SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Ethinylestradiol/Levonorgestrel 0,03/0,15 mg WEC, filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Een filmomhulde tablet bevat 0,03 mg ethinylestradiol en 0,15 mg levonorgestrel Elke filmomhulde tablet bevat 54,84 mg lactosemonohydraat Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tabletten Bruinachtige, rond convexe, filmomhulde tabletten 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1
Therapeutische indicaties
Orale anticonceptie. 4.2
Dosering en wijze van toediening
Toedieningsweg: oraal gebruik. Hoe wordt Ethinylestradiol/Levonorgestrel 0,03/0,15 mg WEC ingenomen De tabletten moeten elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip worden ingenomen, zo nodig met wat vloeistof, in de volgorde die op de strip staat aangegeven. Gedurende 21 dagen moet dagelijks één tablet worden ingenomen. Daarna volgt een periode van 7 dagen waarin geen tabletten worden ingenomen. Tijdens deze periode treedt doorgaans een onttrekkingsbloeding op. Deze bloeding begint meestal op de tweede of derde dag na de laatste tablet en is niet altijd voorbij op de dag waarop met de volgende strip wordt begonnen. Beginnen met het gebruik van Ethinylestradiol/Levonorgestrel 0,03/0,15 mg WEC Geen hormonaal anticonceptivum in de voorafgaande maand De eerste tablet dient op de eerste dag van de natuurlijke cyclus te worden ingenomen (d.i. op de eerste dag van de menstruatie). Overschakelen van een ander gecombineerd hormonaal anticonceptivum (OAC), vaginale ring of transdermale pleister De vrouw moet bij voorkeur beginnen op de dag na inname van de laatste actieve tablet van het voorafgaande OAC, maar uiterlijk op de dag na de gebruikelijke tabletvrije periode (of de laatste placebotablet) van het voorafgaande OAC. Wanneer een vaginale ring of transdermale pleister is gebruikt, moet de vrouw bij voorkeur met Ethinylestradiol/Levonorgestrel 0,03/0,15 mg WEC beginnen op de dag van verwijdering, maar uiterlijk op de dag dat de nieuwe ring of pleister geplaatst had moeten worden. Overschakelen van een progestageen monopreparaat (Progestageen pil (minipil), injectie, implantaat)of van een progestageen afgevend intra-uterien systeem (IUS) RVG 102226
2014-03
v2.0
De vrouw mag overschakelen van de minipil wanneer zij wil (van een implantaat of de IUS op de dag van verwijdering en van een injectiepreparaat op de dag waarop de volgende injectie zou moeten worden gegeven), maar in alle gevallen moet geadviseerd worden tijdens de eerste 7 dagen van tabletinname aanvullend een barrièremiddel te gebruiken. Na een abortus in het eerste trimester De vrouw mag direct beginnen; in dit geval hoeven geen aanvullende anticonceptie maatregelen te worden genomen. Na een bevalling of na een abortus in het tweede trimester Vrouwen moeten geadviseerd worden om te starten tussen de 21e en 28e dag na de partus. Als een vrouw later begint, dan wordt aangeraden om tijdens de eerste 7 dagen van pilinname aanvullend een barrièremiddel te gebruiken. Mocht in deze situatie al geslachtsgemeenschap hebben plaatsgevonden, dan moet eerst een eventuele zwangerschap worden uitgesloten of moet de eerste menstruatie worden afgewacht voordat de vrouw met het OAC begint. Voor vrouwen die borstvoeding geven: zie rubriek 4.6. Wat te doen na het vergeten van tabletten Als een tablet minder dan 12 uur te laat is ingenomen is de anticonceptieve werking niet verminderd. De vrouw moet deze tablet alsnog innemen zodra zij eraan denkt en op het gebruikelijke tijdstip verdergaan met de resterende tabletten. Als de tablet meer dan 12 uur te laat is ingenomen, kan de anticonceptieve werkzaamheid verminderd zijn. Het beleid dient dan te worden bepaald op geleide van de volgende basisregels: 1. Het innemen van tabletten mag nooit langer dan 7 achtereenvolgende dagen onderbroken worden. 2. Tabletten moeten 7 dagen zonder onderbreking worden ingenomen om de hypofyse-ovarium-as voldoende te onderdrukken. Derhalve kunnen in de klinische praktijk de volgende adviezen worden gegeven: Eerste week De vrouw moet de laatste vergeten tablet innemen zodra zij eraan denkt, zelfs als dit betekent dat zij twee tabletten op hetzelfde moment moet innemen. Zij gaat dan op het gebruikelijke tijdstip verder met de resterende tabletten. Bovendien dient gedurende de eerstvolgende 7 dagen aanvullend een barrièremiddel te worden gebruikt. Als er geslachtsgemeenschap heeft plaatsgehad in de voorafgaande 7 dagen dan moet rekening worden gehouden met een mogelijke zwangerschap. De kans op zwangerschap wordt groter naarmate er meer tabletten zijn vergeten en deze tabletten korter na het tabletvrije interval zijn vergeten. Tweede week De vrouw moet de laatste vergeten tablet innemen zodra zij eraan denkt, zelfs als dit betekent dat zij twee tabletten op hetzelfde moment moet innemen. Zij gaat dan op het gebruikelijke tijdstip verder met de resterende tabletten. Als de vrouw de tabletten in de 7 dagen voorafgaande aan de éérste vergeten tablet allemaal correct heeft ingenomen, is geen aanvullende anticonceptie nodig. Als dit niet het geval is, of als méér dan 1 tablet is vergeten, dan moet haar aangeraden worden om gedurende de eerstvolgende 7 dagen aanvullend een barrièremiddel te gebruiken. Derde week RVG 102226
