FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2014 - 2015
PRENATALE DIAGNOSTIEK IN VLAANDEREN: SITUATIESCHETS EN VERGELIJKING MET ANDERE EUROPESE LANDEN
Shaary VAN WAMBEKE
Promotor: Prof. Dr. K. Roelens Co-promotor: Dr. E. Roets
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
Voorwoord Graag zou ik enkele personen bedanken voor hun bijdrage aan mijn masterproef. Eerst en vooral wil ik mijn promotor professor Dr. Kristien Roelens en copromotor Dr. Ellen Roets bedanken voor hun ondersteuning tijdens mijn opzoekwerk en schrijfproces. Ik kreeg van hen voldoende vrijheid om er een persoonlijk werk van te maken, maar zij stuurden me steeds bij als ik even de weg kwijt was. Bovendien verbeterden zij ondanks hun drukke werkschema’s verschillende versies van deze masterproef. Vervolgens wil ik Dr. Jim van Eyck, perinatoloog in de Isala klinieken te Zwolle, bedanken voor de goede ontvangst en voor de informatiemap (met documenten over prenatale diagnostiek in Nederland) die hij voor mij samengesteld had. Ten slotte ook dank aan mijn ouders en vrienden voor hun aanmoedigingen en voor het nalezen van mijn masterproef.
Shaary Van Wambeke Zottegem, 30 maart 2015
Inhoudstafel 1) Abstract .......................................................................................................................................................... 1 2) Inleiding ......................................................................................................................................................... 3 3) Methodologie ................................................................................................................................................. 4 4) Resultaten ...................................................................................................................................................... 6 Overzicht van de huidige prenatale diagnostiek ........................................................................................ 6 Niet-invasieve testen .................................................................................................................................. 6 A. Screeningstesten............................................................................................................................ 6 Screeningstesten voor Downsyndroom .......................................................................................... 6 Biochemische parameters ..................................................................................................... 6 Echografische parameters .................................................................................................... 7 Niet-invasieve prenatale test (NIPT) .................................................................................... 8 Screeningsprotocollen ........................................................................................................ 10 Screeningstesten voor trisomie 13 en 18 ...................................................................................... 12 Andere risicoberekeningen ........................................................................................................... 12 B. Echografie ................................................................................................................................... 13 Eerste trimester echografie........................................................................................................... 13 Tweede trimester echografie ........................................................................................................ 15 Derde trimester echografie ........................................................................................................... 17 Invasieve testen ........................................................................................................................................ 19 A. Chorion Villus Sampling (CVS) ................................................................................................. 19 B. Amniocentese.............................................................................................................................. 20 Situatieschets van prenatale diagnostiek in Vlaanderen ......................................................................... 21 Zorgverleners en bevoegde instanties ...................................................................................................... 21 Prenataal diagnostische onderzoeken in Vlaanderen ............................................................................... 22 A. Niet-invasieve testen ................................................................................................................... 22 B. Invasieve testen ........................................................................................................................... 26 Situatieschets van prenatale diagnostiek in de buurlanden .................................................................... 27 Nederland .................................................................................................................................. 27 Zorgverleners en bevoegde instanties ............................................................................................. 27 Prenataal diagnostische onderzoeken in Nederland ........................................................................ 29 A. Niet-invasieve testen .......................................................................................................... 29 B. Invasieve testen .................................................................................................................. 33 Frankrijk ................................................................................................................................... 34 Zorgverleners en bevoegde instanties ............................................................................................. 34 Prenataal diagnostische onderzoeken in Frankrijk .......................................................................... 37 A. Niet-invasieve testen .......................................................................................................... 37 B. Invasieve testen .................................................................................................................. 40 Verenigd Koninkrijk (VK) ....................................................................................................... 40 Zorgverleners en bevoegde instanties ............................................................................................. 40 Prenataal diagnostische onderzoeken in het Verenigd Koninkrijk .................................................. 42 A. Niet-invasieve testen .......................................................................................................... 42 A. Invasieve testen .................................................................................................................. 45 5) Discussie ...................................................................................................................................................... 46 6) Referentielijst ............................................................................................................................................... 50 7) Tabellen en bijlagen ....................................................................................................................................... I
I
Tabellen en bijlagen
Tabel 1: Vergelijkende tabel met prospectieve populatiestudies met betrekking tot eerste trimester gecombineerde screening voor foetale aneuploïdieën Tabel 2: Echorichtlijnen voor foetaal anatomisch onderzoek in het eerste trimester
Bijlage 1: Gedetailleerd overzicht van de richtlijnen echografie opgemaakt door de Vlaamse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie Bijlage 2: Indicatielijsten voor Geavanceerd Ultrageluid Onderzoek (GUO) 1 en 2 Bijlage 3: Beleidsadvies onverwachte bevindingen bij het Structureel Echoscopisch Onderzoek (SEO) Bijlage 4: Eenzijdige verklaring van vertrouwelijkheid en overdracht van recht
II
Afkortingenlijst α-FP: Alfafoetoproteïne ACOG: American College of Obstetrics and Gynecology ACR: American College of Radiology AIUM: American Institute of Ultrasound in Medicine AML: Algemeen Medisch Laboratorium ANSM: Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé ATSM: Advanced Training Skills Module βhCG: bèta-subunit van humaan Choriongonadotrofine BioNuQual: Biologie Nuque Qualité BMI : Body Mass Index BPD: Bipariëtale Diameter Bv.: bijvoorbeeld CCNE: Comité Consultatif National d’Éthique CEPPIM: Collège d’Évaluation des Pratiques Professionnelles en Imagerie Médicale CFEF: Collège Français d’Échographie Fœtale CGH: Comparative Genomic Hybridisation CMV: Cytolmegalovirus CNEOF: Commission Nationale de l’Echographie Obstétricale et Foetale CNGOF: Collège National des Gynécologues et Obstétriciens Français CPDPN: Centres Pluridisciplinaires de Diagnostic Prénatal CRL: Crown Rump Length, kruinromplengte CRZ: Centrum voor Relatievorming en Zwangerschapsbegeleiding (Nu: Fara) CSP: Code de la Santé Publique CVS: Chorion Villus Sampling DNA: Deoxyribonucleic Acid, desoxyribonucleïnezuur DQASS: Down's Syndrome Screening Quality Assurance Support Service Dr.: dokter DR: Detection Rate fβhCG: vrije fractie van de bèta-subunit van humaan Choriongonadotrofine FASP: Fetal Anomaly Screening Programme FASTER: First- and Second-Trimester Evaluation of Risk for Fetal Aneuploidy FISH: Fluorescent In Situ Hybridisation FMF: Fetal Medicine Foundation FOD: Federale Overheidsdienst FPR: False Positive Rate GUO: Geavanceerd Ultrageluid Onderzoek HAS: Haute Autorité de Santé iA: inhibine A ICSI: Intracytoplasmatische Sperma-Injectie IMA: Intermutualistisch Agentschap IRIS: IUGR Risk Selection study ISUOG: International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology IUGR: Intra-Uteriene Groei Restrictie KCE: Federaal Kenniscentrum voor de gezondheidszorg K&G: Kind en Gezin KNOV: Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen MeSH: Medical Subject Headings NB: Nasal Bone, neusbeen III
NBD: Neurale Buis Defecten NHS: National Health Service NICE: National Institute of Clinical Excellence NIPD: Niet-Invasieve Prenatale Diagnostiek NIPT: Niet-Invasieve Prenatale Test NIS: Nationaal Instituut voor Statistiek NSC: National Screening Committee NT: Nuchal Translucency, nekplooi NVOG: Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie OSCAR: One Stop Clinic for first-trimester Assessment of PAPP-A: Pregnancy Associated Plasma Protein A Peridos: Perinataal Dossier voor de screening PGD: Pre-implantatie Genetische Diagnostiek PND: Prenatale Diagnostiek PRINT: Prenataal Intake gesprek PPS: Permanente Populatiesteekproef QF-PCR: Quantitative Fluorescence Polymerase Chain Reaction RAPID: Reliable Accurate Prenatal non-Invasive Diagnosis RCOG: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists RIVM: Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIZIV: Rijksinstituut voor Ziekte- en Invaliditeitsverzekering RSP: Réseaux de Santé en Périnatalité SEO: Structureel Echoscopisch Onderzoek SHEDA: Séquençage à Haut Débit et Aneuploïdies SoM: Supervisor of Midwives SPR: Screen Positive Rate SPS: Stichting Prenatale Screening SRU: Society of Radiologists in Ultrasound SURUSS: Serum, Urine and Ultrasound Screening Study T13: Trisomie 13 of Syndroom van Pateau T18: Trisomie 18 of Syndroom van Edwards T21: Trisomie 21 of Syndroom van Down TRIDENT: Trial by Dutch laboratories for Evaluation of Non-Invasive Prenatal Testing TUMSG: Trust Ultrasound Multidisciplinary Screening Group uE3: unconjugated Estriol 3, ongeconjugeerd oestriol UKAS: United Kingdom Association of Sonographers VK: Verenigd Koninkrijk VLOV: Vlaamse Organisatie van Vroedvrouwen VVOG: Vlaamse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie VWS: Volksgezondheid, Welzijn en Sport WBO: Wet op Bevolkingsonderzoek WBP: Wet Bescherming Persoonsgegevens
IV
1) Abstract In deze masterproef wordt een overzicht gegeven van prenataal diagnostische onderzoeken en hun evidentie. Vervolgens komt de organisatie van deze onderzoeken in Vlaanderen aan bod en wordt er vergeleken met de organisatie van prenatale diagnostiek (PND) in buurlanden Nederland, Frankrijk en het Verenigd Koninkrijk (VK). Voor deze masterproef werd gebruik gemaakt van een Pubmed gebaseerde literatuurstudie en van online websites met informatie over PND in de verschillende landen. Het hoofddoel van dit werk is de sterktes en zwaktes van het huidige Vlaamse systeem eens onder de aandacht te brengen en te vergelijken met de situatie in de buurlanden. Resultaten: In Vlaanderen gebeuren prenatale onderzoeken hoofdzakelijk door gynaecologen. De rol van vroedvrouwen en huisartsen in de prenatale opvolging is onduidelijk. Er zijn geen wettelijk vastgelegde PND centra, noch andere wetgevingen rond PND. Ook de richtlijnen hieromtrent zijn vaak beperkt en verouderd. De voornaamste PND onderzoeken in Vlaanderen zijn aneuploïdie screening, echografieën en invasieve testen. De dataverzameling en analyse van onderzoeksgegevens gebeurt niet door één overkoepelende organisatie of database. Aneuploïdie screening gebeurt meestal door de combinatietest. Sensitiviteit en specificiteit van de test liggen echter vrij laag in Vlaanderen. Standaardisering van de nekplooimeting en auditmechanismen voor echografische en biochemische parameters ontbreken. De recentere aneuploïdie screening door middel van de Niet-Invasieve Prenatale Test (NIPT) werd reeds gezondheidseconomisch geëvalueerd in een rapport van het federaal kenniscentrum voor gezondheidszorg (KCE), maar de test wordt momenteel nog niet vergoed. Elke zwangere vrouw kan deze test laten uitvoeren als zij dat wenst. Betreffende echografieën vinden we een kloof tussen richtlijnen en praktijk in Vlaanderen. Volgens geldende evidentie zouden twee routine echografieën (eerste en tweede trimester) voldoende zijn. In België voorziet de wetgever drie echografieën (1 per trimester) en ondergaan de meeste vrouwen zelfs meer echografieën. Verder is het systeem voor terugbetaling van een gedetailleerd echografische onderzoek via goedkeuring van een adviserend geneesheer niet altijd feilloos. Voor invasieve onderzoeken ten slotte zijn in Vlaanderen geen eenduidige indicatielijsten te vinden en is er geen verplicht aantal procedures per jaar vereist om deze te mogen uitvoeren. Ook omtrent deze onderzoeken zijn er dus weinig richtlijnen en protocollen.
1
In de vergelijking met Nederland, Frankrijk en het Verenigd Koninkrijk kwamen enkele verschillen in aanpak naar boven. Nederland brengt meer structuur aan in de organisatie van PND door vergunningen te verlenen aan regionale centra, die op hun beurt contracten aangaan met zorgverleners. Verloskundigen (~vroedvrouwen) en echografisten krijgen er een grote rol toebedeeld in de PND. Elk onderzoek moet uitgevoerd worden volgens een vooropgesteld draaiboek en wordt onderworpen aan kwaliteitscontroles. Bovendien is er een nationale gegevensregistratie en worden nationaal studieprotocollen opgesteld om de beste evidentie na te gaan. Ook in Frankrijk is de uitvoering van PND wettelijk vastgelegd. Organisaties zoals de hoge gezondheidsraad (Haute Autorité de Santé) en het biomedische agentschap zorgen er voor kwaliteitsvolle en gereguleerde prenatale
gezondheidszorg. Specifieke centra met
multidisciplinaire teams werden er opgericht rond screening en PND. Kwaliteitscontroles, informatiesystemen en wetenschappelijke studies zijn op nationaal niveau aanwezig. Ten slotte valt in het Verenigd Koninkrijk de rol van de National Health Service (NHS) op bij het verschaffen van aanbevelingen en het opstellen van nationale screeningsprogramma’s. Audit en kwaliteitscontrole staan hierin steeds centraal. Verder helpen wetenschappelijke onderzoeken om de meest efficiënte zorg te leveren. Zoals in Nederland spelen vroedvrouwen en echografisten een belangrijke rol. Gynaecologen worden er enkel ingeschakeld als de zwangerschap risico’s inhoudt of afwijkt van het normale.
Conclusie: De organisatie van PND in Vlaanderen is minimaal geregeld en de gedane onderzoeken worden nauwelijks geregistreerd. Er wordt slechts in beperkte mate volgens protocollen en guidelines gewerkt. Het is duidelijk dat Vlaanderen vernieuwde aanbevelingen nodig heeft betreffende de meest geschikte PND onderzoeken en hun indicaties. Hierbij moet zeker ook een deel gewijd worden aan de praktische organisatie, zodat de richtlijnen vlot geïmplementeerd kunnen worden. Verder ontbreekt een degelijke kwaliteitscontrole. Sommige buurlanden hebben reeds systemen ontwikkeld om deze probleemzones aan te pakken en implementatie hiervan in Vlaanderen dient overwogen te worden.
2
2) Inleiding Prenatale diagnostiek (PND) is een domein binnen de geneeskunde dat de laatste jaren snel evolueert. Hierdoor is het moeilijk voor beleidsmakers om al deze informatie bij te houden en er duidelijke richtlijnen voor uit te schrijven. Zwangerschapsopvolging heeft echter nood aan die richtlijnen om willekeur en onnodige kosten tegen te gaan. In 2004 vaardigde het Federaal Kenniscentrum voor Gezondheidszorg (KCE) in België de nationale richtlijn ‘Prenatale Zorg’ uit (herziening wordt verwacht in 2015). Het doel hiervan was enerzijds het verschaffen van evidence-based aanbevelingen voor prenatale zorg en anderzijds het ondersteunen van de ontwikkeling van lokale klinische paden of afspraken tussen de verschillende professionelen. De aanbevolen praktijk voor het prenataal opvolgen van vrouwen met een laag risicoprofiel is in dit rapport terug te vinden. Op deze manier wou men de kwaliteit van de prenatale zorg verbeteren en de variabiliteit reduceren (1). Prenatale diagnostiek is echter een apart begrip binnen het grote geheel prenatale zorg. Men maakt een onderverdeling in niet-invasieve prenatale diagnostiek (dit betreft voornamelijk biochemische testen, echografische onderzoeken en recenter ook de NIPT) en de invasieve diagnostiek (voornamelijk vlokkentest en vruchtwaterpunctie). Sommige van deze PND onderzoeken behoren niet tot de routine prenatale zorg voor alle zwangere vrouwen (2). In het eerste deel van deze masterproef worden de verschillende mogelijke onderzoeken binnen de prenatale diagnostiek opgelijst. Wat betreft de niet-invasieve onderzoeken wordt de meeste aandacht geschonken aan aneuploïdie screening en echografische beeldvorming. Bij de invasieve onderzoeken worden de vlokkentest en de amnionpunctie besproken. Dit eerste deel heeft als doel een bondig overzicht te geven van de huidige evidentie en antwoord te bieden op volgende vragen: Welke onderzoeken zijn beschikbaar? Wanneer precies kan een zwangere een bepaald onderzoek ondergaan? Wat is het optimaal aantal onderzoeken (bijvoorbeeld optimaal aantal echografieën) bij een zwangerschap met een laag risico? Zijn er bepaalde belangrijke indicaties voor onderzoeken? In een tweede deel wordt onderzocht welke zorgverleners en instanties in Vlaanderen betrokken zijn bij PND, welke onderzoeken aangeboden worden en hoe dit georganiseerd wordt. Dit met als doel mogelijke problemen op te sporen en onder de aandacht te brengen. Vervolgens wordt de situatie in Nederland, Frankrijk en het VK beschreven. Welke richtlijnen, organisatie en wetgeving worden daar toegepast en zou implementatie van bepaalde zaken een beter systeem kunnen opleveren voor Vlaanderen? 3
3) Methodologie
Zoekstrategie voor het overzicht van de huidige prenatale diagnostische onderzoeken
Voor de vorming van een algemeen beeld over het onderwerp werd eerst het hoofdstuk “Prenatale diagnostiek” in de syllabus ‘verloskunde deel 1: fysiologie blok IV voortplanting en seksualiteit’ doorgenomen en het KCE rapport ‘nationale richtlijn prenatale zorg’ uit 2004 waarnaar ook verwezen werd in de masterproefopdracht. Daarna werd gezocht naar artikels en reviews in de database Pubmed door middel van sleutelwoorden en Medical Subject Headings (MeSH termen). Voor het deel ‘screeningstesten’ werden volgende zoektermen ingegeven: prenatal screening Down syndrome, nuchal translucency Down syndrome, soft markers Down syndrome, non-invasive prenatal testing, sonographic screening trisomy 13, sonographic screening trisomy 18 en neural tube defect screening. Er werd steeds een tijdsrestrictie opgelegd, zodat de artikels maximaal 10 jaar oud waren. Bij non-invasive prenatal testing werd gekozen voor artikels van maximaal 5 jaar oud. Verder werden bij de eerste 2 zoektermen enkel reviews weergegeven. In totaal leverde deze zoekbewerking 650 artikels op. Na het lezen van titel en/of abstract werden 24 artikels weerhouden voor dit deel, de andere artikels werden niet weerhouden omwille van een inhoud die niet paste bij het onderzoeksonderwerp of omwille van de taal waarin ze geschreven werden. Referenties van weerhouden artikels werden opgezocht en nagelezen om op die manier de informatie rechtstreeks uit de oorspronkelijke studies te halen. Hierdoor zijn er ook studies ouder dan 10 jaar in de masterproef opgenomen. Naast deze zoekbewerking werd op aanraden van Dr. Roets de website van de Fetal Medicine Foundation (FMF) bezocht en werd ook naar artikels van Prof. Dr. Nikolaides gezocht. Voor het deel ‘echografie’ werden eerst volgende documenten geraadpleegd op de site van de FMF: ‘The 11-13 weeks scan’ en ‘The 18-23 weeks scan’. Op deze site werd ook het deel ‘andere risicoberekeningen’ gebaseerd. Vervolgens werd een overzicht gemaakt van de gelijkenissen en verschilpunten tussen bestaande echografie richtlijnen. Deze richtlijnen werden via Google gevonden op de websites van de bevoegde organisaties. Voor Vlaanderen en Nederland waren dit de richtlijnen van de Vlaamse en Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (VVOG en NVOG). Voor Frankrijk de richtlijnen van le Collège National des Gynécologues et Obstétriciens Français (CNGOF) en voor het VK die van Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG), United Kingdom Association of Sonographers (UKAS) en het NHS Fetal Anomaly Screening Program (FASP). Om het breder geheel te bekijken, werden ook de Amerikaanse en internationale richtlijnen doorgenomen, 4
meer bepaald die van the American College of Radiology - American Institute of Ultrasound in Medicine - American Congress of Obstetricians and Gynecologists - Society of Radiologists in Ultrasound (ACR-AIUM-ACOG-SRU) en van de International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology (ISUOG). Voor het deel ‘invasieve testen’ werden de meeste artikels reeds weerhouden in de vorige zoekopdrachten. Ook werd een systematische review over Amniocentesis and Chorion Villus Sampling (CVS) uit de Cochrane database geraadpleegd en werd de green-top guideline van RCOG gebruikt.
Zoekstrategie voor de situatieschets van PND in Vlaanderen en in de buurlanden
De zoekstrategie verliep hier anders en hoofdzakelijk via de zoekmachine Google. Zoektermen zoals: vroedvrouwen, huisartsen, gynaecologen, wetgeving, Downscreening, combinatietest, niet-invasieve
prenatale
test,
echografieën,
amnionpunctie
en vlokkentest
werden
gecombineerd met elkaar en met de termen ‘prenatale diagnostiek’ en ‘Vlaanderen’ voor informatie
over
Vlaanderen.
Websites
van
het
Rijksinstituut
voor
Ziekte-
en
Invaliditeitsverzekering (RIZIV), Vlaamse Organisatie van Vroedvrouwen (VLOV), Domus Medica, VVOG… werden zo gevonden. Het preliminaire KCE rapport omtrent de gezondheidseconomische evaluatie van de NIPT test werd doorgenomen. In de Pubmed zoekopdracht hierboven werden ook 3 artikels voor dit deel weerhouden. Verder werd contact opgenomen met Dhr. Dany Straetmans van het Algemeen Medisch Laboratorium (AML) in Antwerpen. Hij verschafte cijfergegevens over screeningstesten in Vlaanderen. Door gesprekken met Mevr. Silke Brants, Mevr. Sindy Helsen (contactpersonen PND van de organisatie Fara) en Dr. Roets werd een beter beeld verkregen over PND in Vlaanderen. Voor de andere landen werden dezelfde zoektermen gebruikt, maar in de taal van dat land en met ‘Nederland’, ‘France’ of ‘United Kingdom’ in de zoekbewerking. Vrijwel onmiddellijk werden zo (officiële) relevante websites gevonden. Wanneer op een website specifieke nieuwe gegevens gevonden werden, werden deze op hun beurt ingegeven in Google. Deze zoektermen zijn voor Nederland: echoscopisten, Peridos databank, SEO, GEO, IRIS en TRIDENT studie. Voor Frankrijk: Haute Autorité de Santé (HAS), Centres pluridisciplinaires de diagnostic prénatal (CPDPN), Réseaux de Santé en Périnatalité (RSP) en BioNuQual. Voor het VK ten slotte: supervisor of midwives (SoM), booking appointment antenatal care, ultrasound nuchal translucency certification, NHS, FMF, TUMSG en RAPID project. Bij het stuk over Nederland werd ook gebruik gemaakt van de informatiemap aangereikt door Dr. J. Van Eyck, perinatoloog in Zwolle, die zo vriendelijk was uitleg te geven over het systeem van PND in Nederland. 5
4) Resultaten Het onderdeel resultaten bestaat uit 3 delen. Een literatuuronderzoek van de huidige prenatale diagnostische methoden (waarin ook aneuploïdie screening uitgebreid aan bod komt), een overzicht van PND in Vlaanderen en ten slotte ook PND in Nederland, Frankrijk en het VK.
Overzicht van de huidige prenatale diagnostiek Niet-invasieve testen Ongeveer 3 à 5 % van de baby’s in geïndustrialiseerde landen worden geboren met één of meerdere congenitale malformaties en 80-90% van alle malformaties treden op bij baby’s van ouders zonder een specifieke risicofactor. Aan elke zwangere vrouw zouden daarom nietinvasieve onderzoeken moeten aangeboden worden (2,3).
