Preattentív kognitív folyamatok akusztikus eseményhez-kötött potenciál korrelátumainak vizsgálata állatkísérletes modelleken
PhD disszertáció Dr. Pincze Zsuzsanna Témavezető: Dr. Karmos György MTA Pszichológiai Kutatóintézet Pszichofiziológiai Osztály
Budapest, 2004.
Semmelweis Egyetem, Doktori Iskola, Idegtudományok Program
Tartalomjegyzék 1.
Bevezetés
2.
Irodalmi háttér
2.1.
A hallórendszer tonotópiás szervezettsége
2.2.
Az EEG és az eseményhez-kötött potenciálok
2.3.
Automatikus és figyelem által kontrollált információfeldolgozási folyamatok
2.4.
Az N1 hullám, az EN és a P3a komponens emberben
2.5.
Az N1 hullám, az EN és a P3a különböző állatfajokban
2.6.
Az N1 hullám, az EN és a P3a jellemzői
2.7.
A preattentív kognitív folyamatok vizsgálatának gyakorlati jelentősége
3.
Célkitűzések
4.
Módszerek
4.1.
Kísérleti állatok
4.2.
Műtéti beavatkozás és elektródok
4.3.
Kísérleti paradigmák és ingerek
4.4.
Elvezetési technika és adatfeldolgozás
5.
Eredmények
5.1.
Eredmények macskán
5.1.1. Akusztikus EKP hullámforma éber macska hallókérgén 5.1.2.
A korai komponens (P1) függése a frekvenciától
5.1.2.1. Narkózis 5.1.2.2. Éber állapot 5.1.3.
Az N1 hullám jellemzői a macska hallókérgén
5.1.3.1. Frekvenciafüggés 5.1.3.2. Függés az ingerlés gyakoriságától és az intenzitástól 5.1.4. A macska AI és AII hallókérgi területein megfigyelhető változások „oddball” paradigmában 5.1.5. Az EN jellemzői a macska hallókérgén és topográfiai viszonya az N1 hullámhoz 5.1.5.1. Az EN függése az ingerdevianciától 5.1.5.2. Az N1 hullám és az EN lokalizációja és topográfiai viszonyuk a hallókérgen
1
5.1.5.3.Az N1 és az EN függése az ingrlés gyakoriságától és a probabilitástól az„oddball” paradigmában 5.1.6. Az EN előtt megjelenő pozitivitás (Pd) és topográfiája 5.1.7. A P3a komponens és topográfiája macskán 5.2.
Eredmények majmon
5.2.1. Epidurális akusztikus EKP hullámforma éber Rhesus macacus majmon 5.2.2. A korai komponens (P1) függése a frekvenciától 5.2.2.1.Hallókérgi elvezetések narkózisban 5.2.2.2.Epidurális elvezetések narkózisban és éber állapotban 5.2.2.3.Skalpelvezetések narkózisban 5.2.3. Az N39 és N85 jellemzői epidurális elvezetésekben 5.2.4. Az EN majmon, és topográfiai viszonya az N85 komponenshez epidurálisan 6.
Megbeszélés és következtetések
7.
Köszönetnyilvánítás
8.
Irodalomjegyzék
9.
Közlemények
A szövegben gyakran előforduló rövidítések: EKP – eseményhez-kötött potenciál EN – eltérési negativitás ISI – interstimulus intervallum IDI – interdeviáns intervallum MEG – magnetoenkefalográfia OV – orientációs válasz fMRI - funkcionális mágnenes rezonancia
2
1. Bevezetés Napjaink tudományának egyik fontos kérdése, hogy milyen empírikus módszerekkel tudjuk megközelíteni, megismerni az emberi lélek jelenségeit, a psziché működését. A pszichológia tudományának megszületése óta többféle megközelítés alakult ki e probléma megoldására. Azonban sem a század elején kialakuló pszichoanalízisnek (Freud, Jung, Adler), sem a 30-as, 40-es években tért hódító humanisztikus pszichológiának (Maslow, Rogers) nem sikerült megfelelő egzakt módszert találnia, mivel mindkét irányzat az egyedi ember, a szubjektív tapasztalás tanulmányozásával, esettanulmányokkal dolgozik. A század elején a behaviorista tudósok (Skinner, Watson, Thorndike) részéről támadt először az az igény, hogy szükség van egy objektív módszerre a lélek tanulmányozásához. A behavioristák az állati viselkedés megfigyelésével a tanulás alapelveit fektették le, de az emberre vonatkozó következtetéseik nem voltak mindig helytállóak, és általában nem feltételeztek olyan mentális folyamatokat (pl. emlékezés, gondolkodás), amelyek az inger és a viselkedéses válasz közé ékelődnének (12). A 50-es évek végén, 60-as évek elején az információfeldolgozási modellek és a neurobiológia fejlődése, valamint a pszicholingvisztika megjelenése nyomán alakult ki az információfeldolgozási, gondolkodási folyamatokat tanulmányozó ún. kognitív pszichológia vagy megismeréstudomány. Ennek egyik határterületi ága a kognitív pszichofiziológia, amely fiziológiai módszereket használ a pszichikus működések megismeréséhez, és a kísérleti helyzet manipulálásával a pszichés jelenségek hátterében álló élettani folyamatok változását, törvényszerűségeit tanulmányozza. E témakör egyik nagy kérdése, hogy milyen összefüggés van a mentális események és az agy objektíven mérhető folyamatai között. Ez az ún. „brain and mind” probléma filozófiai (283), vallási és tudományos kérdéseket is érint, és megoldásának tekintetében eddig nem született egyetértés az idegtudósok körében (290). A dualizmus hívei úgy gondolják, hogy az agy és a lélek két különálló entitás. Eccles szerint (67) a kortikális modulok komplex összessége aligha tud olyan bonyolult működéseket produkálni, hogy megfelelő neurális korrelátumát tudja szolgáltatni például a memóriának vagy a tudatnak. Szerinte a tudat pszichikus magja természetfölötti eredetű, de vannak olyan agykérgi régiók, amelyek reciprok kapcsolatban vannak vele. A tudósok egy másik része a pszichét és az agyat
3
ún. pszichoneurális identitásként tekinti. Mountcastle szerint az észlelés, emlékezés, gondolkodás, számolás, tervezés és maga a tudat is az előagy neuronpopulációinak együttes, interaktív működésétől függ (224). Szentágothai és Sperry is hasonló nézeteket vall: szerintük az agyi aktivitás térbeli és időbeli mintázata korrelál a mentális eseményekkel (340, 341, 346, 347) Ma azonban már tudományos tény, hogy bizonyos mentális események kapcsolatban állnak mérhető agyi folyamatokkal. Az agyi történések elektromos, mágneses, anyagcsere- és vérátáramlási változásokkal járnak, így többféle módszer áll rendelkezésünkre, hogy objektíven vizsgáljuk a pszichés jelenségekkel összefüggő idegrendszeri folyamatokat. A spontán EEG paramétereinek mérése és az eseményhezkötött potenciál (EKP) technika ma már széles körben használatos a kognitív pszichofiziológiai és a klinikai kutatásokban egyaránt. Ezen módszerek előnye, hogy igen jó időbeli felbontást adnak, ezért a gyorsan lezajló kognitív eseményekről pontos információval szolgálnak; hátrányuk viszont az, hogy nem nyújtanak elég pontos információt az intrakraniális források lokalizációjáról. Az agyi metabolikus aktivitás, vagy a vérátáramlás változásának detektálásán alapuló módszerek, mint a pozitron emissziós tomográfia (PET) és a funkcionális mágneses rezonancia mérése (fMRI), vagy a régionális cerebrális vérátáramlás mérése (rCBF, SPECT) viszont jobb térbeli felbontást nyújt az agyi történések lokalizálásában, de mivel az anyagcsere és véráramlási változások lassúak, ezen módszerek időbeli pontossága limitált. Az elektromos jelenségeket kísérő mágneses változások magnetoencephalográfiával (MEG) vizsgálhatók. Ez a módszer előnyösebb kompromisszumot ígér a fenti probléma megoldására, mivel időbeli felbontása éppen olyan kiváló, mint az EKP technikáé, térbeli felbontása viszont jobb annál. Sajnos igen költséges eljárás és a vizsgálat kivitelezése igen komplikált, ezért széles körben nem terjedt el a használata. Mindezen fenti okoknál fogva az EKP technika alkalmazása napjainkban esszenciális a kognitív pszichológiai folyamatok kutatásában.
4
2. Irodalmi háttér 2.1. A hallórendszer tonotópiás szervezettsége Jól ismert tény, hogy a hallókéreg bizonyos ingerparaméterek szerinti funkcionális szervezettséget mutat. Ilyen ingerparaméter a frekvencia (tonotópiás organizáció), az ingerintenzitás (amplitópiás organizáció), az interaurális időbeli és/vagy intenzitásbeli különbség (sztereotópiás organizáció). A szervezettség azt jelenti, hogy pl. a különböző frekvenciájú tiszta hangokra térben elkülönült neuroncsoportok adják a legnagyobb aktivitást. Az emberi hallókéreg tonotópiás szervezettsége közvetlenül, invazív módszerrel nagyon korlátozottan vizsgálható. Egyetlen humán vizsgálat ismert, amelyben krónikus mikroelektróddal a hallókéreg tonotópiás szervezettségét mutatták ki (125); ezt a kísérletet egy emberen végezték, és az eredmények alapján nem volt bizonyítható, hogy a tanulmányozott sejtpopulációk az elsődleges AI területhez tartoztak-e. Modern képalkotó eljárások (PET, MEG, skalp potenciál-eloszlás térképezés, dipól lokalizáció, fMRI) segítségével ebben a kérdéskörben viszont nagyszámú eredmény született. PET vizsgálattal Lauter és mtsai (177) a hallókérgi vérátáramlás (regional Cerebral Blood Flow;
rCBF)
szisztematikus
frekvenciafüggő
változását
írták
le.
Magnetoencefalográfiás vizsgálattal az akusztikus N1 hullám, valamint az EN ekvivalens dipóljának frekvenciafüggését mutatták ki a szupratemporális síkon 194, 266, 267, 268, 353, 355, 394). Bertrand és mtsai (22, 23) az EKP technikát skalp áramsűrűség térképezéssel és ekvivalens dipól meghatározással kombinálták, amellyel bizonyítékot szolgáltattak arra, hogy az N1 szupratemporális generátora tonotópiás szervezettséget mutat. Pantev és mtsai (268) elektromos és mágneses jelek szimultán elvezetésével és forráslokalizációval mind a középlatenciájú akusztikus Pa komponens, mind az N1 frekvenciafüggését kimutatták. Egy fMRI vizsgálat segítségével arra mutattak rá, hogy a humán akusztikus kéregben legalább négy vagy több tonotópiásan organizált terület található (348). Úgy tűnik, ezek a humán vizsgálatok bizonyítékkal szolgálnak az emberi hallókéreg tonotópiás organizációjára, de nem adnak pontos információt az emberi hallókéreg különböző áreáinak elhelyezkedéséről, azok egymáshoz való viszonyáról, és
5
arról sem, hogy a frekvenciafüggő szervezettség melyik területekre vonatkozik. Ugyanakkor az irodalomban újabban megjelent néhány olyan vélemény is (148, 195, 324), amelyek megkérdőjelezik a noninvazív képalkotó technikák szerepét az emberi hallókéreg funkcionális organizációjának feltárásában. Az emberi hallókéreg szerveződéséről viszonylag keveset tudunk, az állatkísérletekben gyakran használt állatok (pl. macska, macacus majom) hallókérgének felépítése és tulajdonságai viszont jól ismertek. Az inger tonotópiás reprezentációja az emlősök hallórendszerének is egyik alapvető szervezettségi elve, amely a cochleától a hallókéregig minden struktúrában megfigyelhető. Ezt állatokban főleg mikroelektródos módszerekkel, narkózisban vizsgálták. A makákó majmok elsődleges hallókérgi áreája (AI), amely egybeesik a szövettani szempontból ún. koniocortexnek nevezett területtel, a gyrus temporalis superior szupratemporális síkján helyezkedik el, így lokalizációjában hasonló az emberi hallókéreghez (4. ábra). A Rhesus majmok AI áreáját mikroelektróddal vizsgálva a cochlea csúcsának megfelelő alacsony frekvenciák rostrolaterálisan,
míg
a
cochlea
bázisának
megfelelő
magas
frekvenciák
kaudomediálisan reprezentálódnak (211, 289). Az AI áreát körülvéve 4 másik hallókérgi mezőt is találtak, amelyek mind anatómiailag, mind fiziológiailag különböznek az elsődleges áreától. Az adatok szerint kettő közülük tonotópiás organizáltságot mutat. Az AI áreától rostrálisan fekvő rostrolaterális mezőn (RL) a frekvenciareprezentáció tükörképszerűen, fordított sorrendben helyezkedik el. További hallókérgi területeket feltételeznek a szupratemporális sík rosztrális részein, valamint a gyrus temporalis superior laterális felszínén is. Egy másik vizsgálat során, amelyben szintén mikroelektród technikát használtak (222), két szisztematikus frekvenciareprezentációt mutattak ki a macacus majmok hallókérgében: az AI áreát és az ún. „primary-like” rosztrális mezőt (R). A magas és alacsony frekvenciás tiszta hangok reprezentációja az előzőekben leírtakhoz hasonló volt. Recanzone és mtsai (289) éber majmokon vizsgálták a különböző hallókérgi mezők tulajdonságait, és azt találták, hogy az AI a fent említett tonotópiás szervezettséget mutatta, de a többi áreán nem tudtak szisztematikus frekvenciareprezentációt kimutatni. Steinschreider és mtsai (343) multiunit aktivitás (MUA) mérésével macacus majmokon a beszédfeldolgozás tonotópiás aspektusait vizsgálták, és kimutatták, hogy a szótagokra és azok formánsaira adott válaszjellemzők kifejezett összefüggést mutatnak a kérgi tonotópiával.
6
Mikroelektróddal vizsgálva tonotópiás szerveződést írtak le a macskák hallókérge esetében is, amelynek AI áreája az agy laterális felszínén, a gyrus ectosylvius fölső részén helyezkedik el (1. ábra). Itt a cochlea bázisa (magas frekvenciák) az área elülső részén, míg az apex (alacsony frekvenciák) a hátsó területen reprezentálódik (213, 382). A macska hallókérgén az AI áreát körülvéve több hallókérgi területet (1. ábra) különítettek el (288, 381), amelyek egy része szintén tonotópiásan szervezett, de mind anatómiailag, mind fiziológiailag különböznek az AI területtől. A másodlagos AII áreával kapcsolatban az az általánosan elfogadott álláspont, hogy nem mutat tonotópiás szervezettséget (292, 325), habár Volkov és Galazyuk (368) macska hallókérgén többszörös frekvenciafüggő reprezentációt mutatott ki. A macska hallókérgének hátsó mezője (P vagy PAF), amely az AI és AII áreától kaudálisan helyezkedik el, szintén tonotópiás szerveződést mutat, de a mikroelektróddal elvezetett kezdeti spike aktivitás latenciája hosszabb és időben pontatlanabb, a sejtek hangolási görbéje pedig szélesebb, mint az AI neuronoké (117). Ezen okoknál fogva a másodlagos áreák tonotópiás szervezettségét EKP technikával nehéz kimutatni. Állatkísérletekben a hallókérgi tonotópiát főként altatásban vizsgálták, és mikroelektródos elvezetést használtak. Saját korábbi vizsgálataink során kimutattuk éber macskán és majmon, hogy epidurális makroelektródok segítségével is demonstrálható a hallókéreg tonotópiás szervezettsége (278, 279). Ohl és mtsai (254, 255) mongol egerek hallókérgének felszínén szintén makroelektródos technikával mutatták ki a frekvenciafüggő organizáltságot.
7
1.ábra. A macskaagy sematikus ábrája bal oldalnézetben, a különböző hallókérgi területek jelölésével. Rövidítések az angol nómenklatúra szerint: AI: AI área; AII: AII área; A: anterior mező; P: posterior mező; DP: dorsoposterior mező; V: ventrális mező; VP: ventroposterior mező; T: temporális mező; SSS: sulcus suprasylvianus; AES: sulcus ectosylvianus anterior; PES: sulcus ectosylvianus posterior.
2.2. Az EEG és az eseményhez-kötött potenciálok Több, mint 70 év eltelt azóta, hogy 1929-ben egy német pszichiáter, Hans Berger (245) első ízben publikálta, hogy a humán skalpról az agyi aktivitással összefüggő potenciálváltozásokat sikerült elvezetnie, és azt papíron ábrázolnia. Berger az új regisztrátumot electroencephalogramnak (EEG) nevezte el. Kísérleti állatok agyfelszínéről több tudós viszont már jóval előbb, a XIX. század végén regisztrált bioelektromos aktivitást (Richard Caton, Adolph Beck, Fleischel von Marxow, Vaszilij Danilevszkij). Az EEG, mint módszer azonban évtizedekig túlnyomórészt a klinikai diagnosztika szolgálatában állt, s a neurofiziológiai kutatások az alapjelenségek (alfa hullám, deszinkronizáció, stb.) leírására szorítkoztak. Az ötvenes évektől a szuperpozíciós technika, majd az átlagológépek bevezetésével vált lehetővé az EKP technika használata. Az elmúlt 2-3 évtizedben a neuro- és pszichofiziológiai kutatásokban tapasztalható áttörő fejlődést a modern digitális technika, a számítógépes
8
adattároló és elemző eljárások, és a komputerizált funkcionális képalkotó módszerek elterjedése hozta meg. Az eseményhez-kötött válaszok (potenciálok) olyan agyi potenciálváltozások, amelyek különböző természetű (modalitású) szenzoros ingerek (akusztikus, vizuális, szomatoszenzoros, olfaktórikus, gusztatórikus, vesztibuláris és fájdalomingerek) hatására jönnek létre. Potenciálváltozást azonban abban az esetben is regisztrálhatunk, amikor egy ingersorozaton belül egy stimulus kimarad („omitted stimulus potential”). Ugyanakkor EKP-k nemcsak szenzoros ingerek kapcsán jelennek meg, hanem motoros tevékenységeinket is megelőzik (motoros potenciálok). Az EKP-k jellemzője, hogy a hátterükben álló neurális aktivitás a kiváltó ingerrel szigorú idői kapcsolatban áll (time-locked). Az EKP-k különböző hullámai, csakúgy, mint a spontán EEG-hullámok, idegsejtpopulációkon létrejövő excitátoros és inhibitoros posztszinaptikus potenciálok (EPSP, IPSP) szummációjaként jönnek létre (245). A potenciálváltozások a keletkezés helyéről ún. volumenvezetéssel terjednek a környező szövetekre, így a fejbőrre is, ahonnan megfelelő biológiai erősítők segítségével elvezethetők. Az egyedi EKP-k amplitúdója a humán skalpon azonban többnyire igen kicsi (néhány mikrovolt), így a hagyományos humán EEGregisztrátumokon általában nem ismerhetők fel (az EEG amplitúdója 20-100 µV között van), hanem mintegy az EEG alaptevékenységbe, mint „zajba” ágyazottan jelennek meg. Láthatóvá tételükre a jel/zaj viszonyt javító számítógépes módszer, az ún. átlagolási technika használatos, amely az átlagolt válaszok számának négyzetgyökével arányosan javítja a jel/zaj viszonyt (290). Az EKP-k egymást követő pozitív és negatív polaritású kitérésekből, hullámokból
állnak.
A
konkrét
generátorfolyamathoz
köthető
hullámokat
komponensnek nevezzük. A humán akusztikus EKP-k különböző komponenseit latenciájuk alapján három csoportra osztják (290): 1) a legrövidebb latenciával (1-10 ms) elvezethető korai hullámok az akusztikus agytörzsi válaszok (auditory brainstem response, ABR); 2) középlatenciájú (10-50 ms) komponensek (auditory middle latency responses), amelyek a specifikus szenzoros területeken keletkeznek; 3) hosszú lateciájú (40 ms fölött) komponensek (long latency components), melyek általában nemspecifikus
jellegűek.
Funkcionális
jellemzőik
alapján
hagyományosan
megkülönböztetünk exogén (korai), mezogén és endogén (késői) komponenseket (345).
9
Az exogén komponensek amplitúdója és latenciája főleg az inger fizikai paramétereitől és a kísérleti alany ébrenléti szintjétől függ, míg az endogén komponensek pszichés folyamatokkal mutatnak összefüggést. Mezogén komponenseknek nevezik azokat, amelyeket a fent említett tényezők mindegyike befolyásol. Tekintettel arra, hogy a kísérleti állatokról elvezetett akusztikus EKP komponenseknek a humán komponensekkel való megfeleltetése még lezáratlan kérdés, és
értekezésemben
ezen
komponenseknek
a
funkcionális
jellemzők
szerinti
megfeleltetését mutatom be, ezért ez utóbbi nómenklatúrát fogom használni.
2.3. Automatikus és figyelem által kontrollált információfeldolgozási folyamatok Az információfeldolgozás fogalmát 1958-ban Broadbent vezette be a pszichológiába (30), melynek lényege, hogy a megismerés nagyrészt feldolgozási szakaszok szekvenciális sorozatából áll. Eszerint egy inger megjelenésekor először alapvető perceptuális folyamatok mennek végbe, ezeket pedig figyelmet igénylő folyamatok követik. Ennek értelmében az információfeldolgozás folyamatát korai és késői szakaszra osztják fel. A korai szakaszban automatikusan végbemenő folyamatok zajlanak, amelyekhez nincs szükség a figyelemre, míg a késői szakasz folyamatai figyelmi működésekhez kötöttek. A mai napig nyitott kérdés azonban az, hogy a figyelmi hatás az információfeldolgozási folyamat mely szintjén jelenik meg. A korai szelekció hívei szerint (30, 31, 32, 357) az érzékelési folyamat legkorábbi, elemi szintjein már meghatározó jelentőségű a figyelmi hatás. Ezen teóriák szerint a beérkező információk különböző csatornákon érkeznek, amelyek közül egy vagy néhány lehet a figyelt csatorna. Azok az ingerek, amelyek a figyelt csatornán érkeznek, további feldolgozásra kerülnek, míg a nem figyelt ingerek a feldolgozás egy korai szakaszán elvesznek. Ezzel szemben a késői szelekciós elméletek (63, 246) szerint a figyelmi szelekció az ingerek magas szintű feldolgozását követően jelenik meg, amikor az ingerek jelentése már rendelkezésre áll. Ez azt jelentené, hogy az összes inger teljes feldolgozásra kerül függetlenül a figyelem irányulásától. Ezek az elméletek az információfeldolgozásban
sokkal
több
figyelmet
nem
igénylő
folyamatot
(automaticitást) tételeznek fel, mint a korai szelekciós elméletek (231). Kahneman és
10
Treisman (153) az ún. „szelektív-beállítódás paradigma” kidolgozása után kapott eredményeikből arra a következtetésre jutottak, hogy az információfeldolgozás folyamatában sokkal több automaticitás és késői szelekció feltételezhető, mint azt korábban gondolták. Az
eredeti
szekvenciális
információfeldolgozási
modell
túlságosan
leegyszerűsített elképzeléssel szolgál az ingerek feldolgozását illetően, hiszen majdnem kizárólag az ún. alulról felfelé történő (ingervezérelt) feldolgozást tárgyalja. Habár a feldolgozást nagymértékben az inger természete befolyásolja, ezen kívül többek között az egyén múltbéli élményei, elvárásai is jelentősen hatnak rá (72). Ennek értelmében a kognitív tevékenység tehát interaktív, alulról felfelé és felülről lefelé történő feldolgozásból áll, mely egyszerre, egy időben zajlik. Az ezen kérdéseket érintő viták ellenére az információfeldolgozási modell napjainkban is megállja a helyét, és leginkább egy lazán összekapcsolódó elképzeléseket integráló elméleti keretnek tekinthető a megismerési folyamatok tanulmányozásához. Az információfeldolgozási modell feltételezi, hogy a kognitív folyamatoknak időtartamuk van, s bizonyos folyamatok egymás után zajlanak le. Ezek a történések a másodperc töredéke alatt végbemennek, s az EKP technika rendkívüli jó idői felbontása (millisecundum nagyságrendű) miatt kiválóan alkalmas az agy funkcionális változásainak érzékelésére. Az egymást követő EKP komponensek hűen tükrözik az agyi információfeldolgozás időbeli viszonyait (45, 121, 306), így az EKP-n először azok a hullámok jelennek meg, amelyek az automatikus feldolgozási folyamatokkal állnak kapcsolatban (pl. EN), később pedig a figyelem által kontrollált folyamatokat tükröző komponensek (pl. P300, N400). Éppen ezért az EKP technika kiváló neminvazív módszer az információfeldolgozás normál és patológiás folyamatainak tanulmányozására. Ugyanakkor a kognitív folyamatoknak nemcsak EKP korrelátumaik vannak, hanem az EEG frekvenciaspektrumába tartozó magas frekvenciájú (20-80 Hz), különböző típusú gamma oszcillációk is összefüggéseket mutatnak preattentív és attentív folyamatokkal egyaránt (tanulás, memória, szelektív figyelem) (24, 192, 225). Munkacsoportunk állatkísérletes modelleken a kognitív folyamatok és a gamma aktivitás közötti összefüggéseket is vizsgálta, és azt mutattuk ki, hogy macskán a
11
szelektív figyelem, valamint a motivációs szint változása modulálja a hallókérgi gamma oszcillációkat (162, 163, 176).
