SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN. Hulpstof met bekend effect: Elke harde capsule bevat 195 mg sucrose

Samenvatting van de productkenmerken

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Itraconazole EG 100 mg capsules, hard 2.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke harde capsule bevat 100 mg itraconazol. Hulpstof met bekend effect: Elke harde capsule bevat 195 mg sucrose. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3.

FARMACEUTISCHE VORM

Capsule, hard Rode opake harde gelatine capsule 4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties Itraconazole EG is aangewezen voor de behandeling van volgende mycotische infecties: vulvovaginale candidose, pityriasis versicolor, dermatomycosen, mycotische keratitis, orale candidose en onychomycose. Systemische aspergillosis en candidiasis, cryptococcosis (inclusief cryprococcus meningitis), histoplasmosis, sporotrichosis, paracoccidioidomycosis, blastomycosis en penicilliosis. Onderhoudstherapie bij AIDS-patiënten om recidief van schimmelinfecties te voorkomen. Profylaxe van schimmelinfecties bij immunodeficiënte patiënten met neutropenie. 4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering Volwassenen: - Vulvovaginale candidose: 2 capsules (200 mg) ’s morgens en 2 capsules (200 mg) ’s avonds gedurende 1 dag. - Pityriasis versicolor: 2 capsules (200 mg) éénmaal per dag, gedurende 7 dagen. - Tinea corporis, tinea cruris: 2 capsules (200 mg) éénmaal per dag, gedurende 7 dagen. - Tinea pedis, tinea manus: 2 capsules (200 mg) tweemaal per dag, gedurende 7 dagen. - Orale candidose: 1 capsule (100 mg) éénmaal per dag, gedurende 15 dagen. - Mycotische keratitis: 2 capsules (200 mg) éénmaal per dag, gedurende 21 dagen. Behandelingen die langer duren dan 1 maand zijn af te raden, omdat daarover nog niet voldoende gegevens bekend zijn. Het is wel essentieel dat Itraconazole EG onmiddellijk na de maaltijd ingenomen wordt, om een maximale resorptie te verzekeren. - Onychomycose: wordt behandeld met pulstherapie. Eén puls bestaat uit de inname van 2 capsules, 2 maal per dag gedurende 1 week, steeds gevolgd door een geneesmiddelvrij interval van 3 weken. Twee pulsen zijn aangewezen bij schimmelinfecties ter hoogte van de vingernagels, drie pulsen bij infectie t.h.v de teennagels. Klinische respons wordt duidelijk wanneer, na stopzetting van de behandeling, de nagel aangroeit. 1/13


Tabel puls Plaats van infectie 1 Teennagels met of Puls 1 zonder aantasting van vingernagels Alleen vingernagels Puls 1

-

Weken 2 3 4 5 Itraconazole EG Puls 2 vrije week Itraconazole vrije week

6 7 Itraconazole vrije week

8 9 EG Puls 3

EG Puls 2

De eliminatie van Itraconazole EG uit de huid en de nagels is trager dan uit plasma. Optimale klinische en mycologische respons wordt bereikt 2 à 4 weken na stopzetting van de behandeling voor huidinfecties en 6 tot 9 maanden na debehandeling van nagelinfecties. Systemische mycosen: Indicatie

Dosis

Aspergillosis

200 mg 1x per dag

Candidiasis

100 à 200 mg 1 x per dag

3 weken – 7 maanden

Cryptococcosis (uitz. C. Meningitis) Cryptococcosis meningitis Histoplasmosis

200 mg 1 x per dag 200 mg 2 x per dag 200 mg 1 à 2 x per dag 100 mg 1 x per dag 100 mg 1 x per dag 100 à 200 mg 1 x per dag 100 mg, 1 x per dag 200 mg, 2 x per dag 200 mg 2 x per dag 200 mg 1 x per dag

2 maanden – 1 jaar

Sporotrichosis Paracoccidioidomycosis Chromomycosis Blastomycosis

Penicilliosis Onderhoudsbehandeling bij AIDS-patiënten

Gemiddelde behandelingsduur 2- 5 maanden

Opmerkingen Verhoog de dosis tot 200 mg, 2 x per dag in geval van invasieve of uitgebreide infectie Verhoog de dosis tot 200 mg, 2 x per dag in geval van invasieve of uitgebreide

2 maanden – 1 jaar 8 maanden 3 maanden 6 maanden 6 maanden 6 maanden

Verminderdeabsorptie bij AIDS en patiënten

2/13


Profylaxis neutropenie

bij 200 mg 1 x per dag

met neutropenie kan leiden tot lage itraconazol spiegels en verminderde activiteit. In dergelijke gevallen is bloedspiegelmonitoring nodig. Indien nodig kan de dosis verhoogd worden tot 200 mg 2 x per dag.