A. Screeningstesten Screeningstesten voor Downsyndroom Downsyndroom of trisomie 21 (T21) is de aneuploïdie met de hoogste geboorte prevalentieratio en krijgt daarom vaak het meeste aandacht. Andere aneuploïdieën zoals trisomie 18 (T18), trisomie 13 (T13) en geslachtschromosoom of andere chromosoomabnormaliteiten zijn minder frequent (4,5). Prenatale diagnose van deze afwijkingen biedt ouders de mogelijkheid te opteren voor een verderzetting (met maximale voorbereiding en begeleiding) of voor een onderbreking van de zwangerschap. Vroeger werd een materneel risico voor trisomie enkel ingeschat op basis van de leeftijd. Nu wordt dit gecombineerd met biochemische parameters en echografische parameters om de risicoberekening te verfijnen (2,6). De non-invasieve prenatale test (NIPT), gebaseerd op circulerend vrij foetaal DNA in materneel plasma, wordt recent ook gebruikt voor detectie van bepaalde aneuploïdieën (2,4,5,7,8). Screeningspositieve resultaten dienen wel nog steeds bevestigd te worden door middel van een invasieve procedure (2,5,7,8). Biochemische parameters Elke parameter heeft zijn validiteit binnen een bepaald tijdsinterval in de zwangerschap en dient idealiter binnen dit interval bepaald te worden (4). In het eerste trimester van de zwangerschap betreft het volgende parameters: Pregnancy Associated Plasma Protein A (PAPP-A) en de vrije fractie van de bèta-subunit van humaan choriongonadotrofine (fβhCG) (7,9,10,11). De sensitiviteit van fβhCG verbetert met toenemende zwangerschapsduur en is maximaal op 13 weken, terwijl de performantie van PAPP-A maximaal is op 10 weken en daarna daalt (12). Theoretisch zou voor een optimale timing dus beter tweemaal bloed geprikt worden, maar in de praktijk werd door verschillende studies aangetoond dat de beste performantie bereikt wordt 6
door een vroege meting rond 9 weken (9,11,12,13). In het tweede trimester worden de bètasubunit van humaan choriongonadotrofine (βhCG), ongeconjugeerd oestriol (uE3), alphafoetoproteïne (α-FP) en eventueel ook inhibine A (iA) gemeten (7,10,11,12). De testen kunnen aangeboden worden van 14 tot 21 weken, maar 15 tot 19 weken krijgt de voorkeur (4,6). Echografische parameters Eerste trimester Een effectieve echografische marker voor trisomie 21 en andere chromosomale defecten is een verdikte nekplooi (Nuchal Translucency of NT). Foetale chromosomale anomalieën zijn een frequente oorzaak van verhoogde NT. Andere oorzaken bij euploïde foetussen zijn genetische syndromen en structurele abnormaliteiten. Er werden afwijkingen van het hart, skelet, buikwand, centraal zenuwstelsel, gastro-intestinaal stelsel, genito-urinair stelsel en pulmonair stelsel beschreven. Verder kunnen ook faciale, neuromusculaire, metabole en foetale anemie defecten een verdikte nekplooi geven. Wanneer bij een euploïde foetus met verdikte NT geen structurele anomalieën te zien zijn op de 2de trimester anomalie echografie, dan is de kans op een goede zwangerschapsuitkomst niet verschillend van de normale populatie. Een verdikte nekplooi kan immers ook voorkomen bij normale foetussen (6,9,11,14,15,16). Nekplooimeting werd gedefinieerd door Nicolaides et al. als de meting van het translucent subcutaan vochtlaagje tussen de foetale huid en de wervelzuil op echografie in het eerste trimester (17). De meeste experten raden een NT-meting aan tussen week 11 en 13+6 weken, overeenkomstig met een kruinromplengte van 45-84 mm. De elfde week wordt hierbij als de beste beschouwd (11,12,18). De combinatie van NT met maternele leeftijd detecteert 65 tot 73% van alle T21 casussen bij een vals positieve ratio (False Positive Rate of FPR) van 4.7% (17). Bijkomende markers die in het eerste trimester kunnen gebruikt worden, zijn onder andere neusbeen, frontomaxillaire faciale hoek, ductus venosus bloedstroom en triscuspiedklep regurgitatie. Voor deze laatste twee parameters is een aanvullend Doppler onderzoek nodig. Deze echografische markers kunnen de risicoberekening verfijnen en de effectiviteit van NT-meting en biochemische screening voor T21 verbeteren (19). Tweede trimester De tweede trimester genetische echografie bestaat uit een combinatie van structurele abnormaliteiten en echografische softmarkers, die soms aanwezig zijn bij aneuploïdie (20). Tweede trimester echografische markers waarvan de incidentie hoger is bij T21 foetussen (uitgedrukt via een positieve aannemelijkheidsquotiënt) zijn: echogene foci in het hart, nuchaal oedeem (>6 mm op 15-20 weken), milde ventriculomegalie, plexus choroideuscysten, echogene 7
darmen, milde hydronefrose (antero-posterieure diameter renale pelvis ≥4mm), korte femur, korte humerus, aberrante rechter arteria subclavia, hypoplastisch/afwezig neusbeen. Er wordt aangenomen dat deze markers onafhankelijk zijn van elkaar (behalve korte humerus en femur) (4,21,22,23). Verder werd associatie met Downsyndroom nog voor een groot aantal andere echografische bevindingen gerapporteerd o.a. bij een fossa posterior cyste, vergrote cisterna magna, plat aangezicht, oorlengte, afwezige middelste falanx 5de vinger, clinodactylie, ‘sandal gap’ teken, persisterende rechter vena umbilicalis, atrioventriculaire septale defecten, duodenale atresie, moeilijk te visualiseren maag en hydrops (15,23). Hoe worden deze vele echografische markers nu het best aangewend? Het toevoegen van het genetische sonogram aan risicoberekening resulteert in een stijging van de detectieratio van T21. Voor een kleine stijging in detectieratio ontstaat echter ook een stijging in het aantal vals positieven (22). Bovendien is het vaak moeilijk deze sonografische markers in risicoberekeningen te verwerken wegens de weinig gestandaardiseerde definities van deze markers en de grote variatie in gerapporteerde aannemelijkheidsquotiënten. In verschillende studies werd gesuggereerd deze echografische markers te gebruiken in de risicoberekening voor T21 van zwangere vrouwen met een reeds verhoogd risico (bv. abnormale serum biochemie of bij zwangeren van oudere leeftijd). Als een systematische tweede trimester echografie geen majeure defecten en markers aantoont, dan is er een risicoreductie voor T21 (15,21). Het ontbreken van de markers kan dus gebruikt worden om het a priori risico te verlagen. Vrouwen met verhoogd risico kunnen zo hun risico herevalueren (22). Bij de meeste geïsoleerde markers is er maar een klein effect op het a priori risico. Geïsoleerde bevindingen bij een laag risico patiënte worden dan ook beschouwd als normale varianten en vereisen geen verder onderzoek (behalve wanneer er ook andere abnormaliteiten kunnen geassocieerd zijn aan de echografische bevindingen). Wanneer één marker ontdekt wordt, is het wel zinvol een gedetailleerd nazicht uit te voeren voor de overige markers (15,21). Niet-invasieve prenatale test (NIPT) Materneel bloed bevat celvrij DNA afkomstig van de trofoblast. Onderzoek van deze fractie heeft het potentieel om genetische en genomische abnormaliteiten bij de foetus te detecteren (2,7,8). Wanneer de foetus een aneuploïde hoeveelheid foetaal DNA heeft, zal de circulerende fractie in het bloed van de moeder verschillen van deze bij een zwangere met een euploïde foetus (7). Praktisch zijn momenteel technieken beschikbaar voor de detectie van T21, T13 en T18 vanaf 10 weken amenorroe. Met een detectieratio van >99% en een FPR van <1% voor T21 doet de NIPT het beter dan de nekplooimeting, echografische parameters en alle bestaande 8
screeningsprotocollen. De NIPT studies richten zich voornamelijk op zwangerschappen met een verhoogd risico, studies in de algemene populatie zijn minder talrijk. Bij NIPT voor T13 en T18 detectie wordt de hoogste foetale fractie en sensitiviteit bereikt bij T18 en is een combinatie met echografische screening zeker zinvol (2,5,7,24,25). Aangezien de FPR bij een NIPT nooit nul is, kunnen er vals positieven zijn. Een screeningspositief resultaat dient daarom steeds bevestigd te worden door een invasieve procedure. De vals positieven zijn echter wel geringer dan met de combinatietest en daardoor zullen minder zwangere vrouwen invasief onderzoek moeten ondergaan (5,7,13,25). Wegens de hoge sensitiviteit/specificiteit en het onbestaande miskraamrisico is dit een ideale test. Optimaal zouden dus alle zwangere vrouwen die dit wensen hiervan moeten kunnen gebruik maken. De NIPT heeft ook nadelen. Wegens de kostprijs van de test wordt het gebruik momenteel vaak beperkt tot bepaalde indicaties (5,7,8,25,26). Zo heeft het American College for Obstetrics and Gynaecology (ACOG) geadviseerd de NIPT te gebruiken bij: zwangeren ouder dan 35 jaar, echografische tekens van aneuploïdie, echografische afwijkingen duidend op een verhoogd aneuploïdie risico, eerdere zwangerschap met een trisomie, verhoogde T21 risicoberekening met om het even welk protocol en de bijzondere situatie van een gebalanceerde translocatie met verhoogd risico op T21 of T13 (26). Verder kan in bepaalde gevallen om technische redenen geen resultaat bekomen worden. De betrouwbaarheid is ook lager in elke situatie waarin aberrant DNA in het materneel bloed kan aanwezig zijn, bv. materneel mozaïcisme, maternele tumoren, meerlingenzwangerschappen en recente transfusies of transplantaties. Aangezien de foetale fractie DNA kleiner wordt met toenemend gewicht en de resultaten dan minder betrouwbaar worden, vormt obesitas bij de moeder ook een probleem. In geval van placentair mozaïcisme is het foetaal karyotype soms onduidelijk (2,5,24). Bovendien worden andere genetische problemen, die nu soms toevallig ontdekt worden bij invasieve onderzoeken, niet vastgesteld (24,25). Dit kan wel genuanceerd worden. Detectie van genetische problemen hangt af van de resolutie van de DNA analyse. Met methodes zoals massive parallel sequencing kan meer ontdekt worden dan louter trisomieën. Bovendien wordt bij het zien van afwijkingen op echografie nog steeds direct overgegaan tot invasief onderzoek (7,24).
Celvrij DNA kan voor vele bepalingen gebruikt worden, bv. foetale rhesus-D genotypering en vroege geslachtsbepaling bij draagsters van een geslachtsgebonden recessieve aandoening. Waarschijnlijk zullen er in de toekomst op deze manier meer en meer afwijkingen, zoals zeldzame duplicatie/deletie syndromen en monogenetische ziekten, kunnen opgespoord worden door volledige genoomsequenering (7,24,25). 9
Screeningsprotocollen De effectiviteit van de protocollen wordt meestal gebaseerd op de sensitiviteit of detectieratio (DR) en op het aantal vals positieven (FPR). DR en FPR zijn van belang bij het vergelijken van screeningsprotocollen (4,12). Er wordt ook steeds rekening gehouden met maternele leeftijd en zwangerschapsduur (bepaald door echografie) (27). De screeningspositieve ratio (Screen Positive Rate of SPR) is een maat voor het percentage vrouwen waarbij met de screeningstest een verhoogd risico wordt berekend (vals positieven en effectief positieven). SPR ligt in het geval van lage incidentie zeer dicht bij de FPR (28,29).
Gecombineerde eerste trimester screening of combinatietest: Hierbij worden 2 serummarkers, PAPP-A en vrije fractie van βhCG, gecombineerd met 1 echografische marker NT en met maternele leeftijd. De aanbevolen tijdsperiode voor de test is tussen 11 en 13+6 weken zwangerschapsduur (4,11,12). Bij uitbreiding kunnen andere eerste trimester echografische markers toegevoegd worden, maar standaard wordt enkel NT-meting in de risicoberekening opgenomen (4,19). De detectieratio verschilt per studie. Volgende detectieratio’s werden gevonden in 2 grote studies: een DR van 85% bij een FPR van 5,6% in SURUSS (Serum, Urine and Ultrasound Screening Study) en een vergelijkbaar resultaat bij FASTER (First- and Second-Trimester Evaluation of Risk for Fetal Aneuploidy) (7,12). De OSCAR studie in het VK vond voor een FPR van 5% een hogere DR van 90,3% (29). In bijlage ook een vergelijkende tabel met screeningsperformanties (Tabel 1). In multicenterstudies die de FMF-criteria volgden, was er een variatie in de DR van 74 tot 84% bij een FPR van 5%. Studies in 1 of 2 centra bereikten een hogere DR gaande van 86% tot 91% bij FPR van 5% (30).
Tweede trimester serum aneuploïdie screening: Quadruple test betreft het meten van βhCG, uE3, α-FP en iA tussen week 15 en 19 (4,12). Wanneer inhibine A niet bepaald wordt (triple test), is er een lagere DR (7). De testen worden voornamelijk gebruikt voor vrouwen die zich voor het eerst presenteren na 13 weken 6 dagen (4). De detectieratio’s die gevonden werden in de 2 grote studies SURUSS en FASTER zijn de volgende voor een FPR van 5%: triple test DR 77% bij SURUSS en 69% bij FASTER en voor de quadruple test DR respectievelijk 83% en 81% (12,31). Een andere studie maakte een onderscheid in maternele leeftijd: testen van de 4 biochemische tweede trimester parameters levert een DR voor T21 op van ongeveer 75% voor vrouwen <35 jaar en meer dan 80% voor 35 jaar en ouder met FPR 5% (7).
10
Verschillende aanpakken met combinatie van eerste en tweede trimester screening: Geïntegreerde test en serum geïntegreerde test: In een geïntegreerd screeningsprotocol wordt bij alle zwangere vrouwen die dit wensen eerste en tweede trimester serumscreening verricht (binnen het juiste tijdsinterval) met ook een nekplooimeting (12,27). Het berekende risico wordt pas vrijgegeven nadat alle gegevens bekend zijn, dus in het tweede trimester (9,27). Zelfs vrouwen met positieve eerste trimester screeningswaarden en verhoogd risico krijgen niet direct een diagnostische test aangeboden, gezien de initieel hoge risicoberekening alsnog negatief kan worden in het tweede trimester. Met een geïntegreerde test wordt een hoge sensitiviteit en een lage FPR bereikt, beter dan elke andere combinatie van markers. Voor een FPR van 5% wordt een DR van 94% bekomen (9,27). Een serum geïntegreerde test is een alternatief als NT niet beschikbaar is of gemeten wordt buiten het goede tijdsvenster (6). De performantie van de test daalt, maar het is nog steeds voordelig om de eerste en tweede trimester serum markers te integreren in één screeningstest (27). DR liggen dan rond de 86-87% voor een FPR van 5% (12,31). Sequentiële screening, stapsgewijs protocol: Dit protocol begint in het eerste trimester met een risicoberekening gebaseerd op PAPP-A, fβhCG en NT. Wanneer het risico hoger is dan een vooraf bepaalde waarde, worden diagnostische invasieve testen aangeboden. Bij een laag of matig risico wordt de beslissing tot invasieve testen pas genomen wanneer de resultaten van eerste en tweede trimester screening gecombineerd zijn (7,10). Op deze manier wordt vroege screening en screening met hoge performantie
met
elkaar
gecombineerd.
Men
krijgt
een
bijna
even
goede
screeningsperformantie als bij de geïntegreerde test (laag aantal vals positieven) wanneer de risico cutoff hoog genoeg gekozen wordt voor het eerste trimester stadium (10,32). Contingente screeningsprotocollen: Bij dit protocol wordt de populatie verdeeld in een laag, intermediair en hoog risico groep door middel van een eerste screeningsstap. De hoog risico groep wordt onmiddellijk een invasieve (diagnostische) test aangeboden. Bij de laagrisico groep wordt geen verdere actie ondernomen en bij de intermediaire groep wordt een tweede screeningsstap uitgevoerd (7,10). De aard van de eerste en tweede screeningsstap hangt af van het protocolontwerp (20). Er zijn bijvoorbeeld voorstellen om de NIPT te gebruiken als tweede stap (4,7). NIPT na een positieve screeningstest in één van de gangbare protocollen zal de DR weinig veranderen, maar is meer van belang in het reduceren van het aantal vals positieven (24).
11
Screeningstesten voor trisomie 13 en 18 Ongeveer 75 à 80% van de T13 gevallen kan geïdentificeerd worden door eerste trimester gecombineerde screening, vooral de NT-meting is hierbij van belang. Bij T13 (en ook bij T18) is de vrije fractie van βhCG wel gedaald, terwijl deze bij T21 steeds gestegen is (33,34). Van de overgebleven 20 à 25% kan ongeveer de helft gediagnosticeerd worden door detectie van holoprosencephalie, exomphalos en/of megacystis op eerste trimester echografie. De diagnose van ernstige foetale tachycardie kan nog eens 30% van de tot dan toe niet-gediagnosticeerde gevallen detecteren. Normale NT, normaal hartritme en geen majeure afwijkingen zorgen zo voor een risicoreductie van >90% voor T13 (34). Op een tweede trimester echografie worden vaak defecten gevonden bij T13 foetussen (23,34). De meeste gevallen van T18 worden ook prenataal gediagnosticeerd door eerste trimester gecombineerde screening (35). Het echografische patroon is hier moeilijk te detecteren vroeg in de zwangerschap (36) en detectie gebeurt voornamelijk bij de tweede trimester echografie door de ontdekking van zware defecten (12,23). Verder wordt in het eerste trimester ook vaak groeirestrictie opgemerkt: milde groeirestrictie bij T13 en ernstigere restrictie bij T18 (16,37).
Andere risicoberekeningen Niet enkel het aneuploïdie risico kan berekend worden. Met een α-FP bepaling, verricht in het 2de trimester van de zwangerschap, kan gescreend worden voor open neurale buisdefecten (elevatie van α-FP kan echter ook wijzen op meerlingzwangerschap en andere placentale, foetale en maternele afwijkingen). Wegens de huidige routine tweede trimester echografie draagt deze screeningstest echter marginaal bij tot de opsporing van open neurale buisdefecten (38,39). Er bestaan ook calculators voor de risicoberekening van allerhande andere soorten obstetrische problematiek. De FMF stelt een aantal calculators beschikbaar. Hiermee kan onder andere het risico op pre-eclampsie, foetale groeirestrictie, macrosomie, miskraam, doodgeboorte en spontane vroeggeboorte uitgerekend worden. De risicoberekeningen worden allen uitgevoerd tussen 11 en 13 weken zwangerschap. Steeds dient gecorrigeerd te worden voor enkele maternele karakteristieken: gewicht, lengte, ras, bepaalde medische en obstetrische voorgeschiedenis,
nicotinegebruik.
Aanvullend
worden
biochemische
parameters,
echografische parameters, dopplergegevens… gemeten naargelang welk risico er berekend wordt (40). Screening voor deze pathologieën valt buiten het bestek van deze masterproef en wordt hier niet verder besproken.
12
B. Echografie Voor dit onderdeel werden de echografie richtlijnen van de Vlaamse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (VVOG) bekeken (bijlage 1) en vergeleken met richtlijnen uit andere landen. In de eerste plaats met de richtlijnen van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG), het Engelse Royal College for Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) en de United Kingdom Association of Sonographers (UKAS), het Franse Comité national technique de l’échographie de dépistage prénatal en de Amerikaanse richtlijnen van het American College of Radiology - American Institute of Ultrasound in Medicine - American Congress of Obstetricians and Gynecologists - Society of Radiologists in Ultrasound (ACRAIUM-ACOG-SRU). Verder werden ook de richtlijnen van de International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology (ISUOG), het document betreffende antenatale zorg van het National Institute for Clinical Excellence (NICE) en de standaarden van de National Health Service (NHS) doorgenomen (41-50). Gebaseerd op deze richtlijnen werd getracht antwoorden te formuleren op volgende vragen: Wanneer wordt een echografie uitgevoerd en waarom? Wat moet men minstens gevisualiseerd hebben? Hoeveel onderzoeken worden aanbevolen? In ieder geval worden echografieën met als enige doel een souvenirbeeld van de foetus maken en echografieën zonder medische voordelen ten stelligste afgeraden (51). Eerste trimester echografie De VVOG raadt een eerste echografie aan tussen 10 en 14 weken zwangerschap, best rond 12 weken (41). Ook de NVOG raadt deze termijn aan (42). Een nekplooimeting in het kader van een kansbepalende test voor chromosomale afwijkingen dient echter bepaald te worden tussen 11 en 13+6 weken. De Franse echografierichtlijnen en die van de ISUOG zetten de termijn daarom direct tussen 11 en 13+6 weken (44,45). Het RCOG stelt dat de eerste scan best voor 15 weken uitgevoerd wordt (47). Alle richtlijnen zijn het erover eens dat deze echografie uitgevoerd moet worden om de volgende redenen (41,42,43,44,45,47,48): -
Aanwezigheid van de vruchtzak in de baarmoeder aantonen
-
Aantonen van de viabiliteit en de foetale hartactiviteit
-
Datering van de zwangerschap door middel van kruinromplengte (CRL) VVOG stelt CRL metingen voor onder 13 weken en CRL en/of Bipariëtale Diameter (BPD) boven 13 weken. De Franse richtlijnen, ISUOG, RCOG en NICE stellen meting van de hoofdomtrek en meting van BPD voor bij >13 weken of CRL >84 mm.
-
Opsporen van meerlingzwangerschappen en bepalen van de amnioniciteit en chorioniciteit 13
-
Detectie (of verdenking) van grote foetale abnormaliteiten Enkel VVOG, ISUOG en de Franse echorichtlijnen geven aan welke structuren zeker bekeken moeten worden in het 1ste trimester (Tabel 2).
-
Voor patiënten die wensen deel te nemen aan een screeningsprogramma voor chromosomale defecten gebeuren NT-metingen binnen een specifiek tijdsinterval en volgens strikte richtlijnen. Nuchale regio wordt echter altijd bekeken, want zoals eerder gezegd is een verbrede NT gelinkt aan vele andere foetale abnormaliteiten.
Doel van deze echografie is dus ten eerste zwangerschapsfalen vroegtijdig ontdekken. Verder zal een correcte zwangerschapsdatering het aantal interventies in verband met serotiniteit verminderen, ervoor zorgen dat groeivertraging tijdig gediagnosticeerd wordt, van belang zijn om de grens van de levensvatbaarheid te bepalen en van belang zijn voor de kansberekening bij de combinatietest (45,47,52). Het bekijken van amnioniciteit en chorioniciteit is van belang voor de opvolgingsintensiteit van de zwangerschap te bepalen (2,41). Ten slotte is er de mogelijkheid tot prenatale diagnose van chromosoom- en andere afwijkingen (41-50). Er is geen reden om een routine echografie uit te voeren in het eerste trimester enkel en alleen om een vroege zwangerschap te bevestigen (45). In de VVOG richtlijnen staat dat naast het structureel anatomisch nazicht van de foetus ook de ligging en het aspect van de placenta moeten geëvalueerd worden (41). Dit wordt ook door de Franse richtlijnen, ISUOG en de UKAS guidelines aangeraden. Patiënte moet echter niet ongerust gemaakt worden over een precervicale of lage ligging van de placenta bij deze zwangerschapsduur. ISUOG guidelines stellen verder ook dat de navelstrenginsertie en het aantal vaten erin geëvalueerd moeten worden (44,45,48). De ISUOG guidelines zijn de enige die 1ste trimester T21 echografische markers zoals neusbeen, tricuspiedklep regurgitatie en ductus venosus bloedstroom vermelden. Deze parameters worden hier niet standaard opgespoord, maar worden wel als mogelijkheid vermeld (45). Wat niet in de VVOG richtlijn staat, is de evaluatie van uterus, cervix en adnexen voor het opsporen van benigne en maligne gynaecologische pathologie (42,43,44,45,48). Het observeren van het amnionvolume en spontane bewegingen bij een eerste trimester echo staat enkel in de Franse richtlijnen vermeld (44). Vermoedelijk gebeurt dit laatste wel spontaan door de meeste echografisten.
14
Tweede trimester echografie De VVOG richtlijnen raden een 2de trimester echografie aan tussen 18 en 22 weken, best rond 20 weken (41). Het Structureel Echoscopisch Onderzoek (SEO) in Nederland vindt plaats bij dezelfde zwangerschapsduur (42). NICE, UKAS en NHS beginnen ook op 18 weken, maar zeggen dat de scan best voor 20+6 weken moet uitgevoerd worden (48,49,50). De Franse richtlijnen raden een echo aan tussen 20 en 25 weken(44). Wanneer nog geen zwangerschapsdatering gebeurd is, zal dit nu gebeuren door middel van bipariëtale diameter, abdominale omtrek, hoofdomtrek en femurlengte. Deze metingen maken het mogelijk om de groei te evalueren en groeirestrictie op te sporen. De meting van de occipito-frontale diameter en bi-orbitale diameter, die als optie vermeld staan in de VVOG richtlijnen, komen in geen enkele andere richtlijn ter sprake (41,42,43,44,46,47,48). Het belangrijkste doel van deze 2de trimester echografie is de foetale anatomische studie (53). Wat moet er minimum bekeken worden bij een standaard anatomisch onderzoek? Volgens VVOG (bijlage 1) (41):
Hersenen: Bekijken van beide thalami, cavum septi pellucidi, anterieure hoornen van de laterale ventrikel, atria van de laterale ventrikel (<10mm), de insula, vorm schedel, cerebellum (+meting), cisterna magna, pedunculi cerebri, bilobaire opbouw hersenen. Belangrijke tekens van neurale buis defecten kunnen opgemerkt worden.
Aangezicht: Vooraanzicht met lippen en neus, profiel is facultatief
Spina: Sagittaal, coronaal en transversaal
Thorax: Voor het hart bekijkt men de thorax-hart verhouding, het 4-kamer beeld, de links-rechts outflow tractus en het hartritme. Verder is er evaluatie van longen en wordt gekeken of het diafragma intact is.