2.4. Az N1 hullám, az EN és a P3a komponens emberben A humán kognitív pszichofiziológia ma is sokat vizsgált kérdése, hogy az akusztikus információfeldolgozás korai szakaszát tükröző EKP komponensek – mint az N1 hullám, az EN és a P3a komponens – a hallókéreg, illetve az agy mely területén generálódnak. Ezeknek a komponenseknek a vizsgálata azért igen fontos, mert az utóbbi évek kutatásai kimutatták, hogy az akusztikus feldolgozás korai szakaszai számos pszichés rendellenességben és pszichiátriai zavarban érintettek (ld. 3.6. fejezet). Az EN jellemző változásokat mutat az életkor előrehaladtával is (46, 269, 272, 367, 385). N1 hullám: A hangingerek hatására a humán skalpról az 50-150 ms-os latenciatartományban elvezethető, és frontocentrális amplitúdómaximummal jelentkező nagy negatív kitérés az ún. akusztikus N1 hullám. Hátterében többszörös generátorfolyamatot tételeznek fel. Näätänen és Picton (228) a nyolcvanas években azt tartották az N1 hullámról, hogy azt legalább hat különböző cerebrális folyamat hozza létre, melyek különböző pszichofiziológiai funkciókat tükröznek. Ezek közül hármat ún. valódi („true”) N1 komponensnek neveztek, amelyek függenek az inger fizikai és időbeli tulajdonságaitól és minden helyzetben kiváltódnak. A korai kísérleti adatok szerint a három valódi N1 komponens közül az egyik a szupratemporális kéreg területein (69, 102, 320, 321), a második a fölső temporális gyrusban (38, 209, 320, 321), a harmadik pedig valószínűleg a frontális motoros és premotoros áreán (104) keletkezik. A másik három komponens nem szükségszerűen váltódik ki, megjelenésük függ a kísérleti paradigmától (endogén komponensek), latenciájuk pedig általában hosszabb, mint a valódi N1 komponenseké, de átfedésben lehetnek egymással. Ezeket ma már nem sorolják az N1 hullám összetevői közé, hanem önálló komponensnek tartják őket. Ide tartozik az eltérési negativitás (mismatch negativity, EN), amely a szupratemporális síkon generálódik (53, 126, 353, 355, 377), valamint az ún. feldolgozási negativitás temporális és frontális
12
komponensei (228, 100). A komponensek elkülöníthetők elektromos és/vagy mágneses mezőik jellemzői alapján, és funkcionálisan, tehát a kísérleti paradigma szisztematikus változtatása révén. Emberen az akusztikus N1 hullám és az EN különböző komponenseinek a pontos keletkezési helyét a szupratemporális síkon belül, illetve egyéb agyterületekben intrakraniális elvezetésekkel, magnetoenkefalográfián (MEG) alapuló ún. dipól lokalizációs technikával, valamint fMRI segítségével vizsgálták. Az EKP-k elvezetése közvetlenül a megfelelő agystruktúrákból olyan pácienseken lehetséges, akiknek epilepsziás rohamai gyógyszeres kezelésre nem reagálnak, ezért számukra az epileptogén góc műtéti kiirtása az egyetlen terápiás megoldás. Ilyen esetben szükséges a góc pontos lokalizálása, s az e célból ideiglenesen az agyfelszínre beültetett és az agyba beszúrt elektródok segítségével lehetővé válik az agyi potenciálok elvezetése. LiégeoisChauvel és mtsai (187, 188), valamint Godey és mtsai (86) végeztek ilyen vizsgálatokat, s azt állapították meg, hogy az N1 hullám szupratemporális komponense (ill. kompenensei) a másodlagos hallókérgi áreán keletkezik. Más intrakraniális vizsgálatok (amelyek gyermekeken történtek) N1 generátorokat mutattak ki a jobb prefrontális cortex laterális felszínén (186), valamint a Sylvius-hasadék fölött, 1 cm-rel az EN generátorától (185). Az agyi elektromos potenciálok, és az ezeket kísérő mágneses jelek vizsgálatán alapuló ún. forráselemző (dipól lokalizációs) eljárások közül a legelterjedtebb az ún. Brain Electric Source Analysis (BESA) módszer (322, 323), amelynek segítségével az EKP komponensek skalp-eloszlásának elemzésével viszonylag nagy pontossággal lokalizálni lehet a komponensek létrejöttéért felelős ekvivalens dipólok helyét és nagyságát a fejmodellben. Az akusztikus N1m hullámot – amely az N1 hullám mágneses megfelelője – a fenti módszerrel több szerző a Sylvius hasadékban elhelyezkedő szupratemporális síkra lokalizálta, ahol a hallókéreg különböző áreái helyezkednek el. Egyes szerzők (53, 267, 291) az N1m ekvivalens dipóljának helyét a Heschl gyrusba illetve közvetlen környékére, míg mások (197, 394) az elsődleges hallókéregbe (Brodmann área 41) lokalizálták. Vannak szerzők, akik az N1 forrásának a helyét a planum temporalén határozták meg, a Heschl gyrustól kissé hátrébb (194, 268), Engelien és mtsai (70) pedig a másodlagos hallókérgi áreára lokalizálták az N1m keletkezését. Yoshiura és
13
munkatársai (395) arra a következtetésre jutottak, hogy az N1m kiterjedtebb területen generálódik, vagyis az elsődleges hallókéregről a másodlagos hallókéregre terjed át. Egyes eredmények szerint az N1-nek többszörös forrása van a hallókérgen belül (190, 193, 315). Lü és munkatársai (193) az elsődleges hallókéregbe és az asszociációs kéregbe lokalizálták az N1m ekvivalens dipólját. Több szerző (194, 267, 353, 394) azt is kimutatta, hogy az N1m ekvivalens dipóljának helye illetve orientációja függ az inger frekvenciájától, ami arra utal, hogy a komponens generálásában tonotópiásan organizált sejtpopulációk vesznek részt. Egy fMRI vizsgálat (25) nem-lingvisztikus akusztikus ingerek hatására szintén a planum temporalén mutatott ki aktivációt az N1 latenciatartományában. Elektromos forráselemzéssel bilaterális, majdnem vertikális orientációjú forrásokat mutattak ki az N1 idejében (350). Egy alacsony felbontású elektromágneses tomográfiás vizsgálat (LORETA) mindkét oldali hallókéregbe, és szimmetrikusan a prefrontális áreákra lokalizálta az N1 generátorait, és arra is rámutatott, hogy az aktív terület az életkor előrehaladtával növekszik (7). Egy másik tanulmány, amelyben skalp áramforrássűrűség
analízist
kombináltak
dipólmodellezéssel
(84)
szintén
bilaterális
szupratemporális és frontális N1 forrásokat mutatott ki (a szerző szerint a frontális N1 szubkomponens keletkezhet a motoros kérgen, a szupplementális motoros mezőn és/vagy a gyrus cinguliban). Szelektív figyelmi helyzetben a figyelt inger által kiváltott akusztikus N1 komponens megnövekedett amplitúdót mutat (119). Ezt az amplitúdóváltozást Hillyard és munkatársai a fent említett és későbbi munkáikban is (120) az N1-generátor aktivitásnövekedésével magyarázták, és a jelenséget összefüggésbe hozták a szelektív figyelemmel. Näätänen (226) az N1 amplitúdónövekedését viszont úgy magyarázta, hogy az nem magának a valódi N1 hullámnak a növekedése, hanem egy endogén komponens hozzáadódásából származik, amit néhány évvel később feldolgozási negativitásként írtak le (226). A feldolgozási negativitás kezdeti latenciája a figyelt és nem figyelt csatorna közötti diszkrimináció nehézségével arányos (101). Az N1 hullámot újabban kapcsolatba hozzák az orientációs válasszal (OV) is. Az OV a környezethez való adaptációt elősegítő mechanizmus, amely magában foglalja egy esemény fontosságának kiértékelését, szükség esetén tudatosulását, hogy az egyed aktívan tudjon válaszolni a környezet új eseményeire (337). Atienza és munkatársai (11)
14
bizonyítékot találtak arra, hogy a közleményükben leírt, figyelmet nem igénylő kísérleti paradigmában az N1 amplitúdónövekedése az OV korai, indító mechanizmusát tükrözheti. Ez a jelenség tulajdonképpen az OV arousal komponensével kapcsolatos megnövekedett szenzoros érzékenységet jelent, és REM alvás alatt is jelen van. Mindez arra utal, hogy az agy még REM alvás során is fenntartja azt a képességét, hogy elindítsa az OV-t eredményező mechanizmusokat. EN: Az EN, amelyet elsőként Näätänen és mtsai írtak le 1978-ban (226), egy olyan akusztikus EKP komponens, mely akkor jön létre, ha egy azonos ingerekből álló sorozatban azoktól eltérő inger jelenik meg, valamint ha az akusztikus ingerlés valamilyen repetitív tulajdonságában változás áll be (234, 379). A komponens létrejön az inger frekvenciájában (frekvencia EN) (226, 314), intenzitásában (intenzitás EN) (229), hosszúságában (hosszúság EN) (232, 131), az interstimulus intervallumban (ISI) (76), valamint az ingerforrás térbeli elhelyezkedésében bekövetkező változásokra (261), valamint egy inger kimaradására a sorozatból (nagyon gyors ingerlés esetén) (388), továbbá olyan, spektrálisan komplex ingerekben bekövetkező változásokra is, mint pl. a fonémák (60, 238, 241). Újabb EN kutatások azt is kimutatták, hogy az emberi agy a személy által beszélt nyelv teljes szavaira permanens memórianyomot tart fenn (286), valamint az EN az emberi beszédhang preattentív diszkriminációjának is objektív mérőeszközéül szolgál (356). A fentieken túl arra is bizonyítékok vannak, hogy az EN hátterében álló memóriarendszer nemcsak az ingerek egyedi jellemzőit képes kódolni, hanem az ingerjellemzők közötti absztrakt kapcsolatokat („gestalt”) is, ezáltal az ingerek különböző jellemzőiről holisztikus információt fenntartva (59, 88, 263, 310, 344, 349). Az EN mágneses megfelelőjét (ENm) elsőként Hari és mtsai 1984-ben (105) tanulmányozták, és azt az elsődleges hallókéregbe lokalizálták. Tekintve, hogy ez a korai vizsgálat 4 csatornás gradiométerrel történt, a dipól lokalizáció pontossága megkérdőjelezhető. Tiitinen és munkatársai (353, 355) sokcsatornás magnetométer segítségével végeztek az EN ekvivalens dipóljának meghatározására irányuló kutatásokat, amelyek arra a következtetésre vezettek, hogy az EN a szupratemporális síkon, a hallókéregben keletkezik és generátormechanizmusa az N1-éhez hasonlóan
15
frekvenciafüggő. Ezek a vizsgálatok az N1m és az EN dipóljainak térbeli viszonyára is rávilágítottak: az EN az N1m ekvivalens dipóljához képest mintegy 6-10 mm-rel előrébb keletkezik a szupratemporális síkon. Hasonló eredményre vezettek más szerzők (5, 53, 126, 299, 377, 380, 389) magnetoencefalográfiás vizsgálatai is, amelyek szintén a hallókéregbe lokalizálták mind az N1m, mind az EN ekvivalens dipólját. Míg a nemfonetikus akusztikus ingerek változására létrejövő EN ill. ENm nagyobb amplitúdóval jelentkezik a jobb szupratemporális síkon, mint a balon (182, 294, 352), addig a fonetikus változásokra kiváltódó EN generálásában a bal hallókéreg vesz részt nagyobb arányban (5, 238, 294). A közelmúltban elsőként demonstrálták, hogy az EN teljes szavakra is kiváltódik, és a szavakkal kapcsolatban lévő EN-nek az intrakraniális forrását a bal felső temporális lebenybe lokalizálták (286). Több szerző azt is kimutatta (85, 218, 299), hogy a frekvencia, intenzitás és hosszúság EN különböző helyen reprezentálódik a hallókérgen belül. Egy EKP elvezetések és fMRI kombinációjával végzett vizsgálat szignifikáns aktivációt mutatott ki mindkét oldali transzverzális temporális gyrusban és gyrus temporalis superiorban az EN latenciájának idején (257). A közvetlenül a humán agykéregről történő intrakraniális EKP elvezetések hasonló eredményekre vezettek: ezek szerint az EN keletkezhet (97) a temporális kéregben, illetve más tanulmányok szerint az akusztikus asszociációs kéregben (173), és a hallókéregben (184, 185). Több szerző (4, 83, 182, 220) felvetette, hogy az EN, illetve annak szubkomponense nem csupán a hallókéregben, hanem a kéreg frontális régióiban is keletkezhet. Ezt a feltételezést a későbbiekben számos vizsgálat alátámasztotta skalp áramforrás-sűrűség (scalp current density; SCD) térképek elemzésével, dipól lokalizációval (62, 89, 145, 295, 318, 329, 390), valamint fMRI vizsgálattal (258). Egy gyermeken nemrégiben végzett intrakraniális elvezetés kimutatta, hogy a jobb frontális lebeny laterális régiója (habár a szerző szerint a bilaterális forrás sem kizárható, mivel a bal oldali szubdurális elektród nem volt optimális pozícióban) részt vesz mind az N1, mind az EN generálásában (186). A frontális kéreg szerepét az EN generálásában humán léziós vizsgálatok is alátámasztják, ugyanis dorzolaterális prefrontális lézió esetén csökkent amplitúdójú EN-t detektáltak (3, 4). A jelenlegi elképzelés szerint a szupratemporális EN komponens az ingerjellemzők analízisével és a szenzoros memória-folyamatokkal áll kapcsolatban
16
(234), míg a frontális kérgi EN aktivitás valószínűleg egy olyan mechanizmust tükröz, ami az automatikus figyelmi átkapcsolást indítja el egy olyan inger irányába, ami pillanatnyilag a figyelem fókuszán kívül van (83, 234). Ezt azok az eredmények is alátámasztják, mely szerint a szupratemporális EN előbb aktiválódik, mint a frontális EN (295). A figyelmi átkapcsolás folyamata azon a pályán történhet, amelyet Rhesus majmokban anatómiai jelölőkkel (tracer) a másodlagos hallókérgi áreák és a frontális lebeny területei között mutattak ki (298). Egy másik humán EKP vizsgálat viszont arra az eredményre vezetett, hogy a frontális EN szubkomponens előbb aktiválódik, mint a szupratemporális EN (390). A szerzők azt vetették fel magyarázatként, hogy a frontális kéreg egy parallel thalamo-kortikális pályán (200) keresztül előbb kap inputot, mint a hallókéreg; a két eredmény közti különbség oka pedig az lehet, hogy míg Rinne és mtsai (295) hosszúság EN-t, addig Yago és mtsai (390) frekvencia EN-t vizsgáltak. A hangfrekvenciában
és
hosszúságban
bekövetkező
változás
feldolgozásának
különbözőségét más szerzők már előzőleg felvetették (39, 85), egy nemrégiben végzett fMRI
vizsgálat
(203)
pedig
az
egész
hallókéreg
aktivációját
mutatta
ki
intenzitásdeviancia, míg jobb oldali dominanciájú, a másodlagos áreákra kiterjedő aktivációt mutatott ki hosszúságdeviancia hatására (ez utóbbi eredményt MEG-en alapuló forráslokalizáció is alátámasztotta). Tengeri malacon végzett intrakraniális elvezetések EN-szerű aktivitást fedtek fel a thalamus corpus geniculatum medialéjában (169, 170), ami az előbbi feltételezés alapját adta. A thalamus hozzájárulását az EN generálásához az az eredmény is alátámasztja, hogy thalamikus infarktus után számos esetben a páciensekről nem vezethető el EN, vagy amplitúdója csökkent (198). Szubkortikális struktúrák részvételét az EN létrejöttében macskán (49) és nyúlon is (307) kimutatták, azonban
szerepük tisztázásához még további vizsgálatok
szükségesek. Az EN-t összefüggésbe hozzák az akusztikus szenzoros memória működésével, másrészt a figyelmi folyamatokkal. Az ún. memórianyom (memory trace) hipotézis szerint az egymást követő gyakori ingerek a szenzoros memóriában létrehoznak egy memórianyomot, amely tulajdonképpen az inger neurális reprezentációja (239). Az eredeti hipotézis szerint, ha egy beérkező inger az előzőektől eltér (ún. deviáns inger), és ennek a neurális nyomnak nem felel meg, létrejön az EN (227, 234). A memórianyom tulajdonságai: 1) időtartama kb. 10 s (43, 315); 2) kapacitása több, mint
17
egy ingertulajdonságra kiterjed (313, 375); 3) érzékeny a „backward” maszkolásra (376); 4) képes komplex hangmintázatok reprezentálására (326, 378). A memórianyom valószínűleg ott képződik, ahol az EN generálódik (234), vagyis - a kísérleti adatok szerint - a szupratemporális síkon (53, 126, 353, 355, 378). Ez a komponens egy korai, automatikus összemérési folyamatot tükröz a hallórendszerben, amely figyelmi, azaz magasabbrendű kognitív folyamatok nélkül is létrejön (236, 262). A környezeti ingerek ilyen korai, elemi feldolgozásának képessége esszenciális az ember és más élőlények számára is, hiszen a viselkedéses válaszok ezáltal gyorsabban és hatékonyabban szerveződhetnek. Winkler és munkatársai (379) az EN keletkezési mechanizmusáról egy új hipotézist (model adjustment hypothesis; modell átállítási hipotézis) fogalmaztak meg, amelyet kísérleti bizonyítékokkal is alátámasztottak. Az új hipotézis gondolata azokból a kutatási eredményekből származott, melyek szerint a tesztingerrel való múltbéli tapasztalat befolyásolja az EN létrejöttét (43, 236, 351). Ez a tapasztalat az EN megjelenését néhány másodperccel, de akár évekkel is megelőzheti (pl. a zenetanulás esetén), és a jelenség arra utal, hogy a tranziens memórianyom meglétén kívül az EN létrejöttének más meghatározói is léteznek. A hipotézis szerint EN akkor jön létre, amikor az akusztikus környezet preattentív modellje egy új esemény (amely nem illik bele abba, amit a modell aktuálisan magában foglal) beépülésének hatására módosul. Az akusztikus környezet idegrendszeri modellje attól függetlenül fennáll, hogy figyelünk-e az adott akusztikus ingerre. A modellnek két alapvető funkciója van: következtetni a jövőbeli eseményekre az akusztikus bemenet történetéből, valamint a bejövő akusztikus ingereket ellenőrizni az irregularitások szempontjából. A modell - amely alkotásában az átmeneti és tartós akusztikus memória, valamint a környezeti változásokat automatikusan detektáló folyamatok egyaránt részt vesznek - nemcsak az ingerek fizikai tulajdonságait tartalmazza, hanem az ingerek közötti kapcsolatokat is (pl. az ingerek, vagy bizonyos ingerjellemzők ismétlődése, az ingerek időbeli sorrendje). Az EN azt a folyamatot tükrözi, amikor egy új inger hatására ez az idegrendszeri modell (adaptív modell) módosul. A megelőzően beérkező hangszekvencia természetétől függően (kvázi-determinisztikus vagy sztochasztikus ingerlés) a modell egy ún. következtetési értéket (inference value) ér el, amely tulajdonképpen a jövőre való következtetés bizonyosságának a mértékét jellemzi. Amikor a modell következtetési értéke magas,
18
még a nagyon kismértékben eltérő hangok is nagy EN-t váltanak ki, míg kicsi érték esetén EN nem jön létre, vagy amplitúdója igen kicsi. A kísérleti bizonyítékok szerint az akusztikus szenzoros memória működése nyomán létrejövő EN szenzoros adatokat szolgáltat a figyelmi folyamatokhoz, lényegében beindítja a figyelmi információ-feldolgozás bizonyos aspektusait. Ezt az bizonyítja, hogy az EN latenciája összefüggésben van az akusztikus környezeti ingerek változására adott viselkedéses válasz időzítésével, a reakcióidővel (354). Az EN valószínűleg annak a folyamatnak is része, amely a környezetben bekövetkező változásokra való figyelmi átkapcsolást eredményezi (234, 326). Tehát jelenleg az EN vizsgálata az automatikus, akusztikus feldolgozás objektív, fiziológiai mérőeszközéül szolgál (240). P3a: A késői kognitív komponensek közül a legintenzívebben talán a P300 (P3, P3b) komponenst (345) tanulmányozzák. Ez a hullám egy figyelmi folyamatokat igénylő, kognitív kiértékelő folyamat eredménye, amely az inger modalitásától függetlenül kiváltódik (334, 335), és maximális amplitúdóval a parietocentrális skalpon jelenik meg (371). Ez a komponens - csakúgy, mint az EN - szintén az oddball paradigma segítségével tanulmányozható, de a kísérleti személy itt feladatot is kap: a ritka ingerek megjelenésekor meg kell nyomnia egy gombot, vagy meg kell számolnia ezeket. Minél nehezebb vagy komplexebb a feladat, a P300 latenciája annál hosszabb, 250 ms-tól 1000 ms-ig változhat (90). A klasszikus P300 hullámtól meg kell különböztetnünk a nem figyelt ingerek által is kiváltódó, kisebb amplitúdóval és rövidebb latenciával jelentkező ún. P3a („novelty P3”) komponenst (75, 76, 342), amely frontocentrálisan mutat maximumot a humán skalpon (42, 384). Ez a komponens olyan ingerek hatására jelenik meg, amelyet a kísérleti személy még soha nem tapasztalt (általános újdonság), vagy ha egy egyébként ismerős inger egy specifikus kísérleti szituációban ritkán, nem várt módon jelenik meg (epizódikus újdonság) (257). A P3a időben az EN után jelenik meg, és e két komponens megjelenésével általában együtt jár az N1 amplitúdónövekedése is (6, 71, 79, 391). A P3a komponens hátterében egy újdonság-detekciós mechanizmust feltételeznek, amely elősegíti az esemény fontosságának kiértékelését, szükség esetén
19
tudatosulását, hogy az egyed aktívan tudjon válaszolni a környezet új eseményeire, s ezáltal elősegíti az adaptációt (79, 337). Az újdonság detekciója akarattalan figyelmi átkapcsolást eredményez, és az ezt tükröző P3a-t az orientációs válasz részének tartják (166, 233). Escera és mtsai (71) az akusztikus újdonságra és változásra automatikusan irányuló figyelem kiváltásában két különböző neurális mechanizmust különítenek el: a megnövekedett N1 által képviselt tranziens-detektáló mechanizmust, amelyet az új ingerek aktiválnak, és az EN által képviselt ingerváltozást detektáló mechanizmust, amelyet a deviáns és az új ingerek egyaránt aktiválnak (71). A P3a generátorának lokalizálására irányuló kísérletekben a kutatók szintén többféle módszert alkalmaztak. Általánosan elmondható, hogy minden szerző arra a végső konklúzióra jutott, hogy e komponens létrehozásában egy komplex neuronális hálózat vesz részt. Fokális léziós tanulmányok eredményei szerint a dorzolaterális prefrontális cortexben, a posterior parietális lebenyben, a temporoparietális junkcióban vagy a posterior hippokampális régióban lévő léziók esetén a P3a csökkent amplitúdóval vezethető el (55, 56, 64, 166, 167, 168). Az intrakraniális elvezetések szintén azt fedték fel, hogy a P3a-t több agyi régió működése hozza létre. Ezek a tanulmányok generátort feltételeztek a dorzolaterális prefrontális, a temporális és a parietális kéregben, a cingulumban, valamint a gyrus parahippocampalisban (2, 20, 29, 97, 98, 173, 336). Egy léziós vizsgálat arra is rávilágított, hogy az orbitofrontális kéregnek inhibitoros hatása van a P3a generálására, ugyanis orbitofrontális léziós pácienseknél a P3a megnövekedett amplitúdóval vezethető el mind akusztikus, mind taktilis ingerek hatására (355). A P3a létrehozásában szintén a frontális területek szerepét mutatták ki skalp áramsűrűség analízissel (327), és CPI (Cortical Potential Imaging) analízissel (107). Egy új vizsgálat (391) skalp áramsűrűség analízis segítségével a P3a létrejöttének komplex időbeli mintázatára tett javaslatot: eszerint legkorábban (az inger kezdete után 155 ms-mal) valószínűleg a cingulum vagy a hippocampus aktiválódik, majd 65 ms-mal később párhuzamosan a bal hallókéreg és a temporoparietális régió, majd kb. 290 ms-tól a frontális területek (melyek a figyelem irányultságát kontrollálják, és szükség esetén a figyelmi fókuszt az új eseményre irányítják) és a superior parietális kéreg (mely a beérkező új eseménynek megfelelően a környezet multimodális modelljét frissítik fel).
20
Az akusztikus P3a mágneses megfelelőjét (P3am) vizsgálva Mecklinger és Ullsperger (206) arra az eredményre jutottak, hogy a P3a fő forrásai a mediális temporális lebenyben és a frontális lebenyben találhatók. Alho és mtsai (5) magnetoencefalográfiás vizsgálatukkal azt találták, hogy a szupratemporális síkon található hallókéreg nagymértékben hozzájárul a P3a generálásához, de valószínűleg más források is részt vesznek a létrehozásában. Ez a vizsgálat azt is felfedte, hogy a P3a ekvivalens dipólja az EN ekvivalens dipóljától kissé előrébb helyezkedik el, de úgy tűnik, hogy frekvencia deviancia esetén az EN-t és a P3a-t átfedő, vagy szomszédos neuronpopulációk hozzák létre. Ebben a munkában a szerzők az információfeldolgozás folyamatának egy lehetséges mechanizmusát is leírták. Szerintük a P3a-t az akusztikus környezetben bekövetkező változás hatására aktiválódó EN-generátor triggereli, s esetleg ebben részt vesz a megnövekedett N1 aktivitás is. A szupratemporális síkon lévő P3a generátor pedig valószínűleg a többi P3a szubkomponens generátorát aktiválja, amelyek olyan agyi mechanizmusokat képviselnek, amelyek a figyelmi átkapcsolás kontrollálásában vesznek részt. Az utóbbi néhány évben az agyi anyagcsere-változásokat mérő módszerekkel is vizsgálták a P3a generátorok lehetséges helyeit. PET és fMRI vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy az újdonság-detekció egy kiterjedt kortikális és szubkortikális hálózatot aktivál, amely magában foglalja a temporális, parietális és frontális régiókat, valamint a limbikus rendszert (40, 157, 360, 361), ráadásul ez az aktiváció független a modalitástól. Egy SPECT, valamint egy fMRI vizsgálat az anterior cinguláris terület szerepét fedte fel a P3a létrehozásában (66, 208). Opitz és mtsai (257) fMRI és EKP elvezetés kombinálásával vizsgálták a P3a generátorait, és azt találták, hogy a P3a latenciájában az fMRI bilaterális aktivitásfokozódást mutat ki a superior temporális gyrus középső részében, ami valószínűleg a hallókéreg aktivációját tükrözi. Egy másik fMRI vizsgálat a mediális frontális gyrus szerepét fedte fel a P3a generálásában (205). A fenti adatokból kiderül, hogy a preattentív akusztikus EKP komponensek generátorainak lokalizálását illetően igen sok az ellentmondás és a nyitott kérdés, amely a használt módszerek természetéből és korlátaiból fakad. A humán invazív, intrakraniális vizsgálatokból nyert adatok csak nagyon korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésünkre és kóros esetekből származnak. További hátrányuk, hogy a generátorok lokalizálását limitálja az elvezetések elhelyezkedésének determinált volta
21
és az anatómiai rekonstrukció nehézsége. A forráselemző eljárások segítségével becsült ekvivalens dipólok pontszerűek, csupán a dipól centrumát reprezentálják, így nem adnak felvilágosítást sem az aktív régió kiterjedéséről, sem arról, hogy a fejbőrről elvezetett jeleket milyen idegi mechanizmusok (excitátoros, inhibitoros) hozták létre. További hiányosságuk, hogy ezek az ún. inverz módszerek mindig a valóságot megközelítő, de azt tökéletesen utánozni nem tudó fejmodellek segítségével számolnak, így a hibák lehetősége meglehetősen nagy (249, 250). Az anyagcsere-változások vizsgálatán alapuló módszerek fő hátránya pedig időbeli felbontásuk korlátozott volta, ami megnehezíti annak megállapítását, hogy az aktiváció mely latenciában következett be.
2.5. Az N1 hullám, az EN és a P3a különböző állatfajokban Egy megfelelően kidolgozott állatkísérletes modellhelyzetben invazív módszerekkel vizsgálhatók az EKP komponenseket létrehozó neuronális folyamatok, és az így nyert adatok ellenőrizhetik és alátámaszthatják a humán vizsgálatokból nyert eredményeket. Tehát a pszichológiai jelenségek hátterében álló idegi működések megismerése és megértése csak a két kutatási irány összefonódása és az adatok folyamatos összevetése esetén valósulhat meg. Természetesen az állatkísérletes eredményekből levont következtetéseknek is vannak korlátai, hiszen az emberi és a különböző speciesekbe tartozó állatokról elvezetett komponensek egymásnak való megfelelését nehéz bizonyítani. Állatkísérletes modellekben az N1 hullám azonosítására vonatkozóan nem sok irodalmi adat van. Csépe (52) szerint a macskán a 40-60 ms-os latenciatartományban elvezethető negatív hullám felel meg a humán N1 hullámnak. Juckel és munkatársai (149, 150) macskán ugyanezen hullám intenzitásfüggését mutatták ki. Mókus (squirrel) majmon végzett vizsgálatok (244) adatai szerint a 70 ms-os latenciában megjelenő negatív, és a 130 ms-nál jelentkező pozitív hullám valószínűleg a humán skalpról elvezethető N1-P2 „vertex potenciálnak” felel meg, melynek amplitúdója az ISI csökkenésével párhuzamos csökkenést mutatott. Egy vizsgálat az N1 refrakteritását makákó majmokon is kimutatta (144). Ohl és munkatársai mongol egéren (gerbil)
22
azonosították az N1-et, s topográfiai elemzéssel a komponens frekvenciafüggését is bizonyították (254, 255). Egereken az N1-et a frontális és parietális területek fölött elvezethető kettős negatív csúcsként azonosították (N1a: 20-27 ms és N1b: 75-100 ms), s kimutatták intenzitás-függésüket is (68), míg egy újabb vizsgálatban refrakteritása alapján a 40 ms latenciájú negatív komponenst feleltették meg a humán N1-nek (204). Az EN-t állatkísérletes modellekben többféle speciesen kimutatták. Elsőként Csépe és munkatársai (48, 49, 51) éber macska hallókérgében, hippocampusában és corpus geniculatum medialejában demonstrálták a frekvenciaváltozásra létrejövő EN-t. Ezek a kísérletek arra az eredményre vezettek, hogy az EN ébrenlétben és lassú hullámú alvásban (50) egyaránt elvezethető. Intrakortikális vizsgálatok segítségével az is megállapítást nyert, hogy macskán az EN a hallókéreg szupragranuláris rétegeiben zajló diszinhibíciós folyamatra vezethető vissza (159), ami azt jelenti, hogy az EN genarátora a sztenderd ingerek során gátlás alatt áll, s a deviáns inger hatására az inhibíció megszűnik, és az EN generátora aktiválódik. Javitt és munkatársai (134) epidurális elvezetések és intrakortikális multielektród (136) segítségével éber majomban mutattak ki intenzitásváltozásra létrejövő EN-t. Javitt és mtsai (139) azt is kimutatták, hogy az EN létrejöttében kulcsfontosságú szerepet játszik az N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptorok aktivációja, az NMDA receptor antagonisták lokális infúziójának hatására ugyanis az EN generálása a kéreg szupragranuláris rétegeiben megszűnt. Egy összehasonlító analízis arra mutatott rá, hogy az EN a makákó majom és a macska hallókérgében igen hasonló (160). Egy egysejt-elvezetéssel végzett vizsgálatban kimutatták, hogy a macska AI áreájának sejtjei nagyobb választ adnak a deviáns ingerre, mintha ugyanaz az inger sztenderdként szerepel, viszont a thalamus akusztikus sejtjei nem mutatták ezt a változást (362). A szerzők a jelenséget az EN egysejtes korrelátumának tartják. Anesztetizált tengerimalacon Kraus és munkatársai (169, 170) EN-t vezettek el epidurális és corpus geniculatum mediale elvezetésekkel. Ruusuvirta és munkatársai (307, 308, 309) EN-szerű válaszokat demonstráltak éber nyúl hippocampusában és cerebellumában EKP és MUA (multi-unit activity) elvezetésekkel. Anesztetizált patkány elsődleges hallókérgéből negatív polaritású EN helyett frekvencia-deviancia hatására pozitív hullámot vezettek el (310), míg más szerzők narkotizált patkányon nem találtak meggyőző bizonyítékot az EN jelenlétére (178). Tehát úgy tűnik, az EN állaton – legalábbis ébrenlétben – megbízhatóan regisztrálható,
23
ezért az állatkísérletes modellek megfelelő segítséget nyújthatnak az akusztikus információfeldolgozás folyamatainak feltárásában. Neville és Foote (244) fent említett munkájukban arra is tesznek utalást, hogy a mókus majmokon az oddball paradigmában szereplő ritka ingerek hatására a 300 ms-nál megjelenő pozitív hullám megfelelhet a humán P3a komponensnek. Az újdonságfeldolgozás mechanizmusát Rhesus majmon egysejt elvezetésekkel tanulmányozták (216), és arra a következtetésre jutottak, hogy az alsó temporális kéreg nagymértékben részt vesz ebben a folyamatban, és ez az adat egybeesik Knight és mtsainak (168) későbbi eredményeivel. Patkányon epidurális elvezetésekkel 240 ms-os latenciában azonosították a P3a komponenst (392). Wang és mtsai (373) nyúl parietális kérgébe scopolamint injektáltak, aminek hatására onnan a P3a-t csökkent amplitúdóval vezették el, míg a szomszédos kérgi elvezetésekben a komponens amplitúdója nem csökkent. Arra a konklúzióra jutottak, hogy a parietális kéreg részt vesz a P3a generálásában, és a muszkarin
receptorok
aktivációja
szükséges
az
újdonság
detekciójában
és
feldolgozásában.
2.6. Az N1 hullám, az EN és a P3a jellemzői Amint a 3.1. fejezetben már említettem, a mezogén komponensekre egyebek mellett pszichés folyamatok is hatnak, az endogén komponensek pedig különböző pszichés folyamatok hatására jönnek létre. Ez a kutatási gyakorlatban azt jelenti, hogy a kísérleti paradigma változtatásával e komponensek paraméterei (amplitúdó, latencia) változhatnak, és karakterisztikus jellemzőik alapján a komponensek azonosíthatók. Az akusztikus N1 hullám – lévén mezogén komponens – függ az inger fizikai paramétereitől, a kísérleti alany ébrenléti szintjétől és pszichés folyamatoktól egyaránt. Kellőképpen rövid felfutási idő esetén az N1 obligát módon kiváltódik az inger kezdetére (onset response) és az inger végére (offset response), vagy egy folyamatos ingerben bekövetkező változás hatására is (228). A 3.3. fejezetben leírtaknak megfelelően – legalábbis szupratemporális szubkomponensének – generálásában tonotópiásan organizált sejtpopulációk vesznek részt (265, 353, 394). Az N1 hullám egyik fontos jellemzője, hogy kifejezetten érzékeny az ingerlés gyakoriságára: az ISI
24
csökkentésével e hullám amplitúdója szisztematikusan csökken (57, 103, 144, 244, 276). Az N1 hullám az inger intenzitására szintén érzékeny: az ingerintenzitás csökkentésével csökken az N1 amplitúdója és növekszik a latenciája (21, 243, 276, 287). Az N1 szelektív figyelemtől való függéséről a 3.3. fejezetben már írtam. Az EN, amely endogén komponens, igen érzékeny az oddball paradigma számos paraméterére (inger deviancia, a deviáns inger probabilitása, ISI). Ezen paraméterek mindegyike befolyással bír a szenzoros memórianyom erősségére, s ezáltal hatással van az EN-t generáló folyamatra. Számos humán kísérlet eredménye szerint az EN amplitúdója és latenciája érzékenyen reagál az oddball paradigmában szereplő sztenderd és deviáns inger közötti különbség mértékére. Ha ez a különbség növekszik, az EN latenciája csökken, amplitúdója pedig megnő (141, 229, 248, 314, 354). A jelenség hátterében valószínűleg az áll, hogy a nagyobb deviancia eredményeképpen az EN-t létrehozó összehasonlító folyamat gyorsabban és nagyobb mértékben aktiválódik, s ez rövidebb latenciájú és nagyobb amplitúdójú EN generálásához vezet. Az akusztikus szenzoros memórianyom erősségének fő meghatározó faktora a deviáns ingerek között prezentált sztenderd ingerek száma (hagyományosan a kétfajta inger számának aránya adja a deviáns inger probabilitását). Ha a probabilitás csökken (vagyis ha a deviáns ritkábban jelentkezik a sztenderd ingerhez képest), ez a memórianyom erősségének növekedéséhez vezet, ami nagyobb amplitúdójú EN-t eredményez (141, 234, 331). Egy nemrégiben végzett kutatás (312) elkülönítette az ún. szekvenciális (deviáns probabilitás a sztenderd ingerek számához képest) és a temporális vagy időbeli probabilitást (a deviáns inger probabilitása egy bizonyos időtartam alatt), és ezek hatását vizsgálta az EN-re. Mindkettőnek a csökkenése az EN amplitúdójának a növekedését eredményezte. Az ingeradás gyakoriságának, vagyis az ISI-nak is jelentős hatása van az EN amplitúdójára. Ebben a tekintetben kétféle hatásról beszélhetünk. Számos humán vizsgálatban tanulmányozták az ISI hatását, általában azzal a céllal, hogy meghatározzák a szenzoros memórianyom fennállásának időtartamát (27, 44, 199, 317). Ezekben a vizsgálatokban éppen ezért relatíve hosszú ISI-okat használtak (1-10 s). Hosszú ISI esetén az EN amplitúdója csökken, mivel a sztenderd inger által létrehozott és fenntartott memórianyom az idő múlásával halványodik. Ezzel a módszerrel meg lehet határozni azt az időtartamot, amikor a deviáns inger megjelenésekor már nem
25
váltódik ki EN, mikor a memórianyom már nem aktív, így ez az ISI jelenti a memórianyom fennállásának időtartamát. A másik fontos kérdés, hogy mi történik az EN generálásával az ISI rövidülése esetén. Näätänen (230) és mtsai szerint hogyha az ISI rövidül (konstans probabilitás mellett), akkor a deviáns ingerek közötti időtartam csökken (interdeviáns-intervallum, IDI). Így ha a deviáns ingerek gyakrabban követik egymást, az EN folyamat gyengülhet, amely kisebb amplitúdójú EN-hez vezet. Ezt a koncepciót humán kísérletek is alátámasztották (130, 141), amelyek az EN csökkenését mutatták ki az IDI rövidülésének függvényében. A P3a-t szintén érinti néhány kísérleti változó. E komponens esetében gyors habituációt figyeltek meg, ami azt jelenti, hogy ugyanannak, vagy hasonló ingernek az ismétlődése esetén a komponens nem jelenik meg többé, vagy amplitúdója csökken (196, 337, 339). A jelenséget azzal magyarázzák, hogy az új inger ismétlődése esetén kialakul az inger neurális reprezentációja, ami mintegy azt jelzi, hogy az egyed az eseményt előzetesen már megtapasztalta, így nem alakul ki az orientációs válasz (338). Újabb kutatások skalp áramsűrűség elemzésével azt is kimutatták, hogy a P3a amplitúdócsökkenése sokkal nagyobb mértékű a frontális területek fölött, mint a parietális áreákon (78, 166, 304), tehát a habituáció főleg az orientációs válaszban részt vevő frontális struktúrákat érinti. Szintén különböző módon érinti a P3a-t a frontális és parietális területeken az inger ismerőssége (47): az ismerős hangok ismétlődése esetén a P3a a frontális területeken csökken, míg a parietális területeken a P3a ismeretlen hangok repetíciója esetén növekszik. Ezek az adatok is arra utalnak, hogy a P3a létrejöttében több generátor játszik szerepet, s mindegyik egyedi funkcionális jelentőséggel bír.
