Sintesis..4-fenil-3,4-tetrahidro-indeno.[2,1]- pirimidin-2-on (LR-1)

Majalah Farmasi Indonesia, 17(3), 149 – 155, 2006 Ritmaleni

Sintesis..4-fenil-3,4-tetrahidro-indeno.[2,1]pirimidin-2-on (LR-1) Synthesis..of..4-phenyl-3,4-tetrahydro-indeno..[2,1]pyrimidin-2-one (LR-1) Ritmaleni dan Wahyu Nurcahyani Fakultas Farmasi UGM

Abstrak Senyawa 4-fenil-3,4-tetrahidro-indeno[2,1]pirimidin-2-on 20a (LR-1) dapat disintesis dengan menggunakan reaksi Biginelli. Reaksi ini merupakan reaksi kondensasi antara benzaldehid 6, 2-indanon 2 dan urea 7 dalam suasana asam dengan rendemen 15 %. Titik lebur senyawa hasil sintesis sebesar 133,4-135,0 oC dan Rf 0,15 (Et2O : CHCl3 = 1 : 3).

Kata kunci : benzaldehid, indenon-2, urea

Abstract The synthetic compound 4-phenyl-3,4-tetrahydro-indeno[2,1]pyrimidin-2-one 20a (LR-1) was synthesised using Biginelli reaction method. The reaction involved benzaldehyde 6, 2-indanone 2 and urea 7 in acid condition. This condensation reaction yielded 15 % of the product 20, at 133,4-135,0 oC of melting point and 0.15 (Et2O : CHCl3 = 1 : 3) of Rf value. Keywords : benzaldehyde, indenone-2, urea

Pendahuluan Reaksi kimia yang melibatkan multi komponen starting material merupakan salah satu jenis reaksi yang penting dalam kimia organik sintesis dan kimia medisinal saat ini. (Domling, 2002; Weber, 2002). Kemungkinan akan munculnya lebih dari satu jenis produk yang diperoleh dari hasil sintesis, serta efisiensi dan kecepatan reaksi, mengakibatkan makin berkembangnya reaksi ini dalam kimia kombinatorial dan lebih berkembang optimal dalam proses drug discovery. (Dolle and Nelson, 1999; Gordon et al., 1996; Thompson and Ellman, 1996). Bagaimanapun reaksi yang melibatkan multi komponen starting material ini mempunyai beberapa kelemahan diantaranya rendahnya presentase dari produk yang diinginkan karena terjadinya berbagai macam reaksi. Disamping itu kondisi yang dibutuhkan untuk berlangsungnya reaksi ini terkadang membutuhkan kondisi yang sangat memerlukan ketelitian dan membutuhkan waktu yang lama. Seperti telah banyak dilaporkan bahwa 3,4-dihidropirimidin-2(1H)-on 1 (Russowsky Majalah Farmasi Indonesia, 17(3), 2006

et al., 2004) dan turunannya yang mempunyai kerangka dihidropirimidin (Gambar.1) mempunyai berbagai macam aktivitas farmakologi dan terapetik (Kappe, 1993; Kappe, 2000).

Gambar 1 Struktur dihidropirimidin-2(1H)-on 1

Senyawa-senyawa ini memperlihatkan aktivitas-aktivitas sebagai antiviral(Hurst and Hull, 1961), antimitosis (Mayer et al., 1999), antikarsinogenik (Kato, 1984), antihipertensi (Atwal et al., 1991; Rovnyak et al., 1992), antibakteri dan anti-inflamasi (Kappe, 1993), serta yang lebih penting adalah sebagai modulator kanal kalsium(Jauk et al., 2000; Kape, 1998). Sebagian struktur tertentu ditemukan pada marin alkaloid yang mampu menghambat pengikatan HIV gp-120 ke sel CD4, yang

149

Synthesis of 4-phenyl-3,4-tetrahydro-indeno..........

