Reumatológiai terápia problematikája

Reumatológiai terápia problematikája

Dr. Szekanecz Zoltán DEOEC Reumatológiai Tanszék Debrecen MAGYOSZ, Budapest, 2009. április 20.

• Reuma vs CVD, daganatok – Szakma – Közvélemény – finanszirozók

• Arthritisek – Biológiai – kémiai terápia

• Autoimmun kórképek – „orphan disease”

• Arthrosis – Betegségmódosítás(?) vs NSAID





A kezelés céljai – Tünetek csökkentése (fájdalom, duzzanat, fáradtság, ízületi merevség) – NSAID, szteroid – Károsodás csökkentése, struktúra megőrzése (rtg, MRI) – DMARD (MTX), 20% refrakter – Funkció megőrzése – Halálozás csökkentése Célzott terápia – Életminőség megőrzése – Klinikai remisszió Albers JMC et al. Ann Rheum Dis. 2001;60:453– 458. Grassi W et al. Eur J Radiol. 1998;27(suppl 1):S18– S24.

AZ IMMUNTERÁPIA LEHETŐSÉGEI MA

MOLEKULÁRIS TERÁPIA

KÉMIAI

SEJTTERÁPIA

BIOLÓGIAI

FEHÉRJE

ELLENANYAG

CITOKIN

GÉNTERÁPIA

METABOLIT CÉLPONT SEJT - FOLYAMAT

TERÁPIÁS ELLENANYAGOK

Anti-CD20 (B cell lymphoma, RA)

Anti-TNF (RA, CD, SPA) Anti-ERB2 (Breast cancer) Anti-VEGF (Angiogenesis)

Anti-TNF (RA, CD, SPA)

AZ ELLENANYAGOK AZ OLTÓANYAGOK UTÁN A MÁSODIK LEGNAGYOBB GYÓGYSZER CSOPORTOT KÉPVISELIK

Carter Nature Reviews Immunology 6, 343–357 (May 2006) | doi:10.1038/nri1837

Ellenanyag lebomlás, kiürülés Antigén kötő és végrehajtó funkciók Szövetekbe való eljutás

CHEMOTAXIS

ÉRPÁLYA SYNOVIUM

Chemokinek GYULLADÁS Lymphocyta ADHÉZIÓS MOLEKULÁK

TNFTNF-α Endothelium

ANGIOGENESIS

MMP DESTRUCTIO Anti-infl. (IL-10)

Porc és csont

Anti-TNFα α szerek Molekula – Chimerikus anti-TNF mAb

Infliximab IgG1

– TNF-receptor p75- IgG1

Etanercept IgG1

– Teljesen humán anti-TNF mAb

Adalimumab ,

– – PEGylált humanizált anti-TNF Fab-fragmens

golimumab Certolizumab PEGol

Biológiai terápia célpontok •

Genetikai meghatározottság

-

•

Infectio-TLR

anti-TLR (?)

• • • • • • • • • • •

Sejtbevándorlás-adh-angiogenezis natalizumab, vitaxin (integrinek CCR1, CCR5 inh, VEGF antag. DC (APC)-T sejt-kostimuláció abatacept (CTLA4-Ig) aCD40L, aCD40 T sejtek-sejtaktiváció-szignálok aCD4, CAMPATH Tyr kinase inhibitorok B sejtek-autoantitestek rituximab, ofatumumab, ocrelizumab, epratuzumab Synovitis-macrophagok-cytokinek aTNF, aIL-6R, aIL-1, aIL-1R, IL-1Ra, aIL-17, aIL-23 Fibroblastok-pannus-apoptosis sFasL géntranszfer

•

Destruktiv folyamatok

denosumab (aRANKL), rOPG

Lehetőségek

•

Első vonal • Magyarországon elérhető • Etanercept (Enbrel) – szolubilis p75 TNF-R • Infliximab (Remicade) – kiméra anti-TNF mAb • Adalimumab (Humira) – humán anti-TNF mAb • Nem érhető el • Anakinra (Kineret) – IL-1Ra protein

•

Második vonal

• Anti-CD20 mAb (rituximab, MabThera) • Anti-IL-6R mAb (tocilizumab, Actemra) • Abatacept (CTLA4-Ig fuziós protein, Orencia)

Problematika 1. •

Kezdetben állati eredetű mAb

•

Rövid tartamú hatás (prolongálni)

•

Mellékhatások-kockázatok (rövid-hosszú)

•

Nem kurativ

• CD3, CD4, CD25: mind leállt • sulyos anafilaxia, shock, halálesetek • methotrexate-tal folytatni • PEGylatio

• Rövid: infectio, tbc, allergiás reactiok • Hosszú: tumorok, autoimmunitás, demyelinisatio • 10-15% semmire sem reagál (ACR90 nincs)

Problematika 2.

