Pszichofarmakonok és kardiológiai gyógyszerek kölcsönös hatásai Kovács Gábor Pozitron Diagnosztikai Központ Pszichiátriai szakrendelés
Budapest 2015. október 16
Eurostat 2015
www.444.hu
Komorbid szomatikus betegségek előfordulása pszichiátriai osztályon n=100 kardiov resp gastro endo mozgás neur urol szem fog trauma érseb seb egyéb
0
10
20
30
40
50
60
beteg %
Péter L, Kovács G 2007
Közös pszichológiai/biológiai rizikó/összekötő faktorok
Stapelberg NJ et al Aust N Z J Psychiatry 2011
Pszichofarmakonok hatásai a pszichiátriai és kardiológiai komorbid betegségekre
Pszichofarmakonok hatásai komorbiditás során
interakciók
Rizikó faktorok Genetika / epigenetika Személyiség Életmód stb
Összekötő faktorok/ rendszerek Pszichiátriai betegség (agy)
Stressz Endokrin Metabolikus Autonom Inflammatoros Véralvadás Endothel stb
Kimenetel ? (pozitív vs mellék vs advers)
Szív betegség
Antidepresszívumok hatásai
Közös pszichológiai/biológiai rizikó/összekötő faktorok
antidepresszívum
Stapelberg NJ et al Aust N Z J Psychiatry 2011
How should we treat depression in patients with cardiovascular disease? IanM. Kronish, MD, MPH; DavidJ. Krupka, MA; KarinaW. Davidson Dialogues in CardiovascularMedicine-Vol17.No.2.2012
• Depresszió farmako/pszichoterápia – Kardiovaszkuláris esemény/halálozás? – Antidepresszív hatás kardiológiai betegeknél? • Review • „kulcs” vizsgálatok – Depresszió / CVD – Antidepresszív terápiák » Antidepresszívumok » Pszichoterápiák
Depresszió farmako/pszichoterápiájának hatékonysága – kardiovaszkuláris esemény/halálozás
Farmako/pszichoterápia antidepresszív hatékonysága kardiológiai betegeknél
Antidepresszívumok antidepresszív hatékonysága – átlag populáció vs kardiológiai betegek
Psychiatric Characteristics Associated With Long-term Mortality Among 361 Patients Having an Acute Coronary Syndrome and Major Depression Seven-Year Follow-up of SADHART Participants Alexander H. Glassman, J. Thomas Bigger Jr, Michael Gaffney Arch Gen Psychiatry. 2009;66(9):1022-1029
• Kardiovaszkuláris kimenetelt befolyásolja – Depresszió súlyossága? – Antidepresszív farmakoterápia hatékonysága? • Akut koronária szindrómán átesett betegek – komorbid depresszió – antidepresszív terápia • NSTEACS: Non-ST-elevációs acut coronaria szindróma • STEMI: ST-elevációs myocardialis infarctus • IA: Instabil angina • NSTEMI: Non-ST-elevációs myocardialis infarctus » N=361 » 7 éves követés
Halálozás sertralin vs placebo
Halálozás és a depresszió súlyossága (HAMD érték beválasztáskor)
Halálozás és terápiás válasz (CGI)
Nonresponse to Treatment for Depression Following Myocardial Infarction: Association With Subsequent Cardiac Events Peter de Jonge, Adriaan Honig, Joost P. van Melle et al The MIND-IT Investigators Am J Psychiatry 2007; 164:1371–1378
• MI után – AD – response & kardiális esemény ? • Beválasztás – MI átesett komorbid depressziós betegek
• N=2177 • Követés – 18 hónap • Terápia – Mirtazapin » Nonresponse – citalopram – Response – HAMD csökkenés 50% – Kimenetel halálozás / kardiovaszkuláris esemény
Respoderek vs nonresponderek vs control
Characteristics of Depression Remission and Its Relation With Cardiovascular Outcome Among Patients With Chronic Heart Failure (from the SADHART-CHF Study) Wei Jiang, Ranga Krishnan, Maragatha Kuchibhatla et al Am J Cardiol 2011;107:545–551
• AD – remisszió & CVD kimenetel? • Beválasztás – Krónikus szívelégtelenség
