SAMENVATTING VAN PRODUCTKENMERKEN
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Co-Enalapril Sandoz 20 mg / 12,5 mg tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat enalaprilmaleaat 20 mg en hydrochlorothiazide 12,5 mg. Hulpstof: elke tablet bevat lactosemonohydraat. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1 3. FARMACEUTISCHE VORM Tablet Witte, ovale, biconvexe snap tab tablet, breukgleuf aan één zijde, andere zijde met opdruk "E H". De breuklijn dient alleen om het breken te vergemakkelijken, zodat de tablet makkelijk ingeslikt kan worden, en niet om de tablet in gelijke helften te verdelen. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van essentiële hypertensie Deze vaste doseringscombinatie is geïndiceerd bij patiënten van wie de bloeddruk met enalapril alleen niet voldoende onder controle gehouden kan worden. Deze vaste dosering kan ook dienen als vervanging van de combinatie van 20 mg enalaprilmaleaat en 12,5 mg hydrochlorothiazide bij patiënten die zijn ingesteld op de afzonderlijk toegediende individuele componenten in dezelfde verhouding. Deze vaste doseringscombinatie is niet geschikt als aanvangstherapie. 4.2 Dosering en wijze van toediening Co-Enalapril Sandoz 20 mg/12,5 mg kan eenmaal per dag worden toegediend, met of zonder voedsel. Individuele dosistitratie van beide componenten is aan te raden. Wanneer dit klinisch mogelijk is, kan een rechtstreekse overgang van monotherapie met een ACEremmer op de vaste doseringscombinatie overwogen worden. Dosering bij patiënten met een normale nierfunctie De gebruikelijke dosering is eenmaal daags één tablet. Dosering bij nierinsufficiëntie - Creatinineklaring ≥ 30 ml/min : Bij patiënten met nierinsufficiëntie en een creatinineklaring van ≥ 30 ml/min moet de dosering enalapril getitreerd worden voordat overgegaan wordt op de vaste combinatie. Lisdiuretica verdienen de voorkeur boven thiazide-diuretica in deze patiëntengroep. De dosering Co-Enalapril dient zo laag mogelijk te worden gehouden (zie rubriek 4.4).
1/20
Kalium en creatinine moeten bij deze patiënten regelmatig gecontroleerd worden, bijv. om de twee maanden als de behandeling stabiel is (zie rubriek 4.4). - Creatinineklaring 30 ml/min: zie rubriek 4.3. Speciale patiëntengroep Bij patiënten met zout- of vochttekort is de aanvangsdosering 5 mg enalapril of minder. Individuele dosistitratie van enalapril en hydrochlorothiazide is aan te bevelen. Gebruik bij oudere patiënten Klinische studies hebben aangetoond dat het gebruik bij ouderen even goed is als bij jongere hypertensieve patiënten. In geval van een fysiologisch verminderde nierfunctie wordt titratie met enalapril alleen aanbevolen voordat de vaste combinatie gebruikt wordt. Gebruik bij kinderen en adolescenten (<18 jaar) De veiligheid en werkzaamheid van Co-Enalapril Sandoz 20 mg/12,5 mg bij kinderen zijn nog niet vastgesteld. 4.3 Contra-indicaties In samenhang met enalapril: Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt bij patiënten met: • overgevoeligheid voor enalapril, andere ACE-remmers of één van de hulpstoffen • een voorgeschiedenis van angioneurotisch oedeem (Quincke’s oedeem) in verband met eerdere behandeling met een ACE-remmer en/of erfelijk of idiopathisch angio-oedeem • tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6) In samenhang met hydrochlorothiazide: Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt bij patiënten met: • overgevoeligheid voor hydrochlorothiazide of andere sulfonamides • ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring <30 ml/min) • ernstige leverinsufficiëntie/ hepatische encefalopathie • tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6) • borstvoeding. 4.4 Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik In samenhang met de hulpstoffen Dit geneesmiddel bevat lactose monohydraat. Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit middel niet gebruiken. In samenhang met enalapril Symptomatische hypotensie Bij patiënten met ongecompliceerde hypertensie wordt symptomatische hypotensie zelden gezien. Bij hypertensieve patiënten die enalapril krijgen, zal symptomatische hypotensie eerder optreden als er bij de patiënt sprake is van volumedepletie of een verstoring van de elektrolytenbalans, wat voor kan komen bij behandeling met diuretica, een zoutarm dieet, dialyse, diarree of braken (zie rubriek 4.5).
2/20
Bij patiënten met hartfalen (al of niet met nierinsufficiëntie) is symptomatische hypotensie waargenomen. In het bijzonder kan dit optreden bij patiënten met een ernstigere mate van hartfalen, zoals kan blijken uit het gebruik van hoge doses lisdiuretica, hyponatriëmie of gestoorde nierfunctie. Bij deze patiënten moet de behandeling onder medisch toezicht worden ingesteld, bij voorkeur in een ziekenhuis, en de patiënten moeten bij aanpassing van de dosis enalapril en/of het diureticum nauwlettend worden gevolgd. Soortgelijke overwegingen kunnen gelden voor patiënten met een ischemische hartziekte of cerebrovasculaire aandoening bij wie een excessieve bloeddrukdaling een myocardinfarct of cerebrovasculair accident tot gevolg zou kunnen hebben. Indien hypotensie optreedt, dient men de patiënt in rugligging te leggen en indien nodig fysiologisch zout per intraveneus infuus toedienen. Een voorbijgaande hypotensieve reactie is geen contra-indicatie voor verdere doses, die over het algemeen als verlaagde dosering gegeven kunnen worden of één van beide werkzame bestanddelen kan zonder problemen alleen worden gebruikt zodra de bloeddruk na volume-expansie is toegenomen. Bij sommige patiënten met hartfalen die een normale of lage bloeddruk hebben, kan een extra verlaging van de systemische bloeddruk optreden na enalapril. Dit effect is te verwachten en is meestal geen reden om de behandeling te staken. Als de hypotensie symptomatisch wordt, kan een dosisverlaging of staken van het diureticum en/of enalapril noodzakelijk zijn. Aortastenose/hypertrofe cardiomyopathie Net als andere vasodilatatoren dienen ACE-remmers met voorzichtigheid te worden gegeven aan patiënten met stroombelemmering bij de linkerventrikelkleppen of aorta en toediening moet worden vermeden bij cardiogene shock en hemodynamisch significante obstructie. Nierfunctiestoornis In geval van verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 80 ml/min) moet de startdosering van enalapril aangepast worden aan de creatinineklaring van de patiënt (zie rubriek 4.2) en vervolgens als een functie van de reactie van de patiënt op de behandeling. Bij deze patiënten is routinematige controle van kalium en creatinine onderdeel van het normale medische handelen. In samenhang met enalapril is nierfalen gemeld, wat vooral is opgetreden bij patiënten met ernstig hartfalen of onderliggend nierlijden, waaronder nierarteriestenose. Indien het direct onderkend en passend behandeld wordt, is nierfalen in samenhang met behandeling met enalapril meestal reversibel. Sommige hypertensieve patiënten zonder duidelijke voorafgaande nierziekte ontwikkelden een verhoging van bloedureum en creatinine wanneer enalapril gelijktijdig met een diureticum werd gegeven. Een dosisvermindering van enalapril en/of staken van het diureticum kan nodig zijn. Deze situatie moet de mogelijkheid van onderliggende nierarteriestenose in gedachten brengen (zie rubriek 4.4 – renovasculaire hypertensie). Renovasculaire hypertensie Als patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of stenose van de arterie naar een enig overgebleven functionerende nier met een ACE-remmer worden behandeld, is er een verhoogde kans op hypotensie en nierinsufficiëntie. De nierfunctie kan verminderd zijn bij slechts geringe veranderingen van het serumcreatinine. Bij deze patiënten dient de therapie te worden gestart onder streng medisch toezicht met een lage dosering, zorgvuldige titratie van de dosering en controle van de nierfunctie. 3/20