2014-03
v2.0
Vanwege de naderende 7 daagse tabletvrije periode dreigt het gevaar van verminderde betrouwbaarheid. Door het aanpassen van het tablet-innameschema kan echter worden voorkomen dat de contraceptieve betrouwbaarheid daadwerkelijk vermindert. Bij het opvolgen van één van de volgende twee adviezen is dan ook geen aanvullende anticonceptie nodig mits de vrouw de tabletten in de 7 dagen voorafgaande aan de eerste vergeten tablet allemaal correct heeft ingenomen. Als dit niet het geval is, moet zij het eerste van de hierna gegeven adviezen volgen en bovendien gedurende de eerstvolgende 7 dagen aanvullend een barrièremiddel gebruiken. 1. De vrouw moet de laatste vergeten tablet innemen zodra zij eraan denkt, zelfs als dit betekent dat zij twee tabletten op hetzelfde moment moet innemen. Zij gaat dan op het gebruikelijke tijdstip verder met de resterende tabletten en moet na de laatste tablet meteen doorgaan met de volgende strip, m.a.w. er mag geen onderbreking zijn tussen de strips. De vrouw heeft waarschijnlijk geen onttrekkingsbloeding tot aan het einde van de tweede strip maar zij kan wel spotting of doorbraakbloeding ervaren tijdens het gebruik van deze strip. 2. De vrouw mag ook worden aangeraden om te stoppen met het innemen van tabletten uit de huidige strip. Ze kan dan een tabletvrije periode van maximaal 7 dagen inlassen, inclusief de dagen waarop zij tabletten was vergeten, en na die periode doorgaan met de volgende strip. Als een vrouw na het vergeten van tabletten geen onttrekkingsbloeding heeft in de eerstvolgende normale tabletvrije periode dan moet rekening worden gehouden met een eventuele zwangerschap. Wat te doen bij maagdarmstoornissen In geval van ernstige maagdarmstoornissen (bijvoorbeeld overgeven, diarree) is er kans op onvolledige absorptie, en moeten aanvullende anticonceptie maatregelen getroffen worden. Als een pilgebruikster binnen 3-4 uur na de inname van een tablet moet overgeven, moet zo spoedig mogelijk een nieuw (vervangend) tablet ingenomen worden. De nieuwe tablet moet, zo mogelijk, ingenomen worden binnen 12 uur van de gebruikelijke inname tijd. Wanneer meer dan 12 uur verstrijken, dan geldt in dit geval het advies aangaande vergeten tabletten, in rubriek 4.2 “Wat te doen na het vergeten van tabletten”. Als de vrouw haar normale schema van tabletinname niet wil veranderen, moet ze de benodigde extra tablet(ten) uit een andere strip nemen. Het uitstellen van de maandelijkse bloeding Om een maandelijkse bloeding uit te stellen dient de vrouw zonder een tabletvrije periode door te gaan met de volgende strip. Naar gelang haar wens kan zij met deze strip een aantal dagen of tot het einde doorgaan. Tijdens de verlenging kan doorbraakbloeding of spotting optreden. Na de gebruikelijke tabletvrije periode van 7 dagen wordt de reguliere inname van Ethinylestradiol/Levonorgestrel 0,03/0,15 mg WEC hervat. Als een vrouw de begindag van haar menstruatie blijvend wil veranderen kan men haar aanraden om haar eerstvolgende tabletvrije periode te verkorten met zoveel dagen als zij wenst. Hoe korter de tabletvrije periode wordt, des te groter wordt ook de kans op het uitblijven van de onttrekkingsbloeding en het optreden van doorbraakbloeding of spotting tijdens het gebruik van de volgende strip (vergelijkbaar met het uitstellen van de menstruatie). 4.3
Contra-indicaties
Combinatie-OAC’s mogen niet worden gebruikt in aanwezigheid van een van de hieronder vermelde aandoeningen. Als een van deze aandoeningen voor het eerst optreedt tijdens het gebruik van de combinatie-OAC dan moet het gebruik hiervan onmiddellijk worden gestaakt. Manifeste of eerder doorgemaakte veneuze trombose (diepe veneuze trombose, longembolie) Manifeste of eerder doorgemaakte arteriële trombose (myocard infarct) of prodromale aandoeningen (zoals angina pectoris en ‘transient ischaemic attack’) Manifeste of eerder doorgemaakte CVA Aanwezigheid van ernstige of meervoudige risico factoren voor arteriële trombose: Diabetes mellitus met vasculaire symptomen RVG 102226
2014-03
v2.0
4.4
Ernstige hypertensie Ernstige dyslipoproteinemie Erfelijke of verkregen predispositie voor veneuze of arteriële trombose, zoals APC-resistentie, antitrombine-III-deficiëntie, proteïne C-deficiëntie, proteïne S-deficiëntie, hyperhomocysteïnemie en antifosfolipide-antilichamen (anticardiolipine-antilichamen, lupus antistollingsmiddel) Bestaande of eerder doorgemaakte pancreatitis geassocieerd met ernstige hypertriglyceridemie Bestaande of eerder doorgemaakte ernstige leveraandoening zolang de leverfunctiewaarden niet genormaliseerd zijn. Bestaande levertumor (goed - of kwaadaardig) of een anamnese hiervan. Aanwezigheid of een vermoeden van geslachtshormoonafhankelijke maligne aandoeningen (bijvoorbeeld geslachtsorganen of de mammae) Vaginale bloedingen waarvan de oorzaak niet is vastgesteld. Anamnese van migraine met focale neurologische symptomen Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen van Ethinylestradiol / Levonorgestrel. