SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Ovysmen 1,000 mg/0,035 mg tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Een perzikkleurige tablet Ovysmen bevat 1,000 mg norethisterone en 0,035 mg ethinylestradiol. Hulpstoffen: elke tablet bevat 88 mg lactose en 0,03 mg oranjegeel S (E110). Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Perzikkleurige, ronde tabletten met platte kant en afgeronde hoeken die op beide zijden bedrukt zijn met “C 135”. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Orale anticonceptie voor de vrouw. 4.2 Dosering en wijze van toediening 4.2.1 HOE BEGINNEN MET OVYSMEN Volwassenen Indien het de eerste maal is dat men een oraal contraceptivum gaat gebruiken, dan wordt de eerstkomende menstruatie afgewacht. Met de inname van de tabletten wordt gestart op de eerste dag van de menstruatie. Hierbij wordt de tablet met de overeenkomstige dagaanduiding ingenomen. Dagelijks gedurende 21 dagen, wordt rond hetzelfde tijdstip één tablet ingenomen met een weinig vloeistof. De tabletten worden genomen in de met pijltjes aangegeven volgorde. Na de inname van de laatste tablet volgt een periode van 7 dagen waarin geen tabletten worden ingenomen. Tijdens die tabletvrije periode, gewoonlijk 2 à 4 dagen na het innemen van de laatste tablet, treedt normaal een bloeding op. Na deze pauze van 7 dagen wordt met een volgende strip Ovysmen gestart, zelfs indien de bloeding uitbleef of nog niet beëindigd is. Het is ook toegestaan om de tweede tot vijfde dag te beginnen maar tijdens de eerste cyclus wordt ter aanvulling tevens een barrièremiddel aanbevolen op de eerste 7 dagen dat tabletten worden ingenomen. Zondagstart – methode Neem de eerste tablet op de eerste zondag van de cyclus, ook indien de bloeding nog niet zou zijn gestopt. Indien de cyclus op een zondag begint, neem dan dezelfde dag een eerste tablet. Indien zondag niet de eerste dag van de cyclus is, gebruik dan een ander voorbehoedsmiddel als back-up methode indien u geslachtsgemeenschap heeft in de periode tussen de zondag waarop u de eerste tablet inneemt en de daaropvolgende zondag (7 dagen). Pediatrische patiënten

De veiligheid en doeltreffendheid van Ovysmen is aangetoond bij vrouwen op vruchtbare leeftijd. Er wordt verwacht dat de veiligheid en doeltreffendheid dezelfde is voor adolescenten na de puberteit onder de leeftijd van 16 jaar en voor gebruikers van 16 jaar of ouder. Het gebruik van Ovysmen voor de menarche is niet aangeraden. Ouderen Het gebruik van dit geneesmiddel is niet geïndiceerd bij vrouwen na de menopauze. Gelieve rubriek 4.5 te raadplegen voor meer informatie over geneesmiddelen interacties met Ovysmen. Bij het overschakelen van een ander combinatie oraal anticonceptivum (OAC) Bij voorkeur moet worden begonnen op de dag na inname van de laatste actieve tablet van het voorafgaande OAC, maar uiterlijk op de dag na de gebruikelijke tabletvrije periode (of de laatste placebotablet) van het voorafgaande OAC. Indien meer dan 7 dagen verlopen tussen de laatste actieve pil van de vorige behandeling en de eerste tablet Ovysmen, dient een betrouwbaar niet-hormonaal contraceptivum te worden gebruikt totdat 7 tabletten werden ingenomen zonder onderbreking. In geval van geslachtsgemeenschap gedurende een dergelijke verlengde pilvrije periode, dient de mogelijkheid van een bevruchting in overweging te worden genomen. Bij het overschakelen van een progestageenmethode (minipil, injectiepreparaat, implantaat) Bij het overschakelen van een minipil dient Ovysmen te worden ingenomen op de eerstvolgende dag na de laatste minipil. Het is niet nodig een bijkomend niet-hormonaal contraceptivum te gebruiken gedurende de eerste 7 dagen. Artsen worden geadviseerd te verwijzen naar de voorschrijfinformatie in geval van overschakeling van een ander hormonaal contraceptivum (bijv. transdermaal contraceptief systeem, injectiepreparaten, enz.). Na een bevalling Vrouwen die geen borstvoeding geven mogen niet vroeger dan 3 weken na de bevalling starten met orale anticonceptie (zie rubriek 4.6). Na een abortus of miskraam in het eerste trimester: Na een abortus of miskraam die heeft plaatsgehad in het eerste trimester, mag direct met een behandeling met Ovysmen worden begonnen. Er hoeft geen extra anticonceptiemethode te worden toegepast, als direct met een behandeling met Ovysmen wordt begonnen. Een ovulatie kan optreden binnen de 10 dagen na de abortus of miskraam. Na een bevalling of na een abortus of miskraam die heeft plaatsgevonden in het tweede trimester: In dit geval dient er rekening gehouden te worden met een verhoogd risico van trombo-embolie in het puerperium. Er wordt aangeraden om te starten tussen dag 21 en dag 28 na de partus (voor vrouwen die geen borstvoeding geven), of na de abortus of op de eerste dag van de menstruatie indien deze vroeger plaatsvindt. Als een vrouw later begint, dan wordt aangeraden om gedurende de eerste 7 achtereenvolgende dagen van de nieuwe cyclus gelijktijdig een niet-hormonaal anticonceptivum te gebruiken. Wanneer de vrouw later begint en de eerste geslachtsgemeenschap heeft reeds plaatsgevonden, dan moet een eventuele zwangerschap worden uitgesloten vooraleer de vrouw met het OAC begint of moet de eerste menstruatie worden afgewacht. Wanneer echter een nieuwe zwangerschap strikt vermeden dient te worden omwille van medische redenen, begint men onmiddellijk of ten laatste op de 5de dag postabortum met Ovysmen, rekening houdende met de verhoogde kans op trombo-embolie gedurende de periode direct na een abortus of miskraam.