Niertransplantatie Er is geen ervaring met de toediening van enalapril aan patiënten bij wie onlangs een niertransplantatie is verricht. Behandeling met enalapril wordt daarom niet aanbevolen. Leverfalen In zeldzame gevallen is gebruik van ACE-remmers gepaard gegaan met een syndroom dat begint met cholestatische geelzucht of hepatitis en dat voortschrijdt naar fulminante levernecrose en (soms) de dood. Het mechanisme van dit syndroom wordt niet begrepen. Patiënten die ACEremmers krijgen en bij wie geelzucht of een sterke verhoging van de leverenzymen optreedt, moeten het gebruik van de ACE-remmer staken en onder passende medische supervisie worden geplaatst. Neutropenie/agranulocytose Bij patiënten die ACE-remmers krijgen, zijn neutropenie/agranulocytose, trombocytopenie en anemie gemeld. Bij patiënten met een normale nierfunctie en geen andere complicerende factoren treedt neutropenie zelden op. Bij patiënten met collageen vaatlijden, patiënten die worden behandeld met immunosuppressiva, allopurinol of procaïnamide, of een combinatie van deze complicerende factoren, moet enalapril met uiterste voorzichtigheid worden toegepast, vooral als er sprake is van een reeds bestaande nierfunctiestoornis. Bij sommige van deze patiënten traden ernstige infecties op die in enkele gevallen niet op intensieve behandeling met antibiotica reageerden. Als enalapril bij dergelijke patiënten wordt gebruikt, wordt periodieke controle van het aantal witte bloedcellen geadviseerd en dienen de patiënten geïnstrueerd te worden elk teken van infectie te melden. Overgevoeligheid/angioneurotisch oedeem Angioneurotisch oedeem van het gelaat, de extremiteiten, de lippen, de tong, de glottis en/of de larynx is gemeld bij patiënten die werden behandeld met angiotensineconversie-enzymremmers, waaronder enalapril. Dit kan op elk moment tijdens de behandeling optreden. In dergelijke gevallen dient de toediening van enalapril onmiddellijk te worden gestaakt en dient de patiënt goed onder controle te worden gehouden om te zorgen dat de symptomen geheel zijn verdwenen voordat de patiënt wordt ontslagen. In die gevallen waarin de zwelling zich tot het gelaat en de lippen beperkte, verdween de aandoening over het algemeen zonder behandeling, hoewel antihistaminica ter verlichting van de symptomen nuttig waren. Zelfs in die gevallen waar alleen de tong is gezwollen, zonder respiratoir distress, kan langdurige observatie van de patiënt nodig zijn aangezien behandeling met antihistaminica en corticosteroïden onvoldoende kan zijn. Angioneurotisch oedeem in samenhang met larynxoedeem kan fataal zijn. In zeer zeldzame gevallen is een dodelijke afloop gemeld bij angio-oedeem in samenhang met larynx- of tongoedeem. Patiënten bij wie de tong, glottis of larynx betrokken is, ondervinden vaker luchtwegobstructie, vooral bij een operatie aan de luchtwegen in de anamnese. Als de tong, glottis of larynx erbij betrokken is, waardoor luchtwegobstructie kan ontstaan, dient onmiddellijk de aangewezen behandeling te worden ingesteld, waaronder een subcutane epinefrine oplossing 1:1000 (0,3 ml tot 0,5 ml) en/of maatregelen om een open luchtweg te verzekeren. Voor negroïde patiënten die ACE-remmers innemen, is gemeld dat zij een hoger risico op angiooedeem hebben in vergelijking met niet-negroïde patiënten. Patiënten met een voorgeschiedenis van angioneurotisch oedeem zonder een verband met behandeling met een ACE-remmer hebben mogelijk een grotere kans op angioneurotisch oedeem als zij een ACE-remmer krijgen (zie rubriek 4.3). 4/20
Anafylactoïde reacties tijdens hymenoptera-desensibilisatie Het komt zelden voor dat patiënten die gedesensibiliseerd worden met hymenoptera-gif terwijl ze een ACE-remmer gebruiken, een levensbedreigende anafylactoïde reactie ontwikkelen. Deze reacties kunnen voorkomen worden door voor iedere desensibilisatie tijdelijk de behandeling met de ACE-remmer te staken. Anafylactoïde reacties tijdens LDL-aferese Het komt zelden voor dat patiënten die LDL (low density lipoprotein)-aferese met dextransulfaat ondergaan terwijl ze een ACE-remmer gebruiken, een levensbedreigende anafylactoïde reactie ontwikkelen. Deze reacties kunnen voorkomen worden door voor iedere aferese tijdelijk de behandeling met de ACE-remmer te staken. Hemodialysepatiënten Anafylactoïde reacties zijn beschreven bij patiënten die werden gedialyseerd met "high flux"membranen (bijvoorbeeld AN 69®) en tegelijk met een ACE-remmer werden behandeld. Bij deze patiënten moet het gebruik van een ander soort dialysemembraan of een andere klasse antihypertensivum worden overwogen. Diabetische patiënten Bij diabetici die worden behandeld met orale antidiabetica of insuline, moet de glykemische instelling tijdens de eerste maand van de behandeling met een ACE-remmer zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.5). Hoest Hoest is in samenhang met het gebruik van ACE-remmers gemeld. Kenmerkend is dat de hoest niet-productief is, persisteert en na staken van de behandeling verdwijnt. Door een ACE-remmer veroorzaakte hoest dient bij de differentiële diagnose van hoesten te worden meegenomen. Operatie/narcose Bij patiënten die een grote operatie ondergaan, of tijdens een narcose met middelen die hypotensie veroorzaken, blokkeert enalapril de vorming van angiotensine II na compensatoire reninesecretie. Als zich hypotensie voordoet en deze aan dit mechanisme wordt toegeschreven, kan ze worden gecorrigeerd door volumevergroting. Hyperkaliëmie Bij patiënten die met ACE-remmers werden behandeld, waaronder enalapril, zijn verhogingen van het serumkalium waargenomen. Patiënten met een risico op het optreden van hyperkaliëmie zijn onder andere die met nierinsufficiëntie, diabetes mellitus, of zij die gelijktijdig kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kaliumbevattende zoutvervangers gebruiken; of patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken die gepaard gaan met een verhoging van het serumkalium (bijvoorbeeld heparine). Als gelijktijdig gebruik van de bovengenoemde middelen noodzakelijk wordt geacht, wordt regelmatige controle van het serumkalium aanbevolen. Etnische verschillen Net als andere angiotensineconversie-enzymremmers lijkt enalapril de bloeddruk bij negroïde mensen minder effectief te verlagen dan bij niet-negroïden, mogelijk vanwege een hogere prevalentie van een lage-reninestatus bij de negroïde hypertensieve populatie.
