Puri-Nethol, GDS versie 18.1, blz 2
d.d. 28-6-2010
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
QRD template 1.2 10/2006 Rev.1. 07/2008
Puri-Nethol, GDS versie 18.1, blz 3 1.
d.d. 28-6-2010
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Puri-Nethol 50 mg tabletten
2.
KWANTITATIEVE EN KWALITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 50 mg mercaptopurinemonohydraat. Bevat o.a. lactose. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Lichtgele, ronde, biconvexe tablet met breukstreep en markering “GX EX2”. De breukstreep is slechts voor cosmetische doeleinden en niet om de tablet in gelijke helften te breken.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Puri-Nethol is geïndiceerd bij consolidatie- en onderhoudsbehandeling van acute lymfatische leukemie. Puri-Nethol kan ook worden gebruikt bij de behandeling van de lymfoïde blastencrisis van chronische myeloïde leukemie. 4.2
Dosering en wijze van toediening
Volwassenen en kinderen Voor volwassenen en kinderen is de gebruikelijke dosis 2,5 mg/kg lichaamsgewicht of 50-75 mg/m2 lichaamsoppervlak per dag, maar de precieze dosering en de behandelingsduur hangen af van de aard en de dosering van andere cytotoxische middelen, die samen met Puri-Nethol worden gebruikt. De dosering van Puri-Nethol dient zorgvuldig te worden afgestemd op de individuele patiënt. Puri-Nethol is gebruikt in diverse schema's van combinatietherapieën voor de behandeling van acute leukemie. Voor doseringsschema's wordt verwezen naar de literatuur. Met deze vorm kan niet het volledige doseringsschema uitgevoerd worden. Studies uitgevoerd bij kinderen met acute lymfoblastenleukemie suggereren dat de toediening van 6-mercaptopurine in de avond het risico op recidief vermindert vergeleken met toediening in de ochtend. Ouderen Er zijn geen specifieke studies uitgevoerd bij ouderen. Er wordt echter geadviseerd de nier- en leverfunctie bij deze patiënten te controleren en indien een vermindering van de functie optreedt moet worden overwogen de dosering van Puri-Nethol te verlagen. Verminderde leverfunctie Bij patiënten met een verminderde leverfunctie dient verlaging van de dosis te worden overwogen.
QRD template 1.2 10/2006 Rev.1. 07/2008
Puri-Nethol, GDS versie 18.1, blz 4
d.d. 28-6-2010
Dosering bij verminderde nierfunctie Bij patiënten met een verminderde nierfunctie dient verlaging van de dosis te worden overwogen. Algemeen Wanneer allopurinol en 6-mercaptopurine tegelijkertijd gebruikt worden, dient slechts een kwart van de normale dosis 6-mercaptopurine gegeven te worden, aangezien allopurinol het katabolisme van 6-mercaptopurine vermindert. 4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen. Bij overgevoeligheid voor azathioprine dient rekening gehouden te worden met mogelijke overgevoeligheid voor PuriNethol. 4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Puri-Nethol is een actief cytotoxisch middel en mag alleen worden gebruikt onder supervisie van een arts die ervaring heeft met het toedienen van dergelijke middelen. Immunisatie met levende vaccins vergroot de kans op infectie bij patiënten met verlaagde immunocompetentie. Daarom wordt vaccinatie met levende vaccins ontraden. Bevat 59,0 mg lactose per tablet. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactoseintolerantie, Lapp-lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Voor instructie voor veilig gebruik van Puri-Nethol: Zie rubriek 6.6. Controle Angezien 6-mercaptopurine de beenmergfunctie sterk kan remmen, dienen tijdens de remissieinductie frequent volledige bloedtellingen (te weten bepalingen van hemoglobine, leukocytenaantal en trombocytenaantal) te worden verricht. De patiënt dient tijdens de therapie onder zorgvuldige controle te staan. Behandeling met 6-mercaptopurine veroorzaakt beenmergsuppressie, wat leukopenie en trombocytopenie, en minder frequent anemie tot gevolg kan hebben. Volledige bloedtellingen moeten dagelijks worden uitgevoerd en nauwkeurige controle van hematologische parameters moet worden uitgevoerd tijdens de onderhoudsbehandeling. De toediening van 6-mercaptopurine dient onmiddellijk gestaakt te worden wanneer het aantal leukocyten en bloedplaatjes abnormaal sterk daalt, omdat - ook na het staken van de behandeling - het aantal leukocyten en bloedplaatjes nog enige tijd daalt. Wanneer de toediening van 6-mercaptopurine tijdig wordt gestaakt, is de beenmergdepressie reversibel. Patiënten, die een myelosuppressieve therapie krijgen, zijn bijzonder vatbaar voor een verscheidenheid aan infecties. 6-Mercaptopurine is hepatotoxisch en leverfunctietests dienen gedurende de behandeling dan ook QRD template 1.2 10/2006 Rev.1. 07/2008