Pediatrische patiënten: Aangezien de klinische gegevens over het gebruik van itraconazol (orale oplossing) bij pediatrische patiënten beperkt zijn, wordt het gebruik ervan bij kinderen niet aanbevolen, tenzij de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke risico’s (zie rubriek 4.4). Profylaxe voor schimmelinfecties: er zijn geen gegevens beschikbaar over de werkzaamheid bij kinderen met neutropenie. De beschikbare ervaring over de veiligheid is beperkt bij een dosering van 5 mg/kg lichaamsgewicht per dag, toegediend over twee innamen (zie rubriek 4.8). Wijze van toediening Itraconazole EG moet onmiddellijk na de maaltijd oraal ingenomen worden. Itraconazole EG dient in zijn geheel ingeslikt te worden. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor itraconazol of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Itraconazole EG mag alleen in levensbedreigende situaties aan zwangere vrouwen worden toegediend, en op voorwaarde dat de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke schadelijke gevolgen voor de foetus. Vrouwen op vruchtbare leeftijd die Itraconazole EG gebruiken, dienen adequate contraceptieve maatregelen te treffen tot aan de menstruatieperiode na het beëindigen van de behandeling met Itraconazole EG. Terfenadine, mizolastine, cisapride, dofetilide, kinidine, pimozide, nisoldipine, astemizole, bepridil, levacethylmethadol (levomethadyl), sertindole, CYP3A4-gemetaboliseerde HMG-CoAreductase-inhibitoren zoals simvastatine, atorvastatine en lovastatine, ergotalkaloïdes zoals dihydroergotamine, ergotamine en methylergometrine, oraal toegediend midazolam en triazolam zijn tegenaangewezen bij Itraconazole EG. Itraconazole EG mag niet worden ingenomen door patiënten met tekenen van ventriculaire disfunctie zoals congestief hartfalen of een voorgeschiedenis van congestief hartfalen, behalve voor de behandeling van levensbedreigende of andere ernstige infecties (zie rubriek 4.4). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Effecten op het hart In een studie met itraconazol IV bij gezonde vrijwilligers werd een tijdelijke, asymptomatische vermindering van de ejectiefractie van het linkerventrikel waargenomen. Itraconazol blijkt een negatief inotroop effect te hebben en is geassocieerd met meldingen van congestief hartfalen. Hartfalen werd vaker gemeld in spontane meldingen bij een totale dagelijkse dosis van 400 mg dan bij lagere doseringen, wat doet vermoeden dat het risico van hartfalen kan toenemen met de totale dagelijkse dosis itraconazol. 3/13


