PUBLICATIE VAN DE HOGE GEZONDHEIDSRAAD NR. 8711

PUBLICATIE VAN DE HOGE GEZONDHEIDSRAAD NR. 8711 Ex vivo bewaring, evaluatie en reconditionering van de organen:

Machinale perfusie versus koude-opslag 7 september 2011

1. Inleiding De Hoge Gezondheidsraad (HGR) heeft op 6 januari 2011 een adviesaanvraag gekregen van mevrouw de Minister Laurette Onkelinx inzake de donatie, de ex vivo bewaring en reconditionering van organen. Meer bepaald wordt een vergelijkend advies gevraagd over de verschillende methoden voor het ex vivo bewaren van organen en het monitoren ervan, vooral voor niertransplantaten, met inbegrip van organen afkomstig van zogenaamde “extended criteria” (ECD)-donoren en de doeltreffendheid en veiligheid daarvan, zowel voor het transplantaat als voor zijn ontvanger. Deze kwestie wordt alsmaar belangrijker wegens het verslechterde donorprofiel en het toenemend gebruik van ECD’s (= hersendode donoren maar met comorbiditeit zoals hogere leeftijd, hypertensie, hoog creatininegehalte, enz.) en hartdode donoren (non-heart-beating donor (NHBD) of DCD = donation after cardiac death). Om deze vraag te kunnen beantwoorden werd een ad hoc werkgroep opgericht. Deze bestond uit deskundigen op het gebied van de transplantatie van abdominale en thoracale organen, nefrologie, hartchirugie, specialisten op het gebied van vasculaire greffes, onderzoekers op het gebied van transplantatie en transplantatiecoördinatoren.

2. CONCLUSIES EN AANBEVELINGEN 1) In België hebben steeds meer patiënten een orgaantransplantatie nodig, terwijl de wachttijden alleen maar langer worden en alsmaar meer patiënten overlijden terwijl ze op de wachtlijst staan. 2) Er zijn steeds minder standaardorgaandonoren beschikbaar (minder verkeersongevallen, betere medische en heelkundige verzorging dankzij een betere behandeling van ernstig zieke patiënten). Dit is de reden waarom het nodig is om meer gebruik te maken van extended criteria donors (ECD-donoren) en donors after cardiac death (DCD-donoren), ondanks het hogere risico van primary non-function (PNF), post-transplantatie morbiditeit en mortaliteit en de daarmee verbonden kosten voor de gezondheidszorg. 3) In vergelijking met de koude-opslag zoals deze in België voor alle organen wordt toegepast, geeft de machine perfusion (MP) de mogelijkheid om: - De kwaliteit van het donororgaan na de resectie en vóór de transplantatie beter te beoordelen, - De orgaanschade tijdens de koude ischemie te verminderen, de orgaankwaliteit beter te behouden en de orgaanfunctie na de transplantatie te verbeteren, −1− Hoge Gezondheidsraad Zelfbestuursstraat 4 ● 1070 Brussel ● www.css-h gr.be

-

Beschadigde of zelfs afgekeurde organen te reconditioneren zodat deze opnieuw kunnen worden overgeplant en zo eventueel het aantal uitgevoerde transplantaties te verhogen. Eventueel de tolerantie voor het orgaan bij de ontvanger te verbeteren.

4) De gegevens die in de literatuur over dieren beschikbaar zijn, zijn voldoende om te bevestigen dat MP doeltreffend is en beter is dan de koude-opslag voor het beoordelen en het bewaren van organen. Voor de mens zijn thans gegevens beschikbaar voor nieren, longen en harten. Deze bevestigen de voordelen van MP en de veiligheid ervan, vooral voor ECD- en DCD-donoren. Voor de lever en de pancreas zijn de klinische studies nog lopende. 5) Gezien het toenemende aantal bewijzen voor de voordelen op klinisch en economisch vlak, adviseert de HGR dat MP zou worden toegepast om de kloof tussen de vraag naar organen en het aanbod in België te verminderen, en daarbij te beginnen met de organen van DCD- en ECDdonoren. 6) Op het ogenblik wordt MP in België echter niet toegepast omdat de kosten die verbonden zijn aan de nodige uitrusting, verbruiksmaterialen en personeel niet worden gedekt door de huidige terugbetaling voor het wegnemen van organen.

3. UITWERKING EN ARGUMENTATIE Lijst van de gebruikte afkortingen ASAT Aspartaat-aminotransferase CI Cold ischemia CIT Cold ischemia time DBD Donation after brain death or HBD DCD Donation after cardiac death or NHBD DGF Delayed graft function DNA Desoxyribonucleïnezuur EC EuroCollins ECD Extended/expanded criteria donors ECMO Extracorporeal membrane oxygenation EVLP Ex vivo lung perfusion HBD Heart-beating donors or DBD HGR Hoge Gezondheidsraad HMP Hypothermic machine perfusion HOPE Hypothermic oxygenated perfusion HTK Histidine-tryptophane-ketoglutarate IRI Ischemia-reperfusion injury ISHLT International Society for Heart and Lung Transplantation L-FABP Liver type fatty acid-binding protein Long-Tx Longtransplantatie MP Machine perfusion NHBD Non-heart-beating donors NMP Normothermic machine perfusion OCS Organ case system OTS Organ transport system PEG Polyethyleenglycol PFK Perfluorkoolwaterstoffen PGD Primary graft dysfunction PNF Primary non-function QALY Quality-adjusted life years SCD Standard criteria donor SCOT® Solution de conservation d’organes et de tissus −2− Hoge Gezondheidsraad Zelfbestuursstraat 4 ● 1070 Brussel ● www.css-h gr.be

SCS TLM TX UW

Static or simple cold storage Two-layer method Transplantatie University of Wisconsin

3.1. Methodologie Het advies berust op het standpunt van deskundigen en op een overzicht van de literatuur: metaanalyse, retrospectieve en prospectieve gerandomiseerde studies en uitvoerbaarheids/pilootstudies.

3.2. Uitwerking 3.2.1. Inleiding De meeste organen voor transplantatie zijn afkomstig van donation after brain death donoren (DBD-donoren), ook wel heart-beating donors (HBD-donoren) genoemd. Het gaat om donoren bij wie het overlijden aan de hand van tests van de hersenstam werd vastgesteld en die in een dienst voor intensieve zorgen kunstmatige beademing krijgen. Met enkel DBD-donoren kan duidelijk niet worden voldaan aan de vraag naar donororganen. Een middel om de pool van overleden donoren (kadavers) uit te breiden, is om organen van DCD-donoren (ook NHBDdonoren genoemd) te gebruiken. De organen van DCD-donoren zouden traditioneel hogere incidenties van PNF, delayed graft function (DGF) en op lange termijn een slechtere overleving van het transplantaat vertonen (Moers et al., 2007) (zie definitie bijlage 5.1). Naast het toegenomen gebruik van DCD-donoren kan de pool van overleden orgaandonoren ook worden vergroot door gebruik te maken van ECD-donoren. Het gaat daarbij om organen afkomstig van donoren die in het verleden onder normale omstandigheden niet zouden hebben voldaan aan de transplantatiecriteria. Men achtte immers dat met deze organen een te hoog risico gepaard ging van schade tijdens de bewaring en van onvoldoende activiteit na de transplantatie. Opdat operaties in de transplantatiegeneeskunde goed zouden verlopen, is het absoluut essentieel dat het orgaan, eens dat uit het lichaam van de donor is weggenomen, onder optimale omstandigheden wordt bewaard. Er bestaan twee verschillende methodes voor ex vivo bewaring: in de eerste plaats is er de klassieke cooling met koude bewaarvloeistoffen en plaatselijke koeling op ijs (Simple or Static Cold Storage: SCS) en vervolgens perfusiesystemen (Machine Perfusion : MP) die het orgaan continu doorstromen met een speciale bewaarvloeistof om zoveel mogelijk orgaanschade tijdens de cold ischemia time (CIT) te voorkomen. MP-bewaarsystemen zijn al gebruikelijk in de VS (> 20 %). Ook in Europa worden ze steeds vaker toegepast. Naast een reeks retrospectieve onderzoeken werden hierover type-1 studies verricht (meta-analysen en gerandomiseerde gecontroleerde prospectieve studies) die aantonen dat deze bewaarmethoden beter zijn dan de SCS. De voordelen die werden aangetoond voor MP bij het bewaren van nieren hebben ertoe aangespoord gelijkaardige methodes voor de overige organen (lever, hart, longen en pancreas) te ontwikkelen. Hier bevindt zich het onderzoek echter nog op een klinisch experimenteel stadium (fase I en II). Behalve voor nieren bestaat er thans nog geen gepubliceerde gerandomiseerde studie waarin het bewaren van deze organen door MP wordt vergeleken met SCS. De HGR is echter van oordeel dat het belangrijk is om de problematiek van de orgaanbewaring voor transplantatie in zijn geheel aan te pakken en rekening te houden met de huidige en toekomstige ontwikkelingen op dit gebied. De HGR stelt dus voor om het advies niet te beperken tot de methodes voor het ex vivo bewaren van nieren, maar ook om die voor het hart, de longen, lever en pancreas erbij te nemen en dit op basis van de bestaande apparatuur en gegevens uit de literatuur. −3− Hoge Gezondheidsraad Zelfbestuursstraat 4 ● 1070 Brussel ● www.css-h gr.be

3.2.2. Bewaartechnieken voor nieren 3.2.2.1. Inleiding Niertransplantatie (Tx) is de behandeling bij uitstek voor eindstadium nieraandoeningen. In vergelijking met dialyse verbetert deze de levenskwaliteit en levensverwachting van patiënten met een eindstadium nieraandoening en vermindert de daarmee verbonden kosten aanzienlijk. Tabel 1: Verslag Eurotransplant1 voor 2008, 2009 en 2010 in België. 2008 2009 Nier-Tx (België) 448 435 Tx nieren afkomstig van DCD-donoren 49 (53) 69 (71) (met inbegrip van buitenlandse DCD-donoren) Wachtlijst nieren Mortaliteit op wachtlijst Totaal HB-donoren (DBD) Totaal NHB-donoren (DCD) Totaal aantal donoren (één of meerdere weggenomen organen) Aantal aanvaarde nieren Aantal aanvaarde nieren die uiteindelijk niet werden overgeplant. Aantal nierdonoren (beide nieren gebruikt + één enkele nier gebruikt) Aantal overgeplante nieren

2010 408 55 (58)

813 18 223 42 265

866 27 216 60 276

914 34 218 45 263

487 41

486 32

445 37

235 (211+24) 237 (217+20) 215 (193+22) 446

454

408

Figuur 1: Transplantatie HBD- en NHBD-nieren vs. wachtlijst voor nieren en mortaliteit 2008-2010 Uit : Annual report Eurotransplant 2010.

1

Vereniging die verantwoordelijk is voor de coördinatie en allocatie van organen afkomstig uit Oostenrijk, België, Kroatië, Duitsland, Luxemburg, Nederland en Slovenië.

−4− Hoge Gezondheidsraad Zelfbestuursstraat 4 ● 1070 Brussel ● www.css-h gr.be

Het aantal “ideale” donoren (standard criteria donors: SCD) neemt in de loop van de jaren af, waardoor transplantatiechirurgen verplicht zijn om organen in aanmerking te nemen die van nietideale donoren afkomstig zijn (waar een hoger risico aan verbonden is): ECD- en DCD-organen. De criteria voor ECD-organen omvatten: (1) nieren van donoren boven de 60 jaar of (2) nieren van donoren boven de 50 jaar en met ten minste 2 van de volgende kenmerken: (1) voorgeschiedenis van hypertensie; (2) overlijden na cerebrovasculair accident; (3) creatininegehalte boven 133 µmol/l (1,5 mg/dl) (Port et al., 2002). Nieren van ECD-donoren vertonen doorgaans een hogere DGF-incidentie en een lager overlevingspercentage op lange termijn. Een groter aantal van de transplantatiepatiënten moet opnieuw aan de dialyse en heeft een tweede niertransplantatie nodig. De nieren van DCDdonoren vertonen ook een hogere DGF-incidentie. In geval van DGF werkt de nier niet goed vlak na de transplantatie. DGF-patiënten hebben dan ook één of verschillende dialysebehandelingen nodig tot de nier volledig is hersteld. DGF is een vaak voorkomende complicatie (20-30%) in de niertransplantatie en is een indicator voor een minder goed resultaat na de transplantatie. PNF is een zeldzame en extreme vorm van DGF, waarbij de getransplanteerde nier nooit herstelt en de patiënt dialyseafhankelijk blijft (> 1 %). Er zijn drie soorten van factoren die een rol spelen bij het ontstaan van DGF: - Donorgebonden factoren: leeftijd, donortype (DCD- en ECD-donoren vertonen een hogere DGF-incidentie); - Ontvangergebonden factoren: opnieuw getransplanteerde patiënten, geïmmuniseerde patiënten en patiënten die vóór de transplantatie lang aan de dialyse zijn geweest, vertonen een hogere incidentie van DGF. - Bewaarperiode: het interval tussen het wegnemen van het orgaan en de transplantatie (=CIT; de CIT speelt een sleutelrol bij het ontstaan van DGF: hoe langer de CIT, hoe hoger het risico van DGF). Deze factoren staan vast en kunnen dus niet worden gewijzigd. Het is echter mogelijk om in te grijpen tijdens de bewaarperiode: zowel - Kwantitatief door de CIT te verkorten, en - Kwalitatief door de bewaring door middel van MP te verbeteren. 3.2.2.2. Nierbewaring De oudste standaardmethode om nieren te bewaren is SCS. De nier wordt gewoon in een koelbox gelegd. MP biedt een dynamisch en meer gecontroleerd alternatief voor het bewaren van nieren voor transplantatie. Bij MP wordt de nier in een speciale container geplaatst en continu doorstroomd met een speciaal daarvoor ontworpen bewaaroplossing op een constante temperatuur (4°C) en onder een bepaalde druk. MP bewaart de gedoneerde nier beter tussen het wegnemen en de transplantatie dan SCS. Dat leidt tot een significante daling in de incidentie van DGF, waardoor kan worden vermeden dat na de transplantatie nog dialyse nodig is. In België worden elk jaar ongeveer 30 nieren met MP bewaard. Verschillende studies hebben MP vergeleken met SCS (Daemen et al., 1997; Kwiatkosski et al., 2007; Merion et al., 1990; Moustafellos et al., 2007; Plata-Munoz et al., 2008; Van der Vliet at al., 2001; Wight et al, 2003) en aangetoond dat MP beter werkte dan SCS. Moers et al. hebben - in samenwerking met Eurotransplant- de eerste gecontroleerde, gerandomiseerde, multricentrische, prospectieve trial op grote schaal verricht (gedeeltelijk met inbegrip van Duitsland, Nederland en België) (Moers et al., 2009). In deze studie werden 672 nieren van DCD- en DBD-donoren willekeurig over MP of SCS verdeeld. De voornaamste end−5− Hoge Gezondheidsraad Zelfbestuursstraat 4 ● 1070 Brussel ● www.css-h gr.be