Het gebruik van een OAC door vrouwen die borstvoeding geven wordt in het algemeen niet aangeraden (zie rubriek 4.6). Wanneer alternatieve anticonceptiemethoden niet geschikt zijn en er toch behoefte bestaat aan betrouwbare anticonceptie tijdens de periode van borstvoeding, dient de vrouw met een laaggedoseerd OAC te starten tussen de 21ste en de 28ste dag na de bevalling als zij gedeeltelijke borstvoeding geeft. In geval van volledige borstvoeding mag een laaggedoseerd OAC niet later dan drie maanden na de bevalling gestart worden. In dat laatste geval dient men aan te bevelen om aanvullend een barrièremiddel te gebruiken tijdens de eerste 7 dagen dat tabletten worden ingenomen. 4.2.2 WAT TE DOEN NA HET VERGETEN VAN TABLETTEN Bij het vergeten innemen van één of twee tabletten: Als een tablet minder dan 12 uur te laat is ingenomen, is de anticonceptieve werking niet verminderd. De vrouw moet deze tablet alsnog innemen zodra zij eraan denkt en op het gebruikelijke tijdstip verdergaan met de resterende tabletten. Zo kan het zijn dat men twee tabletten op dezelfde dag moet innemen. Als de tablet meer dan 12 uur te laat is ingenomen, kan de anticonceptieve werkzaamheid verminderd zijn. Het beleid dient dan te worden bepaald aan de hand van de volgende basisregels: 1. Het innemen van tabletten mag nooit langer dan 6 achtereenvolgende dagen onderbroken worden. 2. Tabletten moeten 7 dagen zonder onderbreking worden ingenomen om de hypofyse-ovariumas voldoende te onderdrukken. Derhalve kunnen in de klinische praktijk de volgende adviezen worden gegeven: Eerste week • De vrouw moet de laatst vergeten tablet innemen zodra zij eraan denkt, zelfs als dit betekent dat zij twee tabletten op hetzelfde moment moet innemen. Zij gaat dan op het gebruikelijke tijdstip verder met de resterende tabletten. Bovendien dient gedurende de eerstvolgende 7 dagen na het vergeten aanvullend een barrièremiddel te worden gebruikt. Als er geslachtsgemeenschap heeft plaatsgehad in de week vóór het vergeten van de tabletten dan moet rekening worden gehouden met een mogelijke zwangerschap. De kans op zwangerschap wordt groter naarmate er meer tabletten zijn vergeten en deze tabletten korter na het tabletvrije interval zijn vergeten. Tweede week • De vrouw moet de laatste vergeten tablet innemen zodra zij eraan denkt, zelfs als dit betekent dat zij twee tabletten op hetzelfde moment moet innemen. Zij gaat dan op het gebruikelijke tijdstip verder met de resterende tabletten. Als de vrouw de tabletten in de 7 dagen voorafgaande aan de éérste vergeten tablet correct heeft ingenomen, is geen aanvullende anticonceptie nodig. Indien dit niet het geval is, of indien de vrouw meer dan 1 tablet vergeten is, moet haar aangeraden worden om gedurende de eerstvolgende 7 dagen aanvullend een barrièremiddel te gebruiken. Derde week • Vanwege de naderende 7-daagse tabletvrije periode dreigt het gevaar van verminderde betrouwbaarheid. Door het aanpassen van het tabletinnameschema kan echter worden voorkomen dat de contraceptieve betrouwbaarheid daadwerkelijk vermindert. Bij het opvolgen van één van de volgende adviezen is dan ook geen aanvullende anticonceptie nodig, mits de vrouw de tabletten in de 7 dagen voorafgaande aan de eerste vergeten tablet allemaal correct heeft ingenomen. Als dit niet het geval is, moet zij het eerste van de hierna gegeven adviezen volgen en bovendien gedurende de eerstvolgende 7 dagen aanvullend een barrièremiddel gebruiken. 1. De vrouw moet de laatste vergeten tablet innemen zodra zij eraan denkt, zelfs als dit betekent dat zij twee tabletten op hetzelfde moment moet innemen. Zij gaat dan op het gebruikelijke tijdstip verder met de resterende tabletten en moet na de laatste tablet meteen doorgaan met de volgende strip, m.a.w. er mag geen onderbreking zijn tussen de strips. De vrouw heeft waarschijnlijk geen onttrekkingsbloeding tot aan het

einde van de tweede strip maar er kan wel enig bloedverlies ('doorbraakbloeding' of 'spotting') optreden tijdens het gebruik van deze strip. 2. De vrouw mag ook worden aangeraden om te stoppen met het innemen van tabletten uit de huidige strip. Ze kan dan een tabletvrije periode van maximaal 6 dagen inlassen, inclusief de dagen waarop zij tabletten had vergeten, en na die periode doorgaan met de volgende strip. Bij het vergeten van meer dan 2 tabletten In het geval dat meer dan 2 tabletten werden vergeten ongeacht het tijdstip (week 1, week 2, week 3) zal men gewoonlijk een nieuwe strip beginnen. Gelijktijdig moet een aanvullend voorbehoedsmiddel worden gebruikt in de eerstvolgende 7 dagen. Als een vrouw na het vergeten van tabletten geen onttrekkingsbloeding heeft in de eerstvolgende normale tabletvrije periode dan moet rekening worden gehouden met een mogelijke zwangerschap. 4.2.3 WAT TE DOEN NA BRAKEN EN/OF DIARREE In geval van braken binnen de 3 uur na inname van Ovysmen of ernstige diarree die langer dan 24 uur aanhoudt is de doeltreffendheid van het preparaat niet meer gewaarborgd. In dat geval geldt het advies ‘wat te doen na het vergeten van tabletten’ en dient er ter aanvulling tevens een niethormonaal anticonceptivum gebruikt te worden gedurende de eerste 7 achtereenvolgende dagen dat Ovysmen tabletten worden ingenomen. Bij aanhoudend braken en/of diarree dient de arts te worden geraadpleegd aangezien de werkzaamheid van orale contraceptiva hierdoor verminderd kan zijn. Als de vrouw haar normale schema van tabletinname niet wil veranderen, moet ze de extra tablet(ten) uit een andere strip nemen. 4.2.4 UITSTELLEN OF VERSCHUIVEN VAN DE ONTTREKKINGSBLOEDING Om de onttrekkingsbloeding met enkele dagen uit te stellen of te verschuiven, moet de vrouw de behandeling enkele dagen langer dan normaal verderzetten, zonder een tabletvrije periode in te lassen. Naargelang haar wens kan zij met deze strip een aantal dagen of tot het einde van de tweede strip doorgaan. Tijdens de verlenging kan doorbraakbloeding of spotting optreden. Na de gebruikelijke tabletvrije periode van 7 dagen wordt de normale inname van Ovysmen hervat. Om de menstruatie te verschuiven naar een andere dag van de week dan de vrouw gewoon is met het actuele schema, kan men haar aanraden het eerstvolgende tabletvrije interval te verkorten met het aantal gewenste dagen. Hoe korter het interval, hoe groter het risico dat er geen dervingsbloeding optreedt en dat er tijdens de volgende cyclus doorbraakbloeding en spotting optreedt (net als bij het uitstellen van de menstruatie). 4.3 Contra-indicaties Combinatie orale contraceptiva (COAC) mogen niet gebruikt worden bij aanwezigheid van één van de hieronder vermelde toestanden. Als één van deze toestanden voor het eerst optreedt tijdens het gebruik van het COAC dan moet de inname van het product onmiddellijk gestaakt worden. • Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. • Tromboflebitis of trombo-embolische aandoeningen. • Manifeste of eerder doorgemaakte (veneuze of arteriële) trombose (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie, myocardinfarct, cerebrovasculair accident). • Manifeste of eerder doorgemaakte aandoeningen die prodromaal zijn voor trombose (bijv. transient ischaemic attack, angina pectoris).