Abdomen: Maag, nieren, buikwand, navelstrenginsertie, blaas
Ledematen: Segmenten van bovenste en onderste ledematen evalueren
Geslacht: Facultatief
Vruchtwater: Subjectieve inschatting van de hoeveelheid
Placenta en navelstreng: Ligging en morfologie placenta + aantal navelstrengvaten
Wat betreft de beoordeling van de hersenen zijn de richtlijnen vrij uitgebreid en omvatten ze alles wat ook in de andere echorichtlijnen vermeld staat (42,43,44,46,47,48). De NVOG en ISUOG richtlijnen bekijken naast de lip ook de beide oogkassen en raden standaard een profiel van het gezicht aan (42,46). Men is het erover eens dat de ruggengraat geëvalueerd moet worden in verschillende vlakken. 15
Er is consensus over het 4-kamerbeeld en hartritme. De linker en rechter uitstroombanen zijn ook standaard, enkel RCOG stelt dat deze toegevoegd kunnen worden als het materiaal dat toelaat (47). Wat betreft de evaluatie van het abdomen dienen de beoordeling van de darmen (42,44,46) en het meten van de afmetingen van het pyelum (42,47) vermeld te worden. In België behoort dit niet tot de standaard richtlijnen, terwijl andere richtlijnen hier wel belang aan hechten. Het geslacht beoordelen is optioneel in alle richtlijnen. Enkel bij meerlingen en op medische indicatie dient dit bepaald te worden (43). De insertie van de navelstreng in de placenta beoordelen, is standaard in de AIUM, ISUOG en Franse richtlijnen en optioneel bij het SEO in Nederland. VVOG vermeldt dit niet (42,43,44,46). Alle richtlijnen, behalve VVOG vermelden dat bij een tweede trimester echografie het aantal foetussen moet bepaald en vergeleken worden. Verder worden bij NVOG, ISUOG en in de Franse richtlijnen de kindsbewegingen extra nagekeken (42,44,46). Hierboven werden de minimumvereisten besproken voor een standaard tweede trimester echografisch onderzoek, het is belangrijk deze te respecteren zodat er toch een minimum kwaliteitsvereiste bestaat voor deze echografie. Wat nog niet vermeld werd, zijn de hierboven besproken tweede trimester echografische parameters voor het syndroom van Down (=‘softmarkers’). Deze kunnen opgemerkt worden bij het uitvoeren van de routine echo. Twee of meer markers zijn significant en het verdient aanbeveling dit met de patiënte te bespreken (47). Een echografie enkel om deze softmarkers te beoordelen, wordt in geen enkele richtlijn aanbevolen (41-50). Voor screening van NBD is de 2de trimester echografie de gouden standaard. De detectieratio is hoog aangezien bepaalde craniale bevindingen (citroenvormig hoofd ‘lemon sign’, ‘banana sign’ van het cerebellum, ventriculomegalie) belangrijke aanwijzingen vormen. Ter hoogte van de wervelkolom worden afwijkingen moeilijker gedetecteerd (2,39,54). Bij zwangerschappen met een hoog risico voor anomalieën of wanneer een abnormaliteit gevonden of gevreesd wordt, dient er een gedetailleerde anatomische evaluatie te gebeuren. Dit is geen routine echografisch onderzoek en het verdient aanbeveling dit door een ervaren echografist te laten verrichten. De indicatielijst van VVOG voor een gedetailleerd onderzoek is vrij beperkt en niet limitatief (bijlage 1). Welke medicatie of welke precieze afwijkingen een indicatie zijn, wordt niet verder gedefinieerd. Er ontbreken ook een aantal indicaties die elders wel terug te vinden zijn (41). In Nederland wordt dit gedetailleerd echografisch onderzoek het Geavanceerd Ultrageluid Onderzoek (GUO) genoemd. De indicatielijst voor een GUO is al uitgebreider dan deze van VVOG (bijlage 2) (42). 16
De ISUOG guidelines stellen enkel dat er bij afwijkingen op de tweede trimester echografie een meer gedetailleerd onderzoek moet gebeuren (46). De NHS wijst erop dat deze gedetailleerde echografie kan gebruikt worden voor een bevestiging of tweede opinie van een diagnose gesteld bij routine echografie. Voor gespecialiseerd advies over zwangerschappen met een gevonden abnormaliteit moet worden doorverwezen. Een familiehistoriek van congenitale genetische ziekten, verdachte afwijkingen, eerder aangedane zwangerschappen, bepaalde ziekten van de moeder (zoals rhesusziekte) zijn indicaties voor doorverwijzing (55). Derde trimester echografie Over het al dan niet routine uitvoeren van een 3de trimester echografie zijn de meningen verdeeld (44). NVOG, AIUM, ISUOG, RCOG en NICE vermelden deze echografie niet in hun richtlijnen (42,43,45,46,47,49). De VVOG richtlijnen doen dit wel. Daar wordt gesteld dat het belangrijkste doel van een derde trimester echografie, uitgevoerd tussen 30 en 34 weken, de evaluatie van foetale groei is (41). Bipariëtale diameter, hoofdomtrek, abdominale omtrek en femurlengte worden gemeten en er wordt nagekeken of er geen groeirestrictie is. Verder wordt op basis van de gemeten parameters een gewichtsinschatting gemaakt. De foetale ligging wordt nagekeken en in geval van stuitligging wordt aangeraden nog een echografische liggingscontrole uit te voeren bij 37 weken. Het vaststellen van placenta praevia leidt ook tot herevaluatie op 37-38 weken. Wanneer de placenta dan nog steeds voor het ostium internum ligt wordt een keizersnede gepland (41). Ten slotte is de opsporing van bepaalde misvormingen ook een doelstelling volgens de hoge gezondheidsraad (51). Bij de NVOG, waar 3de trimester echo geen routine is, wordt een onderzoek op 30 weken wel aangeraden als de placenta voor het ostium internum ligt op de SEO. Verder wordt enkel een echo aangeraden wanneer er een klinisch of anamnestisch vermoeden is van een negatieve dyscongruentie (42,56). De Franse echografierichtlijnen beschrijven het nut van een 30-35 weken echografie wel: opsporen van groeirestrictie, maken van late prenatale diagnoses en opsporing van afwijkingen. Als voorbeeld wordt transpositie van de grote vaten aangehaald, want bij 1/3 van de foetussen wordt deze aandoening pas herkend in het 3de trimester (44). In het document opgemaakt door UKAS wordt een derde trimester echografie uitgevoerd voor beoordeling van foetale groei, foetaal welzijn en voor lokalisatie van de placenta. Derde trimester echo is in het VK wel geen routine. Als de echografie toch verricht wordt, dan zijn de richtlijnen als volgt: hoofdomtrek, abdominale omtrek & femurlengte meten en op basis hiervan een gewichtsinschatting maken; bekijken van foetale ligging en bewegingen; schatting maken van de hoeveelheid amnionvocht
17
en de placenta evalueren. Verder wordt een Doppler aangeraden van de A. umbilicalis, A. cerebri media en ductus venosus (48). Foetale groeirestrictie draagt in grote mate bij tot perinatale mortaliteit door een verhoogd risico op doodgeboorte. Een 3de trimester echografie die zorgt voor accurate detectie van IUGR lijkt daarom aangewezen. Gerandomiseerde trials (uit de Cochrane Library), handelend over echografieën na 24 weken bij geselecteerde en bij laag risico populaties, hebben echter nog geen significante verbetering in perinatale mortaliteit kunnen aantonen. De echografie veroorzaakte integendeel een licht verhoogd aantal interventies zoals keizersneden. Hierbij moet wel genuanceerd worden: de gebruikte studies in dit onderzoek zijn vrij oud in en maken nog geen gebruik van de huidige, moderne echografietechnieken (57). Een recentere Scandinavische studie uit 2013, die routine echografie op 18 en 33 weken vergeleek met routine echo op 18 weken en een 3de trimester echo op klinische indicatie, kwam echter dezelfde resultaten uit. De detectieratio’s voor groeirestrictie en te grote foetussen waren veel hoger in de groep met de routine 33 weken echografie, maar de algemene morbiditeit en mortaliteit veranderde niet. Verder waren er wel significant meer inducties en keizersneden. De detectieratio’s voor congenitale abnormaliteiten verschilden niet significant tussen beide groepen. De studie concludeert wel dat er zeker nog verder onderzoek moet gebeuren (onder andere naar toevoeging van Doppler) vooraleer uitspraken mogen gemaakt worden over routine 3de trimester echografie (58). De Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen (KNOV) voerde zelf ook een systematisch literatuuronderzoek uit naar de testeigenschappen van de standaard 3de trimester echografie en het effect op perinatale uitkomsten. De testeigenschappen van buikomtrek meting kleiner of gelijk aan percentiel 10 gaven een lage sensitiviteit (21-41%) en een hoge specificiteit (93-98%). Wanneer er gewerkt werd met buikomtrek kleiner of gelijk aan percentiel 25 verhoogde de sensitiviteit, maar dit ten koste van de specificiteit. Wat betreft het effect op perinatale uitkomsten werden geen significante verschillen gevonden in het aantal kinderen met geboortegewicht onder percentiel 10, in neonatale uitkomsten zoals resuscitatie/opnames en in perinatale sterfte (56). Naast dit literatuuronderzoek is in Nederland momenteel de IUGR Risk Selection studie (IRIS) aan de gang, een landelijke trial die routine derde trimester echografie vergelijkt met derde trimester echografie op indicatie (59). Onderzoek naar de 3de trimester echografie is dus nog steeds actueel en de richtlijnen verschillen duidelijk land per land.
18
Invasieve testen Een zekerheidsdiagnose van een chromosomale afwijking kan vooralsnog enkel gesteld worden met behulp van invasieve diagnostiek (2). Verder kunnen deze invasieve testen cytogenetische afwijkingen (ook microdeleties en duplicatie syndromen), biochemische (erfelijke metabole) afwijkingen, monogenische afwijkingen en intra‐uteriene infecties diagnosticeren (60). Deze testen worden uitgevoerd op chorionvlokken, amnionvocht of uitzonderlijk foetaal bloed. Slechts een klein percentage zwangere vrouwen ondergaat deze onderzoeken. Dit voornamelijk omdat invasieve testen risico’s inhouden en duur zijn (2,25,61). De afname van foetaal bloed via een navelstrengpunctie gebeurt het minst. Er wordt aanbevolen dit enkel te gebruiken in combinatie met een therapeutische interventie wegens de vele risico’s (2). Enkel de 2 meest courante onderzoeken (CVS en amniocentese) zullen verder besproken worden, aangezien zij het best aansluiten bij de eerder besproken screeningstesten en echografische onderzoeken.
A. Chorion Villus Sampling (CVS) CVS wordt uitgevoerd bij een amenorroeduur van 10 tot 13 weken en biedt hierdoor vroegere diagnostiek aan dan de amnionpunctie. Gezien de combinatietest in het eerste trimester gebeurt en het echografisch onderzoek in het eerste trimester steeds gedetailleerder verloopt, is de vroege uitvoerbaarheid van CVS zeker een voordeel. De procedure (aspiratie van enkele chorionvilli van de placenta) kan zowel transabdominaal als transcervicaal gebeuren. De placenta wordt hierbij steeds gelokaliseerd door middel van echografie (2,61,62,63). Technisch gezien is CVS reeds mogelijk vanaf 6 weken, maar de incidentie van lidmaatafwijkingen was in bepaalde studies verhoogd wanneer de procedure uitgevoerd werd voor 9 weken. Grote follow-up studies hebben deze associatie niet meer kunnen aantonen, maar de meeste clinici voeren de procedure toch maar uit vanaf 10 weken zwangerschap (60,61,63,64). Een ander nadeel is de mogelijke aanwezigheid van placentair mozaïcisme wat leidt tot een nietinterpreteerbaar resultaat. Bij het vinden van dit chromosomaal mozaïcisme wordt een bijkomende amnionpunctie aangeraden. Het materiaal verkregen via CVS kan gebruikt worden voor moleculair genetisch onderzoek, maar niet voor infectieus onderzoek. Ten slotte is er een miskraamrisico verbonden aan de procedure (2,62,64,65). Dit miskraamrisico wordt geschat op 0,5% (in de meest ervaren handen) tot 1% en is gelijk aan het risico op vruchtverlies door amniocentese in het tweede trimester (als men rekening houdt met het feit dat het aantal verliezen sowieso hoger is in de vroege zwangerschap). Goede training en het uitvoeren van voldoende procedures zijn van groot belang (2,28,60,62).
19
B. Amniocentese De vruchtwaterpunctie is een naaldpunctie door de huid in de uterus, meer bepaald in de amnionholte, om er amnionvocht te aspireren. Dit gebeurt onder echogeleide. Het onderzoek wordt bij voorkeur uitgevoerd rond 15-16 weken amenorroeduur (2,60,62). Vroege amniocentese (10 tot 14 weken) wordt niet aanbevolen wegens het verhoogde miskraamrisico, verhoogde incidentie van klompvoeten en eventuele respiratoire complicaties. Bovendien is het onderzoek technisch veeleisender op dat moment (61,63,66). In vergelijking met CVS wordt er minder chromosomaal materiaal verkregen waardoor het minder geschikt is voor moleculair genetisch onderzoek (2,63). Er is geen placentair mozaïcisme aanwezig (2). Het miskraamrisico van amniocentese na 15 weken bedraagt zoals gezegd 0.5-1% (60,63). De beste percentages voor het miskraamrisico liggen rond 0,3%, dit wanneer de procedure uitgevoerd wordt door ervaren clinici (66). Indicaties voor een amnionpunctie kunnen de volgende zijn: prenataal genetisch onderzoek (chromosoomafwijkingen, erfelijke ziekten), diagnose van infectie bij de foetus (bijvoorbeeld toxoplasmose of CMV), bepaling van de graad van hemolytische anemie en nazicht in kader van hemoglobinopathie, NBD en coagulopathie (62). Genetisch onderzoek Standaard cytogenetisch onderzoek door middel van karyotypering wordt minder en minder uitgevoerd prenataal. Moleculair cytogenetisch onderzoek door middel van Fluorescent In Situ Hybridisation (FISH), Quantitative fluorescence polymerase chain reaction (QF-PCR) en Array Comparative Genomic Hybridisation (Array-CGH) wint daarentegen aan belang. FISH is van belang omdat het uitgevoerd kan worden op niet-delende cellen. Zo kan binnen de 2 dagen een beperkt aantal numerieke chromosoomafwijkingen vastgesteld worden. De onderzoeken die verder nog aan bod zullen komen, zijn QF-PCR en Array-CGH (67). QF-PCR is eveneens een snelle techniek om te testen of er aneuploïdieën aanwezig zijn. Kleine deeltjes van het DNA van chromosoom 21, 18, 13 en de geslachtschromosomen worden gekopieerd en de primers die hiervoor gebruikt worden, worden fluorescent gelabeld. De hoeveelheid fluorescentie en lengte van het gekopieerde DNA worden vervolgens uitgemeten. Bij een trisomie zullen er op die manier 3 pieken verschijnen of 2 pieken in een 2:1 ratio (68). Bij de Array-CGH techniek wordt er gehybridiseerd op DNA probes en steeds vergeleken met een referentiegenoom. Deze techniek laat toe in een genoom regio’s te identificeren met duplicaties of deleties (varianten in kopij-aantallen) ten opzichte van de referentie en heeft een zeer hoge resolutie (2,67,69).
20
Situatieschets van prenatale diagnostiek in Vlaanderen Zorgverleners en bevoegde instanties In Vlaanderen gebeurt de medische begeleiding van de zwangerschap door gynaecologen, huisartsen en vroedvrouwen. Gynaecologen zijn veruit de belangrijkste actoren. In 2010 werd volgens Kind & Gezin (K&G) 95,3% van de zwangerschappen opgevolgd door de gynaecoloog en 4% door gynaecoloog én huisarts (70,71). De gynaecoloog vormt in Vlaanderen dus het eerste aanspreekpunt voor alles betreffende prenatale zorgen, zwangerschap en bevalling (71). Er zijn in Vlaanderen gynaecologen met een bijzondere bekwaming in prenatale diagnostiek, richtlijnen over specifieke opleidingen of hun bevoegdheden werden echter niet teruggevonden. Er wordt een afnemende trend van zwangerschapsbegeleiding door huisartsen vastgesteld. Door steeds minder zwangere vrouwen op te volgen, verliezen de huisartsen hun routine en kennis hieromtrent. Om hun kennis bij te schaven is een specifieke interesse van hun kant nodig, want de bijscholingen en vergaderingen obstetrie zijn beperkt. Het is aangewezen dat huisartsen die aan zwangerschapsopvolging doen, dit duidelijk kenbaar maken en samenwerken met gynaecologen voor bijvoorbeeld echografieën en tijdige verwijzing (72). Voor Belgische vroedvrouwen werd in 2006 een duidelijk beroepsprofiel opgesteld (73). De vroedvrouw wordt opgeleid om de normale zwangerschap, de normale partus en het normale kraambed autonoom te begeleiden, maar in tegenstelling tot sommige andere landen heeft de vroedvrouw in Vlaanderen een beperkte rol. Zij werkt voornamelijk in de tweede lijn in de assisterende rol op de verlos- en kraamafdeling en het aantal zwangerschapsopvolgingen door zelfstandige vroedvrouwen is laag (71,73). Een kwantitatief beschrijvende studie toonde nochtans aan dat 88% van de zwangere vrouwen in Vlaanderen extra gesprekken met een vroedvrouw wel ziet zitten tijdens hun zwangerschap. Dit voornamelijk om extra informatie, raad en antwoorden op vragen te verkrijgen (74). Een aparte beroepsgroep van echografisten bestaat in België niet. Echografieën worden voornamelijk uitgevoerd door gynaecologen. Sommige vroedvrouwen mogen echografieën uitvoeren, maar de basisopleiding tot vroedvrouw is hiervoor onvoldoende. Een advies uit 2014 van de Belgische ‘Koninklijke Academie voor Geneeskunde’ en de ‘Académie Royale de Médecine’ stelt volgende opleiding voor: 120 uur theoretische opleiding en een praktijkstage. De stage wordt bij voorkeur georganiseerd door een interuniversitaire commissie, gecentraliseerd in 1 onafhankelijk centrum in beide landsgedeelten en gegeven door een team 21
van experten in deze materie. Na deze opleiding moet de vroedvrouw in staat zijn om een normaal beeld te bevestigen en gedurende de ganse zwangerschap screening voor anomalieën uit te voeren. Bij slagen krijgt de vroedvrouw een certificaat geldig voor 5 jaar, verlengbaar bij het aantonen van voldoende patiënten en voldoende bijscholing. Dit advies is nog niet in voege (75). Richtlijnen rond PND zijn in Vlaanderen beperkt. Een deel over prenatale screening en diagnose komt onder andere aan bod in de aanbeveling zwangerschapsbegeleiding van Domus Medica en in de nationale richtlijn ‘Prenatale Zorg’ van het KCE (5,76). Verder is er in de richtlijn ‘Routine Prenatale zorg’ (versie 2000) van VVOG een deel gewijd aan Downscreening, maar dit is intussen verouderd. Van de combinatietest en NIPT is hier immers nog geen sprake. In dit document staan geen richtlijnen betreffende andere prenataal diagnostische onderzoeken (echografie, invasief onderzoek) (77). De prenatale screening in de verschillende settings (gynaecoloog, huisarts, vroedvrouw) is dus slechts beperkt gebaseerd op een uitgeschreven protocol. Dit werd ook aangetoond in een empirisch onderzoek van het Centrum voor Relatievorming en Zwangerschapsbegeleiding (CRZ, nu Fara) over screening in Vlaanderen en Brussel. Zo’n protocol zou nochtans een houvast kunnen bieden en kunnen zorgen voor de uniformisering van prenatale screening (78). Er werden in Vlaanderen geen centra specifiek voor PND teruggevonden, noch een wetgeving omtrent PND. Er werd ooit een wetsvoorstel ingediend betreffende prenatale en preimplantatiediagnostiek. Dit voorstel had tot doel enkele duidelijke grenzen te stellen met betrekking tot het gebruik van de diagnostische technieken, maar is uiteindelijk vervallen (79). Momenteel is er enkel de wet rond zwangerschapsonderbreking (60).
Prenataal diagnostische onderzoeken in Vlaanderen A. Niet-invasieve testen Aneuploïdie screening Volgens de richtlijn van Domus Medica moet aan elke zwangere vrouw prenatale aneuploïdie screening voorgesteld worden bij het eerste consult rond 6 à 8 weken. Pas na ‘informed consent’ van de zwangere vrouw kan er gescreend worden (5,76). Counselinggesprekken gebeuren het best door de arts of vroedvrouw die de zwangerschap opvolgt (78). Data over de huidige situatie in België met betrekking tot prenatale aneuploïdie screening zijn niet eenduidig te vinden. Een overkoepelende registratie op Belgisch/Vlaams niveau ontbreekt. Een gecentraliseerde dataverzameling zou handiger zijn om mee te werken.
22
Voor het KCE rapport ‘gezondheidseconomische aspecten van de NIPT invoering in België’ werd de informatie over de huidige screening op Belgisch niveau gevonden bij het Nationaal Instituut voor Statistiek (NIS), de ziekenhuisfinanciering door de Federale Overheidsdienst (FOD), de terugbetalingen door het RIZIV en de permanente Belgische populatiesteekproef (PPS) (5). De PPS is een representatieve steekproef van de Belgische bevolking (1 per 40 mensen), samengesteld uit de gegevens die bij de ziekenfondsen beschikbaar zijn in het kader van de verplichte verzekering voor geneeskundige verzorging (80). Op Vlaams niveau zijn data van het Algemeen Medisch Laboratorium (AML) en registraties van ziekenhuis Oost-Limburg (ziekenhuis met een goede medische registratie) gebruikt. Het AML is een labo dat instaat voor ongeveer 40% van de eerste en tweede trimester screeningstesten in Vlaanderen (5). Het meest frequent gebruikte screeningsprotocol in België is de combinatietest (5,76,81,82). In België worden verschillende gecombineerde eerste trimester screeningsalgoritmes gebruikt, met een performantie die varieert tussen de 70 en 90% voor een FPR van 5% (5). Een performantie van 90% of meer wordt echter zelden bereikt. AML data tonen voor een SPR van 5% (cut-off 1/300) een sensitiviteit van ongeveer 72,5% aan (5,82). Zoals gezegd kan de sensitiviteit verhoogd worden door extra elementen zoals neusbeen, tricuspiedklep regurgitatie en ductus venosus bloedstroom toe te voegen. L. Decatte stelt in het KCE rapport (evaluatie van de NIPT) dat sommige gespecialiseerde centra in België dit doen, maar verder zijn hier geen gegevens over terug te vinden. De hoogste sensitiviteit wordt momenteel bereikt in centra met strikte auditmechanismen, maar slechts weinig centra in Vlaanderen doen dit (5,28). Er wordt bijvoorbeeld geen minimum aantal nekplooimetingen per zorgverlener opgelegd. Een andere mogelijkheid om de sensitiviteit te doen stijgen is standaardisatie van de nekplooimeting met training en blijvende opvolging. Zonder standaardisatie bestaat immers het risico op een systematische onderschatting van de NT-meting (28,83). De FMF heeft kwaliteitscriteria ontwikkeld voor de meting van NT, gekoppeld aan een opleidingstraject en certificering. Belgische artsen kunnen dit programma vrijblijvend volgen. De lage performantie van de combinatietest ten opzichte van andere landen is waarschijnlijk voornamelijk te wijten aan het onderdeel NT-meting (5,28,83,84). Het tweede meest frequent uitgevoerde screeningsonderzoek in België is de triple test (5,81). Beide testen worden terugbetaald aan alle zwangere vrouwen (82). Over de andere screeningsprotocollen (geïntegreerde en contingente screening) werden geen richtlijnen of cijfergegevens teruggevonden.
23
De RIZIV cijfers van 2011 stellen dat 79.601 (61,6%) vrouwen in België deelnamen aan eerste trimester screening en 21.844 (17,3%) vrouwen de triple test ondergingen. Dit wil zeggen dat ongeveer 78,9% van de vrouwen in België in 2011 deelnam aan aneuploïdie screening (participatie van ongeveer 4 op de 5 vrouwen). De meeste centra in Vlaanderen gebruiken een risico cut-off van 1/300 voor doorverwijzing naar invasieve diagnostiek (5,82). Concreet werden er in 2013 in het AML 13.047 eerste trimester screeningstesten (FPR 4,35%) en 1.926 tweede trimester tripletesten (FPR 7,48%) uitgevoerd. De quadruple test wordt er niet uitgevoerd omdat de Inhibine A bepaling duur is en niet wordt terugbetaald. Geïntegreerde screening wordt door sommige dokters gevraagd, maar deze risicoberekening komt ook ten koste van de patiënt. Dit omdat er maar 1 test voor Downscreening per zwangerschap mag aangerekend worden en het protocol door het RIZIV als 2 aparte testen beschouwd wordt. Zoals eerder gezegd is een ander nadeel de lange wachtperiode vooraleer het resultaat van de screening bekend gemaakt wordt (Persoonlijke communicatie, Mr. D. Straetmans AML).
De NIPT werd op commerciële basis geïntroduceerd in ons land en de kosten vallen momenteel nog volledig buiten de ziekteverzekering. Er is nog geen Belgische richtlijn betreffende het gebruik van de NIPT (85,86). De test terugbetalen aan alle zwangere vrouwen (primair) is momenteel niet haalbaar met het huidige budget voor genetische testen wegens de hoge kost (460 tot 1.000 euro). Terugbetaling aan alle zwangere vrouwen zal enkel gebeuren wanneer de totale kostprijs per opgespoord geval van T21 niet verhoogt door introductie van NIPT, maar daarvoor moet de prijs van de test dalen tot 150 euro of minder. Men kan ook opteren om de terugbetaling te beperken tot zwangere vrouwen met een verhoogd risico na de combinatietest (contingent). De risico cut-off kan dan wel verlaagd worden van 1/300 naar bijvoorbeeld 1/600 opdat de NIPT minder aan sensitiviteit zou inboeten. De laatste optie lijkt meer realistisch op dit moment, maar heeft als voorwaarde dat kwaliteitsnormen worden opgelegd aan de combinatietest (in het bijzonder aan de NT-meting) zodat er minder vals negatieven zijn (5,82,86). Een goede regelgeving binnen het ziekenfondspakket is dus nodig, bij voorkeur eerst voor personen met verhoogd risico (officiële indicatielijst is hiervoor vereist) en eventueel later voor de algemene populatie (85). Wanneer NIPT in de Belgische ziekteverzekering geïntroduceerd wordt, wordt daaraan best een verplichte registratie van het NIPT resultaat en het resultaat na invasieve diagnostiek gekoppeld. Momenteel bestaat een dergelijke registratie nog niet, maar het is van belang dat de NIPT analyses in België beoordeeld worden op sensitiviteit, specificiteit en percentage testen zonder resultaat (5).