5/20
Interacties Dit geneesmiddel WORDT OVER HET ALGEMEEN NIET AANGERADEN in combinatie met kaliumsparende diuretica, kaliumzouten en estramustine (zie rubriek 4.5). Zwangerschap Tijdens de zwangerschap mag geen behandeling met ACE-remmers begonnen worden. Tenzij voortgezette behandeling met een ACE-remmer noodzakelijk geacht wordt, moeten patiënten die zwanger willen worden, overgezet worden op een andere antihypertensieve behandeling, die een vastgesteld veiligheidsprofiel tijdens de zwangerschap heeft. Als zwangerschap vastgesteld wordt, moet de behandeling met ACE-remmers onmiddellijk gestaakt worden en een andere behandeling gestart worden, als dat passend is (zie rubriek 4.3 en 4.6). In samenhang met hydrochlorothiazide Leverinsufficiëntie Thiaziden dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een gestoorde leverfunctie of progressieve leverziekte, aangezien kleine schommelingen in vocht- en elektrolytenbalans hepatische encefalopathie kunnen uitlokken bij patiënten met leverziekten. In dit geval moet de behandeling met het diureticum onmiddellijk gestaakt worden. Co-Enalapril Sandoz 20 mg/12,5 mg wordt over het algemeen niet aanbevolen in combinatie met sultopride (zie rubriek 4.5). In samenhang met enalapril en hydrochlorothiazide Interactie Dit geneesmiddel wordt over het algemeen niet aanbevolen in combinatie met lithium wegens de mogelijkheid van lithiumtoxiciteit (zie rubriek 4.5). Voorzorgen bij gebruik In samenhang met hydrochlorothiazide Vocht/elektrolytenbalans Zoals voor elke patiënt die met diuretica wordt behandeld, dient periodieke bepaling van serumelektrolyten met gepaste intervallen te worden uitgevoerd. Thiaziden (inclusief hydrochlorothiazide) kunnen de vocht- of elektrolytenbalans verstoren (hypokaliëmie, hyponatriëmie en hypochloremische alkalose). Waarschuwingssignalen van verstoring van de vocht- of elektrolytenbalans zijn droge mond, dorst, zwakte, lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, spiervermoeidheid, hypotensie, oligurie, tachycardie en gastrointestinale stoornissen zoals misselijkheid en braken. Hoewel hypokaliëmie zich kan ontwikkelen tijdens het gebruik van thiazidediuretica, kan gelijktijdige behandeling met enalapril de diuretica-geïnduceerde hypokaliëmie verminderen. De kans op hypokaliëmie is het hoogst bij patiënten met levercirrose, bij patiënten die een snelle diurese ondervinden, bij patiënten die een inadequate orale inname van elektrolyten hebben en bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met corticosteroïden of ACTH (zie rubriek 4.5). Bij warm weer kan bij oedemateuze patiënten hyponatriëmie door dilutie optreden. Het chloridetekort is in het algemeen licht en behoeft normaal geen behandeling. Natriëmie
6/20
Natriumspiegels moeten gemeten worden voordat de behandeling gestart wordt en met regelmatige tussenpozen daarna. Alle diuretische behandelingen kunnen hyponatriëmie veroorzaken, met mogelijk ernstige gevolgen. Omdat een verlaging van de natriëmie in het begin asymptomatisch kan zijn, is regelmatige controle essentieel; risicopatiënten, zoals ouderen, ondervoed en cirrotische patiënten, moeten zelfs nog vaker gecontroleerd worden (zie rubriek 4.8 en 4.9). Kaliëmie Kaliumdepletie en hypokaliëmie zijn de voornaamste risico’s van thiazide en verwante diuretica. Hypokaliëmie (<3,5 mmol/l) moet voorkomen worden bij bepaalde risicopopulaties, zoals oudere en/of ondervoede patiënten, vooral wanneer die een combinatiebehandeling krijgen, cirrotische patiënten met oedeem en ascites, patiënten met coronairlijden en patiënten met hartfalen. In deze gevallen verhoogt hypokaliëmie de cardiotoxiciteit van digitalisglycosiden en het risico op aritmie. Bij patiënten met een lang QT-interval, of dit nu aangeboren is of veroorzaakt door een werkzame stof, verhoogt hypokaliëmie het risico op ernstige aritmie, in het bijzonder mogelijk fatale torsade de pointes, vooral bij patiënten met bradycardie. Kaliumspiegels moeten regelmatig gecontroleerd worden, te beginnen in de eerste week van de behandeling. Calciëmie Thiaziden kunnen de calciumexcretie via de urine verminderen en intermitterend een lichte verhoging van het serumcalcium veroorzaken. Duidelijke hypercalciëmie kan een aanwijzing zijn voor verborgen hyperparathyroïdie. Thiaziden dienen te worden gestaakt voordat testen voor de bijschildklierfunctie worden uitgevoerd. Magnesiumspiegels in het plasma Voor thiaziden is aangetoond dat deze de urinaire excretie van magnesium verhogen, wat kan leiden tot hypomagnesiëmie. Metabole en endocriene effecten Thiazidetherapie kan de glucosetolerantie verminderen. Bij diabetici kunnen dosisaanpassingen van insuline of orale hypoglycemische middelen nodig zijn. Latente diabetes mellitus kan manifest worden tijdens thiazidetherapie. Een toename van cholesterol- en triglyceridespiegels wordt gezien in samenhang met behandeling met thiazide-diuretica. De zout- en volumedepletie veroorzaakt door thiaziden vermindert de urinaire excretie van urinezuur.Bij bepaalde patiënten die worden behandeld met thiazide-diuretica kan hyperurikemie voorkomen of manifeste jicht worden ontwikkeld. Nierinsufficiëntie Thiazide-diuretica zijn alleen volledig werkzaam bij patiënten met een normale nierfunctie of licht nierinsufficiëntie (bijvoorbeeld beoordeeld aan de hand van de creatinineklaring). Bij ouderen moet de waarde van de creatinineklaring worden gecorrigeerd voor leeftijd, gewicht en geslacht. Hypovolemie als gevolg van diureticum-geïnduceerd vocht- en natriumverlies aan het begin van de behandeling leidt tot een verminderde glomerulaire filtratie. Dit kan een verhoging van bloedureum en creatinine veroorzaken. Deze voorbijgaande nierfunctiestoornis heeft geen gevolgen bij patiënten met een normale nierfunctie, maar kan een reeds bestaande nierinsufficiëntie verergeren. Bij ernstige nierziekte dienen thiaziden met voorzichtigheid gebruikt te worden. Bij patiënten met nierziekte kunnen thiaziden azotemie uitlokken. Cumulatieve effecten van het middel kunnen zich 7/20