• • • • • • • • • • • • •

De aanwezigheid van één ernstige risicofactor of van meerdere risicofactoren voor veneuze of arteriële trombose kan eveneens een contra-indicatie vormen (zie rubriek 4.4). Migraine met focale aura. Bekende trombofiele afwijkingen. Aanwezigheid of verdenking van mammacarcinoom, alsook een voorgeschiedenis daarvan. Aandoeningen van de hartklep met complicaties. Aanwezigheid of verdenking van andere hormoondependente neoplasmata (bijv. endometriumcarcinoom). Persistent verhoogde bloeddrukwaarden ≥ 160 mmHg systolische druk of ≥ 100 mmHg diastolische druk. Diabetes met vaataandoening. Genitale bloedingen waarvan de oorzaak niet is vastgesteld. Cholestatische icterus tijdens de zwangerschap of icterus bij vroeger gebruik van de pil. Leverfunctiestoornissen samenhangend met een acute of chronische hepatocellulaire aandoening zolang de leverfunctiewaarden niet genormaliseerd zijn. Aanwezigheid of anamnese van goed- of kwaadaardige leverceltumoren. Aanwezigheid of vermoeden van zwangerschap.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Het gebruik van orale contraceptiva biedt GEEN bescherming tegen hiv-infecties (aids) of andere seksueel overdraagbare aandoeningen. Dit geneesmiddel bevat lactose: patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactoseintolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Ovysmen tabletten bevatten ook oranjegeel S (E110), dat allergische reacties kan veroorzaken. 4.4.1 WAARSCHUWINGEN Vooraleer de behandeling te starten of te hervatten moet een volledige anamnese (met inbegrip van familiale antecedenten) worden afgenomen en moet een zwangerschap worden uitgesloten. Tijdens de inname van de orale contraceptie dient de patiënte op regelmatige tijdstippen te worden onderzocht. De bloeddruk moet steeds worden gemeten. Bij het herhaald optreden van doorbraakbloedingen of het voorkomen van onverwachte vaginale bloedingen is een verder onderzoek aangewezen. De rest van het klinisch onderzoek hangt af van de medische antecedenten van de patiënte en de contra-indicaties (zie rubriek 4.3) en waarschuwingen (zie rubriek 4.4). Bij aanwezigheid van een van de hierna vermelde toestanden / risicofactoren, moeten in elk individueel geval de voordelen van de COAC’s tegen de mogelijke risico’s worden afgewogen en met de vrouw worden besproken voordat zij besluit het COAC te gaan gebruiken. In geval van verergering, exacerbatie of voor het eerst optreden van een van deze toestanden of risicofactoren, moet de vrouw contact opnemen met haar arts. De arts dient dan te beslissen of het gebruik eventueel stopgezet moet worden. 1. ROKEN EN LEEFTIJD Roken verhoogt het risico op ernstige cardiovasculaire aandoeningen bij COAC gebruik. Dit risico stijgt met de leeftijd, in het bijzonder bij vrouwen boven een leeftijd van 35 jaar, en met het aantal gerookte sigaretten. Derhalve mogen COAC’s, waaronder Ovysmen, niet worden gebruikt bij vrouwen ouder dan 35 jaar die roken.

