Protichfiipkové vakcíny

16 • 4 • 2006

Protichfiipkové vakcíny MUDr. Veronika Lesná 1; prof. MUDr. Jiří Beran, CSc. 2 1 Ústav

hygieny a preventivního lékafiství LF UK, Hradec Králové, 2 Klinika infekãních nemocí LF UK a FN Hradec Králové, 2 Subkatedra tropické a cestovní medicíny,

IPVZ, Praha, 1, 2 Centrum oãkování a cestovní medicíny, Hradec Králové

Chřipka je infekční virové onemocnění, které postihne každým rokem značnou část světové populace a je příčinou úmrtí tisíců lidí na celém světě. Přestože očkování představuje efektivní možnost prevence, je v naší zemi proočkovanost populace stále nízká. Očkování proti chřipce je sice indikováno především pro rizikové skupiny obyvatel, ale je možno očkovat další skupiny obyvatel, které z něj mohou mít prospěch. V současné době se intenzivně pracuje na vývoji nové „univerzální“ očkovací látky proti chřipce, která by odstranila nutnost každoročního přeočkování. Další výzkumné aktivity směřují k zavedení nových z imunologického hlediska výhodných způsobů aplikace. Není-li možno podat očkovací látku či se předpokládá nedostatečná účinnost očkovací látky, je vhodné použít terapeuticky nebo profylakticky protichřipková antivirotika. Kombinace vakcinace a antivirotik zvyšuje účinek prevence onemocnění a měla by být zvážena u imunodeficientních osob a dalších rizikových skupin. Očkování a protichřipková antivirotika by sehrály klíčovou úlohu v ochraně před pandemickým virem chřipky. Na vývoji vakcíny proti viru ptačí chřipky jako potenciálnímu kandidátu budoucí pandemie se intenzivně pracuje.

Farmakoterapie

Souhrn Lesná V, Beran J. Protichřipkové vakcíny. Remedia 2006; 16: 399–407.

Klíčová slova: chřipka – očkování – vakcína – epidemie – pandemie.

Summary Lesná V, Beran J. Vaccines against influenza. Remedia 2006; 16: 399–407. Influenza is an infectious viral disease that afflicts an important part of the world population every year and causes thousands of deaths all over the world. Although vaccination is effective in influenza prevention, the immunization coverage remains low in the Czech Republic. Vaccination against influenza is indicated primarily for high risk population groups but can be of benefit to other persons as well. Currently, a new universal vaccine against influenza is being developed with no need for annual revaccination. Other research activities target new immunologically advantageous modes of vaccine administration. When the vaccine cannot be given or appears not to be adequately effective, antivirals can be instituted against influenza either therapeutically or prophylactically. Combination of vaccination with antivirals enhances effect of influenza prevention and should be considered in immunodeficient patients and other high risk subjects. Vaccination and antivirals would play a key role in the protection against pandemic influenza virus. The development of vaccine against avian influenza virus as a candidate pandemic agent is in progress. Key words: influenza – vaccination – vaccine – epidemic – pandemic.

Úvod Chfiipka je nejãastûj‰í lidské infekãní onemocnûní, které kaÏdoroãnû postihne 10 % svûtové populace a v dobû pandemie témûfi 40–50 %. Na rozdíl od bûÏn˘ch virov˘ch infekcí horních d˘chacích cest je chfiipka závaÏn˘m onemocnûním, které je kaÏdoroãnû pfiíãinou úmrtí tisícÛ lidí na celém svûtû. Chfiipka je v‰ak bohuÏel stále povaÏována nejen laickou, ale i odbornou vefiejností za banální infekci. U jinak zdrav˘ch osob probíhá toto onemocnûní benignû, odli‰ná je situace u tzv. rizikov˘ch osob. Lidé star‰í 65 let s chronick˘m onemocnûním d˘chacích cest a srdce jsou ãastûji postiÏeni bakteriálními komplikacemi a také zhor‰ením základního onemocnûní. Proto u nich ãasto dochází k hospitalizacím a úmrtím. U mlad‰ích osob zpÛsobuje onemocnûní chfiipkou znaãné ekonomické ztráty v dÛsledku pracovní neschopnosti. Mezi základní typické pfiíznaky chfiipky patfií rychle stoupající horeãka (v úvodní fázi onemocnûní doprovázená zimnicí a tfiesavkou), bolest hlavy, svalÛ, pocit únavy, nechutenství. Souãasnû se objevuje bolest v krku, pocit ucpaného nosu a such˘, dráÏdiv˘, bolestiv˘ ka‰el, kter˘ velice ãasto pfiechází po nûkolika dnech

v ka‰el produktivní. Pfii nekomplikovaném prÛbûhu trvá chfiipka 7–10 dní. Je velice dÛleÏité si uvûdomit, Ïe ne kaÏdé onemocnûní projevující se ka‰lem, bolestí v krku, r˘mou ãi lehce zv˘‰enou teplotou je chfiipka. Aby se odli‰ily nemoci „z nachlazení“ od závaÏnûj‰ích onemocnûní, jako je napfi. chfiipka, byl v âeské republice zaveden termín ILI (Influenza Like Illness) pro chfiipce podobné onemocnûní. ILI je charakterizováno horeãkou 38 °C a vy‰‰í, která je doprovázena ka‰lem, bolestí v krku nebo myalgií. Pokud dotyãn˘ pacient neudává pfiíznaky typické pro ILI, je jeho onemocnûní fiazeno do skupiny ARI (akutní respiraãní infekce). Graf 1 ukazuje, Ïe ILI se vyskytují od konce ledna v souvislosti s v˘skytem skuteãné chfiipky [1]. ARI se objevují jiÏ od podzimních mûsícÛ. Jsou ãasto zpÛsobeny rinoviry, koronaviry a RS viry. Podíl nûkter˘ch nebakteriálních agens na struktufie akutních respiraãních infekcí v sezonû 2004/2005 uvádí graf 2 [1].

Virus chfiipky Chfiipkové viry jsou tfii – A, B a C. Virus chfiipky A objevili v roce 1933 Smith, Laidlaw a Anders, virus chfiipky B v roce 1939 Francis a virus chfiipky C objevil Taylor

v roce 1950. Jedná se o RNA viry ãeledi Orthomyxoviridae, která obsahuje 4 rody – virus Influenzy A, Influenzy B, Influenzy C a Thogoto virus [2]. Základem viru je jednovláknová RNA, která vytváfií virov˘ nukleoprotein. Obal tvofií lipidová membrána, kterou prochází glykoproteinové antigeny hemaglutinin a neuraminidáza (obr. 1). Tyto antigeny jsou rozhodující pro pfiesnou identifikaci virÛ chfiipky v diagnostice i pro v˘robu vakcín. Povrchov˘ glykoproteinov˘ antigen H (hemaglutinin) umoÏÀuje uchycení viru na receptoru buÀky, antigen N (neuraminidáza) je zodpovûdn˘ za uvolnûní virionÛ z povrchu hostitelské buÀky. Zmûna jednoho nebo obou povrchov˘ch antigenÛ se oznaãuje jako shift, tato zmûna znamená vznik pandemie, protoÏe v populaci nejsou pfiítomny protilátky proti novû vzniklému subtypu viru. Onemocnûní chfiipkou tak postihne velkou ãást svûtové populace. Témûfi kaÏdoroãnû v‰ak dochází k drobn˘m zmûnám viru, tzv. driftu. Proti takto zmûnûnému viru se vytváfiejí protilátky lehce odli‰né od kmene, kter˘ zpÛsoboval onemocnûní v pfiedchozím roce. Taková zmûna je pfiíãinou témûfi kaÏdoroãních epidemií, které postihují jen ãást populace. Imunita k povrchov˘m glykoproteinov˘m

Protichřipkové vakcíny

399

16 • 4 • 2006

Farmakoterapie

1 – hemaglutinin 2 – nukleoprotein 3 – polymeráza 4 – M2 membránov˘ protein 5 – M1 membránov˘ protein 6 – lipidová membrána 7 – neuraminidáza

6

5

4 1

2 7

3

Obr. 1 Schematický nákres viru chřipky A; podle [12] – Beran, et al., 2005

antigenÛm, zvlá‰tû hemaglutininu, redukuje vznik infekce a zmírÀuje prÛbûh onemocnûní. Infekce jedním subtypem viru navozuje ãásteãnou protekci i proti virÛm jiného subtypu.