ontwikkelen bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Als een voortschrijdende leverinsufficiëntie duidelijk wordt, op grond van een toename van non-proteïne stikstof, is een zorgvuldige herbeoordeling van de behandeling noodzakelijk, waarbij overwogen moet worden de diureticumbehandeling te staken. Sporters/dopingtest Sporters moeten erop gewezen worden dat dit geneesmiddel een werkzame stof bevat die een positieve uitslag kan geven in een dopingtest. Overige Gevoeligheidsreacties kunnen voorkomen bij patiënten met of zonder voorgeschiedenis van allergie of bronchiaal astma. De mogelijkheid van exacerbatie of activatie van systemische lupus erythematodes is gemeld. In samenhang met enalapril en hydrochlorothiazide Nierfunctiestoornissen Bij sommige hypertensiepatiënten zonder zichtbaar eerder bestaand nierlijden zijn tekenen van nierfunctiestoornis opgetreden. Indien dit zich voordoet, dient de behandeling te worden gestaakt. Hervatting van de therapie met een verlaagde dosering is eventueel mogelijk of een van beide actieve bestanddelen kan alleen worden toegepast. Hypotensie en vocht/elektrolytenonbalans Patiënten moeten systematisch gecontroleerd worden op klinische tekenen van vocht/elektrolytenonbalans, wat kan optreden bij diarree of braken. Bij deze patiënten dienen de plasma-elektrolyten regelmatig gecontroleerd te worden. Significante hypotensie kan intraveneuze toediening van hypotone zoutoplossing noodzakelijk maken. Voorbijgaande hypotensie is geen contra-indicatie voor voortgezette behandeling. Na aanvulling van het vocht en het bereiken van een voldoende bloeddruk kan de behandeling hervat worden, of met een lagere dosis of met een van beide werkzame bestanddelen als monotherapie. Risico op hypokaliëmie De combinatie van een ACE-remmer met een niet-kaliumsparend diureticum sluit het optreden van hypokaliëmie niet uit, vooral bij patiënten met diabetes of verminderde nierfunctie. Regelmatige controle van kalium in het plasma dient plaats te vinden. Gebruik bij kinderen De veiligheid en werkzaamheid van dit product bij kinderen zijn niet in gecontroleerd onderzoek aangetoond. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie In samenhang met enalapril Kaliumsparende diuretica en kaliumsupplementen ACE-remmers verminderen het kaliumverlies dat door diuretica geïnduceerd wordt. Kaliumsparende diuretica (bijv. spironolacton, eplerenon, triamtereen of amiloride), kaliumsupplementen of kaliumbevattende zoutvervangers kunnen leiden tot een significante 8/20
verhoging van het kalium in het serum. Als wegens een aangetoonde hypokaliëmie het gelijktijdig gebruik geïndiceerd is, moeten ze met voorzichtigheid gebruikt worden en moet het kalium in het serum frequent gecontroleerd worden. Diuretica (thiazide- of lisdiuretica) Eerdere behandeling met hoge doses diuretica kan bij instelling van de behandeling met enalapril volumedepletie en dus een risico op hypotensie geven (zie rubriek 4.4). Het hypotensieve effect kan worden verminderd door stopzetting van het diureticum, door verhoging van het volume of de zoutinname of door behandeling met een lage dosis enalapril in te stellen. Andere antihypertensiva Gelijktijdig gebruik van deze middelen kan het hypotensieve effect van enalapril verhogen. Gelijktijdig gebruik met nitroglycerine en andere nitraten of andere vaatverwijdende middelen kan de bloeddruk verder verlagen. Lithium Een reversibele verhoging van de lithiumconcentratie in het serum en de toxiciteit is gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium en ACE-remmers. Gelijktijdig gebruik van thiazide-diuretica kan het risico op lithiumtoxiciteit vergroten en de al toegenomen lithiumtoxiciteit met ACE-remmers versterken. Het gebruik van enalapril met lithium wordt niet aanbevolen, maar als de combinatie noodzakelijk blijkt, moet de lithiumspiegel in het serum zorgvuldig gecontroleerd worden (zie rubriek 4.4). Tricyclische antidepressiva/antipsychotica/anaesthetica/narcotica Gelijktijdig gebruik van bepaalde anaesthetica, tricyclische antidepressiva en antipsychotica met ACE-remmers kan de bloeddruk verder verlagen (zie rubriek 4.4). Niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAID’s) waaronder acetylsalicylzuur = 3 g/dag Chronische toediening van NSAID’s kan het antihypertensieve effect van een ACE-remmer verlagen. NSAID’s en ACE-remmers hebben een additief effect op de toename van het kalium in het serum en kunnen een verslechtering van de nierfunctie veroorzaken. Deze effecten zijn meestal reversibel. In zeldzame gevallen kan acuut nierfalen optreden, vooral bij patiënten met een gecompromitteerde nierfunctie, zoals ouderen of uitgedroogde patiënten. Goud Nitritoïde reacties (symptomen van vaatverwijding zoals blozen, misselijkheid, duizeligheid en hypotensie, die zeer ernstig kunnen zijn) na injecteerbaar goud (bijv. natriumaurothiomalaat) zijn vaker gemeld bij patiënten onder behandeling met ACE-remmers. Sympathicomimetica Sympathicomimetica kunnen het antihypertensieve effect van ACE-remmers afzwakken. Antidiabetica Epidemiologisch onderzoek maakt aannemelijk dat gelijktijdige toediening van ACE-remmers en antidiabetische geneesmiddelen (insulines, orale hypoglykemica) het bloedglucoseverlagende effect kan versterken met het gevaar van hypoglykemie. De kans op dit verschijnsel leek groter te zijn tijdens de eerste weken van gecombineerde behandeling en bij patiënten met een nierfunctiestoornis. 9/20