point was de DGF (gedefinieerd als de nood aan dialyse gedurende de eerste week na de transplantatie). De bijkomende end-points betroffen de duur van de DGF, de hevigheid ervan (gedefinieerd als het tempo waarmee het gehalte aan creatinine in het serum daalde), de PNF, afstoting, en andere). Algemeen blijkt dat in vergelijking met de bewaring van nieren met SCS, bij MP-bewaring (Moers et al., 2009): - Het percentage aan DGF op een statistisch significante wijze daalt (SCS: 2,5% - MP: 20,8%); - De duur van de DGF op een statistisch significante wijze daalt (13 dagen tot 10 dagen); - Het aantal transplantaten dat overleeft op een statistisch significante wijze toeneemt (90% tot 94%); - Het percentage aan PNF daalt van 4,8% (SCS) tot 2,1% (MP) (p = 0,08). Specifieker blijkt voor ECD-donoren (Treckman et al., 2011) dat: - De incidentie van DGF significant daalt wanneer op de nier MP wordt toegepast in vergelijking met nieren op SCS (SCS: 29,7 % - MP: 22,0 %); - Het aantal overlevende transplantaten na afloop van één jaar statistisch duidelijk hoger ligt (80 % tot 92,3 %); - Het aantal overlevende transplantaten met DGF na afloop van één jaar statistisch duidelijk hoger ligt (41 % tot 85 %). Omtrent DCD-donoren (Jochmans et al., 2011) : - De incidentie van DGF daalt significant wanneer op de nier MP wordt toegepast in vergelijking met nieren op SCS (SCS: 69,5 % - MP: 53,7 %); - De duur van de DGF neemt op een statistisch significante manier af (9 dagen i.p.v. 13); - Na één jaar overleven een gelijkaardig aantal transplantaten, - het verblijf in het ziekenhuis is korter (17 dagen i.p.v. 19). Een Britse studie met minder ontvangers van DCD-nieren dan de Eurotransplant studie stelt geen verschil vast tussen de DGF-incidentie in geval van MP en die in geval van SCS. In deze studie werd – in tegenstelling tot wat in de Eurotransplantstudie het geval was – niet onmiddellijk MP op de nieren toegepast, maar werden deze eerst op SCS bewaard; er werd ook gebruik gemaakt van andere randomisatie- en allocatiemethodes (Watson et al., 2010). In het kort: volgens deze studies ligt het overlevingspercentage van nieren die aan de hand van MP werden bewaard (indien dit onmiddellijk na het wegnemen gebeurde en tot het ogenblik van transplantatie werd voortgezet) hoger dan voor nieren die met SCS werden bewaard. Deze methode lijkt bijzonder wenselijk voor nieren van ECD-donoren (lagere DGF-incidentie en betere overleving van de transplantaten) en voor nieren die afkomstig zijn van DCD-donoren (lagere DGF-incidentie). 3.2.2.3. Kostenefficiëntie/ QALY’s Gedurende het eerste jaar na de operatie liggen de kosten voor een niertransplantatie ongeveer even hoog als die voor dialyse. Na het eerste jaar is niertransplantatie echter goedkoper en doeltreffender (m.b.t. QALY’s: quality-adjusted life years) dan dialyse (Cleemput et al., 2004). De financiële weerslag van MP kan op drie verschillende vlakken worden waargenomen: ten eerste vermindert MP de kosten van de transplantatie omdat deze het aantal DGF-gevallen en de daarmee verbonden kosten (dialyse, bijkomende onderzoeken, biopsiën, langere verblijven in het ziekenhuis) reduceert. Vervolgens overleven MP-nieren beter, terwijl een groot aandeel van de ontvangers van SCS-nieren terug aan de dialyse moet en een nieuwe transplantatie nodig heeft. Tenslotte is men van oordeel dat men dankzij MP meer nieren zal kunnen gebruiken om te kunnen voldoen aan de stijgende vraag naar transplantatie. Het Kidney Pancreas Committee van de Belgian Transplantation Society schat dat elk jaar ongeveer 30 bijkomende niertransplantaties zouden kunnen worden uitgevoerd indien clinici in staat zouden zijn om nieren te bewaren en te −6− Hoge Gezondheidsraad Zelfbestuursstraat 4 ● 1070 Brussel ● www.css-h gr.be

beoordelen die thans als te “marginaal” worden beschouwd om te worden gebruikt. In vergelijking met SCS is het namelijk met MP mogelijk om de kwaliteit van de nieren te beoordelen door de concentratie aan bepaalde biologische merkers in de perfusievloeistof te meten (Moers et al., 2010) en door de stroom/weerstand tijdens de perfusie te meten (Jochmans et al., 2011). Hieruit volgt dat België aanzienlijke besparingen zou kunnen maken door de uitkomst van en de toegang tot niertransplantaties te verbeteren. Een studie die specifiek op België is gericht, heeft aangetoond dat deze methode op korte termijn tot lagere kosten leidt en ook op lange termijn voordelen biedt (gegevens niet gepubliceerd). 3.2.2.4. Apparatuur Zie bijlage 5.2.1 3.2.2.5. Besluit Uit type-1 bewijzen blijkt dat – in vergelijking tot SCS – nieren die aan de hand van MP werden bewaard tussen het wegnemen uit het donorlichaam en het overplanten bij de ontvanger, beter en langer werken na de transplantatie, wat een lagere PNF- en DGF-incidentie tot gevolg heeft, alsook beter werkende en langer overlevende transplantaten. Deze voordelen zijn bijzonder merkbaar voor nieren afkomstig van ECD-donoren (lagere DGF-incidentie; betere overleving van de transplantaten) en DCD-donoren (lagere DGF-incidentie). MP reduceert de kosten die zijn verbonden aan niertransplantatie. Een betere bewaring van hoog-risico organen en de mogelijkheid om deze te beoordelen tijdens de bewaarperiode zullen tot gevolg hebben dat het gebruik van ECD- en DCD-nieren zal stijgen. Zo zullen deze ertoe bijdragen de kloof tussen het aantal beschikbare nieren en het aantal patiënten op de wachtlijst te reduceren. Aangezien in België en wereldwijd het aantal zogenaamde "standaard"-donoren geleidelijk aan het dalen is (minder verkeersongevallen, betere medische en heelkundige behandeling) terwijl het aantal ECD- en DCD-donoren aan het stijgen is, biedt MP een duidelijk, zeker niet te verwaarlozen voordeel op zowel klinisch als financieel vlak.

−7− Hoge Gezondheidsraad Zelfbestuursstraat 4 ● 1070 Brussel ● www.css-h gr.be

3.2.3. Bewaartechnieken voor longen 3.2.3.1 Inleiding Longtransplantatie (LTx) is een standaard behandelingsoptie geworden voor zorgvuldig gekozen patiënten met een goedaardige longaandoening in het eindstadium (Christie et al., 2010). Deze behandelingsvorm botst echter op blijvende hinderpalen, namelijk het gebrek aan orgaandonoren, de primary graft dysfunction (PGD) en het bronchiolitis obliterans syndroom. Volgens het register van de International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT, 2009) is PGD verantwoordelijk voor ongeveer 30% van de sterfgevallen 30 dagen na de LTx. Het succes van LTx in een vroeg stadium is direct verbonden aan het onmiddellijke herstel van de orgaanfunctie in de dagen na de transplantatie, aangezien de werkzaamheid van de cardiopulmonaire bypass serieus in het geding komt indien deze langer dan een week nodig is. Een betere selectie en een beter beheer van de longdonoren (Van Raemdonck et al., 2009) alsook het naar behoren wegnemen en bewaren van de longen (Shigemura et al., 2009) zijn sleutelstappen in een succesvolle overgang van de donor naar de ontvanger en kunnen de kwaliteit van het overgeplante orgaan significant beïnvloeden, en dus ook het resultaat bij de transplantatiepatiënt. 3.2.3.1.1. Eurotransplant Volgens het Eurotransplant Annual Report van 2010 (Eurotransplant, 2010) stonden op 31 december 2010 meer dan 1 000 patiënten op de wachtlijst voor een nieuwe long. Daartegenover staat dat slechts 593 patiënten in 2010 ook daadwerkelijk een longtransplantatie hebben gekregen. De kloof tussen longdonoren en -ontvangers is in de loop van de laatste twee decennia in Eurotransplant alleen maar groter geworden (figuur 2). Daardoor zijn 30% van de patiënten langer dan 24 maanden op de wachtlijst gebleven en zijn 137 patiënten (ongeveer 14% van de geregistreerde patiënten) vroegtijdig gestorven.

Figuur 2: Evolutie van de Eurotransplant wachtlijst voor longen en longtransplantaties. Uit : Annual report Eurotransplant 2010.

3.2.3.1.2. België Volgens de Eurotransplant Annual Report van 2010 (Eurotransplant, 2010) stonden op 31 december 2010 90 patiënten in België op de wachtlijst voor een longtransplantatie en werden er in datzelfde jaar 114 transplantaties uitgevoerd. Ongeveer 72% van de patiënten ondergaan in de loop van het eerste jaar een transplantatie en slechts 4,5% van de patiënten op de lijst wachten al langer dan 2 jaar op een compatibele donorlong. Er stierven maar 6 patiënten (7% van de patiënten op de lijst) vroegtijdig terwijl ze op de wachtlijst voor een transplantatie stonden. In België is de situatie dankzij de wet op de veronderstelde toestemming voor orgaandonatie toch duidelijk beter dan in andere Eurotransplant landen met een verschillende wetgeving, zoals Nederland of Duitsland. Het overlevingspercentage wordt geraamd op 90% na afloop van één jaar, 80% na drie jaar en 70% na vijf jaar. −8− Hoge Gezondheidsraad Zelfbestuursstraat 4 ● 1070 Brussel ● www.css-h gr.be

Toch zouden in België de korte-termijn resultaten van LTx nog op twee manieren kunnen worden verbeterd: - door het aantal beschikbare organen te verhogen en zo de wachttijd te verkorten, waardoor de sterfte op de wachtlijst daalt; - door de PGD-incidentie (± 15%) en de daarmee verbonden sterfte (± 1%) te verminderen. PGD voert immers tot langdurig verblijf in de intensieve zorgen en in het ziekenhuis, en dus tot een verhoogd risico van bronchiolitis obliterans en chronic graft dysfunction op termijn. Er is verder onderzoek nodig om (1) betere bewaaroplossingen te vinden zodat een groter aantal longen van ECD-donoren met een langere CIT kunnen worden aanvaard en (2) betere bewaarmethodes op punt te stellen om de kwaliteit van de donorlong vóór de LTx te verbeteren. 3.2.3.2 Bewaren van longen 3.2.3.2.1. Koude-opslag Hoewel geen gerandomiseerde gecontrolleerde trial op grote schaal beschikbaar is op het gebied van de humane LTx, wijzen de bestaande gegevens erop dat de bewaaroplossingen van het extracellulaire type (o.a. Perfadex®, Celsior®, ET Kyoto®) van betere kwaliteit zijn dan de gebruikelijke oplossingen van het intracellulaire type (aangepaste EuroCollins (EC) en University of Wisconsin (UW)) omdat ze gepaard gaan met een lagere incidentie van ischemia-reperfusion injury (IRI) (Van Raemdonck, 2010) (tabel 2). Voorts kan het gebruik van een retrograde flush na initiële anterograde koude pulmoplegie bijdragen tot een betere orgaankwaliteit door afvalstoffen en microthrombi van het pulmonaal vaatstelsel af te voeren, hoewel er weinig wetenschappelijke bewijzen zijn ter staving van deze praktijk. Er wordt ook algemeen aanvaard dat de longen aan de hand van 50% zuurstof dienen te worden opgeblazen om de duur van aanvaardbare koude ischemie (CI) te verlengen. Dankzij het gebruik van de hierboven vermelde technieken kunnen transplantatiechirurgen tot 10-12 uur oplopende CIT’s goed aan. Tabel 2: Studies waarbij low-potassium dextran glucose wordt vergeleken met aangepaste EC in de klinische longtransplantatie. Uit : Van Raemdonck 2010