Oãkovací látky proti chfiipce – minulost a souãasnost Díky poznání a identifikaci etiologick˘ch agens zpÛsobujících epidemie bylo moÏno pfiipravit oãkovací látky proti chfiipce. Ve 40. letech 20. století byly publikovány Salkem, Francisem, Pearsonem a spolupracovníky práce t˘kající se celosvûtovû prvního pouÏití monovalentní inaktivované vakcíny proti chfiipce, pfii nûmÏ byl virus získán pomnoÏením na kufiecích zárodcích. Tyto oãkovací látky byly pouÏity jen u vybran˘ch skupin osob. V b˘valé âSR bylo také pfiipraveno nûkolik typÛ chfiipkov˘ch vakcín. První zpráva pochází od Gallia, kter˘ v roce 1956 zpracoval pfiehled etiologie, epidemiologie a laboratorní diagnostiky chfiipky. Tato vakcína byla pfiipravena metodou absorpce na embryonální erytrocyty. Nev˘hodou inaktivované celovirionové oãkovací látky v‰ak byla znaãná reaktogenita. V 60. letech byla v âSR pouÏívána ãeskoslovenská oãkovací látka Adinvira. Pfii v˘robû této oãkovací látky byla pouÏita metoda zonální ultracentrifugace, která znaãnû sníÏila mnoÏství balastních

400


látek. Pfiesto tato vakcína vykazovala po intramuskulárním podání znaãnou reaktogenitu. Na‰la své uplatnûní pro intranazální aplikace. Pokrokem v oãkování v âSR bylo v 70. letech zavedení celovirionové ãi‰tûné vakcíny Purinvira a ‰tûpené vakcíny Subinvira vyrábûné v 70. letech na Slovensku. V souãasné dobû existují tfii základní typy chfiipkov˘ch vakcín. 1. Inaktivovaná celovirionová trivalentní vakcína Tato oãkovací látka obsahuje cel˘ inaktivovan˘ virus, vyznaãuje se dobrou imunogenitou, ale také znaãnou reaktogenitou, za kterou je zodpovûdn˘ lipidov˘ obal. V âeské republice není k dispozici pro oãkování, ve svûtû zaÏívá urãitou renesanci. V souãasnosti se aplikuje men‰í mnoÏství antigenu intradermálnû. 2. Inaktivovaná štěpená „split“ trivalentní vakcína Vakcína je vyrobena z inaktivovan˘ch virov˘ch ãástic, které jsou roz‰típány a poté frakcionovány, reaktogenní lipidy jsou odstranûny. Vyznaãuje se nízkou reaktogenitou a vysokou imunogenitou. Je to jeden z nejvíce vyrábûn˘ch, distribuovan˘ch a aplikovan˘ch typÛ protichfiipkov˘ch vakcín. 3. Inaktivovaná subjednotková trivalentní vakcína Obsahuje pouze antigeny hemaglutinin a neuraminidázu, které jsou oddûleny od

nukleoproteinu i obalu viru. U tohoto typu vakcíny je zji‰Èována nízká reaktogenita. Vzhledem k tomu, Ïe se pfii chfiipkov˘ch epidemiích ãasto vyskytují dva typy viru chfiipky A a ojedinûle typ B, bylo doporuãeno WHO pouÏívat trivalentní vakcíny se dvûma subtypy viru chfiipky A a jedním subtypem viru chfiipky B. V˘bûr je kaÏdoroãnû provádûn WHO, zvlá‰È pro severní a jiÏní polokouli, jedná se o kmeny pfiíbuzné tûm, které zpÛsobovaly onemocnûní nejãastûji v pfiedchozím roce. Informaci o vhodn˘ch kmenech je tfieba v˘robcÛm vakcín dodat do února, ‰est aÏ devût mûsícÛ pfied distribucí. Oãkovací látky se získávají z vysoce ãi‰tûn˘ch kmenÛ chfiipky pomnoÏením na alantoidní tekutinû kufiecích embryí. Inaktivace se provádí formalinem ãi β-propionlaktonem. Koncentrace antigenu vakcíny se zaji‰Èuje pfied aktivací i po inaktivaci vysokoobrátkovou centrifugací. KaÏdá dávka oãkovací látky obsahuje v 0,5 ml 15 µg antigenu od kaÏdého ze tfií typÛ pro dan˘ rok zvolen˘ch virÛ; tedy celkovû 45 µg antigenu hemaglutininu. Pro chfiipkovou sezonu 2006/2007 byly WHO doporuãeny pro severní polokouli následující typy chfiipkového viru: – A/New Caledonia/20/99 (H1N1) – like virus: 15 µg – A/Wisconsin/67/2005 (H3N2) – like virus (A/Wisconsin/67/2005 (H3N2) a A/Hiroshima/52/2005): 15 µg – B/Malaysia/2506/2004 – like virus (B/ Malaysia/2506/2004 virus a B/Ohio/ 1/2005): 15 µg Pfiehled oãkovacích látek dostupn˘ch v âR uvádí tab. 1.

Imunologické aspekty vakcinace proti chfiipce Ideální oãkovací látka proti chfiipce by mûla komplexnû stimulovat imunitní systém. To znamená v prvé fiadû vytváfiet jak slizniãní, tak celkovou protilátkovou odpovûì a aktivovat T-bunûãnou sloÏku imunity. Ve skuteãnosti doposud vyrábûné vakcíny nejsou schopny stimulovat imunitní systém takto komplexnû. VÏdy totiÏ jedna z cest stimulace imunitního systému oãkované osoby pfievaÏuje. Podle pfievládajícího typu antigenu je moÏno protichfiipkové vakcíny rozdûlit do nûkolika tfiíd: 1. T-I (na thymu nezávislé) exogenní antigeny Prototypem jsou subjednotkové protichfiipkové vakcíny. Tvorba protilátek je navozena pfiímou stimulací B lymfocytÛ (obr. 2a). 2. T-D (na thymu závislé) exogenní antigeny Tvorba protilátek je navozena stimulací B lymfocytÛ za pfiítomnosti bunûk prezentujících antigen a pomocn˘ch T lymfocytÛ. Inaktivované splitové nebo celovirionové vakcíny vyvolají tento typ imunitní odpovûdi (obr. 2b). 3. T-D endogenní antigeny

16 • 4 • 2006

a)

