RADIOAKTÍV GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK. Radiopharmaceutica

Radioaktív gyógyszerkészítmények

Ph.Hg.VIII. – Ph.Eur. 8.0. -1

01/2014:0125

RADIOAKTÍV GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK Radiopharmaceutica DEFINÍCIÓ Radioaktív gyógyszerkészítménynek vagy radiogyógyszereknek nevezünk minden olyan gyógyszert, amely felhasználásra kész állapotában, valamilyen gyógyászati cél elérése érdekében egy vagy több radionuklidot (radioaktív izotópot) tartalmaz. Ezen általános cikkely az alábbiakat is a radioaktív gyógyszerkészítmények körébe sorolja: –

radionuklid generátorok: minden olyan rendszer, amely meghatározott anya-radionuklidot (anyaelem) foglal magába; ez az anya-radionuklid leány-radionuklidot (leányelem) termel, amelyet elúcióval vagy egyéb módszerrel nyerünk és radioaktív gyógyszerkészítményekben alkalmazunk;

–

készletek (kittek) radioaktív gyógyszerkészítményekhez: minden olyan készítmény, amelyből a radioaktív gyógyszerkészítmény felhasználásra kész formáját – rendszerint közvetlenül a gyógyászati alkalmazás előtt – feloldással vagy radionuklidok hozzáadásával készítik el;

–

radionuklid-prekurzorok: minden radionuklid, amelyet egy másik gyógyszeranyag radioaktív jelzésére állítanak elő, közvetlenül a gyógyászati alkalmazást megelőzően;

–

kémiai-prekurzorok: készítmények.

nem

radioaktív

anyagokhoz

radionuklid

hozzáadásával

előállított

A jelzésre szolgáló radionuklid-prekurzorok oldat formájában szállíthatók. Nuklidnak nevezzük a protonok és neutronok számával (és ebből adódóan Z rendszámmal és A tömegszámmal), továbbá az atommag energiaállapotával jellemzett atomfajtát. Egy elem izotópjainak azokat a nuklidokat nevezzük, melyeknek rendszáma azonos, de tömegszámuk különböző. Azok a nuklidok, amelyekben a protonok és neutronok elrendeződése instabil, konstans statisztikai valószínűséggel, spontán átalakulnak a protonoknak és neutronoknak egy másik - stabil vagy instabil - kombinációjává. Az ilyen nuklidokra mondjuk, hogy radioaktívak és radionuklidoknak nevezzük őket. A kiindulási instabil nuklidot szokás anyaradionuklidnak (anyaelem), a belőle keletkezett nuklidot pedig leány-nuklidnak (leányelem) nevezni. A radionuklidok bomlása vagy átalakulása együtt járhat töltéssel rendelkező részecskék kibocsátásával, elektronbefogással (EC) vagy izomer átmenettel (IT). A mag által kibocsátott, töltéssel rendelkező részecskék lehetnek alfa-részecskék (4He-mag) vagy béta-részecskék (negatív töltésű, általánosan elektronnak nevezett, vagy pozitív töltésű, általánosan pozitronnak nevezett részecskék). Az alfa bomlás a nehéz magokra jellemző (Z>82). Azon radionuklidok, amelyek protonhiánnyal rendelkeznek, bomlásukkor általában elektronokat bocsátanak ki. Azok a radionuklidok, amelyek neutronhiánnyal rendelkeznek, általában elektronbefogással vagy pozitronemmisszióval bomlanak. Az utóbbi radionuklidokat pozitron-emittereknek nevezzük. A pozitronok a környezetükben lévő elektronokkal kölcsönhatásba lépve annihilálódnak. Ez a folyamat rendszerint két gamma-foton kibocsátásával jár együtt, melyeknek energiája egyenként 0,511 MeV, haladási irányuk általában 180 °-ot zár be; a jelenség neve annihilációs sugárzás. Minden bomlási folyamatot kísérhet gamma-sugárzás. A gamma-sugarak kibocsátása helyett részben vagy teljesen - belső