Alcohol Alcohol versterkt het hypotensieve effect van ACE-remmers. Acetylsalicylzuur, trombolytica, bèta-blokkers, nitraten Enalapril kan gelijktijdig worden toegediend met acetylsalicylzuur (in cardiologische doses), trombolytica, bèta-blokkers en nitraten. In samenhang met hydrochlorothiazide Alcohol, barbituraten, narcotica of antidepressiva Potentiëring van orthostatische hypotensie kan optreden. Colestyramine- en colestipolharsen De absorptie van hydrochlorothiazide is verminderd in aanwezigheid van anionische uitruilharsen. Enkelvoudige doseringen van colestyramine- of colestipolharsen binden hydrochlorothiazide en verlagen de absorptie van hydrochlorothiazide uit het maagdarmstelsel met maximaal 85 respectievelijk 43%. Corticosteroïden, ACTH Versterkte elektrolytendepletie, vooral hypokaliëmie. Pressoramines (bijv. epinefrine) Mogelijk verminderde reactie op pressoramines maar niet voldoende om hun toepassing al bij voorbaat uit te sluiten. Skeletspierrelaxantia, niet depolariserend (bijv. tubocurarine) Mogelijk toegenomen reactiviteit op het spierrelaxans. Lithium Diuretica verlagen de renale klaring van lithium en geven bovendien een groot risico op lithiumtoxiciteit; gelijktijdig gebruik wordt niet aangeraden. Geneesmiddelen voor de behandeling van jicht (probenecide, sulfinpyrazon en allopurinol) Een dosisaanpassing van uricosurica kan nodig zijn, omdat hydrochlorothiazide de serumspiegel van urinezuur kan verhogen. Een verhoging van de dosering probenecide of sulfinpyrazon kan nodig zijn. Gelijktijdige toediening van een thiazide kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties op allopurinol verhogen. Anticholinergica (bijv. atropine, biperiden) Een toename van de biologische beschikbaarheid van thiazide-achtige diuretica doordat de gastrointestinale motiliteit en de snelheid van maaglediging afneemt. Cytotoxica (bijv. cyclofosfamide, methotrexaat) Thiaziden kunnen de renale excretie van cytotoxica verminderen en hun beenmerg onderdrukkende effect versterken. Salicylaten
10/20
Bij hoge doses salicylaten kan hydrochlorothiazide hun effect op het centraal zenuwstelsel versterken. Methyldopa Er zijn geïsoleerde meldingen van hemolytische anemie bij gelijktijdig gebruik van hydrochlorothiazide en methyldopa. Ciclosporine Gelijktijdige behandeling met ciclosporine kan het risico op hyperurikemie en jicht-achtige complicaties vergroten. Digitalisglycosiden Thiazide-geïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie kan de ontwikkeling van digitalisgeïnduceerde hartaritmieën stimuleren. Geneesmiddelen die reageren op een verstoring van het kalium in het serum Periodieke controle van kalium in het serum en ECG wordt aanbevolen wanneer enalapril/hydrochlorothiazide wordt toegediend met geneesmiddelen die reageren op een verstoring van het kalium in het serum (bijv. digitalisglycosiden en anti-aritmica) en met de volgende middelen, die torsade de pointes (ventriculaire tachycardie) kunnen veroorzaken (waaronder sommige anti-aritmica), aangezien hypokaliëmie een predisponerende factor voor torsade de pointes (ventriculaire tachycardie) is: - anti-aritmica van klasse Ia (bijv. kinidine, hydrokinidine, disopyramide) - anti-aritmica van klasse III (bijv. amiodaron, sotalol, dofetilide, ibutilide) - bepaalde antipsychotica (bijv. thioridazine, chloorpromazine, levomepromazine, trifluoperazine, cyamemazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, haloperidol, droperidol) - andere (bijv bepridil, cisapride, difemanil, erytromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, terfenadine, vincamine IV). Calciumzouten en vitamine D Thiazide-diuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen als gevolg van een verminderde excretie. Als calciumsupplementen voorgeschreven moeten worden, moeten de serumcalciumspiegels worden gecontroleerd en moet de dosering van calcium aangepast worden. Laboratoriumtesten Door hun effect op het calciummetabolisme kunnen thiaziden interfereren met testen naar bijschildklierfunctie (zie rubriek 4.4). Carbamazepine Gevaar voor symptomatische hyponatriëmie. Klinische en biologische controle is noodzakelijk. Gejodeerde contrastmedia In geval van diureticum-geïnduceerde dehydratie bestaat er een toegenomen gevaar voor acuut nierfalen, vooral bij hoge doseringen van het gejodeerde contrastmedium. Voor toediening moeten patiënten gerehydreerd worden. Amfotericine B (parenteraal), corticosteroïden, ACTH of stimulerende laxantia Hydrochlorothiazide kan verstoring van de elektrolytenbalans versterken, in het bijzonder hypokaliëmie. 11/20
4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Enalapril Het gebruik van ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aangeraden (zie rubriek 4.4). Het gebruik van ACE-remmers is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4). Epidemiologisch bewijs voor het risico op teratogeniteit na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap is niet overtuigend; een kleine toename van het risico kan echter niet uitgesloten worden. Tenzij voortgezette behandeling met een ACE-remmer essentieel geacht wordt, moeten patiënten die zwanger willen worden, overgezet worden op een andere antihypertensieve behandeling, waarvan bewezen is dat die veilig is tijdens de zwangerschap. Wanneer zwangerschap vastgesteld wordt, moet de behandeling met ACEremmers onmiddellijk gestaakt worden en moet, indien nodig, een andere behandeling gestart worden. Blootstelling aan ACE-remmers tijdens het tweede en derde trimester veroorzaakt bij mensen fetotoxiciteit (verminderde nierfunctie, oligohydramnios, vertraagde ossificatie van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) (zie ook rubriek 5.3 "Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek"). In geval van blootstelling aan ACE-remmers vanaf het tweede trimester van de zwangerschap wordt echografisch onderzoek naar de nierfunctie en de schedel aangeraden. Zuigelingen wier moeders ACE-remmers gebruikt hebben, moeten zorgvuldig gecontroleerd worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4). Hydrochlorothiazide Deze vaste combinatie wordt niet aangeraden tijdens het eerste trimester van de zwangerschap en is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester (zie rubriek 4.3). Diuretica kunnen fetoplacentaire ischemie en groeivertraging veroorzaken. Verder zijn zeldzame gevallen van ernstige trombocytopenie bij neonaten gemeld. Hydrochlorothiazide mag niet gebruikt worden bij zwangerschapsoedeem door (pre)eclampsie, vanwege het risico op een verlaagd bloedvolume en placentaire hypoperfusie, terwijl het verloop van de aandoeningen niet beïnvloed wordt door deze medicatie. Borstvoeding Co-Enalapril Sandoz 20 mg / 12,5 mg tabletten is gecontra-indiceerd tijdens het geven van borstvoeding. Zowel enalapril als hydrochlorothiazide wordt in de moedermelk uitgescheiden. Het gebruik van thiaziden door moeders die borstvoeding geven, gaat gepaard met een afname of zelfs een onderdrukking van de melkafgifte. Overgevoeligheid voor sulfonamide-derivaten, hypokaliëmie en nucleaire icterus kunnen voorkomen. Vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen van beide middelen bij de zuigeling moet een keuze worden gemaakt tussen het staken van de borstvoeding en het staken van de behandeling. Met het belang van deze therapie voor de moeder dient rekening te worden gehouden. 12/20