IgM

stimulovan˘ B lymfocyt

proliferace

plazmatická buÀka

protilátky

Farmakoterapie

B lymfocyt subjednotková vakcína

b)

splitová vakcína

stimulovan˘ B lymfocyt

Th2

APC

proliferace

IgA IgE IgD IgG IgM

pamûÈová buÀka protilátky plazmatická buÀka

c)

M2 protein APC

Th1

Tc lymfocyt

NK

stimulovan˘ Tc lymfocyt

Tm

pamûÈ

Tc

navázání a l˘za bunûk

makrofág aktivovan˘ makrofág Obr. 2a Schematický nákres působení subjednotkových chřipkových vakcín na imunitní systém člověka. Jedná se o strukturálně jednoduchý antigen, který přímo stimuluje B lymfocyty; následně dochází k proliferaci a plazmatické buňky vytvářejí imunoglobuliny převážně třídy IgM; podle [12] – Beran, et al., 2005. Obr. 2b Schematický nákres působení štěpených nebo celovirionových chřipkových vakcín na imunitní systém člověka. Jedná se o strukturálně komplikované antigeny, které musejí být nejprve zpracovány buňkami prezentujícími antigen. Za účasti Th2 dochází ke stimulaci a proliferaci B lymfocytů a k vytváření protilátkové odpovědi ve třídě IgG, ale též IgM. Vytváří se i imunologická paměť Bm; podle [12] – Beran, et al., 2005. Obr. 2c Schematický nákres působení budoucích nově adjuvantních nebo univerzálních chřipkových vakcín na imunitní systém očkované osoby. Jedná se o strukturálně komplikované antigeny, které musejí být nejprve zpracovány buňkami prezentujícími antigen. Za účasti Th1 dochází ke stimulaci a proliferaci Tc lymfocytů, které jsou schopny se navázat na buňky exprimující na svém povrchu antigen a provést lýzu buňky. Vytváří se i výrazná imunologická paměť Tm a jsou ovlivňovány jak makrofágy, tak i NK buňky; podle [12] – Beran, et al., 2005.


401

Farmakoterapie

16 • 4 • 2006

Navozují specifickou bunûãnou imunitu (obr. 2c). Navození tohoto typu imunity je cílem univerzální vakcíny nebo vakcín se sníÏen˘m obsahem antigenu, ale s adjuvans stimulujícím celulární imunitu. Oba smûry jsou v souãasné dobû pfiedmûtem v˘zkumn˘ch aktivit. V poslední dobû dochází jen k drobn˘m zmûnám ve sloÏení stávajících registrovan˘ch protichfiipkov˘ch oãkovacích látek. Jsou ale téÏ zavádûny nové aplikaãní formy. Intramuskulární podání oãkovací látky bude v budoucnu s velkou pravdûpodobností nahrazeno intradermální aplikací ãi podáním antigenu na povrch sliznice [3, 4]. DÛvodem k této zmûnû je skuteãnost, Ïe v kÛÏi je podstatnû vût‰í mnoÏství APC neÏ ve svalu. V praxi by to znamenalo moÏnost sníÏení objemu vakcíny i aplikovaného antigenu.

dávku za 28 dní. Jeden t˘den po oãkování má protilátky asi 59 % osob, coÏ potvrzuje domnûnku o rychlé imunitní odpovûdi. U vût‰iny zdrav˘ch dospûl˘ch jedincÛ se protilátky vytvofií za 2 t˘dny po oãkování a vrcholu hladiny v krvi dosahují mezi 4.–6. t˘dnem. Hladiny protilátek proti antigenÛm chfiipkového viru postupnû klesají a za 6 mûsícÛ jsou poloviãní proti postvakcinaãní hodnotû, mûfiitelné protilátky pfietrvávají 3–6 let. Protilátky proti hemaglutininu jsou vÏdy ve vy‰‰ích hodnotách neÏ proti neuraminidáze. Osoby star‰í 65 let vytváfiejí niÏ‰í titry protilátek. V imunitním systému star‰ích osob dochází k tzv. dysregulaci. Na této zmûnû se podílí sníÏen˘ poãet periferních B lymfocytÛ, zv˘‰ená tvorba autoprotilátek, nízká afinita a polyklonalita protilátek. Ve stáfií dochází ke znaãné redukci prvního a ãásteãnû i druhého signálu.

Imunitní odpovûì po vakcinaci Oãkování proti chfiipce se u dospûl˘ch osob a vût‰ích dûtí provádí kaÏd˘ rok aplikací 1 dávky vakcíny intramuskulárnû, nejlépe do deltového svalu je‰tû pfied chfiipkovou epidemií. U dûtí, které je‰tû nebyly oãkovány a nepfii‰ly do kontaktu s chfiipkov˘m virem, se doporuãuje podat dal‰í

Prooãkovanost u nás a ve svûtû Prooãkovanost populace je u nás stále nízká, pohybuje se okolo 4 %, zatímco v západoevropsk˘ch zemích je v˘raznû vy‰‰í, prooãkováno je 10–15 % populace [5]. Imunizace proti chfiipce v Kanadû je pfiibliÏnû 10x vy‰‰í neÏ u nás.

neuraminidáza aktivní tvofiící se nov˘ virus

neuraminidáza

Mezi hlavní dÛvody nízké prooãkovanosti patfií strach z neÏádoucích úãinkÛ oãkování, nezájem o tuto problematiku, neochota praktick˘ch lékafiÛ poskytovat informace a v neposlední fiadû i nutnost úhrady vakcíny. V sezonû 2002/2003 a 2003/2004 byla sledována prooãkovanost populace proti chfiipce v ‰esti evropsk˘ch zemích. Tato studie si kladla za cíl zhodnotit prooãkovanost ve dvou po sobû jdoucích chfiipkov˘ch sezonách, zjistit nejãastûj‰í dÛvody, které vedou subjekty k tomu, Ïe se nechají ãi naopak nenechají oãkovat proti chfiipce [6]. Sledování se zúãastnilo 20 118 subjektÛ. Procento oãkovan˘ch stouplo z 21,3 % v první sezonû na 23,2 % v prÛbûhu druhé sezony. Nejãastûj‰ím dÛvodem, proã se lidé nechali dobrovolnû oãkovat proti chfiipce, bylo to, Ïe povaÏují chfiipku za závaÏné onemocnûní a chtûli tomuto onemocnûní oãkováním pfiedejít. Dal‰ím dÛvodem byla rada lékafie ãi zdravotní sestry, téÏ obava z nákazy vlastní rodiny ãi pfiátel. Lidé, ktefií se nenechali nikdy oãkovat proti chfiipce, nejãastûji uvedli jako dÛvod to, Ïe neoãekávají, Ïe chfiipkou onemocní, oãkování jim nebylo nabídnuto ãi nebylo doporuãeno praktick˘m lékafiem. Ze studie vyplynulo, Ïe ‰iroká vefiejnost by byla mnohem více prooãkována, kdyby se jí dostalo dostateãného mnoÏství informací o úãinnosti a bezpeãnosti oãkovacích látek i o chorobû samotné. Praktick˘ lékafi je osobou, která by mûla podat ‰iroké vefiejnosti tyto informace a vysvûtlit v˘hody oãkování proti chfiipce. Prooãkovanost v rÛzn˘ch státech svûta je znázornûna v grafu 3 [5].

hemaglutinin

Reakce po oãkování

hostitelská buÀka uvolnûní nov˘ch virov˘ch ãástic

virus

pokraãuje replikace viru

neuraminidáza roz‰típne receptor

jádro receptor obsahující kyselinu sialovou

inhibitor neuraminidázy inhibitor neuraminidázy neuvolnûní se virové ãástice

x

zastavení replikace viru

Obr. 3 Mechanismus působení inhibitorů neuraminidázy. Specifická protichřipková antivirotika druhé generace, mezi něž patří inhibitory neuraminidázy, jsou schopna blokovat aktivitu tohoto enzymu. Nedochází tak k uvolňování virů z hostitelské buňky. Základním předpokladem úspěchu je aplikace preparátu do 48 hodin od začátku vzniku hlavních klinických příznaků (vysoká horečka, myalgie, suchý kašel, bolest v krku); podle [43] – Moscona, 2005.