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Waarschuwingen Indien er sprake is van een van de hierna vermelde aandoeningen/risicofactoren, moeten in elk individueel geval de voordelen en de risico’s verbonden met het gebruik van combinatie-OAC’s tegen elkaar worden afgewogen en met de vrouw worden besproken voordat zij besluit de combinatie-OAC te gaan gebruiken. In geval van verergering, exacerbatie of voor het eerst optreden van een van deze toestanden of risicofactoren, moet de vrouw contact opnemen met haar arts. De arts dient dan te overwegen of het gebruik van OAC moet worden gestaakt. Circulatoire aandoeningen Bij gebruik van een combinatie-OAC bestaat een toegenomen risico van veneuze tromboembolische aandoeningen (VTE) in vergelijking met geen gebruik. Het verhoogde risico van VTE is het hoogst gedurende het allereerste jaar dat een vrouw een combinatie-OAC gebruikt. Epidemiologische studies hebben aangetoond dat de incidentie van VTE bij vrouwen zonder bekende risicofactoren voor VTE, die een lage dosering oestrogeen (< 50 μg ethinylestradiol gecombineerde orale anticonceptie) varieerde van 20 gevallen per 100.000 vrouw-jaren (voor levonorgestrel bevattende OAC) tot 40 gevallen per 100.000 vrouw-jaren (voor desogestrel / gestodene bevattende OAC). Dit is te vergelijken met 5 tot 10 gevallen per 100.000 vrouw-jaren voor niet-gebruikers en 60 gevallen per 100.000 zwangerschappen. VTE is fataal gebleken in 1-2 % van de gevallen. Epidemiologische studies hebben ook een associatie aangetoond tussen het gebruik van gecombineerde OAC met een toegenomen risico voor arteriële (myocardium infarct, transient ischaemic attack (TIA)) thromboembolie. Uiterst zeldzaam is trombose gerapporteerd in andere bloedvaten, bijvoorbeeld lever-, mesenteriale, nier-, hersen-, of retinabloedaders en slagaders, bij contraceptiepil-gebruikers. Er is geen consensus of het voorkomen van deze gevallen geassocieerd is met het gebruik van hormonale contraceptiva. Symptomen van veneuze of artiële trombotische/tromboembolische gebeurtenissen of van een cerebrovasculaire accident kunnen zijn: ongewone unilaterale pijn in het been en/of zwelling plotselinge ernstige pijn in de borst, met wel of niet uitstraling naar de linker arm plotselinge ademnood plotseling optredende hoestaanval elke ongebruikelijke, ernstige aanhoudende hoofdpijn plotseling optredende gedeeltelijke of partiële verlies van gezichtsvermogen RVG 102226
2014-03
v2.0
diplopie onduidelijk spreken of afasie vertigo collaps met of zonder focaal epileptisch insult zwakte of een zeer uitgesproken gevoelloosheid die plotseling optreedt aan één zijde of een gedeelte van het lichaam stoornis van de motoriek acuut abdomen Het risico op veneuze trombo-embolische complicaties bij combinatie-OAC gebruiksters neemt verder toe: met toenemende leeftijd bij een positieve familie anamnese (veneuze trombo-embolie op relatief jonge leeftijd bij een eerstegraadsfamilielid): indien er een positieve familieanamnese is dient de vrouw een specialist te consulteren voor advies over elk OAC gebruik bij lange immobilisatie zoals bij een grote operatie, bij een operatie van de benen en grote traumata. In deze situaties wordt geadviseerd het pilgebruik te staken (bij electieve operaties tenminste 4 weken van tevoren) en niet eerder te hervatten dan twee weken na volledige mobilisatie. Overwogen zou moeten worden om antitrombotische behandeling te geven wanneer de pilinname niet van te voren is gestaakt bij obesitas (body mass index groter dan 30 kg/m²) Over een mogelijke rol van varicosis en oppervlakkige tromboflebitis bij het ontstaan of de ontwikkeling van veneuze trombose bestaat geen consensus Het risico op arteriële trombo-embolische complicaties of op een cerebrovasculair accident bij combinatie-OAC gebruiksters neemt verder toe: met toenemende leeftijd bij roken (vrouwen ouder dan 35 jaar wordt geadviseerd niet te roken, als zij een combinatieOAC willen gebruiken) bij dyslipoproteïnemie bij hypertensie migraine bij obesitas (body mass index groter dan 30 kg/m²) bij een positieve familieanamnese (arteriële trombose op relatief jonge leeftijd bij een eerstegraadsfamilielid) Indien een erfelijke predispositie vermoed wordt moet de vrouw doorverwezen worden naar een specialist voor advies voordat een OAC gebruikt kan worden. bij een valvulaire hartaandoening bij atriumfibrillatie De aanwezigheid van één serieuze risico factor of van meerdere risicofactoren voor veneuze of arteriële aandoeningen respectievelijk, kunnen ook een contra-indicatie vormen. De mogelijkheid van een anticoagulantia-therapie zou tevens overwogen moeten worden. OAC gebruikers zouden er vooral op gewezen moeten worden om hun arts te waarschuwen in geval van mogelijke symptomen van trombose. In geval van vermoedelijke of manifeste trombose, zou OAC gebruik moeten worden gestaakt. Adequate alternatieve contraceptiva moeten worden gestart vanwege de teratogeniciteit van anticoagulantia therapie (coumarins). Het verhoogde risico van trombo-embolie in het puerperium moet in aanmerking genomen worden (zie rubriek 4.6). Andere aandoeningen waarbij vaatstoornissen kunnen optreden zijn diabetes mellitus, systemische lupus erythematosus, hemolytisch uremisch syndroom en chronische inflammatoire darmziekten (zoals de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa) en sikkelcelziekte. Een verhoging van de frequentie of ernst van migraine-aanvallen tijdens OAC-gebruik (hetgeen prodromaal kan zijn voor een cerebrovasculair accident) kan een reden zijn om onmiddellijk met het combinatie-OAC gebruik te stoppen. RVG 102226
