Samenvatting van de productkenmerken (SPK)
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Fentanyl Matrix Sandoz 12,5 microgram/uur pleister voor transdermaal gebruik Fentanyl Matrix Sandoz 25 microgram/uur pleister voor transdermaal gebruik Fentanyl Matrix Sandoz 50 microgram/uur pleister voor transdermaal gebruik Fentanyl Matrix Sandoz 75 microgram/uur pleister voor transdermaal gebruik Fentanyl Matrix Sandoz 100 microgram/uur pleister voor transdermaal gebruik
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Fentanyl Matrix Sandoz 12,5 microgram/uur pleister voor transdermaal gebruik Een transdermale pleister (5,25 cm2 absorptieoppervlakte) bevat 2,89 mg fentanyl equivalent aan een afgiftesnelheid van 12,5 microgram werkzaam bestanddeel/uur. Fentanyl Matrix Sandoz 25 microgram/uur pleister voor transdermaal gebruik Een transdermale pleister (10,5 cm2 absorptieoppervlakte) bevat 5,78 mg fentanyl equivalent aan een afgiftesnelheid van 25 microgram werkzaam bestanddeel/uur. Fentanyl Matrix Sandoz 50 microgram/uur pleister voor transdermaal gebruik Een transdermale pleister (21 cm2 absorptieoppervlakte) bevat 11,56 mg fentanyl equivalent aan een afgiftesnelheid van 50 microgram werkzaam bestanddeel/uur. Fentanyl Matrix Sandoz 75 microgram/uur pleister voor transdermaal gebruik Een transdermale pleister (31,5 cm2 absorptieoppervlakte) bevat 17,34 mg fentanyl equivalent aan een afgiftesnelheid van 75 microgram werkzaam bestanddeel/uur. Fentanyl Matrix Sandoz 100 microgram/uur pleister voor transdermaal gebruik Een transdermale pleister (42 cm2 absorptieoppervlakte) bevat 23,12 mg fentanyl equivalent aan een afgiftesnelheid van 100 microgram werkzaam bestanddeel/uur. Hulpstof: Sojaboonolie, geraffineerd Fentanyl Matrix Sandoz 12,5 microgram/uur pleister voor transdermaal gebruik: 2,89 mg Fentanyl Matrix Sandoz 25 microgram/uur pleister voor transdermaal gebruik: 5,78 mg Fentanyl Matrix Sandoz 50 microgram/uur pleister voor transdermaal gebruik: 11,56 mg Fentanyl Matrix Sandoz 75 microgram/uur pleister voor transdermaal gebruik: 17,34 mg Fentanyl Matrix Sandoz 100 microgram/uur pleister voor transdermaal gebruik: 23,12 mg Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3. FARMACEUTISCHE VORM Pleister voor transdermaal gebruik Transparante, afgeronde, langwerpige pleister voor transdermaal gebruik, bestaande uit een beschermende film (die dient te worden verwijderd voor aanbrengen van de pleister) en twee functionele lagen: een zelfklevende matrixlaag die fentanyl bevat, en een waterbestendige draagfilm.
4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Volwassenen: Ernstige chronische pijn die alleen goed kan worden behandeld met opioïde pijnstillers.
Kinderen: Langetermijnbehandeling van ernstige chronische pijn bij kinderen vanaf de leeftijd van 2 jaar die een behandeling met opiaten krijgen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Fentanyl Matrix Sandoz pleisters voor transdermaal gebruik geven fentanyl af gedurende 72 uur. De snelheid van afgifte is 12,5, 25, 50, 75 en 100 microgram/uur en de overeenstemmende actieve oppervlakte is 5,25, 10,5, 21, 31,5 en 42 cm². Volwassenen: De dosering is individueel en is gebaseerd op de voorgeschiedenis van de patiënt op het vlak van behandeling met opiaten en houdt rekening met: de mogelijke ontwikkeling van tolerantie de huidige algemene toestand, de medische toestand van de patiënt en de ernst van de aandoening De vereiste dosering van fentanyl wordt individueel aangepast en moet regelmatig worden geëvalueerd na elke toediening. Patiënten die voor de eerste keer een behandeling met opiaten krijgen (opiaatnaïeve patiënten) De klinische ervaring met Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik is beperkt bij opiaatnaïeve patiënten. Als een behandeling met Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik geschikt wordt geacht bij opiaatnaïeve patiënten, wordt aanbevolen eerst de dosering bij die patiënten aan te passen met lage doses van kortwerkende opiaten. Er zijn pleisters beschikbaar die 12,5 microgram/uur afgeven, en die pleisters moeten worden gebruikt voor de initiële toediening. Daarna kunnen de patiënten worden overgeschakeld op pleisters met 25 microgram/uur. De dosering kan daarna indien nodig worden verhoogd of verlaagd met 12 of 25 microgram/uur om te komen tot de laagste geschikte dosering van Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik afhankelijk van de respons en de verdere behoefte aan pijnstilling (zie ook rubriek 4.4). Bij de behandeling van opiaatnaïeve oudere of zwakke patiënten wordt niet aanbevolen een opioïde behandeling te starten met Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik aangezien die patiënten gevoelig zijn voor opiaten. In die gevallen is het beter de behandeling te starten met lage doses van morfine met onmiddellijke afgifte en Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik voor te schrijven na vaststelling van de optimale dosering. Bij opiaattolerante patiënten De initiële dosering van Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik moet worden gebaseerd op de behoefte aan opioïde pijnstillers tijdens de vorige 24 uur. Overschakeling van andere opiaten Bij overschakeling van orale of parenterale opiaten op een transdermale behandeling met fentanyl moet de initiële dosering als volgt worden berekend: 1. Bepaal de hoeveelheid pijnstillers die de patiënt de laatste 24 uur nodig heeft gehad. 2. Zet de verkregen som met behulp van tabel 1 om in de overeenstemmende dosering van morfine per os. 3. De overeenstemmende dosering van fentanyl moet als volgt worden bepaald: a) gebruik tabel 2 voor patiënten die moeten veranderen van opiaat (omzettingsverhouding van orale morfine tot transdermaal fentanyl is gelijk aan 150/1) b) gebruik tabel 3 voor patiënten die een stabiele behandeling met opiaten krijgen en die behandeling goed verdragen (omzettingsverhouding van orale morfine tot transdermaal fentanyl is gelijk aan 100/1) Tabel 1: Conversie - equi-analgetische potentie