402


Oãkování je celkem dobfie sná‰eno. Asi u 20 % oãkovan˘ch se projeví nezávaÏné neÏádoucí reakce, jako je bolestivost v místû vpichu, otok ãi zarudnutí v místû vpichu, ãastá je únava nûkolik hodin po oãkování, horeãka není ãast˘m symptomem po oãkování. ZávaÏné neÏádoucí reakce jsou velmi vzácné. V roce 1976 se v USA vyskytl v pomûru 1 : 100 000 syndrom Guillain-Barr e` po oãkování proti praseãí chfiipce. Vzácnou závaÏnou reakcí, se kterou je tfieba poãítat, je anafylaktická reakce. Kontraindikací oãkování proti chfiipce je akutní horeãnaté onemocnûní, pfiecitlivûlost na kteroukoliv sloÏku vakcíny (pfiedev‰ím na vajeãnou bílkovinu nebo na polymyxin B, formalin ãi gentamicin), závaÏná reakce s alterací stavu po pfiedchozí aplikaci vakcíny. Relativní kontraindikací je tûhotenství; ve III. trimestru je moÏno oãkovat.

Cílové skupiny pro oãkování Oãkování proti chfiipce inaktivovan˘mi komerãnû dostupn˘mi vakcínami je po-

16 • 4 • 2006

Tab. 1 VAKCÍNY DOSTUPNÉ V âR obchodní název

v˘robce

typ oãkovací látky

vûk

Fluarix

GlaxoSmithKline

‰tûpená

od 6 mûsícÛ

Vaxigrip

Sanofi-Aventis

‰tûpená

od 6 mûsícÛ

Begrivac

Novartis*

‰tûpená

od 6 mûsícÛ

Influvac

Solvay Pharmaceuticals

subjednotková

od 6 mûsícÛ

Fluad

Novartis*

subjednotková, nové adjuvans

star‰í 65 let

Pro dûti od 6 mûsícÛ do 35 mûsícÛ se podává jedna nebo dvû dávky vakcíny 0,25 ml. Dvû dávky se dávají dûtem, které doposud nebyly oãkovány proti chfiipce. Rozestup mezi dávkami musí b˘t minimálnû ãtyfii t˘dny. Od 36 mûsícÛ vûku se podává jedna dávka vakcíny 0,5 ml.

Farmakoterapie

vaÏováno za jedno z nejdÛleÏitûj‰ích preventivních protiepidemick˘ch opatfiení. Oãkování rizikov˘ch skupin v˘raznû pfiispívá ke sníÏení negativního dopadu pfiípadné chfiipkové epidemie ãi pandemie na populaci jako celek. Úmrtí nejsou zpÛsobena jen chfiipkov˘m virem, n˘brÏ komplikacemi, zejména sekundární bakteriální pneumonií nebo dekompenzací srdeãního ãi plicního onemocnûní. V âeské republice je pravidelné oãkování povinné a je vymezeno § 45 a následujícími zákona ã. 258/2000 Sb. o ochranû vefiejného zdraví. Vakcinace je v âR zamûfiena na osoby patfiící do rizikov˘ch skupin podle vyhlá‰ky MZ âR ã. 439/2000 Sb. Oãkování proti infekãním nemocem ve znûní vyhlá‰ky 30/2004 Sb.: „Oãkování proti chfiipce se provede kaÏd˘ rok u fyzick˘ch osob umístûn˘ch v léãebnách pro dlouhodobû nemocné, domovech dÛchodcÛ, domovech-penzionech pro dÛchodce. Oãkování se provede téÏ u fyzick˘ch osob umístûn˘ch v ústavech sociální péãe, pokud tyto osoby trpí chronick˘mi nespecifick˘mi onemocnûními d˘chacích cest, srdce, cév a ledvin nebo diabetem.“ Pro tyto v˘‰e uvedené skupiny je oãkování bezplatné, vakcína je centrálnû nakupována MZ âR a je distribuována lékafiÛm na vyÏádání prostfiednictvím krajské hygienické stanice. V souãasnosti je hrazeno oãkování proti chfiipce ze zdravotního poji‰tûní v‰em osobám star‰ím 65 let a osobám mlad‰ím, které trpí chronick˘m onemocnûním srdce, plic, cév, ledvin a diabetem. Dále je oãkování doporuãeno osobám, které jsou dÛleÏité pro chod státu (policie, soudy, ‰koly), ale není hrazeno ani MZ âR ani zdravotními poji‰Èovnami. DÛleÏitá je i imunizace mal˘ch dûtí proti chfiipce. V prÛbûhu chfiipkové sezony 2003/2004, bûhem níÏ dominovala driftová varianta viru A/Fujian/411/2002, do‰lo k v˘raznému nárÛstu komplikací chfiipky a mortality v dûtském vûku [7, 8]. Ve skupinû 153 úmrtí spojen˘ch s onemocnûním chfiipkou u pacientÛ mlad‰ích 18 let byl prÛmûrn˘ vûk 3 roky. 47 % procent zemfiel˘ch dûtí bylo pfied onemocnûním chfiipkou zcela zdrávo. Nejvy‰‰í mortalita byla u dûtí mlad‰ích 6 mûsícÛ. Nejãastûji stanovenou diagnózou pfied smrtí byla pneumonie (49 %), sepse ãi ‰ok (34 %), laryngotracheobronchitida ãi krup (20 %), diseminovaná intravaskulární koagulopatie (12 %), bronchiolitida (8 %) a encefalopatie (6 %). Ze 102 bakteriálních vy‰etfiení byla prokázána koinfekce bakteriemi ve 24 %, nejãastûji byl vykultivován Staphylococcus aureus, ãasto rezistentní k meticilinu. Tato zji‰tûní vedla k rozhodnutí Advisory Committee on Immunization Practices doporuãit oãkování proti chfiipce kaÏdoroãnû pro dûti ve vûku 6–23 mûsícÛ, tûhotné Ïeny, v‰echny ãleny rodiny a pro osoby

*Spoleãnost Novartis pfievzala portfolio vakcín spoleãnosti Chiron Vaccines.

Graf 1 Výskyt chřipce podobných onemocnění (ILI) a akutních respiračních infekcí (ARI) během chřipkové sezony 2004/2005; data: SZÚ Praha NRL pro chřipku a NRL pro nechřipkové viry (se svolením MUDr. M. Havlíčkové, CSc.)

Graf 2 Podíl některých nebakteriálních původců akutních respiračních infekcí v sezoně 2004/2005; data: SZÚ Praha NRL pro chřipku a NRL pro nechřipkové viry (se svolením MUDr. M. Havlíčkové, CSc.)


403

16 • 4 • 2006

starající se o dûti mlad‰í neÏ 6 mûsícÛ [9]. Pfiehled cílov˘ch skupin oãkování proti chfiipce uvádí tab. 2 [10, 11].