2014-03
v2.0
Tumoren In sommige epidemiologische studies is een verhoogd risico voor cervixcarcinoom gerapporteerd bij vrouwen die langdurig een combinatie-OAC gebruiken (> 5 jaren), maar er is verschil van mening over de mate waarin dit is toe te schrijven aan verstorende factoren zoals seksueel gedrag en andere factoren zoals het humaan papilloma virus (HPV). Een meta-analyse van 54 epidemiologische studies heeft laten zien dat bij vrouwen die een combinatie-OAC gebruiken een licht verhoogd relatief risico bestaat dat borstkanker wordt gediagnostiseerd (RR = 1,24). Dit verhoogde risico verdwijnt geleidelijk in de loop van de 10 jaar na het stoppen met de combinatie-OAC. Omdat borstkanker zelden voorkomt bij vrouwen beneden de 40 jaar, is het extra aantal borstkankerdiagnoses in vrouwen die een combinatie-OAC gebruiken of in een recent verleden gebruikt hebben klein ten opzichte van het algehele risico voor borstkanker. Deze studies verschaffen geen bewijs voor een causaal verband. Het waargenomen verhoogde risicopatroon zou het gevolg kunnen zijn van een vroegere diagnose van borstkanker in combinatieOAC gebruiksters, van de biologische effecten van combinatie-OAC’s, of van een combinatie van beide. Er is een tendens dat borstkanker, gediagnosticeerd in vrouwen die ooit een combinatieOAC hebben gebruikt, zich klinisch in een minder vergevorderd stadium bevindt dan kanker gediagnosticeerd in vrouwen die nooit een combinatie-OAC hebben gebruikt. In zeldzame gevallen zijn bij gebruiksters van combinatie-OAC’s goedaardige levertumoren gerapporteerd, en in nog zeldzamer gevallen kwaadaardige levertumoren. Incidenteel hebben deze tumoren tot levensbedreigende abdominale bloedingen geleid. Een levertumor moet in de differentiaaldiagnose worden meegenomen als bij vrouwen die combinatie-OAC’s gebruiken sprake is van hevige pijn boven in de buik, leververgroting of verschijnselen die wijzen op een intra-abdominale bloeding. Met het gebruik van hoger gedoseerde OACs (50 μg ethinylestradiol) is het risico op endometriale en ovarium kanker gereduceerd. Het moet nog bevestigd worden of dit ook geldt voor laag gedoseerde OAC’s. Andere aandoeningen Bij vrouwen met hypertriglyceridemie, of een positieve familieanamnese hiervan kan een verhoogd risico op pancreatitis bestaan als zij een combinatie-OAC gebruiken. Hoewel bij veel vrouwen die combinatie-OAC’s gebruiken geringe verhogingen van de bloeddruk worden gerapporteerd, zijn klinisch relevante bloeddrukstijgingen zeldzaam. Alleen in deze zeldzame gevallen is een onmiddellijke staking van de OAC gerechtvaardigd. Indien tijdens combinatie-OAC gebruik bij pre-existente hypertensie constant verhoogde bloeddrukwaarden of een significante bloeddrukstijging niet voldoende op een antihypertensieve therapie reageren, dient het OAC gebruik te worden gestaakt. Het OAC gebruik kan worden hervat wanneer normotensieve waarden kunnen worden bereikt met antihypertensieve therapie. Van de volgende aandoeningen is gerapporteerd dat ze kunnen optreden of kunnen verslechteren tijdens de zwangerschap en tijdens het gebruik van combinatie-OAC maar er is geen eenduidig bewijs dat er verband bestaat met het gebruik van combinatie-OAC’s: geelzucht en/of pruritus gerelateerd aan cholestase; galstenen; porfyrie; systemische lupus erythematosus; het hemolytisch uremisch syndroom; chorea van Sydenham; herpes gestationis; aan otosclerose gerelateerd gehoorverlies. Bij vrouwen met erfelijke uiterlijk angio-oedeem kunnen oestrogenen de symptomen van angiooedeem induceren of verergeren. Acute of chronische leverfunctiestoornissen kunnen een onderbreking van het combinatie-OAC gebruik noodzakelijk maken totdat de leverfunctiewaarden genormaliseerd zijn. Als cholestatische geelzucht en/of aan cholestase gerelateerde pruritus optreedt nadat dit eerder is opgetreden tijdens een zwangerschap of tijdens vroeger gebruik van geslachtshormonen, moet het combinatie-OAC RVG 102226
2014-03
v2.0