konverziós elektronok néven ismert - elektronok kilökődése is lejátszódhat. Ez a jelenség, épp úgy, mint az elektronbefogás, szekunder röntgensugárzást vált ki (amely az elektronok atomon belüli átrendeződének tulajdonítható). Magát ezt a szekunder emissziót részben helyettesítheti az un. Auger-elektronok kilökése. Radioaktivitás: a „radioaktivitás” kifejezést általában egyaránt használják a radioaktív bomlás jelenségének leírására, mint a jelenség fizikai mennyiségének kifejezésére. Valamely készítmény radioaktivitása az időegység alatt bekövetkező nukleáris bomlások vagy átalakulások száma. A Nemzetközi mértékegységrendszerben (SI) a radioaktivitás mértékegysége a becquerel (Bq), amely az egy másodperc alatt bekövetkező nukleáris átalakulások számát jelenti. Az abszolút radioaktivitás-mérésekhez speciális laboratóriumokra van szükség, míg a sugárzás azonosítását és relatív mérését olyan, standardizált készítményekkel történő összehasonlítással is meg lehet oldani, amelyeket az illetékes hatóságok által erre alkalmasnak ítélt laboratóriumok bocsátanak rendelkezésre. Radioaktív bomlás: minden radionuklid bomlás exponenciális függvénnyel írható le, melyet a radionuklidok bomlási állandója jellemez. Az exponenciális bomlás görbéjét (bomlási görbe) az alábbi egyenlet írja le: At = A0 e − λt

ahol At = a radioaktivitás t időpontban, A0 = a radioaktivitás t = 0 időpontban, λ

= a radionuklidra jellemző bomlási állandó,

e

= a természetes logaritmus alapja.

A felezési idő (T1/2) az az időtartam, amely alatt az adott radionuklid radioaktivitása (mennyisége) az eredeti felére csökken. A bomlási állandó (λ) és a felezési idő között a következő összefüggés áll fenn: T1 = 2

ln 2 λ

Az exponenciális bomlás a következő képlettel is kifejezhető, mely hasznos egy eltelt t idő után megmaradt radioaktivitás gyors becslésére. t

⎛ 1 ⎞ T1 At = A0 ⎜ ⎟ 2 ⎝2⎠

A sugárzások áthatolóképessége jelentős mértékben függ a sugárzás fajtájától és energiájától. Az alfa-részecskék néhány mikrométer és néhányszor tíz mikrométer közötti rétegvastagságú anyagban teljes mértékben elnyelődnek. A béta-részecskék néhány milliméter és néhány centiméter közötti rétegvastagságú anyagban abszorbeálódnak teljes mértékben. A gammasugárzás viszont nem nyelődik el teljesen és intenzitását egy több centiméter vastagságú ólomlemez is csak kb. tizedrészére csökkenti. Minél nagyobb az abszorbens sűrűsége, annál rövidebb az alfa- és a béta-részecskék hatótávolsága és annál nagyobb mértékű a gammasugárzás gyengítése.