sangat berguna dalam pengobatan AIDS.(Patil et al., 1995) Oleh karena itu, dengan semakin banyaknya penelitian dibidang senyawa ini dan terutama sintesisnya, maka akan lebih banyak ditemukan senyawa-senyawa yang lebih poten dan mempunyai sifat-sifat yang lebih unggul dalam pengobatan. Dalam penelitian ini akan di coba untuk lebih memperkaya senyawa-senyawa jenis dihidropirimidin-2(1H)-on 1 yang dapat disintesis dengan menggunakan reaksi Biginelli. Dari penelitian-penelitian terdahulu selalu digunakan senyawa-senyawa yang mempunyai gugus fungsi 1,3-dikarbonil, dimana selalu terdapat gugus metilen di antara keduanya yang bersifat asam. Sehingga kemungkinan penggunaan senyawa-senyawa lain yang mempunyai kemiripan struktur dan sifat dapat digunakan dalam reaksi Biginelli sebagai senyawa yang potensial pengganti 1,3-dikarbonil. Seperti penggunaan 2-indanon 2 yang nantinya akan menghasilkan senyawa-senyawa 4-aril-3,4tetrahidro-indeno[2,1]-pirimidin-2-on..20 (Skema 1).

jam (Skema 2). Produk adalah 4-fenil-3,4tetrahidro-indeno[2,1]pirimidin-2-on 20a. Metodologi Bahan

Benzaldehid, urea, etanol, kloroform, eter, heksan, dan asam klorida. Semua bahan di atas buatan E-Merck dan berkualitas pro analysis (p.a). 2Indanon (Sigma-Aldrich) dan Aquadest. Alat

Seperangkat alat gelas untuk sintesis, lempeng kromatografi lapis tipis silika gel 60 GF254 (E-Merck), lempeng KLT preparatif, hot plate, stirer, termopan (Buchi Melting Point B-540), spektrofotometer IR (Shimadzu FTIR-8201 PC dan FT-IR Thermo Nicolet AVATAR 360), spektrofotometer UV-Vis (Genesys 10 dan MILTON ROY SPECTRONIC 3000), spektrofotometer 1H-NMR (1H-NMR JEOLMY60), dan spektrofotometer massa (GC-MS Shimadzu QP-5000). Sintesis 4-fenil-3,4-tetrahidro-indeno[2,1]Pirimidin-2-on (LR-1)

Ke dalam labu alas bulat 25 mL dimasukkan 1 mL etanol dan dipanaskan. Kemudian dimasukkan urea (120,1 mg, 2 mmol); benzaldehid (0,2 mL, 2 mmol); 2-indanon (260,3 mg, 2 mmol); dan HCL pekat (0,2 mL). Campuran reaksi distirer dengan kecepatan 1000 rpm dan direfluks selama 6 jam. Hasil reaksi diekstraksi dengan kloroform dan diendapkan kembali dengan benzen, kemudian disaring. Pemurnian senyawa hasil sintesis

Skema 1 Sintesis secara umum

Penggunaan senyawa karbonil dengan gugus metilen pengaktif dalam suatu cincin atau lebih tepat disebut sebagai senyawa yang berbentuk keton siklik dapat digunakan dalam reaksi multi komponen ini untuk menghasilkan 4-aril-3,4-tetrahidro-indeno[2,1]pirimidin-2-on 20. Dapat digunakan aldehid seperti benzaldeihd, o-hidroksi benzaldehid, p-hidroksi benzaldehid, dan vanillin. Dalam sintesis ini direaksikan benzaldehid 6 (R = Ph), 2-indanon 2 dan urea 7. Reaksi berlangsung dalam suasana asam yaitu dengan penggunaan penggunaan beberapa tetes HCl. Campuran reaksi dilarutkan dalam etanol dan direfluks pada suhu 78 °C selama 6

150

Sejumlah sampel dilarutkan dalam kloroform dan ditotolkan pada lempeng KLT preparatif, kemudian dielusi dengan fase gerak eter:kloroform (3:1). Hasil elusi dilihat di bawah sinar UV 254 dan UV 366. Bercak yang dikehendaki dikerok dan diekstraksi dengan kloroform, kemudian pelarut diuapkan hingga kering. Analisis kemurnian hasil a. Kromatografi Lapis Tipis (KLT)

Sejumlah senyawa hasil sintesis dilarutkan dalam kloroform. Larutan ditotolkan pada lempeng silika gel 60 GF254, kemudian dielusi dengan menggunakan fase gerak eter:kloroform (3:1) dan jarak elusi 8 cm. Bercak yang timbul diamati pada sinar UV 254 dan 366. b. Titik lebur