2.7. A preattentív kognitív folyamatok vizsgálatának gyakorlati jelentősége Az utóbbi években egyre több kutatási eredmény bebizonyította, hogy a preattentív kognitív folyamatokkal összefüggésben lévő EKP komponensek számos neuropszichológiai és pszichiátriai betegségben jellemző eltéréseket mutatnak (242). Egyre többet tudunk továbbá az EKP-k hátterében álló neurokémiai folyamatokról, valamint a komponenseket létrehozó anatómiai struktúrákról, így az EKP-kről és a hátterükben álló generátorfolyamatokról való ismereteink közötti űr egyre csökken.
26
Egyre több bizonyíték szól amellett, hogy az akusztikus N1/P2 hullámra jellemző intenzitás-függés hátterében szerotoninerg reguláció áll, és emberben jelenleg ez a jelenség az egyik legmegbízhatóbb indikátora a szerotoninerg működésnek (114). Jelenleg az a feltételezés elfogadott, hogy a szerotoninerg neurotranszmisszió modulálja az elsődleges hallókéregben a szenzoros feldolgozást. Eszerint ha a szerotoninszint magas az agykéregben (amit okozhat pl. a raphe magvak magas kisülési frekvenciája), gyenge intenzitás-függést tapasztalhatunk, másrészt az alacsony szerotoninszint erős intenzitás-függést eredményez. A fenti összefüggést elsőként humán kísérletekben figyelték meg, a vérben a szerotoninmetabolitok mérésével (91, 109, 369), valamint szerotonin agonista gyógyszerek hatásának vizsgálatával (34, 370). Anatómiai módszerekkel azt is kimutatták, hogy a legmagasabb szerotoninszint az elsődleges szenzoros agykérgekben mutatható ki (ezek között is a hallókéregben igen magas), míg a másodlagos szenzoros területek szerotoninerg innervációja szegényes (13, 183), tehát intenzitás-függés az elsődleges hallókérgen várható. Éppen ezért igen nagy jelentősége van a dipól-lokalizációs technikáknak, mert segítségükkel - legalábbis részben függetlenül tanulmányozhatóak a különböző területeken generálódó komponensek, valamint az állatkísérletes modelleknek, mert invazív módszerekkel célzottan vizsgálhatók a különböző agyterületeken zajló biokémiai és fiziológiai folyamatok. A fenti feltételezést, valamint a teória klinikai jelentőségét számos vizsgálat alátámasztotta. A szerotoninerg aktivitás és az intenzitás-függés közötti összefüggést Juckel és mtsai (149, 150, 151) éber macskákon vizsgálták a hallókéreg fölé implantált epidurális elektródok segítségével. Az intravénásan adott (150) szerotonin antagonista ketanserin hatására az intenzitás-függés növekedett, míg az agonista 8-OH-DPAT hatására csökkent. Ez a hatás csak az elsődleges hallókérgen volt megfigyelhető, a másodlagos területeken nem. Egy másik vizsgálat a dorzális raphe magvakba lokálisan adott szerotoninerg drogok hatását tanulmányozta szintén éber macskákon (151). Eszerint a 8-OH-DPAT a 5-HT1a autoreceptorokat aktiválva, s ezzel csökkentve a szerotoninerg neuronok kisülését, növelte az intenzitás-függést az elsődleges hallókéreg fölött, míg ellentétes hatást mutattak ki az 5-HT1a antagonista spiperone hatására. Humán vizsgálatok arra a következtetésre jutottak, hogy a lítium, amelynek szerotonin agonista hatást tulajdonítanak, csökkenti a vizuális EKP-k intenzitásfüggését pszichiátriai pácienseken (34, 127), az akusztikus N1/P2 erős intenzitás-
27
függése pedig jó prediktora lehet a lítiumkezelésre való pozitív reakciónak bipoláris betegeken (128). Ethanol (amely szintén növeli a szerotoninerg neurotranszmissziót) adását követően a lítiuméhoz hasonló hatást figyeltek meg az akusztikus EKP-kon (112). Szelektív szerotonin reuptake inhibitorokkal (SSRI) kezelt depressziós páciensek esetében negatív korrelációt mutattak ki a szerotoninnal összefüggő mellékhatások súlyossága és az akusztikus EKP-k intenzitás-függése között (113). Több vizsgálat azt is kimutatta, hogy azoknál a depressziós betegeknél, akiknél a kezelés előtt erős intenzitás-függést mutattak ki a N1/P2 esetében, szignifikánsan jobb javulást tapasztaltak a depressziós tünetek tekintetében SSRI kezelés után, mint a gyenge intenzitás-függést mutató betegeknél (81, 189, 264). Tehát az N1/P2 komponens intenzitás-függése jó prediktora lehet az SSRI antidepresszánsokra való kedvező reakciónak. Azonban a teóriával ellentétben, ebben a vizsgálatban nem mutattak ki változást az intenzitás-függés mértékében a 4 hetes kezelés után. Hasonlóan kedvezően reagáltak a szerotonin agonistákkal való kezelésre az erős intenzitás-függést mutató figyelemzavaros és olvasási problémákkal küzdő (65), valamint autisztikus tüneteket mutató gyerekek (33). Továbbá az N1/P2 megnövekedett intenzitás-függését mutatták ki borderline személyiségzavarban (nagyfokú impulzív viselkedés jellemzi) (247), valamint pozitív korrelációt mutattak ki a szenzoros EKP-k (akusztikus és vizuális) intenzitás-függése,
és
olyan
személyiségvonások
között,
mint
a
szenzoros
élménykeresés, impulzivitás és antiszociális magatartás (19, 35, 108, 110, 111). Generalizált szorongásban szenvedő pácienseken viszont az N1/P2 intenzitásfüggésének csökkenését mutatták ki, amely megnövekedett szerotoninerg aktivitásra utal (328). Az utóbbi években abból a klinikai tapasztalatból kiindulva, hogy a kényszerbetegek (obsessive-compulsive disorder, OCD) tünetei jól reagálnak a szerotoninerg kezelésre (221), azt feltételezik, hogy az OCD patofiziológiájában a szerotonin rendszer diszfunkciója jelentős szerepet játszik. Azonban a hipotézissel ellentétben nem találtak szignifikáns különbséget az OCD-s páciensek és az egészséges kontrollszemélyek között az N1/P2 intenzitás-függése tekintetében (36). Az akusztikus EKP-k intenzitásfüggése jellegzetes eltéréseket mutat migrénben is (1, 285), amelynek patofiziológiájában szintén szerepet játszik a szerotoninerg rendszer zavara. Az N1 hullám másik jellegzetes tulajdonsága, az ingergyakoriságtól való függése skizofréniában mutat jellegzetes eltéréseket. Több vizsgálat is kimutatta, hogy
28
az N1 amplitúdója skizofrén páciensek esetében csökkent, és az amplitúdócsökkenés a hosszú ISI-k (kb. 1 s-tól) esetében sokkal kifejezettebb a kontrollok N1 amplitúdójához képest, mint rövid ISI esetén (301, 303, 331). Hasonló eltérést figyeltek meg pácienseken anterior thalamikus infarktus után (198), valamint macacus majmokon az NMDA receptor antagonista phencyclidine (PCP) adása után (144). A PCP emberen skizofréniára jellemző pszichotikus tüneteket (pozitív és negatív tüneteket egyaránt) hoz létre (14, 17, 191), valamint a skizofréniás pácienseken megfigyelhető EN abnormalitásokat indukál (138, 139). Skizofréniában abnormalitásokat figyeltek meg a hallókéreg olyan elemi tulajdonságában is, mint a frekvenciafüggő organizáltság (297). Ez a MEG vizsgálat kimutatta, hogy skizofréniás pácienseken a különböző frekvenciákkal kiváltott N1m ekvivalens
dipólja
nem
mutatja
az
egészségesekre
jellemző
szisztematikus
elrendeződést (268) a szupratemporális sík medio-laterális tengelyén, s ez az abnormalitás főleg az 1 kHz alatti frekvenciákra jellemző. A szenzoros ingerfeldolgozás ezen alapvető szintű megváltozása magyarázatot adhat arra, hogy a skizofréniások miért teljesítenek gyengén még az egyszerű frekvencia diszkriminációs feladatokban is (124, 140). Számos tanulmány demonstrálta, hogy az EN csökkent amplitúdóval vezethető el skizofréniás páciensekről (15, 16, 37, 122, 135, 137, 142, 180, 201, 217, 251, 330, 331, 332), amely – mivel az EN az akusztikus szenzoros memória működését tükrözi – konzisztens azokkal a viselkedéses megfigyelésekkel, amelyek skizofréniában csökkent teljesítményt mutattak ki echoikus memóriafeladatokban (124, 140). Néhány vizsgálat arra is rámutatott, hogy az EN amplitúdócsökkenésének a mértéke korrelál a skizofrénia negatív tüneteinek súlyosságával (37, 142). Az EN csökkenését mind kezelt, mind kezeletlen pácienseken ki lehet mutatni (137), és úgy tűnik, hogy sem a hagyományos, sem az atípusos antipszichotikumokkal való kezelés nem érinti az EN amplitúdóját (319, 363, 364). Az EN csökkenése mellett az N2b (164) és a P300 amplitúdócsökenése is kimutatható (137, 364) skizofréniában, ami arra utal, hogy a figyelemfüggő információfeldolgozási folyamatok is érintettek. Néhány vizsgálat arra is rámutatott, hogy skizofréniában az EN kifejezettebb amplitúdócsökkenést mutat alacsony deviáns probabilitás, valamint nagy ingerdeviancia esetén (141, 331), viszont az ISI-tól nem függ az amplitúdócsökkenés mértéke.
29
A skizofrénia hagyományos neurokémiai teóriája a dopaminerg rendszer zavarát hangsúlyozza (58, 87), míg az újabb kutatások arra mutattak rá, hogy a skizofrénia patofiziológiájában valószínűleg a glutamáterg rendszer is szerepet játszik (96, 118, 123, 132, 133). Erre utal a glutamáterg NMDA receptor antagonista PCP (14, 17, 191) és ketamin (172, 363, 366) hatása egészséges emberen a viselkedésre, valamint az EN generálására. A PCP-éhez hasonlóan, az EN amplitúdójának csökkenését írták le ketamin hatására (363, 366), egy másik vizsgálat (172) pedig arra mutatott rá, hogy a ketamin szignifikánsan megnyújtja az ENm latenciáját, és megváltoztatja dipóljának az irányát, míg az N1 generálását nem érinti. A legújabb kutatások szerint a nitrogén-oxid (NO) (ami a központi idegrendszerben természetes neurotranszmitter) és az ethanol szintén NMDA-receptor antagonista szerepet játszik (146, 210, 358). A fenti adatok arra utalnak, hogy az EN generálásában az NMDA-receptor mediált glutamáterg rendszer kulcsszerepet játszik. A skizofréniában tapasztalható jellegzetes eltéréseket az akusztikus EKP-kon Javitt (143) írta le: 1) frekvencia vagy hosszúság deviancia esetén csökkent EN amplitúdó, 2) csökkent válaszkészség az alacsony probabilitások és a nagy ingerdevianciák esetén, 3) deficit az N1 generálásában hosszú ISI esetén. Jellegzetes, a skizofréniában tapasztaltaktól eltérő EKP változásokat írtak le Alzheimer-kórban (165). Egy vizsgálat szerint Alzheimer-kóros pácienseken az EN amplitúdója nem mutatott eltérést 1 s-os ISI esetén, de jelentősen csökkent 3 s-os ISI esetén az egészséges kontrollszemélyek EN-jéhez képest, míg az N1 refrakteritásban nem tapasztaltak eltéréseket (270). Mindez arra utal, hogy ebben a betegségben a szenzoros memórianyom gyorsabban elhalványul, mint egészséges, hasonló korú emberekben. Az Alzheimer-kór patofiziológiájának hátterében a kolinerg rendszer funkciózavara áll (82). Egy új vizsgálatban (273) egészséges személyeken ezt a zavart próbálták meg szimulálni szkopolamin intravénás adásával, amely blokkolja a centrális muszkarin-receptorokat.
A
szkopolamin
csökkentette
az
ENm
amplitúdóját
frekvenciaváltozás esetén, míg hosszúság deviancia esetén az ENm változatlan maradt. Ezen kívül megnövelte a P50m amplitúdóját, valamint megnyújtotta az N1m latenciáját. A fenti eredmények arra utalnak, hogy a kolinerg rendszer jelentős befolyással bír az információfeldolgozás korai fázisára, ami konzisztens azokkal az eredményekkel,
30
amelyek szerint a kolinerg afferentáció modulálja az NMDA-receptorok működését (8, 9, 215, 293). Az említetteken kívül több vizsgálat az életkor előrehaladtával az EN amplitúdócsökkenését mutatta ki (44, 269, 272, 367, 385), amely szintén a szenzoros memória működésének zavarára utal. Ezen kívül az EN generálásában diszfunkciót mutattak ki számos olyan más betegségben és pszichés rendellenességben, mint a depresszió (253), Parkinson-kór (271), dyslexia (171, 175, 181), beszédzavarok (387), elsődleges insomnia (374), és szociálisan visszahúzódó gyermekek esetében is (18). Egy új vizsgálat szerint (129) bal féltekei stroke után, afáziás betegeken a gyógyulás során az EN amplitúdójának monitorozása segíthet az akusztikus diszkriminációs képesség visszatértének megállapításában. Az N1 hullám és az EN monitorozása az agy funkcionális állapotának megállapításában, valamint sebészeti beavatkozások utáni felépülés és a kóma prognózisának bejóslásában is használatos (73, 74, 154, 155, 156, 223). Egy nemrégiben végzett vizsgálat rámutatott, hogy propofol anesztézia kialakulása során az N1 eltűnése jó indikátora lehet a tudatvesztésnek, szemben az ENnel, amely még az öntudat megléte során eltűnik az akusztikus EKP-ról (333). Számos kísérleti adat bizonyítja, hogy az újdonság-feldolgozás szintén érintett skizofréniában (77, 92, 93, 201, 202, 252, 256). Ezek a vizsgálatok a P3a amplitúdójának csökkenéséről és/vagy latenciájának megnyúlásáról számoltak be. Egy vizsgálat azt is kimutatta, hogy a P3a amplitúdója, latenciája és skalp topográfiája különbözik Alzheimer-kórban és vaszkuláris demenciában, míg a P3b egyformán változik a kétféle betegségben (393). Tehát az újdonság-feldolgozás nem egyformán érintett a demencia degeneratív és vaszkuláris etiológiájú formáiban. A közelmúltban azt is kimutatták, hogy a P3a által tükrözött orientációs válasz Parkinson-kórban (359), alkoholizmusban (94, 152, 274, 284, 296), sőt még olyan személyeken is sérült, akiknél az alkoholizmus kialakulásának magas kockázata áll fenn (95). A fent leírt adatok egyértelműen rámutatnak, hogy a preattentív akusztikus információfeldolgozás milyen sokrétűen érintett a különböző betegségekben és rendellenességekben. Az EKP komponensek a kognitív folyamatokkal kapcsolatban álló agyi folyamatok objektív mutatói, s így segítségükkel a betegségek neuroanatómiai és neurokémiai háttere tanulmányozható.
31
3. Célkitűzések Kísérleteim célja az volt, hogy sokcsatornás EEG-elvezetések, az EKP technika és az ún. agytérképezés segítségével állatkísérletes modelleken (macska, macaca mulatta majom) vizsgáljam az automatikus, preattentív akusztikus ingerfeldolgozással kapcsolatos EKP komponenseket, keletkezési helyüket, és egymáshoz való topográfiai viszonyukat (a macska hallókérgének felszínén ill. majom esetében az agyfelszínen). Célkitűzéseim macskán: 1.
A
korai
akusztikus
kérgi
válasz
(P1)
amplitúdómaximumának
és
frekvenciafüggésének vizsgálata a hallókéreg felszínén krónikusan beépített elektródokkal narkózisban és éber állapotban. 2.
A humán akusztikus N1 hullám szupratemporális komponensének megfelelő komponens azonosítása és lokalizációja a hallókérgen a frekvencia-, intenzitásés ingergyakoriság-függés alapján.
3.
Az eltérési negativitás (EN) azonosítása és lokalizációja a hallókérgen az „oddball” paradigma paramétereinek változtatása révén.
4.
Az N1 és az EN topográfiai viszonyának vizsgálata a macska hallókérgén.
5.
Az EN előtti latenciában megjelenő pozitivitás (Pd) viszonyának vizsgálata az EN-hez képest.
6.
A P3a komponens vizsgálata a hallókérgen „újdonság” P3 paradigma segítségével. Célkitűzéseim majmon:
1.
A
korai
akusztikus
kérgi
válasz
(P1)
amplitúdómaximumának
és
frekvenciafüggésének makroelektródos vizsgálata a hallókéreg felszínén, epidurálisan, valamint a skalpon. 2.
A majom N39 és N85 komponenseinek vizsgálata epidurális elvezetésekkel.
3.
Az N85 és az EN topográfiai viszonyának vizsgálata epidurálisan.
32
4. Módszerek 4.1. Kísérleti állatok Az értekezésben ismertetett kísérleteimet egyrészt tenyészetből származó 9 házi macskán, másrészt intézetünk állatházában tenyésztett 7 Rhesus macacus (Macaca mulatta) majmon végeztem. Egy állatot kb. 1-1.5 évig vizsgáltam. A vizsgálatok során szigorúan betartottam az állatkísérletek nemzetközi etikai normáit. 4.2. Műtéti beavatkozás és elektródok Narkózis: A krónikus elektródok és az elektródmátrix beépítése sebészi narkózisban, a sterilitás szabályainak betartásával történt. A narkózis eléréséhez a macskák 40 mg/kg pentobarbitált kaptak intraperitoneálisan. A narkotikum adagolását a műtét során szükség esetén kisebb dózissal megismételtük. Majmok esetén a narkózist 10 mg/kg intramuszkuláris ketaminnal vezettük be (ennek hatására az állat elbódult és hozzáférhetővé vált), majd intravénás kanül beültetése után bevezető dózisként 30 mg/kg pentobarbitál adásával értük el a mély narkózist, amit ezután a narkotikum intravénás cseppinfúzióban való lassú adagolásával tartottunk fenn. A műtét alatt az állatok fiziológiai paramétereit szív- és légzésmonitorral figyeltük, valamint testhőmérsékletüket melegítéssel stabilizáltuk. A műtét után az állatokat 1-2 napig intenzív ketrecben helyeztük el, ahol fájdalomcsillapítót kaptak. Epidurális elektródok macskán: A
macskák
hallókérge
fölé
epidurálisan
egy
30
kontaktusból
álló
elektródmátrixot ültettünk be a 2. ábrán látható elrendezésnek megfelelően, hogy segítségével tanulmányozhassuk a kérgi komponensek topográfiai viszonyait. A mátrix elektródjai szövetbarát anyagból, 0.23 mm vastag, rozsdamentes, lakkszigetelt acéldrótból készültek. Végükről kb. 1 mm-nyi szigetelőréteget lekapartunk, ezt a részt horog alakúra hajlítottuk. Indifferens és földelektródként kis rozsdamentes acélcsavart alkalmaztunk, ezeket a műtét során a koponyacsontba csavartuk.
33
A műtéthez a macskák fejét sztereotaktikus célzóba (Kopf) helyeztük. A koponyacsont feltárása után a hallókéreg fölötti területen intraoperatív elvezetésekkel feltérképeztük a koppanó hangingerrel kiváltott potenciálok maximális amplitúdójának a helyét, s a műtét során az elektródmátrixot a már kimért optimális terület fölé ültettük
2. ábra. A macskaagy jobb oldaláról készült fénykép, az irányok jelölésével. A piros pöttyök az epidurális elektródmátrix sematikus elhelyezkedését jelölik a hallókérgi áreák fölött.
be. A mátrix elemeit egyenletesen elosztva, macskától függően egymástól kb. 1.5-2.5 mm-nyi távolságra, 6x5-ös elrendezésben helyeztük el (2. ábra). Az elektródok helyén fogászati fúróval apró lyukakat fúrtunk a csontba - oly módon, hogy a dura matert elérjük -, s a hajlított végű elektródokat ezekbe helyeztük be. Az indifferens elektródot a sinus frontalis fölötti csontba, a földelőelektródot pedig az os occipitaléba csavartuk be. Az elektródokat fogászati cementtel (Duracryl) rögzítettük a koponyacsonthoz, majd végüket sokpólusú miniatűr csatlakozóba (Winchester) vezettük. A fogászati cementben, a fej elülső részén, középen helyet képeztünk ki a csontvezetőnek is, mellyel kísérleteink legnagyobb részében az ingereket adtuk.
34
3. ábra. A majomagy sematikus ábrája bal felülnézetben. A piros pöttyök az epidurális elektródok vázlatos elhelyezkedését ábrázolják az agyfelszínre vetítve. Az alsó ábra az elektródok sematikus elhelyezkedését mutatja a fejtető felől nézve.
Epidurális elektródok majmon: A majmoknál (3 majom) a krónikus epidurális elektródok beültetése hasonló műtéti procedúrával történt, mint a macskák esetében. A különbség ez esetben az elektródok elhelyezkedésében és elrendezésében volt. Mivelhogy a majom hallókérge az emberi hallókéreghez hasonlóan helyezkedik el a temporális lebeny mélyén, az emberi EEG-elvezetéseket modellezve az elektródokat a majom koponyatetőjén a nemzetközi 10-20-as rendszernek megfelelően, egyenletesen elosztva rendeztük el (3. ábra). 32 epidurális elektródot ültettünk be, amelyek szintén 0.23 mm átmérőjű rozsdamentes acéldrótból készültek, végükre acélcsavart forrasztottunk. A csavarokat úgy tekertük bele a koponyacsontba, hogy végük a durát érje el. Az indifferens és földelőelektródokat hasonlóan helyeztük el, mint a macskákon. Tekintettel arra, hogy a kísérletek közben a majmok feje az akriláttömbnél fogva rögzítve van, és így jelentős
35
mechanikai hatás éri az akrilát és a koponyacsont érintkező felületét, az akriláttömböt a csonthoz műanyag és fém csavarokkal is rögzítettük. A műtét utáni időszakban mind a macskák, mind a majmok antibiotikum kezelésben részesültek, és a kísérleteket csak teljes felépülésük után kezdtük meg. Skalpelektródok majmon: A korai pozitív kérgi komponens frekvenciafüggő eloszlását 4 majom fejbőrén is vizsgáltuk narkózisban. A kísérlet előtt az állatot a már ismertetett módon elaltattuk, majd a fejtetőn - a szőr leborotválása után - az epidurális elektródok elhelyezkedéséhez hasonlóan kimértük és kijelöltük az elvezetések helyét. 25G injekciós tűből készült tűelektródokat használtunk, amit alkoholos fertőtlenítés után a kijelölt helyekre a skalp bőrébe szúrtunk. Referenciaként a fülcimpára helyezett klipszelektród szolgált, földelésnek pedig a mellső láb bőrébe szúrt tűelektródot használtunk. A kísérlet alatt a majom fejét az orbiták alsó pereménél és a szájüreg csontos pontjainál befogóval rögzítettük. Az állatot monitoroztuk, melegítettük és szükség esetén kiegészítő narkotikumot adagoltunk. Akut direkt akusztikus kérgi elvezetés majmon: Egy súlyos, de nem idegrendszeri betegségben szenvedő majom esetén lehetőségünk nyílt arra, hogy a hallókérget a 4. ábrán vázolt módon narkózisban feltárjuk. A fissura Sylvii magasságában egy csontablakot készítettünk, a hallókéreg fölötti gyrust eltávolítottuk, s így az alább ismertetett elektródmátrixot közvetlenül a hallókéregre helyezve onnan kérgi válaszokat vezettünk el. A 4. ábrán látható 32 kontaktusú mátrix szintén 0.23 mm átmérőjű rozsdamentes acéldrótból készült, úgy, hogy a drótokat akrilátba öntöttük, majd az akrilát megkeményedése után a mátrix felszínét simára csiszoltuk. Az elvezető felszín a drótok átmetszeti felülete volt. A mátrix mérete 8x6 mm volt.
36
4. ábra. A majomagy sematikus ábrája bal oldalnézetben, amelyen a parietális operculum hiánya révén láthatóvá válik a planum temporale. A planum temporale területén elhelyekedő hallókéreg zölddel, a hallókérgi AI área sárgával, az elektródmátrix elhelyezkedése pedig pirossal van jelölve. Az alsó ábra az elektródmátrixot ábrázolja sematikusan, a kísérlet közbeni elhelyezkedésnek megfelelő irányok jelölésével. A piros pöttyök az egyes elvezető kontaktusokat jelölik.
4.3. Kísérleti paradigmák és ingerek Ingerelőállítás és prezentáció: A hangingereket számítógéppel vezérelt hanggenerátorral (BK-096) állítottuk elő, s megfelelő erősítés után, a kísérleti céloktól függően, csontvezetőn (Oticon, 10380) vagy kisméretű hangszórón keresztül alkalmaztuk. A csontvezető használata azért előnyös,
mert
rögzített
pozícióban
helyezkedik
el
az
akrilátban
kialakított
bemélyedésben, ezáltal a szabadon mozgó állatokon konstans intenzitású akusztikus input tartható fenn (158). Macskáknál a csontvezetővel való ingeradás elméletileg minden helyzetben megfelelő lenne, azonban a 4 kHz fölötti frekvenciájú tiszta hangokat csontvezetővel nem lehet előállítani, ezért azokban a kísérletekben, amelyekben
magas
frekvenciájú
ingereket
használtunk,
miniatűr
fülhallgatót
(Panasonic) alkalmaztunk, amit az állat hallójáratának bemenetétől 0.5-1 cm-re helyeztük el. Ehhez a kísérleti helyzethez a macskát zsákba és dobozba helyeztük, a
37
fejét pedig az akriláttömbön lévő csavarok segítségével rögzítettük. Macskánál a hangszóróval történő ingerlés az elektródmátrixhoz képest az ellenoldali fülbe történt. Majmoknál az ingeradás minden esetben fejhallgatóval (TDH 39P), unilaterálisan történt, amit általában a hallójárat bemenetétől 0.5-1 cm-re helyeztünk el. Kísérleti paradigmák: Tonotópia
paradigma:
az
EKP
komponensek
frekvenciafüggésének
vizsgálatához az állatok különböző frekvenciájú (500 Hz, 1, 2, 4, 8, 12, 14 és 16 kHz) tiszta hangokat kaptak randomizált sorrendben, habituáció után. 3 féle hangintenzitást alkalmaztunk: 80 dB, 50 dB és 40 dB peSPL. Az ingerek 200 ms hosszúak voltak, felés lefutási idejük 5-5 ms, az ISI pedig 1 sec volt. Egy ingersorozatban a különböző frekvenciájú hangokból 200-200 szerepelt. EN paradigmák: a frekvencia EN vizsgálata habituáció után az általánosan használt ún. passzív “oddball” paradigmával történt. Ennek során az állat azonos ingerekből álló sorozatot kap, amelyben időnként egy eltérő inger szerepel. Az ingersorozat gyakori ingereit sztenderd ingernek, míg a ritka ingereket deviánsnak nevezzük. Ezekben a paradigmákban szintén tiszta hangokat alkalmaztunk, és a sztenderd és deviáns inger frekvenciája közötti különbséget (deviancia) az EN azonosítása érdekében változtattuk. 4 féle devianciát használtunk: 1 kHz-1.2 kHz (20% eltérés), 1 kHz-1.5 kHz (50% eltérés), 1 kHz-2 kHz (100% eltérés) és 1 kHz-4 kHz (300% eltérés). Az EN ábrázolása érdekében a deviáns ingerekre kapott válaszokból kivontuk a sztenderd ingerekre kapott válaszokat, s ezáltal ún. különbséggörbéket kaptunk. A fenti ingerpárok mindkét tagja szerepelt mind sztenderdként, mind deviánsként, így lehetővé vált, hogy azonos fizikai paraméterű (frekvencia) sztenderd és deviáns ingerrel kiváltott válaszokat hasonlítsunk össze. Így kiküszöbölhető az abból származó hiba, hogy az eltérő frekvenciák esetén esetleg más az EKP-k hullámformája. Ennek a módszernek a használatával az ingerpárban szereplő kétféle frekvencia miatt minden kísérletből két adatot kaptunk. Az EN-t olyan paradigmákkal is vizsgáltuk, ahol az ingerek frekvenciája magas volt. Ez esetben 2 féle devianciát használtunk: 12 kHz-16 kHz (33%) és 14 kHz-16 kHz (14%). A deviáns inger előfordulási gyakorisága (probabilitása) mind az alacsony, mind
38
a magas frekvenciájú paradigmák esetén 6,25 %-os volt (minden 16-ik inger deviáns), az ingerlés gyakorisága pedig 3/sec. Az ingerek hossza 15 ms volt 5-5 ms fel- és lefutási idővel, az intenzitás pedig 80 dB peSPL volt. Egy-egy ingersorozatban összesen 200 deviáns szerepelt. Majmok esetén a fentiektől eltérő EN paradigmát használtunk. A deviáns inger probabilitása kétféle volt: 12,5% (minden 8. hang deviáns) ill. 25%-os (minden 4. hang deviáns). A paradigmában alkalmazott ingerpár 1 és 2 kHz volt (100%-os deviancia). Az ingerek egyéb paraméterei a fentiekkel megegyeztek. Az EN ISI- és probabilitás-függésének vizsgálata: erre a célra 3 féle ISI-t (333, 166 és 99 ms) és 3 féle deviáns probabilitást (2, 5 és 10%) alkalmaztunk. A kétféle paramétert kombinálva így összesen 9 féle ingersorozatot használtunk. Az ingersorozatokat minden állat meghatározott sorrendben kapta: a legalacsonyabb probabilitású (2%) sorozatokat adtuk először, kezdve a leghosszabb ISI-vel, majd az ISI-t blokkonként csökkentettük. Az alacsony deviáns probabilitású sorozatok időbeli hosszúsága miatt egy ingersorozat ezekben a kísérletekben 50 deviánst tartalmazott. A paradigmában alkalmazott ingerpár 1 és 2 kHz volt (100%-os deviancia). Az N1 hullám ISI-függésének vizsgálata: az N1 komponens amplitúdójának az inger ismétlési gyakoriságától való függését 1 kHz-es hanggal vizsgáltuk, 5 és 0.2 sec közötti ISI-ket használva. Az N1 hullám intenzitás-függésének vizsgálata: Az N1 amplitúdójának az inger intenzitásától való függését szintén 1 kHz-es hanggal vizsgáltuk, 3 féle intenzitást használva: 80, 50 és 40 peSPL. P3a paradigma: a P3a komponens vizsgálatára olyan EN paradigmát használtunk, amelyben időnként valamelyik sztenderd inger helyett az állat számára teljesen új inger szerepel. A paradigmában 1 és 1.5 kHz-es ingerpárt használtunk, az új ingerek pedig különböző, 500 Hz alatti frekvenciájú igen mély hangok voltak. Az új hangok random módon jelentek meg az ingersorozatban a különböző pozíciójú sztenderdek helyén, és a sztenderd-deviáns blokkok 20 %-ában szerepeltek. Az ingerek egyéb paraméterei megegyeztek az EN paradigmánál leírtakkal. A paradigma alkalmazása előtt az állat habituálva lett olyan paradigmával, amelyben nem szerepeltek az új ingerek.