Valamennyi radionuklidra jellemző egy időegységben kifejezett, konstans felezési idő, valamint sugárzásának vagy sugárzásainak fajtája és energiája; ez utóbbit elektronvoltban (eV), kiloelektronvoltban (keV) vagy megaelektronvoltban (MeV) fejezzük ki. Radionuklidos tisztaság: adott radionuklid radioaktivitásának százalékban kifejezett aránya a radioaktív gyógyszerkészítmény összes radioaktivitásához viszonyítva. A jellemző radionuklidos szennyezéseket, határértékeikkel együtt, az egyedi cikkelyek sorolják fel. Radiokémiai tisztaság: a radioaktív gyógyszerkészítményben adott kémiai formában jelenlévő radionuklid radioaktivitásának százalékban kifejezett aránya a készítményben jelenlévő, ugyanezen radionuklid összes radioaktivitásához viszonyítva. A jellemző radiokémiai szennyezéseket, határértékeikkel együtt, az egyedi cikkelyek sorolják fel. Kémiai tisztaság: a radioaktív gyógyszerkészítmények cikkelyeiben a kémiai tisztaság ellenőrzése a kémiai szennyezők határértékeinek megadásával történik. Izotóphordozó: adott elemnek a radioaktív készítményben lévő vagy ahhoz hozzáadott stabil izotópja, a jelenlévő radionukliddal azonos kémiai formában. Hordozómentes készítmény: adott elemnek a radioaktív gyógyszerkészítményben lévő azonos kémiai formában, vagy az adott helyen a molekulában jelenlévő, stabil izotóptól mentes készítménye. Nem-hozzáadott hordozót tartalmazó készítmény: olyan készítmény mely nem tartalmaz szándékosan hozzáadott azonos kémiai formában, vagy az adott helyen a molekulában azon elemnek a stabil izotópját mely jelen van a készítményben. Fajlagos radioaktivitás: a radionuklid radioaktivitása az illető elem vagy kémiai forma tömegegységére vonatkoztatva pl.: becquerel/g vagy becquerel/mól. Radioaktív koncentráció: a radionuklid térfogategységre vagy tömegegységre vonatkoztatott radioaktivitása. Az oldatos formában lévő radiogyógyszereknél a radioaktív koncentráció a radioaktivitás készítmény térfogategységére van megadva. Összes radioaktivitás: a radionuklid radioaktivitása a készítmény egységére (injekciós üveg, kapszula, ampulla, generátor stb.) vonatkoztatva. Kémiai prekurzorok a radioaktív anyagok készítésére: ha a radioaktív készítmény hatóanyaga nem izolált, a szintézisére használt kémiai prekurzorokat gyógyszeranyagnak tekintjük. Ajánlatos minden gyártási tétel kémiai prekurzor-anyagok vizsgálatát elvégezni a radioaktív gyógyszerkészítmények készítéséhez történő felhasználásuk előtt, és így biztosítani, hogy a vizsgálati anyagban az előírt gyártási körülmények között a kívánt mennyiségű és az előírt minőségű radioaktív gyógyszerkészítmény legyen kinyerhető. A felhasználhatóság időtartama: az az időtartam, amelyen belül a cikkelyben előírt követelményeknek teljesülniük kell. ELŐÁLLÍTÁS A radionuklid a következő formákban lehet jelen a radioaktív gyógyszerkészítményben: − mint elem, atomos vagy molekuláris formában; pl.[133Xe], [15O]O2, − mint ion; pl. [131I]jodid, [99mTc]pertechnetát,



− kelátkötéssel szerves molekulába beépülve, adszorbeálva vagy kapcsolódva (pl. [111In]oxin), vagy kovalens kötésben (pl. 2-[18F]fluór-2-dezoxi-D-glükóz). A radionuklidokat a következő módon lehet előállítani: − neutronokkal való reakcióval (célzott sugárzással, atomreaktorban), − töltéssel rendelkező részecskékkel való reakcióval (célzott sugárzással, gyorsítókat használva, különösen ciklotront), − radionuklid-generátorból kinyerve. A magreakció előfordulási valószínűsége függ a célanyag (protonok, neutronok, deuteronok, stb.) tulajdonságaitól, és az általuk besugárzott mag tulajdonságaitól. A sugárzásból keletkezett, adott radionuklid hozama (kitermelése) függ továbbá az adott anyag (célanyag) izotópos összetételétől és kémiai tisztaságától, valamint neutronok esetében a neutronfluxustól és a töltött részecskék esetében azok sugáráramától. A kívánt magreakción kívül mellékreakciók is végbemehetnek. Ezen mellékreakciók előfordulásának valószínűségét az előző bekezdésben említett tényezők befolyásolják. Az ilyen szimultán mellékreakciók a radionuklidos szennyezettséget idézhetnek elő. A nukleáris reakció (átalakulás) írásmódja: a cél-atommag jele, majd zárójelben az összeütköző részecske, és a kibocsátott részecske, a zárójel után pedig a keletkezett atommag jele. Például: 58Fe(n,γ)59Fe 18