3.2.3.4.2. Machine perfusion Geschiedenis Ex vivo perfusie van de thoracale organen wordt traditioneel voorgesteld als een techniek waarmee het hart en de longen kunnen worden bewaard indien er veel tijd verloopt tussen het wegnemen en overplanten van het orgaan (Hardesty & Griffith, 1987). Onlangs is men zich opnieuw gaan interesseren voor het gebruik van ex vivo lung perfusion (EVLP) als methode om de longen vóór de transplantatie te keuren. De eerste klinische gevalstudie voor succesvolle LTx na EVLP werd gepubliceerd door Steen en medewerkers in 2001 (Steen et al., 2001). Er werd een linkse longkwab afkomstig van een categorie II NHBD-donor uit Maastricht na 65 minuten warme ischemie en drie uur plaatselijke koeling in een ex vivo circuit beoordeeld alvorens te worden goedgekeurd voor transplantatie. Deze unieke gevalstudie heeft voor de eerste keer −9− Hoge Gezondheidsraad Zelfbestuursstraat 4 ● 1070 Brussel ● www.css-h gr.be

aangetoond dat de longen succesvol kunnen worden overgeplant na een periode van warme ischemie, ex vivo perfusie en evaluatie, en koude-opslag. Experimentele studies De dierstudies die in het Steen laboratorium in Lund, Zweden, werden opgestart (Steen et al., 2003) hebben onderzoekteams wereldwijd ertoe aangespoord om de EVLP-methode grondiger te bestuderen alsook de rol ervan in de evaluatie van longen afkomstig van DCD-donoren en zo te trachten het aantal van voor transplantatie beschikbare longen op te drijven (Erasmus et al., 2006 ; Rega et al., 2003; Snell et al., 2006). Daarop volgden experimentele studies i.v.m. EVLP voor humane longen (Egan et al., 2006 ; Neyrinck A et al., 2004; Wierup et al., 2006). Mogelijke toepassingen voor EVLP Men hoopt dat de EVLP-methode zal uitmonden op nieuwe toepassingen die de donorpool zouden kunnen uitbreiden en de klinische praktijk inzake LTx in de toekomst veranderen. - EVLP voor het beoordelen van longen Thans worden donorlongen afgewezen op basis van vooraf vastgestelde criteria, zoals oxygenerend vermogen, uitslagen van bronchoscopische onderzoeken en uitzicht op de röntgenopnames. Deze parameters weerspiegelen niet altijd de klinische toestand. Het is daarom van fundamenteel belang om een bijkomende evaluatie in situ uit te voeren die ook rekening houdt met het macroscopisch uitzicht. Niettemin wordt de beslissing om donorlongen af te keuren voor transplantatie vaak op een subjectieve manier genomen, aangezien een volledige evaluatie niet altijd mogelijk is tijdens het wegnemen van het orgaan wegens gebrek aan tijd en omdat de oxygenatie niet altijd overeenstemt met de macroscopische bevindingen. EVLP is derhalve een handig middel om longen opnieuw te beoordelen in optimale omstandigheden na alveolaire en microvasculaire recruitment en zo de ventilatie en perfusie optimaal op elkaar af te stemmen. Er zouden meer longen veilig kunnen worden aanvaard indien EVLP routinematig zou worden gebruikt door de teammedewerker met de meeste ervaring om de donorlongen in het ziekenhuis van de ontvanger te beoordelen. - EVLP voor het bewaren van longen Vroegere pogingen tot langdurige bewaring van longen in de machine zijn grotendeels spaak gelopen omdat de integriteit en normale barrièrefuncties van het vaatstelsel en de epitheelmembranen niet op stand konden worden gehouden, waardoor de vasculaire flow gestaag verslechterde en tegelijkertijd een oedeem ontstond. Het huidige succes van EVLP zonder oedeemvorming is gedeeltelijk te wijten aan het gebruik van een gebufferde extracellulaire oplossing met een optimale colloïd-osmotische druk zoals het perfusaat dat is ontwikkeld door Steen en thans op de markt beschikbaar is onder de naam Steen Solution® (Vitrolife AB, Gothenburg, Zweden). Er is onlangs veel experimenteel onderzoek verricht aan de universiteit van Toronto door de groep onder leiding van Keshavjee. Onderzoek op varkenslongen heeft aangetoond dat twaalf uur EVLP op fysiologische temperatuur en bij gebruik van een acellulair perfusaat haalbaar was en dat de donorlongen hierdoor konden worden bewaard zonder significante bijkomende schade op te lopen (Cypel et al., 2008). Deze langdurige EVLP opent perspectieven voor het bewaren en behandelen van donorlongen gedurende een langere periode. Andere studies aan de hand van een varkensmodel voor LTx hebben duidelijk aangetoond dat, na 12 uur koude-opslag, EVLP gedurende 12 uur voor de LTx het mogelijk maakt om verdere longschade te voorkomen, in tegenstelling tot de controlegroep, die nog eens gedurende 12 uren in koude-opslag ging (Cypel et al., 2009). - EVLP voor de reanimatie en het herstellen van de longen Veel donorlongen lopen vóór en in de beginfase van de hersendood schade op door kneuzing, atelectasie, aspiratie, infectie of het ontstaan van een neurogeen oedeem. Er zijn studies lopende om na te gaan of de kwaliteit van niet-aanvaardbare longen vóór de transplantatie voldoende met EVLP kan worden verbeterd indien via een endotracheale of intravasculaire route een rechtstreekse farmacologische interventie op het transplantaat plaatsvindt. − 10 − Hoge Gezondheidsraad Zelfbestuursstraat 4 ● 1070 Brussel ● www.css-h gr.be

Onlangs heeft de groep van Steen in Lund verslag uitgebracht over een reeks van 6 succesvolle dubbele transplantaties van longen die aanvankelijk waren afgewezen (Ingemansson et al., 2009). De donorlongen ondergingen ex-vivo reconditionering in een ECMO-circuit (extracorporeal membrane oxygenation ) dat Steen Solution® bevatte die gemengd was met erytrocyten om een hyperoncotische oplossing te vormen die in staat is om oedematisch longweefsel te dehydrateren. De functionele evaluatie gebeurde aan de hand van een gedeoxygeneerd perfusaat door de geïnspireerde zuurstoffractie te laten variëren. Na de reconditionering bleven de longen tot de LTx ondergedompeld in het perfusaat op 8°C aan het ECMO-circuit. Er werd onlangs verslag uitgebracht over een klinische studie in Toronto. De bedoeling was om de mogelijkheid en veiligheid van EVLP voor ECD-longen te beoordelen in de hoop om het gebruik ervan op te drijven en de resultaten na de transplantatie te verbeteren (Cypel et al., 2011). Tot nu toe werden 20 humane longen afkomstig van niet-standaard donoren (DBD- of NHBD-donoren) in een ex-vivo circuit geplaatst (Toronto XVivo™ system) (figuur 3) en normothermisch doorspoeld met de Steen Solution® gedurende 2 tot 4 uren alvorens deze opnieuw fysiologisch werden beoordeeld. De longen die aan de criteria voor goed oxygenerend vermogen, lage compliantie en luchtwegdruk voldeden, werden overgeplant. Vergelijkt men een controlegroep bestaande uit 136 longontvangers die tijdens dezelfde periode een transplantatie kregen van longen afkomstig van standaarddonoren, stelt men vast dat de PGD-incidentie na afloop van 72 uren na de LTx met de helft is gedaald (respectievelijk 15% vs. 30%, p = 0,11). Tevens werd tussen beide groepen geen enkel verschil waargenomen i.v.m. de resultaten op korte termijn, noch waren er bijwerkingen verbonden aan de EVLP-techniek. De Harefield-groep heeft verslag uitgebracht over een kleinschaliger experiment met humane longen (Zych et al., 2010). Andere longtransplantatieteams in Europa (Wenen, Hannover, Newcastle, Milaan, Parijs) zijn momenteel begonnen met klinische transplantaties van ECD-longen na EVLP (persoonlijke mededeling). EVLP biedt nu een potentiële basis om de longen ex vivo te herstellen vóór de transplantatie door rechtstreekse interventie op het orgaan via de endotracheale of intravasculaire route. De mogelijke farmacologische toepassingen in het ex vivo circuit behelzen het gebruik van hoogosmotische perfusaten of ß-adrenergische geneesmiddelen om de resorptie van het longoedeem te bespoedigen, van broncho- en vasodilaterende agentia om de wanverhouding ventilatieperfusie te verbeteren, antistoffen om de pro-inflammatoire respons tegen te houden, antibiotica toegevoegd aan het perfusaat om longontstekingen te neutraliseren en fibrinolytica om bij te dragen tot het verwijderen van microthrombi in de longen.

TM

Figuur 3: Schema van het EVLP-systeem. De longen worden in de XVIVO –kamer geplaatst (Vitrolife AB, Gothenburg, Sweden). Het perfusaat verlaat de longen via de canule in het linkeratrium en vloeit in het reservoir. Van daar wordt het perfusaat met een centrifugaalpomp in de oxygenator en warmtewisselaar gepompt, waar het aan de hand van een gasmengsel (86 % N2, 8 % CO2 en 6 % O2) wordt gedeoxygeneerd en opgewarmd tot normothermie. Het perfusaat gaat vervolgens door een leukocytenfilter alvorens opnieuw via de canule in de longarterie door de longen te stromen om deze met zuurstof te voorzien. Uit : Cypel M et al., 2009.

− 11 − Hoge Gezondheidsraad Zelfbestuursstraat 4 ● 1070 Brussel ● www.css-h gr.be

- EVLP voor het reconditioneren van longen Het bronchiolitis obliterans syndroom ten gevolge van een chronische afstoting van het getransplanteerde orgaan blijft de voornaamste ongunstige factor voor de overleving op lange termijn na LTx. Men hoopt dat EVLP een methode zal worden waarmee bij de ontvanger tolerantie kan worden geïnduceerd tegenover de overgeplante long aan de hand van ex vivo immunotherapie of gentherapie. Er werd tot op heden geen enkel experimenteel gegeven gepubliceerd over het gebruik van EVLP in het voorkomen van acute of chronische afstoting van getransplanteerde longen. 3.2.3.3. Apparatuur Zie bijlage 5.2.2. 3.2.3.4. Besluit Nieuwe extracellulaire bewaaroplossingen voor de koude-opslag van donorlongen hebben bijgedragen tot de recente daling in de PGD-incidentie in de loop van het laatste decennium, waardoor meer ruimte ontstond om de donorcriteria en de CIT uit te breiden. EVLP is nu in het verschiet als een methode waarmee marginale longen op een objectievere manier kunnen worden beoordeeld en aanvaard, waarmee de bewaarperiode op een veilige manier kan worden verlengd en waarmee longen van minder goede kwaliteit kunnen worden hersteld. Er zijn meer wetenschappelijke en financiële gegevens nodig om de rol van de beschikbare apparatuur voor het bewaren van longen te kunnen evalueren alsook de invloed ervan op het aantal donorlongen voor transplantatie en hun kwaliteit.


3.2.4. Bewaartechnieken voor het hart 3.2.4.1. Inleiding Het aantal harttransplantaties dat ieder jaar wordt uitgevoerd, is sinds twee decennia wegens orgaanschaarste aan het dalen. Om deze reden zijn zowel de wachttijd op de transplantatielijst (mediane wachttijd = 76 dagen in 2007 vs. 118 dagen in 2009) als de mortaliteit op deze lijst gestegen (Eurotransplant 2009 en 2010). Bij wijze van voorbeeld werden in 2010 105 nieuwe patiënten in België aangemeld op de wachtlijst voor een harttransplantatie: 68 patiënten kregen een transplantatie en 18 zijn overleden vóór de transplantatie (Eurotransplant Annual report 2010).

Figuur 4: Evolutie van de Eurotransplant wachtlijst voor harttransplantaten en uitgevoerden harttransplantaties Uit : Annual report Eurotransplant 2010.

Om deze reden hebben de transplantatiecentra verschillende strategieën ontwikkeld om terminale hartfaal-patiënten te behandelen. Ten eerste wordt steeds vaker gebruik gemaakt van mechanische circulatieondersteuning om de tijd tot de transplantatie te overbruggen, wat met hogere kosten voor de maatschappij gepaard gaat (1 percutaan ingebracht steunhart = +/75.000 euro). Vervolgens worden steeds meer organen van oudere of marginale donoren weggenomen om de transplantatieactiviteit op stand te houden (Stehlik et al., 2010; Eurotransplant 2010). Nadat bleek dat ECD-nieren beter met MP dan met SCS kunnen worden bewaard (Moers et al., 2009; Moers et al., 2011), begon men in de loop van de laatste jaren ook op het gebied van de harttransplantatie steeds meer aandacht te besteden aan deze methode. 3.2.4.2. Hartbewaring Dierproeven MP schijnt het behoud van het myocardiaal metabolisme te verbeteren; onderzoekers melden een daling in het intracellulair lactaat (Rosenbaum et al., 2008; Rosenbaum et al. 2007; Van Caenegem et al., 2011), een hogere verhouding fosfocreatine/creatine (Van Caenegem et al., 2011), een toegenomen glucoseproductie (Ferrera et al., 1994) en een grotere vetzuur turnover in het hart (Hudin et al., 1991). Deze metabole verschijnselen schijnen uit te monden in een hoger gehalte aan intracellulair hoge-energie-fosfaat ( Ferrera et al., 1994; Peltz et al., 2005; Van Caenegem et al., 2011) en minder oxidatieve stress in het myocardium (Fiton et al., 2004). Er werd een vermindering van de myocardschade vastgesteld door de ultrastructurele veranderingen in de myocyt (Ferrera et al., 1994; Ferrera et al., 1998) te kwantificeren, door DNA schade te onderzoeken (Fiton et al., 2004; Fiton et al., 2005), door tellingen van apoptotische cellen in het doorstroomde hartweefsel uit te voeren (Ozeki et al., 2007; Peltz et al., 2005; Rosenbaum et al., 2007) of door het gehalte aan hartenzymen na de perfusie te meten (Rosenbaum et al., 2008). Deze voordelen werden ook na langdurige bewaarperiodes beschreven (Ferrera et al., 1994; Hassanein et al., 1998; Poston et al., 2004; Wicomg et al., 1989). Er bestaat een rapport over succesvolle harttransplantaties bij honden na 48 uren MP (Wicomb et − 13 − Hoge Gezondheidsraad Zelfbestuursstraat 4 ● 1070 Brussel ● www.css-h gr.be