2.CIRCULATOIRE AANDOENINGEN Uit epidemiologische studies is gebleken dat de incidentie van veneuze trombo-embolie (VTE) bij gebruiksters van orale anticonceptiva met een lage oestrogeendosis (< 50 µg ethinylestradiol) ongeveer tussen 20 en 40 gevallen per 100.000 vrouwenjaren ligt, maar deze risicoraming varieert in functie van het gestageen. Die incidentie is te vergelijken met 5 à 10 gevallen per 100.000 vrouwenjaren voor niet gebruiksters. Het gebruik van elk COAC houdt een toegenomen risico op VTE in, in vergelijking met geen gebruik. Het verhoogde risico op VTE, zich manifesterend als diep veneuze trombose en/of longembolie, is het grootst tijdens het eerste jaar dat een vrouw een gecombineerd oraal contraceptivum gebruikt. Dit verhoogde risico is echter kleiner dan het risico op VTE tijdens de zwangerschap, wat wordt geschat op 60 gevallen per 100.000 zwangerschappen. In 1 tot 2 % van de gevallen heeft een VTE een fatale afloop. Het is niet bekend hoe Ovysmen het risico op VTE beïnvloedt in vergelijking met andere COAC’s. Daarnaast houdt het gebruik van COAC’s een toegenomen risico in op arteriële trombo-embolie (cerebrovasculaire pathologie, cerebrovasculaire accidenten (zowel hemorragisch als trombotisch), coronaire pathologie en myocardinfarct). Uiterst zelden is bij pilgebruiksters het optreden gemeld van trombose in andere bloedvaten zoals de hepatische, mesenteriale, renale of retinale venen of arteriën. Er bestaat geen consensus of het optreden van deze aandoeningen verband houdt met het gebruik van hormonale anticonceptiva. Symptomen van een veneuze of arteriële trombose kunnen zijn: pijn en/of een zwelling in één van de benen; plotselinge hevige pijn in de borst, al dan niet uitstralend naar de linkerarm; plotselinge ademnood; plotselinge hoestaanval; elke ongewone, ernstige, langdurige hoofdpijn; plots geheel of gedeeltelijk verlies van het gezichtsvermogen; dubbelzien; moeizaam spreken of afasie; duizeligheid; collaps met of zonder focaal epileptisch insult; spierzwakte of een zeer uitgesproken gevoelloosheid die plotseling intreedt aan één kant of in een gedeelte van het lichaam; stoornis van de motoriek; acute buik. Het risico voor trombo-embolie (veneus of arterieel) verhoogt met: - de leeftijd; - roken (bij zwaarder roken en toenemende leeftijd stijgt het risico verder, vooral bij vrouwen die ouder zijn dan 35 jaar); - een positieve familieanamnese (d.w.z. veneuze of arteriële trombo-embolie op relatief jonge leeftijd bij een eerstegraadsfamilielid). Bij het vermoeden van een erfelijke predispositie dient de vrouw voor advies te worden doorverwezen naar een specialist voordat ze beslist een COAC te gebruiken. - obesitas (Body Mass Index groter dan 30 kg/m²); - hypertensie; - hypercholesterolemie; - hartklepaandoening; - atriumfibrillatie; - langdurige immobilisatie, grote chirurgische ingrepen, elke chirurgische ingreep aan de benen of grote traumata. In deze situatie wordt geadviseerd het pilgebruik te staken (bij electieve heelkunde zal men de behandeling ongeveer 4-6 weken vooraf stopzetten) en niet eerder te hervatten dan 2 weken na volledige mobilisatie gezien het relatieve risico op post-operatieve trombo-embolische complicaties, gerapporteerd met het gebruik van orale contraceptiva.

Er is geen consensus over de mogelijke rol van variceuze venen en oppervlakkige tromboflebitis bij veneuze trombo-embolie. Het verhoogde risico van trombo-embolie in het puerperium moet in aanmerking genomen worden (zie rubrieken 4.2 en 4.6). Andere medische situaties die in verband zijn gebracht met circulatoire accidenten zijn diabetes mellitus, gegeneraliseerde lupus eryhematodes, hemolytisch uremisch syndroom, chronische inflammatoire darmziekten (ziekte van Crohn of colitis ulcera) en sikkelcelziekte. Enkele biochemische factoren die kunnen wijzen op een erfelijke of verworven predispositie voor veneuze of arteriële trombose zijn geactiveerd proteïne (APC)-resistentie, hyperhomocysteïnemie, antitrombine-III-deficiëntie, proteïne C-deficiëntie, proteïne S-deficiëntie en antifosfolipide-antilichamen (anticardiolipine-antilichamen, lupus anticoagulans). Bij het beoordelen van de voor- en nadelen moet de arts er rekening mee houden dat een afdoende behandeling van een aandoening het daarmee gepaard gaande tromboserisico kan verlagen, en dat het met zwangerschap gepaard gaande risico hoger is dan dat verbonden met COAC-gebruik. Wanneer een COAC wordt voorgeschreven, dient de gebruikster nadrukkelijk worden geadviseerd onmiddellijk haar arts te contacteren in het geval symptomen van een trombose (zoals gespecifieerd in de bijsluiter voor de gebruikster) optreden. Het gebruik van het COAC dient gestopt en een betrouwbare alternatieve contraceptiemethode moet worden aanbevolen wanneer een trombose wordt vermoed of manifest wordt. Men zal de behandeling onmiddellijk staken in geval van: - vroege tekens wijzend op trombotische of trombo-embolische aandoeningen, tromboflebitis, cerebrovasculair accident, pulmonale embolie (bijv. thoracale pijn, pijn bij het ademen, dyspnoe) of retinale trombose; - optreden van ernstige hypertensie; - optreden van migraine of verergering van bestaande migraine. Optreden van hoofdpijn (van een ander type dan eventueel voorafbestaande hoofdpijn) die voorkomt onder terugkerende, persisterende of ernstige vorm; - papiloedeem of andere tekens wijzend op letsels ter hoogte van de retinale bloedvaten; - (vermoeden van) zwangerschap; - vermoeden van aanwezigheid van levertumoren, zeker in geval men ruptuur vermoedt: abdominale pijn, shock; - optreden van icterus. 3. TUMOREN In het geval van aanhoudende of herhaalde abnormale vaginale bloeding dienen geschikte maatregelen genomen te worden om maligniteit uit te sluiten. In sommige epidemiologische studies is een verhoogd risico voor cervixcarcinoom gerapporteerd bij langdurige gebruiksters van COAC’s, maar er blijft een discussie over de mate waarin deze bevinding toe te schrijven is aan verstorende effecten zoals seksueel gedrag en andere factoren zoals het humaan papilloma virus (HPV). Een meta-analyse van 54 epidemiologische studies heeft gerapporteerd dat bij vrouwen die een COAC gebruiken een licht verhoogd relatief risico (RR = 1,24) bestaat dat borstkanker wordt gediagnosticeerd. Het verhoogd risico verdwijnt geleidelijk in de loop van de 10 jaar na het beëindigen van COAC-gebruik. Omdat borstkanker zelden voorkomt bij vrouwen onder de 40