Alle doseringen die in de tabel worden vermeld, hebben een even goed pijnstillend effect als 10 mg morfine. Werkzame stof Morfine Hydromorfon Metadon Oxycodon Levorfanol Oxymorfine Diamorfine Pethidine Codeïne Buprenorfine Ketobemidon
Equi-analgetische dosering (mg) Parenteraal / i.m. 10 1,5 10 10-15 2 1 5 75 0,4 10
Oraal 30-40 7,5 20 20-30 4 10 (rectaal) 60 200 0,8 (sublinguaal) 20-30
Tabel 2: Aanbevolen dosering van Fentanyl Matrix Sandoz pleister voor transdermaal gebruik gebaseerd op de dagdosering van morfine per os1 Morfine per os in 24 uur, (mg/dag) < 90 90 - 134 135 - 224 225 - 314 315 - 404 405 - 494 495 - 584 585 - 674 675 - 764 765 - 854 855 - 944 945 - 1034 1035 - 1124 Voor pediatrische patiënten2 30 - 44 45 - 134
Dosering transdermaal Fentany (microgram/uur) 25 37 50 75 100 125 150 175 200 225 250 275 300 12 25
1
In klinische studies werden deze dagdoseringen van morfine per os gebruikt als basis voor conversie naar Fentanyl pleisters voor transdermaal gebruik 2 Conversie naar Fentanyl pleisters voor transdermaal gebruik van meer dan 25 microgram/uur is dezelfde bij volwassen als bij pediatrische patiënten.
Tabel 3: Aanbevolen startdosering van transdermaal fentanyl gebaseerd op de dagdosering van morfine per os (bij patiënten op een stabiele en goed verdragen behandeling met opiaten) Dosis van morfine per os (mg/24 uur) < 60 60 - 89 90 - 149 150 - 209 210 - 269
Afgifte transdermaal Fentanyl (microgram/uur) 12,5 25 50 75 100
270 - 329 330 - 389 390 - 449 450 - 509 510 - 569 570 - 629 630 - 689 690 - 749
125 150 175 200 225 250 275 300
Door meerdere pleisters voor transdermaal gebruik te combineren, kan men een afgifte van meer dan 100 microgram/uur verkrijgen. Een vroegere pijnstillingstherapie moet geleidelijk worden verminderd vanaf het aanbrengen van de eerste pleister tot de pijnstillende werkzaamheid met Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik wordt bereikt. Zowel bij patiënten die nog geen sterke opiaten hebben gebruikt als bij patiënten bij wie dat wel het geval is, mag de initiële evaluatie van het pijnstillende effect van Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik pas gebeuren als de pleister al 24 uur wordt gedragen, omdat de serumfentanylconcentraties gedurende de eerste 24 uur geleidelijk stijgen. Verhoging van de dosering en onderhoudstherapie De pleister moet om de 72 uur worden vervangen. De dosering moet individueel worden verhoogd tot pijnstillende doeltreffendheid wordt bereikt. Bij patiënten bij wie de werkzaamheid sterk daalt 48-72 uur na applicatie, kan het nodig zijn de fentanyl pleister voor transdermaal gebruik na 48 uur te vervangen. Als de pijnstilling onvoldoende is op het einde van de initiële applicatieperiode, kan de dosering na 3 dagen worden verhoogd tot het gewenste effect bij de patiënt wordt bereikt. Als de dosering moet worden aangepast, moet dat normaliter stapsgewijze als volgt gebeuren: van 25 microgram/uur tot 75 microgram/uur: 25 microgram/uur, 37 microgram/uur, 50 microgram/uur, 62 microgram/uur en 75 microgram/uur; daarna moet de dosering normaliter met 25 microgram/uur worden aangepast, hoewel rekening moet worden gehouden met de behoefte aan extra pijnstilling (morfine per os 90 mg/dag Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik 25 microgram/uur) en de pijntoestand van de patiënt. Er mag meer dan één Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik worden gebruikt om de gewenste dosering te verkrijgen. Het is mogelijk dat patiënten periodiek extra doses van een kortwerkende pijnstiller nodig hebben wegens “doorbraakpijn”. Additionele of alternatieve methoden van pijnstilling moeten worden overwogen als de dosering van Fentanyl transdermale pleister hoger is dan 300 microgram/uur. Ontwenningssymptomen (zie rubriek 4.8) zijn gerapporteerd bij overschakeling van een langetermijnbehandeling met morfine op transdermaal fentanyl ondanks een adequate pijnstillende werkzaamheid. In geval van ontwenningsverschijnselen wordt aanbevolen die te behandelen met kortwerkende morfine in lage dosering. Ook kunnen bij sommige patiënten opiaatontwenningssymptomen optreden na overschakeling van transdermaal fentanyl op andere opiaten of na aanpassing van de dosering. Stopzetting van de behandeling Als Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik moet worden stopgezet, dient een eventuele vervanging door andere opiaten geleidelijk te gebeuren, te beginnen met een lage dosering die dan traag wordt verhoogd. Dat is zo omdat na verwijdering van de pleister de serumfentanylconcentraties geleidelijk gaan dalen met een gemiddelde terminale halfwaardetijd van 13 tot 25 uur. In de regel moet een pijnstilling met opiaten geleidelijk worden stopgezet om ontwenningssymptomen te voorkomen. Gebruik bij oudere patiënten Gegevens van intraveneuze studies met fentanyl geven aan dat de klaring kan verminderen en de halfwaardetijd kan toenemen bij oudere patiënten en dat deze gevoeliger kunnen zijn voor het geneesmiddel dan jongere patiënten. In studies met Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik bij oudere