O(p,n)18F

NEUTRON SUGÁRZÁS Atomreaktorokban a stabil radionuklidok sugárzásának köszönhetően általában proton deficites (protonhiányos) magok keletkeznek pl. elektron kibocsátó melyek (n,γ) reakcióból keletkeznek (úgynevezett radioaktív befogás). A termék a célnuklid izotópja és ezért nagy mennyiségű hordozót tartalmazhat. Néhány nagyobb rendszámú nuklid könnyen hasad neutronok hatására. A maghasadás eredményeképpen (jelölése: (n, f) reakció) nagyszámú eltérő tömegszámú és felezési idejű radionuklid keletkezik. A leggyakrabban alkalmazott reakció az urán-235 maghasadása (235U). Jód-131, molibdén-99 és xenon-133 izotópot az urán-235 atomreaktorban történő besugrázásával, majd a folyamat során keletkezett, több mint 200 egyéb radionuklidot tartalmazó keverékből történő kivonással. állítanak elő TÖLTÉSSEL RENDELKEZŐ RÉSZECSKÉK SUGÁRZÁSA A stabil radionuklidok töltéssel rendelkező részecskékkel való besugárzásával általában neutron-hiányos magok keletkeznek melyek, vagy elektron befogás vagy pozitron kibocsátás közben bomlanak. Leggyakrabban (p,xn) típusú reakcióban keletkeznek (ahol x a kibocsátott neutronok száma). A termék nem izotópja a cél-nuklidnak és fajlagos radioaktivitása közel lehet a hordozómentes termékekéhez. RADIONUKLID GENERÁTOROK



A radionuklid-generátor-rendszerekben anya-radionuklidot alkalmaznak, amely egy rövidebb felezési idejű leány-radionuklidra bomlik. A leány-nuklid, rövid élettartama ellenére a generátor előállítási helyétől jelentős távolságban is felhasználható, miután az anya-nuklidtól kémiai vagy fizikai eljárással elválasztottuk. CÉLANYAGOK A célanyag izotóp-összetétele és tisztasága ugyanúgy mint más tényezők mint például a ütköztetett részecskék tulajdonságai és energiája előre meghatározza a sugárzás során keletkezett fő radionuklid és a radionuklidos szennyezők relatív százalékos mennyiségét. Olyan célanyag alkalmazása, amelyben mesterségesen megnövelték a kívánt célnuklid mennyiségét, javíthatja a kitermelést és a kívánt radionuklid tisztaságát. A célanyag kémiai formája, tisztasága, fizikai állapota, az adalékanyagok, valamint a sugárzás körülményei, továbbá a közvetlen fizikai és kémiai környezet meghatározza az előállított radionuklidok kémiai állapotát és kémiai tisztaságát. Előfordulhat, hogy a radionuklidok, különösen a rövid felezési idejű radionuklidok előállítása folyamán, az említett minőségi kritériumokat nem lehet meghatározni az előállítás további szakaszainak lefolytatása és a radioaktív gyógyszerkészítmény elkészítése előtt. Ezért, rutin radionuklid-gyártáshoz és a radioaktív gyógyszerkészítményhez való felhasználás előtt, minden célanyag tételének a minőségét értékelni kell. A gáz-, folyadék- vagy szilárd halmazállapotú célanyagot a részecskékkel történő besugárzáshoz megfelelő tartályba kell helyezni. A neutron-besugárzáshoz a célanyagot általában kvarc ampullákba, vagy nagy tisztaságú alumínium- vagy titántartályokba töltik. Biztosítani kell, hogy - a besugárzás körülményeit figyelembe véve - a tartály és annak tartalma között ne jöhessen létre kölcsönhatás. Töltéssel rendelkező részecskékkel történő besugárzáskor a célanyag tartályát egy alkalmas fémből készítik, ha lehetséges bemeneti és kimeneti nyílással; a tartályt hűtőrendszerrel veszik körül, célablaka általában vékony fémfóliából készül. Ahhoz, hogy értékeljük minden tényező hatását az előállított radionuklid mennyiségi és minőségi jellemzőire, az előállítási eljárás egyértelműen előírja és figyelembe veszi: a célanyagot, a célanyag tartályának felépítését, a besugárzás módszerét és a kívánt radionuklid elválasztását. SAJÁTSÁGOK Az Európai Gyógyszerkönyvben hivatalos radionuklidok fizikai jellemzőinek táblázata (5.7) összegzi a gyógyszerkönyvi készítményekben alkalmazott radionuklidok legáltalánosabban elfogadott fizikai jellemzőit. Ezen túlmenően a táblázat a cikkelyekben említett radionuklidok lehetséges fő szennyezőinek fizikai jellemzőit is feltünteti. Az „átmenet valószínűsége” fogalom adott energiaállapotú atommag átalakulásának valószínűségét jelenti, a szóbanforgó átmenet útján. „Valószínűség” helyett az „intenzitás” fogalmat is használják. Az „emisszióvalószínűség” fogalom annak valószínűségét jelenti, amellyel egy radionuklidatom emittálja (kibocsátja) a szóbanforgó részecskét vagy sugárzást.