gebruik beëindigd worden. Hoewel combinatie-OAC’s een effect kunnen hebben op de perifere insulineresistentie en glucosetolerantie, is er geen bewijs dat dit een verandering van het therapeutische regime noodzakelijk maakt in diabetespatiënten die een lage dosis combinatie-OAC (< 0,05 mg ethinylestradiol) gebruiken. Echter, vrouwen met diabetes moeten vooral in het begin van het combinatie-OAC-gebruik onder zorgvuldige controle blijven. Er is melding gemaakt van verslechtering van endogene depressie, van epilepsie, van de ziekte van Crohn en van colitis ulcerosa tijdens combinatie-OAC gebruik. Chloasma kan een enkele maal optreden, met name bij vrouwen met chloasma gravidarum in de anamnese. Vrouwen met een predispositie voor chloasma dienen blootstelling aan zonlicht of UVstraling te vermijden zolang ze een combinatie-OAC gebruiken. Medisch onderzoek en controle Voordat met Ethinylestradiol/Levonorgestrel 0,03/0,15 mg WEC wordt begonnen en ook wanneer het gebruik na een onderbreking wordt hervat, moet een volledige medische anamnese (inclusief familieanamnese) worden afgenomen en moet zwangerschap worden uitgesloten. De bloeddruk moet worden gemeten en lichamelijk onderzoek moet worden uitgevoerd op geleide van de contraindicaties (zie rubriek 4.3) en waarschuwingen (zie rubriek 4.4). Tevens dient de vrouw erop gewezen te worden de bijsluiter goed te lezen en de daarin vermelde adviezen op te volgen. De frequentie en aard van verdere periodieke controles moeten individueel bepaald worden op geleide van de geldende praktijkrichtlijnen. Men moet de vrouw erop wijzen dat combinatie-OAC’s niet beschermen tegen HIV infecties (AIDS) en andere seksueel overdraagbare aandoeningen. Verminderde betrouwbaarheid De betrouwbaarheid van combinatie-OAC’s kan verminderd zijn bij het vergeten van tabletten (zie rubriek 4.2), braken of diarree (zie rubriek 4.2) of het gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen. (zie rubriek 4.5). Verminderde cycluscontrole Bij alle combinatie-OAC’s kan onregelmatig vaginaal bloedverlies (spotting of doorbraakbloeding) optreden, vooral tijdens de eerste maanden van het gebruik. Daarom is een beoordeling van onregelmatig bloedverlies pas zinvol na een aanpassingsperiode van ongeveer drie cycli. Als het onregelmatige bloedverlies langer aanhoudt of pas optreedt nadat eerdere cycli regelmatig waren, moet rekening gehouden worden met een niet-hormonale oorzaak en zijn gepaste diagnostische maatregelen geïndiceerd om een maligniteit of een zwangerschap uit te sluiten. Curettage kan noodzakelijk zijn. Bij sommige vrouwen kan het voorkomen dat er geen onttrekkingsbloeding optreedt tijdens de tabletvrije periode. Als het combinatie-OAC volgens de aanwijzingen in rubriek 4.2 is ingenomen, is het onwaarschijnlijk dat de vrouw zwanger is. Als het combinatie-OAC echter niet volgens de aanwijzingen is ingenomen in de periode voorafgaand aan de eerste uitgebleven onttrekkingsbloeding of als er twee keer geen onttrekkingsbloeding optreedt, moet zwangerschap worden uitgesloten voordat het gebruik van de combinatie-OAC wordt voortgezet. Voorzorgsmaatregelen vóór het gebruik Dit geneesmiddel bevat lactose monohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken (zie rubriek 2). RVG 102226
2014-03
v2.0
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Aantekening: De productinformatie van geneesmiddelen die gelijktijdig worden gebruikt moeten worden geraadpleegd om mogelijke interacties te identificeren. De invloed van andere geneesmiddelen op Ethinylestradiol/Levonorgestrel 0,03/0,15 mg WEC Interacties tussen orale anticonceptiva en andere doorbraakbloedingen en/of falende anticonceptiva.
geneesmiddelen
kunnen leiden tot
De volgende interacties zijn gerapporteerd in de literatuur. Lever metabolisme Er kunnen interacties optreden met leverenzyminducerende medicijnen, hetgeen resulteert in een toegenomen klaring van de seks hormonen (bijvoorbeeld phenytoin, barbituraten, primidone, carbamazepine, rifampicin, bosentan en HIV-medicatie (bijvoorbeeld ritonavir, nevirapine) en mogelijk ook oxcarbazepine, topiramate, felbamate, griseofulvin en producten die het kruidmiddel st. Janskruid (hypericum perforatum) bevatten). In het algemeen wordt maximale enzyminductie binnen 10 dagen bereikt, maar zou aan kunnen houden tot tenminste 4 weken na beëindiging van de medicatie. Storing van de enterohepatische circulatie Het mislukken van de contraceptie is ook gerapporteerd bij het gebruik van antibiotica, zoals penicilline en tetracycline. Het mechanisme van dit effect is nog niet opgehelderd. Toediening Vrouwen die een kortdurende behandeling krijgen van een van de bovenvermelde klassen van geneesmiddelen, of met één van de individuele actieve substanties (lever enzym inducerende medicijnen) naast rifampicine zouden tijdelijk, naast het combinatie OAC een anticonceptie methode moeten gebruiken, met name gedurende de tijd van gelijktijdige inname van het geneesmiddel, tot 7 dagen na het beëindigen. Vrouwen die rifampicine voorgeschreven krijgen, moeten een anticonceptiemethode naast het OAC gebruiken gedurende het gebruik en tot 28 dagen na het beëindigen. Bij vrouwen die een langdurige behandeling krijgen met leverenzyminducerende actieve substanties, is een andere betrouwbare, niet-hormonale barrièremethode aanbevolen. Vrouwen die behandeld worden met antibiotica (uitgezonderd rifampicine, zie hierboven) zouden een barrièremethode moeten gebruiken tot 7 dagen na het beëindigen. Wanneer gelijktijdig medicijngebruik