Farmakoterapie

PrÛkaz efektivnosti oãkování proti chfiipce Ve ·koda Auto se pokusili vyhodnotit efektivitu oãkování proti chfiipce u mladé práceschopné populace. Do studie bylo zahrnuto 23 782 zamûstnancÛ, z nichÏ se 5079 nechalo v podzimních mûsících roku 2000 oãkovat vakcínou Begrivac. Onemocnûním podobn˘m chfiipce onemocnûlo 1,3 % osob ve skupinû oãkovan˘ch, ve skupinû neoãkovan˘ch 6,9 %, tzn. asi 5krát více. Efektivita vakcinace dosahovala 81,2 %. Oãkování proti chfiipce tak velmi v˘raznû sniÏuje nemocnost v období chfiipkové epidemie. Mezi institucionalizovan˘mi seniory byla provedena v chfiipkov˘ch sezonách 2003/2004/2005 klinická studie k vyhod-

nocení efektivity imunizace proti chfiipce. Bylo do ní zahrnuto bûhem prvního roku 1250 osob a v druhém roce 1383 osob umístûn˘ch v 16 domovech dÛchodcÛ v Královéhradeckém a Pardubickém kraji. V obou letech dosáhla efektivita vakcinace proti chfiipce v prevenci akutní respiraãní infekce 41,9 %, resp. 45,1 % a v prevenci úmrtí na ARI 87,7 %, resp. 65,1 % (graf 4). V˘sledky prvního roku této studie potvrdily skuteãnost, Ïe oãkování proti chfiipce u star‰ích osob nezabrání onemocnûní, ale zabrání hospitalizaci ãi je schopno ve vysokém procentu zabránit úmrtí. Na tûchto ãíslech se v˘znamnou mírou podílí fakt, Ïe v sezonû 2004/2005 se vyskytovalo ve sledovaném souboru 9krát více pfiípadÛ chfiipky. Oãkování ve skupinû seniorÛ umístûn˘ch v domovech dÛchodcÛ prokázalo velice pozitivní efekt ve sniÏování zdravotních následkÛ zpÛsoben˘ch chfiipkov˘m virem [12].

Pfiíprava univerzální vakcíny V souãasné dobû pouÏívané oãkovací látky proti chfiipce typu A a B jsou neúãinné, dojde-li náhle k neoãekávané zmûnû chfiipkového viru. V˘razn˘m zdokonalením vakcinace proti chfiipce by bylo zavedení oãkovací látky, která je ménû citlivá na vznik antigenních zmûn. Dosud provedené studie ukazují, Ïe imunologické aktivity namífiené proti relativnû nemûnn˘m virov˘m strukturám mohou sníÏit poãet onemocnûní a úmrtnost na toto onemocnûní. Nejslibnûj‰í se zdá b˘t relativnû stálá doména M2 proteinu [13]. M2 protein se podílí na regulaci pH viru poté, co se virus dostane do hostitelské buÀky. Vodíkové ionty procházejí M2 kanálem, vstupují do intersticia virov˘ch ãástic a vyvolají odlouãení M1 proteinu, coÏ vede ke vstupu ribonukleoproteinu do bunûãného jádra a k replikaci viru. M2 protein obsahuje malou neglykosylovanou doménu s 23 aminokyselinami – M2e. Tato oblast prokazuje jen malé zmûny mezi rÛzn˘mi typy lidského chfiipkového viru typu A. Studie provádûné u my‰í a fretek prokázaly, Ïe specifické protilátky proti M2e, aãkoli nezabránily infekci, omezily následnû replikaci viru, zmírnily onemocnûní a sníÏily úmrtnost [14–18]. Doposud provedená pozorování prokázala minimální antigenní variabilitu M2e, specifické protilátky M2e omezují replikaci viru in vitro. Nové „univerzální“ vakcíny obsahující M2 protein by pravdûpodobnû stimulovaly humorální i T-bunûãnou imunitu a odstranily by nutnost kaÏdoroãního pfieoãkování.

Vakcíny pro pfiípad vzniku pandemické chfiipky

Graf 3 Spotřeba očkovacích látek proti chřipce na 1000 obyvatel v různých částech světa. Česká republika má spotřebu v jednotlivých letech od 30 do 80 vakcín na 1000 obyvatel a velmi výrazně zaostává za spotřebou v západní Evropě. Předčí však ve spotřebě vakcín Maroko a Mexiko. Ve sledovaném roce byla spotřeba chřipkových vakcín u nás až 10x menší než např. v Kanadě.

404


Kromû kaÏdoroãnû se vyskytujících chfiipkov˘ch epidemií se pravidelnû objevují chfiipkové pandemie. Pandemie chfiipky se objeví vÏdy, kdyÏ dojde ke vzniku nového chfiipkového kmene s nov˘m hemaglutininem, a roz‰ífií se v populaci, která se vyznaãuje nízkou ãi nulovou imunogenitou k tomuto hemaglutininu. V prÛbûhu 20. století bylo lidstvo postiÏeno pandemií chfiipky celkem tfiikrát – v roce 1918, 1957 a 1968. Pandemie chfiipky v roce 1918, naz˘vaná také ·panûlská chfiipka, byla zpÛsobena virem chfiipky A H1N1 a vyÏádala si na celém svûtû 40 milionÛ lidsk˘ch ÏivotÛ [19]. V roce 1957 se v Asii objevil virus chfiipky A H2N2. Dle odhadÛ podlehly tomuto onemocnûní asi 2 miliony lidí. Tfietí pandemie chfiipky v 20. století zaãala v Honkongu v roce 1968, pÛvodcem byl virus H3N2. Tato pandemie byla mnohem mírnûj‰í neÏ dvû pfiedchozí. DÛvodem se zdá b˘t jiÏ existující imunita proti antigenu – neuraminidáze N2, kter˘ se vyskytoval v prÛbûhu pfiedchozí pandemie. Svou úlohu v mírnûj‰ím prÛbûhu

16 • 4 • 2006

Tab. 2 CÍLOVÉ SKUPINY PRO OâKOVÁNÍ PROTI CH¤IPCE 1. rizikové skupiny – vysoké riziko komplikací a úmrtí pfii onemocnûní chfiipkou osoby star‰í 50 let osoby umístûné v léãebnách pro dlouhodobû nemocné osoby v domovech dÛchodcÛ