al., 1986). Studies waarin de ventriculaire prestaties kort na de reperfusie werden gemeten, hebben aangetoond dat MP in vergelijking met SCS tot betere resultaten leidt, zelfs voor conventionele bewaarperiodes (Rosenbaum et al., 2008; Rosenbaum et al., 2007). Studies bij mensen In de literatuur zijn zeer weinig gegevens beschikbaar voor mensen. De PROTECT 1 studie (Tenderich et al., 2007) bestond uit een veiligheids- en effectiviteitstrial die tussen januari 2006 en februari 2007 in Europa werd gevoerd met 20 patiënten bij wie een hart overgeplant werd dat met het Organ Care System (OCM TM) werd bewaard. De gemiddelde bewaarduur was 298 minuten, maar de werkelijke CIT bedroeg 22 minuten. De na 30 dagen (Tenderich et al., 2007) en één jaar (Tenderich et al., 2008) gerapporteerde overleving lag bijzonder hoog (100%). De PROTECT II trial werd tussen februari 2007 en december 2008 gevoerd en betrof 43 patiënten. De PROCEED studie (McCurry et al., 2008) was een veiligheids- en effectiviteitstrial die in de Verenigde Staten tussen april 2007 en februari 2008 met 14 patiënten werd gevoerd. De overleving na 30 dagen was 11 patiënten op de 14. Eén patiënt overleed aan PGD. De firma rapporteert dat de algemene overleving na 30 dagen voor de patiënten in de drie studies zo hoog als 97% lag. Deze trials hebben het voor de auteurs mogelijk gemaakt om te besluiten dat het lactaatgehalte in het serum en de perfusieparameters (hoge resistentie) een disfunctioneren van het orgaan na MP kunnen voorspellen (Hamed et al., 2009). De PROCEED II trial wordt thans in de VS gevoerd. Deze studie vergelijkt MP met SCS voor het bewaren van traditionele donorharten. Technische aspecten Alle beschikbare apparaten gebruiken een oxygenator om de perfusievloeistof met zuurstof te voorzien. Het OCSTM-systeem gebruikt normothermische bloedperfusie. Het bloed wordt bij de donor afgenomen wanneer het hart wordt weggenomen. Dat zou geen ideale oplossing kunnen zijn, aangezien het donorbloed (hersendood of hartstilstand) inflammatoire mediatoren vervoert (cytokinen, neutrofielen, geactiveerd complement....). Het voordeel is dat het hart in het apparaat blijft werken tijdens het aerobe metabolisme. De linkerventrikelfunctie kan worden onderzocht. Dat is spijtig genoeg niet het geval met de rechterventrikelfunctie, aangezien het rechterventrikel niet is gevuld. De perfusieparameters (hoge resistentie) en het finale lactaatgehalte in het serum zijn merkers die een disfunctioneren van het orgaan na MP kunnen voorspellen. De LifeCradle® en HeartPort® systemen gebruiken hypothermische perfusie met bewaarvloeistoffen. Ze zijn gemakkelijk en goedkoop te implementeren. Sommige studies vermelden het ontstaan van een myocardoedeem (Ferrera et al., 1994; Fiton et al., 2004). Indien het vochtgehalte matig toeneemt, lijkt er geen verband te bestaan tussen het oedeem en een door de bewaring veroorzaakt disfunctioneren van het orgaan (Ozeki et al., 2007; Poston et al., 2004). 3.2.4.3. Potentieel voordeel Er zijn een groot aantal potentiële voordelen verbonden aan een betere bewaartechniek. Door het hart continu te doorspoelen kunnen de metabolieten die zich tijdens het ischemieproces hebben opgehoopt, worden afgevoerd. Transplantaatinsufficiëntie is verantwoordelijk voor 40% van de peri-operatieve sterfgevallen na harttransplantaties. Een ischemietijd van meer dan vier uur is een onafhankelijke risicofactor voor transplantaatinsufficiëntie en kan de overleving op één jaar na de transplantatie nadelig beïnvloeden (Stehlik et al., 2010). MP zou ook de “veilige” ischemietijd kunnen verlengen. MP zou ook de donorpool kunnen vergroten door de ischemietijd te verlengen en het mogelijk te maken om harten uit een groter donorpanel te gebruiken dan thans het geval is dankzij het gebruik van organen afkomstig van marginale donoren en uiteindelijk ook NHBD-donoren. De hypothetische economische waarde van MP berust op twee verschillende klinische bijdragen: betere resultaten na de transplantatie en een groter aantal overplantbare harten ter beschikking. − 14 − Hoge Gezondheidsraad Zelfbestuursstraat 4 ● 1070 Brussel ● www.css-h gr.be

Door hun ischemietijd te vergelijken met de gegevens uit de literatuur heeft Transmedics® geraamd dat de betere resultaten zouden uitmonden op een netto economische waarde van 51.408 euro per ingreep en dat een grotere beschikbaarheid van overplantbare harten zou leiden tot een netto economische waarde van 273 171 euro per ingreep (gegevens afkomstig van Transmedics®). Dit moet echter worden bevestigd aan de hand van klinische trials. 3.2.4.4. Apparatuur Zie bijlage 5.2.3. 3.2.5.4. Besluit 1. In dierproeven lijkt MP de metabole bewaring van harten in vergelijking met SCS te verbeteren. Myocardschade ten gevolge van de ischemie blijkt met MP minder significant te zijn. Deze lijkt ook het functionele herstel na de bewaring te verbeteren. 2. Er zijn weinig gegevens beschikbaar voor de mens. De techniek is uitvoerbaar en veilig. Tot op heden werden nog geen reproduceerbare gegevens gepubliceerd die aantonen dat MP in het kader van harttransplantaties klinisch beter is dan SCS. De thans lopende PROCEED II trial zal MP vergelijken met SCS voor het bewaren van harten afkomstig van traditionele donoren voor transplantatie. Er is geen enkel gegeven beschikbaar voor de reanimatie van harttransplantaten afkomstig van marginale donoren. 3. Er zijn geen gegevens beschikbaar die de bewaring door hypothermische MP vergelijken met normothermische perfusie bij kloppende harten.


3.2.5. Bewaartechnieken voor de lever 3.2.5.1. Inleiding De huidige standaardmethode voor het bewaren van levers is SCS. De levertransplantaten worden eerst grondig gespoeld en afgekoeld aan de hand van een UW-, Histidine-TryptophanKetoglutarate (HTK)-, Celsior- of Marshal-oplossing. Vervolgens worden ze op smeltend ijs (4° C) (de zogenaamde "ice box") bewaard in een bewaaroplossing voor organen. Tijdens deze periode – zoals dat ook het geval is voor de andere vaste organen – wordt er dus geen zuurstof naar de levertransplantaten toegevoerd. De weefseloxygenatie wordt hersteld op het ogenblik dat het orgaan in het lichaam van de ontvanger opnieuw wordt doorstroomd, een fenomeen dat bekend staat als IRI. SCS blijft tot nu toe de gouden standaard voor het bewaren van levertransplantaten. Deze worden tijdens het transplantatieproces blootgesteld aan drie verschillende soorten van ischemie: CI in situ (alvorens ze uit het donorlichaam worden weggenomen), CI ex situ (tijdens de bewaring) en ischemie in situ (tijdens de transplantatie, juist vóór het orgaan opnieuw wordt doorstroomd). Hypothermie vertraagt het metabolisme en beschermt zo de levers – tot op zekere hoogte – tegen hypotoxische schade waaraan de organen onvermijdelijk worden blootgesteld tussen het wegnemen uit het donorlichaam en het overplanten bij de ontvanger. Dat is vooral het geval voor levers afkomstig van “ideale” donoren die in alle veiligheid gedurende 12 uur in koudeopslag kunnen worden bewaard. SCS-bewaring heeft echter zijn beperkingen, vooral voor hoogrisico organen. Op 4°C vertraagt het metabolisme weliswaar, maar is het nog aanwezig. De lever lijdt derhalve aan progressieve energiedepletie, acidose, een achteruitgaande elektrolyt homeostase (toevloed aan Ca en Na, uitstroming van K) en celzwelling. Al deze veranderingen verergeren zodra het orgaan opnieuw wordt doorstroomd omdat vormen van radicale zuurstof worden geproduceerd, met tot gevolg de activatie van de fosfolipasen en protease en een reeks van enzymatische cascadeprocessen, wat inflammatie in de hand werkt. Kupffer cellen en leukocyten spelen hier een sleutelrol. ECD- en DCD-levers zijn gevoeliger voor CI en de daaropvolgende IRI. Dat betekent dat deze levers maar voor korte periodes aan de hand van SCS zouden mogen/kunnen worden bewaard. -

Het toenemende gebruik van ECD- en DCD-levers heeft tot gevolg gehad dat wordt gezocht naar Betere bewaartechnieken voor de lever en De mogelijkheid om de kwaliteit en levensvatbaarheid van de levers vóór transplantatie te beoordelen. Dankzij de bewaring van de lever via MP zouden deze twee doelstellingen kunnen worden bereikt. Een van de voornaamste verhoopte voordelen van MP is een betere bewaring van alle soorten van donororganen (standaard criteria, ECD, DCD). In vergelijking met SCS wordt van MP verwacht dat het een groot aantal voordelen zal bieden, waaronder (1) continue circulatie en beter behoud van de microcirculatie, (2) continue toevoer van voedingsstoffen en zuurstof om aan de metabole vereisten van de organen te kunnen voldoen, (3) afvoer van metabole afvalstoffen en toxines, (4) mogelijkheid om de levensbatbaarheid van het orgaan te beoordelen, (5) betere klinische resultaten dankzij gestegen functioneringscijfers voor de organen onmiddellijk na de transplantatie, (6) langere bewaartijd zonder toename van de daardoor veroorzaakte schade, (7) toediening van cytoprotectieve en immunomodulerende stoffen en (8) financieel voordeel te wijten aan een lagere incidentie van transplantaatdisfunctie, kortere verblijven in het ziekenhuis en betere overlevingscijfers voor de overgeplante organen. 3.2.5.2. Thans gebruikte principes voor het bewaren van levers via MP Het rechtstreeks toepassen van hypothermic machine perfusion (HMP) op levers, zoals dat het geval is voor nieren, blijkt niet zo goed te werken. Dit is wat de Leuvense groep heeft vastgesteld in een varkensmodel voor transplantatie met niet-geoxigeneerd UW gedurende 4 uur via de poortader en de leverslagader (Monbaliu, 2006). Er bestaan duidelijke verschillen tussen de lever en de nieren op macroscopisch, microcirculatoir en cellulair vlak. Daarmee zou moeten rekening worden gehouden bij het opstellen van optimale − 16 − Hoge Gezondheidsraad Zelfbestuursstraat 4 ● 1070 Brussel ● www.css-h gr.be

parameters voor lever-MP. Er bestaan drie soorten van protocol voor lever-MP in functie van de bewaartemperatuur: normothermisch (lichaamstemperatuur), hypothermisch (4-6°C) of subnormothermisch (20°C). Tabel 3: Drie soorten van lever-MP. Hypothermisch Temperatuur 4-6°C Oplossing acellulair zuurstofvoorziening Diffusie zuurstofdrager Perfusiedruk Perfusieweg Soort van perfusie

< fysiologisch Enkele/dubbele ader Continu/pulsatiel

Normothermisch 32-39°C bloed Zuurstofdrager fysiologisch dubbele ader continu/pulsatiel

Subnormothermisch 20°C Acellulair/bloed Diffusie zuurstofdrager Nog niet gedefinieerd Enkele/dubbele ader continu/pulsatiel

Onderzoek is thans lopende om de ideale omstandigheden voor lever-HMP te definiëren en precies uit te werken. In experimentele modellen werden verschillende parameters getest, namelijk stroom en druk (al dan niet pulsatiel), eenvoudige (leverslagader of poortader) of dubbele perfusie, al dan geen zuurstofvoorziening, verschillende bewaaroplossingen voor MP en verschillende temperaturen. Verscheidene reviews over dit onderwerp zijn bijzonder noemenswaardig (Dutkowski et al., 2008; Fuller & Lee, 2007; Schreinemachers et al., 2007; van der Plaats et al., 2004; Monbaliu & Brassil, 2010). Sommige muriene modellen werden opgezet om lever-HMP te onderzoeken. Hier zullen enkel de protocollen worden besproken die in grote preklinische diermodellen tot succesvolle resultaten hebben geleid. Naast de dierproeven heeft maar één enkele pilootstudie onlangs aangetoond dat HMP-bewaring van standaardlevers haalbaar is en dat deze succesvol konden worden overgeplant (Guarrera et al., 2009). Dierproeven Een groot aantal dierproeven aan de hand van muriene modellen duiden op het feit dat leverHMP beter werkt dan SCS (Monbaliu, 2010). De gegevens voor grotere dieren zijn schaars. In 1990 rapporteerde Pienaar dat 7 op 8 honden de transplantatie van een lever overleefden die gedurende lange perioden (oplopend tot 72 uur) met HMP werd bewaard (Pienaar et al., 1990). Deze experimenten zijn echter moeilijk te reproduceren. Overigens ziet het ernaar uit dat hondmodellen de klinische situatie niet correct weerspiegelen. Varkensmodellen zijn een beter alternatief en Dutkowski heeft een dergelijk model gebruikt om aan te tonen dat een korte periode van geoxigeneerde HMP de toestand van het orgaan en de resultaten na de transplantatie verbetert (Dutkowski et al., 2009). De meest belovende resultaten voor lever-MP werden gekregen door levers op een hogere temperatuur (dicht bij de normale temperatuur) in de aanwezigheid van zuurstof te doorstromen. Normothermic machine perfusion (NMP) reproduceert in feite een normaal metabolisme ex vivo. Lever-NMP werd vooral in Oxford en Berlijn ontwikkeld. Dankzij uiterst nauwkeurige varkensmodellen voor transplantatie konden deze twee groepen stellig aantonen dat aan warme ischemie blootgestelde organen volledig konden worden gereanimeerd aan de hand van NMP (Vogel T et al., 2010). Humane proeven Gegevens in verband met lever MP-bewaring zijn uiterst schaars, ondanks de voordelen die in experimentele studies werden vastgesteld. Ex vivo lever-HMP (aan de hand van verdund, gehepariniseerd en geoxigeneerd bloed door de poortader en de leverslagader) werd snel toegepast door Thomas Starzl voor de eerste 11 levertransplantaties bij mensen (Starzl et al., 1968; Brettschneider et al., 1969) maar werd vervolgens opgegeven toen SCS beschikbaar werd. Thans heeft maar één enkele pilootstudie aangetoond dat HMP-bewaring van standaardlevers haalbaar is en dat deze succesvol konden worden overgeplant (Guarrera et al., 2009). In deze fase I klinische trial levert een draagbaar bypass-systeem een perfusie met een gecontroleerde flow (0,7 ml/g lever/min) verdeeld over de leverslagader en de poortader en een druk tot − 17 − Hoge Gezondheidsraad Zelfbestuursstraat 4 ● 1070 Brussel ● www.css-h gr.be