jaar, is het extra aantal borstkankerdiagnoses in vrouwen die een COAC gebruiken of in een recent verleden gebruikt hebben, klein ten opzichte van het levenslange risico voor borstkanker. Deze studies verschaffen geen bewijs voor een oorzakelijk verband. Het waargenomen verhoogde risicopatroon zou het gevolg kunnen zijn van een vroegere diagnose van borstkanker bij COAC gebruiksters, van de biologische effecten van COAC’s, of van een combinatie van beide. Er is een tendens dat borstkanker, gediagnosticeerd bij vrouwen die ooit een COAC hebben gebruikt, zich klinisch in een minder vergevorderd stadium bevindt dan kanker gediagnosticeerd bij vrouwen die nooit een COAC hebben gebruikt. In zeldzame gevallen zijn bij gebruiksters van COAC’s goedaardige levertumoren gerapporteerd, en in nog zeldzamer gevallen kwaadaardige levertumoren. In geïsoleerde gevallen hebben deze tumoren tot levensbedreigende abdominale bloedingen geleid. Een levertumor moet in de differentiële diagnose worden opgenomen als bij vrouwen die COAC’s gebruiken hevige pijn boven in de buik, leververgroting of verschijnselen die wijzen op een abdominale bloeding optreden. Bij hepatitis dienen de waarden van de leverfunctie-testen tenminste 3 maanden genormaliseerd te zijn vooraleer met de inname van orale contraceptie mag worden gestart. 4. ANDERE SITUATIES Bij vrouwen met hypertriglyceridemie, of een positieve familieanamnese hiervan kan een verhoogd risico voor pancreatitis bestaan als zij een COAC gebruiken. Hoewel COAC’s een effect kunnen hebben op de perifere insulineresistentie en glucosetolerantie is er geen bewijs dat dit een verandering van het therapeutisch regime noodzakelijk maakt in diabetespatiënten die een COAC gebruiken. Diabetici dienen echter zorgvuldig opgevolgd tijdens innemen van COAC’s. Hoewel in veel vrouwen die COAC’s gebruiken geringe verhogingen van de bloeddruk gerapporteerd worden, zijn klinisch relevante bloeddrukstijgingen zeldzaam. Een verband tussen COAC-gebruik en klinische hypertensie is niet aangetoond. Wanneer echter een aanhoudende klinisch significante hypertensie tijdens het gebruik van een COAC tot ontwikkeling komt, dan is het aangeraden dat de arts het COAC stopt en de hypertensie behandelt. Voor zover het gepast wordt geacht, kan het COAC hernomen worden indien door een antihypertensieve behandeling normale bloeddrukwaarden kunnen bereikt worden. Er bestaat een verhoogd risico op optreden van hypertensie in geval van voorafbestaande hoge bloeddruk (persisterende waarden ≥ 140-159+/ 90-99+ mmHg). Het risico is gecorreleerd met de leeftijd. De bloeddrukwaarden normaliseren bij stopzetten. De volgende aandoeningen zijn zowel tijdens de zwangerschap als tijdens COAC gebruik gerapporteerd, maar er is geen eenduidig bewijs dat er een verband bestaat met het gebruik van COAC’s: aan cholestase gerelateerde geelzucht en/of pruritus; galstenen; porfyrie; gegeneraliseerde lupus erythematodes; het hemolytisch uremisch syndroom; chorea van Sydenham; herpes gestationis; aan otosclerose gerelateerd gehoorverlies. Patiënten met voorgeschiedenis van galblaaslijden hebben een verhoogd risico op galblaaspathologie. Acute of chronische leverfunctiestoornissen kunnen een onderbreking van het COAC gebruik noodzakelijk maken tot 3 maanden nadat de leverfunctiewaarden genormaliseerd zijn. Als cholestatische geelzucht optreedt nadat deze eerst is opgetreden tijdens een zwangerschap of tijdens vroeger gebruik van geslachtssteroïden, moet het COAC gebruik beëindigd worden.

Er is tijdens COAC gebruik melding gemaakt van een verslechtering van endogene depressie, epilpesie, ziekte van Crohn en colitis ulcerosa. Indien een van de volgende toestanden voor het eerst optreedt tijdens het gebuik van het COAC, moet de inname van het product onmiddellijk gestaakt worden en moet een arts gecontacteerd worden: • Valvulaire hartaandoening met complicaties • Familiaal voorkomende icterus: Dubin-Johnson-syndroom, Rotor-syndroom • Uterien leiomyoom • Hyperlipidemieën • Met oedeem gepaard gaande aandoeningen • Hematologische stoornissen: porfyrie, sikkelcelanemie Chloasma kan occasioneel optreden, vooral bij vrouwen met chloasma gravidarum in de anamnese. Vrouwen met een predispositie voor chloasma dienen blootstelling aan zonlicht of UV-straling te vermijden zolang ze een COAC gebruiken. Sommige geneesmiddelen of kruidenproducten kunnen de plasmaconcentraties van contraceptieve hormonen verlagen of verhogen of vice versa en op die manier de doeltreffendheid van hormonale contraceptiva of gelijktijdig toegediend geneesmiddel verlagen, of doorbraakbloedingen of het optreden of de intensiteit van bijwerkingen verhogen. E.g., fytotherapeutica die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, dienen niet gebruikt te worden tijdens een behandeling met Ovysmen, omdat dit kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties en een verminderde werkzaamheid van Ovysmen (zie rubriek 4.5). Ook het optreden van neuro-oculaire laesies zoals optische neuritis of retinale trombose is beschreven. 4.4.2 MEDISCH ONDERZOEK EN CONTROLE Regelmatige controle van alle patiënten die Ovysmen innemen is aangewezen (tenminste jaarlijks). Periodiek medisch onderzoek is ook van belang omdat contra-indicaties (bijv. transient ischaemic attack) (zie rubriek 4.3) of risicofactoren (bijv. een positieve familieanamnese van veneuze of arteriële trombose) zich tijdens het gebruik van het COAC voor het eerst kunnen voordoen (zie rubriek 4.4). Deze controle omvat: bloeddrukmeting, gewichtscontrole, borstonderzoek, gynaecologisch onderzoek (inclusief cervixcytologie). Dit medisch toezicht zal meer nauwgezet en uitgebreider zijn in geval van roken, migraine, hypertensie (persisterende waarden ≥ 140-159+/ 90-99+ mmHg), glucose-intolerantie, hyperlipidemieën, galblaaslijden, leverlijden, ... Men moet de vrouw erop wijzen dat COAC's niet beschermen tegen hiv-infecties en andere seksueel overdraagbare aandoeningen. 4.4.3 VERMINDERDE BETROUWBAARHEID Bij optimaal gebruik, d.w.z. correcte inname van de tabletten elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip, is de kans op zwangerschap minder dan 0,1% per jaar (minder dan 1 zwangerschap per 1000 vrouwen per jaar). Bijkomende anticonceptieve maatregelen moeten genomen worden in situaties waar de betrouwbaarheid van Ovysmen verminderd is: hevig braken en/of diarree (Paragraaf 4.2.3), vergeten innemen van één of meerdere tabletten (Paragraaf 4.2.2) of associaties van bepaalde medicaties (Paragraaf 4.5.1).