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Bij het besturen van voertuigen of bedienen van machines moet er rekening mee worden gehouden dat er soms duizeligheid of vermoeidheid kan optreden (zie rubriek 4.8). 4.8 Bijwerkingen De beoordeling van bijwerkingen is gebaseerd op de volgende frequentiegegevens: Zeer vaak (> 1/10) Vaak (≥ 1/100 tot < 1/10) Soms (≥ 1/1000 tot < 1/100) Zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1000) Zeer zelden (< 10.000) Onbekend (frequentie kan op basis van de beschikbare gegevens niet beoordeeld worden) In verband met enalapril Bloed- en lymfestelselaandoeningen: soms: anemie (waaronder aplastische en hemolytische) zelden: neutropenie, verlaging van hemoglobine, verlaging van hematocriet, trombocytopenie, agranulocytose, beenmergsuppressie, pancytopenie, lymfadenopathie, autoimmuunziekten. Voedings- en stofwisselingsstoornissen: soms: hypoglykemie (zie rubriek 4.4 "Diabetische patiënten"). Zenuwstelselaandoeningen: vaak: hoofdpijn, depressie soms: verwardheid, slaperigheid, slapeloosheid, nervositeit, paresthesie, duizeligheid zelden: droomstoornis, slaapstoornissen. Oogaandoeningen: zeer vaak: wazig zien. Hart- en bloedvataandoeningen: zeer vaak: duizeligheid vaak: hypotensie (waaronder orthostatische hypotensie), syncope, myocardinfarct of cerebrovasculair accident, mogelijk als gevolg van extreme hypotensie bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4), pijn op de borst, ritmestoornissen, angina pectoris, tachycardie soms: orthostatische hypotensie, hartkloppingen zelden: syndroom van Raynaud. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: zeer vaak: hoest vaak: dyspnoe soms: rinorroe, keelpijn en heesheid, bronchospasme/astma zelden: longinfiltraten, rhinitis, allergische alveolitis/eosinofiele pneumonie. Maagdarmstelselaandoeningen: zeer vaak: misselijkheid vaak: diarree, buikpijn, smaakstoornis 13/20
soms: ileus, pancreatitis, braken, dyspepsie, obstipatie, anorexia, irritaties van de maag, droge mond, ulcus ventriculi zelden: stomatitis/aften, ontsteking van de tong. Lever- en galaandoeningen: zelden: leverinsufficiëntie, hepatitis - hepatocellulair of cholestatisch, hepatitis met necrose, cholestase (met geelzucht). Huid- en onderhuidaandoeningen: vaak: uitslag (exantheem), overgevoeligheid/angioneurotisch oedeem: angioneurotisch oedeem van het gelaat, de extremiteiten, de lippen, de tong, de glottis en/of de larynx is gemeld (zie rubriek 4.4) soms: diaforese, pruritus, urticaria, alopecia zelden: erythema multiforme, syndroom van Stevens-Johnson, exfoliatieve dermatitis, toxische epidermale necrolyse, pemphigus, erytrodermie. Er is melding gemaakt van een symptomencomplex dat enkele of alle van de volgende verschijnselen kan omvatten: koorts, serositis, vasculitis, myalgie/myositis, artralgie/artritis, een positieve ANA, een verhoogde erytrocytenbezinkingssnelheid, eosinofilie en leukocytose. Uitslag, lichtgevoeligheid of andere dermatologische verschijnselen kunnen optreden. Nier- en urinewegaandoeningen: soms: dysfunctie van de nier, nierfalen, proteïnurie zelden: oligurie. Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: soms: impotentie zelden: gynaecomastie. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: zeer vaak: asthenie vaak: vermoeidheid soms: spierkrampen, roodheid in het gelaat, tinnitus, malaise, koorts. Onderzoeken: vaak: hyperkaliëmie, verhoging van serumcreatinine soms: verhoging van bloedureumgehalte, hyponatriëmie zelden: verhoging van leverenzymen, verhoging van serumbilirubine. In verband met hydrochlorothiazide Infecties en parasitaire aandoeningen: sialadenitis. Bloed- en lymfestelselaandoeningen: leukopenie, neutropenie/agranulocytose, trombocytopenie, aplastische anemie, hemolytische anemie, beenmergdepressie. Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
14/20
anorexie, hyperglykemie, glycosurie, hyperurikemie, verstoring van de elektrolytenbalans (waaronder hyponatriëmie en hypokaliëmie), verhoging van cholesterol en triglyceriden. Psychische stoornissen: rusteloosheid, depressie, slaapstoornissen. Zenuwstelselaandoeningen: verlies van eetlust, paresthesie, licht gevoel in het hoofd. Oogaandoeningen: xanthopsie, voorbijgaand onscherp zicht. Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: vertigo. Hartaandoeningen: posturale hypotensie, hartritmestoornissen. Bloedvataandoeningen: necrotiserende angiitis (vasculitis, cutane vasculitis). Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: benauwdheid (waaronder pneumonitis en pulmonair oedeem). Maagdarmstelselaandoeningen: maagirritaties, diarree, constipatie, pancreatitis. Lever- en galaandoeningen: geelzucht (intrahepatische cholestatische geelzucht). Huid- en onderhuidaandoeningen: lichtovergevoeligheid, rash, cutane lupus erythematodes-achtige reacties, reactivatie van cutane lupus erythematodes, urticaria, anafylactische reacties, toxische epidermale necrolyse. Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: spierspasmen. Nier- en urinewegaandoeningen: nierfunctiestoornissen, interstitiële nefritis. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: koorts, zwakte. 4.9 Overdosering Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van een overdosering met CoEnalapril Sandoz 20 mg / 12,5 mg tabletten. De symptomen van overdosering zijn ernstige hypotensie, shock, stupor, verstoringen in het elektrolytenevenwicht en nierfalen. In samenhang met enalapril Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over overdosering bij de mens. 15/20