patiënten werd aangetoond dat de farmacokinetiek van fentanyl niet significant verschilde van die bij jonge patiënten, hoewel de serumconcentraties meestal hoger waren. Oudere, cachectische en verzwakte patiënten dienen zorgvuldig te worden gevolgd op tekenen van fentanyltoxiciteit en indien nodig moet de dosering worden verlaagd. Bij zeer oude of zwakke patiënten wordt niet aanbevolen een behandeling met Fentanyl transdermale pleister te starten omdat die patiënten gevoelig zijn voor een behandeling met opiaten. In die gevallen is het beter een behandeling te starten met lage doses morfine met onmiddellijke afgifte en Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik voor te schrijven na bepaling van de optimale dosering. Pediatrische populatie Kinderen van 16 jaar en ouder: Volg de dosering bij volwassenen. Kinderen in de leeftijdsgroep van 2 tot 16 jaar: Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik mag alleen worden toegediend aan opiaattolerante pediatrische patiënten (van 2 tot 16 jaar) die al minstens het equivalent van 30 mg morfine per os per dag krijgen. Om pediatrische patiënten over te schakelen van orale opiaten op Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik, zie tabel 2 aanbevolen dosering van Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik gebaseerd op de dagdosering van morfine per os. Er is maar beperkte informatie van klinische studies over kinderen die meer dan 90 mg morfine per os per dag krijgen. In de pediatrische studies werd de vereiste dosring van Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik conservatief berekend: 30 mg tot 44 mg morfine per os per dag of een equivalente dosering van een ander opiaat werd vervangen door één Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik van 12 microgram/uur. Het moet worden vermeld dat dat omzettingsschema voor kinderen alleen van toepassing is bij overschakeling van morfine per os (of een equivalent opiaat) naar Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik. Het omzettingsschema mag niet worden gebruikt om Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik om te zetten in andere opiaten, omdat dan een overdosering zou kunnen optreden. Het pijnstillende effect van de eerste dosis van Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik zal de eerste 24 uur nog niet optimaal zijn. Tijdens de eerste 12 uur na overschakeling op Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik moet de patiënt de vroegere regelmatige dosis van pijnstillers krijgen. De volgende 12 uur moeten die pijnstillers worden toegediend volgens de klinische behoefte. Aangezien de piekfentanylspiegels worden bereikt na 12 tot 24 uur behandeling, wordt monitoring van de patiënt op bijwerkingen zoals hypoventilatie aanbevolen gedurende minstens 48 uur na het starten van een behandeling met Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik of na verhoging van de dosering (zie ook rubriek 4.4). Verhoging van de dosering en onderhoudsdosering Als het pijnstillende effect van Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik niet volstaat, moet extra morfine of een ander kortwerkend opiaat worden toegediend. Afhankelijk van de extra behoefte aan pijnstilling en de pijntoestand van het kind kan worden beslist om de dosering te verhogen. De dosering moet worden aangepast met 12 microgram/uur per keer. Gebruik bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie Patiënten met een verminderde lever- of nierfunctie moeten zorgvuldig worden gevolgd en indien nodig moet de dosering worden verlaagd (zie rubriek 4.4). Wijze van toediening Voor transdermaal gebruik. Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik dient te worden aangebracht op niet-geïrriteerde en nietbestraalde huid op een vlak oppervlak van de romp of de bovenarm. Voor gebruik bij kinderen:
Bij jonge kinderen wordt de pleister bij voorkeur aangebracht op de bovenrug om de kans te verkleinen dat het kind de pleister verwijdert. Er zijn geen gegevens over de veiligheid of farmacokinetische gegevens voor andere applicatieplaatsen. Alle patiënten: Er moet een onbehaard gebied worden gekozen. Als dat niet mogelijk, moet het haar op de plaats van applicatie worden afgeknipt (niet geschoren) voor de applicatie. Als de plaats waar de Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik wordt aangebracht, moet worden gereinigd voor applicatie van de pleister, moet dat gebeuren met water. Zeep, olie, lotion of andere producten die de huid zouden kunnen irriteren of de kenmerken ervan zouden kunnen verstoren, mogen niet worden gebruikt. De huid moet volledig droog zijn voor de pleister wordt aangebracht. De pleisters moeten voor gebruik worden geïnspecteerd. Pleisters die zijn ingesneden, verdeeld of op een of andere manier zijn beschadigd, mogen niet worden gebruikt. Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik moet onmiddellijk worden aangebracht nadat hij uit het verzegelde zakje is gehaald. Raak de kleefzijde van de pleister niet aan. Na verwijdering van beide delen van de beschermende folie moet de pleister voor transdermaal gebruik met de handpalm gedurende ongeveer 30 seconden worden aangedrukt, ervoor zorgend dat er een volledig contact is, vooral aan de randen. Was daarna uw handen met proper water. Omdat de pleister voor transdermaal gebruik wordt beschermd door een waterdichte film, kan hij ook worden gedragen tijdens het douchen. Soms kan het nodig zijn om de pleister extra vast te kleven. Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik moet continu gedurende 72 uur worden gedragen. Na verwijdering van de vorige pleister voor transdermaal gebruik moet een nieuwe pleister worden aangebracht op een andere plaats van de huid. Pas na meerdere dagen mag weer een nieuwe pleister worden aangebracht op dezelfde plaats. Op regelmatige tijdstippen moet worden nagegaan of het nodig is de behandeling voort te zetten. 