reumatológia)

Immunmoduláció az autoimmun betegségek kezelésében Prof. Dr. Zeher Margit DE OEC Belgyógyászati Intézet, III. sz. Belgyógyászati Klinika Klinikai Immunológia Tanszék Hallgatói előadás 2010/2011 II. félév, III. évf. - wwww.3bel.dote.hu (Tárgy: immunológia/reumatológia)

Az autoimmun betegségek jellemzői

• Poligénes • Multifaktorialis • A fiziológiás immuntolerancia zavara • Idült lefolyás • Eltérő prognózis • Egyénre szabott terápia

A kezelés célja

• Az érintett szerv gyulladásának gátlása • Az irreversibilis szervi károsodások megakadályozása • A gyulladáshoz vezető kóros immunválasz szuppressziója

Immunmoduláció az autoimmun betegségek kezelésében • Az autoimmun betegségek patofiziológiájának jobb ismerete • Immunterápiás célpontok a, A limfocita migráció és adhézió mediátorai b, A szöveti károsodásban résztvevő citokinek semlegesítése Résztvevő c, A saját antigén(nek) prezentálásában komplex Autoreaktív T-sejtek aktivációjában molekulák gátlása

• Szervspecifikus Egy adott AG-AT  Tolerizálás

- Szisztémás Sok AG-AT  Sok támadáspont

Immunmodulációs lehetőségek betegségek kezelésében

az

autoimmun

Konvencionális gyulladásgátlók Nem antigén specifikus immunszuppresszív szerek Szelektívebb hatású immunszuppresszív készítmények Nagydózisú intravénás gammaglobulin terápia Plazmaferezis, fotoferezis Biológiai terápia Tolerogén terápia Autoantigén-specifikus terápia Újabb immunmodulációs lehetőségek Haemopoietikus őssejt transplantatio

Konvencionális gyulladásgátlók Non-steroid gyulladásgátlók (NSAIDs) Vane hypothesis Arachidon sav NSAIDs

Gyulladás csökkentő Fájdalom csillapító Gastrointestinalis toxicitás Vese toxicitás

Cyclooxygenase x

Thrombocita funkció

Prostaglandinok

Gyomor nyálkahártya védelem COX 1

Gyulladás és fájdalom

Vese védelem

COX 1 and 2

COX 2

Glucocorticoidok Genomiális mechanizmus

Nem-Genomiális mechanizmus

Gyulladás csökkentő, immunmoduláns, egyéb nem várt hatások

Glucocorticoidok

Glucocorticoidok Glucocorticoid hatások az immunsejteken a. Gátolja a leukocyták mozgását és belépését a gyulladásos területre b. Megváltoztatja a leukocyták, fibroblastok és endothel sejtek funkcióját c. Gátolja a gyulladásos folyamatban résztvevő humorális faktorok termelődését és hatását

Ekvivalencia dózisok Cortisol

1 (per definition)

Predniso(lo)n

5,0

Methylprednisolon

4,0

Dexamethasone

25

Betamethasone

25

A használatos glucocorticoid dózisok definíciója Kis dózis

Közepes dózis Nagy dózis Nagyon nagy dózis Pulzus terápia

≤ 7,5 mg prednisone equivalens naponta >7,5 mg, de ≤ 30 mg prednisone equivalens naponta >30 mg, de ≤ 100 mg prednisone equivalens naponta >100 mg prednisone equivalens naponta ≥ 250 mg prednisone equivalen naponta 1 vagy néhány napig

Nem-antigén specifikus immunszuppresszív készítmények Methotrexate Valószínűsíthető mechanizmus

Logikai alap

Folate gátlás

Gátolja a purin és pirimidin szintézist, ami az immunsejtek aktív osztódásához és proliferációjához szükséges

Spermin és spermidin termelés gátlása

Gátolja a polyamin formációt

A sejt redox állapotának befolyásolása

A makrofág és limfocita funkciók reverzibilis gátlása

Adenosin felszabadulás

Az adenosin és az AMP katabolizmusának gátlása miatt hatásos endogén gyulladásos mediátorok felszabadítása Alkalmazás: po., sc, im Dózis:

10-25 mg/hét, heti egy napon

Nem-antigén specifikus immun-szuppresszív készítmények SULFASALAZINE 5-ASA + SULFAPYRIDINE

Hatás: T-B-sejt proliferáció gátlás gátolja a proinflammatórikus citokinek termelését Alkalmazás: po., 500 MG

2000 mg/nap

Nem-antigén specifikus immunszuppresszív készítmények AZATHIOPRINE Az azathioprine metabolizmusában fontos szerepet játszó enzimek Enzim

Hatás

Glutathione transferase

Az azathioprin hasítása 6-mercaptopurinra és imidazolra

Thiopurine methyltransferase

A 6-mercaptopurine metabolizálása

Xanthine oxidase

A 6-mercaptopurine átalakítása 6-thiouric savra

Hatás: Purin-analóg, aktív metabolitja gátolja a purin-szintézist Gátolja a T – B – NK sejtek funkcióját Gátolja az antitestek termelését és az IL-6 szintézist Alkalmazás: po., 3x50