39
A kísérleti állat elhelyezkedése: A legtöbb kísérlet közben, amikor csontvezetőt alkalmaztunk ingeradásra, a macskák egy hangszigetelt szobában elhelyezett vizsgálóketrecben foglaltak helyet, amelyben szabadon tudtak mozogni. Hangszóró használata esetén a macskát a fentiekben leírt módon rögzítettük. A majmok kísérlet közben a hangszigetelt szobában elhelyezett majomszékben foglaltak helyet, melyben a fejük minden esetben rögzítve volt. 4.4. Elvezetési technika és adatfeldolgozás Az elvezetések egy 32 csatornás erősítő rendszer (frekvenciaátvitel: 1-1000 Hz), a mintavételezés pedig Neuroscan® Acquire számítógépes program segítségével történt. Az EKP-kat monopolárisan, a sinus frontalisba helyezett rozsdamentes acélcsavar referenciaelektróddal szemben vezettük el. Földelési pontként az os occipitáléba helyezett acélcsavar szolgált. A bioelektromos jeleket a Winchester csatlakozóból könnyű, hajlékony, zajmentes sokeres kábellel vezettük az erősítő rendszerbe. A jeleket 12 bites A/D konverzió után személyi számítógép merevlemezén tároltuk. Az EKP-k átlagolása, az adatok feldolgozása és a potenciál-eloszlási térképek készítése szintén IBM kompatibilis PC-ken a Neuroscan® Edit programcsomag segítségével történt. A kísérletek során összegyűjtött nagy mennyiségű adatot digitális adathordozókon, főleg mágnesszalagon
tároltuk,
ezek
lehetővé
teszik
az
adatok
különböző
célú
utófeldolgozását is. Az adatok statisztikai feldolgozását SPSS 8.0 for Windows számítógépes programmal végeztem. Az EN szignifikanciájának vizsgálatához páros t-próbát végeztem. A deviancia mértékének és az EN-nek az összefüggéseit egyváltozós ANOVA-val (one-way ANOVA), valamint post-hoc tesztekkel (Bonferroni), az EN és a Pd közötti kapcsolatot pedig Pearson korrelációs koefficiens számolásával vizsgáltam. A P2 és a Pd latenciakülönbségeinek összehasonlítására páros t-próbákat alkalmaztam. Az ISI, a deviáns probabilitás és az EN összefüggéseinek vizsgálatára kétváltozós ANOVA-t (two-way ANOVA) használtam, ahol az ISI és a probabilitás szerepeltek faktorokként. Az EN és az IDI közötti összefüggés feltárására görbeillesztést alkalmaztam.
40
5. Eredmények 5.1. Eredmények macskán 5.1.1. Akusztikus EKP hullámforma éber macska hallókérgén Mivel a macska hallókérgi területei az agy laterális oldalán, a gyrus ectosylvius medialen és az azt körülvevő régiókon helyezkednek el (1. ábra), ezért az in vivo fiziológiai vizsgálatok számára – így krónikus EKP vizsgálatok számára is − könnyen hozzáférhetőek. Az itt bemutatott kísérletekben az éber, szabadon mozgó macskák hallókérgének felszínéről epidurálisan elvezethető akusztikus EKP-k általános hullámformája hasonló volt ahhoz, amit első ízben Teas és Kiang (351b) írtak le, valamint megegyezett azzal a komponensstruktúrával, amit Karmos és mtsai (158b), mint B-típusú, vagy AII típusú választ írtak le. Az 5. ábrán átlagos intenzitású (70-80 dB) tiszta hangingerrel (1 kHz) kiváltott tipikus EKP-t láthatunk, amely 200 egyedi válasz átlagolásából származik. Az EKP két egymást követő pozitív komponenssel kezdődik, amelyet egy széles negatív hullám követ. Az első pozitív csúcs (a továbbiakban P1) 11-15 ms közötti latenciával (átlag latencia: 13.72 ms; STD = 1.62; N = 6), míg a második pozitív csúcs (P2) 22-28 ms latenciával jelentkezett (átlag latencia: 25.5 ms; STD = 3.4; N = 6). Az ezeket követő negatív hullám (N1) csúcslatenciája 40 és 62 ms között mozgott (átlag latencia: 53 ms; STD = 5.23; N = 6) (281). A negatív hullámot a legtöbb esetben egy széles, kis amplitúdójú pozitivitás követte, 100-120 msos jellemző latenciával (a továbbiakban P100). Éber állaton, a kísérleti szituációtól függetlenül (de természetesen a fizikai paraméterektől függően változó amplitúdóval és latenciával), a fent említett hullámok mindegyike obligát módon kiváltódott.
41
5. ábra. A macska hallókérgéről elvezethető tipikus akusztikus EKP hullámforma. A jellegzetes obligát komponenseket nyilak jelölik
5.1.2. A korai komponens (P1) frekvenciafüggése 5.1.2.1. Narkózis A topográfiai vizsgálatok bevezetőjeként a P1 komponens amplitúdó-eloszlását tanulmányoztuk a hallókérgen, amely jól vizsgálható mind narkózisban, mind éber állapotban, s ezáltal megbízható topográfiai viszonyítási alapként szolgál a többi komponensre
vonatkozóan.
A
P1
frekvenciafüggő
amplitúdó-eloszlásának
vizsgálatához pentobarbital narkózist alkalmaztunk. A narkózis használata ennek tanulmányozásában azért előnyös, mert a pentobarbital hatása alatt csak a korai pozitív kérgi komponens (P1) vezethető el a hallókéregről (351b), amelyet a primer thalamokortikális bemenet hoz létre, ezáltal az jól elkülöníthető, nincs átfedésben más, későbbi komponensekkel. A 6. ábra fölső részén egy macskáról (154.) narkózisban elvezetett, különböző frekvenciájú tiszta hangokkal (1, 4, 16 kHz) kiváltott, átlagolt válaszok láthatóak. A korai pozitív komponens latenciája a frekvenciától függően 21.5 ms volt az 1 kHz-es inger, 17 ms a 4 kHz-es inger, és 16 ms a 16 kHz-es inger esetében. Éber állapotban e komponens latenciája 11-15 ms, a latencia megnyúlását a mély narkózis magyarázza. A P1 frekvenciától függő eloszlása amplitúdó-eloszlási térképeken (6. ábra alsó része) szemléltethető, amelyek a komponens csúcslatenciájának megfelelően készültek. A térképeket összehasonlítva jól látható, hogy a komponens
42
amplitúdó-maximuma kifejezett különbséget mutat a vizsgált frekvenciák esetén. Az amplitúdómaximum a 4 kHz-es inger esetében följebb és kissé hátrébb tolódott az 1 kHz-es inger maximumához képest, míg a 16 kHz-es inger esetén a maximum a 4 kHznél tapasztalttól előrébb, az 1 kHz maximumától pedig följebb helyezkedik el. Tehát ezen a macskán ív alakban elhelyezkedő frekvencia reprezentáció mutatható ki a P1 komponens esetében: az alacsony frekvenciák ventrálisan, míg a magas frekvenciák dorzálisan reprezentálódnak.
1 kHz
-10 µV
10 ms
4 kHz
-10 µV
10 ms
16 kHz
-10 µV
10 ms
6. ábra. A fölső ábrasor a macska hallókérgének felszínéről narkózisban elvezetett EKP-kat ábrázolja 1, 4 és 16 kHz-es tiszta hangingerek esetén. Az alsó ábrasor az EKP-k pozitív komponenseinek csúcslatenciájában készült amplitúdótérképeket ábrázolja. Az anterior irány a térképek bal oldalán, míg a posterior irány a jobb oldalukon található.
A kísérletek befejezte után a macskákat pentobarbital túladagolásával túlaltattuk és az elektródmátrix elhelyezkedését anatómiailag lokalizáltuk a hallókéreg fölött. Ezáltal lehetővé vált annak azonosítása is, hogy a P1 hol mutatott amplitúdómaximumot a hallókérgen. A 7. ábra a P1 komponens topográfiai eloszlásának individuális különbségeit ábrázolja a vizsgált macskák hallókérgének felszínén. Az ábra együtt mutatja be a narkózisban és éber állapotban tapasztalt amlitúdómaximumok lokalizációját. Ezzel a módszerrel narkózisban a vizsgált 6 macska közül 5 esetben volt kimutatható a P1 frekvenciafüggő reprezentációja a hallókérgen, az egyik macskán (7. ábra, 05) viszont a P1 eloszlásában nem mutatkozott számottevő frekvenciától függő különbség. A magas és alacsony frekvenciák (1 és 16 kHz) reprezentációjának
43
maximuma közötti térbeli távolság macskától függően 1.9-4 mm volt. A reprezentáció térbeli irányultsága majdnem minden esetben hasonló volt: 4 macskán a hanginger frekvenciájának növekedésével párhuzamosan az amplitúdó-eloszlás maximuma ventráltól dorzál felé tolódott. Csupán egy macskán volt tapasztalható anterodorzális irányú eltolódás a magas frekvencia hatására (7. ábra, 06). 5.1.2.2. Éber állapot Miután
narkózisban
a
fent
leírt
módszerrel
azonosítottuk
a
primer
thalamokortikális input lokalizációját a hallókérgen, a P1 komponens frekvenciafüggő eloszlását éber állapotban elvezetett válaszokon is megvizsgáltuk, és topográfiáját összevetettük a narkózisban tapasztaltakkal. A P1 frekvenciafüggő reprezentációja éber állapotban is kimutatható volt, amelyet a 15. ábra A része mutat az egyik macska esetében. Az ábrán látható, hogy a 16 kHz-es inger reprezentációja dorzál felé tolódott az 1 kHz-es ingeréhez képest. A vizsgált 6 macskánál kapott topográfiai viszonyokat a 7. ábra mutatja be, amelyen összevethetőek a két állapotban tapasztalt topográfiai viszonyok. Általánosan elmondható, hogy a narkózisban és éber állapotban elvezethető P1
komponens
amplitúdómaximuma
nagymértékben
átfedi
egymást,
kisebb
különbségeket a kétféle állapotban tapasztalható reprezentációban 2 macska esetében figyeltünk meg (7. ábra, 02 és 06). Jól látható, hogy a P1 amplitúdómaximuma a gyrus ectosylvius mediale középső részére esik az alacsony frekvencia esetén, míg magas frekvenciánál a maximum dorzál vagy anterodorzál felé tolódik (279).
44
7. ábra. A P1 komponens amplitúdómaximumainak lokalizációja 6 macska hallókérgén alacsony (1 kHz) és magas (16 kHz) frekvenciák esetén, narkózisban és éber állapotban vizsgálva. Az ábra a macskaagy laterális oldalának kinagyított részletét ábrázolja; középen a gyrus ectosylvius mediale, jobb oldalon pedig a gyrus ectosylvius posterior látható.
5.1.3.
Az N1 hullám jellemzői a macska hallókérgén
5.1.3.1. Frekvenciafüggés Macskán a korai pozitív komponenseket követő első negatív hullám csak éber állapotban vezethető el, és átlagos intenzitású ingert (70-80 dB) alkalmazva 40-62 msos csúcslatenciával jelentkezik. Korábbi vizsgálatok szerint ez a komponens felelhet meg a humán N1 hullámnak (52), amely a humán skalpról kb. 100 ms-os latenciával vezethető el. Az emberi EKP komponenseknél rövidebb latenciák a macskaagy kisebb méretével magyarázhatóak. Mivel az N1 szupratemporális komponensét létrehozó sejtpopulációk tonotópiás szervezettségét számos humán vizsgálat kimutatta (ld. bevezető), ezért azt
45
tanulmányoztuk, hogy a macskán obligát módon megjelenő negatív hullám mutat-e frekvenciafüggő amplitúdó-eloszlást. Az eredményt alacsony (1 kHz) és magas frekvenciás inger (16 kHz) esetében a 8. ábra mutatja. Az ábrán látható amplitúdótérképek szintén a 154. macskáról készültek, így a P1 (6. ábra) és a negatív hullám eloszlása könnyen összevethető. A komponens csúcslatenciája az előbbi inger esetén 49 ms, míg az utóbbinál 46 ms volt.
8. ábra. A macska hallókérgéről éber állapotban elvezetett EKP-k negatív komponensének csúcslatenciájában (50 ms) készült amplitúdótérképek 1 és 16 kHz-es ingerek esetében.
A 8. ábra térképeit összehasonlítva jól látható, hogy a 16 kHz-es inger esetében az amplitúdómaximum följebb és egy kissé előrébb tolódott az 1 kHz-es ingernél tapasztaltakhoz képest. Ezt az eloszlási mintázatot összehasonlítva a korai komponensével, látható, hogy az eloszlás maximuma és a frekvenciafüggő eltolódás iránya nem egyezik meg pontosan, de a két jelenség a hallókéreg hasonló területén figyelhető meg, tehát a két komponens a hallókéreg ugyanazon áreáján generálódik. A negatív hullám tonotópiás tulajdonságai alapján következtethetünk arra, hogy az megfelelhet a humán N1 hullámnak. A P1 és N1 topográfiája közötti átfedés, és a hasonló frekvencia reprezentáció minden vizsgált macska hallókérgén megfigyelhető volt. (Az N1 amplitúdómaximumának lokalizációját a vizsgált macskák hallókérgén, 1 kHz-es inger esetén a 16. ábra mutatja.) A P1 és N1 komponens topográfiai
46
azonosságait egy másik macska (148.) esetében a 15. ábrán (A ill. B) is megfigyelhetjük. 5.1.3.2. Függés az ingerlés gyakoriságától és az intenzitástól A humán N1 hullámnak a tonotópiás reprezentáción kívül – mint ezt korábban olvashattuk − még két olyan karakterisztikus tulajdonsága van, amelyek az ingerek fizikai tulajdonságainak megváltoztatásával vizsgálhatóak: az N1 függ az inger intenzitásától és az ingerlés gyakoriságától. Abból a célból, hogy a humán adatokkal való egyezést méginkább megerősítsük, miszerint a macska hallókérgéről elvezethető negatív hullám megfelel a humán N1 hullámnak, megvizsgáltuk a negativitás viselkedését a fenti két szempontból is.
9. ábra. A: A macska hallókérgéről elvezetett akusztikus EKP-k különböző ingerlési gyakoriságok (5 s, 1 s, 0.3 s, 0.2 s) esetében. B: Az N1 csúcslatenciájában mért amplitúdók az ingerlés gyakoriságának (ISI) függvényében.
47
Az N1 amplitúdójának az ingerlés gyakoriságától való függését (rate effect; refractoriness) különböző ISI-kkel adott 1 kHz-es ingerrel vizsgáltuk (ISI = 5 s - 0.2 s). Az így kapott EKP-k a 9. ábra fölső részén láthatóak, amelyeket szintén a 154. macskáról vezettünk el. Az ábrán látható EKP-k a hallókéreg azon területéről származnak, ahol az 1 kHz-es ingerre adott válasz amplitúdómaximumot mutatott. A válaszokon jól megfigyelhető a 48-50 ms-os latenciában megjelenő prominens N1 komponens, amelynek amplitúdója az ingerlés gyakoriságának növelésével fokozatos csökkenést mutat, míg latenciája nem változik számottevően (280). Az N1 amplitúdó fokozatos csökkenése az ISI függvényében az ábra alsó részén látható grafikonon is jól megfigyelhető. Az N1 változásán kívül a válaszokon azt is láthatjuk, hogy a P2 és a P100 is érzékenyen reagál az ISI változására, míg a P1-en ez a hatás kevésbé figyelhető meg.
10. ábra. A macska hallókérgéről elvezetett EKP-k különböző intenzitású (80, 50, 40 dB) tiszta hangingerek esetében.
Az N1 ingerintenzitástól való függését a 10. ábra mutatja, amelyen három különböző intenzitású (80, 50 és 40 dB) hangingerrel kiváltott választ láthatunk. Az EKP-kon – amelyek szintén a fent említett hallókérgi területről származnak – jól látható, hogy az inger intenzitásának csökkenésével párhuzamosan csökken az N1 amplitúdója, latenciája pedig növekszik. A 80 dB intenzitású hanginger esetén a hullám latenciája átlagos értéket (53 ms) mutat, míg az igen halk 40 dB-es inger esetén a
48
latencia megnyúlt, a szokványos értéket meghaladja (65 ms). Az intenzitástól függő, hasonló szisztematikus változás figyelhető meg a P1 komponens amlitúdója és latenciája, valamint a P2 latenciája esetén is. A fenti eredményekkel – miszerint a szóban forgó negatív hullám függ az ingerintenzitástól és az ingerlés gyakoriságától − további megerősítést nyert, hogy a macskáról elvezethető akusztikus EKP-k 40-62 ms-os latenciájú, frekvenciafüggést mutató negatív hulláma a humán N1 hullám megfelelője. 5.1.4. A macska különböző hallókérgi területein megfigyelhető változások az “oddball” paradigmában Az “oddball” paradigmával (amely alapvetően az EN vizsgálatára használatos) végzett kísérletek esetén a sztenderd és deviáns ingerekre adott válaszok összehasonlításával mutatható be, hogy milyen folyamatok zajlanak a hallókéreg különböző területein ebben a kísérleti helyzetben. Az általunk alkalmazott elektródmátrix segítségével az egyes hallókérgi áreákon zajló jelenségek egyidőben vizsgálhatók, és az amplitúdótérképek révén az “oddball” helyzetben megjelenő komponensek topográfiai különbségeiről is információkat nyerhetünk. A 11. ábrán a macska két különböző hallókérgi területéről (AI és AII) “oddball” paradigmában elvezetett válaszokat láthatunk. A paradigmában a sztenderd és deviáns ingerek közötti deviancia 50%-os volt (1 kHz - 1.5 kHz), és az ábrán látható válaszok szintén a 154. macskáról származnak. A bal oldalon (A) látható EKP-kat arról a területről vezettük el, ahol a P1 maximális amplitúdóval jelentkezett. Ezen a területen az N1 nagy amplitúdóval, és a szokványos latenciával (54 ms) jelentkezett. Szembetűnő, hogy a deviáns inger esetén az N1 latenciatartományában a negativitás megnövekedett a sztenderd ingerre adott válaszhoz képest, és ahogy az a 11.A. ábra alsó részén lévő különbséggörbén is látható, az amplitúdónövekedés az N1 csúcslatenciájában volt a maximális (55 ms). A fentiekben bemutatott területtől ventrálisan elhelyezkedő hallókérgi terület topográfiailag a macska másodlagos akusztikus áreájának (AII) felel meg, amely szintén a gyrus ectosylvius medialén található (1. ábra). Az erről a területről elvezetett válaszokat a 11.B ábra mutatja. A válaszokon elkülöníthetőek voltak a már taglalt
49
obligát komponensek, de kisebb amplitúdóval jelentkeztek, mint az előbb említett területen. Az N1 komponens az AII áreán is 54 ms-os csúcslatenciát mutatott. A sztenderd és deviáns ingerekre adott válaszok összehasonlításakor itt is tapasztalható volt egy negativitásnövekedés a deviáns ingerre adott válaszon, azonban ennek a latenciája eltért az előbb bemutatott áreán megfigyelhető negativitáskülönbség latenciájától. A különbséggörbén (11.B ábra alsó része) jól látható, hogy a negativitásnövekedés itt az N1 komponens csúcslatenciájánál mintegy 20 ms-mal később, 73 ms-os csúcslatenciával jelentkezett. Az is látható, hogy erről a hallókérgi területről elvezetett sztenderd ingerre megjelenő válaszon az N1 komponens amplitúdója igen kicsi, és a latenciakülönbségek miatt a negativitásnövekedés nem értékelhető e komponens megnövekedéseként. Tehát azt a következtetést vonhatjuk le, hogy az „oddball” paradigmában az AI és az AII hallókérgi területen eltérő folyamatok zajlanak.
11. ábra. A:”Oddball” paradigmában a macska AI áreájáról elvezethető, deviáns és sztenderd inger által kiváltott EKP-k (fönti ábra), valamint különbséggörbéjük (lenti ábra). B: ”Oddball” paradigmában a macska AII áreájáról elvezethető, deviáns és sztenderd inger által kiváltott EKP-k (fönti ábra), valamint különbséggörbéjük (lenti ábra).
50
5.1.5. Az EN jellemzői a macska hallókérgén és topográfiai viszonya az N1 hullámhoz 5.1.5.1. Az EN függése az ingerdevianciától Az eddigiekben azt mutattam be, hogy a macska hallókérgéről elvezethető, obligát módon megjelenő negatív hullám az ingerparaméterektől (frekvencia, ingerlés gyakorisága, intenzitás) való függése alapján megfeleltethető a humán N1 hullámnak. Továbbá arra vonatkozó eredményeket is bemutattam, hogy az „oddball” paradigmában a deviáns inger hatására megjelenő frekvencia EN az N1-től eltérő lokalizációban, a macska AII áreáján jelentkezik. Humán kísérleti adatok szerint az “oddball” paradigma bizonyos paramétereinek (ingerdeviancia, probabilitás, ingergyakoriság) változtatásával párhuzamosan az EN jellegzetes változásokat mutat (130, 141, 248, 377). Abból a célból, hogy kimutassuk, hogy a macska hallókérgéről elvezethető EN mutat-e a humán EN-hez hasonló szisztematikus, statisztikailag kimutatható változásokat különböző ingerdevianciák hatására, a már bemutatott 6 macskán egy kísérletsorozatot végeztünk, amely során az „oddball” paradigmában 4 féle frekvenciadevianciát (300, 100, 50 és 20 %) alkalmaztunk. A macskák túlaltatása után az N1 és az EN keletkezésének helyét a P1éhez hasonlóan szintén lokalizáltuk a hallókéreg felszínén. A lokalizációnak és a fent említett kísérletnek az eredményeit ebben és a következő fejezetben (5.1.5.2.) mutatom be. A 12. ábrán „oddball” paradigmából származó, 1 kHz-es sztenderd és deviáns ingerekkel kiváltott tipikus válaszok, valamint különbséggörbéjük látható az egyik vizsgált macska (148.) esetében (a deviancia mértéke 20% volt). A válaszok az AI és AII área közötti átmeneti területről származnak, ahol – habár kisebb amplitúdóval – az összes releváns komponens (P1, N1, EN) megjelent. A deviáns ingerre adott válaszon jól látható, hogy az N1-et követően egy másik negativitás, az EN jelent meg, amely a különbséggörbén méginkább ábrázolódott. Az EN csúcslatenciája ezen a macskán és ennél a devianciánál 74 ms volt.
51
12. ábra. A macska hallókérgéről ”oddball” paradigmában elvezethető jellegzetes hullámformák 1 kHz-es sztenderd és deviáns ingerrel kiváltva. A szaggatott vonal a különbséggörbét ábrázolja.
A kísérletsorozatban vizsgált 6 macskáról származó különbséggörbékből nagyátlagok készültek külön-külön a 4 féle frekvenciadeviancia esetében. A következőkben bemutatott görbék és EN adatok minden macskán azokról az elektródokról
származnak,
ahol
az
EN
amplitúdómaximumot
mutatott.
A
különbségekből készült nagyátlagokat a 4 deviancia esetén a 13.A ábra mutatja. Az EN csúcslatenciája a frekvenciadeviancia mértékétől függően a különbséggörbéken mérve 62 (300 %) és 74 ms (20 %) között mozgott. A különbséggörbéken jól látható, hogy mind
az
EN
amplitúdója,
mind
latenciája
szisztematikusan
változott
a
frekvenciadeviancia függvényében (281). A legnagyobb devianciánál (300%) az EN (62 ms) majdnem átfedésben volt az N1-gyel, viszont a kis devianciák esetén (20, 50%) latenciájának hosszabbodása miatt jól elkülönült az N1-től. A 13.B ábrán a különbséggörbéken mért EN amplitúdók és latenciák átlagos értékeiből készült grafikonokat láthatunk, amelyeken az EN szisztematikus változásai a deviancia függvényében tisztán ábrázolódnak.
52
13. ábra. A: A 6 vizsgált macskáról elvezetett különbséggörbék nagyátlagai 4 féle frekvenciadeviancia (300, 100, 50 és 20 %) esetében. B: Az EN átlagos amplitúdója (bal oldali grafikon) és átlagos latenciája (jobb oldali grafikon) a 6 macska esetén a frekvenciadeviancia függvényében.
A páros t-próba rámutatott, hogy az AII áreán a deviáns ingerekkel kiváltott válaszon az EN csúcslatenciájában mért amplitúdó minden deviancia esetén szignifikánsan nagyobb volt, mint a sztenderd ingerre adott válaszon ugyanabban a latenciában mért amplitúdó (20%: t=8.0, df=13, p<0.001; 50%: t=4.8, df=11, p<0.01; 100%: t=4.8, df=11, p<0.01; 300%: t=3.8, df=5, p<0.05). A mért amplitúdóértékek átlagait az 1. táblázat mutatja. Az egyszempontos varianciaanalízis (ANOVA) kimutatta, hogy mind az EN latenciája, mind amplitúdója szignifikáns változásokat mutatott a deviancia függvényében (latencia: p<0.005; amplitúdó: p<0.05). A post-hoc tesztek (Bonferroni) szignifikáns latenciakülönbséget mutattak ki a 20 és 100%-os (p<0.005), valamint a 20 és 300%-os (p<0.05) devianciák között, és szignifikáns
53
amplitúdókülönbséget mutattak ki a 20 és 300% (p<0.01), valamint az 50 és 300%-os (p<0.05) devianciák között (281).
1. táblázat. Az EN átlagos amplitúdója, valamint a sztenderd ingerre adott válasz átlagos amplitúdója (sztenderd amplitúdó) az EN latenciájában az AII áreán az alkalmazott devianciák esetében. A zárójelben az átlagokhoz tartozó szórásértékek vannak feltüntetve.
Deviancia mértéke
20%
50%
100%
300%
EN amplitúdó
-10.1 (±16.4)
-12.3 (±14.2)
-22.9 (±21.9)
-40.5 (±35.7)
1.6 (±12.3)
1.1 (±6.3)
-0.76 (±8.3)
-4.1 (±13.4)
(µV) Sztenderd amplitúdó (µV)
Az EN deviancia-függését magas frekvenciás ingerpárokkal is vizsgáltuk, annak vizsgálata céljából, hogy vajon kimutatható-e topográfiai különbség az alacsony és a magas frekvenciás ingerekkel kiváltott EN között. Humán kísérletekben ugyanis a különböző frekvenciájú ingerekkel kiváltott EN ekvivalens dipólját eltérő helyre lokalizálták a hallókérgen belül, ami arra utal, hogy az EN-t tonotópiásan szervezett sejtcsoportok hozzák létre (267, 353, 394). Ez esetben azonban csak kétféle frekvenciadevianciát használtunk, mert magas frekvenciájú ingereket csak a macska füléhez helyezett kisméretű hangszóróval lehet adni, és ehhez a kísérleti helyzethez az állatokat rögzíteni kellett. Éppen ezért ebben a sorozatban csak 3 állat vett részt. A 14. ábrán ebből a kísérletből kapott EN különbséggörbék nagyátlagait láthatjuk az alkalmazott kétféle (33 és 14%) deviancia esetében. Az ábrán látható, hogy a nagyobb deviancia nagyobb amplitúdójú és rövidebb latenciájú (60 ms) EN-t váltott ki, míg a kisebb deviancia esetén az EN amplitúdója csökkent, latenciája pedig megnyúlt (75 ms). Ezek a változások konzisztensek az alacsony frekvenciájú ingerekkel kiváltott EN-nél tapasztaltakkal. A páros t-próba szignifikáns különbséget mutatott ki a kétféle deviancia esetén az EN amplitúdójában (átlag: 14 % dev.: 15.2 µV; 33 % dev.: 43.7 µV; N = 6;
54
p<0.05), míg a latenciák között nem volt statisztikailag kimutatható szignifikáns különbség.
14. ábra. EN különbséggörbékből készült nagyátlagok olyan „oddball” paradigma esetén, amelyben magas frekvenciás ingereket alkalmaztunk, 2 féle frekvenciadeviancia (33 és 14 %) esetén.
5.1.5.2. Az N1 hullám és az EN lokalizációja és topográfiai viszonyuk a hallókérgen Az eddigiekben többször utaltam már rá, hogy kísérleti adataink szerint az P1 és az N1 komponens a macska azonos hallókérgi területén keletkezik, míg az EN forrása ezektől elkülönül, a másodlagos AII hallókérgi területen van (280, 281). A 3 komponens
amplitúdó-eloszlásának
topográfiai
különbségeit
először
egy,
a
kísérletsorozatban részt vevő macskán (148.) mutatom be. A 15.D ábra az elektródmátrix sematikus lokalizációját mutatja ezen a macskán. Az ábra A része a P1 frekvenciafüggését mutatja be éber macskán (1 és 16 kHz-es tiszta hang esetében), amelyen jól látható, hogy a pozitivitás amplitúdómaximuma dorzál felé tolódott a 16 kHz-es inger esetében az 1 kHz-es hanghoz képest. Az ábra B részén az N1 amplitúdóeloszlásának
különbségeit
láthatjuk,
amelyből
kiderül,
hogy
az
N1
amplitúdómaximumai jól követték a P1 maximumainak elhelyezkedését, vagyis mindkét komponens hasonló topográfiát mutatott a kétféle frekvencia esetén. Ezzel szemben az EN amplitúdómaximuma egyértelműen különbözött a P1 és N1
55
maximumaitól, és ezekhez képest rosztroventrálisan mutatott amplitúdómaximumot, amely egyértelműen az AII áreára esik.
15. ábra. A: A P1 komponens amplitúdóeloszlása a macska hallókérgén 1 és 16 kHz-es ingerek esetén. B: Az N1 komponens amplitúdóeloszlása a macska hallókérgén 1 és 16 kHz-es ingerek esetén. C: Az EN amplitúdóeloszlása a macska hallókérgén 1 kHz-es deviáns inger esetén (2 kHz-es sztenderd). D: Az elektródmátrix vázlatos lokalizációja a macska hallókérgének felszínén.
A 16. ábra a 6 vizsgált macska esetében mutatja be a P1, az N1 (mindkettő 1 kHz-es
inger
esetén)
és
a
szintén
1
kHz-es
ingerrel
kiváltott
EN
amplitúdómaximumának lokalizációját a hallókéreg felszínén, valamint topográfiai viszonyaikat. Látható, hogy mindhárom komponens esetén individuális különbségek
56
mutatkoztak a lokalizációban, valamint a P1/N1 és az EN lokalizációjának viszonyában, de általánosan elmondható, hogy a P1 és az N1 az AI área ventrális régióján, illetve az AI és AII área közötti átmeneti területen mutatott amplitúdómaximumot 1 kHz esetén, míg az EN mindig a két komponenstől eltérő helyen, mégpedig a gyrus ectosylvius mediale rosztroventrális részén mutatkozott, amely az AII áreának felel meg. Az 1 kHzes ingerrel kiváltott N1 és EN lokalizációja közötti távolság 2-5 mm között mozgott (281).
16. ábra. A P1, az N1 komponensek (mindkettő 1 kHz-es frekvencia esetén), valamint az EN amplitúdómaximumainak lokalizációja 6 macska hallókérgén.
Itt kell megemlítenem, hogy az előző fejezetben leírt kísérletnek, amely során magas frekvenciás hangokat használtunk az EN kiváltására, az volt a céljuk, hogy megvizsgáljuk, hogy az EN forrása mutat-e frekvenciafüggő amplitúdó-eloszlást. Az eredményeket a már előzőekben bemutatott macskáról (154.) készült térképek mutatják a 17. ábrán, amelyen az N1 és az EN amplitúdótérképeit láthatjuk 1 kHz-es és 16 kHzes inger hatására. A bal oldalon az N1 csúcslatenciájában készült amplitúdótérképeket
57
láthatjuk, amelyek a sztenderd ingerről készültek. Jól látható az N1 frekvenciafüggő eloszlása, amelynek maximuma megegyezik a 6. ábrán látható P1, és a 8. ábrán látható N1 amplitúdó-eloszlásával. Az EN topográfiailag ezen a macskán is jól elkülönült az N1-től, és annak maximumaitól anteroventrálisan mutatott maximumot (ábra jobb oldala) mind az 1 kHz-es, mind a 16 kHz-es inger esetében. Habár az EN eloszlása mindkét frekvenciánál az elektródmátrix széli részére esett, és így az egész amplitúdóeloszlási mintázatnak csak egy része látható, az amplitúdómaximumokban nem volt számottevő
különbség
tapasztalható.
Az
EN
maximumának
lokalizációjában
szembetűnő frekvenciafüggő különbségek egyik vizsgált macska esetében sem voltak kimutathatóak, csupán a 17. ábrán is látható globális amplitúdó-eloszlási mintázatban lehetett eltéréseket tapasztalni.
17. ábra. Az N1 és az EN topográfiai eloszlása a macska hallókérgének felszínén 1 és 16 kHz-es ingerek esetében.