respectievelijk 3-5 en 12-18 mmHg. In deze trial werd Vasosol (Holdings East, Glenmoore, USA) gebruikt, een gemodificeerde UW-MP bewaaroplossing waaraan antioxidanten, metabole substraten en vasodilatatoren werden toegevoegd. De transplantatie van 20 normale levers na 47 uur geoxigeneerde HMP leverde goede resultaten op. De totale CIT bleef onder de 12 uur. Er werden lage en stabiele perfusiedrukken bereikt, namelijk een gemiddelde van 5,5 mmHg voor de arteriële flow en 3 mmHg voor de poortaderflow. Hoewel de levers tijdens HMP niet actief werden geoxigeneerd, bleven de pO2 -waarden relatief hoog (gemiddeld 137,2 mmHg) ten gevolge van omgevingslucht-uitwisseling in de orgaankamer. Het is interessant om erop te wijzen dat de transaminasepiek in de MP-bewaarvloeistof (die wordt beschouwd als een potentiële merker ter beoordeling van de levensvatbaarheid van het orgaan) na 2 uur HMP goed overeenstemde met de transaminasepieken in het serum na transplantatie. Naast deze hypothermische benadering programmeert het Oxfordteam thans een klinische trial die gebruik maakt van NMP-bewaring. 3.2.5.3. Potentieel voordeel van de levensvatbaarheidsbeoordeling Tot op heden zijn geen objectieve middelen beschikbaar om clinici te helpen bij het keuren van humane levers voor transplantatie. De beslissing om een bepaalde lever te aanvaarden of af te wijzen berust nog altijd op het oordeel van de chirurg, die rekening houdt met de medische voorgeschiedenis van de donor, de biochemie van de lever, het macroscopisch en - indien nodig - microscopisch uitzicht van de lever. In vergelijking met SCS biedt HMP een venster tussen het wegnemen van het orgaan en de transplantatie ervan waarin de kwaliteit ervan onmiddellijk ex vivo kan worden beoordeeld. Liu uit de Leuvense groep heeft i.v.m. varkenslevers vastgesteld dat tijdens HMP het cumulatieve vrijkomen van L-FABP (Liver type fatty acid-binding protein) en aspartaat-aminotransferase (AST) kan worden gemeten en gebruikt om matig beschadigde levers te onderscheiden van ernstig beschadigde levers (Liu et al., 2009a). Voorts kan aan de hand van het cumulatieve vrijkomen van AST in de MP-bewaarvloeistof tijdens de HMP van humane levers die voor transplantatie werden afgekeurd, worden bepaald welke levers eventueel toch nog kunnen worden overgeplant en welke zeker niet (Liu et al., 2009b). Een andere mogelijkheid om de levensvatbaarheid van het orgaan te beoordelen is de functionele evaluatie. Idealiter vergt een dergelijke evaluatie normo- of nagenoeg normothermische omstandigheden, inclusief het vermogen tot detoxificatie, het vermogen tot synthetisch metabolisme alsook assimilatie, transport en uitscheiding van stoffen via de galblaas. Voorts kunnen de cytosolische enzymen worden gecontroleerd om bestaande of optredende orgaanschade te beoordelen. Het implementeren van NMP zal tot gevolg hebben dat meer rode bloedcellen nodig zullen zijn, wat een bijkomend probleem kan stellen indien verschillende teams die betrokken zijn bij het wegnemen/het bewaren van de organen, donorbloed moeten afnemen/delen. Om deze reden is onderzoek naar het gebruik van kunstmatige zuurstofdragers hoog nodig. Tenslotte zal het ultieme potentiële voordeel de reconditionering van levers tijdens NMP zijn. 3.2.5.4. Apparatuur Zie bijlage 5.2.4. 3.2.5.5. Besluit Dierproeven hebben duidelijk aangetoond dat zowel ex vivo geoxigeneerde HMP als NMP efficiënter zijn dan SCS, vooral voor het bewaren van ECD- en DCD-levers. NMP lijkt bijzonder doeltreffend te zijn om levers te reconditioneren die anders zouden worden afgekeurd. Haalbaarheidsproeven zullen hopelijk de veelbelovende preklinische resultaten van NMP bevestigen. Net zoals dat het geval is voor ex vivo NMP, kan in vivo normothermische recirculatie (die plaats heeft bij de donor vóór het orgaan wordt weggenomen) de aanzienlijke ischaemische schade bij niet-gecontroleerde DCD-levers ongedaan maken. In vivo normothermische recirculatie kan het aantal levertransplantaties vanaf niet-gecontroleerde DCD-donoren significant doen stijgen. Ze − 18 − Hoge Gezondheidsraad Zelfbestuursstraat 4 ● 1070 Brussel ● www.css-h gr.be

wordt thans maar in enkele gespecialiseerde centra in Spanje (Barcelona en Madrid) en Frankrijk (Parijs) toegepast. Een van de voornaamste uitdagingen voor deze benaderingen zal zijn om de incidentie van vernauwingen in de galwegen van het ischaemische type te verlagen. Deze zijn verantwoordelijk voor het aanzienlijke aantal verloren transplantaten. Humane gegevens zijn weliswaar schaars, maar onlangs werd aangetoond dat HMP kan worden gebruikt voor SCD-levers. Deze begint zich uit te breiden tot het bewaren van ECD- en DCDlevers. Er moeten trials worden gevoerd om de klinische waarde van HMP te bepalen.


3.4.6. Bewaartechnieken voor de pancreas De resultaten na de transplantatie van een gehele pancreas zijn in de loop van de laatste 20 jaar steeds verbeterd; ook transplantatie van eilandjes voert gestaag naar betere resultaten (Robertson et al., 2010). De redenen hiervoor zijn multifactorieel, namelijk een betere immuunsuppressie (Malaise et al., 2008), profylaxie tegen infecties en thrombose (Muthusamy et al., 2010) en veranderingen op het vlak van de heelkundige technieken (Squifflet et al., 2008) alsook die voor het voorbereiden van de eilandjes (Baertschiger et al., 2008). Tevens heeft de vooruitgang op het vlak van de orgaanbewaring ongetwijfeld een aanzienlijke invloed gehad op de resultaten van de transplantatie (Kandaswamy, 2004). Dit is mogelijk door de pancreas tussen 4 en 8°C af te koelen en een medium van vertraagd metabolisme op lage temperatuur te behouden. Maar de pancreas heeft een aantal unieke anatomische eigenschappen. Eerst en vooral wordt de pancreas samen met een segment van het duodenum weggenomen indien deze is bestemd voor een gehele transplantatie. Het duodenum is echter gevoeliger voor CI-schade dan de overige abdominale organen. Tevens is de pancreas, in vergelijking met de nieren, een orgaan met een lage flow, waardoor hij gevoeliger is voor door de koude perfusie geïnduceerde barotrauma eens dat de aorta is afgeklemd. Het bewaarmateriaal en de bewaarmethoden voor de transplantatie van een gehele pancreas gelden niet voor het bereiden van eilandjes voor transplantatie. Zo is het mogelijk dat koude-opslag geschikt blijkt voor het bewaren van een pancreas voor transplantatie, maar onvoldoende is wanneer deze pancreassen worden behandeld voor eilandjes (in dergelijk geval zijn meerdere donoren nodig voor één enkel transplantaat) of indien gebruik wordt gemaakt van ECD-donoren. Door tijdens de koude-opslag oplossingen met cytoprotectieve agentia toe te voegen en gebruik te maken van MP kunnen in de toekomst de resultaten van panceas- en eilandjestransplantaties worden verbeterd (Iwanaga et al., 2008).


4. REFERENTIES •

• •

•

• • •

• • • •

•

• • •

• •

•

•

•

Alonso D, Dunn TB, Rigley T, Skorupa JY, Schriner ME, Wrenshall LE, et al. Increased pancreatitis in allografts flushed with histidine-tryptophan-ketoglutarate solution: a cautionary tale. Am J Transplant 2008;8(9):1942-5. Baertschiger RM, Berney T, Morel P. Organ preservation in pancreas and islet transplantation. Curr Opin Organ Transplant 2008;13(1):59-66. Baldan N, Rigotti P, Furian L, Valente ML, Calabrese F, Di Filippo L, et al. Pancreas preservation with Celsior solution in a pig autotransplantation model: comparative study with University of Wisconsin solution. Transplant Proc 2001;33(1-2):873-5. Becker T, Ringe B, Nyibata M, Meyer zu Vilsendorf A, Schrem H, Luck R, et al. Pancreas transplantation with histidine-tryptophan-ketoglutarate (HTK) solution and University of Wisconsin (UW) solution: is there a difference? JOP 2007;8(3):304-11. Belzer FO, Ashby BS, Dunphy JE. 24-hour and 72-hour preservation of canine kidneys. Lancet 1967;2(7515):536-8. Brettschneider L, Bell PR, Martin AJ, Jr., Tarr JS, Taylor PD, Starzl TE. Conservation of the liver. Transplant Proc 1969;1(1):132-7. Boggi U, Vistoli F, Del Chiaro M, Signori S, Croce C, Pietrabissa A, et al. Pancreas preservation with University of Wisconsin and Celsior solutions: a single-center, prospective, randomized pilot study. Transplantation 2004;77(8):1186-90. Brockmann J, Reddy S, Coussios C, Pigott D, Guirriero D, Hughes D, et al. Normothermic perfusion: a new paradigm for organ preservation. Ann Surg 2009;250(1):1-6. Brettschneider L, Bell PR, Martin AJ, Jr., Tarr JS, Taylor PD, Starzl TE. Conservation of the liver. Transplant Proc 1969;1(1):132-7. Butler AJ, Rees MA, Wight DG, Casey ND, Alexander G, White DJ, et al. Successful extracorporeal porcine liver perfusion for 72 hr. Transplantation 2002;73(8):1212-8. Cavallari A, Cillo U, Nardo B, Filipponi F, Gringeri E, Montalti R, et al. A multicenter pilot prospective study comparing Celsior and University of Wisconsin preserving solutions for use in liver transplantation. Liver Transpl 2003;9(8):814-21 Christie JD, Edwards LB, Kucheryavaya AY, Aurora P, Dobbels F, Kirk R et al. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: twenty-seventh official adult lung and heart-lung transplant report – 2010. J Heart Lung Transplant 2010, 29(10):1104-18. Cleemput I, Kesteloot K, Vanrenterghem Y, De Geest S. The economic implications of nonadherence after renal transplantation. Pharmacoeconomics 2004;22(18):1217-34. Collins GM, Bravo-Shugarman M, Terasaki PI. Kidney preservation for transportation. Initial perfusion and 30 hours' ice storage. Lancet 1969;2(7632):1219-22. Contractor HH, Johnson PR, Chadwick DR, Robertson GS, London NJ. The effect of UW solution and its components on the collagenase digestion of human and porcine pancreas. Cell Transplant 1995;4(6):615-9. Cypel M, Yeung JC, Liu M, Anraku M, Chen F, Karolak W et al. Normothermic ex vivo lung perfusion in clinical lung transplantation. N Engl J Med 2011, 14;364(15):1431-40.µ Cypel M, Rubacha M, Yeung J, Hirayama S, Torbicki K, Madonik M et al. Normothermic ex vivo perfusion prevents lung injury compared to extended cold preservation for transplantation. Am J Transplant 2009, 9(10):2262-9. Cypel M, Yeung JC, Hirayama S, Rubacha M, Fischer S, Anraku M et al. Technique for prolonged normothermic ex vivo lung perfusion. J Heart Lung Transplant 2008, 27(12):131925. D'Alessandro AM, Hoffmann RM, Knechtle SJ, Eckhoff DE, Love RB, Kalayoglu M, et al. Controlled non-heart-beating donors: a potential source of extrarenal organs. Transplant Proc 1995;27(1):707-9. Daemen JH, de Vries B, Oomen AP, DeMeester J, Kootstra G. Effect of machine perfusion preservation on delayed graft function in non-heart-beating donor kidneys--early results. Transpl Int 1997;10(4):317-22.


•

• • • •

•

• •

• •

•

•

•

• •

• • • • •

• •

de Rougemont O, Breitenstein S, Leskosek B, Weber A, Graf R, Clavien PA, et al. One hour hypothermic oxygenated perfusion (HOPE) protects nonviable liver allografts donated after cardiac death. Ann Surg 2009;250(5):674-83. Dreikorn K, Horsch R, Rohl L. 48- to 96-hour preservation of canine kidneys by initial perfusion and hypothermic storage using the Euro-Collins solution. Eur Urol 1980;6(4):221-4. Dutkowski P, de Rougemont O, Clavien PA. Machine perfusion for 'marginal' liver grafts. Am J Transplant 2008;8(5):917-24. Egan TM, Haithcock JA, Nicotra WA, Koukoulis G, Inokawa H, Sevala M et al. Ex vivo evaluation of human lungs for transplant suitability. Ann Thorac Surg 2006, 81(4):1205-13. Englesbe MJ, Moyer A, Kim DY, Granger DK, Pietroski R, Yoshida A, et al. Early pancreas transplant outcomes with histidine-tryptophan-ketoglutarate preservation: a multicenter study. Transplantation 2006;82(1):136-9. Erasmus ME, Fernhout MH, Elstrodt JM, Rakhorst G. Normothermic ex vivo lung perfusion of non-heart-beating donor lungs in pigs: from pretransplant function analysis towards a 6-h machine preservation. Transpl Int. 2006, 19(7):589-93. Eurotransplant. Annual report 2010. http://www.eurotransplant.org/cms/mediaobject.php?file=ar_2010.pdf Faenza A, Catena F, Nardo B, Montalti R, Capocasale E, Busi N, et al. Kidney preservation with university of Wisconsin and Celsior solution: a prospective multicenter randomized study. Transplantation 2001;72(7):1274-7. Ferrera R, Hadour G. A reliable method for long-term (24-hour) hypothermic transport of cardiac graft. Transplant Proc 1998;30(8):4340-3. Ferrera R, Larese A, Marcsek P, Guidollet J, Verdys M, Dittmar A, et al. Comparison of different techniques of hypothermic pig heart preservation. Ann Thorac Surg 994;57(5):12339. Fitton TP, Barreiro CJ, Bonde PN, Wei C, Gage F, Rodriguez R, et al. Attenuation of DNA damage in canine hearts preserved by continuous hypothermic perfusion. Ann Thorac Surg 2005;80(5):1812-20. Fitton TP, Wei C, Lin R, Bethea BT, Barreiro CJ, Amado L, et al. Impact of 24 h continuous hypothermic perfusion on heart preservation by assessment of oxidative stress. Clin Transplant 2004;18 Suppl 12:22-7. Florack G, Sutherland DE, Heil J, Squifflet JP, Najarian JS. Preservation of canine segmental pancreatic autografts: cold storage versus pulsatile machine perfusion. J Surg Res 1983;34(5):493-504. Fondevila C. Is extracorporeal support becoming the new standard for the preservation of DCD grafts? Am J Transplant 2010;10(6):1341-2. Fondevila C, Hessheimer AJ, Ruiz A, Calatayud D, Ferrer J, Charco R, et al. Liver transplant using donors after unexpected cardiac death: novel preservation protocol and acceptance criteria. Am J Transplant 2007;7(7):1849-55. Fraker CA, Alejandro R, Ricordi C. Use of oxygenated perfluorocarbon toward making every pancreas count. Transplantation 2002;74(12):1811-2. Fridell JA, Mangus RS, Powelson JA. Histidine-tryptophan-ketoglutarate for pancreas allograft preservation: the Indiana University experience. Am J Transplant 2010;10(5):1284-9. Fujino Y. Two-layer cold storage method for pancreas and islet cell transplantation. World J Gastroenterol 2010;16(26):3235-8. Fuller BJ, Lee CY. Hypothermic perfusion preservation: the future of organ preservation revisited? Cryobiology 2007;54(2):129-45. Giraud S, Claire B, Eugene M, Debre P, Richard F, Barrou B. A new preservation solution increases islet yield and reduces graft immunogenicity in pancreatic islet transplantation. Transplantation 2007;83(10):1397-400. Garcia-Valdecasas JC, Fondevila C. In-vivo normothermic recirculation: an update. Curr Opin Organ Transplant 2010;15(2):173-6. Giraud S, Hauet T, Eugene M, Mauco G, Barrou B. A new preservation solution (SCOT 15) Improves the islet isolation process from pancreata of non-heart-beating donors: a Murine model. Transplant Proc 2009;41(8):3293-5.