4.3 Contra-indicaties - Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, colofoniumhars (gehydrogeneerd), soja, pindanoten of een van de hulpstoffen. - Acute of postoperatieve pijn, omdat het niet mogelijk is de dosering aan te passen bij kortetermijngebruik. - Ernstige stoornis van het centrale zenuwstelsel. - Ernstige ademhalingsdepressie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten die ernstige bijwerkingen hebben vertoond, moeten worden gevolgd tot 24 uur na verwijdering van Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik omdat de serumfentanylconcentraties geleidelijk dalen en na 17 uur (spreiding 13-22 uur) met ongeveer 50% gedaald zijn (zie rubriek 5.2). Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik moet voor en na gebruik buiten het bereik van kinderen worden gehouden. Het product mag alleen worden gebruikt in het kader van een geïntegreerde pijnbehandeling waarbij de patiënt voldoende medisch, sociaal en psychologisch wordt geëvalueerd. Een behandeling met Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik mag alleen worden gestart door een ervaren arts die vertrouwd is met de farmacokinetiek van fentanyl pleisters voor transdermaal gebruik en het risico op ernstige hypoventilatie. Het wordt niet aanbevolen een behandeling bij opiaatnaïeve patiënten te starten met doseringen hoger dan 12 µg/uur. Gebruik van hogere initiële doseringen bij opiaatnaïeve patiënten werd in zeer zeldzame gevallen in verband gebracht met een significante ademhalingsdepressie en/of de dood.
Bij chronische niet-kankerpijn kan het te verkiezen zijn om de behandeling te starten met sterke opiaten met onmiddellijke afgifte (bv. morfine) en fentanyl pleisters voor transdermaal gebruik voor te schrijven na bepaling van de werkzaamheid en de optimale dosering van het sterke opiaat. De pleister voor transdermaal gebruik mag niet worden doorgesneden omdat er geen informatie bestaat over de kwaliteit, de werkzaamheid en de veiligheid van dergelijke versneden pleisters. Als hogere doseringen dan 500 mg morfine-equivalent vereist zijn, wordt aanbevolen de opiaattherapie opnieuw te evalueren. Doorbraakpijn In studies is aangetoond dat bijna alle patiënten ondanks behandeling met een Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik een extra behandeling met krachtige, snelwerkende geneesmiddelen vergen om doorbraakpijn te behandelen. Ademhalingsdepressie: Zoals met alle krachtige opiaten kunnen sommige patiënten een significante ademhalingsdepressie vertonen met Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik; de patiënten moeten op die effecten worden gecontroleerd. De ademhalingsdepressie kan aanhouden na verwijdering van de Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik. De incidentie van ademhalingsdepressie stijgt naarmate de dosis van Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik wordt verhoogd (zie rubriek 4.9). Geneesmiddelen die actief zijn op het CZS, kunnen de ademhalingsdepressie verergeren (zie rubriek 4.5). Chronisch longlijden: Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik kan ernstigere bijwerkingen hebben bij patiënten met chronisch obstructief of ander longlijden. Bij dergelijke patiënten kunnen opiaten de respiratoire drive verminderen en de luchtwegweerstand verhogen. Afhankelijkheid en kans op abusus: Tolerantie, lichamelijke afhankelijkheid en psychische afhankelijkheid kunnen optreden bij herhaalde toediening van opiaten. Iatrogene verslaving na toediening van opiaten is zeldzaam. Patiënten met een voorgeschiedenis van afhankelijkheid/alcoholabusus lopen een hoger risico om afhankelijkheid en abusus te ontwikkelen bij behandeling met opiaten. Patiënten die een verhoogd risico op opiaatabusus lopen, kunnen toch goed worden behandeld met galenische vormen van opiaten met gereguleerde afgifte; die patiënten moeten evenwel worden gevolgd op tekenen van misbruik, abusus of verslaving. Fentanyl kan op dezelfde manier worden misbruikt als andere opioïde agonisten. Abusus of opzettelijk misbruik van Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik kan resulteren in een overdosering en/of overlijden. Verhoogde intracraniale druk: Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik bij patiënten die bijzonder gevoelig zijn voor de intracraniale effecten van CO2-retentie zoals patiënten met tekenen van verhoogde intracraniale druk, een verminderd bewustzijn of coma. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik bij patiënten met een hersentumor. Hartaandoening: Fentanyl kan bradycardie veroorzaken en daarom is voorzichtigheid geboden bij toediening aan patiënten met bradyaritmieën. Opiaten kunnen hypotensie veroorzaken, vooral bij patiënten met een acute hypovolemie. Een onderliggende, symptomatische hypotensie en/of hypovolemie moeten worden gecorrigeerd voor de behandeling met Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik wordt gestart. Leverinsufficiëntie Aangezien fentanyl in de lever wordt gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten, zou leverinsufficiëntie de eliminatie ervan kunnen vertragen. Als patiënten met leverinsufficiëntie fentanyl
pleister voor transdermaal gebruik krijgen, moeten ze zorgvuldig worden geobserveerd op tekenen van fentanyltoxiciteit en moet de dosering van Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik indien nodig worden verlaagd (zie rubriek 5.2). Nierinsufficiëntie: Fentanyl wordt voor minder dan 10% in onveranderde vorm door de nieren uitgescheiden, en in tegenstelling tot morfine zijn er geen bekende actieve metabolieten die door de nieren worden geëlimineerd. Als patiënten met nierinsufficiëntie Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik krijgen, moeten ze zorgvuldig worden geobserveerd op tekenen van fentanyltoxiciteit en moet de dosering indien nodig worden verlaagd (zie rubriek 5.2).