Puri-Nethol, GDS versie 18.1, blz 5
d.d. 28-6-2010
wekelijks uitgevoerd te worden. Een meer frequente controle is aan te raden bij patiënten, die ook een andere potentieel hepatotoxische therapie krijgen of bij een leveraandoening in de anamnese. De patiënt moet erop gewezen worden de therapie onmiddellijk te staken zodra er zich tekenen van geelzucht voordoen. Indien tijdens remissie-inductie snelle cellysis optreedt, dienen de urinezuurhoeveelheden in het bloed en de urine te worden gemonitord, daar hyperurikemie en/of hyperuricosurie kan ontstaan met het risico op nierziekte ten gevolge van urinezuur. Er zijn enkele zeldzame gevallen bekend van een erfelijke deficiëntie van het enzym thiopurinemethyltransferase (TPMT). Deze patiënten kunnen buitengewoon gevoelig zijn voor de beenmergsuppressie door 6-mercaptopurine en kunnen daardoor zeer snel na de start van de behandeling met Puri-Nethol een beenmergdepressie ontwikkelen. Dit probleem kan toenemen door coadministratie van TPMT-remmende geneesmiddelen zoals olsalazine, mesalazine of sulfasalazine. Er is ook een mogelijk verband gerapporteerd tussen verminderde TPMT-activiteit en secondaire leukemie en een abnormale ontwikkeling van het beenmerg bij patiënten die 6-mercaptopurine kregen toegediend in combinatie met andere cytotoxische middelen (zie rubriek 4.8). Sommige laboratoria bieden testen aan om TMPT-deficiëntie aan te tonen. Deze testen hebben echter niet aangetoond dat ze alle patiënten met risico op ernstige toxiciteit kunnen identificeren. Daarom is nog steeds monitoring van de bloedtellingen noodzakelijk. Over het algemeen bestaat er kruisresistentie tussen 6-mercaptopurine en 6-thioguanine. Het kan nodig zijn de dosering van 6-mercaptopurine te verlagen als dit middel wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen die als primair of secundair toxisch effect beenmergdepressie veroorzaken. Lesch-Nyhan syndroom Aangezien 6-mercaptopurine door het enzym hypoxanthineguaninefosforibosyltransferase wordt omgezet tot de actieve metaboliet, dient men rekening te houden met de mogelijkheid van resistentie bij patiënten die dit enzym missen, zoals in het geval van het Lesch-Nyhan syndroom. Bij twee kinderen met het Lesch-Nyhan syndroom is resistentie voor azathioprine aangetoond; azathioprine en 6-mercaptopurine hebben een gemeenschappelijke actieve metaboliet. Mutageniteit en carcinogeniteit 6-Mercaptopurine is, evenals andere antimetabolieten, potentieel mutageen en chromosoomafwijkingen bij ratten en mensen zijn gemeld. In de perifere lymfocyten van leukemiepatiënten is een toename van chromosoomafwijkingen geconstateerd bij patiënten met een chronische nierziekte die werden behandeld met doseringen van 0,4-1,0 mg/kg/dag. In 2 gevallen is bij patiënten die 6-mercaptopurine in combinatie met andere medicijnen voor nietneoplastische aandoeningen kregen, acute niet-lymfatische leukemie beschreven. Een enkel geval is beschreven, waarbij een patiënt werd behandeld met 6-mercaptopurine voor pyoderma gangrenosum en later acute niet-lymfatische leukemie ontwikkelde. Het is niet duidelijk of dit deel uitmaakte van de ziektegeschiedenis of dat 6-mercaptopurine een rol speelde in de oorzaak. Gezien de werking op cellulair DNA is 6-mercaptopurine potentieel carcinogeen. Tijdens de behandeling dient dit theoretische risico van carcinogeniteit in overweging genomen te worden. Een patiënt met de ziekte van Hodgkin ontwikkelde na behandeling met 6-mercaptopurine en een aantal andere cytotoxische middelen een acute myeloïde leukemie. Een vrouwelijke patiënt kreeg na 12½ jaar behandeling met 6-mercaptopurine wegens myasthenia gravis een chronische leukemie. Er zijn meldingen van het ontstaan van non-Hodgkin lymfoom bij het gebruik van thiopurines in patiënten met IBD (inflammatory bowel disease). In het bijzonder wanneer Puri-Nethol of andere QRD template 1.2 10/2006 Rev.1. 07/2008