De kans op falen van contraceptie in het algemeen bedraagt 5% in het eerste jaar rekening houdende met vrouwen die de methode niet op de juiste manier gebruiken. 4.4.4 VERMINDERDE CYCLUSCONTROLE Bij alle COAC’s kan onregelmatig bloedverlies (doorbraakbloeding of spotting en/of het uitblijven van de menstruatie) optreden. Wanneer dit zich voordoet, moet men de tabletten verder innemen. De doorbraakbloeding treedt frequenter op bij ovulatieremmers met een laag oestrogeengehalte. Dit soort bloeding verdwijnt vaak na de derde cyclus, maar kan individueel verschillend zijn. Indien de doorbraakbloedingen aanhouden na verscheidene maanden pilgebruik of pas optreedt nadat eerdere cycli regelmatig waren, is verder gynaecologisch onderzoek aangewezen om een maligniteit of zwangerschap uit te sluiten. Bij sommige vrouwen kan het voorkomen dat er geen onttrekkingsbloeding optreedt tijdens het tabletvrije interval. In dit geval moet men de tabletten verder blijven innemen. Het eventueel uitblijven van een dergelijke bloeding is, bij een correcte inname, waarschijnlijk geen aanwijzing voor een zwangerschap. Niettemin dient zwangerschap uitgesloten te worden als het COAC niet volgens de aanwijzingen ingenomen werd in de periode voorafgaand aan de eerste uitgebleven ontrekkingsbloeding of als er twee ontrekkingsbloedingen uitblijven. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie 4.5.1 INTERACTIES Veranderingen in contraceptieve werkzaamheid geassocieerd met gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen: Als een vrouw op hormonale contraceptiva een geneesmiddel of kruidenmiddel inneemt dat enzymen induceert, waaronder CYP3A4, dat contraceptieve hormonen metaboliseert, moet ze het advies krijgen om aanvullende contraceptie of een andere contraceptiemethode te gebruiken. Geneesmiddelen of kruidenmiddelen die deze enzymen induceren, kunnen de plasmaconcentraties van contraceptieve hormonen verlagen, en daardoor ook de werkzaamheid van hormonale contraceptiva verminderen of doorbraakbloedingen bevorderen. Geneesmiddelen of kruidenmiddelen die de werkzaamheid van hormonale contraceptiva kunnen verminderen, zijn: • sommige anti-epileptica (bijv. carbamazepine, eslicarbazepine acetaat, felbamaat, oxcarbazepine, natriumfenytoïne, rufinamide, topiramaat) • (fos)aprepitant • barbituraten • bosentan • colesevelam (zie hieronder) • griseofulvine • sommige (combinaties van) hiv-proteaseremmers (bijv. nelfinavir, ritonavir, ritonavir gebooste proteaseremmers) • modafinil • sommige niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (bijv. nevirapine) • rifampicine en rifabutine Sint-Janskruid: fytotherapeutica die sint-janskruid bevatten (Hypericum perforatum) mogen niet gelijktijdig gebruikt worden met Ovysmen.

Colesevelam gelijktijdig toegediend met een COAC, resulteerde in een significante verlaging van de AUC van ethinylestradiol. Er werd geen interactie waargenomen indien het contraceptivum 4 uur voor colesevelam werd gegeven. Stijgingen in plasmahormoonconcentraties geassocieerd met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen: Sommige geneesmiddelen en pompelmoessap kunnen de plasmaconcentratie van ethinyloestradiol verhogen bij gelijktijdig gebruik. Voorbeelden omvatten: • paracetamol • ascorbinezuur • CYP3A4-remmers (waaronder itraconazol, ketoconazol, voriconazol, fluconazol en pompelmoessap) • etoricoxib • sommige hiv-proteaseremmers (bijv. atazanavir, indinavir) • HMG-CoA-reductaseremmers (waaronder atorvastatine en rosuvastatine) • sommige niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (bijv. etravirine). Veranderingen in plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen: Hormonale combinatiecontraceptiva kunnen ook de farmacokinetiek beïnvloeden van sommige andere gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen. Voorbeelden van geneesmiddelen waarvan de plasmaconcentraties kunnen stijgen (door CYPinhibitie) zijn: • cyclosporine • omeprazol • prednisolon • selegiline • theofylline • tizanidine • voriconazol. Voorbeelden van geneesmiddelen waarvan de plasmaconcentraties kunnen dalen (door inductie van glucuronidatie) zijn: • paracetamol • clofibrinezuur • lamotrigine (zie hieronder) • morfine • salicylzuur • temazepam. Lamotrigine: Hormonale combinatiecontraceptiva bleken de plasmaconcentratie van lamotrigine significant te verlagen bij gelijktijdige toediening, waarschijnlijk door de inductie van glucuronidatie van lamotrigine. Daardoor kan de controle over epilepsie-aanvallen verminderen en kunnen doseringsaanpassingen van lamotrigine nodig zijn.