Koorts/applicatie van uitwendige warmte: In een farmacokinetisch model werd aangetoond dat de serumfentanylconcentraties met ongeveer een derde kunnen stijgen als de huidtemperatuur stijgt tot 40 °C. Patiënten met koorts moeten dan ook worden gevolgd op bijwerkingen van opiaten en de dosering van de Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik moet worden aangepast indien nodig. Temperatuurafhankelijke toename van de hoeveelheid fentanyl die door het systeem wordt afgegeven is mogelijk, wat zou kunnen resulteren in overdosering en overlijden. In een klinisch-farmacologische studie bij gezonde volwassen proefpersonen werd aangetoond dat applicatie van warmte over deFentanyl pleister voor transdermaal gebruik de gemiddelde AUC-waarden van fentanyl met 120% verhoogde en de gemiddelde Cmax-waarden met 61%. Alle patiënten moeten de raad krijgen om de plaats van applicatie van de Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik niet bloot te stellen aan directe uitwendige warmtebronnen zoals een verwarmingskussen, een elektrische deken, een opgewarmd waterbed, warmte- of bruiningslampen, intensief zonnebaden, een warmwaterkruik, een lang warm bad, sauna en warme jacuzzi. Interacties met andere geneesmiddelen: Interacties met CYP3A4-remmers: Concomitant gebruik van Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik met cytochroom P450 3A4 (CYP3A4)-remmers (bijv. ritonavir, ketoconazol, itraconazol, troleandomycine, claritromycine, nelfinavir, nefazodon, verapamil, diltiazem en amiodaron) kan resulteren in een stijging van de plasmaconcentraties van fentanyl, wat zowel de therapeutische effecten als de bijwerkingen kan versterken of verlengen en wat een ernstige ademhalingsdepressie kan veroorzaken. In die situatie moet de patiënt van nabij worden verzorgd en geobserveerd. Daarom wordt concomitant gebruik van transdermaal fentanyl en CYP3A4-remmers niet aanbevolen tenzij de patiënt strikt wordt gecontroleerd. Patiënten, vooral patiënten die Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik en CYP3A4remmers gebruiken, moeten worden gecontroleerd op tekenen van ademhalingsdepressie, en indien nodig moet de dosering worden aangepast. Gebruik bij oudere patiënten Gegevens van intraveneuze studies met fentanyl geven aan dat de klaring kan verminderen en de halfwaardetijd kan toenemen bij oudere patiënten en dat deze gevoeliger kunnen zijn voor het geneesmiddel dan jongere patiënten. Als oudere patiënten Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik krijgen, moeten ze zorgvuldig worden gecontroleerd op tekenen van fentanyltoxiciteit en moet de dosering worden verlaagd indien nodig (zie rubriek 5.2). Gebruik in de pediatrie Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik mag niet worden toegediend aan pediatrische patiënten die nog geen opiaten hebben gekregen (zie rubriek 4.2). Er bestaat een mogelijkheid op ernstige of levensbedreigende hypoventilatie ongeacht de toegediende dosis van de Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik. De Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik werd niet onderzocht bij kinderen jonger dan 2 jaar. Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik mag alleen worden toegediend aan kinderen van 2 jaar of
ouder die opiaten verdragen (zie rubriek 4.2). Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik mag niet worden gebruikt bij kinderen jonger dan 2 jaar. Om accidentele ingestie door kinderen te voorkomen, is voorzichtigheid geboden bij de keuze van de plaats waar Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik wordt aangebracht (zie rubriek 6.6) en moet strikt gecontroleerd worden of de pleister goed kleeft. Borstvoeding Aangezien fentanyl in de moedermelk wordt uitgescheiden, moet de borstvoeding worden stopgezet tijdens behandeling met Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik (zie ook rubriek 4.6). Patiënten met myasthenia gravis Niet-epileptische, (myo)clonische reacties kunnen optreden. Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met myasthenia gravis. Concomitant gebruik van gemengde agonisten-antagonisten Het concomitante gebruik van buprenorfine, nalbufine of pentazocine wordt niet aanbevolen (zie ook rubriek 4.5). Voor instructies voor verwijdering zie rubriek 6.6. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Concomitant gebruik van andere stoffen die het centrale zenuwstelsel onderdrukken, zoals opiaten, sedativa, slaapmiddelen, algemene anesthetica, fenothiazines, tranquillizers, myorelaxantia, sedatieve antihistaminica en alcoholische dranken kan additieve onderdrukkende effecten hebben: hypoventilatie, hypotensie en diepe sedatie, coma of overlijden zijn mogelijk. Daarom zijn een speciale zorg en observatie van de patiënt vereist als één van die geneesmiddelen samen met Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik wordt gebruikt. Fentanyl, een geneesmiddel met een hoge klaring, wordt snel en sterk gemetaboliseerd, hoofdzakelijk door CYP3A4. Concomitant gebruik van transdermaal fentanyl met cytochroom P450 3A4 (CYP3A4)-remmers (bijv. ritonavir, ketoconazol, itraconazol, fluconazol, voriconazol, troleandomycine, claritromycine, nelfinavir, nefazodon, verapamil, diltiazem en amiodaron) kan resulteren in een stijging van de plasmaconcentraties van fentanyl, wat zowel de therapeutische effecten als de bijwerkingen kan versterken of verlengen en een ernstige ademhalingsdepressie kan veroorzaken. In die situatie zijn speciale zorg en observatie van de patiënt vereist. Concomitant gebruik van CYP3A4-remmers en transdermaal fentanyl wordt niet aanbevolen tenzij de patiënt van dichtbij wordt gevolgd (zie ook Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, rubriek 4.4.). Monoamino-oxidaseremmers (MAO-remmers): Fentanyl transdermale pleister wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten bij wie tegelijk een MAO-remmer moet worden toegediend. Er zijn ernstige en onvoorspelbare interacties met MAOremmers gerapporteerd waaronder een potentiëring van de opioïde effecten of potentiëring van serotoninerge effecten. Daarom mag Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik niet worden gebruikt binnen 14 dagen na stopzetting van de behandeling met MAO-remmers. Concomitant gebruik van gemengde agonisten-antagonisten Het concomitante gebruik van buprenorfine, nalbufine of pentazocine wordt niet aanbevolen. Ze hebben een hoge affiniteit voor opiaatreceptoren met een relatief lage intrinsieke activiteit en antagoneren daardoor gedeeltelijk het pijnstillende effect van fentanyl en kunnen ontwenningssymptomen veroorzaken bij opiaatafhankelijke patiënten (zie ook rubriek 4.4).