Puri-Nethol, GDS versie 18.1, blz 6
d.d. 28-6-2010
thiopurines gebruikt worden in combinatie met anti-TNF-middelen (zie rubriek 4.8) is lever-milt Tcellymfoom (hepatosplenic T-cell lymphoma ((HSTCL)) gemeld in de IBD populatie. 4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Vaccinaties met levende vaccins wordt ontraden bij patiënten met verlaagde immunocompetentie (zie rubriek 4.4). Wanneer allopurinol en 6-mercaptopurine tezamen gebruikt worden, dient slechts een kwart van de normale dosis 6-mercaptopurine gegeven te worden, aangezien allopurinol het katabolisme van 6mercaptopurine vermindert. Remming van het anticoagulerend effect van warfarine bij gelijktijdig gebruik van 6-mercaptopurine is gemeld. Bij de toediening van Puri-Nethol moet opgepast worden met een gelijktijdige toediening van geneesmiddelen met een TPMT-remmende werking zoals olsalazine, mesalazine of sulphasalazine (zie rubriek 4.4). 4.6
Zwangerschap en borstvoeding
Fertiliteit Dierexperimenteel zijn effecten op fertiliteit gezien bij muizen en ratten (zie rubriek 5.3). Er dient rekening te worden gehouden met een mogelijk (tijdelijke) verminderde vruchtbaarheid gedurende en na toepassing van 6-mercaptopurine. Zwangerschap Beperkte ervaring tot dusver met het gebruik van 6-mercaptopurine tijdens de zwangerschap geeft geen aanwijzingen voor een verhoogd risico op aangeboren afwijkingen na het gebruik van 6mercaptopurine tijdens zwangerschap. Wel was het aantal miskramen en vroeggeboorten verhoogd. Bij toepassing dient rekening gehouden te worden met mogelijke beenmergsuppressie van de neonaat. Zorgvuldige hematologische controle gedurende de zwangerschap wordt aanbevolen. In dierstudies is 6-mercaptopurine teratogeen en embryoletaal gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico hiervan voor de mens is onbekend. Puri-Nethol dient alleen tijdens de zwangerschap te worden toegepast na een zorgvuldige afweging van de voordelen voor de moeder tegen de risico’s voor het ongeboren kind. Borstvoeding 6-Mercaptopurine gaat over in de moedermelk. Geadviseerd wordt om tijdens de behandeling met 6-mercaptopurine te stoppen met het geven van borstvoeding. 4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. De farmacologische eigenschappen van 6-mercaptopurine maken een dergelijk effect niet waarschijnlijk. Bij het adviseren van patiënten, die wegens maligniteiten worden behandeld, dient hun algemene conditie te worden overwogen. 4.8
Bijwerkingen
Voor 6-mercaptopurine zijn er weinig nieuwe klinische gegevens beschikbaar die kunnen dienen voor nauwkeurige bepaling van de frequentie van bijwerkingen.
QRD template 1.2 10/2006 Rev.1. 07/2008
Puri-Nethol, GDS versie 18.1, blz 7
d.d. 28-6-2010
De volgende frequenties zijn gebruikt voor de aanduiding van bijwerkingen: zeer vaak ≥ 1/10, vaak ≥ 1/100, < 1/10, soms ≥ 1/1.000 en <1/100, zelden ≥ 1/10.000 en < 1/1.000, zeer zelden < 1/10.000, niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Systeem/orgaan klasse Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Immuunsysteemaandoeningen
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Maagdarmstelselaandoeningen
Lever- en galaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Bijwerkingen secundaire leukemie, myelodysplasie
Frequentie zeer zelden
lever-milt T-cellymfoom bij patiënten met IBD (een niet geregistreerde indicatie)* beenmergdepressie**, leukopenie en trombocytopenie
niet bekend zeer vaak
Overgevoeligheidsreacties met de volgende symptomen zijn gemeld: gewrichtspijn, huiduitslag, geneesmiddelenkoorts
zelden
gezichtsoedeem anorexia
zeer zelden soms
misselijkheid, braken, pancreatitis in de IBD-populatie (een niet geregistreerde indicatie)
vaak
mondulceraties, pancreatitis (in de geregistreerde indicatie)
zelden
intestinale ulceraties galstase, levertoxiciteit***
zeer zelden vaak
levernecrose alopecia
zelden zelden
voorbijgaande oligospermie
zeer zelden
* Er zijn meldingen van het ontstaan van non-Hodgkin lymfoom bij het gebruik van thiopurines in patiënten met IBD (inflammatory bowel disease). In het bijzonder wanneer Puri-Nethol of andere thiopurines gebruikt worden in combinatie met anti-TNF-middelen is lever-milt T-cellymfoom (hepatosplenic T-cell lymphoma ((HSTCL)) gemeld in de IBD populatie.