Farmakoterapie

sehrála bezesporu i vy‰‰í dostupnost penicilinov˘ch a makrolidov˘ch antibiotik. V souãasné dobû není moÏno pfiesnû urãit, kdy se objeví nová pandemie chfiipky a jak˘ typ viru ji zpÛsobí. Nedojde-li k úãinnému zásahu, zpÛsobí pfií‰tí pandemie chfiipky dle odhadÛ jen ve Spojen˘ch státech 89–207 tisíc úmrtí, 314–734 tisíc hospitalizací a bude nutno ambulantnû o‰etfiit desítky milionÛ pacientÛ [20]. Ekonomick˘ dopad pandemie by byl obrovsk˘. Znovuobjevení se vysoce patogenního kmene H5N1 v Asii znaãnû zv˘‰ilo zájem o potenciální vznik pandemie a vedlo k vysoké úrovni pfiípravy pro pfiípad, Ïe by skuteãnû tato eventualita nastala. Dvû základní opatfiení by mohla pomoci pandemii pfiedejít ãi znaãnû sníÏit závaÏnost vzniklé pandemie chfiipky. Jedná se o oãkování a uÏití antivirotik. V souãasné dobû je vût‰ina aktivit zab˘vajících se v˘vojem vakcín zamûfiena na virus H5N1, pfií‰tí chfiipková pandemie v‰ak mÛÏe b˘t zpÛsobena úplnû jin˘m typem ptaãího viru ãi virem vznikl˘m zkfiíÏením genetické informace viru ptaãí a lidské chfiipky. Po objevení se ptaãích chfiipkov˘ch virÛ bylo uãinûno nûkolik pokusÛ o vytvofiení vakcín proti tûmto typÛm virÛ. Studie zab˘vající se inaktivovan˘mi vakcínami proti H9N2 a H5 subtypÛm ukázaly, Ïe tyto vakcíny jsou jen velice slabû imunogenní ve srovnání s epidemick˘mi kmeny lidské chfiipky H1N1 a H3N2. Aby napfiíklad bylo dosaÏeno dostateãné hladiny neutralizaãních protilátek, musí b˘t inaktivovaná vakcína proti subtypu ptaãí chfiipky podána ve dvou dávkách a musí obsahovat adjuvans [21–26]. V souãasné dobû se intenzivnû pracuje na pfiípravû vakcíny zaloÏené na genetické rekombinaci oslabeného viru A/AA/6/60ca a antigenÛ aktuálnû cirkulujících ptaãích virÛ.

osoby s chronick˘m onemocnûním d˘chacích cest – astma, CHOPN osoby s kardiovaskulárním onemocnûním osoby s diabetes mellitus osoby s chronick˘m metabolick˘m onemocnûním osoby s hemoglobinopatií osoby po mozkové ãi srdeãní pfiíhodû osoby s imunosupresí (vãetnû infekce virem HIV) osoby po splenektomii ãi s dysfunkãní slezinou osoby s chronick˘m onemocnûním ledvin dûti ve vûku 6 mûsícÛ aÏ 18 let léãené dlouhodobû kyselinou acetylsalicylovou – rizikov˘ faktor Reyeova syndromu Ïeny, které budou ve II. ãi III. trimestru gravidity bûhem chfiipkové sezony (obvykle prosinec aÏ bfiezen) 2. osoby, které jsou v kontaktu s rizikou skupinou a mohou chfiipku snadno pfienést zdravotniãtí pracovníci zamûstnanci domovÛ dÛchodcÛ a LDN zamûstnanci Home-care ãlenové rodin osob, které mají vysoké riziko vzniku komplikací 3. skupina osob, které mohou mít z oãkování prospûch osoby, které cestují do oblastí, kde cirkuluje virus chfiipky osoby zamûstnané v dÛleÏit˘ch oblastech sluÏeb (doprava, ‰kolství, policie) adolescenti na internátních ‰kolách, vysoko‰kol‰tí studenti na kolejích kaÏd˘, kdo si pfieje sníÏit riziko onemocnûní chfiipkou

Protichfiipková antivirotika Aãkoli oãkování pfiedstavuje hlavní zpÛsob prevence proti chfiipce, jsou situace, kdy je není moÏno pouÏít. V takovém pfiípadû pfiicházejí na fiadu velice úãinná antivirotika. Bûhem kterékoli chfiipkové sezony mÛÏe dojít ke zmûnû viru – antigennímu driftu – poté co jiÏ bylo rozhodnuto o sloÏení vakcíny pro danou chfiipkovou sezonu. Tato náhlá zmûna viru mÛÏe zapfiíãinit nízkou úãinnost vakcíny a propuknutí onemocnûní zejména v rizikové skupinû osob. Z tohoto dÛvodu pfiedstavují chfiipková antivirotika dÛleÏitou souãást prevence i léãby v období epidemie chfiipky. V období pandemie by tyto pfiípravky zfiejmû sehrály klíãovou úlohu. V souãasné dobû existují na trhu ãtyfii dostupná protichfiipková antivirotika. Jedná se o amantadin, rimantadin, zanamivir a oseltamivir. Amantadin a rimantadin jsou úãinné v prevenci a léãbû proti chfiipce typu

Graf 4 Efektivita vakcinace v prevenci onemocnění a úmrtí u osob v domovech důchodců. Očkování proti chřipce u starších osob nezabrání vzniku onemocnění, ale zabrání hospitalizaci či je schopno ve vysokém procentu zabránit úmrtí seniora na základní onemocnění.


405

Farmakoterapie

16 • 4 • 2006

A, nikoliv v‰ak proti typu B. Obû tyto látky blokují iontov˘ kanál tvofien˘ M2 proteinem, ãímÏ zabrání vstupu vodíkov˘ch iontÛ; následkem je pak znemoÏnûní replikace viru [27–29]. Podání tûchto antivirotik mÛÏe b˘t spojeno s v˘skytem neÏádoucích úãinkÛ. Amantadin stimuluje vyplavení katecholaminÛ, coÏ má vliv na centrální nervov˘ systém [30]. Z tohoto dÛvodu se mohou po podání vyskytnout deprese, nespavost ãi úzkost. Vysoké plazmatické koncentrace mohou zpÛsobit halucinace ãi kfieãe [31–33]. Po uÏití amantadinu ãi rimantadinu bylo dále popsáno zvracení, nauzea, dyspepsie [32, 34]. Jsou-li tato antivirotika podávána profylakticky dennû v rizikovém období, je úãinnost srovnatelná s inaktivovan˘mi vakcínami. V nedávném sledování bylo dosaÏeno prÛmûrné efektivity amantadinu a rimantadinu v prevenci chfiipky 61 % a 72 % [35]. Tato antivirotika jsou téÏ úãinná v terapii chfiipky, je-li s léãbou zapoãato v prvních dvou dnech onemocnûní [32, 34]. Obû antivirotika jsou nyní dostupná jen pro perorální podání. Rezistence k amantadinu ãi rimantadinu mÛÏe b˘t zpÛsobena mutací vedoucí ke zmûnû aminokyseliny v M2 kanálu [28, 29]. Kmeny, které jsou rezistentní k amantadinu, jsou rezistentní k ribavirinu a naopak. K v˘voji takto rezistentních kmenÛ dochází velice rychle bûhem léãby asi u 23–35 % pacientÛ [36]. Vysoká rezistence k inhibitorÛm M2 kanálu byla zaznamenána nedávno u chfiipkového viru typu A H3N2 v nûkolika asijsk˘ch zemích, v Severní Americe i v Evropû [37]. Tyto rezistentní kmeny se velice rychle ‰ífií v domovech dÛchodcÛ a v kolektivech [37]. Druhou skupinu chfiipkov˘ch antivirotik tvofií zanamivir a oseltamivir. Obû tyto látky pÛsobí stejn˘m mechanismem a stejnû efektivnû na chfiipku typu A i B [38–42]. Jedná se o inhibitory neuraminidázy (obr. 3). Neuraminidáza hraje klíãovou úlohu v proniknutí viru do buÀky a v uvolnûní viru z infikované buÀky. Inhibice neuraminidázy pfiedchází infekci a redukuje závaÏnost onemocnûní. Pokusy na zvífiatech poukazují na skuteãnost, Ïe neuraminidáza hraje úlohu v synergismu mezi infekcí zpÛsobenou virem Influenzy a Streptoccocus pneumoniae, coÏ vysvûtluje dÛvod sníÏení v˘skytu bakteriální pneumonie jako sekundární