24
Echografieën Het KCE rapport (2004) stelt dat er 2 echografieën aan te bevelen zijn tijdens de zwangerschap. De eerste echografie gebeurt vroeg in de zwangerschap en laat men het best samenvallen met de nekplooimeting voor de combinatietest. Er wordt immers maar één eerste trimester echografie terugbetaald (1,2,76). Een tweede echografie rond 20 weken wordt uitgevoerd om structurele afwijkingen op te sporen. Er worden in het KCE rapport echter geen aanbevelingen gedaan over welke structuren minstens gevisualiseerd moeten worden (1). De VVOG heeft wel minimale vereisten geformuleerd waaraan het echografisch onderzoek in Vlaanderen moet voldoen (bijlage 1). De richtlijnen op de website van VVOG hieromtrent zijn echter verouderd (1999) en maar beknopt weergegeven (41). De evidentie raadt geen routine echografie aan na 24 weken en ook doppler onderzoek wordt niet routine aanbevolen (1). De Domus Medica richtlijn vermeldt wel 3 echo’s, mede omdat de Belgische ziekteverzekering deze 3 echografieën terugbetaalt (maximum 1 per kwartaal). Qua evidentie wordt door Domus Medica echter hetzelfde gezegd als in de KCE richtlijn, namelijk dat het nut van een derde trimester echografie niet bewezen is voor de zwangerschapsuitkomst en slechts een beperkte meerwaarde heeft bij normale zwangerschappen. De vraag kan gesteld worden waarom deze echografie dan toch standaard wordt terugbetaald (76,81). Het is noodzakelijk dat centra, die de derde trimester echo uitvoeren, de verschillende stappen/resultaten/klinische beslissingen documenteren. Zolang men in België niet beschikt over dergelijke registraties, zal het niet mogelijk zijn de grenzen van de effectiviteit van deze echo’s te evalueren. In 2005 werden volgens de gegevens van het Intermutualistisch Agentschap (IMA) gemiddeld 4 echografieën per laag risico zwangerschap gefactureerd, dus meer dan aanbevolen. Recentere gegevens werden niet gevonden (81). De 3 terugbetaalde echografieën waarover gesproken werd, worden in de RIZIV nomenclatuur ‘echografie zwangerschapsevaluatie’ genoemd. Naast deze echografie komen ook de ‘echografie biometrie foetus’ en de ‘echografie in geval van misvorming foetus’ in aanmerking voor terugbetaling. De eerste soort is een functioneel echografisch onderzoek met een biometrie en een biofysisch profiel van de foetus met of zonder A. Umbilicalis Doppler in geval van hoog obstetrisch of foetaal risico. De tweede soort echo is een systematisch onderzoek van alle orgaanstelsels in geval van ernstige aangeboren misvorming of bewezen risico hierop. Voor de terugbetaling van deze echografie is aanvraag tot goedkeuring van een adviserend geneesheer nodig via schriftelijke motivatie (81,87). Op de website van VVOG is een niet-limitatieve lijst terug te vinden met indicaties voor zo’n gedetailleerd echografisch onderzoek (bijlage 1) (41). Deze indicatielijst is echter aan herziening toe en is niet bindend. 25
B. Invasieve testen Invasieve testen worden uitgevoerd door gynaecologen. Er werd voor Vlaanderen geen jaarlijks minimum aantal procedures per gynaecoloog of per Belgisch centrum teruggevonden. Het KCE rapport uit 2014 stelt dat voor T21 diagnostiek in België 60% amniocentese en 40% CVS gebruikt wordt. Een studie in het Gentse Universitaire Ziekenhuis in 2008 toonde nog 72,66 % vruchtwaterpuncties en 27,34% vlokkentesten dat jaar. Een stijgende trend van het aantal vlokkentesten is waarneembaar (5,84). Cijfers in verband met invasieve testen in België kunnen verkregen worden via het RIZIV. Er is wel maar 1 nomenclatuurcode voor alle invasieve onderzoeken (CVS, amniocentese, navelstrengpunctie) en er bestaat geen duidelijke indicatielijst (5,81). Ook in de Domus Medica richtlijn staat niets over de indicaties voor invasieve testen (76). Het totale aantal invasieve testen in België in 2011 bedroeg 7.586, dit komt overeen met ongeveer 6% van de zwangere vrouwen. In een modeloefening van het KCE werd de indicatieverdeling als volgt ingeschat (5,82):
Procedures na T21 screening
4.373
Procedures na een NT-meting > 3,5 mm
398
Andere indicaties bv. een structurele anomalie op echografie
1.814
Laag risico, geen indicatie
1.000
Een screenpositieve T21 screening is dus 1 van de frequentste indicaties, maar zeker niet de enige. Ook met de NIPT invoering voor T21 screening zullen invasieve onderzoeken dus blijven doorgaan. De 1000 vrouwen met laag risico/ zonder indicatie vragen meestal invasief onderzoek aan wegens ongerustheid en/of een verhoogde maternele leeftijd (ondanks de huidige richtlijnen). Deze vrouwen zullen in de toekomst waarschijnlijk opteren voor een NIPT (5,82). Analyse van de stalen gebeurt in 1 van de 8 centra voor menselijke genetica in België en deze laboratoria maken gebruik van Array-CGH analyse. Klassieke karyotypering en QFPCR zijn verlaten (2,88).
26
Situatieschets van prenatale diagnostiek in de buurlanden Nederland Zorgverleners en bevoegde instanties De voornaamste prenatale zorgverleners in Nederland zijn verloskundigen (=vroedvrouwen), echoscopisten (=echografisten), gynaecologen en perinatologen. De Nederlandse benamingen zullen verder gebruikt worden. De rol van de huisarts is er beperkt. De zwangere vrouw in Nederland bezoekt regelmatig een verloskundige om na te gaan of de zwangerschap zich wel normaal ontwikkelt. Verloskundigen nemen dus de grootste taak op zich en vormen de 1ste lijn. Zij werken vaak autonoom. Pas wanneer er risico’s zijn of complicaties optreden, verwijst de verloskundige door naar een gynaecoloog. In geval van een medische indicatie, kan er bij de bevalling ook begeleiding zijn door een klinische verloskundige. Klinische verloskundigen werken samen met de 2de en/of 3de lijn. De beroepsprofielen van verloskundigen en klinisch verloskundigen zijn duidelijk vastgelegd (89,90). Echoscopisten vormen een aparte beroepsvereniging in Nederland. Echoscopisten kunnen gynaecologen, basisartsen, verloskundigen, verpleegkundigen, radiodiagnostische laboranten of andere personen met een hogere beroepsonderwijs opleiding in de medische zorg zijn. Ze moeten wel steeds een erkende aanvullende echografische opleiding obstetrie/gynaecologie gevolgd hebben (91). Echoscopisten moeten voldoen aan de landelijke kwaliteitseisen, een overeenkomst hebben met een regionaal centrum, meewerken aan kwaliteitsaudits en nascholing volgen. Er is ook een wettelijke verplichting om gegevens aan te leveren aan de landelijke database ‘Perinataal Dossier voor de screening’ (Peridos) (91,92). Zoals gezegd komen gynaecologen vooral aan bod bij medische indicaties. Deze indicaties zijn vaak het gevolg van ziektes in de voorgeschiedenis van de zwangere, problemen bij een eerdere bevalling of problemen in de huidige zwangerschap (zwangere wordt dan verwezen van 1ste naar 2de lijn). Opvolging en bevalling gebeuren dan in het ziekenhuis. Perinatologie is een erkend medisch specialisme binnen de gynaecologie, perinatologen leveren de derdelijnszorg in een beperkt aantal Nederlandse centra (90). De organisatie van prenatale diagnostiek in Nederland is wettelijk geregeld en verloopt zeer gestructureerd. Prenatale Downscreening en het SEO zijn bevolkingsonderzoeken volgens de Wet op Bevolkingsonderzoek (WBO) en zijn daardoor vergunningplichtig. Alle andere voor de gezondheidszorg geldende wetten zijn hier ook van toepassing, bijvoorbeeld de Wet op 27
Bescherming van Persoonsgegevens (WBP) (91,92). De taken en verantwoordelijkheden zijn in Nederland duidelijk vastgelegd op verschillende niveaus. Op landelijk niveau regelt het Centraal Orgaan de prenatale screening. Zij maken de opleidingseisen en kwaliteitseisen. Zij zorgen voor landelijk opleidingsmateriaal en maken afspraken voor een landelijke evaluatie. Bovendien blijven ze steeds op de hoogte van de nieuwste ontwikkelingen omtrent prenatale screening (93,94). Verdere coördinatie gebeurt ook door het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM), zij maken bv. draaiboeken van de onderzoeken (93). Op regionaal niveau vinden we 8 regionale centra terug. Deze centra hebben een vergunning gekregen voor prenatale screening van de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) in het kader van de WBO. Zij gaan contracten aan met alle betrokken zorgverleners en gaan ook de kwaliteitseisen na aan de hand van landelijk bepaalde uitkomstparameters (93,94,95). Centra voor prenatale diagnostiek vormen een breder concept, hiermee worden de universitaire medische centra met de hieraan verbonden satellietcentra bedoeld (96). De uitvoerende centra bevinden zich een niveau lager dan de regionale centra, samen met alle zorgverleners. Zoals gezegd zijn zij wettelijk verplicht contracten aan te gaan met 1 van de 8 regionale centra indien zij prenatale screening willen uitvoeren. Zo bestaan er modelovereenkomsten voor counseling, nekplooimeting en SEO die zij moeten ondertekenen. Deze onderzoeken worden ook verplicht onderworpen aan kwaliteitsaudits, die gecoördineerd worden door de Stichting Prenatale Screening (SPS) van die regio. Verslagen van deze audits zijn vrij beschikbaar. Na de audit wordt er een schriftelijk verslag van de bevindingen teruggestuurd naar de centra met aanbevelingen en verbeterpunten. Wanneer er afgeweken wordt van de kwaliteitseisen, wordt gevraagd dit binnen een bepaalde termijn (meestal 6 maand) op te lossen en een update af te leveren. Bij het niet deelnemen aan de audits of het niet aanbrengen van verbeteringen/ niet deelnemen aan bijscholing, wordt het contract met het regionaal centrum verbroken. Elke zorgverlener moet ook gecertificeerd en geregistreerd zijn in de database Peridos (93,95,97,98,99). Peridos is een database met gegevens van alle zorgverleners en zorginstellingen die een contract hebben met een regionaal centrum. Alle betrokken partijen zijn verplicht om gegevens over de screening voor Downsyndroom en het SEO te registreren en te verstrekken. De database is er sinds 2010 en heeft de volgende doelen: het nationale screeningsprogramma evalueren, ondersteuning van de screening, verzameling van zorginhoudelijke gegevens, regionale kwaliteitsborging, contractantenregistratie en mogelijk maken van wetenschappelijk onderzoek (97,99). 28
Verder worden per prenataal diagnostisch centrum volgende gegevens verzameld in een jaarverslag:
aantal
counselinggesprekken,
aantal
deelnemers
aan
eerste
trimester
Downscreening (combinatietest, 1e trimester serumscreening of enkel NT meting)/ triple test + uitvoering van vervolgdiagnostiek en eventuele aanwezigheid van een afwijkend resultaat. Aangevuld met gegevens omtrent het structureel echoscopisch onderzoek (SEO) en doorverwijzingen (100).
Prenataal diagnostische onderzoeken in Nederland Onder de nationale screening vallen de combinatietest en het SEO. Sinds 1 januari 2015 is de nieuwste versie van het draaiboek ‘prenatale screening Downsyndroom en SEO’ met hierin bindende richtlijnen voor alle partijen beschikbaar. Sinds 2010 wordt er ook screening voor T13 en T18 in dit draaiboek verwerkt (92). In de eerste plaats moet elke zwangere vrouw op de hoogte gebracht worden van deze onderzoeken. Wanneer de vrouw meer informatie wenst, zal een counselor haar pre-test counseling geven. Counselen gebeurt door een verloskundige hulpverlener (gynaecologen en verloskundigen) die counseling tot zijn wekelijkse taken kan rekenen en hiervoor ook specifieke nascholingen volgt. Er bestaat een checklist met wat zeker allemaal gezegd moet worden en de kwaliteitseis stelt dat minimum 50 counselinggesprekken per jaar moeten uitgevoerd worden door een counselor. De counselor legt vast of de ouders deelnemen aan prenatale screening (combinatietest, SEO of beide) en deze gegevens worden geëxporteerd naar Peridos (95,97,101,102).
A. Niet-invasieve testen Aneuploïdie screening De combinatietest wordt in Nederland sinds 1 januari 2015 niet meer vergoed door de basisverzekering. Eventuele vervolgonderzoeken bij een verhoogd risico worden wel vergoed (92).
Het
onderzoek
wordt
routinematig
aan
iedereen
aangeboden,
maar
het
deelnamepercentage bedroeg volgens het Centraal Orgaan slechts 30% in 2012 (8). Zowel voor de nekplooimeting als de serumscreening worden kwaliteitseisen opgesteld en controles verricht. Bij de nekplooimeting worden hoge eisen gesteld aan apparatuur, echoscopist en uitvoering van de NT-meting. De echoscopist moet een erkende opleiding NT-meting gekregen hebben en bijvoorbeeld een diploma van de FMF bezitten. Meetgegevens worden centraal vastgelegd en NT-medianen worden zowel op individueel niveau als per centrum bepaald en gecontroleerd (103). Echoscopisten moeten als audit soms ook een logboek met 3 NT-metingen en bijbehorende CRL meting maken (100). Voor een ervaren echoscopist wordt een minimum van 100 NT-metingen per jaar opgelegd, voor een startend echoscopist zijn dit er 150 (99). 29
Aanvullend 1ste trimester echografische markers toevoegen, is niet in overeenstemming met de WBO vergunning (92). De laboratoria waar serumbepalingen voor screening worden uitgevoerd, hebben steeds een contract met een regionaal centrum en leveren gegevens voor een kwaliteitsjaarverslag. Zij verrichten bepalingen volgens vooropgestelde kwaliteitseisen en geven ofwel de serumuitslag door aan de echoscopist ofwel de volledige kansberekening door aan de counselor (afhankelijk van de regionale afspraken) (92). Een kans gelijk aan of hoger dan 1/200 wordt als verhoogd risico beschouwd en de zwangere wordt dan doorverwezen voor post-test counseling en vervolgonderzoek (92,95). Voor deze grenswaarde bereiken de laboratoria een sensitiviteit van 85 tot 95% bij een FPR van 3 tot 7% (hoger dan in Vlaanderen) (104). Alle gegevens worden geëxporteerd naar Peridos door het labo of de echoscopist (97). Eind 2010 is vanuit het Centraal Orgaan besloten de 2de trimester serumtest, de triple test, niet meer uit te voeren. Vrouwen die te laat zijn voor de combinatietest kunnen dus geen alternatieve test laten uitvoeren in het tweede trimester (wel nog een echografie). Indien zij een medische reden hebben, kunnen ze soms direct gebruik maken van invasief prenataal onderzoek. Uitzonderlijk wordt nog een aanvraag voor een triple test in behandeling genomen en uitgevoerd in een laboratorium in België (95,105). NIPT wordt in Nederland aangeboden in het kader van de TRIDENT studie (Trial by Dutch laboratories for Evaluation of Non-Invasive Prenatal Testing). De minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) verleende vanaf 1 april 2014 een vergunning voor 2 jaar aan de 8 universitaire centra om de NIPT aan te bieden. De vraag naar NIPT nam immers snel toe en vele vrouwen reisden hiervoor in 2013 reeds naar de buurlanden. Tijdens de TRIDENT studieperiode komen enkel vrouwen die op basis van een combinatietest een verhoogd risico op T21, T18 en T13 hebben en vrouwen met andere medische indicaties (meestal een eerder kind met een chromosoomafwijking) in aanmerking voor een NIPT. Leeftijd alleen is geen indicatie. Bij twijfel over de medische indicatie moet overlegd worden met een Centrum voor Prenatale Diagnostiek. Voor de 2 officiële indicaties wordt de NIPT volledig vergoed (andere zwangere vrouwen kunnen niet deelnemen, zelfs al betalen zij zelf). Reeds vanaf de pre-test counseling moet de mogelijkheid van NIPT bij een positieve combinatietest uitgelegd worden. Bij de post-test counseling kan dan meer uitleg gegeven worden over voor-en nadelen van de NIPT en van de andere invasieve testen. Bij verhoogd risico op trisomie 13 en 18 wordt eerst een Geavanceerd Ultrageluid Onderzoek (GUO) aanbevolen vóór de NIPT of invasieve onderzoeken. Echografische foetale structurele afwijkingen zijn geen indicatie voor NIPT, hierbij worden nog standaard invasieve testen 30
aangeboden. Op basis van de evaluatie van de TRIDENT studie zal de minister van VWS na 2 jaar besluiten of de NIPT een structureel onderdeel wordt van de screening tijdens de zwangerschap. De studie moet ook duidelijk maken hoe in Nederland het aanbod van de NIPT georganiseerd en uitgevoerd moet worden. Verder worden de testeigenschappen, de uitslagtermijn en de kosten beoordeeld. Tevens werd aan de Gezondheidsraad gevraagd tegelijk een advies uit te brengen over de hele prenatale screeningsketen, dit advies wordt in 2015 verwacht (95,105,106,107,108).
Echografieën In het kader van de combinatietest werd reeds de eerste trimester nekplooimeting besproken. Hier zal nu het systeem van Nederland met het SEO en GUO toegelicht worden. Afhankelijk van de placentalokalisatie bij het SEO wordt al of niet vervolgonderzoek afgesproken in het derde trimester (91), maar derde trimester echografie is niet standaard. Structureel echoscopisch onderzoek (SEO) Dit onderzoek wordt uitgevoerd door echoscopisten tussen 18 en 22 weken zwangerschapsduur (91). Er wordt hen opgelegd minimum 150 SEO’s per jaar uit te voeren (en 250 in het begin van hun carrière) (95,99). Eerst en vooral wordt door de echoscopist geverifieerd en genoteerd of de vrouw gecounseld werd (91). Indien bij een zwangere bepaalde afwijkingen in de familie voorkomen waarvan het onduidelijk is of deze erfelijk zijn, kan de zwangere doorverwezen worden voor een prenataal intake gesprek (PRINT). Indien nodig kan de zwangere ook doorverwezen worden naar de afdeling klinische genetica. Voor de screening voor structurele afwijkingen vormen de NVOG-kwaliteitsnorm (42) en het modelprotocol SEO de inhoudelijke basis (91,95). Voor elk SEO wordt een minimaal aantal gegevens digitaal opgeslagen in het echocentrum en ook digitaal aangeleverd aan Peridos (97). Het SEO is primair bedoeld voor het screenen naar structurele afwijkingen en niet naar chromosomale, maar soms worden bepaalde softmarkers toch als toevalsbevinding gevonden. Er werd hiervoor een beleid met indicaties voor vervolgonderzoek uitgestippeld (bijlage 3) (96). Na het SEO zijn er een aantal opties (95): - Herhalingsonderzoek (revisie): aanvullend onderzoek bij incompleet SEO bij voorkeur na 15-30 minuten en uitzonderlijk maximum 1 à 2 weken later - Vervolgonderzoek voor pyelectasie: aanvullend onderzoek voor nadere evaluatie bij pyelectasie (dit is geen GUO) - Doorverwijzing bij vermoeden van structurele afwijkingen of bij vastgestelde structurele afwijkingen: GUO 31
Het aantal revisies per echografist, de doorverwijzingen naar GUO (+ indicatie, uitkomst GUO en follow-up) worden opgenomen in het kwaliteitsjaarverslag echopraktijk. Verder wordt per echoscopist het aantal combinatietesten, aantal testen met verhoogd risico, aantal doorverwijzingen naar invasieve diagnostiek en ten slotte de uitkomst hiervan nagevraagd. Echografisten dienen ook hun bij- en nascholingen te registreren (Basis Kwaliteitsjaarverslag Echografie versie 04 – mei 2014) (95). Geavanceerd ultrageluidonderzoek (GUO) Voor het uitvoeren van een GUO worden extra voorwaarden opgelegd aan de onderzoeker en het uitvoerende centrum (enkel in centra voor PND). Deze onderzoeken worden uitgevoerd door een gynaecoloog/perinatoloog (GUO 2) of door een echoscopist onder directe verantwoordelijkheid van een gynaecoloog/perinatoloog (GUO 1). De onderzoeker moet streven naar een minimum van 150 GUO 1 en 2 onderzoeken per jaar. Binnen een centrum moeten er minstens 2 gynaecologen aan de eisen voldoen en moeten dus minstens 300 GUO’s per jaar verricht worden. Verder moet moderne apparatuur beschikbaar zijn (109). In bepaalde gevallen kan de zwangere na een afwijkende SEO naar het lokale satellietcentrum van het regionale centrum doorverwezen worden (indien een GUO hier binnen de 72 uur kan uitgevoerd worden en verricht wordt door een arts die kan overleggen met een gynaecoloog-perinatoloog werkzaam in een regionaal centrum of door een arts uit het regionale centrum zelf). Een rechtstreekse doorverwijzing naar het regionale centrum wordt geadviseerd in de volgende gevallen (95):
echografische foetale afwijking waarvoor zorg van een pediatrisch subspecialisme noodzakelijk is, dit geldt zeker voor hartafwijkingen en cerebrale afwijkingen
indien de echografische afwijking vastgesteld is bij een zwangerschapsduur van meer dan 22 weken Een zwangere komt in aanmerking voor GUO type 1 als er een verhoogd a priori risico is op een kind met structurele afwijkingen. Het onderzoek wordt bij voorkeur verricht bij een zwangerschapsduur van 18 tot 22 weken, maar er is ook een vroege GUO 1 mogelijk rond 1314 weken. Indien er bij echografisch onderzoek een verdenking bestaat op structurele afwijkingen bij de foetus dient een zwangere doorverwezen te worden voor GUO type 2. Zij zou dan binnen de 48-72 uur gezien moeten worden. Een GUO 2 is op elke termijn mogelijk. De indicatielijsten (bijlage 2) worden gebruikt om te controleren of er inderdaad een indicatie bestaat voor een GUO. De verwijzer dient zelf te bellen om een afspraak te maken en te 32
overleggen waarom patiënte wordt ingestuurd (95,96,109). Maternele leeftijd (>36jr), verhoogd risico op de combinatietest en een eerder kind met een chromosoomafwijking zijn in ieder geval geen GUO indicaties (95). Van het GUO dient ook een jaarverslag gemaakt te worden met hierin: aantal afwijkingen van aangezicht, buikwand, extremiteiten, genitaliën, werverkolom, hart, hersenen, nek/huid, nieren, placenta en navelstreng; vruchtwaterafwijkingen; aantal IUGR foetussen; echografische softmarkers; indicaties voor het GUO; registratie van follow-up en karyotype (97). IRIS studie IRIS staat voor IUGR Risk Selection studie. Dit is een landelijke trial die routine derde trimester echografie vergelijkt met derde trimester echografie op indicatie. Men bestudeert de opsporing van kinderen met een laag geboortegewicht en de perinatale uitkomsten. De studie ging van start op 1 januari 2015 in Nederland. Men probeert zo na te gaan wat de effectiviteit en de kosteneffectiviteit van deze echografie is in een laag risico zwangerschap (56,59).
B. Invasieve testen Voor een vlokkentest of vruchtwaterpunctie is in Nederland steeds een verwijsformulier nodig. Op 1 januari 2015 is de leeftijdsindicatie voor invasief onderzoek vervallen (92), terwijl deze indicatie in 2010 nog voor 50% van de invasieve onderzoeken instond (104). Volgende indicaties uit de NVOG richtlijn blijven bestaan: eerder kind met een chromosoomafwijking, eerder kind met een stofwisselingsziekte of genetische ziekte, dragerschap van een translocatie bij één van de ouders, zwangere met risico op een overervende aandoening of met een mitochondriaal erfelijke aandoening, zwangerschap na Intracytoplasmatische Sperma-Injectie (ICSI), verhoogd risico na combinatietest en invasief onderzoek na een afwijkende echografie (110). Een afwijkende NIPT is een indicatie (106), maar deze indicatie staat nog niet in de NVOG richtlijnen (110). De invasieve testen mogen enkel uitgevoerd worden door gynaecologen. Zij moeten minstens 30 vlokkentesten en 30 vruchtwaterpuncties per jaar uitvoeren (dit aantal zal binnenkort worden herzien) en ook nascholing is vereist (111). Vanaf 1 januari 2013 wordt niet meer standaard klassieke karyotypering verricht, maar uitsluitend nog QF-PCR en Array-CGH. Bij de indicaties verhoogde kans bij combinatietest, eerder kind met trisomie 21, 18, 13 of X0, ICSI, indicatie voor DNA onderzoek en echomarkers zal in principe enkel QF-PCR worden gedaan. Bij verhoogde kans bij combinatietest én NT ≥3,5 mm, structurele afwijkingen en gebalanceerde translocatie bij de ouders zal in de eerste plaats QF-PCR worden gedaan. Indien hierbij geen afwijkingen worden gevonden zal ook 33
Array-CGH onderzoek worden aangeboden (95). Door de hoge resolutie is de kans dat hierbij afwijkingen gevonden worden die niet in verband staan met de oorspronkelijke vraag groot. Ouders die toevalsbevindingen niet willen weten, kunnen daarom vooraf bezwaar maken (95). Het aantal invasieve onderzoeken met hun indicatie, uitslag en of er al of niet zwangerschapsonderbreking volgde, moet jaarlijks door alle PND centra gerapporteerd worden (92). In 2005 werden in Nederland 9.552 invasieve testen verricht (112). Er is momenteel een daling van het aantal puncties waar te nemen door de NIPT invoering, maar tegelijk is er een toename van het aantal doorverwijzingen vanwege echografische afwijkingen (meer GUO) (pers. communicatie Dr. J. Van Eyck).