Pemeriksaan titik lebur dilakukan dengan menggunakan Buchi Melting Point B-540. Senyawa

Majalah Farmasi Indonesia, 17(3), 2006

Ritmaleni

hasil reaksi dimasukkan dalam pipa kapiler , kemudian dimasukkan ke dalam alat pengukur titik lebur. Pengamatan titik lebur dilakukan secara langsung pada saat senyawa mulai meleleh hingga meleleh semua. c. Pemeriksaan spektrum IR

Senyawa hasil sintesis berupa serbuk digerus bersama KBr hingga homogen dan harus bebas air. Kemudian dikempadan diperoleh pelet KBr. Pelet KBr diperiksa dengan spektrofotometer IR (Shimadzu FTIR-8201 PC dan FT-IR Thermo Nicolet AVATAR 360). Hasil spektrum IR senyawa hasil sintesis diinterpretasi. d. Pemeriksaan spektrum 1H-NMR

UV-1700 dan ditentukan serapan maksimumnya (λmaks).

Hasil Dan Pembahasan Senyawa 4-fenil-3,4-tetrahidro-indeno[2,1-]pirimidin-2-on 20a (LR-1) merupakan senyawa turunan 3-4-dihidropirimidin-2(1H)on 1 yang mempunyai kerangka dihidropirimidin. Senyawa ini dapat dihasilkan melalui reaksi Biginelli yang merupakan reaksi yang melibatkan multi komponen starting material. Untuk memperoleh senyawa LR-1 digunakan tiga starting material yaitu benzaldehid, urea dan 2-indanon serta asam klorida sebagai katalis.

Senyawa hasil sintesis dilarutkan dengan CDCL3 dalam tabung NMR, kemudian diperiksa dengan spektrometer NMR (Hitachi FT-NMR R1900, 60 MHz). Kemudian hasil spektrum diinterpretasikan. e. Pemeriksaan GC-MS

Spektrum MS diperoleh dengan EI-MS yang sebelumnya dilakukan pemisahan dengan kromatografi gas menggunakan GC-MS Shimadzu QP-5000. Spektrum MS senyawa hasil sintesis diinterpretasikan dengan melihat ion molekul yang muncul sehingga dapat diketahui bobot molekul (BM) senyawa hasil sintesis dan ion fragmen dari hasil fragmentasi senyawa hasil sintesis. f. Pemeriksaan spektrum UV-Vis

Senyawa hasil sintesis dilarutkan dalam etanol p.a. Kemudian direkam spektrum panjang gelombangnya 200-800 nm menggunakan Shimadzu

Skema 2 Sintesis 4-fenil-3,4-tetrahidro-indeno[2,1]pirimidin-2-on 20a (LR-1)

Reaksi akan berjalan sesuai dengan mekanisme (Skema 3). Langkah awal dalam mekanisme reaksi dipercaya adalah reaksi kondensasi antara aldehid 6 dan urea 7 yang membentuk iminium sebagai intermediet. Iminium disini bertindak sebagai elektrofil dari adisi nukleofilik oleh enolat indanon-2 2 dan senyawa keton 22