Itraconazole EG mag niet worden gebruikt bij patiënten met congestief hartfalen of bij patiënten met een voorgeschiedenis van congestief hartfalen tenzij de voordelen duidelijk opwegen tegen de risico’s. Bij deze individuele afweging van de voordelen en de risico’s moet rekening gehouden worden met factoren zoals de ernst van de indicatie, de dosis en de duur van de behandeling, en de individuele risicofactoren voor congestief hartfalen. Dergelijke patiënten dienen geïnformeerd te worden over de tekenen en symptomen van congestief hartfalen, ze moeten met voorzichtigheid worden behandeld en moeten tijdens de behandeling gevolgd worden op tekenen en symptomen van congestief hartfalen; indien dergelijke symptomen optreden gedurende de behandeling moet met Itraconazole EG worden gestopt. Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdige toediening van itraconazol en calciumkanaalblokkers door een verhoogd risico op congestief hartfalen (zie rubriek 4.5). Mogelijke interacties Itraconazole EG kan mogelijk klinisch belangrijke interacties vertonen met andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5). Verminderde zuurtegraad van de maag Aangezien de biologische beschikbaarheid van itraconazol beïnvloed wordt door de zuurtegraad van de maag, mogen zuurneutraliserende geneesmiddelen ten vroegste 2 uur na de inname van Itraconazole EG worden toegediend. Bij patiënten met achloorhydrie, zoals bij sommige AIDSpatiënten, patiënten in behandeling met inhibitoren van de maagzuursecretie (zoals H 2-antagonisten, protonpomp-inhibitoren) en patiënten met pernicieuze anemie wordt aanbevolen om Itraconazole EG met cola toe te dienen. Gebruik bij pediatrische patiënten Aangezien de gegevens over het gebruik van Itraconazole EG bij kinderen beperkt zijn, mag Itraconazole EG niet gebruikt worden bij deze patiënten, tenzij het verwachte voordeel opweegt tegen het eventuele risico. Effecten op de lever Zeer zeldzame gevallen van ernstige hepatotoxiciteit, waaronder sommige gevallen van acuut fataal leverfalen, zijn opgetreden tijdens het gebruik van Itraconazole EG. Sommige van deze gevallen betroffen patiënten zonder bestaande leveraandoening. Sommige van deze gevallen werden waargenomen binnen de eerste maand van de behandeling, en sommige ervan binnen de eerste week. Het volgen van de leverfunctie dient overwogen te worden bij patiënten die behandeld worden met Itraconazole EG. Er moet patiënten verteld worden dat ze hun arts onmiddellijk op de hoogte moeten brengen van tekenen en symptomen die hepatitis doen vermoeden zoals anorexie, misselijkheid, braken, vermoeidheid, buikpijn of donkere urine. Bij deze patiënten moet de behandeling onmiddellijk gestopt worden en de leverfunctie moet getest worden. De meeste gevallen van ernstige hepatotoxiciteit traden op bij patiënten met een bestaande leveraandoening die behandeld werden voor systemische indicaties en aan andere ernstige aandoeningen leden en/of andere hepatotoxische geneesmiddelen innamen. Bij patiënten met verhoogde serumspiegels van de leverenzymen of een actieve leveraandoening of die problemen gehad hebben van levertoxiciteit met andere geneesmiddelen, mag de behandeling niet opgestart worden tenzij de verwachte baten het risico van leverletsel overstijgen. In zulke gevallen moeten de leverenzymen gevolgd worden. Bij patiënten die een continue behandeling van meer dan 1 maand krijgen, wordt het aangeraden de leverenzymen te controleren. Dit dient onmiddellijk te gebeuren wanneer patiënten tijdens de behandeling symptomen ontwikkelen zoals anorexie, misselijkheid, braken, vermoeidheid, abdominale pijn of donkergekleurde urine. Indien de waarden abnormaal zijn, moet de behandeling worden stopgezet. 4/13