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
De veiligheid van fentanyl tijdens de zwangerschap werd niet aangetoond. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico bij de mens is niet bekend. Fentanyl mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als het duidelijk noodzakelijk is. Een langetermijnbehandeling tijdens de zwangerschap kan ontwenningsverschijnselen veroorzaken bij de zuigeling. Het is raadzaam fentanyl niet te gebruiken tijdens de arbeid en de bevalling (ook niet bij een keizersnede) omdat fentanyl door de placenta gaat en ademhalingsdepressie kan veroorzaken bij de pasgeboren zuigeling. Fentanyl wordt in moedermelk uitgescheiden en kan sedatie en ademhalingsdepressie veroorzaken bij de zuigeling die borstvoeding krijgt. De borstvoeding moet daarom worden onderbroken tijdens de behandeling en tot minstens 72 uur na verwijdering van de Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik (zie ook rubriek 4.4). 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Fentanyl heeft een grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Dat is vooral te verwachten bij de start van de behandeling, bij verandering van de dosering en in combinatie met alcohol of tranquillizers. Patiënten die gestabiliseerd zijn op een specifieke dosering, hoeven niet noodzakelijk restricties te worden opgelegd. Daarom moeten de patiënten hun arts vragen of rijden of het gebruik van machines is toegestaan. 4.8 Bijwerkingen De veiligheid van fentanyl pleisters voor transdermaal gebruik werd geëvalueerd bij 1.854 patiënten die hebben deelgenomen aan 11 klinische studies (dubbelblind fentanyl pleister [placebo of actieve controle] en/of open fentanyl pleister [geen controle of actieve controle]) bij de behandeling van chronische kanker- of niet-kankerpijn. Die proefpersonen kregen minstens 1 dosis van fentanyl pleister en leverden gegevens over de veiligheid. Volgens de samengevoegde gegevens over de veiligheid van die klinische studies waren de frequentste bijwerkingen (met % incidentie): nausea (35,7%), braken (23,2%), constipatie (23,1%), slaperigheid (15,0%), duizeligheid (13,1%) en hoofdpijn (11,8%). De bijwerkingen die werden gerapporteerd bij gebruik van fentanyl pleisters in die klinische studies, met inbegrip van de bovenvermelde bijwerkingen, en in de postmarketingbewaking, worden hieronder opgesomd. De weergegeven frequentiecategorieën zijn als volgt bepaald: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100 tot <1/10), soms (≥1/1.000 tot < 1/100), zelden (≥1/10.000 tot < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Zeer vaak Vaak Soms Zelden Zeer Niet zelden bekend Systeem/org aanklasse Overgevoelig Anafylactis Immuunsyst heid che shock, eemaandoeni anafylactisc ngen he reactie, anafylactoï de reactie Anorexie Voedings- en stofwisseling sstoornissen Insomnia, Agitatie, Psychische depressie, desoriëntatie, stoornissen angst, euforische verwardheid, stemming
Zenuwstelsel aandoeninge n
Slaperighei d, duizelighei d, hoofdpijn
Nausea, braken, constipatie
Huid- en onderhuidaa ndoeningen
Skeletspierst elsel- en bindweefsela andoeningen Systeem/org aanklasse Nier- en urinewegaan doeningen Voortplantin gsstelsel- en borstaandoe ningen
Hypoesthesie, convulsie (met inbegrip van clonische convulsies en grand malconvulsie), amnesie, spraakstoornis
Conjunctiviti s Vertigo
Oogaandoeni ngen Evenwichtso rgaan- en ooraandoeni ngen Hartaandoen ingen Bloedvataan doeningen Ademhalings stelsel, borstkas- en mediastinum aandoeninge n Maagdarmstelsela andoeningen
Hallucinaties Tremor, paresthesie,
Zeer vaak
Miose, amblyopie
Hartklopping en, tachycardie Hypertensie
Bradycardie, cyanose
Ritmestoor nissen
Hypotensie
Dyspneu, geeuwen, rinitis
Ademhalingsd epressie, respiratoire distress
Vasodilatat ie Apneu, hypoventil atie
Diarree, droge mond, buikpijn, bovenbuikpij n, dyspepsie Hyperhidrose , jeuk, uitslag, erytheem
Ileus
Spierspasme n
Eczeem, allergische dermatitis, huidaandoenin g, dermatitis, contactdermatit is Spiertrekkinge n
Vaak
Soms
Urineretentie
Subileus, Hik
Bradypneu
Pijnlijke flatulentie
Zelden
Niet bekend Oligurie, cystalgie
Erectiestoornis sen, seksuele disfunctie
Algemene aandoeninge n en toedieningspl aatsstoorniss en
Vermoeidhei d, perifeer oedeem, asthenie, malaise, koudegevoel
Reactie op de plaats van applicatie, griepachtige ziekte, gevoel van verandering van lichaamstempe ratuur, overgevoelighe id op de plaats van applicatie, ontwenningssy ndroom
Dermatitis op de plaats van applicatie, eczeem op de plaats van applicatie
Zoals met andere opioïde pijnstillers kunnen tolerantie, lichamelijke afhankelijkheid en psychische afhankelijkheid optreden bij herhaald gebruik van Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik (zie rubriek 4.4). Opiaatontwenningssymptomen (zoals nausea, braken, diarree, angst en rillingen) zijn mogelijk bij sommige patiënten na overschakeling van hun vroegere opioïde pijnstiller op Fentanyl Matrix Sandoz of als de behandeling ineens wordt stopgezet (zie rubriek 4.2). Er zijn zeer zeldzame gevallen gerapporteerd van pasgeboren zuigelingen die een neonataal ontwenningssyndroom vertoonden als moeders chronisch fentanyl pleisters hadden gebruikt tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.6). Pediatrische patiënten: Het profiel van bijwerkingen bij kinderen en adolescenten die werden behandeld met fentanyl pleisters, was vergelijkbaar met dat bij volwassenen. In de pediatrische populatie werd geen ander risico geïdentificeerd buiten wat te verwachten was bij gebruik van opiaten voor de verlichting van pijn bij een ernstige ziekte. Als de pleisters worden gebruikt zoals opgedragen blijken kinderen, zelfs van slechts 2 jaar oud, geen specifiek risico te lopen bij gebruik van fentanyl pleisters. Zeer frequente bijwerkingen die in klinische studies bij kinderen werden gerapporteerd, waren koorts, braken en nausea. In zeer zeldzame gevallen kan geraffineerde sojaboonolie allergische reacties veroorzaken. 