** De belangrijkste bijwerking van behandeling met 6-mercaptopurine is beenmergdepressie, leidend tot leukopenie en trombocytopenie. ***6-mercaptopurine is hepatotoxisch bij mensen en dieren. Histologisch onderzoek bij de mens heeft levernecrose en galstase te zien gegeven. De incidentie van hepatotoxiciteit varieert aanzienlijk. Hepatotoxiciteit kan bij iedere dosis optreden, doch de frequentie wordt hoger als een dosering van 2,5 mg/kg lichaamsgewicht of 75 mg/m2 QRD template 1.2 10/2006 Rev.1. 07/2008
Puri-Nethol, GDS versie 18.1, blz 8
d.d. 28-6-2010
lichaamsoppervlak overschreden wordt. Controle van de leverfunctie kan hepatotoxiciteit vroegtijdig aan het licht brengen. De leverfunctie normaliseert meestal als de therapie tijdig gestaakt wordt. Irreversibele leverbeschadiging met fatale afloop is echter gemeld. 4.9
Overdosering
Symptomen Gastro-intestinale effecten, waaronder misselijkheid, braken en diarree en anorexie kunnen vroege aanwijzingen zijn van overdosering. Het belangrijkste toxische effect is op het beenmerg, met als resultaat beenmergsuppressie en hematologische toxiciteit zal meestal sterker op de voorgrond treden bij chronische overdosering dan bij een eenmalige toediening van 6-mercaptopurine. Disfunctie van de lever en gastro-enteritis kunnen ook voorkomen. Het risico van overdosering is groter wanneer allopurinol tegelijkertijd met 6-mercaptopurine gegeven wordt (zie rubriek 4.5). Behandeling Het lijkt niet noodzakelijk bij overdosering met 6-mercaptopurine een agressieve behandeling in te stellen. Aangezien er geen antidotum bekend is, dient het bloedbeeld nauwkeurig gecontroleerd te worden en indien noodzakelijk dienen algemene ondersteunende maatregelen genomen te worden te samen met geschikte bloedtransfusies. In geval van een ernstige acute overdosering is het mogelijk dat een absorptieverminderende therapie (zoals de toediening van geactiveerde kool) niet effectief is in het geval van 6-mercaptopurine overdosering, tenzij de procedure kan worden gestart binnen 60 minuten na inname. Verdere behandeling behoort plaats te vinden op klinische indicatie of volgens lokale richtlijnen, wanneer deze beschikbaar zijn.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: purineanaloog, ATC-code: L01B B02. 6-Mercaptopurine is een sulfhydrylanaloog van de purinebase hypoxanthine en werkt als een cytotoxische antimetaboliet. Werkingsmechanisme: 6-mercaptopurine is een niet-actieve pro-drug, die werkt als een purineantagonist maar voor een cytotoxische werking is cellulaire opname en intracellulair anabolisme vereist. De 6-mercaptopurine metabolieten remmen de de novo synthese van purine en purinenucleotide-interconversies. De thioguanine nucleotiden worden tevens geïncorporeerd in de nucleïnezuren en dit draagt ook bij aan het cytotoxische effect van het geneesmiddel. De omzetting van 6-mercaptopurine in het actieve thioguaninenucleotide is een stapsgewijs proces. De eerste stap tot activatie is de omzetting van 6-mercaptopurine tot thioinosinezuur door het enzym hypoxanthineguaninefosforibosyltransferase. Thioinosinezuur kan enerzijds worden omgezet tot thioguanine nucleotiden, maar kan anderzijds worden gemethyleerd door het enzym thiopurine methyltransferase. Het S-gemethyleerde thioinosinezuur remt de purine de novo synthese.