Leverinsufficiëntie Er zijn beperkte gegevens omtrent het gebruik van itraconazol bij patiënten met leverinsufficiëntie. Toediening van Itraconazole EG bij deze patiënten dient met voorzorg te gebeuren. Er wordt aangeraden de dosis eventueel aan te passen aan de hand van de plasmaspiegels. Nierinsufficiëntie Er zijn beperkte gegevens beschikbaar omtrent het gebruik van Itraconazole EG bij patiënten met nierinsufficiëntie. Toediening van Itraconazole EG dient dan ook met voorzorg te gebeuren. Itraconazole EG is niet dialyseerbaar. Immunogecompromitteerde patiënten Bij sommige immunogecompromitteerde patiënten (b.v. neutropenie, AIDS of getransplanteerde patiënten) kan de orale biologische beschikbaarheid van Itraconazole EG verlaagd zijn. Patiënten met onmiddellijk levensbedreigende systemische schimmelinfecties Door de farmacokinetische eigenschappen (zie rubriek 5.2) zijn Itraconazole EG capsules niet aangewezen voor de behandeling van patiënten met onmiddellijk levensbedreigende systemische schimmelinfecties. AIDS -patiënten Voor patiënten die een behandeling ontvangen hebben voor systemische schimmelinfecties zoals sporotrichose, blastomycose, histoplasmose of cryptococcose (meningaal of non-meningaal) en die een risico hebben op relaps, dient de behandelende arts de noodzaak voor een onderhoudstherapie te beoordelen. Kruisovergevoeligheid Er zijn geen gegevens bekend omtrent kruisovergevoeligheid tussen itraconazol en andere antimycotica met azolestructuur. Men dient met de nodige voorzorgen Itraconazole EG voor te schrijven aan patiënten met een overgevoeligheid aan andere azoles. Neuropathie Indien een neuropathie optreedt die aan Itraconazole EG te wijten zou kunnen zijn, moet de behandeling worden gestopt. Gehoorverlies Tijdelijk of permanent gehoorverlies werd gerapporteerd bij patiënten die itraconazol nemen. Verschillende van deze meldingen bevatten een gelijktijdige toediening met kinidine welke gecontra-indiceerd is (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Het gehoorverlies verdwijnt doorgaans na stopzetting van de behandeling maar kan blijvend zijnbij sommige patiënten. Dit geneesmiddel bevat sucrose (195 mg per capsule): patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrase/isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Geneesmiddelen die de absorptie van itraconazol beïnvloeden Geneesmiddelen die de zuurtegraad van de maag verminderen, verminderen de absorptie van itraconazol (zie rubriek 4.4). Geneesmiddelen die het metabolisme van itraconazol beïnvloeden Itraconazol wordt voornamelijk door het CYP3A4 enzyme gemetaboliseerd. Er werden interactiestudies uitgevoerd met rifampicine, rifabutine en fenytoïne, welke krachtige enzyminducerende geneesmiddelen van CYP3A4 zijn. 5/13


Vermits de biologische beschikbaarheid van itraconazol en hydroxy-itraconazole in deze studies zodanig verminderde dat de efficaciteit ervan in het gedrang kwam, wordt de combinatie van itraconazol met deze krachtige enzym-inducerende geneesmiddelen niet aanbevolen. Er zijn geen studieresultaten beschikbaar voor andere enzym-inducerende geneesmiddelen, zoals carbamazepine, fenobarbital en isoniazide maar een gelijkaardig effect mag worden verwacht. Sterke inhibitoren van het CYP3A4 enzyme kunnen de biologische beschikbaarheid van itraconazol verhogen. Voorbeelden zijn: ritonavir, indinavir, clarithromycine en erythromycine. Effect van itraconazol op het metabolisme van andere geneesmiddelen Itraconazol kan het metabolisme inhiberen van geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door enzymes van de CYP3A familie. Dit kan resulteren in een versterking en/of verlenging van hun werking alsook van hun neveneffecten. Indien gelijktijdig andere geneesmiddelen worden ingenomen, dient de bijsluiter van deze geneesmiddelen te worden geconsulteerd om de metabolisatieroute na te gaan. Na stopzetting van de behandeling, daalt de plasmaspiegel van itraconazol geleidelijk, afhankelijk van de dosis en de duur van de behandeling (zie rubriek 5.2). Men dient hier rekening mee te houden wanneer andere geneesmiddelen worden gebruikt waar itraconazol een inhiberend effect op heeft. Voorbeelden zijn: - Geneesmiddelen die niet mogen worden gebruikt tijdens de behandeling met itraconazol: Terfenadine, mizolastine, cisapride, triazolam, oraal midazolam, dofetilide, kinidine, pimozide, nisoldipine, ergotalkaloïdes zoals dihydroergotamine, ergotamine en methylergometrine, HMGCoA-reductase inhibitoren die gemetaboliseerd worden door CYP3A4, zoals simvastatine, lovastatine en atorvastatine (zie rubriek “contra-indicaties”). Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdige toediening van itraconazol en calciumkanaalblokkers door een verhoogd risico op congestief hartfalen Naast mogelijke farmacokinetische interacties ter hoogte van het metabole enzym CYP3A4, kunnen calciumkanaalblokkers negatieve inotrope effecten vertonen die additief kunnen zijn met die van itraconazol. -