Artsen wordt aangeraden om de voorschrijfinformatie van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen te raadplegen voor aanbevelingen over interacties met hormonale contraceptiva of mogelijke enzym interacties en de mogelijke noodzaak om doseringen aan te passen. 4.5.2 LABORATORIUMBEPALINGEN De oestrogeencomponent van orale contraceptiva kan een aantal laboratoriumuitslagen (endocriene testen, leverfunctietesten, bloedcomponenten) beïnvloeden. Hoewel de waarden na stopzetting normaliseren, zal men ermee rekening houden dat de veranderde labowaarden een onderliggende ziekte kunnen maskeren. - Stollingsfactoren: verhoogd protrombine en factoren II, VII, VIII, IX en X, XI, XIII; gedaald antitrombine 3; verhoogde norepinefrine-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie. - Schildkliertesten: toegenomen TBG en PBI, verminderde T3 opname. - Verminderde pregnandiol-excretie. - Verhoogde sulfobromoftaleïne-retentie. - Daling van de foliumzuurconcentraties in het serum. Dit kan klinisch relevant zijn als een vrouw zwanger wordt kort nadat ze is opgehouden met het gebruik van hormonale contraceptiva. Alle vrouwen worden tegenwoordig geadviseerd vóór de bevruchting foliumzuursupplementen te gebruiken. - Glucosemetabolisme: verhoogde glycemie. - Vetmetabolisme: verhoging fosfolipiden en triglyceriden. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Ovysmen is gecontraïndiceerd tijdens de zwangerschap. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Uit epidemiologisch onderzoek blijkt dat er geen verhoogd risico op geboorteafwijkingen bestaat bij kinderen van wie de moeder vóór de zwangerschap orale voorbehoedsmiddelen heeft ingenomen. Uit de meeste recente onderzoeken blijkt ook geen teratogeen effect, vooral voor zover het hartanomalieën en congenitale reductiedefecten van de ledematen betreft, wanneer de pil onopzettelijk wordt genomen in het begin van de zwangerschap. Borstvoeding Contraceptieve steroïden en/of hun metabolieten kunnen via de moedermelk worden uitgescheiden. Bovendien kunnen hormonale combinatiecontraceptiva die gegeven worden in de postpartum periode de borstvoeding verstoren door de kwantiteit en kwaliteit van de moedermelk te verlagen. Indien mogelijk moet aangeraden worden het gebruik van Ovysmen of andere hormonale combinatiecontraceptiva uit te stellen tot na het stopzetten van de borstvoeding. Vruchtbaarheid Ovysmen is geïndiceerd voor de preventie van zwangerschap. Sommige, maar niet alle vrouwen kunnen een vertraging in de conceptie ervaren na het stoppen van orale contraceptiva. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Ovysmen heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen De veiligheid van Ovysmen werd geëvalueerd bij 2.542 personen die deelnamen aan 5 klinische studies (3 gerandomiseerde, dubbelblinde studies met actieve controle, 1 gerandomiseerde, dubbelblinde studie met 4 verschillende Ovysmen formulaties en 1 ongecontroleerde open label studie). Op basis van de veiligheidsgegevens uit deze klinische studies, waren de vaakst gemelde bijwerkingen (zeer vaak) hoofdpijn, braken, dysmenorroe, metrorragie, en premenstrueel syndroom. In het algemeen is de incidentie van bijwerkingen het hoogst tijdens de eerste cyclus en verminderde tijdens de verdere behandelingscycli. Uitzonderingen hierop zijn: de incidentie van ‘braken’ nam toe in cyclus 5 (van 1,96% naar 6,61%) en de incidentie van ‘dysmenorroe’ vertoonde een lichte toename in cyclus 3 (van 14,29% naar 14,51%). Premenstrueel syndroom werd niet gerapporteerd na de 4de cyclus. Onderstaande tabel geeft alle bijwerkingen weer die gemeld werden bij gebruik van Ovysmen in klinische studies of tijdens post-marketing. Sommige van de bijwerkingen werden geïdentificeerd tijdens klinische studies met de hieronder aangegeven frequentiecategorieën. Sommige van de bijwerkingen werden echter spontaan gemeld tijdens post-marketing gebruik. Een frequentiecategorie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald en is daarom geklasseerd als ‘niet bekend’. De weergegeven frequentiecategorieën gebruiken de volgende conventie: Zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100 tot <1/10); soms (≥1/1.000 tot <1/100); zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Systeem/orgaan klassen

Zeer vaak (≥1/10)

Vaak (≥1/100, <1/10)

Infecties en parasitaire aandoeningen Neoplasmata, benigne, maligne en nietgespecifieerd (inclusief cysten en poliepen)

Bijwerkingen/ Frequentiecategorie Soms Zelden (≥1/1.000, < (≥1/10.000, 1/100) <1/1.000) Vulvovaginale candiasisa Borstgezwel

Immuunsysteemaandoeningen

Overgevoeligheid

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Vochtretentie, verminderde eetlust

Psychische stoornissen

Zenuwstelselaandoeningen Oogaandoeningen

Depressie, zenuwachtigheid

Hoofdpijnb

Duizeligheid

Cervicale dysplasie

Gestimuleerde eetlust, onvermogen gewicht te verliezen

Angst, stemmingswisselingen, verminderd libido, stemming veranderd Migraine Contactlensintolerantie

Zeer zelden (<1/10.000)

Niet bekend

Borstkanker, borstneoplasma, cervixcarcinoom, leveradenoom, lever neoplasma maligne Anafylactische reactie, anafylactoïde reactie Dyslipidemie, glucosetolerantie aangetast

Cerebrovasculair accident Retina vasculaire trombose

Hartaandoeningen Bloedvataandoeningen Ademhalingsstel sel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen

Myocardinfarct Hypertensie

Longembolie

Braken

Lever- en galaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen

Skeletspierstelsel - en bindweefselaandoeningen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Diepe veneuze trombose

Abdominale pijnc, abdominale distensie, diarree

Acne

Nausea

Alopecia, chloasma, pruritus, rash, urticaria

Pancreatitis, trombose mesenterisch vat Cholelithiasis, hepatitis Hirsutisme

Budd-Chiarisyndroom Angio-oedeem, erythema nodosum, fotosensiviteitsreactie, rash pruritus

Rugpijn, spierspasmen

Dysmenorroe, metrorragie, premenstrueel syndroom

Amenorroe, borstgevoeligheid, borstpijn, genitale afscheidingd, menorragie, bekkenpijn, baarmoederhalserosie, vulvovaginale

Borstvergroting, galactorroe, vulvovaginale droogte

Onregelmatige menstruatie, verlate menstruatie, onderdrukte borstvoeding, vaginale bloeding

pruritus, onttrekkingsbloeding Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Onderzoeken a

Asthenie, vermoeidheid, prikkelbaarheid, malaise, oedeem, perifeer oedeem Gewicht verhoogd