Frankrijk Zorgverleners en bevoegde instanties In Frankrijk gebeurt de medische begeleiding van de zwangerschap door vroedvrouwen, huisartsen, echografisten en algemene of verloskundige gynaecologen. Verder zijn er een 50tal multidisciplinaire PND centra en werden er lokale perinatale netwerken opgericht. PND is in Frankrijk wettelijk omkaderd en het biomedische agentschap fungeert er als controlemechanisme. Cijfergegevens en studies over de verschillende soorten zwangerschapsopvolgingen ontbreken. La Haute Autorité de Santé (HAS), een organisatie verantwoordelijk voor het garanderen van efficiënte en kwaliteitsvolle gezondheidszorg in Frankrijk, doet wel aanbevelingen. Bij een normale zwangerschapsopvolging worden 7 prenatale consultaties, 1 postnatale consultatie en 3 echografieën terugbetaald. Een duidelijk draaiboek van alle consultaties is terug te vinden in deze aanbevelingen (113,114). Bij een laag risico zwangerschap (= opvolging A) kan de vrouw vrij kiezen voor zwangerschapsopvolging bij een arts (huisarts of gynaecoloog) of vroedvrouw. Het risicoprofiel wordt in het begin van de zwangerschap ingeschat door de eerstelijns zorgverlener, maar kan zeker nog veranderen tijdens de zwangerschap. Indien nodig kan steeds doorverwezen worden naar de tweede lijn volgens twee opvolgingsprocedures (A1 en A2). Bij A1 is advies van een gynaecoloog-verloskundige aan te raden, bij A2 is dit advies noodzakelijk. Bij risicozwangerschappen (opvolging B) moet de zwangerschap sowieso op regelmatige basis opgevolgd worden door een gynaecoloog-verloskundige (114). In de praktijk wordt de meerderheid van de normale zwangerschappen door gynaecologen opgevolgd (113). Voor huisartsen die aan zwangerschapsbegeleiding doen, wordt een opleiding en samenwerking met een Réseaux de Santé en Périnatalité (RSP) (zie verder) of ziekenhuis 34
aangeraden. Opvolging en bevalling in geboortehuizen, enkel geleid door vroedvrouwen gebeurt al in een aantal pilootprojecten, maar dit is nog niet wettelijk geregeld. Daarom gebeurt de bevalling nog steeds in de materniteit waaraan het geboortehuis verbonden is. In het wetsvoorstel staat dat hoog risico zwangerschappen hier in ieder geval niet voor in aanmerking komen en dat er steeds aansluiting moet blijven met een gewone materniteit (114,115). 80% van de vroedvrouwen werkt momenteel in loondienst in publieke of privéziekenhuizen. Een minderheid werkt dus zelfstandig in solo- of groepspraktijken (116). Met echografisten worden artsen (meestal gynaecologen/verloskundigen, soms ook radiologen) en vroedvrouwen bedoeld, die opgeleid zijn in de echografie en geaccrediteerd zijn. Er werd wettelijk bepaald dat bij andere paramedici steeds een bevoegde arts moet aanwezig zijn (117,118).
Twee bijzondere structuren in de organisatie van zwangerschapsopvolging worden nu wat meer toegelicht. In de eerste plaats zijn dit ‘les Centres pluridisciplinaires de diagnostic prénatal’(CPDPN) en vervolgens ook ‘les Réseaux de santé en perinatalité’ (RSP). De 49 CPDPN zijn gecreëerd en worden geautoriseerd door het biomedische agentschap (steeds licentie voor 5 jaar) (117,119,120). Deze centra bestaan uit een team van specialisten met diverse competenties in de prenatale diagnostiek. Minstens een gynaecoloog-verloskundige, een echografist met speciale prenatale competentie, een neonatoloog en een geneticus moeten deel uitmaken van het team. Er moeten ook samenwerkingsverbanden zijn met andere specialisten (pediatrie, psychiatrie, psychologie, foetale anatomopathologie, biologie en cytogenetische analyse, genetische counseling) (117,121). De missie van dit team is medici helpen bij het analyseren van casussen en koppels helpen bij het nemen van beslissingen met betrekking tot het vervolg van de zwangerschap als er een afwijking gedetecteerd of vermoed wordt. Het team zal proberen een precieze diagnose te stellen tijdens de zwangerschap en de ernst/prognose hiervan te evalueren. Zij buigen zich samen over moeilijke dossiers tijdens multidisciplinair
overleg
en
zullen
aangepaste
begeleiding
verschaffen
aan
risicozwangerschappen (120,122). Meer dan 80% van de PND in de CPDPN leidt tot een specifieke monitoring tijdens de zwangerschap, een verwijzing voor een vroegtijdige chirurgische neonatale interventie of medische medicamenteuze/instrumentele handelingen. Wanneer een ernstige, ongeneeslijke afwijking vastgesteld wordt (ongeveer 20% van de dossiers), kan door 2 artsen van het CPDPN een attest opgemaakt worden (na advies van het hele team) voor zwangerschapsonderbreking om medische redenen. Enkel deze centra mogen dit doen, dus wie een abortus wil om medische redenen moet steeds via 1 van deze centra gaan 35
(120,121). Verder hebben deze centra ook een rol in de theoretische en praktische vorming van de andere PND beoefenaars en verloopt de autorisatie van pre-implantatie genetische diagnostiek (PGD) via hen (117). Les Réseaux de santé en perinatalité (RSP) zijn lokale netwerken van zorgverleners en centra die moeten zorgen voor een gecoördineerde, continue zorg in de perinatale periode. Deze netwerken zorgen ervoor dat doorverwijzingen en opnames (van patiënte of baby) naar meer gespecialiseerde zorgverleners of centra vlot verlopen. Op die manier kunnen alle competenties optimaal gebruikt worden (113). PND is in Frankrijk wettelijk en legaal goed omkaderd door de bio-ethische wet, voorwaarden voor zwangerschapsonderbreking, de wet van de juridische verantwoordelijkheid en het recht van de zieke en ten slotte ook door het biomedisch agentschap. In de bio-ethische wet (loi de bioéthique), onderdeel van de Code de la Santé Publique (CSP), staat de definitie van prenatale diagnostiek: medische praktijken voor detectie in utero van een afwijking met een zekere ernst. Met deze definitie wil men de niet-medische diagnostiek, bv. geslachtsbepaling uitsluiten. Elke zwangere vrouw moet op voorhand duidelijke en aangepaste informatie krijgen over prenatale onderzoeken die het risico op afwijkingen berekenen en zo het zwangerschapsverloop kunnen wijzigen. Wat betreft echografie moet verteld worden dat afwezigheid van afwijkingen geen garantie is dat er effectief geen zijn. De kwaliteit verzekeren van deze informatie blijft echter moeilijk bij populatiescreening (117,119). Na counseling kan de zwangere vrouw zich schriftelijk akkoord verklaren om prenatale diagnostiek te ondergaan (117,123). Verder zorgt deze wet voor omkadering van laboratoria. Biochemische analyses moeten uitgevoerd worden door geautoriseerde laboratoria (autorisatie per 5 jaar) en deze laboratoria moeten ook jaarlijks een rapport afleveren. De doelstellingen en werking van de ‘centres pluridisciplinaires de diagnostic prénatal’ (CPDPN) staan ook beschreven in deze bioethische wet (117). In de CSP staan verder de regels van goede praktijk en de voorwaarden voor toegang tot een zwangerschapsonderbreking werden hierin opgenomen. De wet laat een vrijwillige toegang tot zwangerschapsonderbreking toe op elk tijdstip om medische redenen (117). Verder is er de wet van de juridische verantwoordelijkheid en het recht van de zieke foetus. Een fout in de screening, diagnostiek of behandeling of het niet ter sprake brengen van zwangerschapsafbreking kan aanleiding geven tot een gehandicapt kind. Sommige koppels starten vervolgens een procedure tegen de arts of echografist. Deze wet heeft als doel deze acties wat in te perken, zonder echter bewezen medische fouten te beschermen (117). 36
Ten slotte is het biomedische agentschap een belangrijke instantie voor PND in Frankrijk. Enkele doelen van het agentschap zijn handhaving van de regels/wetgeving, ontwikkeling van goede praktijk, controle van activiteiten, erkenning van PND beoefenaars, autorisatie van de CPDPN (49 in 2013), advies voor autorisatie van laboratoria, wetenschappelijk toezicht/vorming van aanbevelingen en advies voor aanpassing van regelgeving. Jaarlijkse rapporten van laboratoria worden door hen geanalyseerd en gepubliceerd. Ook de CPDPN moeten jaarlijks verslag uitbrengen aan het agentschap over hun activiteiten met kwantitatieve cijfergegevens en kwalitatieve gegevens (type anomalie, zwangerschapstermijn, organisatie van de zorgen, vormingsacties…) (117).
Prenataal diagnostische onderzoeken in Frankrijk A. Niet-invasieve testen Ook in Frankrijk bestaat de georganiseerde PND uit screening van chromosoomafwijkingen, met nadruk op T21 screening. De screening is er niet verplicht. Verder worden verschillende parasieten en virussen (bv. CMV, parvovirus en toxoplasmose) gediagnosticeerd door waarschuwingstekens op echografie in associatie met seroconversie. NBD screening gebeurt door middel van echografie (117). Aneuploïdie screening Sinds 1997 is de prenatale screening voor Downsyndroom wettelijk geregeld. Eerst werden bloedtesten in het 2de trimester systematisch aangeboden en gaandeweg werden deze vervangen door de combinatietest (124). Tweede trimester serummarkers zijn echter nog niet helemaal verlaten. Bij vrouwen die te laat zijn voor 1ste trimester screening of bij een onduidelijke NTmeting hebben zij nog een plaats (125). Sinds 2010 wordt wel routine gescreend met de combinatietest. De HAS raadt deze test voor iedere zwangere vrouw aan en het deelnamepercentage in Frankrijk bedraagt ongeveer 85%. Coördinatie tussen echografisten en biochemici is vereist, dus werd in 2010 op nationaal niveau de organisatie van de screening aangepast (117,124,126,127,128). Bij een cutoff van 1/250 heeft minder dan 5% van de dossiers in Frankrijk een hoog risico na screening (128). Deze dossiers worden doorverwezen voor invasief onderzoek. Sinds de combinatietest ingevoerd werd, werden er al de helft minder invasieve onderzoeken uitgevoerd, een cijfer dat men verder wil doen dalen door middel van de NIPT (126,127). Andere aneuploïdieën (T13, T18, triploïdie) worden voornamelijk echografisch ontdekt (117). Een comité om de invoering van de combinatietest te beoordelen werd opgericht in 2010. Hierin zitten vertegenwoordigers van de RSP en de CPDPN federaties, van de Commission nationale de l’échographie obstétricale et foetale (CNEOF), de HAS en het Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé’(ANSM). De RSP en 37
de 49 CPDPN staan in voor de organisatie, het volgen en de controle van de echografisten (117,126). De HAS aanbevelingen benadrukken dat zo’n programma nodig is om de kwaliteit van nekplooimeting te verzekeren (125). Zoals eerder gezegd worden ook laboratoria geautoriseerd en gecontroleerd via jaarlijkse rapporten (117). De performantie van de combinatietest in Frankrijk wordt momenteel geschat op 85% (bij FPR 5%), dit is hoger dan de DR in Vlaanderen (128). De database Biologie Nuque Qualité (BioNuQual), opgericht door de HAS om cijfergegevens betreffende Downscreening bij te houden, staat mee in voor de kwaliteitscontrole van de screening
(129).
Verschillende
organisaties
d’Evaluation
(Collège
des
Pratiques
Professionnelles en Imagerie Médicale CEPPIM, Collège Français d’Echographie Fœtale CFEF en Collège National des Gynécologues et Obstétriciens Français CNGOF) stuurden voor de oprichting al hun gegevens naar het biomedische agentschap, maar sinds 2011 is er dus ook een gemakkelijk te bereiken database op het internet. Biochemici, echografisten, cytogenetici, de RSP en de organisaties CEPPIM, CFEF, CNGOF kunnen data aanleveren, ontvangen en uitwisselen met elkaar. Het doel van deze gegevensuitwisseling is kwaliteitscontrole van aneuploïdie screening, de efficiëntie van de screening nagaan en de informatie ook ter beschikking stellen aan de zorgverleners en het publiek. De zorgverleners kunnen hun eigen statistieken inkijken, ze kunnen vlot bepaalde dossiers zoeken (bijvoorbeeld iedereen met NT>3mm),
er
kunnen
studies
gebaseerd
worden
op
deze
database
en
de
sensitiviteit/specificiteit van de screening kan berekend worden. Verder is het de bedoeling het vervolg van alle hoog risico zwangerschappen in de database te registreren: type vervolgonderzoek, uitslag karyotypering, zwangerschapsonderbreking of voortzetting zwangerschap, T21 of niet (129). Er worden ook rapporten gemaakt over het aantal T21 gevallen gediagnosticeerd na de geboorte (deze informatie wordt door cytogenetici aangeleverd) en over het prenatale parcours van hun moeders (117,129). Een geïntegreerde screeningsstrategie die zowel 1ste als 2de trimester markers meeneemt in de risicoberekening en het resultaat pas bekendmaakt in het 2de trimester is mogelijk, maar wordt niet aanbevolen door de HAS. Ook wanneer het resultaat reeds bekend gemaakt wordt in het 1ste trimester en voor contingent screenen, wordt een negatief advies gegeven. De complexiteit en kosten van deze protocollen dragen hier zeker toe bij (125).
De NIPT wordt, net zoals in Nederland, getest als intermediair tussen prenatale screening en prenatale diagnostiek voor T21, T18 en T13. Pas wanneer de NIPT positief is, volgt een 38
invasieve test. Het onderzoeksprotocol ‘Séquençage à haut débit et aneuploïdies’ (SHEDA) werd gevoerd om de klinische waarde van de test te valideren (126). Eind 2014 bevestigde deze studie dat de NIPT een sensitiviteit en specificiteit boven de 99% heeft in Frankrijk (127). Er is nog geen advies van de HAS omtrent de NIPT en zijn terugbetaling, dit zal ook niet gebeuren vooraleer de eerste resultaten van de vergelijkende studie Safe 21 binnen zijn. Deze gerandomiseerde, prospectieve studie vergelijkt de resultaten van NIPT met de standaard procedure voor hoog risico vrouwen in Frankrijk. Gezondheidseconomische studies dienen ook eerst klaar te zijn vooraleer een standpunt wordt ingenomen door de gezondheidsraad (126,127,128). Op 1 oktober 2014 daalde de prijs van de NIPT (uitgevoerd bij de Cerba laboratoria in Frankrijk) van 800 euro naar 650 euro, dit mede door de verhoogde vraag (130). Echografieën Drie routine echografieën worden aanbevolen en terugbetaald: rond 12 weken, 22 weken (met cardiaal nazicht) en op 32 weken. Echografisten voeren deze screeningsechografieën uit (117,124,131). Wanneer een welbepaald risico geïdentificeerd wordt tijdens de screening, moet de zwangere vrouw hierover geïnformeerd worden en kunnen diagnostische stappen worden genomen. Er kan bijvoorbeeld een diagnostische echografie uitgevoerd worden, hierbij worden bepaalde anatomische elementen nader geanalyseerd en het onderzoek gebeurt door specialisten werkzaam in of gelinkt aan het CPDPN en met een master in foetale echografie (117,131). Indicaties voor diagnostische echografieën hebben te maken met een verhoogd risico van de baby op een foetale anomalie. Het risico kan op verschillende manieren verhoogd zijn :
de screeningsechografie toont een anomalie of doet een anomalie vermoeden
risico op een genetische aandoening, die kan gedetecteerd worden via echografie
risico gerelateerd aan de omgeving bv. seroconversie, blootstelling aan toxische stoffen en ioniserende stralingen
Er zijn richtlijnen waarin staat wat extra bekeken moet worden per indicatie/pathologie (131). Soms wordt in het tweede trimester een echografie uitgevoerd om op zoek te gaan naar softmarkers voor aneuploïdie. Een vrouw met een vastgesteld verhoogd risico kan zo geholpen worden in haar beslissing over te gaan tot invasieve diagnostiek of niet. Nog een ander soort echografie is de echografie ‘focalisée’, dit is geen volledig onderzoek maar onderzoek van een deel van de anatomie of een biometrisch onderzoek. Dikwijls wordt deze echo uitgevoerd in urgentie (cardiale activiteit, hoeveelheid amnionvocht, lokalisatie placenta…) of in het kader van opvolging van een gekende afwijking (117). 39
Er is momenteel geen document beschikbaar dat een duidelijke kijk geeft op het exacte aantal of soort echografieën uitgevoerd tijdens een zwangerschap in Frankrijk. In de materniteiten wordt dit weinig of slecht aangegeven en in de CPDPN wordt er geen onderscheid gemaakt tussen screeningsecho’s en diagnostische echo’s (117). De perinatale enquête 2010 geeft wel een gemiddelde van 5 echografieën per zwangerschap aan (132). De eerste trimester echografie wordt het meest verricht en er wordt ook heel vaak een niet-morfologische echografie uitgevoerd vóór 11 weken zwangerschap (117).
B. Invasieve testen In de CSP staat dat deze onderzoeken voorafgegaan moeten worden door een consult bij de specialist, die het onderzoek voorschrijft. De vrouw moet een document ondertekenen dat zij tijdens dit consult al de nodige uitleg over het onderzoek gehad heeft (133). Een duidelijke en recente indicatielijst werd niet teruggevonden. In 2012 ondergingen 41.627 zwangere vrouwen invasief onderzoek, dit komt overeen met 5,2% van de zwangeren. In 2009 onderging nog 9,6% van de zwangeren invasief onderzoek en sinds de invoering van de NIPT als intermediair is dit percentage gezakt naar 3% volgens het ‘Comité Consultatif National d’Ethique’ (CCNE) (134,135). Uit de perinatale enquête 2005 bleek dat voor de overgrote meerderheid amniocentese verricht werd (92,2%), maar ook hier is nu een verschuiving naar meer CVS aan de gang (117). In de analyse wordt nog vaak gebruikt gemaakt van conventionele karyotypering en sneltesten voor aneuploïdie (133,136).
Verenigd Koninkrijk (VK) Zorgverleners en bevoegde instanties De voornaamste prenatale zorgverleners in het VK zijn vroedvrouwen, huisartsen, gynaecoloog-verloskundigen en echografisten. Vroedvrouwen nemen een centrale rol in bij de zwangerschapsbegeleiding en zorgen voor de opvolging van de meeste vrouwen. Dit kan gebeuren in de context van een ziekenhuis, maar ook in de gemeenschap (namelijk thuis of in een huisartsenpraktijk). Vaak werkt een vroedvrouw in beide contexten, zodat zij zowel de prenatale consultaties thuis kan doen en ook aanwezig kan zijn bij de bevalling in het ziekenhuis (ongeveer 94%) (137,139). In birth centers, gelinkt aan hospitalen, kunnen private vroedvrouwen de bevalling van het kind ook zelfstandig begeleiden (ongeveer 3%). Deze centra zijn volledig verzekerd (138,139). De nadruk wordt in het VK dus gelegd op het natuurlijke karakter van zwangerschap en bevallen, zonder al te veel 40
medisch ingrijpen. Die situatie verandert natuurlijk wanneer er complicaties zijn, in dat geval wordt er een gespecialiseerd arts bijgehaald (137). In het VK moeten alle vroedvrouwen geregistreerd zijn in de ‘Nursing and Midwifery Council’ en na hun registratie dienen zij steeds up-to-date te blijven. Elke vroedvrouw heeft een ‘Supervisor of Midwives’ (SoM) boven zich staan. Dit is een ervaren vroedvrouw met extra opleidingen die zij steeds kan aanspreken. De zwangere vrouwen kunnen de SoM ook aanspreken wanneer er problemen zijn met hun vroedvrouw of zorg. Op die manier probeert men de kwaliteit van zorg te verbeteren (137,139). Een review die opvolging door vroedvrouwen vergeleek met andere zorgmodellen (primaire opvolging door artsen) kwam tot de volgende conclusie: ‘De meeste vrouwen zouden moeten opgevolgd worden door vroedvrouwen en vrouwen zouden moeten aangemoedigd worden naar deze optie te vragen. Voor vrouwen met laag risico zwangerschappen is deze zorg even effectief. Er moet evenwel opgelet worden met deze adviezen te geven aan zwangere vrouwen met medische of verloskundige complicaties (140)’. De huisarts kan een deel van de taken op zich nemen. In de meeste gevallen geeft de huisarts de zwangere vrouw informatie mee en verwijst hij door naar een vroedvrouw voor opvolging (137). In sommige delen van het VK is er echter ‘shared care’ van de prenatale zorg tussen huisarts en vroedvrouw (139). De gynaecoloog-verloskundige komt in dit systeem minder vaak aan bod. In sommige ziekenhuizen krijgt de vrouw sowieso een afspraak bij de gynaecoloogverloskundige, maar even vaak is dit enkel na verwijzing van de huisarts of vroedvrouw (bv. bij chronische ziekten of eerdere zwangerschapscomplicaties) (137). Ten slotte zijn er nog de echografisten. Dit zijn meestal radiologen of vroedvrouwen met een speciale opleiding (postgraduaat certificaat, diploma of master in de echografie). Een diploma is vereist. Echografisten verrichten de meeste ‘dating scans’, ‘NT scans’ en ‘anomaly scans’. Gedetailleerde echografieën gebeuren door een specialist, getraind in de echografie (137,139). De prenatale zorg bestaat standaard uit 10 consultaties voor een eerste zwangerschap en 7 consultaties voor elke volgende zwangerschap. Locaties voor deze zorg kunnen zijn: thuis, in de huisartsenpraktijk, in een Children’s Center (dienstverlening, informatie en ondersteuning tijdens de zwangerschap en voor gezinnen met kinderen onder de 5 jaar) of in het ziekenhuis. De echografieën gaan meestal wel in het ziekenhuis door (137). De NICE antenatal care guidelines geven timing en inhoud van de afspraken weer. De ‘Booking appointment’ rond 812 weken verdient speciale aandacht. Vrouwen met een hoger zwangerschapsrisico die extra opvolging nodig hebben, worden dan geselecteerd (49).
41
Wettelijk is er voor zwangerschapsterminatie de ‘Abortion Act’ (uitzondering: niet in NoordIerland). Bij detectie van abnormaliteiten bij PND moet geval per geval overwogen worden of de afwijking voldoende handicaperend is om terminatie toe te laten. Twee zorgverleners moeten bevestigen dat aan deze voorwaarde voldaan is. Er worden door de RCOG richtlijnen gegeven hieromtrent, maar de eindbeslissing ligt bij de zorgverleners (137,141). Verder is er de ‘Human Fertilization and Embryo Act’, een wetgeving omtrent bevruchtingstechnieken en het omgaan met embryo’s buiten de baarmoeder. Deze wetgeving wordt hier aangehaald omdat het nationale regulerende agentschap hiervan ook bevoegd is om licenties te geven aan klinieken die prenatale diagnose voorzien (142). Een belangrijke instantie in het VK is het openbare gezondheidszorgstelsel National Health Service (NHS). Het NHS Fetal Anomaly Screening Programme (FASP), nu deel van Public Health
England,
biedt
in
Engeland
duidelijke
richtlijnen
omtrent
de
nationale
screeningsprogramma’s voor aneuploïdieën en voor foetale anomalieën. Er wordt samengewerkt met het National Screening Committee (NSC) van het VK. Duidelijke overzichten en tijdslijnen zijn beschikbaar (143). FASP is echter maar een deel van de screeningsprogramma’s. Er is ook een NHS sikkelcelanemie en thalassemie programma en een screeningsprogramma voor infectieziekten. Ondersteuning gebeurt hier ook door het NSC en verder door het NICE (49,143,144).
Prenataal diagnostische onderzoeken in het Verenigd Koninkrijk Er is geen screeningsprogramma voor Downsyndroom in Noord-Ierland, wel wordt er een tweede trimester anomalie echografie aangeboden (141). Wat betreft PND in de rest van het land wordt Downscreening én echografische screening van structurele anomalieën aangeboden (49). Er wordt routine gescreend naar NBD via echografie (137,141). Aan iedere vrouw worden deze screeningsmogelijkheden aangeboden. Tijdens de eerste afspraak of tijdens de ‘booking appointment’ wordt up-to-date informatie gegeven en wordt de folder ‘Screening tests for you and your baby’ beschikbaar gesteld. Screening moet als optioneel beschreven worden, er moet een expliciete geïnformeerde keuze zijn (144).
A. Niet-invasieve testen Aneuploïdie screening De combinatietest voor T21, T13 en T18 wordt routine aangeboden (137,144,145). Nicolaides et al. beschreef een DR van 85 tot 95% bij een FPR van 5% voor de combinatietest in het VK (33).