Symptomen De opvallendste verschijnselen van overdosering die tot dusverre zijn gemeld, zijn duidelijke hypotensie, die in samenhang met de blokkade van het renine-angiotensinesysteem ongeveer zes uur na inname van de tabletten begint, en stupor. Symptomen die gepaard gaan met een overdosering met ACE-remmers zijn onder meer circulatoire shock, verstoring van het elektrolytenevenwicht, nierfalen, hyperventilatie, tachycardie, palpitaties, bradycardie, duizeligheid, angst en hoest. Na inname van 300 en 440 mg enalapril zijn enalaprilaatconcentraties in het serum waargenomen die respectievelijk 100 en 200 keer zo hoog waren als die normaal na therapeutische doses worden gezien. In samenhang met hydrochlorothiazide De tekenen van acute intoxicatie houden voornamelijk verband met een vocht/elektrolytenonbalans (hyponatriëmie, hypokaliëmie). Naast de verwachte diurese kan overdosering met thiaziden verschillende maten van lethargie veroorzaken, die binnen een paar uur kan voortschrijden tot coma, met minimale depressie van de ademhaling en cardiovasculaire functie, en zonder tekenen van veranderingen in de serumelektrolyten of dehydratie. Het mechanisme van de thiazide-geïnduceerde depressie van het CZS is onbekend. Maagirritatie en een toename van bloedureumstikstof (BUN) zijn gemeld, en vooral bij patiënten met een verminderde nierfunctie kunnen veranderingen optreden in de serumelektrolyten. Klinisch kunnen misselijkheid, braken, hypotensie, kramp, duizeligheid, slaperigheid, verwardheid, polyurie of oligurie tot anurie aan toe (door hypovolemie) optreden. Combinatie De behandeling is symptomatisch en ondersteunend. De behandeling met Co-Enalapril Sandoz 20 mg / 12,5 mg tabletten dient te worden gestaakt en de patiënt moet nauwlettend worden geobserveerd. Tot de aanbevolen maatregelen behoren het opwekken van braken, toediening van actieve kool en toediening van een laxeermiddel en/of maagspoelen als de tabletten recent werden ingenomen. Eventuele dehydratie, verstoringen van het elektrolytenevenwicht en hypotensie dienen op een passende wijze te worden behandeld. Enalaprilaat kan door hemodialyse uit de bloedsomloop worden verwijderd (zie rubriek 4.4). De mate waarin hydrochlorothiazide wordt verwijderd door hemodialyse is niet vastgesteld. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: ACE-remmers, combinaties ATC-code: C09B A02 Farmacologisch werkingsmechanisme In samenhang met enalapril Enalaprilmaleaat is het maleaatzout van enalapril, een afgeleide van twee aminozuren, L-alanine en L-proline. Het angiotensineconversie-enzym (ACE) is een peptidyldipeptidase, die de omzetting van angiotensine I in de vasopressor angiotensine II katalyseert. Na absorptie wordt enalapril tot enalaprilaat gehydrolyseerd, dat het ACE remt. Het gevolg van de remming van het ACE is een vermindering van angiotensine II in het plasma, wat op zijn beurt leidt tot een verhoogde plasmarenineactiviteit (door remming van de negatieve terugkoppeling van het vrijkomen van renine) en een verminderde aldosteronsecretie. 16/20
Het ACE is identiek met kininase II. Daarom kan enalapril ook de afbraak van bradykinine, een krachtig vasodepressorpeptide, blokkeren. De rol die dit bij de therapeutische effecten van enalapril speelt, moet echter nog worden opgehelderd. In samenhang met hydrochlorothiazide Hydrochlorothiazide is een thiazide-diureticum, dat werkt als vochtuitdrijvend en bloeddrukverlagend middel dat de tubulaire reabsorptie van natrium in het verdunnende schorssegment inhibeert. Het verhoogt de urinaire excretie van natrium en chloride en in mindere mate die van kalium en magnesium, waardoor de diurese toeneemt en een antihypertensief effect bereikt wordt. Kenmerken van de antihypertensieve behandeling Hoewel men denkt dat het mechanisme waardoor enalapril de bloeddruk verlaagt, voornamelijk onderdrukking van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem is, heeft enalapril ook antihypertensieve werking bij patiënten met laag-renine hypertensie. Toediening van enalapril aan patiënten met hypertensie leidt tot een verlaging van zowel liggende als staande bloeddruk, zonder significante stijging van de hartslagfrequentie. Symptomatische posturale hypotensie komt niet vaak voor. Bij sommige patiënten kan het enige weken duren voordat de behandeling een optimale bloeddrukverlaging geeft. Abrupt staken van enalapril gaat niet gepaard met een snelle verhoging van de bloeddruk. Effectieve inhibitie van ACE-activiteit treedt meestal op 2 tot 4 uur na orale toediening van een enkelvoudige dosis enalapril. De antihypertensieve werking begon meestal na 1 uur, terwijl de maximale bloeddrukverlaging bereikt werd 4 tot 6 uur na toediening. De duur van het effect is afhankelijk van de dosering. Bij de aanbevolen doseringen hielden de antihypertensieve en hemodynamische effecten echter minstens 24 uur aan. In hemodynamisch onderzoek bij patiënten met essentiële hypertensie ging de bloeddrukverlaging gepaard met een verlaging van de perifere slagaderweerstand met een toename van het hartminuutvolume en weinig of geen verandering in hartslagfrequentie. Na toediening van enalapril was er een toename van de renale bloedstroom; de glomerulaire filtratiesnelheid was niet veranderd. Er waren geen aanwijzingen voor natrium- of waterretentie. Bij patiënten met een lage glomerulaire filtratiesnelheid voor de behandeling steeg die snelheid echter meestal. In kortdurend klinisch onderzoek bij diabetici en non-diabetici met nierlijden werd na toediening van enalapril een daling gezien van albuminurie en urine-excretie van IgG en totaal urine-eiwit. Wanneer enalapril gelijk met thiazide-achtige diuretica gegeven wordt, is het bloeddrukverlagende effect ervan minstens additief. Enalapril kan de ontwikkeling van door thiazide veroorzaakte hypokaliëmie verminderen of voorkomen. In samenhang met hydrochlorothiazide Het duurt ongeveer 2 uur voordat de diuretische werking begint. De diuretische werking is maximaal na 4 uur en houdt 6 tot 12 uur aan. Boven een bepaalde dosering bereikt het therapeutische effect van thiazide-diuretica een plateau, terwijl de bijwerkingen zich blijven vermenigvuldigen. Als de behandeling geen effect heeft, heeft het geen zin de dosering tot boven de aanbevolen dosering te verhogen; vaak veroorzaakt dit wel bijwerkingen. In samenhang met de combinatie In klinisch onderzoek verlaagde de gelijktijdige toediening van enalapril en hydrochlorothiazide de bloeddruk meer dan iedere stof op zichzelf.