Geneesmiddelen waarvan de werking, de plasmaspiegels en de neveneffecten dienen te worden gevolgd De dosering dient eventueel te worden verlaagd wanneer toegediend samen met itraconazol: Orale anticoagulantia HIV-protease-inhibitoren zoals ritonavir, indinavir en saquinavir Bepaalde antitumorale middelen zoals vinca-alkaloïden, busulfan, docetaxel en trimetrexaat Calciumantagonisten die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden zoals dihydropyridines en verapamil Bepaalde immunosuppressiva: cyclosporine, tacrolimus en rapamycine (ook bekend als sirolimus) - Bepaalde glucocorticoïden zoals budesonide, dexamethasone, fluticason en methylprednisolone - Digoxine (door inhibitie van P-glycoproteïne) - Andere:carbamazepine, buspirone, alfentanil, alprazolam, brotizolam, halofantrine, disopyramide, eletriptan, fentanyl, repaglinide, IV toegediend midazolam, rifabutine, ebastine, reboxetine

Er werd geen interactie vastgesteld met AZT (zidovudine) en fluvastatine. Er werden geen inducerende effecten geobserveerd van itraconazol op het metabolisme van ethinylestradiol en norethistereon. In vitro studies hebben aangetoond dat er geen interactie is t.h.v. de plasmaproteïnebinding tussen itraconazol en imipramine, propranolol, diazepam, indomethacine, tolbutamide en sulfamethazine. 6/13


4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Itraconazol vertoonde in dierproeven reproductieve toxiciteit (zie rubriek 5.3). Bij, voor het moederdier (rat) toxische hoge doseringen (40 tot 160 mg/kg) werden teratogene en embryotoxische effecten vastgesteld die afwezig bleven bij lagere doseringen. Er zijn geen studies beschikbaar over het gebruik van itraconazol bij zwangere vrouwen. Itraconazole EG mag daarom alleen in levensbedreigende situaties gebruikt worden en op voorwaarde dat de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke schadelijke gevolgen voor de foetus. Tijdens post-marketing ervaring, werden gevallen van congenitale afwijkingen gerapporteerd. Deze gevallen betroffen misvormingen van het skelet, genito-urinair kanaal, cardiovasculaire en oftalmologische misvormingen alsook chromosomale en multiple afwijkingen. Er werd geen causaal verband aangetoond met het gebruik van Itraconazol. Epidemiologische gegevens met betrekking tot de blootstelling aan itraconazol gedurende het eerste trimester van de zwangerschap (meestal in patiënten die een korte-termijn behandeling ontvingen voor vulvovaginale candidosis) toonden geen verhoogd risico aan voor misvormingen ten opzichte van een controlegroep die niet werd blootgesteld aan gekende teratogenen. Toch zal men, indien de behandeling met Itraconazole EG verschillende dagen duurt, voorzien in een adequate contraceptie bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd, en dat tot het einde van de menstruatiecyclus volgend op het gebruik van Itraconazole EG. Voor een ééndagsbehandeling zijn geen contraceptieve maatregelen nodig indien de vrouw niet zwanger is. Bij twijfel volstaat een negatieve zwangerschapstest op een ochtendurinestaal (gevoeligheid 50 E/l; de beschikbare tests in onze streken). Borstvoeding Itraconazol wordt in zeer kleine hoeveelheden uitgescheiden in de moedermelk. Bij vrouwen die borstvoeding geven, moeten de mogelijke voordelen van Itraconazole EG worden afgewogen tegen het mogelijke risico. In geval van twijfel mag de patiënte geen borstvoeding geven. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Niet van toepassing. 4.8 Bijwerkingen In een dubbelblinde, gecontroleerde studie, waaraan 2104 patiënten deelnamen die itraconazole toegediend kregen voor de behandeling van dermatomycosen of onychomycosen, waren de meest gerapporteerde bijwerkingen van gastro-intestinale of dermatologische aard, of hadden betrekking tot de lever. De onderstaande tabel geeft de bijwerkingen weer per orgaanklasse. Binnen elk van deze klasse worden de bijwerkingen gerangschikt naar frequentie volgens de volgende conventie: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Frequentie Systeem/orgaanklasse Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Vaak