Skema 3 Mekanisme reaksi sintesis LR-1


151


melakukan kondensasi dengan -NH2 dari urea 7 menghasilkan senyawa siklik LR-1. Berdasarkan spektra UV-Vis (Gambar..2) diketahui bahwa senyawa hasil sintesis memiliki λmaks 295 nm. Serapan pada λmaks ini dihasilkan karena adanya sistem kromofor yang cukup panjang pada struktur senyawa tersebut. Dari hasil spektra juga terlihat adanya puncak kedua yang muncul pada panjang gelombang 241. Dari hasil spektra (Gambar 3) yang diperoleh dapat diketahui adanya berbagai gugus fungsional yang terdapat pada senyawa hasil sintesis. Puncak yang terlihat pada bilangan gelombang 1667,2 cm-1 menunjukkan adanya gugus C=O. Terjadinya pergeseran serapan gugus C=O ke arah bilangan gelombang yang pendek karena gugus C=O berikatan dengan atom nitrogen yang memiliki satu pasang elektron bebas. Pasangan elektron bebas dari atom nitrogen ini dapat beresonansi sehingga mengakibatkan ikatan rangkap C=O seolaholah merupakan ikatan tunggal (karakter ikatan rangkap yang terjadi antara atom karbon dan oksigen akan berkurang) dan memperpanjang ikatan C=O. Data spektra 1H-NMR (Gambar 4) senyawa hasil sintesis δH (60 MHz; CDCl3,) 7,5 (10H, 9 x H aromatik dan NH) 5,8 (1H) 3,5 (2H) 1,2 (1H). Pola splitting dari spektra tidak dapat terlihat dikarenakan frekuensi yang digunakan terlalu rendah. Berdasarkan pemisahan dengan GC (Gambar 5) diketahui bahwa senyawa yang diinginkan tampak sebagai puncak yang muncul pada waktu retensi 27,5 menit. Pada spektra MS, muncul ion molekul dengan m/z 262 yang nilainya sesuai dengan bobot molekul senyawa LR-1 dan fragmen yang paling banyak muncul adalah fragmen yang memiliki m/z 185. Dari hasil interpretasi spektra UV-Vis, IR, 1H-NMR dan GC-MS maka dapat disimpulkan bahwa senyawa yang dikehendaki yakni LR-1 dapat dihasilkan melalui reaksi Biginelli yang melibatkan benzaldehid, urea dan 2-indanon. Pada pemisahan identifikasi dengan kromatografi lapis tipis senyawa yang dimaksud adalah bercak dengan Rf 0,15 (Et2O : CHCl3 = 1 : 3). Uji kemurnian

tipis. Titik lebur hasil sintesis adalah 133,4135,0 oC. Dari pemeriksaan jarak lebur suatu senyawa dikatakan murni jika memiliki jarak lebur 1-2 oC. Berdasarkan hasil pengujian titik lebur dapat disimpulkan bahwa hasil sintesis sudah murni karena memiliki rentang titik lebur yang sempit. Uji kromatografi lapis tipis senyawa hasil sintesis dilakukan dengan menggunakan fase diam polar silika gel 60 GF254 dan fase gerak eter:kloroform (3:1). Sistem kromatografi yang digunakan adalah sistem normal yaitu fase diam bersifat polar dan fase gerak bersifat bersifat nonpolar. Senyawa yang lebih polar akan tertahan lebih lama pada fase diam dan memiliki Rf yang lebih kecil. Setelah dilakukan KLT preparatif, senyawa yang diperoleh diuji kembali dengan kromatografi lapis tipis dan hanya diperoleh satu bercak dengan Rf 0,15. Hal ini membuktikan bahwa senyawa yang diperoleh dengan KLT preparatif sudah murni. Penghitungan rendemen

Penghitungan rendemen senyawa hasil sintesis dilakukan dengan KLT preparatif. Setelah dielusi dengan fase gerak, pita yang dikehendaki dikerok dari lempeng KLT preparatif, kemudian diekstraksi dengan kloroform dan pelarut diuapkan hingga kering. Setelah pelarut diuapkan, senyawa yang diperoleh ditimbang. Senyawa hasil sintesis dengan Rf 0,15 (Et2O : CHCl3 = 1 : 3) diperoleh rendemen sebesar 15 %. Kesimpulan Pada penelitian ini telah berhasil disintesis senyawa 4-fenil-3,4-tetrahidroindeno[2,1]pirimidin-2-on 20a (LR-1). Senyawa hasil sintesis masih merupakan crude product ditandai dengan masih banyaknya bercak yang dijumpai pada saat uji kemurnian dengan kromatografi lapis tipis. Titik lebur senyawa LR-1 adalah 133,4-135,0 oC yang menunjukkan bahwa senyawa tersebut sudah murni. Ucapan Terima Kasih Terima kasih kepada program Penelitian Hibah Kompetisi Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada, Jogjakarta tahun 2005.