AZONOSÍTÁS Adott radionuklidot általában a felezési ideje vagy az általa kibocsátott sugárzás(ok) fajtája és energiája vagy ezek együttese alapján azonosítunk, aszerint, ahogy a megfelelő cikkely előírja. Megközelítő felezési idő: a viszonylag rövid idő alatt meghatározott megközelítő felezési idő lehetővé teszi a készítmény mielőbbi felszabadítását. A kiszámolt megközelítő felezési idő az egyéni cikkelyekben előírt határok között kell legyen. A radioaktív sugárzás fajtájának és energiájának meghatározása. A kibocsátott radioaktív sugárzás fajtájának és energiájának meghatározásához spektrometriás eljárást alkalmaznak. A pozitron kibocsátó radioaktív sugárzás fajtáját és energiáját általában nem határozzák meg; az azonosításuk a felezési idő meghatározása és a gammasugárzás spektrumfelvételével történik. VIZSGÁLATOK

A következő vizsgálatokat néha - ha a készítmény rövid felezési idejű radionuklidot tartalmaz - nehéz elvégezni a gyártási tétel felszabadítása előtt. Az egyedi cikkelyek jelzik azon vizsgálatokat melyeket nem kell végezni a felszabadítás előtt. Ilyen esetben a vizsgálat a gyártás minőségellenőrzésének részét képezi. Nem radioaktív vegyületek és rokon vegyületek: Ebben a részben van előírva a nem radioaktív vegyületek és rokon vegyületek (amelyek jelen lehetnek) meghatározása. Oldószermaradványok. Az oldószermaradvány követelményeket az 5.4 Oldószermaradványok fejezetben előírtaknak megfelelően kell korlátozni, a vizsgálatot a 2.4.24 Oldószermaradványok azonosítása és ellenőrzése fejezetben leírtak, vagy más alkalmas módszer szerint végezzük. RADIONUKLIDOS TISZTASÁG Radionuklidos szennyezők a radionuklidok termeléséből és bomlásukból keletkezhetnek. Az előfordulható radionuklidos szennyezőket a megfelelő egyéni cikkely megemlítheti és jellemzőik ismertetése az 5.7. Az Európai Gyógyszerkönyvben hivatalos radionuklidok fizikai jellemzőinek táblázat tartalmazza. A radioaktív gyógyszerkészítmények radionuklidos tisztaságának megállapításához, az esetek többségében ismerni kell valamennyi jelenlévő radionuklid eredetét és radioaktivitását. A gamma- és röntgensugárzást kibocsátó radionuklidok radionuklidos tisztaság vizsgálatára legáltalánosabban alkalmazott módszer a gamma-spektrometria. A nátrium-jodid detektorok alkalmazása esetében a következő problémák merülhetnek fel: a gamma-sugárzó szennyezők csúcsait gyakran elfedi a fő radionuklid spektruma vagy a készítményben megmaradt, más meghatározatlan radionuklid szennyező. Ez a módszer nem használható alfa- és béta-sugárzó szennyezések detektálására melyek nem bocsátanak ki gamma- és röntgensugárzást, az esetben egyéb módszert kell alkalmazni.