•

•

•

• • •

• •

• • •

•

•

• • •

•

• •

•

•

Guarrera JV, Henry SD, Samstein B, Odeh-Ramadan R, Kinkhabwala M, Goldstein MJ, et al. Hypothermic machine preservation in human liver transplantation: the first clinical series. Am J Transplant 2010;10(2):372-81. Hackl F, Stiegler P, Stadlbauer V, Schaffellner S, Iberer F, Matzi V, et al. Preoxygenation of different preservation solutions for porcine pancreas preservation. Transplant Proc 2010;42(5):1621-3. Hamed A, Tsui S, Huber J, Lin R, Poggio EC, Ardehali A. Serum lactate is a highly sensitive and specific predictor of post cardiac transplant outcomes using the Organ care System.. J Heart Lung Transpl 2009;28(2) 2S:S71 Hardesty RL & Griffith BP. Autoperfusion of the heart and lungs for preservation during distant procurement. J Thorac Cardiovasc Surg 1987, 93(1):11-8. Hardie I, Balderson G, Hamlyn L, McKay D, Clunie G. Extended ice storage of canine kidneys using hyperosmolar Collins solution. Transplantation 1977;23(3):282-3. Hassanein WH, Zellos L, Tyrrell TA, Healey NA, Crittenden MD, Birjiniuk V, et al. Continuous perfusion of donor hearts in the beating state extends preservation time and improves recovery of function. J Thorac Cardiovasc Surg 1998;116(5):821-30. Hauet T, Eugene M. A new approach in organ preservation: potential role of new polymers. Kidney Int 2008;74(8):998-1003 Hering BJ, Matsumoto I, Sawada T, Nakano M, Sakai T, Kandaswamy R, et al. Impact of twolayer pancreas preservation on islet isolation and transplantation. Transplantation 2002;74(12):1813-6. Hosgood SA, Nicholson ML. The role of perfluorocarbon in organ preservation. Transplantation 2010;89(10):1169-75. Hubert T, Gmyr V, Arnalsteen L, Jany T, Triponez F, Caiazzo R, et al. Influence of preservation solution on human islet isolation outcome. Transplantation 2007;83(3):270-6. Hudon MP, Jamieson WR, Qayumi AK, Dougan H, Sartori C, Lyster DM. Assessment of myocardial metabolic state after hypothermic heart preservation for transplantation utilizing radioiodinated free fatty acid imaging. J Heart Lung Transplant 1991;10(5 Pt 1):704-9. Humar A, Kandaswamy R, Drangstveit MB, Parr E, Gruessner AG, Sutherland DE. Prolonged preservation increases surgical complications after pancreas transplants. Surgery 2000;127(5):545-51. Ingemansson R, Eyjolfsson A, Mared L, Pierre L, Algotsson L, Ekmehag B et al. Clinical transplantation of initially rejected donor lungs after reconditioning ex vivo. Ann Thorac Surg 2009, 87(1):255-60. ISHLT - International Society for Heart and Lung Transplantation. 2009 http://www.ishlt.org/downloadables/slides/2009/lung_adult.ppt#953 Iwanaga Y, Sutherland DE, Harmon JV, Papas KK. Pancreas preservation for pancreas and islet transplantation. Curr Opin Organ Transplant 2008;13(4):445-51. Jamieson NV, Sundberg R, Lindell S, Claesson K, Moen J, Vreugdenhil PK, et al. Preservation of the canine liver for 24-48 hours using simple cold storage with UW solution. Transplantation 1988;46(4):517-22. Jochmans I, Moers C, Smits JM, Leuvenink HG, Treckmann J, Paul A, et al. Machine perfusion versus cold storage for the preservation of kidneys donated after cardiac death: a multicenter, randomized, controlled trial. Ann Surg 2010;252(5):756-64. Kandaswamy R. Pancreas Preservation. In: Gruessner RWG, Sutherland DER, editors. Transplantation of the Pancreas: Springer-Verlag New-York; 2004. p. 119-25. Karcz M, Cook HT, Sibbons P, Gray C, Dorling A, Papalois V. An ex-vivo model for hypothermic pulsatile perfusion of porcine pancreata: hemodynamic and morphologic characteristics. Exp Clin Transplant 2010;8(1):55-60. Kwiatkowski A, Wszola M, Kosieradzki M, Danielewicz R, Ostrowski K, Domagala P, et al. Machine perfusion preservation improves renal allograft survival. Am J Transplant 2007;7(8):1942-7. Lakey JR, Tsujimura T, Shapiro AM, Kuroda Y. Preservation of the human pancreas before islet isolation using a two-layer (UW solution-perfluorochemical) cold storage method. Transplantation 2002;74(12):1809-11.


•

•

•

•

• •

•

•

• •

• • •

• •

• •

•

•

•

•

Liu, Q., Monbaliu, D., Vekemans, K., Heedfeld, V., Wylin, T., Brassil, J., et al. Release of AST and LFABP from ischemically damaged livers during machine perfusion: a new tool to predict viability and primary-non-function [abstract]. Transpl.Int. 2009;22:55. Liu, Q., Vekemans, K., Heedfeld, V., Wylin, T., Brassil, J., Demuylder, P., et al. Viability assesment of human livers by release of AST during hypothermic machine perfusion. Transpl.Int. 2009;22:39. McCurry K, Jeevanandam V, Mihaljevic, Couper G, Elanwar M, Saleh H, et al. Prospective Multi-center safety and effectiveness evaluation of the Organ care System device for cardiac use (PROCEED). J Heart Lung Transpl 2008;27(2S):S166. Malaise J, De Roover A, Squifflet JP, Land W, Neuhaus P, Pratschke J, et al. Immunosuppression in pancreas transplantation: the Euro SPK trials and beyond. Acta Chir Belg 2008;108(6):673-8. Maggi U, Caccamo L, Gatti S, Paone G, Reggiani P, Rossi G, et al. Celsior solution and clinical liver transplantation. Transplant Proc 2000;32(1):36-7. Manrique A, Jimenez C, Herrero ML, Meneu JC, Abradelo M, Moreno A, et al. Pancreas preservation with the University of Wisconsin versus Celsior solutions. Transplant Proc 2006;38(8):2582-4. Matsuda T, Suzuki Y, Tanioka Y, Toyama H, Kakinoki K, Hiraoka K, et al. Pancreas preservation by the 2-layer cold storage method before islet isolation protects isolated islets against apoptosis through the mitochondrial pathway. Surgery 2003;134(3):437-45. Merion RM, Oh HK, Port FK, Toledo-Pereyra LH, Turcotte JG. A prospective controlled trial of cold-storage versus machine-perfusion preservation in cadaveric renal transplantation. Transplantation 1990;50(2):230-3. Moers C, Leuvenink HG, Ploeg RJ. Non-heart beating organ donation: overview and future perspectives. Transpl Int 2007;20(7):567-75. Moers C, Smits JM, Maathuis MH, Treckmann J, van Gelder F, Napieralski BP, et al. Machine perfusion or cold storage in deceased-donor kidney transplantation. N Engl J Med 2009;360(1):7-19. Monbaliu, D., Comparison of cold storage versus hypothermic machine perfusion in a preclinical model of liver transplantation (abstract). Am J Transplant 2006;82(1) Suppl 3:90-91 Monbaliu D, Brassil J. Machine perfusion of the liver: past, present and future. Curr Opin Organ Transplant 2010;15(2):160-6. Moustafellos P, Hadjianastassiou V, Roy D, Muktadir A, Contractor H, Vaidya A, et al. The influence of pulsatile preservation in kidney transplantation from non-heart-beating donors. Transplant Proc 2007;39(5):1323-5. Muthusamy AS, Giangrande PL, Friend PJ. Pancreas allograft thrombosis. Transplantation 2010;90(7):705-7. Lama C, Rafecas A, Figueras J, Torras J, Ramos E, Fabregat J, et al. Comparative study of Celsior and Belzer solutions for hepatic graft preservation: preliminary results. Transplant Proc 2002;34(1):54-5. Neuhaus P, Blumhardt G. Extracorporeal liver perfusion: applications of an improved model for experimental studies of the liver. Int J Artif Organs 1993;16(10):729-39. Neyrinck A, Rega F, Jannis N, et al. Ex vivo reperfusion of human lungs declined for transplantation: a novel approach to alleviate donor organ shortage? J Heart Lung Transplant 2004;23:S173 Noguchi H, Naziruddin B, Onaca N, Jackson A, Shimoda M, Ikemoto T, et al. Comparison of modified Celsior solution and M-kyoto solution for pancreas preservation in human islet isolation. Cell Transplant 2010;19(6):751-8. Ozeki T, Kwon MH, Gu J, Collins MJ, Brassil JM, Miller MB, Jr., et al. Heart preservation using continuous ex vivo perfusion improves viability and functional recovery. Circ J 2007;71(1):1539. Peltz M, He TT, Adams GAt, Koshy S, Burgess SC, Chao RY, et al. Perfusion preservation maintains myocardial ATP levels and reduces apoptosis in an ex vivo rat heart transplantation model. Surgery 2005;138(4):795-805. Pienaar BH, Lindell SL, Van Gulik T, Southard JH, Belzer FO. Seventy-two-hour preservation of the canine liver by machine perfusion. Transplantation 1990;49(2):258-60.


•

•

•

•

•

• •

•

• •

•

•

• •

• •

•

• • • •

Plata-Munoz JJ, Muthusamy A, Quiroga I, Contractor HH, Sinha S, Vaidya A, et al. Impact of pulsatile perfusion on postoperative outcome of kidneys from controlled donors after cardiac death. Transpl Int 2008;21(9):899-907. Port FK, Bragg-Gresham JL, Metzger RA, Dykstra DM, Gillespie BW, Young EW, et al. Donor characteristics associated with reduced graft survival: an approach to expanding the pool of kidney donors. Transplantation 2002;74(9):1281-6. Poston RS, Gu J, Prastein D, Gage F, Hoffman JW, Kwon M, et al. Optimizing donor heart outcome after prolonged storage with endothelial function analysis and continuous perfusion. Ann Thorac Surg 2004;78(4):1362-70;; discussion -70. Reddy S, Greenwood J, Maniakin N, Bhattacharjya S, Zilvetti M, Brockmann J, et al. Nonheart-beating donor porcine livers: the adverse effect of cooling. Liver Transpl 2005;11(1):358. Rega FR, Jannis NC, Verleden GM, Lerut TE, Van Raemdonck DE. Long-term preservation with interim evaluation of lungs from a non-heart-beating donor after a warm ischemic interval of 90 minutes. Ann Surg. 2003, 238(6):782-92. Robertson RP, Nathan DM, Muylder JE. Pancreas and islet transplantation in diabetes mellitus. www.uptodate.com (version 18.3). 2010. Rosenbaum DH, Peltz M, DiMaio JM, Meyer DM, Wait MA, Merritt ME, et al. Perfusion preservation versus static preservation for cardiac transplantation: effects on myocardial function and metabolism. J Heart Lung Transplant 2008;27(1):93-9. Rosenbaum DH, Peltz M, Merritt ME, Thatcher JE, Sasaki H, Jessen ME. Benefits of perfusion preservation in canine hearts stored for short intervals. J Surg Res 2007;140(2):2439. Sacks SA, Petritsch PH, Kaufman JJ. Canine kidney preservation using a new perfusate. Lancet 1973;1(7811):1024-8. Salehi P, Hansen MA, Avila JG, Barbaro B, Gangemi A, Romagnoli T, et al. Human islet isolation outcomes from pancreata preserved with Histidine-Tryptophan Ketoglutarate versus University of Wisconsin solution. Transplantation 2006;82(7):983-5. Schneeberger S, Biebl M, Steurer W, Hesse UJ, Troisi R, Langrehr JM, et al. A prospective randomized multicenter trial comparing histidine-tryptophane-ketoglutarate versus University of Wisconsin perfusion solution in clinical pancreas transplantation. Transpl Int 2009;22(2):217-24. Schon MR, Kollmar O, Wolf S, Schrem H, Matthes M, Akkoc N, et al. Liver transplantation after organ preservation with normothermic extracorporeal perfusion. Ann Surg 2001;233(1):114-23. Schon MR, Puhl G, Frank J, Neuhaus P. Hemodialysis improves results of pig liver perfusion after warm ischemic injury. Transplant Proc 1993;25(6):3239-43 Scott WE, 3rd, O'Brien TD, Ferrer-Fabrega J, Avgoustiniatos ES, Weegman BP, Anazawa T, et al. Persufflation improves pancreas preservation when compared with the two-layer method. Transplant Proc 2010;42(6):2016-9. Schreinemachers, M.-C., Doorschodt, B., van Gulik, T. Machine perfusion preservation of the f the liver: a worthwhile clinical activity? Curr.Opin.Organ Transplant 2007; 12:224-30. Shigemura N, Bhama J, Nguyen D, Thacker J, Bermudez C, Toyoda Y. Pitfalls in donor lung procurements: how should the procedure be taught to transplant trainees? J Thorac Cardiovasc Surg 2009, 138(2):486-90. Snell GI, Oto T, Levvey B, McEgan R, Mennan M, Higuchi T et al. Evaluation of techniques for lung transplantation following donation after cardiac death. Ann Thorac Surg 2006, 81(6):2014-9. Squifflet JP, Gruessner RW, Sutherland DE. The history of pancreas transplantation: past, present and future. Acta Chir Belg 2008;108(3):367-78. Starzl TE, Groth CG, Brettschneider L, Penn I, Fulginiti VA, Moon JB, et al. Orthotopic homotransplantation of the human liver. Ann Surg 1968;168(3):392-415. Steen S, Sjöberg T, Pierre L, Liao Q, Eriksson L, Algotsson L. Transplantation of lungs from a non-heart-beating donor. Lancet 2001, 357(9259):825-9. Steen S, Liao Q, Wierup PN, Bolys R, Pierre L, Sjöberg T. Transplantation of lungs from nonheart-beating donors after functional assessment ex vivo. Ann Thorac Surg 2003, 76(1):24452.