aan het einde van de OAC strip nog niet voorbij is dan moet de vrouw meteen doorgaan met de volgende OAC strip, zonder de gebruikelijke tabletvrije periode. Invloed van Ethinylestradiol/Levonorgestrel 0,03/0,15 mg WEC op andere geneesmiddelen Orale anticonceptiva kunnen effect hebben op het metabolisme van bepaalde andere actieve substanties. Derhalve, plasma- en weefselconcentraties kunnen of toenemen (bijv. ciclosporine) of afnemen (bijv. lamotrigine). Gebaseerd op in vitro inhibitie studies en in vivo interactie studies bij vrouwelijke vrijwilligers die omeprazole, simvastatine en midazolam gebruikten als marker substraat, is een interactie van drospirenone onwaarschijnlijk bij een dosering van 3 mg met het metabolisme van andere actieve substanties. Laboratorium bepalingen RVG 102226
2014-03
v2.0
Het gebruik van anticonceptieve steroïden kan van invloed zijn op de uitslag van bepaalde laboratoriumbepalingen, o.a. lever-, schildklier-, bijnier- en nierfunctieparameters, plasmaspiegels van (carrier) eiwitten, zoals corticosteroïdbindend globuline, lipiden/lipoproteinefracties, en parameters van koolhydraatmetabolisme, bloedstolling en fibrinolyse. In het algemeen blijven de veranderingen binnen het normaalbereik. 4.6
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Het gebruik van Ethinylestradiol/Levonorgestrel 0,03/0,15 mg WEC is niet geïndiceerd tijdens zwangerschap. Wanneer er een zwangerschap optreedt tijdens het gebruik van Ethinylestradiol/Levonorgestrel 0,03/0,15 mg WEC, moet onmiddellijk gestopt worden met Ethinylestradiol/Levonorgestrel 0,03/0,15 mg WEC. Omvangrijke epidemiologische studies laten noch een toegenomen risico voor aangeboren afwijkingen zien bij kinderen van wie de moeder een combinatie-OAC gebruikte in de periode voorafgaande aan de zwangerschap, noch een teratogeen effect wanneer combinatie-OAC’s onbedoeld tijdens de zwangerschap waren gebruikt. Dierstudies hebben ongewenste effecten aangetoond tijdens zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 5.3). Gebaseerd op deze dierstudies, kunnen ongewenste effecten veroorzaakt door hormonale actie van het actieve bestanddeel niet worden uitgesloten. Echter, algemene ervaring met OACs tijdens de zwangerschap leverde geen bewijs voor een daadwerkelijk ongewenste bijwerking bij mensen. De beschikbare data betreffende het gebruik van Ethinylestradiol/Levonorgestrel 0,03/0,15 mg WEC gedurende de zwangerschap is te beperkt om conclusies te trekken betreffende negatieve effecten van Ethinylestradiol/Levonorgestrel 0,03/0,15 mg WEC op de zwangerschap, gezondheid van de foetus of neonaat. Tot op vandaag is er geen relevant epidemiologische data beschikbaar. Borstvoeding De lactatie kan worden beïnvloed door combinatie-OAC’s omdat zij de hoeveelheid moedermelk kunnen verminderen en de samenstelling ervan wijzigen. Daarom wordt het gebruik van combinatie- OAC’s niet aangeraden voordat de moeder volledig met borstvoeding is gestopt. Kleine hoeveelheden van de anticonceptieve steroïden en/of hun metabolieten kunnen worden uitgescheiden met de melk. Deze hoeveelheden kunnen van invloed zijn op het kind. 4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Er zijn geen effecten waargenomen bij OAC’s gebruikers, met betrekking tot de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. 4.7
Bijwerkingen
Voor ernstige ongewenste effecten bij OAC gebruikers zie rubriek 4.4. De volgende ongewenste effecten zijn Ethinylestradiol/Levonorgestrel 0,03/0,15 mg WEC:
gerapporteerd
bij
gebruik
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: Zeer vaak (≥1/10) Vaak (≥1/100, <1/10) Soms (≥1/1.000, <1/100) Zelden (≥1/10.000, <1/1.000) Zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) RVG 102226
2014-03
v2.0
van
De meest voorkomende bijwerkingen (>10%) na gebruik van levonorgestrel/ethinylestradiol zijn hoofdpijn (inclusief migraine), spotting en tussentijdse bloeding. De volgende ongewenste effecten zijn waargenomen bij gebruik van gecombineerde orale contraceptiva die ethinylestradiol/levonorgestrel bevatten:
RVG 102226
2014-03
v2.0
Systeem/orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Immuunsysteemaandoeningen
Frequentie van de ongewenste bijwerking Vaak Soms Zelden vaginitis, inclusief candidiasis allergische reacties
Voedingsen stofwisselingsstoornisse n Psychische stoornissen
Zenuwstelselaandoenin g en
verandering in eetlust (verhoogd of verlaagd)
urticaria, angiooedee m , anafylactisc h e reactie
verergering van systemische lupus erythematosus, herpes gestationis
glucose intolerantie
verergering van chorea minor (Sydenham) optische neuritis (kan gedeeltelijke of geheel verlies van visis veroorzaken)
intolerantie voor contactlenze n
Maagdarmstelselaandoeningen
RVG 102226
niet bekend
stemmingswiss e lingen, waaronder depressie, verandering in libido nervositeit, duizeligheid
Oogaandoeningen
Levergalaandoeningen
Zeer zelden
misselijkheid, braken, buikpijn
buikkrampen, opgeblazen gevoel
en
ischemische colitis, verslechtering van chronische inflammatoire darmziekten(zie kte van Crohn en colitis ulcerosa) cholestatisch e geelzucht