Az egyedi cikkelyek előírják a kívánt radionuklidos tisztaságot és a fajlagos radionuklidos tisztaságra határértékeket szabhat meg (pl. molibdén-99 a technécium 99m-ben). Az ilyen követelmények szükségesek, de önmagukban nem elegendőek annak biztosítására, hogy a készítmény radionuklidos tisztasága klinikai alkalmazásra is megfelelő. Az előállítónak (gyártóknak) részletesen meg kell vizsgálnia a terméket, különösen meg kell vizsgálni a rövid felezési idejű radionuklid-készítmények hosszú felezési idejű szennyezéseire megfelelő bomlási időszak elteltével. Ilyen módon tájékozódni kell a gyártási folyamatok alkalmasságáról és a vizsgálati módszerek megfelelő voltáról. Amikor két vagy több pozitronkibocsátó radionuklidot kell azonosítani és/vagy megkülönböztetni - pl. 18F-szennyezést kell kimutatni 13N-készítményekben - a gamma-spektrometrián kívül felezési idő meghatározásokat is kell végezni. Mivel egy radioaktív gyógyszerkészítmény különböző felezési idejű radionuklidokat tartalmaz, a készítmény radionuklidos tisztasága időben változik. RADIOKÉMIAI TISZTASÁG A radiokémiai szennyezések származhatnak: − a radionuklid előállításából, − a gyártás egymást követő kémiai lépéseiből, − a nem teljes preparatív elválasztásból, − a tárolás folyamán bekövetkező kémiai változásokból. A radiokémiai tisztaság meghatározása megköveteli a radionuklidot tartalmazó, különböző kémiai anyagok elválasztását és az érintett radionuklid deklarált kémiai szerkezethez társuló radioaktivitás százalékos arányának megállapítását. Az egyedi cikkelyek radiokémiai tisztaság fejezete határértékeket is tartalmazhat a fajlagos radiokémiai szennyezőkre vonatkozóan, az izomereket is beleértve. Elvileg, az analitikai elválasztás bármelyik módszere alkalmazható a radiokémiai tisztaság meghatározására. Pl. a radioaktív gyógyászati termékek cikkelyeiben megtalálható a papírkromatográfia (2.2.26), a vékonyréteg-kromatográfia (2.2.27), az elektroforézis (2.2.31), a méret-kizárásos kromatográfia (2.2.30), a gázkromatográfia (2.2.28) és a folyadékkromatográfia (2.2.29). Ezen analitikai módszerek konkrét leírása a cikkelyekben található. Ezenkívül, néhány különleges radiogyógyszerekre vonatkozó óvintézkedésre is szükség van, mint például a sugárvédelem, a mérési geometria, a detektor linearitása, hordozók használata, a készítmények hígítása. Fajlagos radioaktivitás A fajlagos radioaktivitás kiszámításához rendszerint a radioaktív-koncentrációt és a vizsgált kémiai anyag koncentrációját vesszük figyelembe, miután igazolást nyert, hogy a radioaktivitás kizárólag az adott radionuklidtól és az adott kémiai anyagtól származik (radionuklidos tisztaság, ill. radiokémiai tisztaság). A fajlagos radioaktivitás időben változó. Ezért a fajlagos radioaktivitás megadásakor fel kell tüntetni a naptári időt és szükség esetén az időpontot is. Fiziológiás megoszlás Amennyire lehetséges az állatokkal történő vizsgálatokat kerülni kell.