Hasil sintesis diuji kemurniannya dengan penentuan titik lebur dan kromatografi lapis

152


Ritmaleni

Gambar 2 Spektra UV-Vis senyawa hasil sintesis dalam kloroform

Gambar 3 Spektra IR senyawa hasil sintesis

Gambar 4 Spektra 1H-NMR senyawa hasil sintesis


153


Gambar 5 Hasil pemisahan dengan GC senyawa hasil sintesis

Daftar Pustaka Atwal, K. S., Swanson, B. N., Unger, S. E., Floyd, D. M., Moreland, S., Hedberg, A., and O'Reilly, B. C. ,1991, 3-Carbamoyl-4-aryl-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-5-pyrimidinecarboxylic Acid Esters as Orally Effective Antihypertensive Agents. J. Med. Chem. 34, 806 Dolle, R. E., and Nelson, K. H., 1999, Comprehensive Survey of Combinatorial Library Synthesis J. Comb. Chem. 1, 235 Domling, A., 2002, Curr. Opin. Chem. Biol. 6, 306, cit., Bose, D. S., Sudharshan, M., Chavhan, S. W., 2005, New Protocol for Biginelli Reaction-a Practical Synthesis of Monastrol, Arkivoc, 3, 587 Gordon, E. M., Gallop, M. A., and Patel, D. V., 1996, Strategy and Tactics in Combinatorial Organic Synthesis. Applications to Drug Discovery, Acc. Chem. Res. 29, 144. Hurst, E. W., and Hull, R., 1961, J. Med. Pharm. Chem. 3, 215. Jauk, B., Pernat, T., and Kappe, C. O., 2000, Design and Synthesis of a Conformationally Rigid Mimic ... Calcium Channel Modulator SQ32,926, Molecules 5, 227. Kape, C. O., 1998, 4-Aryldihydropyrimidines via Biginelli Condensations: Aza Analogs of Nifedipine-Type Calcium Channel Modulators, Molecules 3, 1. Kappe, C. O.,1993, 100 Years of The Biginelli Dihydropyrimidine Synthesis, Tetrahedron 49, 6937 Kappe, C. O., 2000, Recent Advances in the Biginelli Dihydropyrimidine Synthesis. New. Tricks From an Old Dog, Acc. Chem. Res. 33, 879. Kato, T.: Jpn. Kokay Koho 59 190,974: (CA 102:132067), 1984. Mayer, T. U., Kapoor, T. M., Haggarty, S. J., King, R. W., Schreiber, S. I., and Mitchison, T. J., 1999, Small Molecule Inhibitor of Mitotic Spindle Bipolarity Indetified in a PhenotypeBased Screen, Science 286, 971. Patil, A. D., kumar, N. V., Kokke, W. C., Bean, M. F., Freyer, A. J., Debrossi, C., Mai, S., Truneh, A., Fraulkner, D. J., Carte, B., Breen, A. L., Hertzberg, R. P., Johnson, R. K., Westley, J. W., and Potts, B. C. M., 1995 Novel Alkaloids from the Sponge Batzella sp.: Inhibitors of HIV gp 120-human CD4 Binding, J. Org. Chem. 60, 1182. Rovnyak, G. C., Atwal, K. S., Hedberg, A., Kimball, S. D., Moreland, S., Gougoutas, J. Z., O'Reilly, B. C., Schwartz, J., and Malley, M. F., 1992, Basic 3-Substituted-4-aryl-1,4dihydropyrimidine-5-carboxylic Acid Esters. Potent Antihypertensive Agents, J. Med. Chem. 35, 3254, 1992. Russowsky, D., Lopes, F. A., Da Silva, V. S. S., Canto, K. F. S., D'Oca, M. G. M., and Godoi, M. N., 2004, Multicomponent Biginelli's Synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones Promoted by SnCl2.2H2O, J. Braz. Chem. soc. 15, 2.

154


Ritmaleni

Thompson, L. A., and Ellman, J. A., 1996, Synthesis and Applications of Small Molecule Libraries, Chem. Rev. 96, 555. Weber, L., 2002, Multicomponent Biginelli's synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2-(1H)-ones promoted by SnCl2.2H2O. Drug. Disc. Today 7, 143.


155

Sintesis..4-fenil-3,4-tetrahidro-indeno.[2,1]- pirimidin-2-on (LR-1)

Recommend Documents