• N=469 • Követés – 12 hét • Terápia – Sertralin vs placebo
• Remisszió – HAMD<8
Remisszió és kardiovaszkuláris események
Effective treatment of depression improves post-myocardial infarction survival (ENRICHD study) Soudabeh Khojasteh Banankhah, Erika Friedmann, Sue Thomas World J Cardiol 2015 April 26; 7(4): 215-223
• MI után – AD hatékonyság & túlélés? • Beválasztás – MI után – komorbid depresszió
• N=770 • Követés – 6 hónap • Terápia – Sertralin – CBT
• Terápia rezisztencia – HAMD > 10
Antidepresszív terápiára adott válasz (remisszió) – mortalitás kockázata
Depression, antidepressants, and long-term mortality in heart failure Crisanto Diez-Quevedo, Josep Lupón, Beatriz González et al International Journal of Cardiology (2012)
• Szívelégtelenség – AD & halálozás • Beválasztás – Chr szívelégtelenség – Depresszió
• N=304 • Követés – 5,4 év • Terápia – Antidepresszívumok – Benzodiazepin
Mortalitás kockázata- antidepresszívumok
Mortalitás – antidepresszívum – BZD
Antidepressant Use and Risk of Out-of-Hospital Cardiac Arrest: A Nationwide Case–Time–Control Study P Weeke, A Jensen, F Folke et al Clinical Pharmacology and Therapeutics 2012 july
• AD & szívleállás kockázata? • Dán populáció • Szívleállás – N=19110 » Antidepresszívumot szedő • N=2913 (15.2%) • Kardiális comorbiditás – 27,3%
• Egyes antidepresszívumok és szívleállás?
Szívleállás rizikója kórházon kívül
Cardiovascular Adverse Reactions During Antidepressant Treatment: A Drug Surveillance Report of German-Speaking Countries Between 1993 and 2010 Spindelegger CJ, Papageorgiou K, Grohmann R et al Int J Neuropsychopharmacology, 2015
AD – arrhytmia
Psychological and pharmacological interventions for depression in patients with coronary artery disease (Review) Baumeister H, Hutter N, Bengel J The Cochrane Library 2011, Issue 9
Szívbetegség kimenetele komorbid depresszió kezelése során • Kardiális esemény/halálozás összefügg – Depresszió súlyossága – Terápiás válasz, de • Antidepresszívumok különböznek !? – First line – SSRI (de fluoxetin) – Second line – kettős hatású szerek
• Antidepresszív válasz ideje !? – Kettős hatásúak (!?)
• Antidepresszívum vs pszichológiai intervenció !? – AD, ha nincs kontraindikáció – AD + PI
• Benzodiazepin szerepe !?
– Nincs guideline • Kell?
• Depresszió változás ua. mint átlag populáció
Association between haemorrhages and treatment with selective and non-selective serotonergic antidepressants: Possible implications of quantitative signal detection Gahra M, Zeiss R, Lang D Psychiatry Research (2015)
Occurrence of Tako-Tsubo Cardiomyopathy in Association with Ingestion of Serotonin/Noradrenaline Reuptake Inhibitors Christopher J.A. Neil, MBBSa, Cher-Rin Chong Heart, Lung and Circulation 2012;21:203–205
AD – mellékhatást okozó potenciál (rizikó faktorok) gyógyszer
SSRI escitalopram citalopram fluoxetine fluvoxamine paroxetin sertraline Tri-tetracklikus amitriptyline clomipramine imipramine maprotilin trimipramin kettős hatású bupropion duloxetine mianserin mirtazapine
szedáció/ aluszékonyság
insomnia/ agitáció
anticholinerg
hypotenzio/ hypertensio
szexuális dysfunkció
+ + -
+ + + + + -
+ + -
-
+ + + + ++ +
+++ + ++ ++ +++
+ + -
+++ ++ ++ ++ ++
+++ ++ +++ ++ ++
+ ++ + + +
+ ++ ++
+ ++ -
+ +
trazodone venlafaxine
+++ -
+
-
egyéb agomelatin moclobemid reboxetin tianeptin
+ + -
++ -
+ -
-
+ +
+
+ -
+
++ +
+ + ++ + -
+ -
-Súlygyarapodás? -Metabolikus syndr? -hyponatremia? -QTc?