Soms

Zelden

Niet bekend

Leukopenie

Neutropenie, trombocytopenie 7/13


Immuunsysteemaandoenin gen

Overgevoeligh eid

Voedingsen stofwisselingsstoornissen Zenuwstelselaandoeningen

Hoofdpijn, duizeligheid, paresthesie

Hypoesthesie

Oogaandoeningen

Gezichtstoorni ssen

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen

Tinnitus

Hartaandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen

Buikpijn, misselijkheid

Lever-en galaandoeningen

Huid-en onderhuidaandoeningen

Uitslag

Braken, diarree, constipatie, dyspepsie, smaakstoornis sen, flatulentie Hyperbilirubin emie, verhoogde alanine aminotransfera se en aspartaat aminotransfera se Urticaria, alopecia, pruritis

Anafylactische, anafylactoide en allergische reacties angioneurotisch oedeem, serumziekte Hypokaliemie, hypertriglyceride mie Perifere neuropathie Inclusief wazig zicht en diplopie Voorbijgaand of permanent gehoorverlies Congestief hartfalen Longoedeem

Pancreatitis

Stijgingen in leverenzymen

Acuut leverfalen, hepatitis, hepatotoxiciteit.

Toxische epidermale necrolyse, StevensJohnson syndroom, erythema multiforme, exfoliatieve dermatitis, leukocytoclastisch e vasculitis, fotosensitiviteit 8/13


Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Nieren urinewegaandoeningen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Myalgie, artralgie Pollakisurie Menstruatiesto ornissen Oedeem

Urinaire incontinentie Erectiestoornissen

Pyrexie

Pediatrische patiënten De veiligheid van itraconazol (orale oplossing) werd geëvalueerd bij 250 pediatrische patiënten van 6 maanden tot 14 jaar die deelnamen aan vijf open-label klinische studies. Deze patiënten kregen ten minste één dosis itraconazol (orale oplossing) voor profylaxe van schimmelinfecties of voor de behandeling van mondspruw of systemische schimmelinfecties en leverden veiligheidsgegevens op. Op basis van de verzamelde veiligheidsgegevens voortkomend uit deze klinische studies, waren de meest voorkomende bijwerkingen bij pediatrische patiënten: braken (36,0%), pyrexie (30,8%), diarree (28,4%), slijmvliesontsteking (23,2%), rash (22,8%), buikpijn (17,2%), misselijkheid (15,6%), hypertensie (14,0%), en hoest (11,2%). De aard van de bijwerkingen bij pediatrische patiënten is gelijkaardig aan die van de bijwerkingen waargenomen bij volwassenen, maar de incidentie is hoger bij pediatrische patiënten. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via de website: www.fagg.be. 4.9 Overdosering Er zijn op dit gebied geen gegevens beschikbaar. Bij een accidentele overdosering wordt een maagspoeling aanbevolen, eventueel begeleid door algemene ondersteunende maatregelen. Eventueel kan actieve kool worden toegediend. Itraconazol kan niet worden geëlimineerd door hemodialyse. Er bestaat geen specifiek antidotum. 5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antimycotica voor systemisch gebruik (triazolderivaat) ATC-code: J02AC02 Het synthetische breedspectrum-antimycoticum Itraconazole EG is een triazoolderivaat, dat de synthese van ergosterol in de celmembraan van schimmels en gisten inhibeert. Vermits ergosterol een vitaal onderdeel is van die celmembranen, resulteert de afremming van de synthese in een antifungisch effect. Itraconazole EG is actief tegen infecties door dermatofyten (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), gisten (Cryptococcus neoformans, Candida spp., Pityrosporum spp.), Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioldes brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis en verschillende andere gisten en schimmels. 9/13