42
Wanneer de vrouw accepteert, gebeuren echografie voor zwangerschapstermijnbepaling/ NTmeting en bloedafname idealiter in één consult. Bij een NT-meting groter dan of gelijk aan 3,5 mm wordt direct een gynaecoloog-verloskundige verwittigd. In alle andere gevallen wordt de NT-meting doorgezonden naar het laboratorium voor verwerking in de risicoberekening (146). Voor NT-metingen bestaan er trainingsprogramma’s van de FMF en ook andere trainingsmodules en ondersteuning van professionals in NT-meting, bovendien zijn er auditmechanismen. Opleiding en training zijn in het VK prioritair en belangrijk om een job te krijgen binnen de NHS (146,147). De Down Syndrome Screening Quality Assurance Support Service (DQASS) zorgt voor een onafhankelijke audit van de laboratoria. Alle labo’s zijn verplicht hun data aan te leveren (148). Audit en monitoring zijn dus centrale functies in de United Kingdom NSC National Screening Programmes (147). Laboratoria berekenen het eindresultaat en geven dit door aan de vroedvrouw (of arts) die de zwangerschap opvolgt (146). Hoog risico wil zeggen hoger dan de nationale cutoff van 1/150 en op dat moment wordt er een diagnostische test aangeboden. Bij een screeningspositief resultaat moet er zo snel mogelijk toegang tot counseling door een vroedvrouw of arts beschikbaar zijn, teneinde te beslissen of er verder zal getest worden (49,137,141,147). Vrouwen die later in de zwangerschap Downscreening willen (ten laatste 20 weken) of waarbij de NT meting niet lukt, kunnen door middel van de quadruple test een risicoberekening laten uitvoeren. Anno 2015 wordt de quadruple test aangeraden in het VK eerder dan de triple test. T13 en T18 kunnen op dat ogenblik via een gedetailleerde echografie opgespoord worden (33,49,137,145). (Serum) geïntegreerde screening wordt niet aanbevolen door NHS voornamelijk wegens de timing/complexiteit van de test en wegens organisatorische/financiële redenen (141,147). De NHS heeft de NIPT nog niet verwerkt in de flowchart van NHS screeningsprogramma’s. Daarvoor is eerst een evaluatie vereist door het NSC. Bij de ‘NIPT for Down Syndrome evaluation study’ wordt aan alle vrouwen met een risico groter of gelijk aan 1/1000 de NIPT aangeboden. Wanneer de NIPT positief is, volgt een diagnostisch invasief onderzoek. Het doel van deze studie is een goede kijk te krijgen op de accuraatheid van de NIPT bij laag risico zwangerschappen en de sensitiviteit/specificiteit van de testen in regionale laboratoria na te gaan. Verder wil men kijken naar barrières voor implementatie en een gezondheidseconomische evaluatie doen. De studie bekijkt dus hoe de implementatie in NHS kan gebeuren op een eerlijke en betaalbare manier (149). Enkel vrouwen ingeschreven in klinieken die deelnemen aan de studie kunnen de NIPT verkrijgen. Ondertussen zijn de testen in de privésector ook wel op 43
commerciële basis verkrijgbaar (gebruik makende van analyses in het buitenland) aan een kostprijs van £400 tot £750 (139,149). Naast deze NIPT studie is ook het RAPID (Reliable Accurate Prenatal non-Invasive Diagnosis) project aan de gang voor het stellen van niet-invasieve prenatale diagnosen (NIPD). NIPD is er bijvoorbeeld voor geslachtsbepaling en diagnose van monogenetische ziekten. Soms kan hierdoor meer invasief onderzoek vermeden worden. De monogenetische ziekten die momenteel zo getest worden zijn Apert syndroom en skeletdysplasieën bv. achondroplasie. Dit veld is in volle ontwikkeling, zo wordt diagnose van mucoviscidose al aangeboden in studieverband (149). Echografieën Routinematig worden er in het VK 2 echografieën aangeboden gedurende de zwangerschap: de 1ste trimester echografie voor termijnbepaling en de 2de trimester anomalie echografie. De zwangere vrouw kan uiteraard weigeren deze echo’s te laten uitvoeren (47,48,49,137). Wanneer de vrouw deelneemt aan de combinatietest is er ook een echografie voor nekplooimeting noodzakelijk, deze gebeurt dan best samen met de termijnbepaling. Andere echografieën worden niet door de NHS terugbetaald, tenzij er complicaties zijn (137,146). Een extra vroege echografie kan bijvoorbeeld uitgevoerd worden bij problemen zoals pijn en bloedverlies (139). De routine anomalie echografie vindt plaats tussen 18+0 weken en 20+6 weken. De echo wordt eventueel herhaald op 23 weken, indien niet alle structuren te zien waren door bijvoorbeeld hoge maternele Body Mass Index (BMI) of een suboptimale foetale positie (139,150). Als de echografist iets ongewoons vindt, dient binnen de 24 uur te worden doorverwezen naar een arts. Indien dan al nodig zelfs binnen de 72 uur naar een fetal medicine specialist. Eerst wordt nogmaals een echografie verricht door een andere echografist en dan wordt eventueel doorverwezen voor diagnostische onderzoeken of verwezen naar een fetal medicine unit. De 11 aandoeningen waarvoor in Engeland minimum moet gescreend worden en waarvan de DR zeker moet bijgehouden worden volgens NHS FASP zijn: anencefalie, bilaterale renale agenese, hernia diafragmatica, exomphalos, gastroschisis, lethale skeletdysplasie, spina bifida aperta, schisis, T13, T18 en ernstige hartafwijkingen (150). Het wordt verder zeer sterk aangeraden deel te nemen aan nationale audit systemen of regionale anomalie registers om zo goed de detectieratio’s te kunnen opvolgen. Foetale echocardiografie wordt aanbevolen als een deel van de routine anomalie echografie. Screening naar hartafwijkingen via NT-meting wordt niet aanbevolen (49). Het is niet de bedoeling deze echografie routinematig te gebruiken voor de opsporing van softmarkers voor T21. Wanneer een geïsoleerde softmarker gevonden wordt 44
(uitzondering verdikte nekplooi), moet de risicoberekening niet aangepast worden. Bij NT ≥ 6mm of ≥ 2 softmarkers moet wel doorverwezen worden. De anomalie echografie kan natuurlijk niet alles opsporen en de detectiegraden verschillen per afwijking, dit moet duidelijk gemaakt worden aan de ouders (49). Alle ziekenhuizen die een gedetailleerd echografie onderzoek aanbieden, moeten een Trust Ultrasound Multidisciplinary Screening Group (TUMSG) hebben om de kwaliteit te verzekeren. Jaarlijks moeten rapporten afgeleverd worden aan professionals binnen en buiten de TUMSG. Er is dus een auditmechanisme aanwezig, er zijn bovendien regelgevingen en evaluatieprocedures (150). In het derde trimester kan de vroedvrouw of arts een groeiscan aanraden, deze is in het VK niet standaard. Indicaties: vorige zwangerschap met kleine baby, tweelingzwangerschap, complicaties zoals diabetes of hoge bloeddruk, kleinere of grotere metingen dan verwacht voor de termijn (47,49,139). Wanneer de bewegingen van de baby verminderen, vertragen of stoppen kan ook een echografie gedaan worden om de groei en ontwikkeling te bekijken (137).
A. Invasieve testen Door de NHS werd in 2008 de ‘amniocentesis and CVS policy, standards and protocols’ opgesteld (151). RCOG maakte ook een green-top guideline omtrent CVS en amniocentese, de meest recente versie hiervan dateert uit 2010. Hierin staat nog een miskraamrisico van 1% vermeld, de huidige auditmechanismen zouden een duidelijker beeld moeten geven van het reële miskraamrisico. Er wordt geschat dat ongeveer 5% van de zwangere vrouwen invasieve onderzoeken aangeboden krijgt. Het type onderzoek varieert op basis van de timing in de zwangerschap (63). Amniocentese zou de meest gebruikte invasieve procedure zijn (141,151). Er moet steeds een formulier van geïnformeerde toestemming getekend worden (137). De NSC Policy Recommendations stellen dat er een adequate training van de zorgverleners moet zijn. Zij moeten de competenties hebben van iemand met een training in de subspecialisatie maternele en foetale geneeskunde, de RCOG Fetal Medicine Advanced Training Skills Module (ATSM) of een ander internationaal equivalent. Wanneer de invasieve onderzoeken niet in een tertiair centrum gebeuren, moeten deze doorverwijzingen gecentraliseerd worden (147). Er zijn geen verplichte aantallen opgelegd, maar een minimum van 30 procedures per jaar en goede auditmechanismen worden aanbevolen (63).Volgens de NHS wordt eerst een aneuploïdie sneltest en vervolgens volledige karyotypering uitgevoerd op de stalen. Als een specifieke genetische aandoening vermoed wordt, worden hiervoor ook genetische testen verricht en dit kan langer duren (137). Een indicatielijst opgesteld door de NHS werd niet teruggevonden. 45
5) Discussie Eerst en vooral wil ik wijzen op enkele sterktes en zwaktes van deze literatuurstudie. De opzoekmethode die leidde tot het overzicht van alle PND onderzoeken, heeft als sterkte dat ze via de database Pubmed gebeurde en dus gebaseerd is op wetenschappelijke artikels. Als zwakte moet hier wel aangehaald worden dat er oneindig veel artikels en reviews omtrent het onderwerp PND bestaan, waardoor het onmogelijk is deze allemaal door te nemen. Sensitiviteit van screeningstesten werd bijvoorbeeld reeds in vele studies onderzocht. Er werd in deze masterproef getracht een waarheidsgetrouwe inschatting te maken van de performantie van de huidige onderzoeken. Bij het onderzoek naar echografieën werden steeds richtlijnen bekeken, aangezien het moeilijk is gegevens terug te vinden over de huidige praktijk. Een nadeel van deze aanpak is dat richtlijnen en praktijk wel eens sterk kunnen verschillen. Voor het deel betreffende de organisatie van PND in verschillende landen werd gezocht via de zoekmachine Google, wat impliceert dat sommige informatie misschien van mindere kwaliteit kan zijn. Het was moeilijker hier steeds de betrouwbaarheid van de bronnen na te gaan. Door de beperktere voorkennis van de gezondheidssystemen in andere landen, werden misschien niet steeds de juiste kanalen gebruikt om aan de meest betrouwbare professionele informatie te raken. Er was verder geen toegang tot databanken, zodat de meest recente cijfergegevens meestal niet gevonden werden en het een hele speurtocht was om gelijkaardige gegevens te vinden voor de verschillende bestudeerde gebieden. Deze studie beperkte zich tot Vlaanderen en vergeleek enkel met Nederland, Frankrijk en het Verenigd Koninkrijk omdat ze anders te uitgebreid zou zijn. Dit wil echter niet zeggen dat andere Europese landen geen goede PND systemen hebben waaruit iets te leren valt. Dit dient verder onderzocht te worden. De situatie van PND in Vlaanderen onder de aandacht brengen en enkele aanbevelingen doen op basis van een vergelijking met Nederland, Frankrijk en het Verenigd Koninkrijk, is nog steeds het hoofddoel. Daarom zal deze discussie zich niet meer richten op het eerste deel van de literatuurstudie met de evidentie van de verschillende PND onderzoeken, maar enkel op de organisatorische aspecten. In de resultaten kwamen een aantal zaken naar voor die van cruciaal belang zijn voor een goede prenatale diagnostische dienstverlening. Ten eerste is een goed team van zorgverleners nodig, die op elkaar afgestemd zijn en elk een duidelijke welomschreven rol hebben. Ten tweede zijn klinische praktijkrichtlijnen (gebaseerd op beschikbare evidentie) onmisbaar en moeten deze in de dagelijkse praktijk geïmplementeerd worden. Verder is een goede omkadering van PND vereist. Een wettelijke omkadering en specifieke organisaties of centra voor PND kunnen 46
hierbij helpen. Vervolgens zijn procedures om de kwaliteit te verzekeren/verbeteren en informatietoepassingen zoals databanken, die voor alle betrokkenen toegankelijk zijn, van belang. Ten slotte mag ook een toereikend budget niet vergeten worden om dit alles te kunnen verwezenlijken. Op al deze elementen zal nu iets dieper ingegaan worden. Wat betreft het team van zorgverleners spelen gynaecologen in Vlaanderen een erg grote rol, de meeste taken omtrent PND worden door hen uitgevoerd. In de andere landen kreeg de vroedvrouw een grotere rol bij normale zwangerschappen (voornamelijk in Nederland en het VK) en dit systeem verloopt er vlot. Ook in Vlaanderen zou dus kunnen overwogen worden om de taken wat meer te verdelen. Gepaste richtlijnen over wie wat zal doen en geschikte opleidingen zijn dan wel noodzakelijk. Verder kwam de echografist vaak aan bod, een beroepsgroep die in Vlaanderen momenteel nog niet bestaat. Er moet in Vlaanderen nagedacht worden over wie allemaal echografieën mag verrichten en er komt best een duidelijke richtlijn met welke opleidingen vereist zijn. Een voorstel is om ook hier vroedvrouwen een deel van de taken te laten overnemen. Dit voorstel ligt al op tafel, maar het is noodzakelijk dit goed te omkaderen en te implementeren in de praktijk. Vervolgens kunnen we kort zijn over de richtlijnen. Alle richtlijnen omtrent prenatale screening en diagnostiek in Vlaanderen zitten momenteel vervat in de prenatale zorg richtlijnen. Hierdoor gaat dit deel wat verloren in het grotere geheel. Aanbevelingen over praktische organisatie ontbreken hierin. Een meer uitgebreide PND aanbeveling, losstaand van de aanbeveling rond zwangerschapsbegeleiding, zal de informatie over prenatale screening en diagnostiek wellicht beter tot zijn recht doen komen. Met een goede PND richtlijn kan ook meer evidentie gericht gewerkt worden. In deze richtlijn zou dan vooreerst het algoritme voor aneuploïdie screening kunnen beschreven worden. De NHS in het VK stelt voor screening duidelijke stroomdiagrammen ter beschikking. Zo’n duidelijk stroomdiagram voor aneuploïdie en andere screening met hierin ook de NIPT verwerkt, zou meer overzicht kunnen bieden over het Vlaamse aanbod. Verder in de richtlijn wordt dan best ook het aantal echografieën vastgelegd en zouden de verplicht vast te stellen structuren eens geüpdatet kunnen worden. Er dient ook verduidelijking te komen over wat de volgende stappen zijn indien een afwijking gevonden wordt. Er is nood aan een uniforme lijst met indicaties voor een gedetailleerd echografisch onderzoek en evidentie waarom juist in die gevallen een detailechografie moet gebeuren. Duidelijkheid omtrent criteria voor doorverwijzing en terugbetaling is nodig, want momenteel staat hierover niets in de wetgeving, noch in de RIZIV nomenclatuur. De indicatielijst van VVOG is zoals gezegd weinig gedetailleerd. De vraag is echter welke indicaties voldoende 47
evidentie hebben om hun toevoeging aan de lijst te kunnen verantwoorden en welke indicaties eventueel mogen geschrapt worden. Dit dient verder onderzocht te worden, maar leidt ons binnen deze masterproef te ver van het onderzoeksonderwerp. Voor meer structuur kan in ieder geval het SEO en GUO systeem in Nederland goed bestudeerd worden. In de richtlijnen van het VK en Nederland wordt een 3de trimester echografie niet routine uitgevoerd, terwijl dit in Vlaanderen momenteel wel routinematig gebeurt. Vooraleer hierover een standpunt in te nemen, dient al de evidentie omtrent 3de trimester echografie eens systematisch doorgenomen te worden en worden best ook de resultaten van de IRIS studie in Nederland afgewacht. Ten slotte zou een duidelijke indicatielijst voor invasief onderzoek ook een nuttig onderdeel van deze specifieke PND richtlijn zijn. In Vlaanderen wordt prenatale diagnostiek momenteel weinig omkaderd. In dat opzicht valt iets te leren uit de gestructureerde organisatie in Nederland met hun regionale centra en contracten met elke betrokken zorgverlener. Er moet wel opgelet worden dat bij het invoeren van regels steeds nog enige diagnostische vrijheid gewaarborgd blijft. Er kan gekeken worden of er in Vlaanderen een mogelijkheid is om betrokken zorgverleners beter te omkaderen. Een wettelijke omkadering kan hierin een eerste stap zijn, waarbij de regelgevingen van Frankrijk en Nederland als voorbeeld kunnen dienen. Verder ontbreken specifieke PND centra in Vlaanderen. De CPDPN in Frankrijk verdienen hier een vermelding, want een gereguleerde instantie die zich buigt over moeilijke gevallen is niet aanwezig in Vlaanderen, maar zou hier zeker ook zijn nut kunnen bewijzen. Wat voorts erg opviel, is dat er in Vlaanderen weinig auditmechanismen zijn. De performantie van de combinatietest bijvoorbeeld blijft hierdoor laag. Verplichte opleidingen en audit van de NT-metingen zouden deze testresultaten kunnen verbeteren. Als voorbeeld kan hier het FMF programma van het VK aangehaald worden of het logboek van de Nederlandse echografisten. De regionale Stichting Prenatale Screening (SPS) zorgt in Nederland voor kwaliteitsaudits van elk onderzoek. Zo’n algemene instantie kan ook in Vlaanderen overwogen worden. Verder wordt er weinig geregistreerd in Vlaanderen. Overkoepelende databanken zoals Peridos in Nederland en BioNuQual in Frankrijk vinden we in Vlaanderen niet terug. Zo’n informatiesystemen helpen nochtans bij de evaluatie van screeningsprogramma’s en het verzekeren van kwaliteit. De gegevens kunnen ook gebruikt worden voor onderzoek. Het is daarom aan te bevelen ook in Vlaanderen te werken met een degelijk informatiesysteem dat
48
gegevens over aneuploïdie screening, NIPT, echografieën en invasieve onderzoeken bijhoudt en ervoor te zorgen dat alle betrokken zorgverleners aan deze gegevens kunnen. In Nederland, Frankrijk en het VK zijn er momenteel studies aan de gang voor implementatie van de NIPT, in Vlaanderen is dit niet het geval. Wel werd reeds een gezondheidseconomische evaluatie verricht door het KCE. Zo’n grootschalige studie zou nochtans ook een betere optie zijn dan louter NIPT te voorzien op commerciële basis. In Nederland wordt deze TRIDENT studie zelfs verbonden aan een volledige herziening van de prenatale zorgketen. In mijn ogen een zeer goed initiatief en zeker ook te overwegen in Vlaanderen. De IRIS studie in Nederland, die de derde trimester echografie onder de loep neemt, is een ander voorbeeld van gericht wetenschappelijk onderzoek. Ten slotte mag natuurlijk ook het budgettaire aspect niet vergeten worden. Bij de invoering van de NIPT komt dit financiële aspect sterk naar boven. Niettegenstaande dat de NIPT een goede screeningstest is voor alle zwangere vrouwen laat terugbetaling op zich wachten wegens de hoge kost van de test of wordt er enkel terugbetaald aan hoog risico zwangeren. Vlaanderen zal hieromtrent nog een duidelijk standpunt moeten innemen. Een analyse door het KCE raadt aan te beginnen met terugbetaling van NIPT voor vrouwen met een verhoogd risico op basis van een combinatietest. Verder zal voor het voorzien van bovenstaande aanbevelingen (opleidingen, auditmechanismen, informatiesystemen, wetenschappelijk onderzoek…) budget vrijgemaakt moeten worden. Een economische evaluatie van al deze aanbevelingen kwam hier niet aan bod, maar zal zeker nog moeten gebeuren.
49
6) Referentielijst 1
2 3
4
5
6
7 8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19
20 21 22 23 24 25
Lodewyckx K, Peeters G, Spitz B, Blot S, Temmerman M, Zhang W et al. Nationale richtlijn prenatale zorg. Een basis voor een klinisch pad voor de opvolging van zwangerschappen. Brussel: Federaal Kenniscentrum voor de gezondheidszorg (KCE); 2004. Roelens K, Roets E, Temmerman M. Prenatale diagnostiek: uit syllabus Verloskunde deel II: Pathologie. Universiteit Gent. 2015; 103-157. Renna PP, Conversano F, Perrone E, Casciaro E, Renzo GC, Paola MD, Perrone A, Casciaro S. Sonographic markers for early diagnosis of fetal malformations. World Journal of Radiology. 2013; 5(10): 356-371. Benn P, Borrell A, Chiu R, Cuckle H, Dugoff L, Faas B. Position Statement from the Aneuploidy Screening Committee on Behalf of the Board of the International Society for Prenatal Diagnosis. Online 2013. Opgehaald op 18 februari 2015, van http://www.ispdhome.org/public/news/2013/PositionStatementAneuploidy4apr2013.pdf Hulstaert F, Neyt M, Gyselaers W. The non-invasive prenatal test (NIPT) for trisomy 21 – health economic aspects. Health Technology Assessment (HTA) Brussels: Belgian Health Care Knowledge Centre (KCE). 2014. Lepage N, Chaudhry A, Konforte D, Shaw J, Veljkovic K, Dennis A et al. Standardized Procedural Practices of the Ontario Prenatal Screening Program for aneuploidies and open neural tube defects. Clinical Biochemistry. 2012; 45(15): 1152-1157. Simpson JL. Cell-free fetal DNA and maternal serum analytes for monitoring embryonic and fetal status. Fertility and sterility. 2013; 99(4):1124-1134. Willems PJ, Dierickx H, Vandenakker ES, Bekedam D, Segers N, Deboulle K et al. The first 3000 noninvasive prenatal tests (NIPT) with the harmony test in Belgium and the Netherlands. Facts,Views and Vision in Obstetrics and Gynecology. 2014;6(1):7-12. Guraya SS. The associations of nuchal translucency and fetal abnormalities; significance and implications. Journal of Clinical and Diagnostic Research. 2013;7(5): 936-941. Canick J. Prenatal screening for trisomy 21: recent advances and guidelines. Clinical Chemistry and Labratory Medicine. 2012; 50(6):1003-1008. Ekelund CK. Screening for trisomie 21 in Denmark. Evaluation of the current and possible future strategies. Copenhagen: Copenhagen; 2012. Wald NJ, Hackshaw AK, Rudnicka A. SURUSS in perspective. Seminars in perinatology. 2005; 29(4): 225-35. Wright D, Spencer K, Kagan KK, Torring N, Petersen OB, Christou A et al. First-trimester combined screening for trisomy 21 at 7-14 weeks' gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 2010; 36(4):404-411. Bakker M, Pajkrt E, Bilardo C. Increased nuchal translucency with normal karyotype and anomaly scan: What next? Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynecology. 2014; 28(3): 355-366. Norton ME. Follow-up of sonographically detected soft markers for fetal aneuploidy. Seminars in perinatology. 2013; 37(5): 365–369. Nicolaides KH. The 11-13+6 weeks scan. Fetal Medicine Foundation. London; 2004. Nicolaides KH, Azar G, Byrne D, Mansur C, Marks K. Fetal nuchal translucency: ultrasound screening for chromosomal defects in first trimester of pregnancy. BMJ. 1992,304:867-869. ISUOG. ISUOG Practice Guidelines: performance of first-trimester fetal ultrasound scan. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. 2013;41:102-13. Borrell A, Robinson J, Santolaya-Forgas J. Report on the 11- to 13+6- week ultrasound evaluation as a screening test for trisomy 21 in singleton pregnancies. American Journal of Perinatology. 2009;26(10):703-710. Shamshirsaz AA, Benn P, Egan JFX. The role of second-trimester Serum screening in the Post-FirstTrimester Screening Era. Clinics in laboratory medicine. 2010;30(3):667-676. Agathokleous M, Chaveeva P, Poon LCY, Kosinski P, Nicolaides KH. Meta-analyse of second-trimester markers for trisomy 21. Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. 2013; 41:247-261. Benacerraf BR. The history of the second-trimester sonographic markers for detecting fetal Down syndrome, and their current role in obstetric practice. Prenatal Diagnosis. 2010; 30:644-672. Pilu G, Nikolaides K, Ximenes R, Jianty P. Diagnosis of fetal abnormalties: the 18-23 weeks scan. Fetal Medicine Foundation and ISUOG, London; 2002. Benn P, Cuckle H, Pergament E. Non-invasive prenatal testing for aneuploidy : current status and future prospects. Ultrasound of Obstetrics and Gynecology. 2013;42:15-33. Canick J, Palomaki G. Maternal plasma DNA: a major step forward in prenatal testing. Journal of medical screening. 2012; 19(2): 57-59.