4.9 Overdosering Symptomen De symptomen van een overdosering van fentanyl zijn een uitbreiding van zijn farmacologische effecten, bv. lethargie, coma, ademhalingsdepressie met Cheyne-Stokesademhaling en/of cyanose. Andere mogelijke symptomen zijn hypothermie, verminderde spiertonus, bradycardie en hypotensie. Tekenen van toxiciteit zijn diepe sedatie, ataxie, miosis, convulsies en ademhalingsdepressie, het belangrijkste symptoom. Behandeling Voor de behandeling van ademhalingsdepressie moeten onmiddellijk tegenmaatregelen worden genomen zoals verwijdering van de pleister en lichamelijke of verbale stimulering van de patiënt. Vervolgens kan een specifieke opiaatantagonist, zoals naloxon, worden toegediend. De ademhalingsdepressie na een overdosering kan langer duren dan de werking van de opiaatantagonist. Het interval tussen i.v. doses van de antagonist moet zorgvuldig worden gekozen gezien de kans op nieuwe narcotisering na verwijdering van de pleister; herhaalde toediening of een continu infuus van naloxon kan noodzakelijk zijn. Opheffing van het narcotische effect kan resulteren in acute pijn en afgifte van catecholamines.
Bij volwassenen wordt een startdosis van 0,4-2 mg naloxonhydrochloride intraveneus aanbevolen. Indien nodig kan een vergelijkbare dosis worden gegeven om de 2 of 3 minuten of kan een continu infuus worden toegediend met 2 mg in 500 ml natriumchloride 0,9% oplossing of een glucose 5% oplossing. De infuussnelheid moet worden aangepast volgens de voorafgaande bolusinjecties en de individuele respons van de patiënt. Als intraveneuze toediening onmogelijk is, kan naloxonhydrochloride ook intramusculair of subcutaan worden gegeven. Na intramusculaire of subcutane toediening zal de werking trager intreden dan na intraveneuze toediening. Intramusculaire toediening zal een langer effect geven dan intraveneuze toediening. Ademhalingsdepressie door overdosering kan langer aanhouden dan het effect van de opiaatantagonist. De opheffing van het narcotische effect kan leiden tot acute pijn en afgifte van catecholamines. Behandeling op een intensivecareafdeling is belangrijk als de klinische toestand van de patiënt dat vereist. In geval van ernstige of persisterende hypotensie moet worden gedacht aan hypovolemie en moet geschikte parenterale vochttherapie worden toegediend. Als de klinische situatie dat vergt, moeten de luchtwegen worden vrijgemaakt en opengehouden, mogelijk met een orofaryngeale luchtweg of endotracheale tube en moet zuurstof worden toegediend en indien nodig, geassisteerde of gecontroleerde beademing worden toegepast. Er moet worden gezorgd voor een adequate lichaamstemperatuur en vochtinname. In geval van ernstige of persisterende hypotensie moet worden gedacht aan hypovolemie en moet geschikte parenterale vochttherapie worden toegediend.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: analgetica; opiaten; fenylpiperidinederivaten ATC-code: N02AB03 Fentanyl is een opioïde pijnstiller met vooral affiniteit voor de µ-receptor. De belangrijkste therapeutische effecten zijn pijnstilling en sedatie. De serumconcentraties van fentanyl die een minimaal pijnstillend effect hebben bij patiënten die nog geen opiaten krijgen, schommelen tussen 0,31,5 ng/ml; als de serumspiegels hoger zijn dan 2 ng/ml, wordt een hogere incidentie van bijwerkingen waargenomen. Zowel de laagste doeltreffende fentanylconcentratie als de concentratie die bijwerkingen veroorzaakt, zal stijgen bij ontwikkeling van toenemende tolerantie. De tendens tot ontwikkeling van tolerantie varieert sterk van de ene patiënt tot de andere. Pediatrische populatie De veiligheid van transdermaal fentanyl werd onderzocht in drie open studies bij 293 pediatrische patiënten van 2 tot 18 jaar met chronische pijn (66 kinderen waren 2 tot 6 jaar oud). In die studies werd morfine 30 mg tot 45 mg per os per dag vervangen door een fentanyl 12 microgram/uur pleister voor transdermaal gebruik. Een startdosering van 25 microgram/uur en hoger werd gebruikt bij 181 patiënten die voordien al dagelijks opiaten kregen in een dosering van minstens 45 mg morfine per os per dag. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Na toediening van Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik wordt fentanyl continu geabsorbeerd door de huid gedurende een periode van 72 uur. Dankzij de polymeermatrix en de diffusie van fentanyl door de huidlagen blijft de afgiftesnelheid vrij constant. Absorptie Na de eerste applicatie van Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik stijgen de serumconcentraties van fentanyl geleidelijk en doorgaans bereiken ze een plafond na 12 tot 24 uur. Voor de rest van de applicatieperiode van 72 uur blijven ze vrij constant. De bereikte serumfentanylconcentraties hangen af van de grootte van de Fentanyl pleister voor transdermaal gebruik. Tegen de tweede applicatie van 72 uur wordt een steady-state-evenwichtsconcentratie bereikt en die houdt aan tijdens de volgende applicaties van een pleister van dezelfde grootte.