2014-03
pancreatitis, met tegelijk ernstige hypertriglyceridemia, aandoeningen aan de galblaas, inclusief galstenen, gecombineerde OAC kan de galblaasaandoen ing veroorzaken of een eerder ontstane galblaas ziekte verscherpen
v2.0
Huiden onderhuidaandoeningen
acne
Voortplantingsstelselen borstaandoeningen
pijn, gevoeligheid of vergroting van de borsten, mammakliersecretie dismenorroe, verandering in menstruatie, verandering in de cervix en cervicale secretie, amenorroe vochtretentie / oedeem
Algemene aandoeningen toedieningsplaatsstoornissen
en
Onderzoeken
veranderingen in lichaamsgewich t (toename of afname)
uitslag, chloasma, hirsutisme, alopecia
erythema nodosum
erythema multiforme
verslechtering van varicosis, hemolytisch uremisch syndroom, otosclerosis verslechtering van porphyria verhoogde bloeddruk, veranderingen in serum lipide spiegels, waaronder hypertriglycerid emie
Neoplasmata, benigne, maligne en nietgespecificeerde (inclusief cysten en poliepen)
hepatocellul a ir carcinoom, goedaardige lever tumoren, (bijv. focaal nodulair hyperplasia, lever adenoma)
De volgende ernstige bijwerkingen zijn gerapporteerd bij vrouwen die OAC’s gebruiken, welke besproken zijn in rubriek 4.4 “Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik”:
Veneuze trombo-embolische stoornissen Arteriële trombo-embolische stoornissen Hypertensie Levertumoren Het voorkomen van of verergering van condities waarvan de associatie met OAC niet is aangetoond: ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, epilepsie, migraine, uterine myoma, porphyria,
RVG 102226
2014-03
v2.0
systemische lupus erymatosus, herpes gestationis, Sydenham’s chorea, haemolytisch uremisch syndroom, cholestatische geelzucht Chloasma Acute of chronische verstoring van de leverfuncties kunnen het noodzakelijk maken de inname van OAC te staken, totdat de waarden van de leverfuncties weer normaal zijn Bij vrouwen met erfelijk angiooedeem, kunnen exogene oestrogenen de symptomen van angiooedeem induceren of verergeren De frequentie waarbij mammacarcinoom voorkomt bij OAC gebruikers is heel licht toegenomen. Omdat mammacarcinoom zelden is bij vrouwen onder de 40 jaar, is het toegenomen aantal relatief laag in relatie tot het totale risico op mammacarcinoom. Oorzakelijk verband met OAC gebruik is onbekend. Voor verdere informatie, zie rubriek 4.3 en 4.4. 4.9
Overdosering
Er is nog geen ervaring met overdosering met Ethinylestradiol/Levonorgestrel 0,03/0,15 mg WEC. Op basis van algemene ervaring met gecombineerde orale anticonceptiva, zijn symptomen die mogelijk kunnen optreden bij overdosering: misselijkheid, braken en bij jonge meisjes lichte vaginale bloeding. Er bestaat geen tegengif en verdere behandeling is alleen symptomatisch.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Progestagenen en oestrogenen, vaste combinaties, ATC-code: GO3AA07 Ethinylestradiol/Levonorgestrel 0,03/0,15 mg WEC is een gecombineerd oraal contraceptivum en bevat ethinylestradiol (EE) en levonorgestrel. Ethinylestradiol Ethinylestradiol is een oraal synthetisch oestrogeen. Gelijk aan de natuurlijke estradiol, heeft ethinylestradiol een proliferatief effect op het epitheel van de vrouwelijke geslachtsorganen. Het stimuleert de productie van de cervicale mucus en verlaagt de viscositeit. Ethinylestradiol bevordert de groei van de ductus lactiferi en het remt de lactatie. Ethinylestradiol veroozaakt ook een toename van extracellulaire vochtretentie en heeft een effect op het lipide- en carbohydraatmetabolisme, hemostasis, het renine-angiotensine-aldosteron syteem en de serum bindende proteïnen. Levonorgestrel Levonorgestrel heeft progestagene effecten op de secretoire conversie van het endometrium. Levonorgestrel remt gonadotropine uitscheiding in de voorste hypofysekwab. Bovendien heeft levonorgestrel een anti-oestrogeen en een matig androgeen effect. 5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Levonorgestrel Absorptie Levonorgestrel wordt na orale toediening snel en volledig geabsorbeerd. Ongeveer 2 uur na toediening worden maximale serumconcentraties levonorgestrel van ongeveer 4-6 ng/ml bereikt. De biologische beschikbaarheid is bijna 90%. Distributie
RVG 102226
2014-03
v2.0
Levonorgestrel wordt gebonden aan serum-albumine en geslachtshormoonbindende globuline (SHBG). Slechts 1,1% van de totale serumconcentraties van het actieve bestanddeel is aanwezig als vrij steroïd. Ongeveer 65% wordt specifiek aan SHBG gebonden, en ongeveer 35% niet-specifiek aan albumine. De door ethinylestradiol veroorzaakte toename van SHBG beïnvloedt de relatieve distributie van levonorgestrel in diverse proteïnefracties. De inductie van het bindingseiwit leidt tot een toename van de aan SHBG gebonden fractie en een afname van de fractie die aan albumine gebonden wordt. Het schijnbare distributievolume van levonorgestrel na toediening van een eenmalige dosis is 129 liter. Metabolisme Levonorgestrel wordt voornamelijk omgezet via reductie van de Δ4-3-oxo-groep en hydroxylering op de posities 2α, 1β en 16β, gevolgd door