Effects of depression co-morbidity and treatment on quality of life in patients with acute coronary syndrome: the Korean depression in ACS(K-DEPACS) and the escitalopram for depression in ACS (EsDEPACS) study J.-M. Kim, R. Stewart, K.-Y. Bae et al Psychological Medicine(2015)
Antipszichotikumok hatásai
Antipsychotics and risk of first-time hospitalization for myocardial infarction: a population-based case–control study S. NAKAGAWA, L. PEDERSEN,M.L.OLSEN et al Journal of Internal Medicine 2006;260: 451–458
• AP & MI bekövetkezése? • Dán populációs vizsgálat • Beválasztás – MI / antipszichotikum vs kontroll
• N=21377 AP szedő
AP – MI rizikó
Antipsychotic drugs and risks of myocardial infarction: a self-controlled case series study Ruth Brauer, Liam Smeeth, Karim Anaya-Izquierdo et al European Heart Journal (2015)36, 984–992
• AP & MI kockázata?
COX- gátló!
Az egyes antipszichotikumok mellékhatást okozó potenciálja Előfordulás Mellékhatás
Gyakori
Közepes
Ritka
Szedáció
ola, clo
flu, flup, que
ami, ari, hal, ris, ser
Anticholinerg hatás
clo, ola
ami, flu
ari, flup, hal, que, risp, ser
Hypotensio
clo, que, ris, ser
ami, flu, pal
ari, flup, hal, ola,
Súlygyarapodás
clo, ola
que
ami, ari, hal, ris, ser
Hyperglycaemia, dyslipidaemia Hyperprolactinaemia
clo, ola
que
ami, ari, hal, pal, ris, ser
ami, ris
hal, ola
ari, clo, pal, que, ser
EPS
ami, ari, flu, hal, pal, ris,
ola, ser
clo, flup, que, zuc
Cardiomyopathia
clo
flu
ami, ari, hal, pal, ris, ser
QTc / Torsades de pointes Kovács 2011
QTc – Torsades de points – Hirtelen halál
Hirtelen szív-halál QTc megnyúlás
Torsades de pointes
Fatális kamrai arythmia Roden DM, N Eng J Med 2004 march 4
Rizikó tényezők
Timour Q et al Front Pharmacol. 2012; 3:
Hosszú QT syndroma •
Ion csatorna dysfunctio –
Congenitalis –
–
Genetikai anomáliák
Szerzett
Yang N. Trends in Bio/Pharmaceutical Industry 2007 Timour Q et al Front Pharmacol. 2012
Hosszú QT syndroma •
Ion csatorna dysfunctio – –
Congenitalis Szerzett –
Gyógyszer
– Fluoxetin/norfluoxetin » Direkt csatorna blokk » Roncsolja a csatorna forgalmat – Sulpiride » hERG blokkolás • human Ether-à-go-go-Related Gene - KCNH2 gén •
Kálium ioncsatorna α subunit kódolása • repolarizáció
Yang N. Trends in Bio/Pharmaceutical Industry 2007 Timour Q et al Front Pharmacol. 2012
Rizikó mértéke QTc (torsades de pointes) kialakulására
Antipszichotikum
Antidepresszívum
+++
++
+
bizonyított
potenciális
esetleges
Haloperidol Thioridazine Chlorpromazine Mezoridazine
Ziprazidone Risperidone Paliperidone Quetiapine Sertindol Clozapine Escitalopram Venlafaxine
Triciklikusok Amitrityline Clomipramine Desipramine Imipramine Nortriptyline Trimipramine SSRI Citalopram Fluoxetine Paroxetine Sertraline Egyéb Trazodone
Timour, Q et al Frontier in Pharmacology 2012 may
Ajánlás QTc megnyúlás elkerülése • Pszichofarmakon beállítása előtt – Anamnézis – EKG – Labor (ionok)
• Pszichofarmakon beállítása során – Választás – rizikó figyelembe vétele – Legkisebb hatékony dózis – IV adás • Indikáció !? • Nem bolusban
– Interakció kerülendő
• Pszichofarmakon beállítása után – EKG