50
26 American College of Obstetricians and Gynecologists Committee Opinion: Non-invasive Prenatal testing for Fetal Aneuploidie. Online 2012. Opgehaald op 23 mei 2014, van http://www.acog.org/ResourcesAnd-Publications/Committee-Opinions/Committee-on-Genetics/Noninvasive-Prenatal-Testing-forFetal-Aneuploidy#box1 27 Wald NJ, Watt HC, Hackshaw AK. Integrated screening for Down’s syndrome based on tests performed during the first and second trimesters. New England Journal of Medicine 1999;341:461-467. 28 Page A-S. De performantie voor de combinatietest voor screening naar trisomie 21 in een derdelijnscentrum: een vergelijking met literatuurdata. Masterproef in het kader van de 2 de master geneeskunde. Gent; 2009-2010. 29 Avgidou K, Papageorghiou A, Bindra R, Spencer K, Nicolaides KH. Prospective first-trimester screening for trisomy 21 in 30564 pregnancies. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2005; 192: 1761– 1767. 30 Gyselaers W, Vereecken A, Van Herck E, Straetmans D, de Jonge E, Ombelet D et al. Population screening for fetal trisomie 21: easy access to screening should be balanced against a uniform ultrasound protocol. Prenatal diagnosis. 2005;25:984-990. 31 Malone FD, Canick JA, Ball RH, Nyberg DA, Comstock CH, Bukowski R, et al. First-trimester or second-trimester screening, or both, for Down’s syndrome. New England Journal of Medicine. 2005;353:2001-2011 32 Palomaki GE, Steinort K, Knight GJ, Haddow JE. Comparing three screening strategies for combining first- and second-trimester Down syndrome markers. Jounal of Obstetrics and Gynecology. 2006;107:367–375. 33 Nicolaides KH. Screening for fetal aneuploidies at 11 to 13 weeks. Prenatal diagnosis. 2011;31:7-15. 34 Papageorghiou AT, Avgidou K, Spencer K, Nix B, Nicolaides KH. Sonographic screening for trisomy 13 at 11 to 13(6) weeks of gestation. American journal of obstetrics and gynecology. 2006;194:397-401. 35 Cereda A, Carey JC. The trisomy 18 syndrome. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2012;7:81-94 36 Sepulveda W, Wong AE, Dezerega V. First-trimester sonographic findings in trisomy 18: a review of 53 cases. Prenatal Diagnosis. 2010, 30:256–259. 37 Bahado-Singh RO, Lynch L, Deren O, Morroti R, Copel JA, Mahoney MJ et al. First-trimester growth restriction and fetal aneuploidy : the effect of type of aneuploidy and gestational age. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 1997;176(5):976-980. 38 Norem CT, Schoen EJ, Walton DL, Krieger RC, O’Keefe J, To TT, et al. Routine ultrasonography compared with maternal serum alpha-fetoprotein for neural tube defect screening. Obstetrics Gynecology. 2005;106:747-52. 39 Trudell A, Odibo A. Diagnosis of spina bifida on ultrasound: always termination? Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology. 2014;28(3):367-377. 40 Fetal Medicine Foundation: Assessment of risk at 11-13 weeks. Online reviewed 2014. Opgehaald op 29 augustus 2014, van http://fetalmedicine.org/pyramid-of-care 41 Vlaamse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie: Richtlijnen echografie gedetailleerd overzicht. Online 1999. Opgehaald op 28 februari 2014, van http://www.vvog.be/artikel?id=20153004,c=106,sectie=browse 42 Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie: Prenatale screening kwaliteitsnormen echoscopie. Online 2005. Opgehaald op 5 september 2014, van http://nvogdocumenten.nl/index.php?pagina=/richtlijn/item/pagina.php&id=23649&richtlijn_id=521. 43 AIUM: Practice Guideline for the Performance of Obstetric Ultrasound Examinations. Online 2013. Opgehaald op 4 september 2014, van http://www.aium.org/resources/guidelines/obstetric.pdf . 44 CNGOF: Rapport du comité national technique de l’echographie de dépistage prenatal. Online 2005. Opgehaald op 4 september 2014, van http://www.cngof.asso.fr/D_TELE/050430_rapport_echo.pdf. 45 ISUOG. ISUOG Practice Guidelines: performance of first-trimester fetal ultrasound scan. Ultrasound in obstetrics and Gynecology. 2013;41:102-113. 46 Salomon LJ, Alfirevic Z, Berghella V, Bilardo C, Hernandez-Andrade E, Johnsen SL, et al. ISUOG Practice Guidelines for Performance of the Routine Mid-Trimester Fetal Ultrasound Scan. Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. 2011; 37(1):116-126 47 Royal College of Obstetricians and Gynaecologists: Ultrasound screening, supplement to ultrasound screening for fetal abnormalities. Online 2000. Opgehaald op 5 september 2014, van http://itpack31.itarget.com.br/uploads/cuf/arquivos/Ultrasound_Screening-GUIDELINEROYAL_COLLEGE.pdf 48 UKAS: Guidelines for professional working standards ultrasound practice. Online 2008. Opgehaald op 5 september 2014, van http://www.sor.org/system/files/documentlibrary/members/sor_D41663_Prof._Guidelines_Booklet.pdf
51
49 National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health: Antenatal care, routine care for the healthy pregnant woman. Online 2008. Opgehaald op 6 september 2014, van http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/11947/40145/40145.pdf 50 National Health Service Fetal anomaly screening program: How is my baby going to be screened for Down’s syndrome and other anomalies? Online reviewed 2014. Opgehaald op 8 september 2014, van http://fetalanomaly.screening.nhs.uk/testsabout 51 Hoge Gezondheidsraad: advies nr. 8635. Medische en niet-medische prenatale echografieën. Online 2014. Opgehaald op 6 september 2014, van http://health.belgium.be/internet2Prd/groups/public/@public/@shc/documents/ie2divers/19092781.pdf 52 Van Leijden L, Pajkrt E: NVOG Modelprotocol Datering van de zwangerschap. Online 2012. Opgehaald op 4 september 2014, van http://spsamsterdameo.nl/z_files/Presentatie%20datering%20van%20de%20zwangerschap.pdf 53 Makhlouf M, Saade G. Should second trimester ultrasound be routine for all pregnacies? Seminars in perinatology. 2013;37:323-326. 54 Kooper AJA, Smits APT, Feuth AB, van der Burgt I, Zondervan HA, Quartero RWP et al. Alfafoetoproteïnebepaling in vruchtwater voor de detectie van neuralebuisdefecten: beperkte meerwaarde boven de 20-weken echo; retrospectief onderzoek. Nederlands tijdschrift voor geneeskunde. 2008; 152: 1876-1881. 55 Birmingham’s womens NHS Foundation trust: Detailed ultrasound scan. Online 2014. Geraadpleegd op 12 februari 2015, van http://www.bwnft.nhs.uk/our-services/the-fetal-medicinedepartment/procedures/detailed-ultrasound-scan/ 56 Beentjes M, Zeeman K. Standaardecho in de derde trimester: een goed idee? Tijdschrift voor Verloskundigen. 2012;7-8:25-27. 57 Bricker L, Mahsud-Dornan S, Dornan JC. Detection of fetal growth restriction on third trimester ultrasound. Best practice and research clinical obstetrics and gynecology. 2009;23(6): 833-844. 58 Skrastad RB, Eik-Nes SH, Sviggum O, Johansen OJ, Salvesen KA, Romundstad PR et al. A randomized controlled trial of third-trimester routine ultrasound in a non-selected population. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. 2013; 92(12): 1353-1360. 59 IUGR Risk Selection study (IRIS): Studie informatie. Online 2014. Opgehaald op 20 december 2014, van http://www.irisstudie.nl 60 Bytebier I, Neels J, Van Dijck A. Zwangerschapsafbreking na prenatale diagnostiek van een afwijking. Masterproef in het kader van de opleiding tot arts, Universiteit Antwerpen, 2008-2009; 7-17. 61 Alfirevic Z, Mujezinovic F, Sundberg K. Amniocentesis and chorion villus sampling for prenatal diagnosis. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2009; 1-138. 62 Vandenbroucke T. Antenatale screenings- en diagnostische tests voor detectie van foetale aneuploïdie: een overzicht. Masterproef in het kader van de opleiding tot arts, Universiteit Gent, 2008-2009; 1-55. 63 Royal College of Obstetricians and Gynaecologists: Amniocentesis and Chorionic Villus Sampling. Green-top Guideline No. 8. Online 2010. Opgehaald op 5 mei 2014, van http://www.rcog.org.uk/files/rcog-corp/GT8Amniocentesis0111.pdf 64 Wapner RJ. Invasive prenatal diagnostic techniques. Seminars in Perinatology, 2005; 9:401-404. 65 Pronk J, Leschot N, Bijlsma E, Beemer F, Geraedts J, Liebaers I. Prenatale en pre-implantatie diagnostiek. In: Leerboek Medische Genetica. Elsevier/Bunge, Utrecht, 1999. 66 Evans MI, Andriole S. Chorionic villus sampling and amniocentesis in 2008. Current opinion in obstetrics and gynecology. 2008; 20(2): 164-168. 67 De Paepe A. Diagnostiek van genetische aandoeningen: uit syllabus Klinische Genetica. Universiteit Gent. 2015; 34-37. 68 NHS National Genetics and Genomics Education Centre: Quantitative Fluorescence PCR. Online reviewed 2015. Opgehaald op 21 februari 2015, van http://www.geneticseducation.nhs.uk/laboratoryprocess-and-testing-techniques/qf-pcr 69 UZ Brussel: Bonduelle M. Genoom-wijde moleculaire technologie toegepast in de genetische diagnostiek. Online 2014. Opgehaald op 20 februari 2015, van http://info.uzbrussel.be/genetica/2014-0522_Presentaties.pdf 70 Kind en Gezin: Het kind in Vlaanderen. Online 2010. Opgehaald op 20 november 2014, van http://www.kindengezin.be/brochures/KindinVlaanderen/index.html#/138/ 71 Hoogewys A, De Grave H, Van Ham P, Van de Velde G. Koning Boudewijnstichting: Perinatale ondersteuning van kansarme gezinnen: wat er is en wat er nodig is. Online 2013. Opgehaald op 10 oktober 2014, van http://www.kbs-frb.be/uploadedFiles/2012-KBSFRB/05%29_Pictures,_documents_and_external_sites/09%29_Publications/PUB2013_3168_Prenataal. pdf
52
72 Peeters S, Theuwis C. Optimaliseren van zwangerschapsbegeleiding in de huisartsenpraktijk: een prospectief kwalitatief onderzoek. Masterproef in het kader van de opleiding tot arts, Universiteit Antwerpen. 2012-2013; 2-69. 73 Nationale Raad voor de Vroedvrouwen. Beroepsprofiel van de Belgische vroedvrouw. Online 2006. Opgehaald op 10 oktober 2014, van http://www.vlov.be/sites/default/files/Beroepsprofiel%202006.pdf 74 Luyten H. De vroedvrouw en de gynaecoloog samen op consultatie: verloren moeite of de moeite waard? VLOV. 2000;3: 82-87. 75 De Sutter P, Van Assche A, Van Steirteghem A. (Koninklijke Academie voor Geneeskunde van België) en Bernard P, Foidart JM (Académie royale de médecine de Belgique). Advies inzake de bijzondere kwalificatiemodaliteiten en -criteria, waaraan houders van de beroepstitel van vroedvrouw moeten voldoen om verloskundige echografieën uit te voeren. Online 2014. Opgehaald op 22 oktober 2014, van http://www.infectieziektebulletin.be/Over-ons/KAGB/Adviezen/Advies,-29-november-2014,vroedvrouwen-en-echografie%C3%ABn/ 76 Seuntjens L, Neirinckx J, Van Mackelenbergh A, Van Royen P, Vervaeck N, Jacquemyn Y, et al. Zwangerschapsbegeleiding, aanbeveling voor goede medische praktijkvoering. Domus Medica. 2006. 77 Studiegroep routine prenatale zorgen, Vlaamse werkgroep verloskunde en VVOG: Beleidslijnen routine prenatale zorg. Online 2000. Opgehaald op 5 maart 2014, van http://www.vvog.be/artikel?id=29184010,c=104,sectie=browse 78 Helsen S. Prenatale screening van Syndroom van Down en neurale buis defecten: de praktijk vandaag. Tijdschrift voor Vroedvrouwen. 2009; 5: 254-261. 79 Defraigne C. Wetsvoorstel betreffende prenatale en pre-implantatie diagnostiek dossierfiche S. 3-416. Online 2003. Opgehaald op 25 oktober 2014, van http://www.senate.be/www/?MIval=dossier&LEG=3&NR=416&LANG=nl 80 RIZIV: Onze gezondheidszorg evalueren via de ‘permanente steekproef’. Online 2013. Opgehaald op 20 november 2014, van http://www.inami.fgov.be/nl/publicaties/Paginas/permanentesteekproef.aspx#.VQ2hJct0zcs 81 Platform kwaliteitspromotie (RIZIV-KCE-IMA-beroepsorganisaties-wetenschappelijke verenigingen): Prenatale zorg data 2005. Online 2005. Opgehaald op 20 december 2014, van http://www.vvog.be/docs/2009/06/20020502.pdf 82 Neyt M, Hulstaert F, Ghyselaers W. Introducing the NIPT for trisomy 21 in Belgium: a cost-consequences analysis. BMJ Open. 2014;4(11): 1-11. 83 Gyselaers W, Vereecken A, Van Herck E, Straetmans D, De Jonge E, Ombelet W et al. Audit on nuchal translucency thickness measurements in Flanders, Belgium: a plea for methodological standardization. Ultrasound in obstetrics and gynaecology.2004; 24(5): 511-515. 84 Van Rumst D. Indicatiestelling voor invasieve prenatale diagnostiek, een toetsing aan de hand van de patiënteninstroom in de Vrouwenkliniek van het Universitair Ziekenhuis Gent. Masterproef in het kader van de opleiding tot arts, Universiteit Gent, 2008-2009; 31-58. 85 Jacquemyn Y, Blaumeiser B. Niet-invasieve prenatale testen. Tijdschrift voor Vroedvrouwen. 2013;5: 297-301. 86 Fimoulst M, Vankrunkelsven P, Devriendt K. Moet de nieuwe niet-invasieve prenatale test voor het syndroom van Down worden terugbetaald. Tijdschrift voor geneeskunde. 2014;70(13),776-779. 87 Belgische Vereniging van artsensyndicaten: Interpretatieregels betreffende de verstrekkingen van artikel 17quater Echografieën van de nomenclatuur van de geneeskundige verstrekkingen. Online 2007. Opgehaald op 21 november 2014, van http://www.vbsgbs.org/fileadmin/NL_content/Interpretatieregels/art_nl_17-4.pdf 88 Roets E, Janssens S, Vanhaesebrouck P, Van Mullem A, Weyers S, Roelens K. Prenatale diagnostiek van congenitale afwijkingen: multidisciplinaire aanpak. Tijdschrift voor geneeskunde. 2014;70(17): 983-988. 89 KNOV: Organisatie van de zorg: Het verloskundig systeem. Online 2013. Opgehaald op 20 februari 2015, van http://www.knov.nl 90 Gynaecologen Maatschap: Onze aandachtsgebieden, verloskunde (perinatologie). Online 2012. Opgehaald op 20 februari 2015, van http://www.gynaecologen-maatschap.nl/onzeaandachtsgebieden/verloskunde-perinatologie/ 91 Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie. Structureel Echoscopisch Onderzoek (SEO) Versie 2.0. Utrecht, 2012. 92 Centraal orgaan en RIVM-CvB: Draaiboek prenatale screening Down syndroom en Structureel Echoscopisch Onderzoek Versie 5.0. Online 2015. Opgehaald op 13 februari 2015, van http://www.rivm.nl/dsresource?objectid=rivmp:50980&type=org&disposition=inline&ns_nc=1 93 Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu: Zwangerschapsscreeningen. Online 2013. Opgehaald op 28 oktober 2014, van http://www.rivm.nl/Onderwerpen/Z/Zwangerschapsscreeningen
53
94 Centraal Orgaan Prenatale Screening/ RIVM: Taken en verantwoordelijkheden binnen de prenatale screening. Online 2008. Opgehaald op 15 december 2014, van http://www.rivm.nl/dsresource?objectid=rivmp:52000&type=org&disposition=inline&ns_nc=1 95 VUmc: Regionaal centrum voor prenatale screening VUmc. Online reviewed 2014. Opgehaald op 25 oktober 2014, van http://www.vumc.nl/afdelingen/prenatale-screening/ 96 Werkgroep foetale echoscopie: Beleidsadvies onverwachte bevindingen bij het SEO. Online 2008. Opgehaald op 25 oktober 2014, van http://www.vumc.nl/afdelingenthemas/2320711/2775099/Sonomarkers.pdf 97 Stichting Prenatale Screening Noord-Oost Nederland: Landelijke database. Online. Opgehaald op 25 oktober 2014, van http://www.sps-noordoost.nl/ 98 UMC Utrecht. Contracten en overeenkomsten. Online 2014. Opgehaald op 19 december 2014, van http://www.umcutrecht.nl/nl/Subsites/SPSRU/Contracten/Overeenkomsten 99 Stichting prenatale screening regio Utrecht: Jaarverslag 2013 (kwaliteitsverslag). Online 2013. Opgehaald op 12 februari 2015, van http://www.umcutrecht.nl/nl/Subsites/SPSRU/Wie-zijnwij/Jaarverslag-2013 100 VUmc Regionaal centrum prenatale screening: Jaarverslag 2010. Online 2010. Opgehaald op 25 oktober 2014, van http://www.vumc.nl/afdelingen-themas/2320711/27782/7282697/Jvsl2010.pdf 101 Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu: Checklist voor de counselor bij prenatale screening op Downsyndroom. Online 2014. Opgehaald op 28 oktober 2014, van http://www.rivm.nl/dsresource?objectid=rivmp:246461&type=org&disposition=inline&ns_nc=1 102 Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie: Prenatale screening op foetale afwijkingen Versie 1.0. Online 2005. Opgehaald op 25 februari 2015, van http://nvogdocumenten.nl/index.php?pagina=/richtlijn/item/pagina.php&richtlijn_id=521 103 Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie: Modelprotocol Nekplooimeting. Online 2005. Opgehaald op 20 februari 2015, van http://dutchmidwife.com/docs/uploads/pnsmodel_04_prot_ntmeting_web.pdf 104 Gezondheidsraad. Wet op het bevolkingsonderzoek: niet-invasieve prenatale test bij verhoogd risico op trisomie. Den Haag: Gezondheidsraad, 2013. 105 Erfocentrum, het nationaal kennis- en voorlichtingscentrum erfelijkheid: Prenatale screening. Online 2001-2014. Opgehaald op 28 oktober 2014, van http://www.prenatalescreening.nl/ 106 NIPT consortium: Veel gestelde vragen over NIPT. Online 2014. Opgehaald op 3 november 2014, van http://meerovernipt.nl/veelgestelde-vragen 107 Henneman L, Bax C, Oepkes D, Lachmeijer A. Niet-invasieve prenatale testen in Nederland. Tijdschrift voor Verloskundigen. 2013;7-8:34-36. 108 Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie. Non-invasieve prenatale test Versie 1.0. Utrecht, 2013. 109 Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie. Geavanceerd Ultrageluidonderzoek Versie 2.0. Utrecht, 2009. 110 Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie: Richtlijn indicaties voor invasieve prenatale diagnostiek. Online 2000. Opgehaald op 10 februari 2015, van http://nvogdocumenten.nl/uploaded/docs/richtlijnen_pdf/28_indica_prenatale_diagno.pdf 111 Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie. Invasieve prenatale diagnostiek Versie 1.0. Utrecht, 1997. 112 Nederlandse Overheid, Tweede kamer der Staten-Generaal: Kamerstuk Prenatale screening, verslag van een schriftelijk overleg. Online 2009. Opgehaald op 07 maart 2015, van https://zoek.officielebekendmakingen.nl/kst-29323-69.html 113 Site officiel perinatalité: Suivi de la grossesse, tout savoir sur le suivi de la femme enceinte. Online 2014. Opgehaald op 2 februari 2015, van http://www.perinat-france.org/portail-grand-public/grossesse/suivide-la-grossesse/tout-savoir-sur-le-suivi-de-la-femme-enceinte-43.html 114 Haute Autorité de Santé: Recommendations professionnelles, suivi et orientation des femmes enceintes en fonction des situations à risque identifiées. Online 2007. Opgehaald op 2 februari 2015, van http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/suivi_des_femmes_enceintes__recommandations_23-04-2008.pdf 115 Kraland S. (Le HuffPost): Maissons de naissance 5 choses à savoir. Online 2013. Opgehaald op 5 februari 2015, van http://www.huffingtonpost.fr/2013/11/27/5-choses-a-savoir-sur-les-maisons-denaissance_n_4348466.html 116 Ordre des sages-femmes. Exercice de la profession. Online 2014. Opgehaald op 5 februari 2015, van http://www.ordre-sagesfemmes.fr/NET/fr/document//2/exercice_de_la_profession/la_profession_et_modes_dexercice/index.ht m
54
117 L’agence de la biomedicine: Etat des lieux du diagnostic prenatal en France. Online 2008. Opgehaald op 4 februari 2015, van http://www.agence-biomedecine.fr/IMG/pdf/rapport-etats-des-lieux-du-diagnosticprenatal-en-france.pdf 118 Hazebroucq V. Qui peut donc faire des échographies? Online 2010. Opgehaald op 14 februari 2015, van http://mapage.noos.fr/vhazeb/Echographie.htm 119 Legifrance: Code de la santé publique Diagnostics anténataux: diagnostic prénatal et diagnostic préimplantatoire. Online 2011. Opgehaald op 7 november 2014, van http://www.legifrance.gouv.fr/affichCodeArticle.do?idArticle=LEGIARTI000024325441&cidTexte=L EGITEXT000006072665&dateTexte=20141107&fastPos=5&fastReqId=573450397&oldAction=rechC odeArticle 120 L’agence de la biomédicine: Rapport annuel 2013, le diagnostic prénatal. Online 2013. Opgehaald op 4 februari 2015, van https://asp.zone-secure.net/v2/index.jsp?id=324/9403/49317&lng=fr 121 Tsatsaris V. Le diagnostic antenatal. Soins pédiatrie-puériculture. 2002;208:23-25 122 Centre Hospitalier Régional d’Orléans: Centre pluridisciplinaire de diagnostic prenatal (CPDPN). Online 2013. Opgehaald op 14 februari 2015, van http://www.chr-orleans.fr/chr-orleans/poles-dactivitesmedicales/femme-et-enfant/gynecologie-obstretique/centre-pluridisciplin 123 Etats généraux de la bioethique: Qu’est-ce que le diagnostic prénatal? Online 2014. Opgehaald op 5 februari 2015, van http://www.etatsgenerauxdelabioethique.fr/les-diagnostics-prenatal-etpreimplantatoire/quest-ce-que-le-diagnostic-prenatal.html 124 European Surveillance of Congenital Anomalies (EUROCAT): Special report prenatal screening policies in Europe. Online 2010. Opgehaald op 16 november 2013, van http://www.eurocatnetwork.eu/content/Special-Report-Prenatal-Screening-Policies.pdf 125 Haute Autorité de Santé, Service Evaluation économique et Santé Publique: Evaluation des stratégies de dépistage de la trisomie 21. Online 2007. Opgehaald op 5 februari 2015, van http://www.hassante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/synthese_evaluation_des_strategies_de_depistage_de_la_tri somie_21.pdf 126 Richeux V. La France prête pour le diagnostic prénatal non invasif de la trisomie 21. Online 2013. Opgehaald op 4 februari 2015, van http://www.medscape.fr/voirarticle/3590275 127 Richeux V. Trisomie 21: 2000 femmes ont déjà payé leur test de dépistage par ADN. Online 2014. Opgehaald op 4 februari 2015, van http://www.medscape.fr/voirarticle/3601017 128 Recherche Clinique Paris Descartes Necker Cochin Saint Anne: Protocole Safe 21. Online 2014. Opgehaald op 4 februari 2015, van http://www.recherchecliniquepariscentre.fr/?page_id=4973 129 CPDPN Pays de Loire: Fries N. BioNuQual Dépistage prénatale de la trisomie 21. Online 2013. Video opgehaald op 4 februari 2015, van http://cpdpn.actes.tv/2013/2013-0009.html 130 EDP Biologie: Dépistage prénatale non-invasif: plus de 2000 tests réalisés en an au labaratoire Cerba. Online 2014. Opgehaald op 20 februari 2015, van http://www.edp-biologie.fr/actualites/1246-depistageprenatal-non-invasif-plus-de-2-000-tests-realises-en-an-au-laboratoire-cerba 131 Comité national technique de l’échographie de dépistage prénatal: l’échographie de diagnostic. Online 2010. Opgehaald op 4 februari 2015, van http://www.cngof.asso.fr/D_TELE/100513_rapport_echo.pdf 132 Enquête nationale perinatale: Les naissances en 2010 et leur evolution depuis 2003. Online 2010. Opgehaald op 5 februari 2015, van http://www.sante.gouv.fr/IMG/pdf/Les_naissances_en_2010_et_leur_evolution_depuis_2003.pdf 133 Dr Jacquemard F, Dr Bouhanna P. (Centre de diagnostic prénatal et de médecine foetale Paris): Amniocentese et biopsie de trophoblaste. Online 2013. Opgehaald op 14 februari 2014, van http://www.diagnostic-prenatal.fr/ 134 Favereau E. (Libération Société): Trisomie 21, les chiffres du dépistage par le sang maternel. Online 2013. Opgehaald op 4 februari 2015, van http://www.liberation.fr/societe/2013/04/29/trisomie-21-leschiffres-du-depistage-par-le-sang-maternel_899943 135 Barakat P. Bientôt la fin des amniocentèses? Online 2014. Opgehaald op 4 februari 2015, van http://www.drpaulbarakat.com/news-details12 136 Guilherme R. La biopsie de trophoblaste. Online 2015. Opgehaald op 20 februari 2015, van http://mongyneco.com/biopsietrophoblaste-villosites.html#anchor-BTtempsresultat 137 NHS Choices: Pregnancy and Baby. Online reviewed 2015. Opgehaald op 6 februari 2015, van http://www.nhs.uk/conditions/pregnancy-and-baby/pages/pregnancy-and-baby-care.aspx#close 138 UK Birth Centers: Private Midwives. Online 2013. Opgehaald op 20 februari 2015, van http://www.ukbirthcentres.com/private-midwives/ 139 Baby Centre: Pregnancy. Online 2013. Opgehaald op 6 februari 2015, van http://www.babycentre.co.uk/pregnancy 140 Sandall J, Soltani H, Gates S, Shennan A, Devane A. Midwife-led continuity models versus other models of care for childbearing women (review). The Cochrane Library. 2013;8:1-59
55
141 Patient Trusted Medical Information and Support: Prenatal Diagnosis. Online reviewed 2014. Opgehaald op 7 februari 2015, van http://www.patient.co.uk/doctor/prenatal-diagnosis 142 Law Teacher: Critical Review Of The Ethical use Of Prenatal Diagnosis Law Medical Essay. Online 2013. Opgehaald op 17 februari 2015, van http://www.lawteacher.net/free-law-essays/medicallaw/critical-review-of-the-ethicaluse-of-prenatal-diagnosis-law-medical-essay.php?cref=1 143 NHS Fetal Anomaly Screening: Standards. Online reviewed 2015. Opgehaald op 6 februari 2015, van http://www.fetalanomaly.screening.nhs.uk/standards 144 NHS Fetal Anomaly Screening Programme: Information leaflets, Screening tests for you and your baby. Online reviewed 2015. Opgehaald op 1 maart 2015, van http://fetalanomaly.screening.nhs.uk/leafletsforparents 145 NHS Continuing Professional Development for Screening: Antenatal and Newborn Screening Timeline version 7. Online 2015. Opgehaald op 20 februari 2015, van http://cpd.screening.nhs.uk/timeline 146 NHS FASP Consent Standards Review Group and NHS Fetal Anomaly Screening Programme: Consent Standards and guidelines. Online 2011. Opgehaald op 6 februari 2015, van http://www.fetalanomaly.screening.nhs.uk/standards 147 NHS Fetal Antenatal Screening Programme. Screening for Down Syndrome: UK NSC Policy recommendations 2011-2014 Model of best practice. Exeter; 2011. 148 NHS Fetal Anomaly Screening Programme: DQASS. Online reviewed 2015. Opgehaald op 6 februari 2015, van http://www.fetalanomaly.screening.nhs.uk/dqass 149 NHS RAPID project: NIPT for Down Syndrome. Online 2014. Opgehaald op 6 februari 2015, van http://www.rapid.nhs.uk/ 150 NHS Fetal Anomaly Screening Programme: 18+0 to 20+6 weeks fetal anomaly scan National Standards and Guidance for England. Online 2010. Opgehaald op 6 februari 2015, van http://www.fetalanomaly.screening.nhs.uk/standards 151 NHS Fetal Antenatal Screening Programme: Amniocentesis and Chorionic Villus Sampling. Policy, standards and protocols. Online 2008. Opgehaald op 5 mei 2014, van http://www.google.be/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=2&ved=0CCgQFjAB&url=http% 3A%2F%2Ffetalanomaly.screening.nhs.uk%2Fgetdata.php%3Fid%3D10851&ei=x6rYVJngCJLZasitg PAC&usg=AFQjCNEbqRlMZaDVK0BYl88HGgJQWQqMgw&bvm=bv.85464276,d.d2s
56
7) Tabellen en bijlagen Tabel 1: Vergelijkende tabel met prospectieve populatiestudies met betrekking tot eerste trimester gecombineerde screening voor foetale aneuploïdieën Auteur Centra n Cut-off DR(%) 1) Studies uit 1 centrum + FMF criteria Stenhouse 5084 1/250 93 Scott 2121 1/300 100 Spencer 12339 1/300 92 Krantz 5809 1/270 87,5 Bindra 14383 1/300 91 Schuchter 4939 1/250 86 Orlandi 2010 1/380 100 DeBiasio 1467 1/350 85 48152 91,4 2) Mullticenterstudies + FMF criteria Wapner 12 8216 1/270 85,2 Von 9 3864 1/300 84 Kaisenberg Crossley 25 17229 1/250 62-82 46 29309 82,5 3) Studies met populatie-specifieke NT medianen Borrell 1 2780 1/250 88 Niemimaa 2 3178 1/250 77 Muller 9 5694 1/250 74 SURUSS 25 39983 1/250 80 51635 76,5
FPR(%)
DR bij 5% FPR
5,5 7,1 5,2 4,5 6,8 5 9 3,3 6,3
/ / 89 91 90 86 87 / 89,5
9,4 6,6
79 74-84
5 6,7
82 79,9
3,3 5,8 4,7 4,7 4,7
/ / 77 83 81,5
Bron: Gyselaers W, Vereecken A, Van Herck E, Straetmans D, de Jonge E, Ombelet D et al. Population screening for fetal trisomie 21: easy access to screening should be balanced against a uniform ultrasound protocol. Prenatal diagnosis. 2005;25:984-990. (30)
I
Tabel 2: Echorichtlijnen voor foetaal anatomisch onderzoek in het eerste trimester VVOG
Comité national technique de
ISUOG
l’échographie de dépistage prénatal
Hoofd
Transversale coupe:
Thorax
Contour van het cranium
Craniële
ossificatie, 2
laterale
falx cerebri, plexus
ventrikels,
symmetrische
choroideus, cranium
hemisferen met fisuur en falx
Hartpositie
Longen,
diafragma
intact,
hartpositie Abdomen
Ledematen
Fysiologische
Abdominale buikwand
Maag, blaas, locatie nieren,
navelstrengherniatie,
abdominale
wand
maag, blaas
navelstrenginsertie
met
Boven- en onderarm,
4 ledematen met elk 3 Segmenten, normale oriëntatie
hand, boven-en
segmenten
onderbeen, voet Afwijkingen ten opzichte Poging profiel gezicht en ogen van de middellijn opsporen
(lukt het niet 2de trimester scan afwachten) Ruggengraat longitudinaal en axiaal,
poging
visualisatie
intacte huid
Bron:
Vlaamse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie: Richtlijnen echografie gedetailleerd overzicht. Online 1999. Opgehaald op 28 februari 2014, van http://www.vvog.be/artikel?id=20153004,c=106,sectie=browse (41) CNGOF: Rapport du comité national technique de l’echographie de dépistage prenatal. Online 2005. Opgehaald op 4 september 2014, van http://www.cngof.asso.fr/D_TELE/050430_rapport_echo.pdf (44) ISUOG. ISUOG Practice Guidelines: performance of first-trimester fetal ultrasound scan. Ultrasound in obstetrics and Gynecology. 2013;41:102-113. (45)
II
Bijlage 1: Gedetailleerd overzicht van de richtlijnen echografie opgemaakt door de Vlaamse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie Echo 1: 10-14 weken (best rond 12 weken)
Het tijdstip (10-14 weken) laat toe een nauwkeurige zwangerschapsduur in te schatten en de foetale ontwikkeling reeds voldoende te beoordelen. De echografie wordt ofwel vaginaal, ofwel abdominaal uitgevoerd. Het gebruik van de vaginale sonde verdient echter de voorkeur gezien de beeldresolutie hoger is en het onderzoek dan met lege blaas kan worden uitgevoerd. Metingen: Onder de 13 weken wordt een kruinromplengte (CRL) meting verricht en boven de 13 weken bipariëtale diameter Bepaling van de zwangerschapsduur in het eerste trimester vermindert het percentage inducties wegens vermeende serotiniteit en resulteert in een verminderd gebruik van tocolyse. De CRL meting wordt omgezet in een berekende zwangerschapsduur en een verwachte verlosdatum. De op deze basis berekende verwachte verlosdatum verandert niet meer. Bij elk volgend onderzoek wordt het aantal verstreken weken bijgeteld bij de zwangerschapsduur van de eerste echo. Nuchaal oedeem Het nuchaal oedeem is een belangrijke marker in de screening naar foetale aneuploïdie in het eerste trimester. Bij een verstoorde waarde kan een invasieve prenatale diagnose overwogen worden. Zelfs bij een normaal karyotype wijst deze parameter op een verhoogd risico op foetale afwijkingen en slechte zwangerschapsuitkomst. Een detailechografie dient te worden overwogen rond 20 weken zwangerschapsduur. De meting wordt uitgevoerd op een sagittale foetale coupe (vergelijkbaar met CRL coupe), welke 3/4 van de monitor beslaat. Het nuchaal oedeem wordt gemeten van rand tot rand, zonder de aflijnende structuren mee te meten. Een meting van > 3 mm is abnormaal.