Abban az esetben, ha az azonosítás vagy a radiokémiai tisztaság vizsgálatok nem megfelelőek ahhoz, hogy teljesen meghatározzuk és szabályozzuk a radiokémiai változásokat egy radioaktív gyógyszerkészítményben, szükség lehet a fiziológiás megoszlás vizsgálatokra. Az erre alkalmas állatfajok meghatározott szerveiben, szöveteiben vagy más testi üregeiben észlelt radioaktivitás-megoszlás megbízhatóan jelezheti, hogy a készítmény megfelelő a tervezett felhasználásra. Ugyanígy, a fiziológiás megoszlási vizsgálat szolgálhat arra a célra, hogy megállapítsuk a vizsgált készítmény biológiai egyenértékűségét hasonló készítményekkel, melyek klinikai hatásossága már ismert. Az egyedi cikkely részletesen előírja a vizsgálatok levezénylését és a fiziológiás megoszlás azon követelményeit, amelyeknek érvényesülniük kell. A vizsgálatot általában a következő módon végezzük: A készítményt intravénásan injektáljuk három állatba. Egyes esetekben a terméket közvetlenül injektálás előtt hígítani kell. Az injekció beadása után minden állatot azonnal külön ketrecbe kell helyezni az állat kiválasztási termékeinek összegyűjtése és a testfelület-szennyeződés megelőzése érdekében. Az állatokat az injekció beadása után, meghatározott időpontban, megfelelő módon le kell ölni és fel kell boncolni. A kiválasztott szervek és szövetek radioaktivitását megmérjük. Ezután kiszámoljuk a fiziológiás megoszlást, amelyet a kiválasztott szervek és szövetek beadott radioaktivitás százalékában fejezünk ki, figyelembe véve a radioaktív bomlás korrekciót. Bizonyos radioaktív gyógyszerkészítmények esetében szükséges a kiválasztott szövetek egységnyi tömegére vonatkoztatott radioaktivitások (radioaktivitás/tömeg) arányainak meghatározására. A vizsgált készítmény abban az esetben felel meg a vizsgálat követelményeinek, ha a radioaktivitás eloszlása a három állat közül legalább kettőben az összes előírt követelménynek megfelel. Figyelmen kívül kell hagyni azokat az eredményeket, melyben valamely állaton vérömleny látható (az injektálás idejében vagy később a szervi szövet radioaktivitás vizsgálatánál derül ki). Ebben az esetben a vizsgálatot meg kell ismételni. Sterilitás A parenterális célra szánt radioaktív gyógyszerkészítmények feleljenek meg sterilitás vizsgálatoknak. Az előállítás során olyan intézkedéseket kell foganatosítani, amelyek kizárják a mikrobiológiai szennyeződést és biztosítják a sterilitást. A sterilitási vizsgálatot az erre vonatkozó általános módszer (2.6.1) szerint kell elvégezni. Különleges nehézségek adódnak abból, hogy némelyik radionuklid felezési ideje rövid, a készítmény kis gyártási tételben készül és sugárveszély áll fenn. Abban az esetben, ha a cikkely engedélyezi a készítmény felszabadítását a sterilitási vizsgálatok befejezése előtt, a vizsgálatokat el kell kezdeni a sugárzástól függően a lehető leghamarabb. Ha a vizsgálatok nem kezdődnek el rögtön, a mintákat olyan körülmények között kell tárolni, melyek megfelelőnek bizonyultak a fals negatív eredmények megelőzésére Ilyen esetekben a teljesen validált eljárással gyártott termék paraméteres felszabadítása (5.1.1) lehet a megoldás. Amennyiben aszeptikus előállítás történik, a sterilitási vizsgálatot a termék minőségellenőrzésének keretében el kell végezni.