2x100 mg/nap

Nem-antigén specifikus immunszuppresszív készítmények CYCLOPHOSPHAMIDE Alkiláló ágens – aktív hatóanyaga a phosphorymide mustart + acrolein Hatás: alkilálja a guanint a DNS-en és RNS-n, meggátolja a transcriptiot és translatiot - hat a nyugvó és osztódó sejtekre is -gátolja a B-sejt funkciót, az autoantitestek termelését, de hat a T-sejtekre is Alkalmazás:

po. - 50 mg/nap iv. bolus - 2 mg/tskg

Nem-antigén specifikus immun-szuppresszív készítmények LEFLUNOMIDE -ISOXAZOLE származék -De novo pirimidin szintézis gátlás -A proliferáló immunsejtek (pl. aktivált T-limfociták) növekedési képessége gátlódik -Az ineffektív proliferáció miatt limitált clonalis T-sejt expanzio jön létre -A B-sejtek proliferációjára is hat Alkalmazás:

po. 10

20 mg/nap

CYCLOSPORIN-A •Erős, szelektív, CD4+T helper sejt ellenes immunszuppresszív hatás •11 aminósavból áll, macrolid, neutralis, lipofil •Tolipocladium infatum gomba •Immunofillin •A CYA a T limfociták aktivációjakor a szignál átviteli mechanizmusokat gátolja, a Ca kötő fehérjék, elsősorban a Calcineurin hatását blockolja. •Gátlódik az IL-2 termelődése, az IL-2R expressziója

TACROLIMUS (FK506) • macrolid, 23 aminósavból áll, Streptomyces tsukubaensis • hasonló hatás a CYA-hoz, IL-3, IL-4, IFN gamma gátlás

RAPAMYCIN • 31 aminósavból áll • Nem gátolja a citokinek képződését, de megakadályozza a citokinek mediálta szignál transzdukciót. • Eltérő hatásmechanizmus miatt kombinációs lehetőség a CYA-val

Újabb immunszuppresszív készítmények

MYCOPHENOLATE MOFETIL (RS-61443) • antimetabolit, purin szintézis gátlása • Inosine monophosphate enzim szintézisének gátlása • A T és B sejtek szaporodásának felfüggesztése

Nagydózisú gammaglobulin terápia

0,4 g/kg/nap Humorális autoantitestes mechanizmussal kialakuló betegségekben •RES clearance gátlása •Anti-idiotípus antitestek fiziológiás hatása •Szolubilis citokin receptor tartalom

FOTOFEREZIS

Biológiai terápia Citokinekkel valamint azokat gátló anyagokkal történő kezelés. a) Vakcinakezelés b) Tolerancia kiváltása /autoantigénekkel és autoreaktív T-sejtekkel történő tolerizálás c) Citokin (elsősorban reguláló citokin) terápia d) Citokinek és különféle sejtmembrán molekulák (receptorok) elleni-, többnyire monoklonális antitestek, vagy egyéb gátló molekulák adása. e) Nagydózisú intravénás immunglobulin (IVIG) terápia f) Génterápia

Biológiai-terápiás lehetőségek rheumatoid arthritisben Sejtfelszíni markerek mint célpontok Citokin-ellenes kezelés Regulatív citokinek Gyulladásgátlás Plazmaferesis – immunoadsorpcio I.v. IG Autológ csontvelő átültetés Tolerancia indukció

Anti-CD4, anti-CD3, anti-CD20 (rituximab), anti-ICAM, CTLA-4-Ig (fúziós protein), antiCD28 TNF-antagonisták (Infliximab, Etanercept, Adalimumab, IL-1 receptor antagonista), IL-6 antagonista IL-10, IL-4 Kortikoszteroidok; komplement, protease gátlás

Nagy dózisú gammaglobulin Intenzív immunszuppresszió + autológ őssejt Szolubilis antigén adás / collagen T-sejt vakcináció T-sejt aktiváció gátlás (CTLA-4-Ig)

RA kezelés a mai biológiai terápia palettáján Biológiai készítmény

Az alkalmazás módja és dózis

Indikáció

Etanercept (Enbrel)

25 mg sc. 2 x hetente, 50 mg sc. hetente

Monoterápia, kombinált terápia

Adalimumab (Humira)

40 mg sc. minden 2 hétben

Monoterápia, kombinált terápia

Infliximab (Remicade)

3 mg/kg iv. minden 2-4 hétig, utána kitolják az időt 8 hétig, max. dózis 5-7 mg/kg minden 4 héten

Kizárólag MTX-el kombinálva

Certolizumab (Cimzia )

200 mg sc. minden 2 héten

Monoterápia, kombinált terápia

Golimumab (Simponi)

50 mg sc. havonta

Kizárólag MTX-el kombinálva

Rituximab (MabThera)

2 hetes kúra: 2x500/1,000 mg iv. további kúra minden 4-8 havonta lehetséges

MTX-el vagy anélkül

Abatacept (Orencia)

8-10 mg/kg iv. (500mg (<60kg), 750mg (60-100 kg), MTX-el vagy anélkül 1 g(>100kg)) a 0, 2, 4 héten, utána havonta

Tocilizumab (RoActemra)

8mg/kg iv. havonta

Monoterápia, kombinált terápia

Anakinra (Kineret)

100mg/nap sc.

MTX-el vagy anélkül

Iv: intravénásan, MTX: methotrexate, sc: subcutan

Ag.spec.B-sejt aktivitás gátlás ADCC

Co-stimuláció T-sejt aktiváció

gátlás

Tolerogen

Anticitokin

Nature Rev Rheumatol, 6, 5547-552, 2010

B-sejt aktiváció szabályozása SLE-ben

Lupus, 18, 575-580, 2009

B sejt target terápia SLE-ben Anti-CD20

Rituximab

Anti-CD20 (h)

Ocrelizumab

Anti-CD22

Epratuzumab

BLys

Belimumab

TACI IgG

Atacicept

TACI: transmembran aktivátor calcium moduláló cyclophyllin ligand interactor

Őssejtterápia