•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

• • • • • • • • •

• •

Stehlik J, Edwards LB, Kucheryavaya AY, Aurora P, Christie JD, Kirk R, et al. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: twenty-seventh official adult heart transplant report--2010. J Heart Lung Transplant 2010;29(10):1089-103. Stewart ZA, Cameron AM, Singer AL, Dagher NN, Montgomery RA, Segev DL. Histidinetryptophan-ketoglutarate (HTK) is associated with reduced graft survival in pancreas transplantation. Am J Transplant 2009;9(1):217-21. Stewart ZA, Lonze BE, Warren DS, Dagher NN, Singer AL, Montgomery RA, et al. Histidinetryptophan-ketoglutarate (HTK) is associated with reduced graft survival of deceased donor kidney transplants. Am J Transplant 2009;9(5):1048-54. Taylor MJ, Baicu S, Greene E, Vazquez A, Brassil J. Islet isolation from juvenile porcine pancreas after 24-h hypothermic machine perfusion preservation. Cell Transplant 2010;19(5):613-28. Tenderich G, El-Banayosy A, Rosengard B, Tsui S, Wallwork J, Hetzer R, et al. Prospective multicenter European trial to evaluate the safety and performance of the organ care system for heart transplants (PROJECT). J Heart Lung Transplant 2007;26(2S):S64. Tenderich G, Tsui S, EI-Banayosi A, K. Dhital, S. Schulte-Eistrup, U. Schulz, et al. The 1-year follow-up results of the PROTECT patient population using the Organ Care Sytem. J Haert Lung Transpl 2008;27(2S):S166. Thabut G, Vinatier I, Brugiere O, Leseche G, Loirat P, Bisson A, et al. Influence of preservation solution on early graft failure in clinical lung transplantation. Am J Respir Crit Care Med 2001;164(7):1204-8. Treckmann J, Moers C, Smits JM, allinat A, Maathuis MHJ, Margitta van Kasterop-Kutz M, et al. Machine perfusion versus cold storage for preservation of kidneys from expanded criteria donors after brain death. Transpl Int 2011;24(6):548-54 Uhlmann D, Armann B, Ludwig S, Escher E, Pietsch UC, Tannapfel A, et al. Comparison of Celsior and UW solution in experimental pancreas preservation. J Surg Res 2002;105(2):17380. Van Caenegem O, Poncelet AP, Vercruysse B, Theunis C, Beauloye G, Baurin PY, et al. Machine Perfusion Improves Metabolic Preservation of Heart Grafts from Non Heart Beating Donors heart Transplant Unit 2011;24(6):548-54. van der Plaats A, t Hart NA, Verkerke GJ, Leuvenink HG, Ploeg RJ, Rakhorst G. Hypothermic machine preservation in liver transplantation revisited: concepts and criteria in the new millennium. Ann Biomed Eng 2004;32(4):623-31. Van Raemdonck D. Thoracic organs: current preservation technology and future prospects; part 1: lung. Curr Opin Organ Transplant 2010, 15 (2):150-5. Van Raemdonck D, Neyrinck A, Verleden GM, Dupont L, Coosemans W, Decaluwé H et al. Lung donor selection and management. Proc Am Thorac Soc 2009, 6(1): 28-38. Vogel T, Brockmann JG, Friend PJ. Ex vivo normothermic liver perfusion: an update. Curr Opin Organ Transplant 2010, 15 (2): 167-72. Wahlberg JA, Love R, Landegaard L, Southard JH, Belzer FO. 72-hour preservation of the canine pancreas. Transplantation 1987;43(1):5-8. Wahlberg JA, Southard JH, Belzer FO. Development of a cold storage solution for pancreas preservation. Cryobiology 1986;23(6):477-82. Wicomb WN, Collins GM. 24-hour rabbit heart storage with UW solution. Effects of low-flow perfusion, colloid, and shelf storage. Transplantation 1989;48(1):6-9. Wicomb WN, Novitzky D, Cooper DK, Rose AG. Forty-eight hours hypothermic perfusion storage of pig and baboon hearts. J Surg Res 1986;40(3):276-84. Wierup P, Haraldsson A, Nilsson F, Pierre L, Scherstén H, Silverborn M et al. Ex vivo evaluation of nonacceptable donor lungs. Ann Thorac Surg. 2006, 81(2):460-6. Wight JP, Chilcott JB, Holmes MW, Brewer N. Pulsatile machine perfusion vs. cold storage of kidneys for transplantation: a rapid and systematic review. Clin Transplant 2003;17(4):293307. Zucker PF, Bloom AD, Strasser S, Alejandro R. Successful cold storage preservation of canine pancreas with UW-1 solution prior to islet isolation. Transplantation 1989;48(1):168-70. Zych B, Marczin N, Carby M, et al. Ex vivo lung perfusion — a way to salvage lungs for transplantation? Initial experience at a single institution. Br J Transplant 2010, 410–6.


5. BIJLAGE(N) 5.1. Definities CIT Cold ischemic time = koude ischemietijd Tijdspanne tussen het ogenblik waarop de koude perfusie na het wegnemen van het orgaan begint en het herstellen van de bloedsomloop van het orgaan bij de ontvanger. DBD Donor after Brain Death = Heart Beating Donor = HBD Donor bij wie een diagnose van hersendood is vastgesteld (gedefinieerd als het volledige verlies van de hersencirculatie terwijl het hart blijft pompen), en bij wie de cardiorespiratoire functies worden behouden tot de organen worden weggenomen. DCD Donor after Cardiac Death = Non Heart Beating Donor= NHBD NHBD-donatie kan in verschillende gevallen worden overwogen bij patiënten die ofwel hartdood zijn of bij wie in zeer korte tijd hartstilstand zal optreden. In 1995 werden tijdens een consensusconferentie in Maastricht 4 categorieën van NHBDdonoren gedefinieerd: Categorie I

Overlijden voor aankomst in het ziekenhuis Geen reanimatie. Duur van de cardiorespiratoire stilstand ongekend Reanimatie onsuccesvol

Categorie II

Reanimatie begonnen buiten of binnen het ziekenhuis, maar onsuccesvol. Duur van de hartstilstand gekend Geprogrammeerde hartstilstand (gecontroleerde NHBD)

Categorie III

Patiënten zonder vitale prognose maar bij wie de criteria voor hersendood niet ontstaan en bij wie therapeutische hartstilstand wordt geprogrammeerd Hartstilstand na hersendood

Categorie IV

Hoofdzakelijk patiënten die hersendood werden verklaard, bij wie het wegnemen van organen is geprogrammeerd maar wiens toestand vlug onstabiel wordt en bij wie een noodingreep wordt uitgevoerd om de abdominale organen weg te kunnen nemen ondanks de hartstilstand.

Momenteel betreft het protocol voor het wegnemen van organen bij NHBD-donoren bijna uitsluitend de categorieën III en IV. ECD Extended/expanded Criteria Donor Hoe deze criteria worden gedefinieerd hangt af van het weggenomen orgaan, maar het gaat vooraal om donoren boven de leeftijd van 50-55 jaar, met een voorgeschiedenis van cardiovasculaire aandoeningen, verslaving, reanimatie of een langdurig verblijf in de intensieve zorgen. DGF Delayed Graft Function = “vertraagd” op gang komende en vooral onvoldoende functie van het getransplanteerde orgaan.


5.2. Apparatuur voor orgaanperfusie 5.2.1. Nieren

Contact: www.organ-recovery.com http://www.organ-assist.nl/home.html

5.2.2. Longen Thans worden draagbare machines voor EVLP ontwikkeld die vergelijkbaar zijn met die welke onlangs op punt werden gesteld voor steunsystemen voor het hart, zodat deze potentiële toepassing een klinische realiteit zou worden. Drie verschillende bedrijven verkopen thans deze apparatuur (OCS® van Transmedics, Andover, MA, VS; Vivoline LS1® van Vivoline Medical, Lund, Zweden; Lung Assist® van Organ Assist, Groningen, Nederland). Een andere firma is thans ook aan apparatuur aan het werken die nog niet voor klinisch gebruik beschikbaar is (LifeCradle® LU van Organ Transport Systems, Frisco, Tx, VS). De experimentele en klinische studies die de uitvoerbaarheid en veiligheid van deze transporttoestellen beoordelen, worden nog verwacht.

®

Vivoline longapparaat - Vivoline Medical, Lund, Zweden www.vivoline.se


OCS® longapparaat - Transmedics, Andover, MA, VS www.transmedics.com

Lung Assist® longapparaat - Organ Assist, Groningen, Nederland www.organ-assist.nl

5.2.3. Hart Drie verschillende apparaten bevinden zich in een klinisch of preklinisch ontwikkelingsstadium. 1. De OCSTM van Transmedics®. Dit is het enige toestel dat beschikbaar is voor klinische toepassing.


2. Het LifeCradle® systeem van Organ Transport System Inc. OTS® is een start-up afgeleid van de Texas University Health Science Center. Deze voert onderzoek uit op het gebied van de orgaanbewaring. OTS® heeft een MP ontwikkeld met speciale toestellen voor het bewaren van harten (LifeCradle® HR) maar ook levers (LifeCradle® LI), nieren (LifeCradle® KI) en longen (LifeCradle® LU). Deze toestellen bevinden zich thans in een preklinisch stadium, maar wel enkel in de VS.

3. Het HeartPort® systeem van Organ Recovery System®. Het HeartPort® systeem is een gewijzigde versie van het LifePort® systeem (gebruikt voor nieren) dat bestaat uit een oxygenator en een perfusie met een pulsatiele flow. Deze wordt thans in dierproeven ontwikkeld.

5.2.4. Lever Er zijn thans drie bedrijven die commerciële toestellen ontwikkelen en/of testen voor het bewaren van levers via MP: - Organ Assist, Groningen, Nederland - Organ Recovery Systems, Chicago, VS - Doorzandt Medical Device, Amsterdam, Nederland. Een vierde bedrijf, Transmedics® , heeft OCSTM ontwikkeld. Dat is een systeem voor het normothermisch bewaren van longen en harten, en dat in de nabije toekomst beschikbaar zou kunnen worden in bepaalde apparatuur voor het bewaren van levers.

http://www.organ-assist.nl/products.html


Life port liver Transporter

http://www.organ-recovery.com/pipeline.php Airdrive

http://www.indes.eu/Product.aspx?Product=6&Taal=2


5.3. Bijkomende inlichtingen over de transplantatie van pancreassen en pancreaseilandjes 5.3.1. Het bewaren van pancreassen voor pancreastransplantatie De twee voornaamste methodes die worden gebruikt voor de experimentele en klinische bewaring van pancreassen (organen) zijn SCS en MP (Iwanaga et al., 2008). De techniek van hypothermische pulsatiele MP die aanvankelijk werd ontwikkeld door Carrel en vervolgens door Belzer werd gepopulariseerd (Belzer et al., 1967), wordt veelal gebruikt voor klinische niertransplantaties maar niet voor de klinische bewaring van pancreassen. De eerste proeven waarbij segmenten bij honden werden getransplanteerd, werden door Florack et al. (Florak et al., 1983) gerapporteerd. Deze toonden aan dat de faalcijfers voor MP 30% na 24 uur en 40% na 48 uur waren. Met SCS werd geen enkel falen na 24 en 48 uur vastgesteld. Deze resultaten, alsook de met pancreas-MP verbonden complexiteiten, zijn de reden waarom SCS de verkozen en meest gebruikte methode is voor het bewaren van pancreassen (Iwanaga et al., 2008). De eerste oplossingen die voor de SCS van pancreastransplantaten werden gebruikt, waren Collins (Collins et al., 1969; Hardie et al., 1977), Sacks (Sacks et al., 1973), en de EC-oplossing (Dreikorn et al., 1980). UW (Walhlberg et al., 1987; Walhlberg et al., 1986) is echter de standaard bewaaroplossing geworden voor de transplantatie van pancreassen en is dat gedurende bijna 20 jaar gebleven (Iwanaga et al., 2008). Een groot aantal verslagen hebben er onlangs op gewezen dat andere bewaaroplossingen goede alternatieven voor UW zouden kunnen zijn (tabel 4). Tabel 4: Bewaaroplossingen: Bestanddelen (mmol/l) Na+ K+ Ca++ PO4 HCO3 Glucose Raffinose Lactobionaat Glutathion Allopurinol HES PEG 20 Viscositeit

EC 10 113,4

UW 28 125

57,6 10 194

25

HTK 15 18 0,015 9

SCOT 15 143 5 1,7 25 11

30 100 3 1 50 g/l 1,18

Celsior 100 15 0,26

3,156

80 3

1,15

15 g/l 1,05

EC : EuroCollins; UW: University of Wisconsin; HTK: Histidine-Tryptofaan-Ketoglutaraat SCOT: Solution de conservation d’organes et de tissus