Candida glabrata, Candida tropicalis en fluconazole resistente Candida spp. isolaten vertonen vaak een verminderde gevoeligheid voor itraconazol. Itraconazol is niet actief tegen Zygomycetes (i.e. Rhizopus spp., Rhotzomucor spp., Mucor spp. en Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. en Scopulariopsis spp. Pediatrische patiënten: De tolerantie en veiligheid van itraconazol (orale oplossing) werd onderzocht bij de profylaxe van schimmelinfecties bij 103 pediatrische patiënten met neutropenie van 0 tot 14 jaar (mediaan 5 jaar) in een open-label ongecontroleerde fase III klinische studie. De meeste patiënten (78%) ondergingen een allogene beenmergtransplantatie voor hematologische kwaadaardige aandoeningen. Alle patiënten kregen per dag 5 mg itraconazol orale oplossing per kg over een of meerdere innamen. Door de opzet van de studie kon geen formele conclusie met betrekking tot de werkzaamheid worden afgeleid. De meest voorkomende bijwerkingen die zonder twijfel of mogelijk gerelateerd waren aan itraconazol waren: braken, abnormale leverfunctie en buikpijn. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De biologische beschikbaarheid van Itraconazole EG is maximaal, wanneer het ingenomen wordt onmiddellijk na een maaltijd. De plasmaspiegel bereikt een piekwaarde van 0,150 mug/ml 3 tot 4 uur na een éénmalige toediening van 100 mg. De eliminatie verloopt bifasisch, met een halveringstijd van 1 dag voor de 2 de fase. Bij een voortgezette toediening van 100 mg Itraconazole EG per dag wordt de “steady-state” waarde bereikt na 7 tot 10 dagen. De gemiddelde plasmaspiegel bedraagt dan 0,4 mcg/ml. Steady-state waarden gemeten 3 tot 4 uur na inname bedragen 1,1 mcg/ml (200 mg éénmaal daags) en 2,0 mcg/ml (200 mg tweemaal daags). Itraconazole EG is voor 99,8% gebonden aan de plasmaproteïnen. De concentratie in volledig bloed bedraagt 60% van de plasmaconcentratie. De opname in de keratinehoudende weefsels, vooral de huid, kan tot 5 maal hoger liggen dan in het plasma. De eliminatie staat in verband met de regeneratie van de epidermis. Dat verklaart waarom therapeutische spiegels in de huid blijven bestaan gedurende 7 tot 15 dagen na het stopzetten van een 30-daagse behandeling. Itraconazole EG is ook nog aanwezig in het sebum en- zij het in mindere mate – in het zweet. In de wand van de vagina blijven therapeutische spiegels gedurende 3 dagen aanwezig na het stopzetten van een ééndaagse toediening van tweemaal 200 mg. Itraconazole EG wordt uitgebreid gemetaboliseerd in de lever, voornamelijk door het cytochroom P450 isoënzyme CYP3A4, tot meerdere metabolieten. Eén ervan, hydroxy-itraconazol, vertoont een antimycotische activiteit in vitro vergelijkbaar met itraconazol. De antimycotische spiegels gemeten met een bio-essay methode lagen ongeveer 3 keer hoger dan de itraconazolspiegels bepaald via high performance vloeistofchromatografie. De fecale uitscheiding van onveranderde stof varieert tussen 3 en 18% van de dosis, terwijl de renale excretie minder dan 0,03% bedraagt. Ongeveer 35% van de totale dosis wordt binnen 1 week in de vorm van inactieve metabolieten via de urine uitgescheiden. Pediatrische patiënten: Twee farmacokinetische onderzoeken werden gevoerd bij kinderen met neutropenie in de leeftijd van 6 maanden tot 14 jaar aan wie 5 mg/kg itraconazol (orale oplossing) eenmaal of tweemaal per dag werd toegediend. De blootstelling aan itraconazol was lichtjes hoger bij oudere kinderen (6 tot 14 jaar) in vergelijking met jongere kinderen. Bij alle kinderen werden werkzame plasmaconcentraties van itraconazol bereikt binnen 3 à 5 dagen na het instellen van de behandeling en behouden gedurende de hele behandeling. 10/13