Distributie De plasma-eiwitbinding van fentanyl is 84%. Biotransformatie Fentanyl kent een lineaire kinetiek en wordt vooral in de lever gemetaboliseerd door CYP3A4. De belangrijkste metaboliet, norfentanyl, is inactief. Eliminatie Als een behandeling met Fentanyl pleisters voor transdermaal gebruik wordt stopgezet, dalen de serumfentanylconcentraties geleidelijk met ongeveer 50% na 13-22 uur bij volwassenen en na 22-25 uur bij kinderen. Verdere absorptie van fentanyl vanuit de huid resulteert in een tragere daling van de serumconcentraties dan na een intraveneus infuus. Ongeveer 75% van fentanyl wordt uitgescheiden in de urine, meestal als metabolieten, en minder dan 10% als onveranderd werkzaam bestanddeel. Ongeveer 9% van de dosis wordt teruggevonden in de feces, vooral als metabolieten. Farmacokinetiek in speciale groepen Na correctie voor het lichaamsgewicht is de klaring (l/uur/kg) bij pediatrische patiënten 82% hoger bij kinderen van 2 tot 5 jaar en 25% hoger bij kinderen van 6 tot 10 jaar dan bij kinderen van 11 tot 16 jaar, die meestal dezelfde klaring hebben als volwassenen. Daarmee werd rekening gehouden bij het bepalen van de aanbevolen dosering bij pediatrische patiënten. Oudere en verzwakte patiënten kunnen een verminderde klaring van fentanyl vertonen met als gevolg een langere terminale halfwaardetijd. Bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie kan de klaring van fentanyl verstoord zijn door veranderingen van de plasmaproteïnen en de metabole klaring, waardoor de serumconcentraties stijgen (zie rubriek 4.2 en 4.4). 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit. Studies bij dieren wijzen op een verminderde vruchtbaarheid en een verhoogde mortaliteit bij rattenfoetussen. Er werden echter geen teratogene effecten waargenomen. Er werden geen langetermijnstudies van de carcinogeniciteit uitgevoerd.
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Beschermende film: Poly(ethyleentereftalaat)folie, gesiliconiseerd Zelfklevende matrixlaag: Colofoniumhars (gehydrogeneerd) Poly(2-ethylhexylacrylaat-covinylacetaat) Sojaboonolie, geraffineerd Waterondoorlaatbare dekfilm: Poly(ethyleentereftalaat) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de oorspronkelijke verpakking 6.5 Aard en inhoud van de verpakking De pleisters voor transdermaal gebruik zijn individueel verpakt in zakjes van papier/PE/Al/PE. Verpakkingen met 3, 5, 7, 10, 14, 16 en 20 pleisters voor transdermaal gebruik Ziekenhuisverpakkingen met 5 pleisters voor transdermaal gebruik. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Er zitten nog significante hoeveelheden fentanyl in de pleisters voor transdermaal gebruik, ook na gebruik. Daarom moeten gebruikte pleisters voor transdermaal gebruik na verwijdering worden toegeplooid met de kleefzijde naar binnen gericht zodat de kleefstof niet bloot ligt, en daarna moeten ze veilig worden weggegooid buiten het bereik van kinderen overeenkomstig de instructies in de verpakking.
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sandoz n.v., Telecom Gardens, Medialaan 40, B-1800 Vilvoorde
8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Fentanyl Matrix Sandoz 12,5 microgram/uur pleister voor transdermaal gebruik: BE294296 Fentanyl Matrix Sandoz 25 microgram/uur pleister voor transdermaal gebruik: BE294305 Fentanyl Matrix Sandoz 50 microgram/uur pleister voor transdermaal gebruik: BE294314 Fentanyl Matrix Sandoz 75 microgram/uur pleister voor transdermaal gebruik: BE294323 Fentanyl Matrix Sandoz 100 microgram/uur pleister voor transdermaal gebruik: BE294332 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: <[Nationaal te implementeren]> Datum van de laatste hernieuwing: <[Nationaal te implementeren]>
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 02/2012