Er werden vergelijkende studies met een HTK-oplossing (ten opzichte van UW) gevoerd. Deze toonden aan dat er tussen beide oplossingen gelijkenissen waren in het kader van een zwak tot matig perfusievolume en een korte CIT (≤ 10 uur) voor HTK (Becker et al., 2007 ; Englesbe et al., 2006; Fridelle et al., 2010 ; Schneeberger et al., 2009). Daarentegen hebben andere studies vastgesteld dat de incidentie van postoperatieve complicaties hoger was voor pancreassen die met HTK werden doorstroomd, waaronder pancreatitis in het getransplanteerde orgaan, octreotidegebruik en een lager cijfer van insuline-onafhankelijkheid bij het verlaten van het ziekenhuis (Alonso et al., 2008; Stewart et al., 2009a; Stewart et al., 2009b). Celsior is een extracellulaire bewaaroplossing met lage viscositeit, die aanvankelijk werd ontwikkeld voor harttransplantaties, maar ook wordt gebruikt voor de experimentele bewaring van pancreassen. De resultaten daarvan zijn omstreden: volgens Baldan et al. (2001) is dit een goed alternatief voor UW, terwijl ze volgens Uhlmann et al (2002) gepaard gaat met meer − 32 − Hoge Gezondheidsraad Zelfbestuursstraat 4 ● 1070 Brussel ● www.css-h gr.be

ischaemische reperfusieschade. Voor andere organen, zoals de longen (Thabut et al., 2001) en de lever (Cavallari et al., 2003 ; Lama et al., 2007 ; Maggi et al., 2000) geeft de Celsior-oplossing vergelijkbare klinische resultaten. De eerste gerandomiseerde prospectieve trial waarin UW met Celsior voor klinische pancreastransplantaties werd vergeleken, werd gerapporteerd door Boggi et al. (2004). Daarin worden vergelijkbare veiligheidsprofielen voor het bewaren van pancreassen aangetoond. Manrique et al (2006) vermelden hetzelfde: de overlevingscijfers na twee jaar, de incidentie van pancreasfistels en die van klinische pancreatitis in het getransplanteerde orgaan waren voor beide oplossingen vergelijkbaar. Hetzelfde geldt voor het bewaren van nieren (Faenza et al., 2001). Een nieuwe bewaaroplossing, namelijk SCOT® 15, dat een extracellulair ionisch mengsel bevat bestaande uit polyethyleenglycol (PEG) als colloïde, werd onlangs door Hauet & Eugene (2008) gebruikt voor het experimenteel bewaren van organen. Er is echter nog een gebrek aan klinische gegevens over het bewaren van pancreassen. 5.3.2. Het bewaren van pancreassen voor eilandjestransplantatie UW wordt ook sinds de jaren ’80 gebruikt als oplossing voor het bewaren van pancreassen voor klinische eilandjestransplantaties (Zuker et al., 1989). Wanneer andere bewaaroplossingen beschikbaar waren, rapporteerden Salehi et al. (Salehi et al., 2006) dat het rendement aan eilandjes uit humane pancreassen bewaard in HTK of UW gelijkwaardig waren. Een andere studie door Hubert et al. (2007) heeft aangetoond dat de rendementen aan eilandjes geïsoleerd uit pancreassen die werden bewaard in Celsior-oplossing 2,1 keer lager waren dan die welke met UW werden bekomen. Deze studie wijst erop dat bewaaroplossingen zonder colloïde suboptimaal zouden kunnen blijken voor de perfusie van pancreassen en de koude-opslag alvorens de eilandjes worden geïsoleerd en getransplanteerd. Daarentegen hebben Giraud et al. (2009) bewezen dat SCOT® klinisch zou kunnen worden toegepast, dat het het rendement aan eilandjes zou kunnen verhogen en de immunogeniteit van het getransplanteerde orgaan zou kunnen verminderen in het kader van de transplantatie van pancreaseilandjes. Door de SCOT® oplossing te gebruiken zijn deze auteurs er uiteindelijk in geslaagd om het isolatieproces van pancreaseilandjes in een murien model met NHBD te verbeteren (Giraud et al. 2009). In het licht van deze vroege ervaring zijn de voornaamste centra voor de transplantatie van pancreaseilandjes het eens over het feit dat het rendement en de kwaliteit van de eilandjes kunnen worden verbeterd dankzij betere technieken voor het wegnemen van de pancreassen en door technieken voor koude-opslag toe te passen die niet noodzakelijk ook moeten worden gebruikt voor het bewaren van gehele pancreassen (Iwagana et al., 2008). De two-layer methode (TLM) voor het bewaren van pancreassen is een voorbeeld voor een techniek die het rendement aan eilandjes en de kwaliteit ervan verbetert door de zuurstofvoorziening aan de pancreas tijdens de bewaring te verhogen. Op basis van verschillende studies (Hering et al.,2002; Fraker et al., 2002; Lakey et al., 2002) wordt TLM veelal gebruikt door centra voor de transplantatie van pancreaseilandjes wereldwijd, maar er bestaat nog geen volledige duidelijkheid in verband met de mechanismen waardoor het rendement aan humane eilandjes en de kwaliteit ervan kan worden verhoogd. Matsuda et al. (2003) hebben gesteld dat de koude-opslag met TLM de geïsoleerde eilandjes beschermt tegen apoptose via de mitochondriale route. Tevens rapporteren Noguchi et al. (2010) op basis van een varkensmodel dat het rendement aan eilandjes vanaf pancreassen die door TLM en een aangepaste zogenaamde klassieke oplossing werden bewaard, significant hoger was in vergelijking met TLM met de UW-oplossing. Ze stelden dat er minder gevaar is dat hun eigen oplossing de collagene activiteit zal remmen dan UW (Contractor et al., 1995). Om deze reden zou TLM een veelbelovende techniek kunnen zijn voor zowel de transplantatie van pancreassen als die van pancreaseilandjes (Fujino, 2010), zelfs al worden andere bewaarmethodes gebruikt.


Het basisprincipe van TLM is het gebruik van een koude oplossing, hoofdzakelijk UW, in combinatie met een zuurstofdragende oplossing, de perfluorkoolwaterstoffen (PFK) waarvan het specifieke gewicht hoger is. Om deze reden bezinkt de PFK-oplossing naar de bodem terwijl de UW aan de oppervlakte blijft. De pancreas bevindt zich in suspensie op het scheidingsvlak van beide oplossingen (figuur 1).

ZUURSTOF

UW PANCREAS

PFK

Figuur 5: TLM : De UW-oplossing bevindt zich vanboven en de PFK’s op de bodem. 40 minuten zuurstofvoorziening aan de hand van PFK voor het plaatsen van de pancreas volstaat om de gepaste O2- concentraties tot 24 uur te behouden. Deze zuurstofvoorziening moet worden uitgevoerd aan een druk van 10 tot 12 mm Hg en een debiet van 50 tot 100 cc/min. Daarna kunnen de pancreassen worden getransporteerd zonder het zuurstofvoorzieningapparaat. Tevens werd aangetoond dat de eilandjes beter werken indien de temperatuur wordt behouden bij een gemiddelde van 8°C i.p.v. 4°C (Kandaswamy, 2004). De heilzame rol van de zuurstofvoorziening bij het verbeteren van de kwaliteit van de pancreassen en het isoleren van de eilandjes werd experimenteel aangetoond door Hackl et al. (2010), die gewoon de verschillende bewaaroplossingen (UW, HTK, Celsior…) op voorhand met zuurstof voorzagen, en door Scott et al. (2010), die perfusie van gasvormige zuurstof gebruikten. Om deze reden bleken de methodes met één – en twee – lagen die gebruik maken van PFK’s (inerte oplossingen met een hoog vermogen om zuurstuf op te lossen of zuurstofvoorziening met andere middelen) werkzaam voor het SCS-bewaren van pancreassen. Aangezien PFK’s als emulsie kunnen worden geformuleerd, is er opnieuw een groot interesse voor het gebruik van de emulsie voor continue MP of als gewone perfusie-oplossing (Hosgood & Nicholson, 2010). Taylor et al. (2010) hebben immers gerapporteerd dat het isoleren van eilandjes uit de pancreas van biggetjes succesvol kan zijn na een bewaartijd van 24 uur met HMP. Deze wordt goed verdragen, met matige oedeemvorming maar geen enkel functieverlies voor de weggenomen eilandjes. Tevens lijkt het oedeem bij te dragen tot de enzymatische spijsvertering door een hoger rendement en zuiverheid van de eilandjes te produceren in vergelijking met pancreassen die gedurende 24 uur aan SCS werden onderworpen. Daarnaast hebben Karcz et al. (2010) voor de pancreas van varkens een eenvoudig en betrouwbaar MP-model ontwikkeld dat de histopathologische integriteit van het orgaan beschermt. Het model kan in latere studies worden gebruikt om de kwaliteit van de pancreasbewaring te verhogen, de toestand van borderline pancreassen te beoordelen en de levensvatbaarheid ervan te verbeteren. 5.3.3. Besluit Gezien het stijgende aantal pancreastransplantaties en de opkomst van klinische eilandjestransplantaties, zal er binnenkort een aanzienlijke schaarste aan pancreassen heersen. Om deze reden zijn betere bewaarmethodes nodig en zal de koude-opslag van donorpancreassen niet meer volstaan. Aangezien gecontroleerde NHBD-donoren een potentiële bron aan pancreassen kunnen vormen, kunnen andere bewaarmethodes worden overwogen. Het gebruik van NHBD-donoren kan immers aanleiding geven tot significante ischaemische schade en postoperatieve complicaties, vooral in geval van langdurige bewaring door koude-opslag (Humar et al., 2000). Zo bleek de TLM veelbelovend voor het verlengen van de klinische − 34 − Hoge Gezondheidsraad Zelfbestuursstraat 4 ● 1070 Brussel ● www.css-h gr.be

bewaartijd van pancreassen en het verbeteren van schade door warme ischemie (Kandaswamy, 2004). Het is dus dringend nodig om toegang te hebben tot de TLM-technologie, niet alleen voor het bewaren van pancreassen voor eilandjestransplantaties, maar ook voor pancreastransplantaties. De MP-techniek is ook een bewaarmethode voor pancreassen die in de toekomst opnieuw zal moeten worden beoordeeld in het licht van nieuwe technologieën die gebruik maken van andere perfusievloeistoffen, andere temperaturen en zuurstofvoorziening voor de conditionering van pancreassen voor transplantatie.

6. AANBEVELINGEN VOOR ONDERZOEK Zoals al het geval was voor de bovenvermelde prospectieve gerandomiseerde trials voor nieren, zullen studies moeten worden gevoerd waarin het bewaren van levers, longen, harten en pancreassen door MP wordt vergeleken met SCS.

7. SAMENSTELLING VAN DE WERKGROEP Al de deskundigen hebben op persoonlijke titel aan de werkgroep deelgenomen. De namen van de deskundigen van de HGR worden met een asterisk * aangeduid. De volgende deskundigen hebben hun medewerking verleend bij het opstellen van het advies: ANTOINE Martine GIANELLO Pierre*

hartchirurgie Abdominale en experimentele chirurgie

JASHARI Ramadan

Hartchirurgie, bewaring cardiovasculair weefsel hartchirurgie transplantatiechirurgie

MEYNS Bart MIKHALSKI Dimitri MONBALIU Diethard PEETERS Patrick PIRENNE Jacques SQUIFFLET Jean-Paul VAN RAEMDONCK Dirk VAN CAENEGEM Olivier YSEBAERT Dirk

Abdominale transplantatiechirurgie

Nefrologie Abdominale transplantatiechirurgie Abdominale transplantatiechirurgie cardiopulmonale chirurgie

Cardiologie, intensieve zorgen Abdominale transplantatiechirurgie

ULB UCL

van EHB UZleuven UZBrussel UZLeuven UZGent UZleuven Ulg UZleuven UCL UZA

Het voorzitterschap werd verzekerd door Martine ANTOINE en het wetenschappelijk secretariaat door Muriel BALTES.


Over de Hoge Gezondheidsraad (HGR) De Hoge Gezondheidsraad is een federale dienst die deel uitmaakt van de FOD Volksgezondheid, Veiligheid van de Voedselketen en Leefmilieu. Hij werd opgericht in 1849 en geeft wetenschappelijke adviezen i.v.m. de volksgezondheid aan de ministers van volksgezondheid en van leefmilieu, aan hun administraties en aan enkele agentschappen. Hij doet dit op vraag of op eigen initiatief. De HGR neemt geen beleidsbeslissingen, noch voert hij ze uit, maar hij probeert het beleid inzake volksgezondheid de weg te wijzen op basis van de recentste wetenschappelijk kennis. Naast een intern secretariaat van een 25-tal medewerkers, doet de Raad beroep op een uitgebreid netwerk van meer dan 500 experten (universiteitsprofessoren, medewerkers van wetenschappelijke instellingen), waarvan er 200 tot expert van de Raad zijn benoemd; de experts komen in multidisciplinaire werkgroepen samen om de adviezen uit te werken. Als officieel orgaan vindt de Hoge Gezondheidsraad het van fundamenteel belang de neutraliteit en onpartijdigheid te garanderen van de wetenschappelijke adviezen die hij aflevert. Daartoe heeft hij zich voorzien van een structuur, regels en procedures die toelaten doeltreffend tegemoet te komen aan deze behoeften bij iedere stap van het tot stand komen van de adviezen. De sleutelmomenten hierin zijn de voorafgaande analyse van de aanvraag, de aanduiding van de deskundigen voor de werkgroepen, het instellen van een systeem van beheer van mogelijke belangenconflicten (gebaseerd op belangenverklaringen, onderzoek van mogelijke belangenconflicten, en een referentiecomité) en de uiteindelijke validatie van de adviezen door het College (eindbeslissingorgaan). Dit coherent geheel moet toelaten adviezen af te leveren die gesteund zijn op de hoogst mogelijke beschikbare wetenschappelijke expertise binnen de grootst mogelijke onpartijdigheid. De adviezen van de werkgroepen worden voorgelegd aan het College. Na validatie worden ze overgemaakt aan de aanvrager en aan de minister van volksgezondheid en worden de openbare adviezen gepubliceerd op de website (www.hgr-css.be), behalve wat betreft vertrouwelijke adviezen. Daarnaast wordt een aantal onder hen gecommuniceerd naar de pers en naar doelgroepen onder de beroepsbeoefenaars in de gezondheidssector. De HGR is ook een actieve partner binnen het in opbouw zijnde EuSANH netwerk (European Science Advisory Network for Health), dat de bedoeling heeft adviezen uit te werken op Europees niveau. Indien U op de hoogte wil blijven van de activiteiten en publicaties van de HGR kan U een mail sturen naar [email protected].


PUBLICATIE VAN DE HOGE GEZONDHEIDSRAAD NR. 8711

Recommend Documents