• Túl korai • Túl késői • Gyulladás – destrukció uncoupling • Kombináció?

• Nem homogén betegcsoport • Biomarkerek?

• Költségek – volumenkorlát • Első-második vonal • Szakmai vs financiális?

Biológiai terápia: egyéb arthritisek

• • •

•

SPA (Morbus Bechterew)

•

Infliximab, etanercept, adalimumab

Psoriasisos arthritis (PsA)

•

Infliximab, etanercept, adalimumab

Psoriasis +

• •

Efalizumab (anti-LFA-1 integrin) Alefacept (LFA-3-Ig fuziós protein)

Juvenilis idiopathiás arthritis – polyarticularis forma

•

etanercept

Biológiai terápia és komorbiditások • Arthritis társbetegségek • Bőr (psoriasis) • Szem (uveitis) • Bél (IBD)

• Krónikus komorbiditások - kockázatok • • • •

Vascularis hatások Lymphomák – tumorok Demyelinizáció Autoimmun betegségek

A TGN1412 anti-CD28 monoklonális ellenanyag Fázis I. vizsgálata során észlelt „citokin vihar” Suntharalingam G, Panoskaltsis N. N Engl J Med. 2006 Sep 7;355(10):1018-28. Hat egészséges fiatal önkéntes férfit (egy kutatóhellyel kötött szerződés keretében) egy Fázis I. klinikai vizsgálatban a T-limfociták közvetlen aktiválására képes TGN1412 jelű, új szuper-agonista hatású anti-CD28 monoklonális ellenanyaggal kezeltek. Egyetlen intravénás adag beadását követően 90 perccel mind a hat kezelt egyedben a pro-inflammatórikus citokinek gyors indukciójával járó szisztémás gyulladási reakciót észleltek, melyet fejfájás, izomfájdalom, szédülés, hasmenés, kiütések, értágulat és vérnyomáscsökkenés kísért. Az infúziót követő 12 – 16 óra után mind a hat beteg kritikus állapotba került, amit a tüdők sejtes infiltrációja és károsodása, vese elégtelenség és általános intravaszkuláris koaguláció idézett elő, majd 24 órán belül a limfociták és monociták súlyos és váratlan eltűnése következett be. Mind a hat beteget intenzív osztályra szállították, ahol intenzív cardio-pulmonáris (beleértve a dialízist) ellátásban részesültek, magas dózisú metil-prednizolont és anti-IL-2 antagonista ellenanyagot kaptak. Két betegben elhúzódó kardiovaszkuláris sokk és akut légúti distress szindróma alakult ki, ők 8 és 16 napig tartó intenzív szervi kezelést igényeltek. A többféle citokin felszabadulásával járó szindróma evidens lefolyása ellenére mind a hat beteg túlélte a kritikus tüneteket. A klinikai tünetek lefolyásának 30 napig való követése patogének, endotoxin, vagy más kórkép jelenléte nélkül kialakult szisztémás gyulladásos válasz szindróma létrejöttét igazolták.

Standardizált Mortalitási Ráta (SMR)

EULAR recommnendation Level of evidence

Strength of recommendation

RA, like diabetes, should be considered as a high-risk condition for CVD. This also applies for AS and PsA, albeit that the evidence for this is more limited. The increased risk appears to be due to both an increased prevalence of traditional risk factors and the inflammatory burden.

2b-3

B

Adequate control of disease activity is necessary to lower the CVD risk (best evidence for anti-TNF treatment and MTX treatment).

2b-3

B

Cardiovascular risk assessment is recommended for all patients with inflammatory arthritis, i.e. RA, AS and PsA, and should be carried out according to National Guidelines at least annually. Risk assessments should be repeated when anti-rheumatic treatment has been changed (in absence of National Guidelines the SCORE function model should be advised).