58
5.1.5.3. Az N1 és az EN függése az ingerlés gyakoriságától és a probabilitástól az „oddball” paradigmában Az N1 és az EN topográfiai elkülönítése után azt vizsgáltuk meg, hogy a macska hallókérgéről elvezethető EN mutatja-e azokat a változásokat, amelyek a devianciafüggésen kívül a humán skalpról elvezethető EN-t jellemzik. Ebből a célból az „oddball” paradigmában az ISI-t és a deviáns inger probabilitását változtattuk (a deviancia ezekben a kísérletekben állandó, 100 %-os mértékű volt), és az EN változásait összehasonlítottuk az N1, valamint a P1 változásaival is. Ebben a kísérletsorozatban 4 macska vett részt (melyek közül nem mind azonos az előzőekben bemutatottakkal). A kísérletek során kapott EKP-k hullámformája és a komponensek topográfiai viszonyai nagymértékben hasonlóak voltak az eddig leírtakhoz. A P1, az N1, valamint az EN csúcsamplitúdóit, és az EN területét azon az elektródon mértük, ahol azok amplitúdómaximumot mutattak. Az EN amplitúdója a különbséggörbéken lett mérve, míg az N1 amplitúdója a két komponens átfedésének zavaró hatása miatt a sztenderd ingerre adott válaszokon. Az N1 amplitúdó ily módon való mérése elfogadható, mivel számos humán vizsgálat kimutatta (44, 130, 199), hogy az „oddball” paradigma paramétereinek változtatása esetén a sztenderd és deviáns inger által kiváltott N1 hasonlóan változott, azzal a különbséggel, hogy a deviáns inger hatására az N1 amplitúdója kissé megnövekedett amplitúdót mutatott. A 4 macska EN különbséggörbéiből nagyátlagok készültek annak az elektródnak megfelelően, ahol az EN amplitúdómaximumot mutatott. A nagyátlagokat a 18. ábra mutatja a 9 ingerlési kondíció esetében. Mivel ezekben a kísérletekben nagy devianciát (100%) alkalmaztunk, az EN csúcslatenciája viszonylag rövid volt (58-63 ms). Az ábrán a pirosra satírozott területek reprezentálják az EN területét. Jól látható, hogy a terület a legkisebb probabilitás és a leghosszabb ISI (2% és 333 ms) esetén bizonyult a legnagyobbnak, míg a nagyobb probabilitások és a rövidebb ISI-k irányában csökkenő tendencia mutatkozott az EN területében (282). A 19. ábrán látható grafikonok az N1 és EN csúcslatenciájában mért átlagos amplitúdóértékeket, és az EN terület átlagát mutatják az ISI (A, C és E), valamint a probabilitás (B, D és F) függvényében. Ezeken a
59
18. ábra. ”Oddball” paradigmában a macska hallókérgéről elvezethető különbséggörbék nagyátlagai különböző ISI-k (333, 166, 99 ms) és deviáns probabilitások (2, 5, 10 %) esetén. Az ábrán látható nagyátlagok 4 macska különbséggörbéiből készültek.
diagramokon jól látható, hogy mind az EN átlagos amplitúdója, mind területe egyaránt szisztematikus csökkenést mutatott az ISI és a probabilitás függvényében. Ezzel szemben az N1 átlagos amplitúdója csak az ISI hatására mutatott szisztematikus változást, a probabilitás hatására nem. Az ISI és a probabilitás hatásának kimutatására a komponensek amplitúdóin kétszempontos varianciaanalízist (two-way ANOVA) végeztünk, ahol az ISI és a probabilitás szolgáltak faktorokként. Az ISI hatása szignifikánsnak bizonyult mind az N1 (F2,60 = 3.558; p< 0.05), mind az EN amplitúdóján (F2,61 = 5.319; p< 0.01), míg a probabilitás hatására az N1 amplitúdó nem mutatott szignifikáns változást (F2,60 = 0.27; p< 0.764), szemben az EN-nel, amelyen szignifikáns probabilitás-hatást (F2,61 = 4.798; p< 0.05) lehetett kimutatni. Az EN területe szintén szignifikáns függést mutatott mind az ISI-tól (F2,61 = 6.211; p< 0.01), mind a probabilitástól (F2,61 = 5.774; p< 0.01). A területen kimutatható hatás – főleg a probabilitás esetén – kifejezettebb volt, mint az EN amplitúdón mért hatás (282). A P1 amplitúdójának a két változótól való függését szintén megvizsgáltuk, amiből kiderült, hogy a P1 az N1-hez hasonlóan viselkedett;
60
vagyis a probabilitás hatására nem mutatott szignifikáns változást (F2,58 = 1.089; p< 0.343), míg az ISI szignifikáns befolyással bírt a P1 amplitúdójára (F2,58 = 4.019; p<
0.05). 19. ábra. A P1, az N1 és az EN csúcsamplitúdóinak átlagai az ISI és a probabilitás függvényében. A, C, E: A csúcsamplitúdók átlagai az ISI függvényében, az egyes probabilitások esetén külön-külön ábrázolva. B, D, F: A csúcsamplitúdók átlagai a probabilitás függvényében, az egyes ISI-k esetén külön-külön ábrázolva.
Mivel néhány humán vizsgálat kimutatta (130, 141), hogy az EN amplitúdója erősen függ a deviáns ingerek között eltelt időtartamtól (interdeviáns intervallum; IDI), ezért ezt a jelenséget a macskán is megvizsgáltuk. A kísérletekben használt 9 féle kondícióban 9 féle IDI szerepelt. Az ezekhez tartozó átlagos EN amplitúdókra görbeillesztést végeztünk, és adatainkra a logaritmikus modell illett leginkább (R2=0.92; p<0.001) (282). Ezt a logaritmikus összefüggést az IDI és az EN amplitúdó között a 20. ábrán látható regressziós egyenes szemlélteti.
61
20. ábra. Az EN amplitúdója az IDI logaritmusának függvényében. A scattergram az adatpontokat ábrázolja, az egyenes vonal pedig az adatpontokra illesztett regressziós egyenest mutatja. Az egyenes egyenlete: EN amplitúdó=7.84+21×log IDI
5.1.6. Az EN előtt megjelenő pozitivitás (Pd) és topográfiája A macskákon végzett EN kísérletek során az EN előtti latenciatartományban konzisztensen megjelent egy kifejezett pozitivitás (a továbbiakban Pd), amely a különbséggörbéken még nyilvánvalóbban ábrázolódott. A Pd mind a 13. ábrán az összes deviancia esetén, mind a 18. ábrán a 9 kondíció mindegyikében megfigyelhető. Ez a hullám a deviancia manipulálásával párhuzamosan jellegzetes változásokat mutatott. A Pd változásait a frekvenciadeviancia hatására az 5.1.5.1. fejezetben bemutatott kísérletsorozatból kapott adatok statisztikai elemzésével mutatom be. A Pd csúcslatenciája 29.5 és 41.7 ms között változott a deviancia mértékétől függően. Mind a pozitivitás amplitúdója, mind latenciája hasonló módon változott, mint az EN paraméterei a különböző devianciák esetén. Tehát ha az EN rövidebb latenciával és nagyobb amplitúdóval jelentkezett (300 %-os deviancia), akkor a Pd is korábban és nagyobb amplitúdóval jelent meg (13. ábra). A korrelációs elemzés felfedte, hogy a Pd és az EN amplitúdóértékei szignifikánsan magas korrelációt mutattak (Pearson korrelációs együtthatók: 20%: 0.795, p=0.001; 50%: 0.729, p<0.01; 100%: 0.853, p<0.001; 300%: 0.947, p<0.01) (281). Mivel a Pd latenciaértékei (főleg a 300%-os
62
deviancia esetén) igen közel vannak a P2 latenciájához (átlag: 25.5 ms), ezért megvizsgáltuk, hogy a Pd és a P2 latenciaértékei szignifikánsan különböznek-e. A P2 és a Pd átlagos latenciaértékeit a 2. táblázat mutatja. A páros t-próba alapján a Pd latenciája szignifikánsan hosszabbnak bizonyult a P2 latenciájánál az összes deviancia esetén (20%: t=6.44, df=13, p<0.001; 50%: t=3.25, df=11, p<0.01; 100%: t=3.2, df=11, p<0.01; 300%: t=2,6, df=5, p<0.05). Ez az eredmény, valamint az a tény, hogy a P2 egy exogén komponens, és nem változik az „oddball” paradigmában, arra utal, hogy a Pd megjelenése nem a P2 amplitúdó növekedéséből származik (281).
2. táblázat. A P2 és a Pd átlagos latenciaértékei az alkalmazott devianciák esetén. A zárójelben az átlagokhoz tartozó szórásértékek vannak feltüntetve.
Deviancia mértéke P2 átlagos latencia (ms) Pd átlagos latencia (ms)
20%
50%
100%
300%
26.7 (±3.12)
28.2 (±5.05)
28.0 (±2.99)
27.1 (±2.04)
41.7 (±8.22)
36.4 (±7.04)
33.1 (±4.90)
29.6 (±2.08)
A Pd keletkezésének lokalizációja céljából a hullám latenciájának megfelelően amplitúdótérképeket készítettünk. A komponens topográfiai eloszlását két macska esetén a 21. ábra mutatja. A felső térképek az EN, míg az alsó térképek a Pd amplitúdómaximumait mutatják. Jól látható, hogy a 148. macska esetében a két komponens maximumai ugyanarra a helyre estek, míg a másik macska esetében (154.) kissé eltértek, de megállapítható, hogy a Pd mindkét macskán az EN-nel azonos területen, vagyis az AII áreán mutatott amplitúdómaximumot.
63
21. ábra. Az EN és a Pd topográfiai eloszlását mutató amplitúdótérképek két macska (148. és 154.) hallókérgének felszínén.
5.1.7. A P3a és topográfiai eloszlása macskán Több humán P3a vizsgálat leírta (5, 79), hogy a P3a emberen rögtön az EN utáni latenciatartományban jelenik meg. Kísérleteinkben igen gyakran megfigyeltük, hogy a deviáns ingerekre adott EKP-kon az EN-t egy kis amplitúdójú pozitivitás követte (22. ábra), aminek latenciája 100 és 130 ms között változott. Abból a célból, hogy megvizsgáljuk, hogy ez a pozitivitás lehet-e a humán P3a-nak megfelelő komponens, a humán P3a paradigmához hasonló ingersorozatot terveztünk (ld. módszerek), vagyis a szokásos „oddball” paradigmába olyan „új” ingereket építettünk be, amelyeket az állat még soha nem kapott. Ezt a paradigmát csak egy állaton (154. macska) próbáltuk ki, tehát az eredmények csupán előzetesek, de mivel értekezésem a preattentív akusztikus ingerfeldolgozás EKP korrelátumait mutatja be, ezért a P3a bemutatása szervesen hozzátartozik a témához.
64
22. ábra. A P3a paradigmában a macska hallókérgéről a sztenderd, a deviáns és az „új” inger hatására elvezethető akusztikus EKP-k (fölső ábra), és a P3a topográfiai eloszlása a hallókéreg felszínén.
A „novelty” P3 paradigmában a sztenderd, a deviáns és az új ingerre kapott válaszokat a 22. ábra felső része szemlélteti. A válaszok az AI és az AII közötti átmeneti területről származnak. Az ábrán látható, hogy az új ingerre adott válasz P1 komponensének amplitúdója közel megegyezett a sztenderd és deviáns ingerekre adott válaszok P1-ének amplitúdójával. A deviáns inger hatására a P2 komponens kissé megnövekedett, utána kis amplitúdójú Pd és EN jelent meg, és az EN után a deviánsra adott válaszon egy kis amplitúdójú pozitivitás. Ezzel ellentétben az új inger hatására a P2 szembetűnően megnövekedett, majd a P2-t igen nagy amplitúdójú Pd és EN követte.
65
Az EN után pedig megjelent egy széles, nagy amplitúdójú pozitivitás, amelynek csúcslatenciája 126 ms volt. Az utóbbi pozitivitás topográfiáját a 22. ábra alsó része szemlélteti. Láthatjuk, hogy ez a pozitivitás igen kiterjedt eloszlást mutat az egész hallókéreg fölött, de amplitúdómaximumot a P1 és N1 áreájának megfelelően mutat (a térképet vesd össze az ugyanerről a macskáról készült 6. és 8. ábrán látható térképekkel).
5.2. Eredmények majmon 5.2.1. Epidurális akusztikus EKP hullámforma éber Rhesus macacus majmon A Rhesus macacus majomról elvezethető akusztikus EKP-k hullámformáját beültetett epidurális elektródok segítségével, az agyfelszínről elvezetett válaszokon keresztül mutatom be, mivel kísérleteinkben éber állaton ily módon történtek
az
elvezetések. A Rhesus macacus majom hallókérgének különböző területei az emberi hallókéreghez hasonlóan a fissura lateralis Sylvii mélyén, az ún. szupratemporális síkon helyezkednek el (3. ábra, zöld terület). Ezen oknál fogva a koponyacsontba implantált epidurális elektródokkal csupán a hallókéregből származó volumenvezetett válaszokat lehet elvezetni, éppen ezért a fejtető különböző részein a válaszok hullámformája különböző. A 23. ábrán a kísérleteinkben éber majomról jellemzően elvezetett akusztikus EKP-kat láthatunk egy-egy frontális, parietális és temporális elektródról elvezetve. A hullámforma megegyezett azzal a komponensstruktúrával, amelyet előzőleg Arezzo (10) írt le. A válaszokon a legkorábban jelentkező kis negatív hullám (latencia: 7-9 ms) valószínűleg volumenvezetett agytörzsi válasz, amely a frontális elektródokon mutatta a legnagyobb amplitúdót. Ez konzisztens a humán agytörzsi válaszok skalpeloszlásával, amely szintén a fejtetőn ad amplitúdómaximumot (290). Az első hallókérgi komponens az ábrán nyíllal jelzett P1, amely 10-13 ms-os latenciával volt elvezethető. Ez a komponens jól elkülönült a temporális elektródról származó válaszon, azonban a parietális és frontális válaszokon csak törésként jelentkezett a kezdeti pozitivitáson. A második pozitív komponens (P2) mindhárom válaszon jól
66
elkülöníthető volt, és 18-22 ms-os latenciatartományban volt elvezethető. Mind a P1, mind a P2 komponens temporálisan jelentkezett a legnagyobb amplitúdóval. A kezdeti pozitív komponenseket majmon is negativitás követte, de ennek mintázata összetettebb, mint a macska hallókérgéről elvezethető EKP-é. Majomról egy rövidebb latenciájú (39 ms), temporális amplitúdómaximumot mutató (a továbbiakban N39), és egy hosszabb latenciájú (85 ms), frontális maximumot mutató negativitás (a továbbiakban N85) volt elvezethető. Mindkettő esetében polaritásfordulás volt tapasztalható, ami arra utal, hogy a komponensek generátora a két elektród közötti térben helyezkedik el.
23. ábra. A Rhesus majom agyfelszínéről, epidurálisan regisztrálható tipikus akusztikus EKP hullámforma egy-egy frontális, parietális és temporális elvezetés esetén. A jellegzetes obligát komponenseket nyilak jelölik.
5.2.2. A korai komponens (P1) függése a frekvenciától 5.2.2.1. Hallókérgi elvezetések narkózisban Egy narkotizált majmon a fissura Sylvii-t feltártuk, és a 3. ábrán látható módon egy elektródmátrixot helyeztünk közvetlenül a hallókéreg AI áreájára, és ily módon a hallókéreg felszínén vizsgáltuk a korai kérgi komponens (P1) tonotópiás eloszlását. A
67
24. ábra fölső részén a kísérlet során elvezetett kérgi választ láthatjuk, amelyen a P1 komponens mintegy 70 µV-os amplitúdóval, és a narkózis miatt kissé megnyúlt latenciával (13 ms) jelentkezett. A válasz alatt látható amplitúdótérképek ennek a pozitív komponensnek a hallókérgi eloszlását ábrázolják hat különböző ingerfrekvencia esetén. [A térképek bal oldalán az anterior (rosztrális), jobb oldalukon pedig a posterior (kaudális)
irány
van.]
A
hallókéreg
frekvenciafüggő
szervezettsége
az
amplitúdótérképeken jól megfigyelhető: az ingerfrekvencia emelésével páthuzamosan a frekvenciareprezentáció maximuma rosztrál felől fokozatosan kaudális irányba tolódott. Az alacsony frekvenciás inger (1 kHz) az AI elülső részén reprezentálódott, a köztes frekvenciák (2-12 kHz) reprezentációja szisztematikusan posterior irányba tolódott, és a 16 kHz reprezentációja az AI hátsó területén mutatkozott. Azt is jól láthatjuk, hogy az egyes frekvenciák sávos reprezentációt mutattak, és hogy az 1 kHz-es inger reprezentációja a többi frekvenciáénál szélesebb sávra terjedt ki.
24. ábra. A Rhesus majom hallókérgi AI áreájának felszínéről narkózisban elvezethető akusztikus EKP hullámformája (fölső ábra), valamint a pozitív komponens csúcslatenciájában készült amplitúdótérképek különböző tiszta hangingerek (1, 2, 4, 8, 12, 16 kHz) esetében.
68
5.2.2.2. Epidurális elvezetések narkózisban és éber állapotban A krónikusan beépített epidurális elektródokkal történő elvezetések lehetővé tették, hogy a korai komponens frekvenciafüggő eloszlását mind éber állapotban, mind narkózisban megvizsgáljuk. A 25.A ábrán az egyik majomról éberen és narkózisban elvezetett akusztikus EKP-k láthatóak, amelyek temporálisan elhelyezkedő elektródról származnak. Éber állapotban a már ismertetett hullámformát vezettük el, amelyen a P1 11 ms-os, a P2 20 ms-os latenciával jelentkezett, és a pozitív komponenseket követően megjelent az N39. Narkózisban a P2 és az N39 nem volt elvezethető, s kissé megnyúlt latenciával (13 ms) csak a P1 jelent meg. Az EKP-k alatt az egyes komponensek csúcslatenciájának megfelelően készült amplitúdótérképeket láthatjuk 1 kHz-es és 16 kHz-es ingerek esetében. Éber állapotban a P1 (25.B ábra) mellett a P2 (25.C) latenciájának megfelelően is készült térkép. A térképek a majom koponyatetőjét felülnézetben ábrázolják, az állat az ingereket mindkét szituációban a jobb fülébe kapta. A térképeken jól látható, hogy éber állapotban a P1 amplitúdómaximuma (25.B ábra) az ingerlés oldalához képest kontralaterálisan, a temporoparietális régión mutatkozott. Ezzel szemben az eloszlás maximuma a 16 kHz-es inger esetén posterior irányba tolódott az 1 kHz-es ingerre adott maximumhoz képest, tehát a P1 eloszlása az agyfelszínen frekvenciafüggő különbséget mutatott. Az éber állapotban elvezetett P2 (25.C ábra) az 1 kHz-es ingerre kissé mediálisabban adott amplitúdómaximumot, mint a P1, és eloszlása bilaterálisan jelentkezett. A 16 kHz-es ingerre adott P2 maximumának eloszlása is eltért a P1 maximumától, de a frekvenciától függő különbség e komponens esetében is megfigyelhető volt, és az amplitúdómaximum eltolódásának iránya hasonló volt a P1-nél tapasztaltakhoz. Narkotizált állapotban a P1 amplitúdómaximumai – az éber állatról elvezetett P1-éhez hasonlóan − kontralaterálisan jelentkeztek (25.D ábra), és a frekvenciától függő amplitúdóeloszlás azonos volt az éber állapotban elvezetett P1 eloszlásával (278).
69
25. ábra. A: A Rhesus majom agyfelszínéről, epidurálisan elvezethető akusztikus EKP hullámforma narkózisban és éber állapotban. B: A P1 amplitúdóeloszlása az agyfelszínen 1 és 16 kHz-es tiszta hangingerek esetén, éber állaton. C: A P2 amplitúdóeloszlása az agyfelszínen 1 és 16 kHz-es tiszta hangingerek esetén, éber állaton. D: A P1 amplitúdóeloszlása az agyfelszínen narkózisban 1 és 16 kHz-es tiszta hangingerek esetén.
5.2.2.3. Skalpelvezetések narkózisban A fejbőrről narkózisban elvezethető EKP-k korai komponensének (P1) frekvenciától való függését 4 majmon vizsgáltuk, majd az egyes majmok válaszaiból nagyátlagokat készítettünk. A 26. ábrán látható térképek a nagyátlagokból készültek, amelyek a P1 komponens csúcslatenciájának megfelelően mutatják az amplitúdóeloszlásokat 500 Hz, 8 kHz és 16 kHz-es tiszta hang esetében. Ebben a
70
kísérletsorozatban az ingereket – az epidurális elvezetésekkel történő kísérletekhez hasonlóan − szintén a jobb fülbe adtuk. A térképeken látható, hogy a P1 komponens az összes vizsgált frekvencia esetén a frontocentrális skalpon mutatott amplitúdómaximumot (26. ábra). A térképek kalibrációjából kiderül, hogy a válaszok amplitúdója rendkívül kicsi volt (2-4 µV a pozitív komponens esetén), ami a skalpelvezetés (az agyat körülvevő szöveteknek csillapító hatásuk van), valamint a narkotikum hatásával magyarázható. A skalpelvezetések esetén az unilaterális ingerlés ellenére az epidurális elvezetéseknél a P1 amplitúdómaximumában tapasztalt lateralizáció eltűnt, s a komponens a középvonalban, szimmetrikusan mutatott amplitúdómaximumot. Megfigyelhetjük, hogy maga az eloszlás maximuma nem mutatott frekvenciafüggő eltolódást a skalpon, csupán a potenciál-eloszlás általános mintázata tért el az egyes frekvenciáknak megfelelően: míg az 500 Hz-es inger esetén a pozitív potenciálmező nem terjedt ki a fej hátsó régiójára, addig a 8 kHz esetén a pozitivitás kissé posterior irányba tolódott, a 16 kHzes inger esetén pedig a posterior régión is pozitív potenciálmező tapasztalható (277). Az ingerfrekvenciától függő potenciálmezők a komponeseket létrehozó ekvivalens dipólok eltérő irányára, s az azokat létrehozó sejtpopulációk frekvenciafüggő szervezettségére utalnak.
26. ábra. A Rhesus majom skalpjáról narkózisban elvezethető EKP-k korai pozitív komponensének amplitúdóeloszlása különböző frekvenciájú (500 Hz, 8 kHz és 16 kHz) tiszta hangingerek esetén. A térképek alapjául a 4 vizsgált majomról készült nagyátlagok szolgáltak.
71
5.2.3. Az N39 és N85 jellemzői epidurális elvezetésekben A majom akusztikus EKP-ján jelentkező negatív komponensek vizsgálata epidurális elvezetésekkel, éber állaton lehetséges, mivel azok mély narkózisban nem, csak felületes narkózisban, kisebb amplitúdóval jelennek meg. Kísérleteink során mind az N39, mind az N85 komponensek frekvenciafüggését megvizsgáltuk, amely során az állat a jobb fülébe kapta az ingereket. Az N39 amplitúdómaximuma az előzőleg bemutatott hullámformáknak (23. ábra) megfelelően a temporális terület fölött jelentkezett (27. ábra), nem mutatott szimmetrikus eloszlást, a negativitás maximuma pedig az ingerléssel ellentétes oldalon, kontralaterálisan jelentkezett. Az ipszilaterális oldalon a temporoparietális területen kisebb amplitúdójú, negatív-pozitív potenciálmező jelent meg. Az amplitúdóeloszlásokban frekvenciafüggő különbséget az 1 és 16 kHz-es ingerre adott válasz között az N39 esetében nem lehetett kimutatni.
27. ábra. A Rhesus majom agyfelszínéről, epidurálisan elvezethető N39 komponens topográfiai eloszlása 1 és 16 kHz-es ingerek esetében.
A hullámformának megfelelően az N85 komponens amplitúdómaximuma a középvonali frontális területen jelentkezett (28. ábra), és szimmetrikus eloszlást mutatott. Az N85 komponens amplitúdómaximumait 3 féle ingerfrekvencia (1, 8 és 16 kHz) esetén láthatjuk. A térképek összehasonlításakor kiderül, hogy az N85 az N39 komponenssel ellentétben frekvenciafüggő különbséget mutatott. Az alacsony
72
frekvenciás inger (1 kHz) frontocentrálisan adott amplitúdómaximumot, míg a magas frekvenciás inger (16 kHz) reprezentációja posterior irányba tolódott, azaz centrálisabban helyezkedett el. Ha pedig megvizsgáljuk a köztes frekvencia (8 kHz) eloszlását, lathatjuk, hogy az mintegy átmenetet képez az előbbi két reprezentáció között.
28. ábra. A Rhesus majom agyfelszínéről, epidurálisan elvezethető N85 komponens topográfiai eloszlása 1, 8 és 16 kHz-es ingerek esetében.
5.2.4. Az EN majmon, és topográfiai viszonya az N85 komponenshez epidurális elvezetésekben Bizonyított tény, hogy az EN Rhesus majomról is elvezethető (134, 161), de tudomásunk szerint eddig senki nem vizsgálta az EN topográfiai tulajdonságait a majom agyfelszínén, és amplitúdó-eloszlásának viszonyát az obligát negatív komponensek topográfiájához képest. Az EN elvezetéséhez majmon olyan „oddball” paradigmát alkalmaztunk, amelyben a deviáns probabilitását változtattuk (12.5 és 25%). Ezzel célunk ugyanaz volt,
mint a macskák esetében: megvizsgálni, hogy a majomról
elvezethető EN mutat-e a humán EN-hez hasonló változásokat, és hogy kimutatható-e topográfiai különbség a humán N1-nek megfeleltethető negatív komponens és az EN között.
73
Az „oddball” paradigmában kapott válaszok a 29. ábrán láthatóak a két probabilitás esetén. A válaszok az EN amplitúdómaximumának megfelelően a frontális területről származnak, a hullámforma pedig lényegében megfelel az 5.2.1. fejezetben leírtaknak. A kisebb probabilitás (12.5%) alkalmazása esetén (29. ábra, bal oldal) a deviáns inger hatására egy negativitás jelent meg a 75-130 ms-os latenciatartományban, amely szintén a frontális területről elvezethető N85 latenciáját is részben átfedte. Az EN a különbséggörbén 105 ms-os csúcslatenciával ábrázolódott, a 80 ms-nál megjelenő törés pedig a deviáns inger hatására az N85 amplitúdónövekedéséből adódott. A nagyobb deviáns probabilitás esetén (25%) igen kis amplitúdójú és területű EN jelent meg (29. ábra, jobb oldal), amelynek csúcslatenciája 100 ms volt, és az N85-öt nem fedte át. Azt is megfigyelhetjük, hogy mindkét probabilitás esetén a deviáns ingerre adott válaszon a P2 amplitúdója megnövekedett, továbbá megjelent a már macskán is megfigyelt EN előtti pozitivitás (Pd), amelynek latenciája 55 ms volt.
29. ábra. “Oddball” paradigmában Rhesus majom frontális területéről, epidurálisan, sztenderd és deviáns ingerek hatására elvezethető akusztikus EKP-k, valamint különbséggörbéjük 2 féle (12.5 és 25 %) deviáns probabilitás esetén.
Az N85-ről és az EN-ről készült topográfiai térképeken (30. ábra), amelyek a 12.5 %-os probabilitású paradigmából származnak, látható, hogy mind az N85, mind az EN frontocentrálisan ad amplitúdómaximumot. Az N85 térképe a sztenderd ingerre kapott válaszból, míg az EN eloszlása a különbséggörbéből készült. Összehasonlítva a
74
két eloszlást, láthatjuk, hogy a két komponens maximuma között igen kicsi a különbség, de kivehető, hogy az N85 maximuma az EN-étől kissé előrébb helyezkedik el, ami arra utal, hogy a két komponens ekvivalens dipólja eltér egymástól. Az EN esetében a frontocentrális maximumtól laterálisan, mindkét oldalon szintén erős negatív potenciálmező jelentkezett.
30. ábra. A Rhesus majom agyfelszínéről, epidurálisan elvezethető N85 komponens és EN topográfiai eloszlása 1 kHz-es ingerek esetében.
75
6. Megbeszélés és következtetések Kísérleteink során makroelektródos elvezetések segítségével állatkísérletes modelleken
vizsgáltuk
az
információfeldolgozással
akusztikus
EKP-k
összefüggésben
álló
exogén,
valamint
komponenseinek
preattentív
tulajdonságait.
Topográfiai eloszlásuk tanulmányozását a modern humán EKP vizsgálatokhoz hasonlóan a sokcsatornás elvezetések alkalmazása, és az ezáltal lehetővé váló „brain mapping” technika használata engedte meg. Többek között e két utóbbi technikai újdonság tette lehetővé, hogy az EKP technika az elmúlt évtizedben a funkcionális képalkotó eljárások, az ún. „imaging” módszerek soraiba lépett. A kísérleti célokra használt állatfajok hallórendszerének elemi jelenségeit (mint pl. a tonotópiás szervezettség) eddig szinte kizárólag akut kísérletekben, narkotizált állatokon, mikroelektródos elvezetések segítségével vizsgálták (211, 212, 213, 214, 222, 288, 381, 382). A hallókéreg alapjelenségeiről éppen ezért viszonylag sokat tudunk, de nagyon kevés tudás áll rendelkezésünkre az információfeldolgozás folyamatának hátterében álló neurofiziológiai mechanizmusokról. Azzal párhuzamosan, hogy
az
elmúlt
években
a
humán
kognitív
feldolgozási
folyamatok
törvényszerűségeinek és a kognitív történések objektív EKP korrelátumainak feltárásában jelentős előrelépések történtek, egyre inkább megnőtt a megfelelő állatkísérletes modellek iránti igény. Ezekre azért is sürgető szükség van, mert egyre több pszichés zavarról és mentális betegségről derül ki, hogy ezekben a korai kognitív feldolgozás is érintett, amelyeknek objektív EKP elváltozásait is kimutatták (3.7. fejezet). Tehát szükség van olyan állatkísérletes modellekre, melyek segítségével éber állapotban, krónikus elvezetésekkel vizsgálhatók ezek a folyamatok, valamint amelyeken olyan invazív módszerek is alkalmazhatók, amivel különböző farmakológiai beavatkozások hatásai tanulmányozhatók. Értekezésemben ilyen, általunk kidolgozott állatkísérletes modelleket mutatok be. Vizsgálataink
bevezetőjeként,
topográfiai
tanulmányainkhoz
mintegy
viszonyítási pontot keresve, a macska hallókérgén epidurális makroelektródok segítségével feltérképeztük a korai kérgi komponens (P1) amplitúdó-eloszlását és frekvenciafüggő tulajdonságait. Mind narkózisban, mind éber állaton kimutattunk az ingerfrekvenciától függő amplitúdó-eloszlási különbségeket, és a két állapotban
76
tapasztalható
frekvenciafüggő
eloszlás
nagymértékben
fedte
egymást.
A
frekvenciareprezentáció maximuma a macska hallókérgének felszínén a legtöbb esetben ventráltól dorzál felé tolódott el az alacsony frekvenciáktól a magas frekvenciák felé haladva, és ettől csak 2 esetben volt anterodorzális irányú eltérés (7. ábra). Ez az általunk kimutatott frekvenciareprezentáció azonban nem egyezik meg azokkal az eredményekkel, amelyeket a mikroelektródos vizsgálatok (213, 288) macskán kimutattak. Ezek a tanulmányok ugyanis arra az eredményre jutottak, hogy az alacsony frekvenciák felől a magasak felé haladva egy posterior-anterior (kaudális-rosztrális) irányú reprezentáció mutatható ki a macska AI áreáján. Módszerünk és a mikroelektródos vizsgálatok között lényeges különbségek vannak: utóbbiakat narkotikum hatása alatt végzik, az agykéreg különböző rétegeiben vizsgálva a sejtaktivitást. Vizsgálatainkban pedig a dura mater felszínéről elvezetett, makroszintű, volumenvezetett potenciálokat tanulmányoztunk. A fenti okoknál fogva nehezen elképzelhető, hogy a mikroszintű jelenségek ilyen makroszinten is megbízhatóan reprodukálhatók. Annál is inkább, mert az elsődleges akusztikus kéreg (AI) kiterjedése nem nagyobb néhány mm-nél, így az általunk használt elektródmátrix felbontása nehezen engedi meg az AI tonotópiájának kimutatását. De akkor miből ered ez a jól kimutatható
frekvenciafüggés?
