátem (Obr. D). Rozpouštědlo je nasáto vakuem do lahvičky s koncentrátem. Obě lahvičky oddělte vyjmutím jehly z lahvičky s koncentrátem (Obr. E). Lahvičku s koncentrátem opatrně protřepejte nebo s ní kroužete pro urychlení rozpouštění Po úplném rozpuštění koncentrátu vpíchněte přiloženou provzdušňovací jehlu (Obr. F) a veškerá pěna opadne. Vyjměte provzdušňovací jehlu.
7
Injekce: 1. Otočením a tahem odstraňte ochranný kryt z přiložené filtrační jehly a jehlu nasaďte na sterilní stříkačku pro jedno použití. Natáhněte roztok do stříkačky (Obr. G). 2. Oddělte stříkačku od filtrační jehly a roztok pomalu aplikujte intravenózně (maximální rychlostí 2 ml/min.) přiloženým infúzním setem s křidélky (nebo přiloženou injekční jehlou pro jedno použití). Infúze: Při podávání přípravku infúzí je třeba použít infúzní set pro jedno použití s vhodným filtrem. Před a po infúzi IMMUNINU lze doporučit propláchnutí aplikační jehly či kanyly fyziologickým roztokem.
7.
Držitel registračního rozhodnutí
Baxter AG Industriestraße 67 A - 1221 Vídeň, Rakousko 8.
Registrační číslo
16/402/93-C 9.
Datum registrace/ datum prodloužení registrace
19.5.1993/10.6.1998 10. Datum poslední revize textu 13.5.1998
8