Ha egy radioaktív gyógyszerkészítmény gyártási tételének mérete egy vagy néhány minta mennyiségének felel meg, a gyártási tételből nem vehetünk mintát a sterilitási vizsgálathoz, a 2.6.1 általános módszerben ajánlottak alapján. Ha a radionuklid felezési ideje 5 percnél rövidebb, a beteg radioaktív gyógyszerkészítménnyel történő kezelése általában folyamatosan (on-line) csatlakozik a validált gyártási eljáráshoz. A radioaktív gyógyszerkészítmények esetében biztonsági okokból (nagy radioaktivitás) nem lehet a sterilitási vizsgálatot a 2.6.1. fejezetben előírt mennyiséggel végezni. Sugárvédelmi szempontok miatt a membránszűréses módszert kell előnyben részesíteni. Ellentétben a Parenterális készítmények (0520) cikkelyben előírtakkal, a többadagos tartályokban lévő radioaktív gyógyszerkészítményekhez nem kötelező mikrobiológiai tartósítószereket adni, hacsak a cikkely elő nem írja. Bakteriális endotoxinok - pirogének A parenterális célra szánt radioaktív gyógyszerkészítmények feleljenek meg a "Bakteriális endotoxinok" (2.6.14) vagy a "Vizsgálat pirogén anyagokra" (2.6.8) általános fejezet követelményeinek. A generátor eluátumok, a radioaktív jelzésre szolgáló oldatok és a radioaktív gyógyszerkészítmény kittek is feleljenek meg bakteriális endotoxin vizsgálatoknak, ha parenterális célra szánt radioaktív gyógyszerkészítmények előállításához használják anélkül, hogy további tisztításnak alávessék. Radiogyógyszer- és kémiai-prekurzorok feleljenek meg bakteriális endotoxin vizsgálatoknak ha parenterális célra szánt radioaktív gyógyszerkészítmények előállításához használják anélkül, hogy további megfelelő bakteriális endotoxin eltávolítási eljárásnak alávessék. A vizsgálatot az általános módszer előírásai (2.6.14) szerint végezzük, úgy, hogy a kivitelezés idejére megtesszük a szükséges sugárvédelmi óvintézkedéseket, hogy korlátozzuk a vizsgálatot végző személyzet sugárterhelését. A bakteriális endotoxinokra vonatkozó határértékeket az egyedi cikkelyek adják meg, vagy az 5.1.10. Útmutató a bakteriális endotoxin vizsgálat alkalmazáshoz általános fejezetben foglaltak alapján számoljuk. Amennyiben a bakteriális endotoxin vizsgálatoknál a radioaktív gyógyszerkészítmény vagy a prekurzor tulajdonságai gátlást vagy aktiválást váltanak ki, és a zavaró faktor(oka)t nem tudjuk kiküszöbölni, esetleg a pirogén vizsgálatot (2.6.8) kell az adott esetben előírni.

ELTARTÁS A radioaktív anyagokat tartalmazó készítményeket olyan tartályokban kell tartani mely légmentesen zár, amely eléggé „árnyékolt” ahhoz, hogy a személyzetet megvédje mind a primer, mind a szekunder emisszió okozta sugárzástól, és amely megfelel a radioaktív anyagok tárolására vonatkozó nemzeti és nemzetközi szabályozásnak. Előfordulhat, hogy a tárolás folyamán a tartályok a besugárzás következtében megsötétednek. Ez nem jelenti okvetlenül a készítmény minőségének romlását. A radioaktív gyógyszerkészítmények rövid időn belüli felhasználásra készülnek és felhasználhatósági időtartamuk végét egyértelműen kell deklarálni. FELIRAT



A radioaktív gyógyszerkészítmények feliratának meg kell felelnie a vonatkozó nemzeti és európai szabályozásnak. A felhasználás helyén előállított készítmények esetében a felirat módosulhat. A gyógyszerkészítmény radioaktivitása a deklarálás napjára vonatkozik. Amennyiben a felezési idő kisebb, mint 70 nap, a pontos időpontot is fel kell tüntetni, a zónaidőt is beleértve. A radioaktivitás bármely későbbi időpontban a bomlási egyenlet, vagy táblázatok segítségével kiszámolható. A fentieken kívül a radioaktív gyógyszerkészítmény tartályán lévő külső feliraton, a csomagolásán, a készítményt kísérő információs lapon vagy a minőségi bizonylaton a következőket kell feltüntetni: − az alkalmazás módját, − adott esetben, a milliliterben kifejezett maximális dózist, − a hozzáadott mikrobiológiai tartósítószer(ek) nevét és koncentrációját, − adott esetben a különleges eltartási körülmény(eke)t. A kémiai prekurzorok esetében a kísérő információk alapján ajánlatos az anyagot egy vagy több terméken, a radioaktív gyógyszerkészítmények készítéséhez történő felhasználás előtt megvizsgálni, és így biztosítani, hogy az anyagból az előírt gyártási körülmények között a kívánt mennyiségű és előírt minőségű radioaktív gyógyszerkészítmény legyen kinyerhető. A RADIOAKTIVITÁS DETEKTÁLÁSA ÉS MÉRÉSE A radioaktivitás detektálása és mérése a 2.2.66. Radioaktivitás detektálása és mérése általános fejezet előírásainak megfelelően történik.

RADIOAKTÍV GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK. Radiopharmaceutica

Recommend Documents