Vizsgálatainkban
az
alacsony
frekvenciák
reprezentációjának legnagyobb része az AI és az AII área átmeneti területére, vagy az AII áreára esett, a magas frekvenciák viszont a legtöbb macskán kifejezetten az AI-nek megfelelő terület fölött reprezentálódtak. Az AII áreáról az volt az elfogadott álláspont, hogy nem mutat tonotópiás szervezettséget (325, 292), habár nemrégiben egy vizsgálat narkotizált macskán kétszeres szisztematikus frekvenciareprezentációt mutatott ki az AII dorzokaudális és ventrorosztrális területein (368). Ezen területek mérete és elhelyezkedése a macskák közötti variabilitást mutatott. Ebből a tanulmányból az is kiderült, hogy a dorzokaudális területen − amely a gyrus ectosylvius mediale középső részén, az AI áreától ventrálisan helyezkedik el − az alacsony frekvenciák reprezentációja a sulcus ectosylvius posterior fölső részének szomszédságában helyezkedett el (közel az AI áreán az alacsony frekvenciák reprezentációjához), és itt a cochleáris projekciók határai a két régió között gyakran átfedték egymást. A dorzokaudális területen a teljes frekvenciareprezentáció térben kisebb régióra terjedt ki, mint az AI-en tapasztalható reprezentáció, és általában ív alakúnak mutatkozott, ahol a
77
magas frekvenciák maximuma az alacsonyakétól rosztoventrálisabban jelentkezett. Mindebből az következik, hogy az általunk kimutatott frekvenciafüggés nem az AII dorzokaudális területének tonotópiás szervezettségét mutatta. Vizsgálatainkban az 1 kHz-es inger amplitúdómaximuma leginkább az AII dorzokaudális területén az alacsony frekvenciák reprezentációjának felelt meg. Elképzelhető, hogy közelségük miatt az AI és ezen terület alacsony frekvenciás reprezentációja a dura mater felszínén mint egy egységes potenciálmező jelenik meg. Erre utal a 6. ábrán látható amplitúdó-eloszlás is, amelyen az 1 kHz a magasabb frekvenciáknál (4 és 16 kHz) ventrálisabban reprezentálódik, ez utóbbi két frekvencia maximumának elhelyezkedése viszont megfelel az AI-en a frekvenciareprezentáció irányának. Az AI-en és az AII dorzokaudális részén tapasztalt magas frekvenciás reprezentációk térben távolabb helyezkednek el egymástól, ezért potenciálmezőik nem tudják egymást átfedni, így a magas frekvenciák maximumai az AI szervezettségének megfelelően mutatkozhattak. Tehát úgy tűnik, hogy epidurális makroelektródok segítségével az AI tonotópiás szervezettségét nem lehet tisztán kimutatni; ehhez mikroelektródos elvezetések szükségesek, vagy legalábbis közvetlenül a cortex felszínéről kell elvezetéseket végezni, természetesen az eredmények szövettani megerősítésével. Éber állaton ezek a módszerek
nem
alkalmazhatók,
ezért
a
preattentív
kognitív
folyamatok
tanulmányozására kidolgozott állatkísérletes modellek alkalmazása esetén meg kell elégednünk azzal, hogy a P1 komponens amplitúdómaximumának meghatározásával mintegy térbeli támpontot nyerünk a többi komponens vizsgálatához. Egy további kísérletsorozat tárgya lehetne viszont az epidurálisan elvezetett, és a macska hallókérgének
felszínéről
közvetlenül
elvezethető
potenciálok
viszonyának
összehasonlítása. A kísérleti állatokról elvezethető EKP-k különböző komponenseinek latenciái rövidebbek, mint a nekik megfelelő humán komponensek latenciái, éppen ezért a közöttük történő megfeleltetés nehéz. Az állatokon tapasztalható rövidebb latenciák a kisebb agymérettel magyarázhatóak. Ez a latenciarövidülés macskán már az akusztikus agytörzsi válaszok szintjén megfigyelhető (80). A kísérleti állatok krónikusan beültetett elektródjairól elvezethető EKP komponenseket úgy lehet az emberi skalpról elvezethető komponenseknek megfeleltetni, hogy a kísérleti paradigma paramétereit változtatjuk, és ezek hatására az egyes komponenseken a humánhoz hasonló változásokat keresünk. Az
78
értekezésben bemutatott komponensek azonosítása érdekében kísérleteinkben mi is ilyen módszereket alkalmaztunk. A macskáról elvezethető akusztikus EKP 40-60 ms-os latenciában jelentkező obligát negatív komponensét több szerző is vizsgálta. Egy kondícionálási paradigmában a figyelt ingerre kiváltódó válaszon e negativitásnak az amplitúdója hasonló módon megnövekedett, mint figyelem hatására a humán skalpról elvezethető N1 amplitúdója (219). A macska hallókérgén megjelenő különböző komponensek amplitúdójának az ingerintenzitástól való függését − köztük az N50-ét − is kimutatták (150). Csépe (52) azt is felvetette, hogy a szóban forgó negatív hullám megfelelhet a humán N1-nek. A fent említett vizsgálatok csak néhány elektróddal elvezetett válaszokat mutattak be, így a komponensek topográfiai elemzését még senki nem végezte el. Kísérleteinkben a macska negatív hullámát olyan szempontok alapján vizsgáltuk meg, amelyeknek hatása a humán N1-re igen jól tisztázott. Ezek a következők: tonotópiás organizáltság, intenzitás-függés,
valamint
függés
az
ingerlés
gyakoriságától
(rate
effect;
refractoriness). A humán N1 szupratemporális komponensének frekvenciafüggő szervezettségét a bevezetőben leírtaknak megfelelően több szerző kimutatta (194, 267, 353, 394), de a komponens ekvivalens dipóljának a hallókérgen belüli pontos lokalizációját illetően igen eltérő eredmények születtek (ld. bevezető), ami a dipóllokalizációs technika korlátaiból ered. A forráslokalizáció pontosságát az is nehezíti, hogy kimutatták, hogy latenciatartamuk alatt mind a szupratemporális N1, mind az EN ekvivalens dipóljának helye mozog a hallókéregben (300). Kísérleteinkben közvetlenül a hallókéreg fölé ültetett epidurális elektródok segítségével vizsgáltuk a komponens frekvenciafüggését, és kimutattuk, hogy a macska negatív hullámának amplitúdóeloszlása az ingerfrekvenciától függő különbségeket mutat, a komponens eloszlásának maximuma pedig nagymértékben megegyezik a macska korai kérgi komponensének (P1) eloszlásával (15., 16. ábra), amely szintén hasonló mintázatú frekvenciafüggést mutat; ez arra utal, hogy a két komponens a hallókéreg ugyanazon területén generálódik. A P1 frekvenciafüggésénél tárgyaltaknak megfelelően nem lehetünk biztosak abban, hogy a macska negatív hulláma teljes egészében az AI áreán generálódik, de a topográfiai adatokból arra következtethetünk, hogy az AI − legalábbis részben − valószínűleg részt vesz a generálásában. Ez az elképzelés konzisztens azokkal a humán kísérleti eredményekkel, miszerint az N1 szupratemporális komponensének
79
többszörös forrása van a hallókérgen belül (190, 193, 315, 395). Vizsgálataink során azt is kimutattuk, hogy ez a komponens macskán is intenzitásfüggést mutat, valamint amplitúdója az ingerlési frekvencia növekedésével párhuzamosan szignifikánsan csökken. Ezek az adatok konzisztensek a humán N1 vizsgálatok eredményeivel (21, 57, 103, 244, 276, 287). Tehát eredményeink alapján, miszerint a 40-60 ms-os latenciájú, obligát módon megjelenő negatív komponens eloszlása függ az inger frekvenciájától, valamint függést mutat az intenzitástól és az ingergyakoriságtól, megállapíthatjuk, hogy ez a hullám macskán a humán N1 szupratemporális komponensének felel meg. Több vizsgálat is kimutatta, hogy az EN macskáról is elvezethető (48, 49, 50, 51, 159), de ezekben szintén csak néhány hallókérgi elvezetést alkalmaztak, és a tanulmányok főleg az alapjelenség leírására korlátozódtak. Továbbá, nem vizsgálták sem az ”oddball” paradigma különböző paramétereinek szisztematikus hatását az EN-re, sem az EN generátorának pontos lokalizációját a hallókérgi áreákon, sem az EN és más komponensek topográfiai viszonyait. A pontos topográfiai lokalizáció fontosságára az 5.1.4. fejezetben leírt megfigyelések is rámutatnak, miszerint az „oddball” paradigmában a deviáns inger hatására elvezethető mind a hallókéreg dorzális részéről (amelynek egy részét az AI área adja), mind az AII áreáról egy-egy negativitás, de latenciájuk lényegesen eltér egymástól. A dorzális régión a negativitásnövekedés tulajdonképpen magának az N1-nek az amplitúdónövekedését jelenti, mivel az legnagyobb az N1 csúcslatenciájában. A másik, később jelentkező, és az AII-n amplitúdómaximumot adó negativitás területe (és mint ahogy az eredményeknél már tárgyaltuk, amplitúdója és latenciája is) függ a deviancia mértékétől, és olyan latenciában vezethető el, ahol a sztenderdre adott válaszon nem lehet komponenst detektálni. Ezért azt mondhatjuk, hogy ez utóbbi negativitás a valódi EN. Mivel az ”oddball” paradigmában a deviáns inger sokkal ritkábban jelentkezik, mint a sztenderd ingerek, ezért a hallókéreg dorzális területén, az N1 latenciájában mutatkozó amplitúdónövekedés valószínűleg abból származik,
hogy az N1 − természetéből
adódóan − az ”oddball” paradigmában is érzékenyen reagál az ingergyakoriságra. A sztenderd ingerekre válaszoló neuronpopuláció relatíve refrakter állapotban van ahhoz a neuronpopulációhoz képest, amely a deviáns ingerekre válaszol, hiszen a frekvencia EN paradigmában a sztenderd és a deviáns ingerek frekvenciája különbözik. Valószínűleg ez az oka annak, hogy a deviáns inger nagyobb N1-et vált ki. A másik lehetséges
80
magyarázat az N1 amplitúdónövekedésére, hogy a komponens figyelmi hatásra nő meg (219). Mivel az állatok figyelmét nem kontrolláltuk a kísérletek alatt, ezért lehetséges, hogy a macska időnként felfigyelt a deviáns ingerekre, annak ellenére, hogy a kísérletek előtt habituálva lett a paradigmához. Ezt a problémát úgy lehetne áthidalni, hogy a paradigmát a macska kondícionált reflex végzése közben kapja, és ezáltal figyelme a feltételes inger megjelenésére irányul. Azonban az EN paradigmák lefuttatásának időigényes volta miatt ennek technikai kivitelezése nem könnyű. Tehát az általunk használt térképezési módszerrel kimutatható, hogy az „oddball” paradigma alkalmazása esetén (legalábbis frekvencia-deviancia használatakor) a hallókéregben kétféle folyamat zajlik: egyrészt a deviánsra adott válaszon a „rate effect” vagy figyelem hatására megnövekszik az N1 amplitúdója a dorzális hallókérgi régión (beleértve az AI áreát), másrészt az AII áreán létrejön az EN. Az N1 amplitúdónövekedését a deviáns inger hatására humán vizsgálatok is leírták (44, 130, 199). Mivel a humán EN kísérletek során a kísérleti személy figyelme kontrollálva van (a kísérlet alatt a kísérleti személy általában könyvet olvas), ezért az N1 növekedése hátterében inkább a „rate effect” tételezhető fel. Mindez arra utal, hogy az állatkísérletes EN eredményeket körültekintően kell elemezni, gondolva a bizonyos ingerlési paramétereknél létrejövő ingergyakoriság vagy figyelmi hatásra, amely az EN-hez hasonló negativitásnövekedést eredményezhet. Ráadásul a létrejövő negativitások (főleg nagy devianciák esetén) latenciában igen közel vannak egymáshoz, a két komponens bizonyos elvezetésekben átfedheti egymást. Az N1 és az EN egymástól való térbeli elkülönítése a humán EN kutatásnak is kritikus problémája (235). A humán skalpról elvezethető EN az ”oddball” paradigma számos paraméterétől karakterisztikus függést mutat: befolyásolja az EN-t az ingerdeviancia mértéke (141, 229, 248, 314, 354), a deviáns inger probabilitása (141, 234, 331), valamint az ingerlés gyakorisága (ISI) is (130, 141). Mint már olvashattuk, ezen paramétereknek a szisztematikus hatását az EN-re állatkísérletben nem vizsgálták. Számos szerző tanulmányozta az EN-t többféle kísérleti állat különböző agystruktúráiban (48, 134, 170, 310), de az egyes kísérletek eredményeit nehéz összehasonlítani az eltérő speciesek, a nem azonos ingerparaméterek és ingerlési módszerek, valamint a kísérleti állatok nem azonos ébrenléti szintjei (narkózis ill. éber állapot) miatt. Az 5.1.5.1. fejezetben leírt kísérletsorozatnak kettős célja volt: egyrészt további megerősítést nyerni
81
ahhoz a feltevéshez, hogy az AII területről a deviáns inger hatására elvezethető nagativitás megfelel a humán EN-nek, másrészt az N1 és az EN topográfiai elkülönítése a hallókérgen. Ebből a célból a frekvencia-deviancia mértékét változtatva vizsgáltuk az EN tulajdonságait az AII áreán. A deviancia változtatására az a macskáról regisztrálható EN amplitúdója és latenciája hasonló módon változott, mint a humán EN (141, 229, 248, 314, 354), míg az N1 latenciája változatlan maradt. A két komponens amplitúdóeloszlásának vizsgálatával az is kiderült, hogy topográfiájuk különböző. Az N1 (1 kHzes inger hatására) a gyrus ectosylvius középső részén mutatott amplitúdó-maximumot, míg az EN az N1 maximumától mindig elkülönülve jelentkezett, mégpedig az AII área rosztroventrális régióján, közel ahhoz a területhez, amelyet inzuláris kéregnek neveznek (292), és lényegében azon a területen, ahol Volkov és mtsa (368) az AII ventrorosztrális régióján
tonotópiás
szervezettséget
mutatott
ki.
A
kísérlet
során
az
EN
latenciatartományában a gyrus ectosylvius fölső részén, lényegében az AI-nek megfelelően pozitív mező jelent meg (15.C. ábra). Ha hasonló potenciáleloszlást feltételezünk patkány esetén is, akkor az EN-szerű pozitív hullám, amelyet Ruusuvirta és mtsai (310) egyetlen elektróddal regisztráltak a patkány hallókérgéről, ezen a módon megmagyarázható. Az N1 és az EN generátorlokalizációjának különbözősége nagymértékben megfelel a humán magnetoencefalográfiás adatoknak (5, 53, 126, 353, 355, 377, 380, 389), amelyek a két komponens mágneses megfelelőjének forrását különböző helyre lokalizálták a szupratemporális síkon. Általában azt állapították meg, hogy az EN az N1 forrásától mintegy 7-10 mm-rel előrébb helyezkedik el. Nemrégiben Kropotov és mtsai (174) intrakraniális elvezetések eredményeiből pedig arra a következtetésre jutottak, hogy az EN az akusztikus asszociációs kérgen generálódik. A frekvencia-deviancia változásának hatását magas frekvenciás ingerekkel is megvizsgáltuk, amelynek hatására létrejövő EN hasonló változásokat mutatott, mint az alacsony frekvenciás ingerekkel kiváltott EN (vagyis amplitúdója és latenciája függött a deviancia mértékétől), valamint amplitúdómaximumot szintén hasonló területen mutatott, vagyis az AII áreán. Humán MEG vizsgálatok kimutatták, hogy az EN mágneses megfelelője tonotópiás organizáltságot mutat a szupratemporális síkon (353, 355). Vizsgálatainkban nem mutattunk ki számottevő eltérést az alacsony és magas frekvenciás
ingerrel
kiváltott
EN
topográfiai
lokalizációjában,
csupán
a
potenciáleloszlás mintázatában találtunk kisebb eltéréseket. Ennek elemzéséhez
82
azonban olyan mátrixlokalizáció lenne előnyösebb, amely jobban fedi az AII-t és a vele szomszédos területeket, mint az általunk alkalmazott mátrixok. Ebben az esetben azonban az elektródok az AI áreát nem fednék teljes egészében, továbbá egy ilyen mátrix
beültetése
az AII
anatómiai
elhelyezkedéséből
adódóan
technikailag
nehézségekbe ütközne. Ha azt feltételezzük, hogy a macskáról elvezethető EN minden szempontból megfelel a humán EN-nek (legalábbis a szupratemporális szubkomponensének, mivel mi a hallókéregről elvezethető EN-t vizsgáltuk), akkor a macska EN-jének mutatnia kell az ”oddball” paradigma többi paraméterétől való függését is. Abból a célból, hogy macskán az EN modelljének megbízhatóságát méginkább megerősítsük, egy másik kísérletsorozatban megvizsgáltuk az EN függését a deviáns probabilitásától, az ISI-tól, és az IDI-tól is. Ezen kívül az eredményeket összehasonlítottuk az N1 és a P1 ezen paraméterektől való függésével is. Az EN egy olyan összehasonlítási folyamat eredményeképpen jön létre, amely a bejövő ingert a már meglévő memórianyommal hasonlítja össze (234). A memórianyomot a deviánst megelőző, sorozatosan beérkező sztenderd ingerek hozzák létre. Az akusztikus szenzoros memórianyom erősségének fő meghatározója azoknak a sztenderd ingereknek a száma, amelyek a deviánsok között beérkeznek. A deviáns probabilitásának csökkenésével párhuzamosan (és így a sztenderd ingerek számának növekedésével) ezért növekszik a memórianyom erőssége, ez pedig az EN amplitúdójának növekedéséhez vezet (141, 234, 331). Kísérleteinkben az EN szisztematikus változást mutatott a probabilitástól függően, amely konzisztens a fent említett humán vizsgálatok eredményeivel, amellyel további megerősítést nyertünk a macska EN-jének azonosítására vonatkozóan. A különböző paraméterek hatását vizsgáló EN kutatások többnyire a humán skalpról elvezethető EN-t vizsgálták, és nem az EN szubkomponenseit külön-külön. Egy közelmúltban végzett vizsgálat (318), amelyben skalp-áramsűrűség térképezés segítségével különítették el az EN temporális és frontális szubkomponenseit, kimutatta, hogy csak a frontális EN érzékeny a probabilitás változására, míg a temporális szubkomponens nem változik a probabilitás függvényében. A vizsgálatainkban a macska hallókérgéről elvezetett EN a generátor lokalizációját tekintetbe véve a humán temporális EN szubkomponensnek felel meg, ezért adataink nem konzisztensek ezzel az
83
eredménnyel. Tehát eredményeink arra utalnak, hogy legalábbis macskán, az egyedüli eddig leírt agykérgi EN, a temporális EN dependenciát mutat a probabilitástól. A legtöbb humán vizsgálat, amely az EN-nek az ISI-tól való függését vizsgálta, relatíve hosszú (1-10 s) ISI-t alkalmazott, mivel céljuk a szenzoros memórianyom időtartamának meghatározása volt (27, 44, 199, 269, 270, 317). Ezzel ellentétben a rövid ISI-k (0.5 s alatt) szisztematikus hatását az EN-re csak egy vizsgálatban tanulmányozták (141), amelyben 50, 150 és 450 ms-os ISI-k szerepeltek. Ez a vizsgálat azt mutatta ki, hogy a 150 ms-os ISI-nél az EN amplitúdója nagyobb volt, mint az 50 ms-os ISI-nél, viszont 450 ms-nál újra csökkent az amplitúdó. Saját kísérleteinkben 99, 166 és 333 ms-os ISI-ket alkalmaztunk, és az ISI növekedésével párhuzamosan az EN szignifikáns növekedését mutattuk ki. Eredményeink annyiban egyeznek meg az előbb vázolt vizsgálat eredményével, hogy az általunk vizsgált ISI tartományban az a tanulmány is az EN amplitúdónövekedését mutatta ki. Näätänen (229) koncepciója szerint, hogyha a deviáns probabilitása változatlan, és az ISI rövidül, akkor a deviáns ingerek gyakrabban jelentkeznek, vagyis az IDI rövidül. Ha a deviáns ingerek időben közelebb kerülnek egymáshoz, ez az EN folyamat gyengüléséhez vezethet, ami kisebb amplitúdójú EN-t eredményez. Näätänen teóriáját humán kísérletek eredményei is alátámasztották (130, 141). Mivel a 3 féle ISI és 3 féle probabilitás kombinációjából 9 féle IDI adódik, ez lehetővé tette, hogy az EN amplitúdójának és az IDI-nek az összefüggését megvizsgáljuk. A két változó között erős logaritmikus kapcsolatot mutattunk ki. Mindezeket tekintetbe véve valószínűsíthető, hogy az EN amplitúdójának az ISI-tól való szisztematikus függése az IDI változásából adódik, és az ISI hatás csak másodlagos jelenség. A megbeszélésben meg kell említeni egy új humán EN vizsgálat eredményét is (312), amely különbséget tett az ún. szekvenciális és a temporális (időbeli) probabilitás között. Az előbbi a deviáns probabilitását jelenti a sztenderd ingerek számához képest, függetlenül az alkalmazott ISI-tól, az utóbbi pedig a deviáns inger előfordulását jelenti egy bizonyos időtartam alatt, függetlenül attól, hogy közöttük hány sztenderd inger szerepel. Eszerint a szekvenciális probabilitás jelenti az EN irodalomban klasszikusan használt probabilitásfogalmat, amit mi is alkalmaztunk a kísérleteinkben, a temporális probabilitás pedig lényegében megegyezik az IDI-vel. A vizsgálat során a szerzők megpróbálták a kétféle probabilitás hatását függetlenül vizsgálni. Eredményeik szerint
84
ugyanannál a temporális probabilitásnál (amely elég alacsony volt, atlágosan 9 s-onként jelentkezett egy-egy deviáns inger) nagyobb volt az EN amplitúdó, ha az alacsony szekvenciális probabilitással járt együtt (vagyis a sztenderdek sűrűbben követték egymást), mintha az magas volt. Azt is megfigyelték, hogy az EN csökkent, ha az ISI rövid volt (150 ms) és ha ez magas temporális/szekvenciális probabilitással járt együtt. Ez valószínűleg azért van így, mert a gyakran előforduló deviánsok is létrehoznak egy memórianyomot, és ez a következő deviáns beérkezésekor még aktív (313), ami gyengíti az összehasonlítási folyamat hatékonyságát; másrészt az EN generátora még refrakter állapotban lehet. Tehát a fent említett vizsgálatban mind a szekvenciális, mind a temporális probabilitás erős befolyással volt az EN-re. Mi a két változó független hatását nem vizsgáltuk az EN-re nézve, de eredményeink annyiban nagymértékben megegyeznek a fent leírtakkal, hogy mind a szekvenciális probabilitás, mind az ISI és az IDI szignifikáns hatását kimutattuk a macskáról regisztrálható EN-re. A macska hallókérgének felszínéről elvezethető EN különbséggörbéin (13., 14. és 18. ábra) gyakran, a humán EN görbéken ritkábban (73) figyelhető meg az 5.1.6. fejezetben tárgyalt, az EN előtti latenciatartományban megjelenő pozitivitás (Pd). Ennek a hullámnak az amplitúdója és latenciája az EN-nel párhuzamosan változott a deviancia változtatása esetén, ami arra utal, hogy a két hullám egymással összefüggő fiziológiai folyamatot tükrözhet. A Pd latencianövekedése a frekvenciadeviancia csökkentésével párhuzamosan arra enged következtetni, hogy a Pd nem a P2 amplitúdónövekedéséből származik, mivel a P2 latenciája, minthogy exogén komponens, nem változik az „oddball” paradigmában. Továbbá, a két pozitív hullám latenciája közötti különbség statisztikailag is kimutatható. További vizsgálatok szükségesek azonban annak felderítésére, hogy a Pd hátterében milyen fiziológiai mechanizmusok állnak, és hogy a jelenség milyen kapcsolatban van az EN folyamattal. Ezek a kérdések intrakortikális mezőpotenciálok
és
„multi-unit”
aktivitás
elemzésével
válaszolhatóak
meg
legvalószínűbben. Az 5.1.7. fejezetben bemutatott vizsgálatot egy állaton végeztük el, így az adatok statisztikai elemzése nem volt lehetséges, ezért az ebből a vizsgálatból levonható következtetéseink
csupán
feltételezések,
amelyeknek
megerősítése
további
vizsgálatokat igényel. Humán tanulmányok szerint (79) a P3a a nagymértékben deviáns, az egyed számára „újszerű” ingerek hatására jön létre, és az EN-t követő pozitivitásként
85
jelenik meg kb. 250-300 ms-os latenciával. Alho és mtsai (5) vizsgálata szerint az újdonság detekciót az N1 hullám amplitúdónövekedése is kíséri. A kísérletet azért terveztük, mert EN kísérleteink során az általánosan használt deviáns ingerek hatására gyakran megjelent az EN után egy pozitivitás, 100-130 ms-os latenciával. Feltételezésünk az volt, hogy ha macskán ez a hullám felel meg a P3a-nak, akkor az „új” ingerek hatására, amelyek elindíthatják az állat orientációs válaszát, ennek a hullámnak meg kell nőnie. Azt találtuk, hogy az „új” inger hatására valóban egy nagy amplitúdójú pozitivitás jelent meg 126 ms-os csúcslatenciával (22. ábra). Ez az eredmény megegyezik a humán P3a adatokkal annyiban, hogy a P3a-szerű pozitivitás kísérleteinkben is az EN után jelent meg, latenciája viszont rövidebb volt, mint emberen, amely magyarázható a már tárgyalt kisebb agymérettel (80). Felmerülhet azonban a kérdés, hogy ez a latencia nem túl rövid-e, hogy P3a-t reprezentáljon. Azon néhány állatkísérletes vizsgálatban (373, 392), amelyben P3a-nak megfelelő komponenst vezettek el, a P3a latenciája hosszabb volt, mint az általunk kimutatott pozitivitás latenciája, vagyis hasonló volt a humán P3a latenciájához. Wang és mtsai (373) nyúlon vizsgálták a P3a-t és eredményeikben a P3a latenciája igen változó, de átlagosan 330-350 ms-os volt, Yamaguchi és mtsai (392) pedig patkányon 240 ms-os latenciával regisztráltak P3a-nak megfelelő hullámot. Tehát eredményeinket a P3a-szerű pozitivitásra vonatkozóan kritikusan kell értékelnünk. Ebben a kísérletben az inger adása után 330 ms-ig regisztráltuk a válaszokat, és a 22. ábrán is jól látható, hogy a 126 ms-os pozitív komponens után már csak egy elhúzódó negativitást regisztráltunk (220 és 300 ms között). Az is feltételezhető, hogy ez a hosszabb latenciájú negativitás felel meg a P3a-nak, hogyha a komponens generátora nem a hallókéregben, hanem az agy más területén van, és ebben az esetben a generátor negatív potenciálmezejét regisztrálhatjuk. Humán adatok szerint a P3a generálásában egy kiterjedt neurális hálózat vesz részt (40, 157, 360, 361), tehát az agy más területén elhelyezkedő P3a generátor feltételezése macskán is megállja a helyét. Az előzőekben említett vizsgálatokban, amelyekben állatokról vezettek el P3a-t, főleg a fejtetőről regisztrálták a válaszokat, a hallókéreg felszínéről egy esetben sem. Ha viszont a 126 ms-os pozitív hullám, amely a hallókéreg dorzális részén, az AI áreának megfelelően mutatott amplitúdómaximumot (22. ábra), mégis megfelel a humán P3a-nak, akkor az konzisztens Alho és mtsai (5), valamint Opitz és mtsai (257) adataival, akik más
86
agyterületekkel együtt a hallókéregben is kimutattak P3a generátort. Alho és mtsai (5) arra is rámutattak, hogy a P3a és az EN generátora eltérő helyre lokalizálható. Az általunk regisztrált pozitivitás, szemben az EN-nel, azon a hallókérgi területen mutatott maximumot, ahol a P1 és N1 maximumát is regisztráltuk, vagyis a hallókéreg dorzálisabb részén, amely az AI áreát is magában foglalja. Azt is fontolóra kell vennünk azonban, hogy ez a pozitív komponens lehet a „rate effect” eredménye is, hiszen az „új” inger még a deviáns ingerektől is ritkábban jelentkezik. Az utóbbi feltételezésre utal, hogy az „új” ingerre adott válaszon megnövekedett amplitúdójú P2, igen nagy Pd, aztán nagy amplitúdójú negativitás (amely valószínűleg a megnövekedett amplitúdójú N1 és az EN öszzeolvadásából származik) előzi meg a 126 ms-os pozitivitást. Ha a pozitivitás a „rate effect” eredményeként jön létre, akkor valószínűleg megfeleltethető a humán N1/P2 hullám P2 komponesének, amely az N1-hez hasonlóan szintén mezogén komponens (228). Ezt a feltételezést támasztja alá az is, hogy saját kísérleteinkben főleg hosszabb ISI-k alkalmazása esetén regisztráltunk ebben a latenciában pozitivitást az akusztikus válaszokon (9. ábra). Egy másik feltételezés lehet, hogy a pozitivitás inkább az EN folyamat részjelensége, ami a Pd-EN hullámokat követi. Egy humán vizsgálat azt is kimutatta, hogy feladathelyzetben a feladat változóin kívül az inger intenzitása is befolyásolta a P300 amplitúdóját (302). Ebből kiindulva elképzelhető, hogy
az
ingergyakoriság (ami az intenzitáshoz hasonlóan az inger fizikai jellemzője) az újdonság detekciója mellett szintén befolyást gyakorol a P3a amplitúdójára, és amit mi regisztrálunk, az e kettős hatás eredménye. A fentiekből kiderül, hogy a macska szóban forgó pozitív komponensét illetően még igen sok kérdés nyitva áll − többek között az is, hogy megfeleltethető-e a humán P3a-nak −, és a kérdések tisztázása részletes vizsgálatokat igényel. Az általam alkalmazott paradigmát is meg kell változtatni ebből a célból, és „új” ingerekként – a humán vizsgálatokban használatos P3a paradigmához hasonlóan – komplex, környezeti ingereket kell alkalmazni. Összefoglalásképpen elmondhatjuk, hogy a macskákon végzett kísérleteink során
megbízhatóan
komponenseket
a
azonosítottuk macska
amplitúdómaximumaik
a
humán
hallókérgén,
topográfiai
N1-nek
megállapítottuk
jellemzőit,
és
és
EN-nek
megfelelő
keletkezésük
generátoruk
helyét,
lokalizációjának
topográfiai viszonyát egymáshoz, a korai kérgi komponenséhez és az AI terület
87
elhelyezkedéséhez képest. Mindezek alapján megállapítható, hogy a macska megfelelő állatkísérletes modelljeként szolgál a humán N1 hullámnak és frekvencia EN-nek. A macska, mint modell használatának előnyei, hogy egyrészt e species hallókérgének fiziológiai tulajdonságai jól ismertek, másrészt a hallókéreg az agy laterális felszínén helyezkedik el, s ezáltal jól hozzáférhető az in vivo, éber állapotban végzett kutatások számára. E modell alkalmas arra, hogy az EKP komponensek generálásáért felelős intrakortikális neuronális folyamatokat, és az ezeket a mechanizmusokat befolyásoló farmakológiai hatásokat feltárjuk. Az utóbbi azért is igen fontos, mert mint a bevezetőben is olvashattuk, a preattentív kognitív folyamatokkal összefüggésben álló EKP komponensek generálása igen sokrétűen és számos rendellenességben, pszichiátriai betegségben érintett. Az EKP vizsgálatok az ezek hátterében álló patológiás folyamatok megértéséhez is közelebb vinnének. A fentieken kívül a modell „tökéletesítésével” kapcsolatban is számos tennivaló akad. Tisztázatlan még, hogy az intenzitás és hosszúság EN macskán milyen ingerparaméterekkel váltható ki, és hogy ezek a frekvencia EN-től eltérő helyen generálódnak-e, amint arra humán vizsgálatok (85, 218) eredményei is rámutattak. Feltárásra vár az is, hogy a frekvencia EN mutat-e macskán tonotópiás organizáltságot. Kérdéses, hogy létezik-e macskán frontális EN generátor. Mindezeken kívül fel kell tárni, hogy milyen folyamat áll a Pd hátterében, és végül megbízhatóan ki kell mutatni, hogy melyik komponens felel meg macskán a humán P3a-nak. A Rhesus macacus majom akusztikus rendszere mind fiziológiailag, mind anatómiailag igen hasonló az emberi hallórendszerhez (10). A majom agyfelszínéről elvezethető akusztikus EKP egyrészt struktúrájában hasonló az emberi EKP-hez, másrészt a majom hallókérge, az emberi hallókéreghez hasonlóan, a fissura lateralis Sylvii mélyén, a szupratemporális síkon helyezkedik el. Az anatómiai különbség annyi, hogy a majom szupratemporális síkja nagyobb szöget zár be a horizontális síkkal, mint az emberé. A Rhesus majmok igen bonyolult feladatok végzésére is kondícionálhatók, és ezáltal rajtuk a különböző kognitív és tanulási folyamatok hátterében álló fiziológiai folyamatok is vizsgálhatók. Mindazonáltal a macacus majmokat széles körben használják a központi idegrendszer invazív módszerekkel történő tanulmányozására, vagyis a humán központi idegrendszeri folyamatok modelljeként. Topográfiai vizsgálatról a majom agyfelszínén tudomásunk szerint azonban eddig egy tanulmány