Aantal foetussen aantal vruchtzakken aantal foetussen aantal dooierzakjes bepaling van de chorioniciteit en amnioniciteit De chorioniciteit en de amnioniciteit van een meerlingzwangerschap wordt het best in het eerste trimester vastgelegd. Nadien zal door de groei van de foetussen de bepaling van de onderlinge verwantschap op placentair en amnion niveau sterk bemoeilijkt en zelfs onmogelijk worden. Het belang wordt duidelijk wanneer in het tweede trimester specifieke tweelingcomplicaties optreden. Het lambda teken (twin peak sign / delta teken) is typisch voor een bichoriale zwangerschap (tussen de choriale membranen zit er een spie van chorion weefsel). Het T-teken duidt aan dat de dunne membranen (amnionvliezen) loodrecht toekomen op de choriale plaat en dat er dus geen tussenliggend chorion is. Structureel nazicht: Hoofd : Op een transversale coupe moeten de falx cerebri, de plexus choroideus en het cranium gevisualiseerd worden. Het aantonen van de falx cerebri en de beide plexussen sluit enkele zeer ernstige ontwikkelingsstoornissen van de hersenen uit. Opletten echter voor anencephalie en exencephalie voor de 10-11de zwangerschapsweek: de cerebrovasculaire plexus kan behoorlijk groot zijn en een vrij normaal aspect van de schedel geven. III
Thorax: Men kan nagaan of het hart intrathoracaal gelegen is. Normale hartactiviteit ligt nu reeds boven 120/min. Abdomen: Bij zwangerschapsduur <12 weken of CRL<40 mm is er een fysiologische navelstrengbreuk zichtbaar. Deze is vaak vrij dens en meet < 7mm. Indien gevuld, kan de maag vanaf 12 weken soms gevisualiseerd worden. Ook de blaas, indien gevuld, kan soms vanaf 12 weken gevisualiseerd worden. Blaasvulling garandeert wel geen normale nierfunctie in dit stadium. Ledematen: De vier gesegmenteerde ledematen kunnen gezien worden na de 10de week: bovenarm, onderarm, hand, bovenbeen, onderbeen en voet. Placenta: Bekijk de ligging en het aspect van de placenta. Precervicaal of laag geïnsereerd chorion frondosum impliceert zelden op deze zwangerschapsduur een placenta praevia in het derde trimester van de zwangerschap. De patiënte dient hierover best niet ingelicht en zeker niet ongerust gemaakt te worden.
Echo 2: 18-22 weken (best rond 20 weken)
Structureel echografisch onderzoek laat toe een aantal congenitale malformaties op te sporen. Wenst men gezien de ernst van de problematiek, een zwangerschapsafbreking uit te voeren, dan gebeurt dit liefst voor de 25ste zwangerschapsweek. De aanleg van de foetale organen laat het structureel echografisch onderzoek toe vanaf 18 weken; vanaf 20 weken is een dergelijk onderzoek haast altijd mogelijk. Het ontdekken van een structurele afwijking wordt best gevolgd door een doorgedreven echografisch onderzoek en een aanvullend cytogenetisch, DNA en/of microbiologisch onderzoek. Dit vergt een zekere tijdspanne (1 tot 3 weken), afhankelijk van de gebruikte prelevementen en verwerkingsmethode. Limiterende factoren bij deze structurele foetale echografie zijn: maternale obesitas, oligo- of polyhydramnion, meerlingen van hogere rangorde (≥3) of afwijkende foetale ligging. Het is belangrijk deze limiterende factoren te vermelden in het verslag wanneer bepaalde structuren niet kunnen beoordeeld worden. Deze echografie wordt abdominaal uitgevoerd. De patiënte dient best een lege blaas te hebben. Aanvulling via vaginaal onderzoek is vaak interessant voor de lager gelegen en vaak moeilijk abdominaal te bereiken foetale delen. Metingen: BPD (bipariëtale diameter) [OFD: occipito-frontale diameter] HO (hoofdomtrek) [BOD (biorbitale diameter)] Cerebellum ABO (abdominale omtrek) FL (femurlengte) De belangrijkste metingen van het hoofd zijn de BPD, de HO en het cerebellum. Deze parameters laten een vrij nauwkeurige bepaling van de foetale groei en termijn toe. Het is zeker wenselijk de HO te bepalen bij elke afwijkende BPD, omdat bij een afgevlakt hoofd de omtrek vaak normaal is. Enkel indien het toestel niet rechtstreeks een hoofdomtrek meet, dient een OFD meting te worden verricht. De hoofdomtrek kan makkelijk worden berekend via (BPD+OFD)*1.62. Het opzoeken en opmeten van het cerebellum in de fossa posterior is een belangrijke parameter in de diagnose van neuraalbuis defect. De abdominale omtrek valt te verkiezen boven de thorax diameter, omdat deze parameter in de formules voor foetale gewichtsschatting kan worden geïntegreerd. IV
Structureel nazicht:
Hoofd: BPD coupe, fossa posterior coupe, biorbitale coupe (externe), vooraanzicht facies en [profiel facies]. De BPD coupe dient de volgende landmarks te includeren : beide thalami, cavum septi pellucidi, anterieure hoornen van de laterale ventrikel, atria van de laterale ventrikel (<10mm), de insula. De vorm van de schedel kan op deze coupe beoordeeld worden: het taps toelopen van de frontale beenderen is een kenmerk voor neuraal buis defect (lemon sign). De fossa posterior coupe wordt aangemaakt vanuit de BPD coupe door de transducer ongeveer 30 graden naar posterior te draaien. De snede includeert het cerebellum, de cisterna magna en de pedunculi cerebri. Hypoplasie en/of kromming van het cerebellum(banana sign), en obliteratie van de cisterna magna zijn belangrijke tekens in de detectie van neuraalbuis defecten. De biorbitale snede wordt gemaakt door de transducer ongeveer 30 graden naar frontaal toe te draaien vanuit de BPD coupe. Bij te nauwe biorbitale diameter wordt een bilobaire opbouw van de hersenen nagekeken. Het vooraanzicht van het gelaat laat toe de lippen en neus te beoordelen. Deze coupe staat iets meer dan 90 graden op de BPD coupe. Het profiel van het gelaat is vaak moeilijk te bekomen en wordt als facultatief beschouwd
Spina: De spina kan op sagittale, coronale en transversale sneden worden beoordeeld. De belangrijkste sneden zijn de transversale doorheen elke wervel. Nochtans na het uitsluiten van abnormale craniale parameters (hoofdvorm: lemon sign; hypoplasie en kromming van het cerebellum: banana sign; obliteratie van de cisterna magna: Arnold Chiari type II malformatie) is de bijdrage van de beoordeling van de wervelzuil voor het opsporen van neuraal buis defecten niet essentieel. Een sagittale snede van de wervelzuil laat toe eventuele stuittumoren op te sporen
Thorax: Voor het hart bekijkt men de thorax-hart verhouding, het 4 kamer beeld, de links-rechts outflow tractus en het hartritme. De evaluatie van het hart begint met de beoordeling van de omvang van het hart op het niveau van het 4 kamer beeld op transversale (dwarse) snede van de thorax. De hart/thorax ratio bedraagt ongeveer 1/3. Verstoring van deze verhouding (≥1/2) is ernstig en doet denken aan cardiale afwijkingen, thoraxwand afwijkingen of pulmonale hypoplasie of een combinatie. De hartas op het 4 kamer beeld buigt lichtjes af naar links, zodat de rechter kamer tegen de anterieure thoraxwand aanleunt. De beide atria en de beide ventrikels zijn gelijk in grootte. Het linker atrium ligt het dichtst bij de wervelzuil en de aorta. De ventrikel met de moderatorband (prominente chordae tendinae) is de rechter, en ligt het dichtst tegen de thoraxwand. Het foramen ovale opent van het rechter naar het linker atrium. De atrioventriculaire kleppen staan niet op gelijke hoogte, maar de tricuspiedklep ligt iets meer naar de apex van het hart toe. Het interventriculair septum loopt vanuit de apex tot aan de AV kleppen. De rechter en linker outflow tractus kunnen door lichte angulatie van de transducer worden opgespoord. Belangrijke observatie is de kruising van de outflows, en de ontdubbeling van de outflow vanuit de re ventrikel. Dit sluit ondermeer een transpositie en andere truncale hartafwijkingen uit. Het hartritme is makkelijk te beoordelen de visu. Bij snelle of trage ritmes kan het gebruik van de M-mode helpen om het afwijkende ritme te typeren. Het gebruik van de pulsed doppler is vaak moeilijker.
V
Het diafragma kan zelden in toto geobserveerd worden. Het herkennen van een intact diafragma gebeurt eerder onrechtstreeks door de evaluatie van de aanwezigheid van de maag intra-abdominaal, de afwezigheid van lever, darm of maag in de thorax, de afwezigheid van een mediastinale shift (belangrijke verplaatsing van het hart). Het diafragma kan soms als een fijn hypo-echogeen lijntje worden gezien op sagittale snede doorheen het abdomen. De echogeniciteit van de longen benadert deze van de lever.
Abdomen: De evaluatie van het abdomen kan via een paar transversale coupes. De abdominale omtrek wordt gemeten op een transversale coupe doorheen de maag (maag liefst in de posterieure abdomen helft) en de connectie van de umbilicale vene met de portale circulatie (deze vasculaire structuur draait weg van de maag). Net iets lager kan de abdominale insertie van de navelstreng, het aantal navelstrengvaten, de aanwezigheid van beide nieren en de sluiting van de abdominale wand worden nagekeken. Nog iets meer caudaal ligt de blaas.
Ledematen: De segmenten van beide bovenste en onderste ledematen worden nagekeken: humerus, radius, ulna, hand, femur, tibia, fibula, voet.
[geslacht]: Het beoordelen van het geslacht is facultatief, tenzij de kennis van belang is voor het optimaliseren van de begeleiding van de zwangerschap. Bij laattijdige diagnose van een tweeling kan de bepaling van het geslacht helpen de chorioniciteit toe te lichten.
Vruchtwater: Een subjectieve inschatting van de hoeveelheid vruchtwater is betrouwbaar. Een abnormale hoeveelheid vruchtwater is een alarmteken en wordt verder onderzocht.
Placenta: Ligging en morfologie van de placenta worden geëvalueerd en het aantal navelstrengvaten wordt nagegaan. Het vaststellen van een laag geïnsereerde placenta rond de 20ste zwangerschapsweek leidt slechts zelden tot een placenta praevia bij de partus. De patiënte moet niet onnodig verontrust worden. Het verlies van een arterie in de navelstreng kan fungeren als marker voor congenitale afwijkingen, en detectie ervan kan worden gevolgd door een grondig structureel echografisch onderzoek en een evaluatie van de foetale groei.
Echo 3: 30-34 weken (best rond 32 weken)
Een derde trimester echografie heeft als belangrijkste doelstelling de foetale groei te evalueren. Hoe vroeger deze echografische evaluatie gebeurt, hoe vaker asymmetrische groeiproblemen, die later optreden, echografisch gemist worden. Een echografie rond 34 weken zal vroeg optredende ernstige groeiproblemen pas laattijdig opsporen. Metingen: BPD (bipariëtale diameter), HO (hoofdomtrek), [OFD : occipitofrontale diameter], ABO (abdominale omtrek), FL (femurlengte): De afmetingen van de verschillende structuren kunnen via percentiel curven geëvalueerd worden. Deze percentiel curven laten toe de betreffende structuur te evalueren ten opzichte van de normale populatie. Het onderling vergelijken van de percentielen van de verschillende structuren maakt het mogelijk de foetale groei te evalueren en groeirestrictie op te sporen. VI
Gewichtsschatting Formules gebruikmakend van de BPD en ABO, of FL en ABO of zelfs BPD, ABO en FL laten toe een schatting van het foetale gewicht te maken. Aan de hand van de aangepaste curven kan een percentiel berekening worden uitgevoerd. Foetale ligging In geval van stuitligging wordt aangeraden op 37 weken een echografisch onderzoek te herhalen met aandacht voor de foetale groei, extreme deflexie van het hoofd en navelstrengomstrengeling. Lokalisatie van de placenta Het vaststellen van een placenta praevia leidt tot een herevaluatie van de placenta ligging op 37-38 weken zwangerschapsduur via transvaginale of transperineale echografie. Vruchtwater Een subjectieve beoordeling volstaat. Addendum 1: Beperkte obstetrische echografie
Het echografisch onderzoek naar aanleiding van een obstetrisch probleem dat via normaal klinisch handelen niet volledig kan geduid worden. Typische studies zijn deze bij 1ste trimester vaginaal bloedverlies, patiënte met abdominale pijn en positieve zwangerschapstest, verhoogd risico op meerlingzwangerschap of extra-uteriene graviditeit. Deze gelimiteerde echo mag enkel uitgevoerd worden wanneer men duidelijke adjuvante klinische informatie verwacht. Het onderzoek vervangt zeker niet de basis structurele echografie van het eerste of tweede trimester. De patiënte wordt ingelicht over het limiterende karakter van deze echografie en dient verwittigd te worden dat deze echografie niet het doel heeft structurele afwijkingen op te sporen. Een protocol met eventuele documentatie via fotomateriaal is wenselijk. Addendum 2: Indicaties tot een gedetailleerd echografisch onderzoek
Het staat de behandelende arts volledig vrij met kennis van zake deze gedetailleerde echografie uit te voeren of de patiënte met een verhoogd risico te verwijzen naar een centrum voor foetale geneeskunde. Als hoog risico kan worden weerhouden : diabetica gebruik van potentieel teratogene medicatie in de zwangerschap lupus erythematosus disseminatus polyhydramnion oligohydramnion tweede trimester groei restrictie eerste trimester nuchaal oedeem met normaal karyotype structurele afwijking bij een vorige zwangerschap monochoriale tweeling zwangerschap afwijkingen vastgesteld in de huidige zwangerschap Deze lijst is niet limitatief. Bron: Vlaamse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie: Richtlijnen echografie gedetailleerd overzicht. Online 1999. Opgehaald op 28 februari 2014, van http://www.vvog.be/artikel?id=20153004,c=106,sectie=browse (41)
VII
Bijlage 2: Indicatielijsten voor GUO 1 en 2
GUO 1 (13-14 weken, vroege GUO): verhoogd risico op een kind met aangeboren afwijking
I-1: eerder kind met neuraal buis defect (open rug/open schedel) I-2: zwangere gebruikt anti-epileptica I-3: verhoogd β-hCG >6.0 MoM (Multiples of the normal Median) uit combinatietest, tenzij normaal karyogram
GUO 1 (19-20 weken): verhoogd risico op een kind met aangeboren afwijking
I-1: eerder kind met aangeboren afwijking I-2: zwangere/partner heeft aangeboren afwijking I-3: aangeboren afwijking 2de graads familielid (ouders, broer, zus van zwangere of partner) I-4: aangeboren afwijking 3de of 4de graads familieleden: tenminste 2 of meer familieleden met dezelfde aangeboren afwijking I-5: zwangere heeft insuline afhankelijke diabetes mellitus (type 1) I-6: zwangere gebruikt anti-epileptica I-7: zwangere gebruikt schadelijke medicijnen tijdens zwangerschap (Zie: Lareb bijwerkingen centrum: medicatie in de zwangerschap of overleg senior verpleegkundige, bij twijfel overleg met arts-echoscopist) I-8: zwangere gebruikt hard drugs (oa. cocaïne, heroïne, hasj, methadon) I-9: blootstelling röntgenstraling (röntgenfoto), chemotherapie I-10: monochoriale (ééneiige tweeling met 1 gezamenlijke moederkoek) zwangerschap I-11: positieve TSH-receptor antilichamen (schildklierantistoffen) of SSA/SSB antistoffen I-12: consanguiniteit partners bijvoorbeeld neef en nicht I-13: ICSI zwangerschap
GUO 2: vermoeden op foetale afwijkingen in de huidige zwangerschap
II-1: vermoeden op afwijking bij foetus (second opinion) of aangetoonde pathologie II-2: negatieve discongruentie (buikomtrek < p5), dus een (te) klein kind II-3: positieve discongruentie (buikomtrek >p95), dus een (te) groot kind II-4: oligohydramnion (diepste pocket <2cm, Amniotic Fluid Index (AFI)< 8cm), geen of zeer weinig vruchtwater II-5: polyhydramnion (diepste pocket >8cm, AFI>23cm), zeer ruim vruchtwater II-6: foetale hartritmestoornissen - Hart slaat over of onregelmatig hartritme: GUO 2 <72 uur - Tachycardie > 180/min gedurende langere periode = spoed - Bradycardie < 100/min gedurende langere periode = spoed II-7: overige indicaties (bv. verdenking TTTS bij monochoriale gemelli) II-8: maternale infectieziekte met mogelijk foetaal effect (CMV, Parvovirus) Bron: VUmc: Regionaal centrum voor prenatale screening VUmc. Online reviewed 2014. Opgehaald op 25 oktober 2014, van http://www.vumc.nl/afdelingen/prenatale-screening/ (95)
VIII
Bijlage 3: Beleidsadvies onverwachte bevindingen bij het SEO
Beleid bij aanwezigheid van meer dan één sonomarker (met exclusie van plexus choroideus cysten in combinatie met echodense hart focus): overleg met Centrum voor Prenatale Diagnostiek over indicatie verwijzing voor GUO Beleid bij aanwezigheid van een geïsoleerde sonomarker: 1) Directe verwijzing naar Centrum voor Prenatale Diagnostiek voor geavanceerd ultrageluidonderzoek in geval van: sterke associatie met trisomie 21: verdikte nekplooi matige associatie met trisomie 21, bekende associatie met chromosomale afwijkingen/oorzaken: echodense darmen, milde ventriculomegalie associatie met andere structurele afwijkingen of foetale complicaties: pyelectasie 10mm, korte femur < P3, 2 navelstrengvaten 2) Echoscopische herbeoordeling in 3de trimester in SEO gecertificeerd echocentrum in geval van: pyelectasie 5 mm en < 10 mm (herbeoordeling bij 32 weken) Indien 10 mm directe verwijzing naar Centrum voor Prenatale Diagnostiek of satellietcentrum 3) Geen verdere actie noodzakelijk in geval van: matig / geen evidente associatie met trisomie 21 of niet-chromosomale afwijkingen/oorzaken: echodense focus hart en plexus choroideus cysten. Ook de combinatie van beide sonomarkers is geen indicatie voor een GUO.
Bron: Werkgroep foetale echoscopie: Beleidsadvies onverwachte bevindingen bij het SEO. Online 2008. Opgehaald op 25 oktober 2014, van http://www.vumc.nl/afdelingen-themas/2320711/2775099/Sonomarkers.pdf (96)
IX
X