Ajánlás gyógyszer indukált QTc megnyúlás esetén • QTc < 440ms (férfi) vagy < 470ms (nő) • Akut teendő nincs • Kardiológussal konzultáció kétségek felmerülésekor
• QTc > 440ms (férfi) vagy > 470ms (nő) de < 500ms • EKG kontroll • Váltás megfontolása (kevésbé arrhytmogen szerre) • Kardiológussal konzultáció megfontolandó
• QTC > 500ms • Gyógyszer elhagyása • Váltás kevésbé arrhytmogen szerre • Kardiológussal konzultáció haladéktalanul Timour Q et al Front Pharmacol. 2012; 3:
Brugada syndroma • EKG – Jobb Tawara szár blokk, ST eleváció
• Kontraindikált – Pszichotrop szerek • interferálnak a gyors Na forgalommal – arrythmogének – Antipszichotikumok » Cyamamezine – Antidepresszívumok » Clomipramine » Maprotiline » Fluoxetine
– Ok • a Na csatorna denzitás csökkent – a kamrai myocyták membrán depolarizáltsága depresszálódik
Timour Q et al Front Pharmacol. 2012; 3:
Citalopram infúzió kardiális hatásai • Beválasztás – depresszió
• N=70 • Terápia – Citalopram cseppinfúzió • 20 mg / nap • 7 nap
• EKG – 0. nap – 7. nap Kovács G, Kelemen É, Király L 2000
EKG változás
0. nap
7. nap
normál
60
60
kóros
10
10
Kovács G, Kelemen É, Király L 2000
Kóros EKG változása Patológia – 0. nap
N
Változás 7. nap
3
Nincs
2
Nincs
5
Nincs
Vezetési zavar J. Tawara-szár blokk Elsőfokú AV blokk
Ritmuszavar Pitvarfibrilláció Pitvari ES
Ischaemia
Kovács G, Kelemen É, Király L 2000
CITALOPRAM INFÚZIÓ - EKG Szívfrekvencia értékek
PQ értékek
120 240
110 220
100 200
90 180
80 ütés / perc
ms 160
70 140
60
50
120
40
100
30
80
1.
Vizsgálat
2.
1.
Vizsgálat
2.
QTC értékek QRS értékek 500 160
150
450 140
130
400 120
ms ms 110
350 100
90
300
80
70
250
60 1.
Vizsgálat
2.
1.
Vizsgálat
2.
Kovács G, Kelemen É, Király L 2000
Kardiológiai szerek pszichiátriai mellékhatásai / hatásai?
Kardiovaszkuláris szerek hatásai komorbiditás során
interakciók
Rizikó faktorok Genetika / epigenetika Személyiség Életmód stb
Összekötő faktorok/ rendszerek Pszichiátriai betegség (agy)
Stressz Endokrin Metabolikus Autonom Inflammatoros Véralvadás Endothel stb
Kimenetel ? (pozitív vs mellék vs advers)
Szív betegség
Kardiológiai szerek – pszichiátriai hatások Kardiális szer
Neuropszichiátriai hatás
α-adrenerg blokkolók
Depresszió, sexualis dysfunctio
Amiodarone
Hangulatzavar (sec-pajzsmirigy működés zavara)
ACE gátlók
Hangulatzavar
Antiarrhytmias szerek
Zavartság, delirium, hallucináció
Β-blokkolók
Fáradékonyság, depresszió, sexualis dysfunctio
Digoxin
Hallucináció, delirium depresszió
Diuretikumok
Gyengeség, apathia (sec-elektrolit háztartás zavara)
Anticholinerg hatás • Kardiális szerek – – – –
Isosorbid nitrate Quinidine Digoxin Furosemid
• Kognitiv funkciók károsítása • Cholinesterase inhibitorok és memantine terápiás hatása
Statinok pszichés hatásai • Statinok negatív hatásai !? – koleszterin szint alacsony – centrális szerotonin szint csökken • Depresszió • Szorongás • Suicidium
• Statinok pozitív hatásai !? – Gyulladáscsökkentő, antioxidáns hatás • Antidepresszív !? • Preventív !? – Adrienne O'Neil et al The impact of statins on psychological wellbeing: a systematic review and metaanalysis BMC Medicine 2012, 10:154 doi:10.1186/1741-7015-10-154
• Különböző statin - ellentétes hatás?