88
számolt be (10), a többi felszíni EKP vizsgálat csupán néhány elektróddal történő elvezetéseket alkalmazott (139, 142). Az előbbi tanulmányban (10) a szerzők csak az egyik hemispherium fölött térképezték fel a komponensek eloszlását, ingerként clicket használva. A különböző frekvenciájú tiszta hangingerekkel kiváltott EKP-k tulajdonságait és frekvenciafüggő eloszlását azonban még nem tanulmányozták. Az előbbiekben leírt anatómiai hasonlóság miatt feltételezhető, hogy az akusztikus EKP komponensek topográfiai eloszlása, és ezek egymáshoz való viszonyai nagymértékben hasonlóak az emberéhez. Kísérleteinkben ezeket a viszonyokat vizsgáltuk éber majmon epidurális elektródok segítségével az agyfelszínen, valamint narkotizált majmon a skalpon; ezáltal az is lehetővé vált, hogy az agyat körülvevő anatómiai struktúrák hatását tanulmányozzuk a skalpról elvezetett válaszokra. Mivel egy majmon közvetlenül a hallókéreg felszínén is alkalmunk volt megvizsgálni a korai kérgi komponens frekvenciafüggő (tonotópiás) eloszlásának topográfiai viszonyait, elsőként ezt tárgyalom. Makroelektródokkal a majom hallókérgének felszínén regisztrálható EKP-kat és a hallókéreg tonotópiáját még senki nem vizsgálta. Az általunk készített, a módszerekben bemutatott elektródmátrix segítségével szisztematikus tonotópiás szervezettséget mutattunk ki, és a kimutatott frekvenciareprezentáció orientációja nagymértékben megfelelt az elsődleges AI áreán mikroelektródos vizsgálatokkal felfedett frekvenciafüggő szervezettségnek (211, 222), vagyis az alacsony frekvenciák elöl, a magas frekvenciák pedig hátul reprezentálódtak a szupratemporális síkon. A feltérképezett terület elülső (rosztrális) részén az 1 kHz-es inger nagyobb kiterjedésű reprezentációja azzal magyarázható, hogy az valószínűleg a szintén elsődleges tulajdonságokat mutató rosztrális (R) mezőbe való átmenetnek felel meg (222), ugyanis a majom AI és rosztrális áreájának frekvenciareprezentációja tükörképszerű elrendezést mutat (222). A frekvenciareprezentáció sávos volta pedig megfelel azoknak az ún. izofrekvenciás sávoknak, amelyet a macska AI áreáján és emberen is leírtak (28, 115, 116, 259). Kísérleteinkben a majom epidurális elektródjaival elvezetett akusztikus EKP-k P1 komponense egyoldali ingerlés esetén mind éber állapotban, mind narkózisban kontralaterálisan, a parietotemporális régión mutatta a legnagyobb amplitúdót. Ezzel szemben a P2 amplitúdómaximuma a P1-étől kissé mediálisabban jelentkezett. Az általunk elvezetett P1 és P2 komponensek mind latenciájukat, mind eloszlásukat
89
tekintve lényegében megfeleltek az Arezzo és mtsai (10) által elvezetett P12 és P22 komponenseknek, annak ellenére, hogy a fenti szerzők nem tiszta hangingert alkalmaztak, és az ingerlés a majom feje mögül, középről történt. Az agyfelszínen mindkét exogén komponens amplitúdóeloszlása frekvenciafüggést mutatott, amelynek orientációja jól megfelelt a hallókéreg felszínén regisztrált tonotópiás szervezettség orientációjának, vagyis a magas frekvencia hatására az amplitúdómaximum posterior irányba tolódott. Mivel a hallókéreg felszínén történő elvezetések rámutattak, hogy a P1 az AI áreán keletkezik, a P2 hasonló eloszlása arra enged következtetni, hogy ennek a komponensnek a generátora szintén az AI-en van. Azonban a P1 és P2 komponensek eloszlási mintázata kissé eltérő volt, ami arra utal, hogy generátoruk helye és orientációja különbözik. Arezzo és mtsai (10) intracerebrális elvezetések segítségével az akusztikus koniocortexbe lokalizálták a korai komponensek (P1 és P2) forrásait, amelyek kissé eltérőek, de egymást átfedőek voltak. Tehát következtetéseink ezekkel az eredményekkel konzisztensek, és azt mondhatjuk, hogy a click és a tiszta hangingerek által kiváltott korai komponensek topográfiája között nincs lényeges különbség, és eloszlásukat az ingeradás helye sem befolyásolja számottevően. A skalpról narkózisban rendkívül kicsi amplitúdójú P1 komponenst lehetett elvezetni. Ez az amplitúdócsökkenés részben a narkotikum hatásának tulajdonítható (10), másrészt a generátor és az elvezetés helye (skalp) között elhelyezkedő különböző szövetek csillapító hatásából adódik. Vizsgálatainkból kiderül, hogy a hallókéreg felszínén a P1 amplitúdója 75 µV, epidurálisan ugyanez a komponens narkózisban 30 µV, míg a skalpon 2-4 µV volt. Az utóbbi kb. 10-szeres attenuáció az agyat körülvevő szöveteknek, főleg a koponyacsontnak köszönhető. Azonban a skalpon nem csupán a komponens amplitúdója változott meg drámaian az epidurálisan regisztrálható válaszokhoz képest, hanem amplitúdómaximumának eloszlása is. A maximum a skalpon a középvonalba tolódott, szimmetrikusnak mutatkozott, és az epidurálisan tisztán kimutatható tonotópiás különbség a skalpon már csak az amplitúdóeloszlás globális mintázatának különbségében nyilvánult meg. Azonban a hallókéreg tonotópiás szervezettségére még ebből az eloszlásból is lehet következtetni. Az alacsony frekvenciás ingerre adott válasz amplitúdóeloszlása mögött előrébb elhelyezkedő és előrébb mutató ekvivalens dipólt feltételezhetünk, míg a magas frekvenciás ingerre kapott válasz amplitúdóeloszlása mögött hátrébb elhelyezkedő és függőlegesebb
90
orientációjú dipólt. Az agyat körülvevő volumenvezető közegek ilyen csillapító, szűrő és „elkenő” hatását (250) újonnan kifejlesztett technikák próbálják áthidalni, amelyek a vezető szövetek fizikai tulajdonságait figyelembe véve matematikai módszerekkel következtetnek vissza az agyfelszínről elvezethető válaszokra. Ilyen technika pl. az ún. Cortical Potential Imaging (CPI) (106, 372). A fentiekből megérthetjük, miért korlátozott az EKP technika térbeli felbontása. Forráslokalizáció céljára a mágneses jelek elemzése előnyösebb, mivel a mágneses térre a fej különböző szöveteinek egyáltalán nincs hatása. A fenti okok miatt a humán akusztikus EKP-k középlatenciájú komponensei a skalpról alig vezethetők el, de intrakraniális elvezetésekkel jól tanulmányozhatók (38, 86, 187, 188). Éppen ezért az ezen komponenseket megcélzó forráslokalizációs vizsgálatok ritkák. A humán akusztikus EKP középlatenciájú komponensei a 10-50 ms közötti latenciatartományban jelennek meg, és számos negatív és pozitív csúcsból állnak. Egészséges személyekről is csak az ún. Na (18 ms) és Pa (30 ms) hullámok vezethetők el általánosan, a többi hullám morfológiája, latenciája és előfordulásának gyakorisága nagyon variábilis (207, 260, 275), ezért vizsgálatuk ez oknál fogva nem könnyű. Az intrakraniális vizsgálatok (38, 86, 179, 187, 188) eredményei arra utalnak, hogy a 12-37 ms-os latenciatartományban regisztrálható komponensek a Heschlgyrusban (elsődleges hallókéreg) keletkeznek. EKP vizsgálatok és forráslokalizációs kutatások a középlatenciájú komponensek forrását a temporális lebenyben, ill. a szupratemporális hallókéregben határozták meg (41, 61, 321, 383). A mágneses vizsgálatok is hasonló következtetésre vezettek (26, 197, 268), ezek a hallókéregbe lokalizálták a szóban forgó komponenseket, s az egyik vizsgálat a Pa esetében tonotópiás eloszlást állapított meg az elsődleges hallókéregben (268), míg egy másik több középlatenciájú hullám intenzitásfüggését mutatta ki az elsődleges hallókérgen (26). Tehát a majom korai komponenseinek latenciája, keletkezési helye és frekvenciafüggő eloszlásuk alapján arra következtethetünk, hogy azok a humán középlatenciájú komponenseknek feleltethetők meg. Kísérleteinkben az éber majomról elvezetett akusztikus válaszokon két negatív hullám volt megkülönböztethető, amelyek átlagos latenciája 39 és 85 ms volt. A már előzőleg említett tanulmányban (10) 38 és 70 ms-os jellemző latenciával regisztráltak negatív hullámokat a majom agyfelszínéről. Az N39 mind latenciája, mind topográfiai
91
eloszlása alapján jól megfeleltethető a fenti vizsgálatban elvezetett 38 ms-os hullámnak. A 70 ms-hoz közeli latenciatartományban mi 85 ms-nál regisztráltunk negatív komponenst, amely valószínűleg megfeleltethető a click ingerre elvezetett 70 ms-os latenciájú komponensnek (10). Az N85 a mi vizsgálatainkban a frontocentrális régión, szimmetrikusan mutatott amplitúdómaximumot, míg Arezzo és mtsai (10) vizsgálatában az N70 eloszlása laterálisabban jelentkezett. A szóban forgó hullámok latenciájának különbözősége és eltérő eloszlása feltehetően a különböző ingerek használatának tulajdonítható (tiszta hangingert használtunk 10 ms-os felfutási idővel, szemben a click ingerrel). Az N39 és N85 topográfiai eloszlásából arra következtethetünk, hogy forrásuk nagymértékben eltér egymástól. Arezzo és mtsai (10) szerint mindkét negativitás forrása a szupratemporális síkon van, amelyek a P12 és P22 komponensekétől előrébb helyezkednek el. A szupratemporális generátorok léte a mi adataink esetén is feltételezhető. A rövidebb latenciájú negatív hullám (N39) potenciáleloszlása arra utal, hogy annak radiális orientációjú forrása van, mivel az agy laterális oldalán mutat amplitúdómaximumot. A komponens latenciája, és az alapján, hogy nem mutat tonotópiát, leginkább a humán középlatenciájú komponensek egyikének felel meg. A későbbi negatív hullám (N85) kiterjedt potenciáleloszlást ad a frontális terület fölött, s a humán N1-hez hasonlóan tonotópiás amplitúdó-eloszlást mutat. Forrása valószínűleg a szupratemporális síkon, de a korai komponensekétől eltérő helyen, azoktól előrébb található, amint ezt a komponensek különböző topográfiai viszonyai is tükrözik. Pantev és mtsai (268) egy humán vizsgálatban a Pa és az N1 dipólját eltérő területre lokalizálták a szupratemporális síkon, és mindkét komponens esetében tonotópiás organizációt mutattak ki. Az előzőekben már olvashattuk, hogy a majomról elvezethető, és
frekvenciafüggést
mutató
korai
komponensek
a
humán
középlatenciájú
komponenseknek felelnek meg, így eredményeink konzisztensek a fent említett vizsgálat eredményeivel, és azt mondhatjuk, hogy majmon az N85 felel meg a humán N1 hullám szupratemporális komponensének. Tudomásunk szerint majmon az EN-t eddig egyetlen vizsgálatban mutatták ki (134), amelyben click ingerek alkalmazásával az intenzitás EN-t vizsgálták; ezzel szemben a frekvencia EN-t majmon még nem mutatták ki. A majmokon végzett kísérleteinkben az EN-t nem vizsgáltuk olyan szisztematikusan, mint macskán, csupán azt vizsgáltuk, hogy az EN mutat-e változást az „oddball” paradigma egyik fontos
92
paraméterére, a probabilitásra, amelynek az EN-re gyakorolt hatását humán kísérletekben jól definiálták (141, 234, 331), majmon azonban még nem történt ilyen vizsgálat. Az EN amplitúdója és területe – hasonlóan az emberi és a macskán regisztrálható EN-hez − majmon is jól kimutatható változásokat mutatott a deviáns probabilitásának függvényében. Az alacsonyabb probabilitás (12.5%) esetén az N85 komponens amplitúdója ugyanúgy megnövekedett, mint ahogy azt a macska N1-ének esetében láthattuk, az EN előtti pozitivitás (Pd) pedig mindkét probabilitás esetén megjelent, latenciájuk nem tért el számottevően, de a macskánál tapasztaltakhoz hasonlóan a kisebb probabilitásnál a Pd amplitúdója nagyobbnak mutatkozott. Mindez arra utal, hogy a macskán és a majmon regisztrálható EN hátterében igen hasonló mechanizmusok zajlanak. A majmon általunk kimutatott frekvencia EN latenciájában és amplitúdó-eloszlásában hasonló volt az előbb említett vizsgálatban (134) kimutatott intenzitás EN-hez, ugyanis ezek a szerzők maximális amplitúdóval szintén a frontális elektródokról, és 80-100 ms-os latenciatartományban vezették el az EN-t. Epidurális elektródokkal, az agyfelszínről elvezethető N85 (amely a humán N1-nek feleltethető meg) és a frekvencia EN amplitúdómaximuma között igen kis különbség mutatható ki, de a különbség megléte arra utal, hogy az EN, hasonlóan az N85-höz, szintén a szupratemporális síkon generálódik, elkülönülve az N85 forrásától. Ez konzisztens a humán forráslokalizációs vizsgálatok eredményeivel, amelyek az N1 és EN esetén egymástól elkülönült ekvivalens dipólokat mutattak ki (5, 53, 126, 353, 355, 377, 380, 389). Az amplitúdómaximumok egymáshoz való viszonyából arra is lehet következtetni, hogy az EN generátora az N85-éhez képest hátrébb helyezkedik el a szupratemporális síkon. Összefoglalásképpen megállapítható, hogy Rhesus majmon kimutattuk a korai kérgi komponensek (P1 és P2) frekvenciafüggő eloszlását közvetlenül a hallókéreg felszínén, az agyfelszínen és a skalpon egyaránt. A P1 komponens frekvenciafüggő eloszlásának topográfiája az agyfelszínen és a skalpon jól megfelelt az AI áreán tapasztalható tonotópiás reprezentációnak. A maximális amplitúdóval a temporális régióról elvezethető N39 nem mutatott frekvenciafüggést, és emiatt, valamint latenciája alapján humán középlatenciájú komponensnek felel meg. A később jelentkező N85 viszont frekvenciafüggő eloszlást mutatott a frontális területen, ezért majmon ez a negatív komponens feleltethető meg a humán N1 hullámnak. Továbbá kimutattuk a
93
frekvencia EN-t, amelynek amplitúdómaximuma szintén a frontális területre esett, közel az N85 maximumához, és topográfiájukból arra következtethetünk, hogy a két komponensnek egymástól elkülönülő szupratemporális generátora van. Tehát eredményeink azt mutatják, hogy a Rhesus macacus majom hallórendszere nemcsak az alapvető fiziológiai jelenségek tekintetében hasonlít az emberi akusztikus rendszerhez, hanem majmon a preattentív kognitív folyamatok is hasonlón zajlanak. Mindazonáltal, az anatómiai és fiziológiai hasonlóságok miatt a Rhesus majom az emberi kognitív folyamatok megfelelő modelljéül szolgál. További vizsgálatok szükségesek azonban az EN tulajdonságainak részletesebb feltására érdekében, a paradigma különböző paramétereinek szisztematikus változtatása révén (hasonlóan ahhoz, ahogy azt macskán vizsgáltuk). Továbbá, a macskánál már tárgyalt, az EN-nel, a Pd-vel és más preattentív folyamatokkal kapcsolatos komponensekkel összefüggésben lévő nyitott kérdések a majom esetében is fennállnak, és a jövőben feltárásra várnak.
94
7. Köszönetnyilvánítás Köszönettel tartozom elsősorban témavezetőmnek, Dr. Karmos Györgynek a tudományos munkában való elmélyüléshez és az EKP módszer elsajátításához nyújtott odaadó segítségéért, a tudományos munkához szükséges műszaki háttér biztosításáért, és
a
technikai
problémák
megoldásában
nyújtott
hozzáértő
és
hatékony
közreműködéséért. Köszönettel tartozom továbbá az értekezés elkészüléséhez adott hasznos tanácsokért, valamint a munka során felmerült nehéz időszakokban tanúsított megértéséért, lojalitásáért. Köszönöm kollégáimnak Dr. Ulbert Istvánnak, Dr. Lakatos Péternek és Dr. Rajkai Csabának a műtétek és a kísérletek során nyújtott hatékony közreműködést és a számítógépes munkához adott értékes segítséget. Köszönettel tartozom Kottra Péternek az állatkísérletekben való értékes munkájáért: az állatok gondozásáért, a műtétekre és kísérletekre való felkészítésükért, valamint az ezek alatt nyújtott szakszerű asszisztenciáért. Végül, de nem utolsó sorban köszönettel és hálával tartozom családomnak a szeretetért és támogatásért.
95
8. Irodalomjegyzék 1.
Áfra, J., Sándor, P.S., Schoenen, J., Habituation of visual and intensity dependence of auditory evoked cortical potentials tends to normalize just before and during the migraine attack, Cephalalgia, 20 (2000) 714-719.
2.
Alain, C., Richer, F., Achim, A. & Saint-Hilaire, J.M., Human intracerebral potentials associated with target, novel and omitted auditory stimuli, Brain Topography, 1 (1989) 237-245.
3.
Alain, C., Woods, D.L., Knight, R.T., A distributed cortical network for auditory sensory memory in humans, Brain Res., 812 (1998) 23-37.
4.
Alho, K., Woods, D., Algazi, A., Knight, R.T. and Näätänen, R., Lesions of frontal cortex diminish the auditory mismatch negativity, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 91 (1994) 353-362.
5.
Alho, K., Winkler, I., Escera, C., Houtilainen, M., Virtanen, J., Jääskeläinen, I.P., Pekkonen, E. and Ilmoniemi, R., Processing of novel sounds and frequency changes in the human auditory cortex: Magnetoencephalographic recordings, Psychophysiology, 35 (1998) 211-224.
6.
Alho, K., Conolly, J.F., Cheour, M., Lehtokoski, A., Houtilainen, M., Virtanen, J., Aulanko, R., Ilmoniemi, R.J., Hemispheric lateralization in preattentive processing of speech sounds, Neurosci. Lett., 258 (1998) 9-12.
7.
Anderer, P., Pascual-Marqui, R.D., Semlitsch, H.V., Saletu, B., Differential effects of normal aging on sources of standard N1, target N1 and target P300 auditory event-related brain potentials revealed by low resolution electromagnetic tomography (LORETA), Electroenceph. clin. Neurophysiol., 108 (1998) 160-174.
8.
Aramakis, V.B., Bandrowski, A.E., Ashe, J.H., Activation of muscarinic receptors modulates NMDA receptor-mediated responses in auditory cortex, Exp. Brain Res., 113 (1997) 484-496.
9.
Aramakis, V.B., Methrate, R., Nicotine selectively enhances NMDA receptor-mediated synaptic transmission during postnatal development in sensory neocortex, J. Neurosci., 18 (1998) 84858495.
10.
Arezzo, J., Pickoff, A., Vaughan, Jr. H.G., The sources and intracerebral distribution of auditory evoked potentials in the alert rhesus monkey, Brain Res., 90 (1975) 57-73.
11.
Atienza M., Cantero, J.L., Gomez, C.M., The initial orienting response during human REM sleep as revealed by the N1 component of auditory event-related potentials, Int. J. Psychophysiol., 41 (2001) 131-141.
12.
Atkinson, R.L., Atkinson, R.C., Smith, E.E., Bem, D.J., Pszichológia, Osiris, Budapest, 1997.
13.
Azmitia, E.C., Gannon, P.J., The primate serotonergic system: a review of human and animal studies and a report on macaca fascicularis, Adv. Neurology, 43 (1986) 407-468.
14.
Bakker, C.B., Amini, F.B., Observations on the psychotomimetic effects of Sernyl, Compr. Psychiatry, 2 (1961) 269-280.
15.
Baldeweg, T., Klugman, A., Gruzelier, J.H., Hirsch, S.R., Impairment in frontal but not temporal components of mismatch negativity in schizophrenia, Int. J. Psychophysiol., 43 (2002) 111-122.
16.
Baldeweg, T., Klugman, A., Gruzelier, J.H., Hirsch, S.R., Mismatch negativity potentials and cognitive impairment in schizophrenia, Schizophrenia Res., 69 (2004) 203-217.
96
17.
Ban, T.A., Lohrenz, J.J., Lehmann, H.E., Observations on the action of Sernyl – a new psychotropic drug, Can. Psychiatr. Assoc. J., 6 (1961) 150-156.
18.
Bar-Haim, Y., Marshall, P.J., Fox, N.A., Schorr, E.A., Gordon-Salant, S., Mismatch negativity in socially withdrawn children, Biol. Psychiatry, 54 (2003) 17-24.
19.
Barratt, E.S., Pritchard, W.S., Faulk, D.M., Brandt, M.E., The relationship between impulsiveness subtraits, trait anxiety, and visual N100 augmenting/reducing: A topographic analysis, Person. Individ. Diff., 8 (1987) 43-51.
20.
Baudena, P., Halgren, E., Heit, G., & Clarke, J.M., Intracerebral potentials to rare target and distractor auditory and visual stimuli. III. Frontal cortex, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 94 (1995) 251-264.
21.
Beagley, H.A., & Knight, J.J., Changes in auditory evoked response with intensity, The Journal of Laryngology, 81 (1967) 881-873.
22.
Bertrand, O., Perrin, F., Echallier, J.F., Pernier, J., Topography and model analysis of auditory evoked potentials: Tonotopic aspects. In: Pfurtscheller, G., Lopes da Silva, S.H., eds. Functional brain imaging. Toronto: Hans Huber Publishers (1988) 75-82.
23.
Bertrand, O., Perrin, F., Pernier, J., Evidence for a tonotopic organization of the auditory cortex observed with auditory evoked potentials, Acta Otolaryngol. Suppl. 491. (1991) 116-122.
24.
Bertrand, O., Tallon-Baudry, C., Oscillatory gamma activity in humans: a possible role for object representation, Int. J. Psychophysiol., 38 (2000) 211-223.
25.
Binder, J.R., Frost, J.A., Hammeke, T.A., Rao, S.M., Cox, R.W., Function of the left planum temporale in auditory and linguistic processing, Brain, 119 (1996) 1239-1247.
26.
Borgmann, C., Ross, B., Draganova, R., Pantev, C., Human auditory middle latency responses: influence of stimulus type and intensity, Hearing Research, 158 (2001) 57-64.
27.
Böttcher-Gandor, C. and Ullsperger, P., Mismatch negativity in event-related potentials to auditory stimuli as a function of varying interstimulus interval, Psychophysiology, 29 (1992) 547550.
28.
Brandner, S., Redies, H., The projection from medial geniculate to field AI in cat: organization in the isofrequency dimension, The J. Neurosci., 10 (1990) 50-61.
29.
Brazdil, M., Rektor, I., Dufek, M., Daniel, P., Jurak, P., Kuba, R., The role of frontal and temporal lobes in visual discrimination task – depth ERP studies, Clin. Neurophysiol., 29 (1999) 339-350.
30.
Broadbent, D.E., Perception and communication, New York: Pergamon, 1958.
31.
Broadbent, D.E., Stimulus set and response set: Two kinds of selective attention, In: Mostofsky, D.I., ed., Attention: Contemporary theory and analysis, New York: Appleton, Century, Crofts (1970) 51-60.
32.
Broadbent, D.E., Decision and stress, New York: Academic Press, 1971.
33.
Bruneau, N., Barthelemy, C., Roux, S., Jouve, J., Lelord, G., Auditory evoked potential modifications according to clinical and biochemical responsiveness to fenfluramine treatment in children with autistic behavior, Neuropsychobiology, 21 (1989) 48-52.
34.
Buchsbaum, M.S., Goodwin, F., Murphy, D., Borge, G., AER in affective disorders, Am. J. Psychiatry, 128 (1971) 19-25.
97
35.
Carillo-de-la-Pena, M.T., ERP augmenting/reducing and sensation seeking: a critical review, Int. J. Psychophysiol., 12 (1992) 211-220.
36.
Carillo-de-la-Pena, M.T., Mavrogiorgou, P., Juckel, G., Hauke, W., Gallinat, J., Frodl, T., Zaudig, M., Hegerl, U., Loudness dependence of auditory evoked potentials in obsessive-compulsive disorder: a pilot study, Psychiatry Res., 93 (2000) 209-216.
37.
Catts, S.V., Shelley, A.M., Ward, P.B., Liebert, B., McConaghy, N., Andrews, S., Michie, P.T., Brain potential evidence for an echoic memory deficit in schizophrenia, Am. J. Psychiatry, 152 (1995) 213-219.
38.
Celesia, G.G., Organization of auditory cortical areas in man, Brain, 99 (1976) 403-414.
39.
Celsis, P., Boulanouar, K., Doyon, B., Ranjeva, J.P., Berry, I., Nespoulous, J.L., and Chollet, F., Differential fMRI responses in the left posterior superior temporal gyrus and left supramarginal gyrus to habituation and change detection in syllables and tones, NeuroImage, 9 (1999) 135-144.
40.
Clark, V.P., Fannon, S., Lai, S., Benson, R., and Bauer, L., Responses to rare visual target and distractor stimuli using event-related fMRI, J. Neurophysiol., 83 (2000) 3133-3139.
41.
Cohen, M., Coronal topography of the middle latency auditory evoked potentials (MLAEPs) in man, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 53 (1982) 231-236.
42.
Courchesne, E., Hillyard, S.A., Galambos, R., Stimulus novelty, task relevance and the visual evoked-potential in man, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 39 (1975) 131-143.
43.
Cowan, N., Winkler, I., Teder, W. and Näätänen, R., Memory prerequisites of the mismatch negativity in the auditory event-related potential (ERP), J. Exp. Psychol.: LMC, 19 (1993) 909921.
44.
Czigler, I., Csibra, G. and Csontos, A., Age and inter-stimulus interval effects on event-related potentials to frequent and infrequent auditory stimuli, Biol. Psychol., 33 (1992) 195-206.
45.
Czigler, I., Figyelem, Scientia Humana (1994)
46.
Czigler, I., Csibra, G., Ambró, Á., Időskori kognitív változások – az eseményhez kötött agyi elektromos potenciálok tükrében, Pszichológia, 15 (1995) 3-42.
47.
Cycowicz, Y.M., Friedman, D., Effect of sound familiarity on the event-related potentials elicited by novel environmental sounds, Brain Cogn., 36 (1998) 30-51.
48.
Csépe, V., Karmos, G. and Molnár, M., Evoked potential correlates of stimulus deviance during wakefulness and sleep in cat: Animal model of mismatch negativity, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 66 (1987) 571-578.
49.
Csépe, V., Karmos, G. and Molnár, M., Subcortical evoked potential correlates of sensory mismatch process in cats, Bajic, M. (ed.), Adv. in Biosciences, Pergamon Press, Oxford, 70 (1988a) 43-46.
50.
Csépe, V., Karmos, G. and Molnár, M., Evoked potential correlates of sensory mismatch process during sleep in cats, In: Koella, W.P., Obál, F., Schulz, H. and Visser, P. (eds.), Sleep ’86, Gustav Fischer Verlag (1988b) 281-283.
51.
Csépe, V., Karmos, G. and Molnár, M., Subcortical evoked potential correlates of early information processing: Mismatch negativity in cats, In: Basar, E. and Bullock, T.H., eds., Dynamics of sensory and cognitive processing by the brain, Berlin: Springer-Verlag, (1989) 279289.
98
52.
Csépe, V., Elemi akusztikus információfeldolgozás kiváltott potenciál korrelátumai, Kandidátusi értekezés, Budapest, 1992.
53.
Csépe, V., Pantev, C., Hoke, M., Hampson, S. and Ross, B., Eviked magnetic responses of the human auditory cortex to minor pitch changes: localization of the mismatch field, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 84 (1992) 538-548.
54.
Csépe, V., Elemi akusztikus információfeldolgozás kiváltott potenciál korrelátumai, Kandidátusi értekezés, Budapest, 1992.
55.
Daffner, K.R., Mesulam, M.M., Scinto, L.F., Acar, D., Calvo, V., Faust, R., Chabrerie, A., Kennedy, B., Holcomb, P., The central role of the prefrontal cortex in directing attention to novel events, Brain, 123 (2000) 927-939.
56.
Daffner, K.R., Scinto, L.F.M., Weitzman, A.M., Faust, R., Rentz, D.M., Budson, A.E., Holcomb, P.J., Frontal and parietal components of a cerebral network mediating voluntary attention to novel events, J. Cogn. Neurosci., 15 (2003) 294-313.
57.
Davis, H., Mast, T., Yoshie, N. and Zerlin, S., The slow response of the human cortex to auditory stimuli: Recovery process, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 21 (1966) 105-113.
58.
Davis, K.L., Kahn, R.S., Ko, G., Davisdon, M., Dopamine in schizophrenia: A review and reconceptualization, Am. J. Psychiatry, 148 (1991) 1474-1486.
59.
Deacon, D., Nousak, J.M., Pilotti, M., Ritter, W. and Yang, C.-M., Automatic change detection: Does the auditory system use representations of individual stimulus features or gestalts?, Psychophysiology, 35 (1998) 413-419.
60.
Dehaene-Lambertz, G., Electrophysiological correlates of categorical phoneme perception in adults, NeuroReport, 8 (1997) 919-924.
61.
Deiber, M.P., Ibanez, V., Bastuji, H., Fischer, C. and Mauguiére, F., Sequential mapping favours the hypothesis of distinct generators for Na and Pa middle-latency auditory evoked potentials, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 71 (1988) 187-197.
62.
Deouell, L.Y., Bentin, S., Giard, M.H., Mismatch negativity in dichotic listening: evidence for interhemispheric differences and multiple generators, Psychophysiology, 35 (1998) 355-365.
63.
Deutsch, J.A., & Deutsch, D., Attention: Some theoretical considerations, Psychological Review, 70 (1963) 80-90.
64.
Downar, J., Crawley, A.P., Mikulis, D.J., Davis, K.D., A multimodal cortical network for the detection of changes in the sensory environment, Nat. Neurosci., 3 (2000) 277-283.
65.
Dykman, R.A., Holcomb, P.J., Ackerman, P.T., McCray, D.S., Auditory ERP augmentationreduction and methylphenidate dosage needs in attention and reading disordered children, Psychiatry Res., 9 (1983) 255-269.
66.
Ebmeier, K.P., Steele, J.D., MacKenzie, D.M., O’Carroll, R.E., Kydd, R.R., Glabus, M.F., Blackwood, D.H., Rugg, M.D., Goodwin, G.M., Cognitive brain potentials and regional cerebral blood flow equivalents during two- and three-sound auditory “oddball tasks”, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 95 (1995) 434-439.
67.
Eccles, J.C., The modular operation of the cerebral cortex considered as the material basis of mental events, Neuroscience, 6 (1981) 1839-1856.
68.
Ehlers, C.L., Somes, C., Long latency event-related potentials in mice: effects of stimulus characteristics and strain, Brain Res., 957 (2002) 117-128.
99
69.
Elberling, C., Bak, C., Kofoed, B., Lebech, J. and Saermark, K., Magnetic auditory responses from the human brain, Scandinavian Audiology, 9 (1980) 185-190.
70.
Engelien, A., Schulz, M., Ross, B., Arolt, V., Pantev, C., A combined functional in vivo measure for primary and secondary auditory cortices, Hear. Res., 148 (2000) 153-160.
71.
Escera, C., Alho, K., Winkler, I., Näätänen, R., Neural mechanisms of involuntary attention to acoustic novelty and change, J. of Cognitive Neuroscience, 10:5 (1998) 590-604.
72.
Eysenck, M.W., Keane, M.T., Kognitív pszichológia, Nemzeti Tankönyvkiadó, Budapest, 1997.