3-4

C

Risk score models should be adapted for RA patients by introducing a 1.5 multiplication factor. This multiplication factor should be used when the RA patient meets 2 of the following 3 criteria: •Disease duration of more than 10 years; •RF or anti-CCP positivity; •Presence of certain extra-articular manifestations.

3-4

C

TC/HDL cholesterol should be used when the SCORE model is used.

3

C

Modification / specific intervention should be carried out according to national guidelines.

3

C

Statins, ACE-inhibitors and/or AT-II blockers are preferred treatment options in RA due to their pleiotrophic effects.

2a-3

C

The role of COXIBs and most NSAIDs regarding the CVD risk is not well established in RA and needs further investigation. Hence, caution is needed when prescribing them, especially in RA patients with a documented MI or in the presence of CV risk factors.

2a-3

C

3

C

Recommendations

Corticosteroids: use the lowest dose possible.

M.J.L. Peters, D. Symmons, D. McCarey, B.A.C. Dijkmans, M. Gonzalez-Gay, G. Kitas, H. Haentzschel, T. Kvien, I. McInnes, P. Nicola, S. Provan, N. Sattar, A. Semb, P. Sidiropoulos, Y. Smulders, M. Soubrier, Z. Szekanecz, M.T. Nurmohamed. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis: Report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis, in press.

Lymphoma rizikó és RA betegségaktivitás

Inflammatory Activity

71.3 High

7.7 Medium

Low

0,1

1

10

100

Unadjusted Odds Ratio (95% CI) Baeklund E, et al. Arthritis Rheum. 2006;54(3):692-701.

Bongartz study Lipsky et al, 2000 Furst et al, 2003 Weinblatt et al, 2003 Keystone et a l, 2004 St Clair et al, 2004 Van de Putte et al, 2004 Westhovens et al, 2004 OR 3.29 (1.19-9.08)

Total

0,01

0,1

1

10

100

1000

Odds Ratio (95% CI) Bongartz T, et al. JAMA. 2006;295:2275-2285





Biológiai terápia: ritka betegségek

•

SLE • Abatacept, rituximab (B sejtek)

•

Sjögren syndroma • Rituximab – MALT lymphoma is

•

Vasculitisek (ANCA+) • TNF gátlás? Rituximab?

•

Scleroderma • TGF-β gátlás?

•

Sclerosis multiplex • Rituximab, natalizumab (anti-VLA-4 integrin)

Problematika •

Ritkák

•

Heterogén betegcsoportok

•

Szisztémás – szervi kockázatok

•

Kevés biomarker, standard mérőmódszer

• Prevalencia 0.001-1% • Study nem vonzó – kis piac





Fiziológiás Fiziológiás stimulusok stimulusok

COX -1 COX-1 (( constitutiv) constitutiv)

Gyulladásos Gyulladásos stimulusok stimulusok

Macrophagok és más sejtek

COX-2 (indukált)

Thromboxan Prostacyclin Prostaglandin Proteázok Prosta- Más gyull. A2 (thrombo- (endothel, E2 (vese) glandinok mediátor cyták) gyomornyh.)

Gyulladás Gyulladás

CV történés – rofecoxib Colorectalis adenoma eseteiben rekurens neop. polyp. előfordulása

3. év végére RR=1.92 APPROVe Tiral, RS.Bresalier et al. NEJM, 2005

Pathomechanizmus thrombocyta COX-1

Endothel sejt NSAID/ASA

COXIB

thromboxan (TXA2)

COX-1

COX-2 prostacyclin (PGI2)

vasoconstrictio thr aggregatio TXA2/PGI2 arány

vasodilatatio antiaggregatio

Nagy studyk: Singh Eredmények • Illesztett Odds Ratiok (vs remote) – – – – – – –

Indomethacinum Sulindac Meloxicam Rofecoxib Piroxicam Celecoxib Naproxen, diclofenac

Singh et al, EULAR 2005

1.71 1.4 1.4 1.3 1.2 1.1 <1

SYSADOA-DMARD? • Porcprotektív – Nem meggyőző – Csak rtg studyk (?) – Finanszirozás – gyógyszer vs étrendkiegészitők

• Kémiai – Tetracyclinek – Diacerein

• Biológiai – aIL-1, MMP inhibició – Költségek?

Reumatológiai terápia problematikája

Recommend Documents