Statin use and risk of depression: a Swedish national cohort study Cassie Redlich, Michael Berk, Lana J Williams, et al BMC Psychiatry. 2014;14 (348)
• Statinok – depresszió kockázata?
Simvastatin versus atorvastatin for improving mild to moderate depression in post-coronary artery bypass graft patients: A doubleblind, placebo-controlled, randomized trial Abbasi SH, Mohammadinejad P, Shahmansour N et al Journal of Affective Disorders 183 (2015) 149–155
• Simvastatin vs atorvastatin – depresszió javulás?
Statinok pszichés hatásai • Statinok negatív hatásai !? – koleszterin szint alacsony – centrális szerotonin szint csökken • Depresszió • Szorongás • Suicidium
• Statinok pozitív hatásai !? – Gyulladáscsökkentő, antioxidáns hatás • Antidepresszív !? • Preventív !? – Adrienne O'Neil et al The impact of statins on psychological wellbeing: a systematic review and metaanalysis BMC Medicine 2012, 10:154 doi:10.1186/1741-7015-10-154
• Különböző statin - ellentétes hatás? – Simvastatin! – Atorvastatin , Rosuvastatin?
Aspirin decreases the risk of depression in older men with high plasma homocysteine OP Almeida , L Flicker, BB Yeap et al Transl Psychiatry (2012) 2
• Homocystein – aszpirin – depresszió kockázat? • Keresztmetszeti vizsgálat • N=3687 • Mérés – depresszió – total plasma homocystein » Α-aminosav » Magas szint • érfal károsodás, inflammatio, atherogenesis
Aszpirin – Depresszió
Almeida o et al Transl Psychiatry (2012)
Aszpirin – depresszió • Aszpirin és depresszió – Preventív monoterápiában? – Terápiás hatás monoterápiában? – Terápiás hatás AD kombinációban?
Interakciók
Kardiovaszkuláris gyógyszerszám betegenként beteg %
45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 0
1
2
3
4
5
6
7
Péter L, Kovács G 2007
Clinical manual of psychopharmacology in the medically ill Edited by Ferrando, SJ, Levenson JL, Owen JA American Psychiatric Publishing Inc 2010
Klinikailag releváns interakciók (kardialis szerek) Kardialis szer
Interakció
Klinikai hatás
ACE gátlók
Litium clearance
Litium szint
Angiotensin II receptor blokkoló
Litium clearance
Litium szint
Amiodaron
CYP gátló 2C9, 2D6, 3A4
TCA, opiate, risp, ari, BDZ, busp, zop
Mexiletine
CYP gátló 1A2
Ola, clo
Propafenon
CYP gátló 1A2
Ola, clo
Quinidin
CYP gátló 2D6
TCA, opiate, risp, ari
Antarrhytmias szer
Klinikailag releváns interakciók (kardialis szerek) Kardialis szer
Interakció
Klinikai hatás
CYP gátló 3A4
BDZ, buspiron,zop
Ca csatorna blockoló diltiazem
nifedipin, verapamil Li clearance
Li szint
Diureticumok acetazolamide furosemid
Li clearance
Li szint
thiazidok
Li clearance
Li szint
Klinikailag releváns interakciók (antidepresszívumok) Antidepresszívumok Interakció
Klinikai hatás
Bupropion Duloxetin Paroxetin (SSRI) Moclobemid
CYP 2D6 gátlás
β blokkolók szintje Szívfrekvencia
Fluoxetin
CYP 3A4 gátlás
Statin szint myopathia májkárosodás
Fluvoxamin
CYP 2C9 gátlás
Warfarin szint INR vérzés rizikója Kontraindikáció !!!