17/20
De toediening van enalapril remt het renine-angiotensine-aldosteronsysteem en vermindert vaak het door hydrochlorothiazide veroorzaakte kalium. Gecombineerde toediening van een ACE-remmer en een thiazide-diureticum geeft een synergistisch effect en vermindert ook het risico op hypokaliëmie door het diureticum alleen. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Gelijktijdige toediening van enalapril en hydrochloride in verschillende doseringen heeft weinig tot geen effect op de biologische beschikbaarheid van deze twee stoffen. In samenhang met enalapril: Absorptie Oraal wordt enalapril snel geabsorbeerd, waarbij binnen een uur maximale serumconcentraties van enalapril optreden. Uitgaande van de in de urine teruggevonden hoeveelheden is de absorptie van oraal enalapril ongeveer 60%. De absorptie van enalapril wordt niet beïnvloed door de aanwezigheid van voedsel in het maagdarmkanaal. Distributie Na absorptie wordt enalapril snel en grotendeels gehydrolyseerd tot enalaprilaat, een krachtige remmer van het ACE. Maximale serumconcentraties van enalaprilaat treden 3 tot 4 uur na een orale dosis van enalaprilmaleaat op. De effectieve accumulatiehalfwaardetijd van enalapril na concentraties enalaprilmaleaat werd na vier dagen behandeling bereikt. Binnen het therapeutisch relevante concentratiebereik bindt enalapril voor maximaal 60% aan menselijk plasma-eiwit. Biotransformatie Met uitzondering van conversie tot enalaprilaat zijn er geen aanwijzingen voor een significant metabolisme van enalapril. Eliminatie Enalapril wordt voornamelijk via de nieren uitgescheiden. De hoofdbestanddelen in de urine zijn enalaprilaat, ongeveer 40% van de dosis, en intact enalapril (ongeveer 20%). Nierinsufficiëntie Blootstelling aan enalapril en enalaprilaat is verhoogd bij patiënten met nierinsufficiëntie. Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 40-60 ml/min) was de steady state AUC van enalaprilaat na inname van eenmaal daags 5 mg ongeveer tweemaal zo hoog als bij patiënten met een normale nierfunctie. Bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≤ 30 ml/min) was de AUC ongeveer achtmaal zo hoog. De effectieve halfwaardetijd van enalaprilaat na meerdere doses is bij dit niveau van nierinsufficiëntie verlengd en de tijd tot steady state vertraagd (zie rubriek 4.2 “Dosering bij nierinsufficiëntie”). Enalaprilaat kan door hemodialyse verwijderd worden uit de algemene circulatie. De dialyseklaring is 62 ml/min. In samenhang met hydrochlorothiazide: Absorptie De orale absorptie van hydrochlorothiazide is relatief snel. De biologische beschikbaarheid van hydrochlorothiazide is 60-80%. De tijd tot de maximale plasmaconcentratie (Tmax) varieert van 1,5 tot 5 uur, gemiddeld rond 4 uur. 18/20
Distributie Eiwitbinding is ongeveer 40%. De gemiddelde plasmahalfwaardetijd bij nuchtere personen is 5 tot 15 uur. Eliminatie Hydrochlorothiazide wordt snel, in onveranderde vorm door de nieren uitgescheiden. Minstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd uitgescheiden. Bij nier- en hartfalen, en bij ouderen, is de renale klaring van hydrochlorothiazide verminderd en de eliminatiehalfwaardetijd verlengd. Ouderen vertonen ook verhoogde maximale plasmaconcentraties. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Uit het preklinisch onderzoek blijkt geen specifiek gevaar voor mensen, vastgesteld in conventionele onderzoeken naar veiligheidsfarmacologie, herhaalde-dosistoxiciteit, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel. Onderzoek naar reproductietoxiciteit maakt aannemelijk dat enalapril geen effect heeft op de fertiliteit en voortplanting bij ratten en niet teratogeen is. In een onderzoek waarin wijfjesratten voor de paring en gedurende de dracht enalapril kregen, werd een verhoogde incidentie van sterfte van de nakomelingen tijdens de lactatie gezien. De stof blijkt de placenta te passeren en wordt in de moedermelk uitgescheiden. Angiotensineconversie-enzymremmers als klasse blijken foetotoxisch te zijn (veroorzaken schade of de dood bij de foetus) wanneer ze in het tweede of derde trimester. Hydrochlorothiazide passeert de placentabarrière, maar niet de bloed-hersenbarrière. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen calciumwaterstoffosfaatdihydraat lactosemonohydraat magnesiumstearaat maïszetmeel natriumbicarbonaat talk. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 30˚C. Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking De tabletten zijn verpakt in Al/PA/Al/PVC blisters in een kartonnen doosje. Verpakkingsgroottes: 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 50 x 1, 56, 60, 98, 100 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgroottes hoeven op de markt te worden gebracht. 6.6 Instructies voor gebruik en verwerking 19/20
Geen speciale vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sandoz NV, Telecom Gardens, Medialaan 40, B-1800 Vilvoorde 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BE268992 9. DATUM VAN GOEDKEURING/VERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE SAMENVATTING
20/20