QRD template 1.2 10/2006 Rev.1. 07/2008
Puri-Nethol, GDS versie 18.1, blz 9
d.d. 28-6-2010
Het cytotoxische effect van 6-mercaptopurine kan worden gerelateerd aan de concentratie van thioguaninenucleotiden in rode bloedcellen, maar niet aan de plasmaconcentratie van 6mercaptopurine.
5.2
Farmacokinetische gegevens
De gemiddelde tijd tot piekplasmaconcentratie was 2,2 uur met een spreiding van 0,5 tot 4 uur bij 14 pediatrische patiënten. De cerebrospinale vloeistofwaarden zijn 1 tot 4 uur na 6-mercaptopurine (100 mg/m2/uur) i.v. infusie tussen de 10 en 25% van de corresponderende plasmawaarden. De cerebrospinale vloeistofwaarden waren niet detecteerbaar (minder dan 0,18 micromol/l) na orale toediening tussen 50 en 165 mg/m2. Er is een lage penetratie van 6-mercaptopurine in de cerebrospinale vloeistof. Het cytotoxische effect van 6-mercaptopurine kan worden gerelateerd aan de waarden van het 6-mercaptopurinederivaat thioguaninenucleotide in rode bloedcellen, echter kan niet worden gerelateerd aan de plasma 6-mercaptopurineconcentratie zelf. Absorptie De biologische beschikbaarheid van oraal 6-mercaptopurine laat een aanzienlijke interindividuele variabiliteit zien. Bij een toediening van een dosering van 75 mg/m2 aan 7 patiënten varieerde de biologische beschikbaarheid van 5 - 37% en was gemiddeld 16% van de toegediende dosis. De variabele biologische beschikbaarheid is waarschijnlijk het gevolg van de afbraak van een belangrijk deel van de 6-mercaptopurine via first-pass metabolisme. Eliminatie Bij 7 pediatrische patiënten bedroeg de eliminatie halfwaardetijd van 6-mercaptopurine 90 ± 30 min, echter de actieve metabolieten hebben een langere halfwaardetijd (ongeveer 5 uur), en de totale klaring is 719 ± 610 ml/min/m2. De voornaamste eliminatiemethode voor 6-mercaptopurine is door metabole verandering (zie werkingsmechanisme). Binnen 12 uur na toediening scheiden de nieren ca. 7% van het onveranderde 6-mercaptopurine uit. Xanthine-oxidase katalyseert de omzetting van 6-mercaptopurine in het inactieve metaboliet 6-thiourinezuur. Dit wordt uitgescheiden in de urine. 5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Mutageniteit en carcinogeniteit 6-Mercaptopurine induceert chromosoomafwijkingen in bacteriën en zoogdiercellen (tevens humane perifere lymfocyten) en bij muizen en ratten. Met het oog op het effect op desoxyribonucleïnezuur (DNA) is 6-mercaptopurine potentieel carcinogeen. Reproductietoxiciteit 6-Mercaptopurine veroorzaakt bij ratten steriliteit bij vrouwelijke nakomelingen. Tevens zijn effecten op spermatogenese en fertiliteit bij de mannelijke muis gezien. 6-Mercaptopurine veroorzaakt embryonale letaliteit en ernstige teratogene effecten bij muizen, ratten, hamsters en konijnen bij doses die niet toxisch zijn bij de moeder. In alle species is de mate van de embryonale toxiciteit en het type van de afwijkingen afhankelijk van de dosis en het stadium van de zwangerschap op het moment van de toediening.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
QRD template 1.2 10/2006 Rev.1. 07/2008
Puri-Nethol, GDS versie 18.1, blz 10
d.d. 28-6-2010
Lactose, maïszetmeel, gehydrolyseerd zetmeel, stearinezuur (E570), magnesiumstearaat (E470B). 6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing. 6.3
Houdbaarheid
5 jaar 6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C. Bewaren in oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht. 6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Puri-Nethol 50 mg: verpakking met 25 tabletten in amberkleurige type III glazen fles met kinderveilige sluiting. 6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Aangezien Puri-Nethol een cytotoxisch middel is, moeten personen tijdens het werken met dit geneesmiddel de lokale voorschriften voor het werken met cytotoxische geneesmiddelen volgen. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7. HOUDER VOOR DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Aspen Pharma Trading Limited 12/13 Exchange Place I.F.S.C, Dublin 1, Ireland
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
RVG 00859 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/HERZIENING VAN DE VERGUNNING
16 augustus 1967
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Laatste gedeeltelijke herziening betreft rubriek 7: januari 2011 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen: www.cbg-meb.nl
QRD template 1.2 10/2006 Rev.1. 07/2008