5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek De voornaamste doelorganen van itraconazoltherapie waren: - de bijnierschors - de lever - het mononucleaire fagocytenstelsel - stoornissen van het lipidenmetabolisme onder de vorm van xanthomacellen in verschillende organen. Bij hoge doseringen bleek uit histologisch onderzoek van de bijnierschors een reversibele zwelling met celhypertrofie van de zona reticularis en fasciculata, die soms geassocieerd was met een verdunning van de zona glomerulosa. Reversibele veranderingen in de lever werden waargenomen bij hoge doses. Lichte veranderingen werden waargenomen in de sinusoïdale cellen en vacuoolvorming in de hepatocyten. Dit laatste wijst op een celdisfunctie, maar zonder zichtbare hepatitis of hepatocellulaire necrose. Histologische veranderingen in het mononucleaire fagocytenstelsel werden voornamelijk gekenmerkt door macrofagen met meer eiwitmateriaal in verschillende parenchymweefsels. Er zijn geen aanwijzingen dat itraconazol mutageen zou kunnen zijn. Bij mannelijke ratten was er een hogere incidentie van sarcomen in zachte weefsels, die toegeschreven worden aan de stijging in niet-neoplastische chronische ontstekingsreacties van het bindweefsel als gevolg van verhoogde cholesterolconcentraties en cholesterosis in bindweefsel. Reproductieve toxiciteit: Er zijn geen aanwijzingen van een primaire invloed op de vruchtbaarheid bij behandeling met itraconazol. Er werd vastgesteld dat itraconazol bij hoge doses een dosisafhankelijke stijging veroorzaakte in moederlijke toxiciteit, embryotoxiciteit, en teratogeniciteit bij ratten en muizen. Bij ratten betrof de teratogeniciteit aanzienlijke skeletafwijkingen; bij muizen encefalokèle en macroglossie. Bij juveniele honden werd er een globale lagere dichtheid waargenomen van de botmineralen na chronische itraconazoltoediening. In drie toxicologische studies met ratten induceerde itraconazol botafwijkingen. De geïnduceerde afwijkingen omvatten verminderde activiteit in de groeischijven, verdunning van de zona compacta van de grote beenderen, en een verhoogde breekbaarheid van het bot. Hydroxypropyl-β-cyclodextrine (HP-β-CD) Toxiciteitstudies bij éénmalige en herhaalde toediening aan muizen, ratten en honden tonen aan dat er een ruime veiligheidsmarge bestaat na orale en intraveneuze toediening van HP-β-CD. De meeste effecten waren van adaptieve aard (histologische veranderingen in de urinewegen, losser worden van de feces, vanwege de osmotische waterretentie in de dikke darm, activering van het mononucleaire fagocytensysteem) en waren goed reversibel. Lichte veranderingen in de lever kwamen voor bij doses die 30 keer hoger lagen dan de voorgestelde HP-β-CD-dosering bij de mens. HP-β-CD heeft geen negatieve invloed op de fertiliteit, geen direct embryotoxisch of teratogeen effect en is niet mutageen. In carcinogeniciteitsstudies bij de rat werd een verhoogde incidentie van neoplasmata in de dikke darm (bij 5000 mg/kg/dag) en in de exocriene pancreas (vanaf 500 mg/kg/dag) waargenomen. Ontwikkeling van de pancreastumoren is gerelateerd aan het mitogene effect van cholecystokinine bij ratten. Deze bevinding werd niet waargenomen in carcinogeniciteitstudies bij de muis, noch in een toxiciteitstudie gedurende 12 maanden bij de hond, noch in een toxiciteitstudie gedurende 2 jaar bij de vrouwelijke cynomolgusaap. Er is geen bewijs voor een mitogeen effect van cholecystokinine bij mensen. Bij extrapolatie volgens de lichaamsoppervlakte blijkt dat mensen die de aanbevolen klinische dosis van itraconazol orale oplossing nemen, worden blootgesteld aan een hoeveelheid HP11/13


β-CD die ongeveer gelijk is aan 1,7 maal de hoeveelheid na toediening van de laagste dosis die werd gebruikt in de studie bij de rat. 6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen Sucrose Hypromellose (E464) Sorbitanstearaat Colloïdaal waterhoudend silicium Gelatine Rood ijzeroxide (E172) Titaniumdioxide (E171) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing 6.3 Houdbaarheid 4 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Buiten het zicht en bereik van kinderen houden. Bewaren beneden 25°C 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Al/PVC/PVDC-blisterverpakkingen met 4, 6, 8, 14, 15, 18, 28, 30, 50, 60, 84 capsules, hard. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen bijzondere vereisten. 7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Eurogenerics NV - Heizel Esplanade b22 - 1020 Brussel 8.

NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

BE283254 9.

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 12/13


Datum van eerste verlening van de vergunning:19/05/2006 Datum van laatste hernieuwing: 13/09/2013 10. DATUM VAN GOEDKEURING/HERZIENING VAN DE TEKST Datum van goedkeuring van de tekst: 07/2015 Datum van herziening van de tekst: 07/2015

13/13

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN. Hulpstof met bekend effect: Elke harde capsule bevat 195 mg sucrose

Recommend Documents