komplikace v prÛbûhu terapie inhibitory neuraminidázy [43]. Zanamivir je v souãasné dobû dostupn˘ pouze pro inhalaãní podání, oseltamivir je podáván perorálnû. Z neÏádoucích úãinkÛ se v prÛbûhu uÏívání oseltamiviru nejãastûji objevuje nauzea a zvracení [44]. Podání zanamiviru by mûlo b˘t zváÏeno u pacientÛ trpících chronick˘m respiraãním onemocnûním, jelikoÏ mÛÏe vyvolat bronchospasmus [45]. Oba preparáty jsou doporuãovány pro léãbu chfiipky u pacientÛ, u kter˘ch netrvají pfiíznaky onemocnûní déle neÏ dva dny. Na základû publikovan˘ch v˘sledkÛ je patrné, Ïe pfiíznaky onemocnûní odeznûly o 1–1,5 dne dfiíve ve skupinû léãen˘ch osob ve srovnání se skupinou, které bylo podáno placebo [40–42]. V nûkter˘ch studiích do‰lo i k poklesu ãetnosti komplikací, jako je sinusitida, purulentní bronchitida, otitis media a dal‰í vyÏadující antibiotickou terapii [40–42]. Obû látky byly téÏ úãinné v prevenci onemocnûní za pfiedpokladu, Ïe byly podány pfied expozicí chfiipkovému viru v prÛbûhu epidemie. Mutace vedoucí k rezistenci k inhibitorÛm neuraminidázy se objevila asi u 1,5 % pacientÛ léãen˘ch oseltamivirem. Virus influenzy A H5N1 se zámûnou aminokyseliny v neuraminidáze zpÛsobující vysokou rezistenci k oseltamiviru byl izolován od 2 z 8 vietnamsk˘ch pacientÛ bûhem terapie oseltamivirem. Obû pacientky zemfiely na chfiipku typu A (H5N1), a to i pfies vãasné zahájení terapie u jedné z nich. Tato pozorování upozorÀují na moÏnost vzniku rezistence, která se mÛÏe objevit v prÛbûhu terapie oseltamivirem a mÛÏe b˘t provázena zhor‰ením klinického stavu. V takovémto pfiípadû by mûla b˘t terapie chfiipky typu A (H5N1) doplnûna o dal‰í antivirotika [46]. Na základû doposud získan˘ch poznatkÛ je moÏno formulovat obecná doporuãení pro pouÏití antivirotik v prevenci a léãbû influenzy. Profylaxe by mûla b˘t podána osobám, pro které pfiedstavuje chfiipka riziko závaÏn˘ch komplikací a které z rÛzného dÛvodu nebyly oãkovány. Osoby s imunodeficitem by mûly b˘t oãkovány, ale vzhledem k nízké imunitní odpovûdi by jim téÏ mûla b˘t podávána profylakticky antivirotika v období epidemie. Profylaxe antivirotiky by mûla b˘t zváÏena i u dal‰ích skupin osob, jelikoÏ kombinace oãkování a profylaxe antivirotiky v˘raznû zvy‰uje ochranu proti tomuto onemocnûní [11].

V souãasné dobû je pro profylaxi onemocnûní chfiipkou typu A doporuãován amantadin ãi rimantadin. Pro prevenci chfiipky typu A se bûÏnû nepouÏívají oseltamivir a zanamivir, dÛvodem je vysoká cena obou pfiípravkÛ. Pro prevenci onemocnûní chfiipkou typu B mÛÏe b˘t podán oseltamivir ãi zanamivir. Léãba chfiipky by mûla b˘t zahájena u osob z rizikov˘ch skupin bez ohledu na to, zda byly ãi nebyly oãkovány. Úãinnost léãby byla prokázána, byla-li zahájena do 2 dnÛ po zaãátku pfiíznakÛ, za logické se v‰ak povaÏuje zahájit léãbu i u pacientÛ s 3–4denní anamnézou chfiipkovitého onemocnûní, jedná-li se o osoby rizikové, jelikoÏ mohou mít z léãby znaãn˘ prospûch. Pro léãbu chfiipky je schválen amantadin u dospûl˘ch, není doporuãován u dûtí do dvanácti let. Rimantadin je schválen pro léãbu a profylaxi chfiipky typu A u dospûl˘ch, pro profylaxi chfiipky typu A u dûtí star‰ích jednoho roku. Zanamivir je schválen pro dospûlé a dûti star‰í dvanácti let, oseltamivir je v souãasné dobû dostupn˘ pro dospûlé osoby ve formû tobolek, pro dûti star‰í jednoho roku ve formû perorální suspenze. PfiestoÏe je cena inhibitorÛ neuraminidázy vy‰‰í, jejich uÏití je preferováno vzhledem k pÛsobení proti viru chfiipky typu B, niÏ‰ímu v˘skytu komplikací a niÏ‰ímu riziku vzniku rezistence.

Závûr Oãkování proti chfiipce pfiedstavuje dnes velice úãinnou moÏnost prevence proti chfiipce. Je nezbytné takto chránit zejména rizikové skupiny pacientÛ, ale i zdravé osoby, pro které chfiipka v dobû epidemie znamená znaãné ekonomické ztráty zpÛsobené pracovní neschopností. Vakcinace u mlad˘ch osob zabrání onemocnûní, u osob star˘ch onemocnûní nezabrání, omezí v‰ak závaÏnost onemocnûní, sníÏí poãet hospitalizací a úmrtnost. Není-li moÏno oãkovat nebo se pfiedpokládá, Ïe vakcinace by nemusela b˘t dostateãnû úãinná, mûla by b˘t podána ve skupinû rizikov˘ch osob protichfiipková antivirotika. Kombinace oãkování a profylaxe antivirotiky zvy‰uje ochranu proti chfiipce. Práce na publikaci byla podporována V˘zkumn˘m zámûrem Fakultní nemocnice Hradec Králové MZO 00179906.

Literatura

406

[1] Havlíãková M, Otavová M, Kynãl J, et al. Surveillance akutních respiraãních infekcí (ARI) v âeské republice v sezonû 2004/2005. Zprávy Centra Epidemiol Mikrobiol 2005;14/6: 286–293.

[3] Belshe RB, Mendelman PM, Treanor J, et al. The efficacy of live attenuated, cold–adapted, trivalent, intranasal influenza virus vaccine in children. N Engl J Med 1998; 338: 1405–1412.

[2] Luke CJ, Subbarao K. Vaccines for Pandemic Influenza. Emerging Infectious Diseases 2006; 12: 66–72.

[4] Belshe RB, Gruber WC, Mendelman PM, et al. Efficacy of vaccination with live attenuated, cold–adapted, trivalent, intranasal influenza virus


vaccine against a variant (A/Syndey) not contained in the vaccine. J Pediatr 2000; 136: 168–175. [5] Essen van GA, Palache AM, Forleo E, Fedson DS. Influenza vaccination in 2000: recommendations and vaccine use in 50 developed and rapidly developing countries. Vaccine 2003; 21: 1780–1785.

16 • 4 • 2006 [6] Szucs TD, Müller D. Influenza vaccination coverage rates in five European countries – a population based cross – sectional analysis of two consecutive influenza seasons. Vaccine 2005; 23: 5055–5063. [7] Podewils LJ, Liedtke LA, McDonald LC, et al. A national survey of severe influenza-associated complications among children and adults. Clin Infect Dis 2005; 40: 1693–1696.