Mirtazapine
?
+ clonidine hypertenzió Kontraindikáció!
Esetismertetés • BGY 55 éves nőbeteg – Anamnézisben: cukorbetegség, hypertonia • Szomatikus th – Inzulin – Nebivolol (Szelektív és kompetitiv béta-receptor antagonista) – Ramipril
– Pszichiátria • dg: közepes depressziós epizód • th: SSRI
– Beállítás után 20 nappal • Pszichésen kifejezett javulás • Utóbbi napokban – Gyengeség – P: 45-50 – ?
Esetismertetés
nebivolol
metabolit
CYP2D6
Esetismertetés
nebivolol
metabolit
CYP2D6
SSRI
Antidepresszívum – statin interakció
Karnik, NS, Maldonado, JR Psychosomatics 2005
Adverse (farmakodinámiás kölcsön-) hatások Pszichotrop szer
Mechanizmus
Klinikai hatás
Trazodone 1A típusú TCA Antiarrhytmiás Antipszichotikumok hatás
QT megnyúlás AV block + amiodaron antiarrhytmikum Monitorozás Óvatos együttadás AP választás (ol, ari)
SSRI SNRI
SIADH NA vesztés
Hyponatremia + thiazid Monitorozás
Mirtazapine
?
Folyadék retencio Alszár oedema
Adverse (farmakodinámiás kölcsön-) hatások Pszichotrop szer
Mechanizmus
Klinikai hatás
Carbamazepine
CYP 450 indukáló
Kardiális szerek szintje hatásosság
SIADH – Na vesztés
Hyponatremia + thiazid Monitorozás
CYP 450 indukáló
Kardiális szerek szintje hatásosság
Phenytoin
Kolineszteráz gátlók Vagus tónus
β blokkoló hatás Szívfrekvencia monitorozás
Felismerés – kezelés – követés
Felismerés – kezelés – követés kardiológus & pszichiáter • Előre jelző faktorok felismerése – biomarkerek
• Megelőzés • Korai diagnózis
Comorbidities and Mortality in Persons With Schizophrenia: A Swedish National Cohort Study Crump C, Winkleby MA, Sundquist K, Sundquist J, Am J Psychiatry 2013; 170:324–333
3 pont Szenzitivitás ~80 Specificitás ~90
>10 pont Szenzitivitás ~88 Specificitás ~88
Felismerés – kezelés – követés kardiológus & pszichiáter • Előre jelző faktorok felismerése – biomarkerek
• Megelőzés • Korai diagnózis • Adekvát terápia korai beállítása – Egyénre szabott terápia
Egyénre szabott (farmako)terápia farmakogenetika
gének
farmakogenomika
„betegség” biomarkerek
„terápiás” biomarkerek
„terápiás” biomarkerek
gyógyszer
Farmako kinetika
Biokémia faktorok (CYP, UGT, PgP) Klinikai állapot
Farmako dinámia
környezet ……. komorbiditás komedikáció
hatás
Biokémiai, funkcionális/strukturális faktorok Klinikai változás
kardiológus & pszichiáter felismerés – kezelés – követés • Előre jelző faktorok felismerése – Biomarkerek
• Megelőzés – Rizikó faktorok
• Korai diagnózis • Adekvát terápia korai beállítása – Egyénre szabott terápia – (méretre szabott) – „stratified medicine – therapy” – (konfekció)
• Követés – menedzselés – „collective care”
Emerging Drugs and Indications for Cardio-Metabolic Disorders in People with Severe Mental Illness Youssef Kouidrat, Ali Amad, Marc De Hert Current Pharmaceutical Design, 2015, 21, 3317-3324
advanced glycation end