conjugatie. De meeste van de in het bloed circulerende metabolieten zijn sulfaten van 3α,5β-tetrahydrolevonorgestrel, terwijl ze vooral in de vorm van glucuroniden worden uitgescheiden. Een deel van het onveranderde levonorgestrel circuleert ook als 17β-sulfaat. De metabole klaring kan per individu sterk variëren, en dit kan deels de waargenomen grote fluctuaties in de concentraties levonorgestrel bij de gebruiksters verklaren. Eliminatie De serumconcentraties levonorgestrel dalen in twee fasen. De terminale fase wordt gekenmerkt door een halfwaardetijd van ongeveer 25 uur. Levonorgestrel en zijn metabolieten worden voornamelijk met de urine uitgescheiden (40-68%) en voor ongeveer 16-48% met de faeces. Ethinylestradiol Absorptie Na orale toediening wordt ethinylestradiol snel en volledig geabsorbeerd. Binnen 1-2 uur na orale toediening van de tablet worden maximale serumconcentraties van ongeveer 33 pg/ml bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid na presystemische conjugatie en first pass metabolisme is ongeveer 60%. Gelijktijdige inname van voedsel verminderde de biologische beschikbaarheid van ethinylestradiol bij ongeveer 25% van de onderzochte individuen terwijl er geen verandering was waargenomen bij de anderen. Distributie Serum ethinylestradiol spiegels nemen in twee fases af, de laatste fase wordt gekenmerkt door een halfwaardetijd van ongeveer 24 uur. Ethinylestradiol wordt in hoge mate, maar niet-specifiek gebonden aan serumalbumine (ongeveer 98,5%), en veroorzaakt verhoogde serumconcentraties SHBG en corticoid binding globuline (CBG). Het schijnbare distributievolume van ethinylestradiol is bepaald op ongeveer 5 l/kg. Metabolisme Ethinylestradiol ondergaat een presystemische conjugatie, zowel in de mucosa van de dunne darm als in de lever. Ethinylestradiol wordt voornamelijk door aromatische hydroxylering gemetaboliseerd, maar er wordt een grote variëteit aan gehydroxyleerde en gemethyleerde metabolieten gevormd. Deze worden in het serum aangetroffen als vrije metabolieten en als conjugaten met glucuronide en sulfaat. De metabolische klaring van ethinylestradiol is ongeveer 5 ml/min/kg. Eliminatie Ethinylestradiol wordt niet significant in onveranderde vorm uitgescheiden. De metabolieten worden via de urine en de gal uitgescheiden in de verhouding 4:6. De halfwaardetijd van de excretie van de metabolieten is circa 1 dag. Steady state condities De steady state condities worden bereikt gedurende de tweede helft van de behandelingscyclus en ethinylestradiol serum spiegels accumuleren met een factor 2.0 tot 2.3. 5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
RVG 102226
2014-03
v2.0
De toxiciteitprofielen van ethinylestradiol en levonorgestrel zijn bekend. Vanwege grote verschillen tussen de diersoorten hebben uitkomsten van experimentele dierproeven met oestrogenen slechts een beperkte voorspellende waarde voor het gebruik bij de mens. Bij proefdieren had ethinylestradiol al bij relatief lage doses een embryolethaal effect: Er zijn misvormingen van het urogenitaalstelsel en feminisering van mannelijke foetussen waargenomen. Levonorgestrel had bij dierproeven een embryolethaal effect en een viriliserend effect op vrouwelijke foetussen bij hoge doseringen. Onderzoek naar de reproductietoxiciteit bij ratten, muizen en konijnen leverde geen aanwijzingen voor teratogeniteit. Conventioneel preklinisch onderzoek naar de chronische toxiciteit, genotoxiciteit en carcinogeniciteit bracht geen speciale gevaren van ethinylestradiol of levonorgestrel voor de mens aan het licht, behalve de risico’s die eerder in andere rubrieken van deze samenvatting van de producteigenschappen zijn beschreven.
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1
Lijst van hulpstoffen
Kern van de tablet Lactose monohydraat Maïszetmeel Gelatine Magnesiumstearaat Coating van de tablet Hypromellose (3 cps) Macrogol 4000 Titanium dioxide (E171) IJzeroxide geel (E 172) 6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing. 6.3
Houdbaarheid
3 jaar. 6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C. 6.5
Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PVDC/aluminium blisterverpakking met 21 filmomhulde tabletten (kalenderverpakkingen). Verpakkingsgrootten: 21 filmomhulde tabletten 3 x 21 filmomhulde tabletten 6 x 21 filmomhulde tabletten 13 x 21 filmomhulde tabletten 100 x 21 filmomhulde tabletten (ziekenhuis verpakking) Het kan voorkomen dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen <en andere instructies>
RVG 102226
2014-03
v2.0
Geen bijzondere vereisten. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN WeCare B.V. Lagedijk 1-3 1541 KA Koog aan de Zaan
8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Ethinylestradiol/Levonorgestrel 0,03/0,15 mg WEC, filmomhulde tabletten RVG 102226
9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 16 juli 2010
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubrieken 6.3 en 6.5: 4 mei 2014 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het CBG: www.geneesmiddeleninformatiebank.nl .
RVG 102226
2014-03
v2.0