[9] Centers for Disease Control. Prevention and control of influenza. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2005; 54: 1–40. [10] Prevention and control of influenza: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2000; 49 (RR-3): 1–38. [11] Couch RB. Prevention and Treatment of Influenza. N Engl J Med 2000; 343: 1778–1787. [12] Beran J, Havlík J. Chfiipka – klinick˘ obraz–prevence-léãba 2005. Maxdorf Jesenius, 2. vyd. Praha, 2005. [13] Gerhard W, Mozdzanowska K, Zharikova D. Prospects for Universal Influenza Virus Vaccine. Emerging Infectious Diseases 2006; 12: 569–574. [14] Frace AM, Klimov AI, Rowe T, et al. Modified M2 proteins produce heterotypic immunity against influenza A virus. Vaccine 1999; 17: 2237–2244. [15] de Filette M, Min Jou W, Birkett A, et al. Universal influenza A vaccine: optimization of M2 based constructs. Virology 2005; 337: 149–161. [16] Mozdzanowska K, Feng J, Eid M, et al. Induction of influenza type A virus specific resistance by immunization of mice with a synthetic multiple antigenic peptide vaccine that contains ectodomains of matrix protein 2. Vaccine 2003; 21: 2616–2626. [17] Fan J, Liang X, Horton MS, et al. Preclinical study of influenza virus A M2 peptide conjugate vaccines in mice, ferrets, and rhesus monkeys. Vaccine 2004; 22: 2993–3003. [18] Liu W, Li H, Chen YH. N- terminus of M2 protein could induce antibodies with inhibitory activity against influenza virus replication. FEMS Immunol Med Microbiol 2003; 35: 141–146. [19] Johnson NP, Mueller J. Updating the accounts: global mortality of the 1918–1920 “Spanish“ influenza pandemic. Bull Hist Med 2002; 76: 105–115. [20] Meltzer MI, Cox NJ, Fukuda K. The economic impact of pandemic influenza in the United

[21] Hehme N, Engelmann H, Kunzel W, et al. Pandemic preparedness: lessons learnt from H2N2 and H9N2 candidate vaccines. Med Mikrob Immunol 2002; 191: 203–208. [22] Stephenson I, Nicholson KG, Gluck R, et al. Safety and antigenicity of whole virus and subunit influenza A /HongKong/1073/99 (H9N2) vaccine in healthy adults phase I randomised trial. Lancet 2003; 362: 1959–1966. [23] Nicholson KG, Colegate AE, Podda A, et al. Safety and antigenicity of non-adjuvanted and MF59 – adjuvanted influenza A/Duck/Singapore/97 (H5N3) vaccine: a randomised trial of two potential vaccines against H5N1 influenza. Lancet 2001; 357: 1937–1943. [24] Stephenson I, Nicholson KG, Colegate A, et al. Boosting immunity to influenza H5N1 with MF59adjuvanted H5N3 A /Duck/Singapore/97 vaccine in primed human population. Vaccine 2003; 21: 1687–1693. [25] Stephenson I, Bugarini R, Nicholson KG, et al. Cross-reactivity to highly pathogenic avian influenza H5N1 viruses after vaccination with nonadjuvanted and MF59-adjuvanted influenza A/Duck/ Singapore /97 (H5N3) vaccine: a potential priming strategy. J Infect Dis 2005; 191: 1210–1215. [26] Treanor JJ, Wilkinson BE, Masseoud F, et al. Safety and immunogenicity of a recombinant hemagglutinin vaccine for H5 influenza in humans. Vaccine 2001; 19: 1732–1737. [27] Bui M, Whittaker G, Helenius A. Effect of M1 protein and low pH on nuclear transport of influenza virus ribonucleoproteins. J Virol 1996; 70: 8391–8401. [28] Hay AJ. The action of adamantanamines against influenza A viruses: inhibition of the M2 ion channel protein. Semin Virol 1992; 3: 21–30. [29] Tosteson MT, Pinto LH, Holsinger LJ, et al. Reconstitution of the influenza virus M2 ion channel in lipid bilayers. J Membr Biol 1994; 142: 117–126. [30] Vernier VG, Harmon JB, Stump JM, et al. The toxicologic and pharmacologic properties of amantadine hydrochloride. Toxicol Appl Pharmacol 1969; 15: 642–665. [31] Couch RB. Respiratory virus infections. In: Galasso GJ, Whitley RJ, Merigan TC, eds. Antiviral agents and human viral diseases. 4th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997; 369–413. [32] Symmetrel (amantadine hydrochloride). Chadds Ford, Pa.: Endo Pharmaceuticals, 1998 (package insert).

[33] Dolin R, Reichman RC, Madore HP, et al. A controlled trial of amantadine and rimantadine in the prophylaxis of influenza A infection. N Engl J Med 1982; 307: 580–584. [34] Flumadine (rimantadine hydrochloride). St. Louis: Forest Pharmaceuticals, 1998 (package insert). [35] Demicheli V, Jefferson T, Rivetti D, et al. Prevention and early treatment of influenza in healthy adults. Vaccine 2000; 18: 957–1030. [36] Hayden FG. Amantadine and rimantadine – clinic aspects. In: Richman DD, ed. Antiviral drug resistance. New York, John Wiley, 1996; 65–77. [37] Hayden FG. Respiratory viral threats. Curr Opin Infect Dis 2006; 19: 169–178. [38] Kim CU, Lew W, Williams MA, et al. Influenza neuraminidase inhibitors possessing a novel hydrophobic interaction in the enzyme active site: design, synthesis, and structural analysis of carbocyclic sialic acid analogues with potent anti-influenza activity. J Am Chem Soc 1997; 119: 681–690.

Farmakoterapie

[8] Bhat N, Wright JG, Broder KR, et al. Influenza associated deaths among children in the United States, 2003–2004. N Engl J Med 2005; 353: 2559–2567.

States: priorities for intervention. Emerging Infectious Diseases 1999; 5: 659–671.

[39] von Itzstein M, Wu W-Y, Kok GB, et al. Rational design of potent sialidase – based inhibitors of influenza virus replication. Nature 1993; 363: 418–423. [40] Hayden FG, Osterhaus ADME, Treanor JJ, et al. Efficacy and safety of neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenza virus infections. N Engl J Med 1997; 337: 874–880. [41] Management of Influenza in the Southern Hemisphere Trialists Study Group. Randomised trial of efficacy and safety of inhaled zanamivir in treatment of influenza A and B virus infections. Lancet 1998; 352: 1877–1881. [42] Hedrick JA, Barzilai A, Behre U, et al. Zanamivir for treatment of symptomatic influenza A and B infection in children five to twelve years of age: a randomized controlled trial. Pediatr Infect Dis J 2000; 19: 410–417. [43] Moscona A. Neuraminidase Inhibitors for Influenza. N Engl J Med 2005; 353: 1363–1373. [44] Tamiflu (oseltamivir phosphate) capsules. Nutley N.J.: Roche Laboratories, 2000 (package insert). [45] Relenza (zanamivir for inhalation). Research triangle Park N.C.: Glaxo Wellcome, 1999 (package insert). [46] de Jong MD, Thanh TT, Khanh TH, et al. Oseltamivir Resistance during Treatment of Influenza A (H5N1) Infection. N Engl J Med 2005; 353: 2667–2672.


407

Protichfiipkové vakcíny

Recommend Documents