Gewicht verlaagd

De frequentie werd bepaald op basis van een combinatie van voorvallen voor de volgende bijwerking terminologie: vulvovaginale candidiasis en candidiasis. De frequentie werd bepaald op basis van een combinatie van voorvallen voor de volgende bijwerking terminologie: hoofdpijn en spanningshoofdpijn. c De frequentie werd bepaald op basis van een combinatie van voorvallen voor de volgende bijwerking terminologie: abdominale pijn en buikpijn onderaan. d De frequentie werd bepaald op basis van een combinatie van voorvallen voor de volgende bijwerking terminologie: genitale afscheiding, cervicale afscheiding, en vaginale afscheiding. b

Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten (www.fagg.be). 4.9 Overdosering Ernstige ziekte-effecten werden niet vastgesteld in gevallen van ingestie van hoge doses orale contraceptiva door jonge kinderen. Bij overdosering kan, zowel bij volwassen vrouwen als bij jonge meisjes, nausea en braken optreden; en, bij jonge meisjes kan een onttrekkingsbloeding optreden. Er zijn geen antidota en de behandeling dient symptomatisch te zijn. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Hormonale contraceptiva voor systemisch gebruik. ATC-code: G03AA05. Ovysmen behoort tot de gecombineerde oestro-progestagene orale contraceptiva: de progestagene en oestrogene componenten ervan worden over de gehele cyclus in dezelfde verhouding gegeven. Ovysmen is een zogenaamde “sub-50 pil”. Werkingsmechanisme Het anticonceptief effect van Ovysmen berust essentieel op inhibitie van de ovulatie, via het mechanisme van suppressie van de gonadotropinesecretie (FSH-LH) ten gevolge van de oestrogene en progestagene activiteit uitgeoefend door de twee componenten. Veranderingen ter hoogte van de genitale tractus dragen eveneens bij tot de contraceptieve effectiviteit. Deze omvatten een verminderde spermapenetratie ter hoogte van het cervicaal secreet en een verminderde kans op implantatie ter hoogte van het endometrium. De wijzingen in het baarmoederhalsslijmvlies, de motiliteit van de eileiders en het endometrium dragen ook bij tot de doeltreffendheid van het product. Farmacodynamische effecten Studies over de receptorbinding en binding aan het ‘sex hormone binding globulin’ (SHBG) evenals studies bij mens en dier, hebben aangetoond dat norethisterone een hoge progestagene activiteit uitoefent met een minimale intrinsieke androgene activiteit, wat het selectief werkingsmechanisme van Ovysmen verklaart. Norethisterone, in combinatie met ethinylestradiol, inhibeert niet de oestrogeen geïnduceerde toename van SHBG, wat resulteert in een lagere concentratie vrij testosteron in vergelijking met baseline. Klinische werkzaamheid en veiligheid Bij optimaal gebruik van orale contraceptiva, d.w.z. zonder een tablet te vergeten, is de kans op zwangerschap minder dan 1% (minder dan 1 zwangerschap per 100 vrouwen in het eerste jaar van gebruik). De kans op falen van contraceptie in het algemeen bedraagt 8% in het eerste jaar. De kans om zwanger te worden neemt toe bij elk gemiste pil tijdens een menstruele cyclus.

5.2. Farmacokinetische eigenschappen Absorptie: Norethisterone en ethinylestradiol worden snel geabsorbeerd na orale inname. Piek plasma of serum concentraties worden bereikt binnen 1-2 uur na inname. Distributie: Norethisterone en ethinylestradiol worden wijd gedistribueerd. Norethisterone is gebonden aan albumine (79 tot 95%) en SHBG. Ethinylestradiol is ongeveer 98% gebonden aan albumine. Biotransformatie: Norethisterone en ethinylestradiol worden initieel gemetaboliseerd door first-pass metabolisme, voornamelijk in de darmen, maar ook in de lever. Dit vermindert de biologische beschikbaarheid tot 65 à 80% voor norethisterone en 40 à 50% voor ethinylestradiol. Beiden worden verder gemetaboliseerd. Norethisterone wordt voornamelijk gemetaboliseerd door aromatische reductie, gevolgd door conjugatie om glucuronide en sulfaat conjugaten te vormen. Ethinylestradiol wordt gemetaboliseerd tot verschillende gehydroxyleerde metabolieten en hun glucuronide en sulfaat conjugaten. Eliminatie: De eliminatiehalfwaardetijd van norethisterone varieert van 5 tot 14 uur in de meeste patiënten, terwijl de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van ethinylestradiol varieert van 6 tot 20 uur. De metabolieten van norethisterone en ethinylestradiol worden geëlimineerd via de urine en faeces. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Een uitvoerige reeks toxiciteitsstudies werd uitgevoerd op elk van de componenten individueel en in combinatie. Enkelvoudige dosis studies met de combinatie bij meerdere species indiceren een zeer lage toxiciteit. Effecten in herhaalde dosis studies in muizen, ratten, honden en apen werden enkel waargenomen bij een blootstelling aan dosissen die de maximale menselijke blootstelling voldoende overschrijden of die het resultaat waren van overdreven farmacologische effecten bij dosissen die ver boven de therapeutische dosissen lagen en bijgevolg in de klinische praktijk weinig relevant zijn. Reproductie en embryonale toxiciteitsstudies bij knaagdieren en niet-menselijke primaten tonen aan dat combinatie orale contraceptiva embryolethaal zijn, maar niet teratogeen. Oestrogenen en progestagenen werden getest op genetische toxiciteit in een aantal in vitro en in vivo testsystemen met contradictorische resultaten. Deze hormonale stoffen interageren niet direct met het DNA, maar kunnen niet specifieke chromosomale schade veroorzaken onder bepaalde omstandigheden. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Elke tablet Ovysmen bevat volgende niet-actieve excipienten: pregelatineerd maiszetmeel, magnesiumstearaat, oranjegeel S (E110) en lactose. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Er zijn geen onverenigbaarheden bekend.

6.3 Houdbaarheid De houdbaarheid van Ovysmen bedraagt 2 jaar. Het geneesmiddel kan gebruikt worden tot de vervaldatum vermeld op de verpakking. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 30°C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Elke blisterverpakking bevat 21 perzikkleurige tabletten. De blisterverpakking is gemaakt van aluminiumfolie voorzien van een heat-sealing coating en een PVC-film. Verpakking met 3 x 21 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Janssen-Cilag NV Antwerpseweg 15-17 B-2340 Beerse 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BE111027 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 01/08/1978 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 22/04/2015