73.
Fischer, C., Morlet, D., Giard, M., Mismatch negativity and N100 in comatose patients, Audiology & Neuro-Otology, 5 (2000) 192-197.
74.
Fischer, C., Luaute, J., Adeleine, P., Morlet, D., Predictive value of sensory and cognitive evoked potentials for awakening from coma, Neurology, 63 (2004) 669-673.
75.
Ford, J.M, Roth, W.T., Kopell, B.S., Auditory evoked potentials to unpredictable shifts in pitch, Psychophysiology, 13 (1976) 32-39.
76.
Ford, J.M., Hillyard, S.A., Event-related potentials (ERPs) to interruptions of a steady rhythm, Psychophysiology, 18 (1981) 322-330.
77.
Frangou, S., Sharma, T., Alarcon, G., Sigmudsson, T., Takei, N., Binnie, C., The Maudsley Family Study, II : Endogenous event-related potentials in familial schizophrenia, Scizophr. Res., 23 (1997) 45-53.
78.
Friedman, D., Simpson, G., Amplitude and scalp distribution of target and novel events: effects of temporal order in young, middle-aged and older adults, Cogn. Brain Res., 2 (1994) 49-63.
79.
Friedman, D., Cycowicz, Y.M., Gaeta, H., The novelty P3: an event-related brain potential (ERP) sign of the brain’s evaluation of novelty, Neursci. and Behav. Rev., 25 (2001) 355-373.
80.
Fullerton, B.C., Levine, R.A., Hosford-Dunn, H.L. and Kiang, N.Y.S., Comparison of cat and human brain-stem auditory evoked potentials, Electroenceph. Clin. Neurophysiol., 66 (1987) 547570.
81.
Gallinat, J., Bottlender, R., Juckel, G., Munke-Puchner, A., Stotz, G., Kuss, H.-J., Mavrogiorgou, P., Hegerl, U., The loudness dependency of the auditory evoked N1/P2-component as a predictor of the acute SSRI response in depression, Psychopharmacology, 148 (2000) 404-411.
82.
Geula, C., and Mesulam, M.-M., Cholinergic systems and related neuropathological predilection patterns in Alzheimer’s disease, Raven Press, New York, 1994.
83.
Giard, M.H., Perrin, F., Pernier, J. and Bouchet, P., Brain generators implicated in processing of auditory stimulus deviance: A topographic study, Psychophysiology, 27 (1990) 627-640.
84.
Giard, M.H., Perrin, F., Echallier, J.F., Thenevet, M., Froment, J.C., Pernier, J., Dissociation of temporal and frontal components in the human auditory N1 wave: a scalp current density and dipole model analysis, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 92 (1994) 238-252.
85.
Giard, M.H., Lavikainen, J., Reinikainen, K., Perrin, F., Bertrand, O., Thévenet, M., Pernier, J., Näätänen, R., Separate representation of stimulus frequency, intensity, and duration in auditory sensory memory, J. Cogn. Neurosci., 7 (1995) 133-143.
100
86.
Godey, B., Schwartz, D., de Graaf, J.B., Chauvel, P., Liégeois-Chauvel, C., Neuromagnetic source localization of auditory evoked fields and intracerebral evoked potentials: a comparison of data in the same patients, Clin. Neurophysiol., 112 (2001) 1850-1859.
87.
Goldman-Rakic, P.S., The cortical dopamine system: Role in memory and cognition, Adv. Pharmacol., 42 (1998) 707-711.
88.
Gomes, H., Bernstein, R., Ritter, W., Vaughan, H.G., Jr., and Miller, J., Psychophysiology, 34 (1997) 712-716.
89.
Gomot, M., Giard, M.H., Roux, S., Barthélémy, C. and Bruneau, N., Maturation of frontal and temporal components of mismatch negativity (MMN) in children, NeuroReport, 11 (2000) 31093112.
90.
Goodin, D., Squires, K., Starr, A., Variations in early and late event-related components of the auditory evoked potential with task difficulty, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 55 (1983) 680686.
91.
Gottfries, C., von Knorring, L., Perris, C., Neurophysiological measures related to levels of 5HIAA, HVA, and tryptophan in CSF of psychiatric patients, Neuropsychobiology, 2 (1976) 1-8.
92.
Grillon, C., Courchesne, E., Ameli, R., Geyer, M.A., Braff, D.L., Increased distractibility in schizophrenic patients. Electrophysiological and behavioral evidence, Arch. Gen. Psychiatry, 47 (1990) 171-179.
93.
Grzella, I., Müller, B.W., Oades, R.D., Bender, S., Schall, U., Zerbin, D., Wolstein, J., Sartory, G., Novelty-elicited mismatch negativity in patients with schizophrenia on admission and discharge, J. Psychiatry Neurosci., 26 (2001) 235-246.
94.
Hada, M., Porjesz, B., Begleiter, H., and Polich, J., Auditory P3a assessment of male alcoholics, Biol. Psychiatry, 48 (2000) 276-286.
95.
Hada, M., Porjesz, B., Chorlian, D.B., Begleiter, H., and Polich, J., Auditory P3a deficits in male subjects at high risk for alcoholism, Biol. Psychiatry, 49 (2001) 726-738.
96.
Halberstadt, A.L., The phencyclidine-glutamate model of schizophrenia, Clin. Neuropharmacol., 18 (1995) 237-249.
97.
Halgren, E., Baudena, P., Clarke, J.M., Heit, G., Liégeois, C., Chauvel, P., & Musolino, A., Intracerebral potentials to rare target and distractor auditory and visual stimuli. I. Superior temporal plane and parietal lobe, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 94 (1995a) 191-220.
98.
Halgren, E., Baudena, P., Clarke, J.M., Heit, G., Marinkovic, K., Devaux, B., Vignal, J.P., & Biraben, A., Intracerebral potentials to rare target and distractor auditory and visual stimuli. II. Medial, lateral and posterior temporal lobe, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 94 (1995b) 229250.
99.
Halgren, E., Marinkovic, K., Chauvel, P., Generators of the late cognitive potentials in auditory and visual oddball tasks, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 106 (1998) 156-164.
100. Hansen, J.C. and Hillyard, S.A., Endogenous brain potentials associated with selective auditory attention, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 49 (1980) 277-290. 101. Hansen, J.C. and Hillyard, S.A., Selective attention to multidimensional auditory stimuli in man, Journal of Experimental Psychology: Human Perception and Performance, 9 (1983) 1-19. 102. Hari, R., Aittoniemi, K., Järvinen, M.L., Katila, T. and Varpula, T., Auditory evoked transient and sustained magnetic fields of the human brain, Experimental Brain Research, 40 (1980) 237-240.
101
103. Hari, R., Kaila, K., Katila, T., Tuomisto, T. and Varpula, T., Interstimulus interval dependence of the auditory vertex response and its magnetic counterpart: Implications for their neural generation, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 54 (1982) 561-569. 104. Hari, R., Auditory evoked magnetic fields of the human brain, Revue de Laryngologie, 104 (1983) 143-151. 105. Hari, R., Hämäläinen, M.S., Ilmoniemi, R.J., Kaukoranta, E., Reinikainen, K., Salminen, J., Alho, K., Näätänen, R. and Sams, M., Responses of the primary auditory cortex to pitch changes in a sequence of tone pips: neuromagnetic recordings in man, Neuroscience Letters, 50 (1984) 127132. 106. He, B., Wang, Y., Wu, D., Estimating cortical potentials from scalp EEG’s in a realistically shaped inhomogeneous head model by means of the boundary element method, IEEE Trans. Biomed. Eng., 46 (1999) 1264-1268. 107. He, B., Lian, J., Spencer, K.M., Dien, J., and Donchin, E., A cortical potential imaging analysis of the P300 and novelty P3 components, Human Brain Mapping, 12 (2001) 120-130. 108. Hegerl, U., Prochno, I., Ulrich, G., Müller-Oerlinghausen, B., Sensation seeking and auditory evoked potentials, Biol. Psychiatry, 25 (1989) 179-190. 109. Hegerl, U., Juckel, G., Rao, M.L., Müller-Oerlinghausen, B., Blood serotonin and auditory evoked potentials under fluvoxamine challenge and phototherapy, In: Cassano, G.B., Akiskal, H.S. (eds.), Serotonin-Related Psychiatric Syndromes: Clinical and Therapeutic Links, London: Royal Society of Medicine, (1991) 163-170. 110. Hegerl, U., Gallinat, J., Mrowinski, D., Sensory cortical processing and the biological basis of personality, Biol. Psychiatry, 37 (1995a) 467-472 111. Hegerl, U., Lipperheide, K., Juckel, G., Schmidt, L.G., Rommelspacher, H., Antisocial tendencies and cortical sensory evoked responses in alcoholism, Alcohol. Clin. Exp. Res., 19 (1995b) 31-36. 112. Hegerl, U., Juckel, G., Schmidt, L.G., Rommelspacher, H., Serotonergic ethanol effects and auditory evoked dipole activity in alcoholic and healthy subjects, Psychiatry Res., 63 (1996) 4755. 113. Hegerl, U., Bottlender, R., Gallinat, J., Kuss, H.-J., Ackenheil, M., Möller, H.-J., The serotonin syndrome scale: first results on validity, Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci., 248 (1998) 96-103. 114. Hegerl, U., Gallinat, J., Juckel, G., Event-related potentials. Do they reflect central serotonergic neurotransmission and do they predict clinical response to serotonin agonists?, J. Affect. Disord., 62 (2001) 93-100. 115. Heil, P., Rajan, R., Irvine, D.R., Sensitivity of neurons in cat primary auditory cortex to tones and frequency-modulated stimuli. I: Effects of variation of stimulus parameters, Hear Res., 63 (1992a) 108-134. 116. Heil, P., Rajan, R., Irvine, D.R., Sensitivity of neurons in cat primary auditory cortex to tones and frequency-modulated stimuli. II: Organization of response properties along the 'isofrequency' dimension, Hear Res., 63 (1992b) 135-156. 117. Heil, P. and Irvine, D.R.F., The posterior field P of cat auditory cortex: coding of envelope transients, Cerebral Cortex, 8 (1998) 125-141.
102
118. Heresco-Levy, U., Javitt, D.C., The role of N-methyl-D-Aspartate (NMDA) receptor-mediated neurotransmission in the pathophysiology and therapeutics of psychiatric syndromes, Eur. Neuropsychopharmacol., 8 (1998) 141-152. 119. Hillyard, S.A., Hink, R.F, Schwent, V.L. and Picton, T.W., Electrical signs of selective attention in the human brain, Science, 182 (1973) 177-180. 120. Hillyard, S.A., & Picton, T.W., Event-related brain potentials and selective information processing in man, In: Desmedt, J.E., ed., Progress in clinical neurophysiology: Vol. 6. Cognitive components in cerebral event-related potentials and selective attention, Basel: Karger, 1979, 1-52. 121. Hillyard, S.A., Picton, T.W., Electrophysiology of cognition, In: Mountcastle, V.B., Plum, F., Geiger, S.R. (eds.), Handbook of physiology, Volume V: Higher functions of the brain, part 2, Bethesda: American Physiological Society, (1987) 519-583. 122. Hirayasu, Y., Potts, G.F., O’Donnell, B., Kwon, J.S., Akaki, H., Akdaj, S.J., Levitt, J.J., Shenton, M.E., McCarley, R.W., Auditory mismatch negativity in schizophrenia: topographic evaluation with a high-density recording montage, Am. J. Psychiatry, 155 (1998) 1281-1284. 123. Hirsch, S.R., Das, I., Garey, L.J., de Belleroche, J., A pivotal role for glutamate in the pathogenesis of schizophrenia, and its cognitive dysfunction, Pharmacol. Biochem. Behav., 56 (1997) 797-802. 124. Holcomb, H.H., Ritzl, E.K., Medoff, D.R., Nevitt, J., Gordon, B., Tamminga, C.A., Tone discrimination performance in schizophrenic patients and normal volunteers: impact of stimulus presentation levels and frequency differences, Psychiatry Res., 57 (1995) 75-82. 125. Howard III, M.A., Volkov, I.O., Abbas, P.J., Damasio, H., Ollendieck, M.C., Granner, M.A., A chronic microelectrode investigation of the tonotopic organization of human auditory cortex, Brain Res., 724 (1996) 260-264. 126. Huotilainen, M., Winkler, I., Alho, K., Escera, C., Virtanen, J., Ilmoniemi, R.J., Jääskeläinen, I.P., Pekkonen, E., Näätänen, R., Combined mapping of human auditory EEG and MEG responses, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 108 (1998) 370-379. 127. Hubbard, R., Judd, L., Huey, L., Kripke, D., Janowsky, D., Lewis, A., Visual cortical evoked potentials in alcoholics and normals maintained on lithium carbonate: augmentation and reduction phenomena, Adv. Exp. Med. Biol., 126 (1980) 573-577. 128. Ikeda, A., Kato, T., Biological predictors of lithium response in bipolar disorder, Psychiatry Clin. Neurosci., 57 (2003) 243-250. 129. Ilvonen, T.M., Kujala, T., Kiesilainen, A., Salonen, O., Kozou, H., Pekkonen, E., Roine, R.O., Kaste, M., Näätänen, R., Auditory discrimination after left-hemisphere stroke: a mismatch negativity follow-up study, Stroke, 34 (2003) 1746-1751. 130. Imada, T., Hari, R., Loveless, N., McEvoy, L. and Sams, M., Determinants of the auditorymismatch response, Electroenceph. Clin. Neurophysiol., 87 (1993) 144-153. 131. Jacobsen, T., Schröger, E., Measuring duration mismatch negativity, Clin. Neurophysiol., 114 (2003) 1133-1143. 132. Javitt, D.C., Negative schizophrenic symptomatology and the phencyclidine (PCP) model of schizophrenia, Hillside Psychiatry, 9 (1987) 12-35. 133. Javitt, D.C., Zukin, S.R., Recent advances in the phencyclidine model of schizophrenia, Am. J. Psychiatry, 148 (1991) 1301-1308.
103
134. Javitt, D.C., Schroeder, C.E., Steinschneider, M., Arezzo, J.C. and Vaughan, H.G., Jr., Demonstration of mismatch negativity in the monkey, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 83 (1992) 87-90. 135. Javitt, D.C., Doneshka, P., Zylberman, I., Ritter, W., Vaughan Jr., H.G., Impairment of early cortical processing in schizophrenia: An event-related potential replication study, Biol. Psychiatry, 33 (1993) 513-519. 136. Javitt, D.C., Steinschneider, M., Schroeder, C.E., Vaughan, Jr. H.G., Arezzo, J.C., Detection of stimulus deviance within primate primary auditory cortex: intracortical mechanisms of mismatch negativity (MMN) generation, Brain Research, 00 (1994) 1-9. 137. Javitt, D.C., Doneshka, P., Grochowski, S. and Ritter, W., Impaired mismatch negativity generation reflects widespread dysfunction of working memory in schizophrenia, Arch. Gen. Psychiatry, 52 (7) (1995) 550-558. 138. Javitt, D.C., Schroeder, C.E., Steinschneider, M., Arezzo, J.C., Ritter, W., Vaughan, H.G., Cognitive event related potentials in human and non-human primates: implications for the PCP/NMDA model of schizophrenia, In: Karmos, G., Molnár, M., Csépe, V., Czigler, I., Desmedt, J.E., (eds.), Perspectives on event-related potential research (EEG Supplement 44), Amsterdam: Elsevier (1995) 161-175. 139. Javitt, D.C., Steinschneider, M., Schroeder, C.E. and Arezzo, J.C., Role of cortical N-methyl-Daspartate receptors in auditory sensory memory and mismatch negativity generation: implications for schizophrenia, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93 (1996) 11962-11967. 140. Javitt, D.C., Strous, R.D., Grochowski, S., Ritter, W., Cowan, N., Impaired precision, but normal retention, of auditory sensory (’echoic’) memory information in schizophrenia, J. Abnorm. Psychol., 106 (1997) 315-324. 141. Javitt, D.C., Grochowski, S., Shelley, A., Ritter, W., Impaired mismatch negativity (MMN) generation in schizophrenia as a function of stimulus deviance, probability, and interstimulus/interdeviant interval, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 108 (1998) 143-153. 142. Javitt, D.C., Shelley, A., Ritter, W., Associated deficits in mismatch negativity generation and tone matching in schizophrenia, Clin. Neurophysiol., 111 (2000) 1733-1737. 143. Javitt, D.C., Intracortical mechanisms of mismatch negativity dysfunction in schizophrenia, Audiol. Neuro-Otol., 5 (2000) 207-215. 144. Javitt, D.C., Jayachandra, M., Lindsley, R.W., Specht, C.M., Schroeder, C.E., Schizophrenia-like deficits in auditory P1 and N1 refractoriness induced by the psychomimetic agent phencyclidine (PCP), Clin. Neurophysiol., 111 (2000) 833-836. 145. Jemel, B., Achenbach, C., Muller, B.W., Ropcke, B., Oades, R.D., Mismatch negativity results from bilateral asymmetric dipole sources in the frontal and temporal lobes, Brain Topography, 15 (2002) 13-27. 146. Jevtovic-Todorovic, V., Todorovic, S.M., Mennerick, S., Powell, S., Dikranian, K., Benshoff, N., Zorumski, C.F., Olney, J.W., Nitrous oxide (laughing gas) is an NMDA antagonist, neuroprotectant and neurotoxin, Nat. Med., 4 (1998) 460-463. 147. Johnsrude, I.S., Zatorre, R.J., Milner, B.A., Evans, A.C., Left-hemisphere specialization for the processing of acoustic transients, NeuroReport, 8 (1997) 1761-1765. 148. Johnsrude, I.S., Giraud, A.L., Frackowiak, R.S.J., Functional imaging of the auditory system: the use of positron emission tomography, Audiol. Neurootol., 7 (2002) 251-276.
104
149. Juckel, G., Csépe, V., Molnár, M., Hegerl, U., Karmos, G., Intensity dependence of auditory evoked potentials in behaving cats, Electroenceph. Clin. Neurophysiol. 100 (1996) 527-537. 150. Juckel, G., Molnár, M., Hegerl, U., Csépe, V., and Karmos, G., Auditory-evoked potentials as indicator of brain serotonergic activity – first evidence in behaving cats, Biol. Psychiatry, 41 (1997) 1181-1195. 151. Juckel, G., Hegerl, U., Molnár, M., Csépe, V., and Karmos, G., Auditory evoked potentials reflect serotonergic neuronal activity – A study in behaving cats administered drugs acting on 5-HT1a autoreceptors in the dorsal raphe nucleus, Neuropsychopharmacology, 21 (1999) 710-716. 152. Kahkonen, S., Marttinen Rossi, E., Yamashita, H., Alcohol impairs auditory processing of frequency changes and novel sounds: a combined MEG and EEG study, Psychopharmacology (Berl) (2004) Jul 28 (Epub ahead of print) 153. Kahneman, D., & Treisman, A., Changing views of attention and automaticity, In: Parasuraman, R., & Davies, D.R., eds., Varieties of attention, London: Academic Press, 1984, 29-61. 154. Kane, N.M., Curry, S.H., Butler, S.R., & Cummings, B.H., Electrophysiological indicator of awakening from coma, Lancet, 341 (1993) 688. 155. Kane, N.M., Curry, S.H., Rowlands, C.A., Manara, A.R., Lewis, T., Moss, T., Cummins, S.H., & Butler, S.R., Event-related potentials – neurophysiological tools for predicting emergence and early outcome from traumatic coma, Intensive Care, 22 (1996) 39-46. 156. Kane, N.M., Butler, S.R., Simpson, T., Coma outcome prediction using event-related potentials: P3 and mismatch negativity, Audiology & Neuro-Otology, 5:3-4 (2000) 186-191. 157. Kapur, S., Craik, F.I.M., Brown, G.M., Houle, S., Tulving, E., Functional role of the prefrontal cortex in memory retrieval: a PET study, NeuroReport, 6 (1995) 1880-1884. 158. Karmos, G., Martin, J., Kellényi, L. and Bauer, M., Constant intensity sound stimulation with a bone conductor in the freely moving cat, Electroenceph. Clin. Neurophysiol. 28 (1970) 637-638. 158.b. Karmos, G., Molnár, M. and Csépe, V., Distribution of evoked field potentials in the auditory cortex of the alert and anesthetized cats, Electroenceph. clin. Neurophysiol. 53 (1982) p.15. 159. Karmos, G., Winkler, I., Molnár, M. and Csépe, V., Animal model of middle latency auditory evoked responses – Intracortical generators of mismatch negativity, In: Heinze, H.J., Münte, T.F. and Mangun, G.R., eds., New developments in event-related potentials, Boston, MA: Birkhauser, (1993) 95-102. 160. Karmos, G., Ulbert, I., Javitt, D.C., Molnár, M., Csépe, V., Pincze, Zs. and Schroeder, C.E., Comparative analysis of cortical generators of mismatch-negativity in the cat and monkey, Soc Neurosci Abstr, Vol 20, Part 2, (1994) 1000. 161. Karmos, G., Javitt, D.C., Ulbert, I., Molnár, M., Csépe, V., Pincze, Zs. and Schroeder, C.E. (1995) Auditory cortical generators of mismatch-negativity in the cat and monkey - a comparative analysis, Neurobiology 3: 75. 162. Karmos, Gy., Lakatos, P., Pincze, Zs., Rajkai, Cs., Ulbert, I.: A motivációs szint változásának hatása a hallókérgi gamma oszcillációra macskán. In: Pléh, Cs., László, J., Oláh, A. (Szerk.), Tanulás, kezdeményezés, alkotás, ELTE Eötvös Kiadó, 2001, 191-202. 163. Karmos, G., Lakatos, P., Pincze, Zs., Rajkai, Cs., Ulbert, I.: Frequency of gamma activity is modulated by motivation in the auditory cortex of cat. Acta Biol. Acad. sci. Hung., 53 (2002) 473483.
105
164. Kasai, K., Okazawa, K., Nakagome, K., Hiramatsu, K., Ohata, A., Fukuda, M., Honda, M., Miyauchi, M., Matsushita, M., Mismatch negativity and N2b attenuation as an indicator for dysfunction of the preattentive and controlled processing for deviance detection in schizophrenia: A topographic event-related potential study, Schizophrenia Res., 35 (1999) 141-156. 165. Kazmerski, V.A., Friedman, D., and Ritter, W., Mismatch negativity during attend and ignore conditions in Alzheimer’s disease, Biol. Psychiatry, 42 (1997) 382-402. 166. Knight, R.T., Decreased response to novel stimuli after prefrontal lesions in man, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 59 (1984) 9-20. 167. Knight, R.T., Scabini, D., Woods, D.L., & Clayworth, C., Contributions of temporal-parietal juntion to the human auditory P3, Brain Research, 502 (1989) 109-116. 168. Knight, R.T., Contribution of human hippocampal region to novelty detection, Nature, 383 (1996) 256-259. 169. Kraus, N. and McGee, T.J., Mismatch negativity in the assessment of central auditory function, American Journal of Audiology, 3 (1994a) 139-151. 170. Kraus, N., McGee, T.J., Carrell, T.D., King, C., Littman, T. and Nicol, T.G., Discrimination of speech-like contrasts in the auditory thalamus and cortex, Journal of the Acoustical Society of America, 96 (1994b) 2758-2768. 171. Kraus, N., McGee, T.J., Carrell, T.D., Zecker, S.G., Nicol, T.G. and Koch, D.B., Auditory neurophysiologic responses and discrimination deficits in children with learning problems, Science, 273 (1997) 971-973. 172. Kreitschmann-Andermahr, I., Rosburg, T., Demme, U., Gaser, E., Nowak, H., Sauer, H., Effect of ketamine on the neuromagnetic mismatch field in healthy humans, Cogn. Brain Res., 12 (2001) 109-116. 173. Kropotov, J.D., Näätänen, R., Sevostianov, A.V., Alho, K., Reinikainen, K., & Kropotova, O.V., Mismatch negativity to auditory stimulus change recorded directly from the human temporal cortex, Psychophysiology, 32 (1995) 418-422. 174. Kropotov, J.D., Alho, K., Näätänen, R., Ponomarev, V.A., Kropotova, O.V., Anichkov, A.D., Nechaev, V.B., Human auditory-cortex mechanisms of preattentive sound discrimination, Neurosci. Lett., 280 (2000) 87-90. 175. Kujala, T., Näätänen, R., The mismatch negativity in evaluating central auditory dysfunction in dyslexia, Neurosci. Biobehav. Rev., 25 (2001) 535-543. 176. Lakatos, P., Szilagyi, N., Pincze, Zs., Rajkai, Cs., Ulbert, I., Karmos, G.: Attention and arousal related modulation of spontaneous gamma activity in the auditory cortex of the cat, Cognitive Brain Research, 19 (2004) 1-9. 177. Lauter, J.L., Herscovitch, P., Formby, C. and Raichle, M.E., Tonotopic organization in human auditory cortex revealed by positron emission tomography, Hearing Research, 20 (1985) 199-205. 178. Lazar, R., Metherate, R., Spectral interactions, but no mismatch negativity, in auditory cortex of anesthetized rat, Hearing Res., 181 (2003) 51-56. 179. Lee, Y.S., Lueders, H., Dinner, D.S., Lesser, R.P., Hahn, J. and Klem, G., Recording of auditory evoked potentials in man using chronic subdural electrodes, Brain, 107 (1984) 115-131. 180. Lembreghts, M., Timsit-Berthier, M., The value of cognitive psychophysiological studies in a comprehensive approach to schizophrenia, Acta Psychiatrica Belgica, 93 (1993)322-342.
106
181. Leppänen, P.H.T., & Lyytinen, H., Auditory event-related potentials in the study of developmental language-related disorders, Audiology & Neuro-Otology, 2 (1997) 308-340. 182. Levänen, S., Ahonen, A., Hari, R., McEvoy, L. and Sams, M., Deviant auditory stimuli activate human left and right auditory cortex differently, Cerebral Cortex, 6 (1996) 288-296. 183. Lewis, D.A., Campbell, M.J., Foote, S.L. and Morrison, J.H., The monoaminergic innervation of primate neocortex, Human Neurobiol., 5 (1986) 181-188. 184. Liasis, A., Towell, A., Boyd, S., Intracranial auditory detection and discrimination potentials as substrates of echoic memory in children, Cogn. Brain Res., 7 (1999) 503-506. 185. Liasis, A., Towell, A., Boyd, S., Intracranial evidence for differential encoding of frequency and duration discrimination responses, Ear Hear., 21 (2000) 252-256. 186. Liasis, A., Towell, A., Alho, K., Boyd, S., Intracranial identification of an electric frontal-cortex response to auditory stimulus change: a case study, Cogn. Brain Res., 11 (2001) 227-233. 187. Liégeois-Chauvel, C., Musolino, A., Chauvel, P., Localization of primary auditory area in man, Brain, 107 (1991) 115-131. 188. Liégeois-Chauvel, C., Musolino, A., Badier, J.M., Marquis, P. and Chauvel, P., Evoked potentials recorded from the auditory cortex in man: evaluation and topography of the middle latency components, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 92 (1994) 204-214. 189. Linka, T., Müller, BW., Bender, S., Sartory, G., The intensity dependence of the auditory evoked N1 component as a predictor of response to Citalopram treatment in patients with major depression, Neurosci. Letters, 367 (2004) 375-378. 190. Loveless, N., Levänen, S., Jousmäki, V., Sams, M. and Hari, R., Temporal integration in auditory sensory memory: neuromagnetic evidence, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 100 (1996) 220228. 191. Luby, E.D., Cohen, B.D., Rosenbaum, F., Gottlieb, J., Kelley, R., Study of a new schizophrenomimetic drug, Sernyl, Arch. Neurol. Psychiatry, 81 (1959) 363-369. 192. Lutzenberger, W., Ripper, B., Busse. L., Birbaumer, N., Kaiser, J., Dynamics of gamma-band activity during an audiospatial working memory task in humans, J. Neurosci., 22 (2002) 56305638. 193. Lü, Z.L., Williamson, S.J. and Kaufman, L., Human auditory primary and association cortex have differing lifetimes for activation traces, Brain Research, 572 (1992) 236-241. 194. Lütkenhöner, B., Steinsträter, O., High-precision neuromagnetic study of the functional organization of the human auditory cortex, Audiol. Neurootol., 3 (1998) 191-213. 195. Lütkenhöner, B., Krumbholz, K., Seither-Preisler, A., Studies of tonotopy based on wave N100 of the auditory evoked field are problematic, NeuroImage, 19 (2003) 935-949. 196. Lynn, R., Attention, arousal and the orientation reaction, Vol. 3. London: Pergamon, 1966. 197. Mäkela, J.P., Hämäläinen, M., Hari, R. and McEvoy, L., Whole-head mapping of middle-latency auditory evoked magnetic fields, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 92 (1994) 405-417. 198. Mäkela, J.P., Salmelin, R., Kotila, M., Salonen, O., Laaksonen, R., Hokkanen, L., Hari, R., Modification of neuromagnetic cortical signals by thalamic infarctions, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 106 (1998) 433-443.
107
199. Mäntysalo, S. and Näätänen, R., Duration of a neural trace of an auditory stimulus as indicated by event-related potentials, Biol. Psychol., 24 (1987) 183-195. 200. Martinez-Moreno, E., Llamas, A., Avendano, C., Renes, E., Reinoso-Suarez, F., General plan of the thalamic projections to the prefrontal cortex in the cat, Brain Res., 407 (1987) 17-26. 201. Mathalon, D.H., Ford, J.M., Pfefferbaum, A., Trait and state aspects of P300 amplitude reduction in schizophrenia: a retrospective longitudinal study, Biol. Psychiatry, 47 (2000) 434-449. 202. Mathalon, D.H., Ford, J.M., Rosenbloom, M., Pfefferbaum, A., P300 reduction and prolongation with illness duration in schizophrenia, Biol. Psychiatry, 47 (2000) 413-427. 203. Mathiak, K., Rapp, A., Kircher, T.T., Grodd, W., Hertrich, I., Weiskopf, N., Lutzenberger, W., Ackermann, H., Mismatch responses to randomized gradient switching noise as reflected by fMRI and whole-head magnetoencephalography, Human Brain Mapping, 16 (2002) 190-195. 204. Maxwell, C.R., Liang, Y., Weightman, B.D., Kanes, S.J., Abel, T., Gur, R.E., Turetsky, B.I., Bilker, W.B., Lenox, R.H., Siegel, S.J., Effects of chronic olanzapine and haloperidol differ ont he mouse N1 auditory evoked potential, Neuropsychopharmacology, 29 (2004) 739-746. 205. McCarthy, G., Luby, M., Gore, J., Goldman-Rakic, P., Infrequent events transiently activate human prefrontal and parietal cortex as measured by functional MRI, J. Neurophysiol., 77 (1997) 1630-1634. 206. Mecklinger, A., & Ullsperger, P., The P300 to novel and target events: A spatio-temporal dipole model analysis, NeuroReport, 7 (1995) 241-245. 207. Mendel, M.I. and Goldstein, R., Early components of the averaged electroencephalic response to constant clicks during all-night sleep, J. Speech Hear. Res., 14 (1971) 829-840. 208. Menon, V., Ford, J.M., Lim, K.O., Glover, G.H., Pfefferbaum, A., Combined event-related fMRI and EEG evidence for temporal-parietal cortex activation during target detection, NeuroReport, 8 (1997) 3029-3037. 209. McCallum, W.C. and Curry, S.H., Hemisphere differences in event related potentials and CNVs associated with monaural stimuli and lateralized motor responses, Human evoked potentials: Applications and problems, New York, Plenum (1979) 235-250. 210. Mennerick, S., Jevtovic-Todorovic, V., Todorovic, S.M., Shen, W., Olney, J.W., Zorumski, C.F., Effect of nitrous oxide on excitatory and inhibitory synaptic transmission in hippocampal cultures, J. Neurosci., 18 (1998) 9716-9726. 211. Merzenich, M.M. and Brugge, J.F., Representation of the cochlear partition on the superior temporal plane of the macaque monkey, Brain Research, 50 (1973) 275-296. 212. Merzenich, M.M., Reid, M.D., Representation of the cochlea within the inferior colliculus of the cat, Brain Research,77 (1974) 397-415. 213. Merzenich, M.M., Knight, P.L. and Roth, G.L., Representation of cochlea within primary auditory cortex in the cat, J. Neurophysiol., 38 (1975) 231-249. 214. Merzenich, M.M., Kaas, J.H., Roth, G.L., Auditory cortex in the grey squirrel: tonotopic organization and architectonic fields, J. Comp.Neurol.,166 (1976) 387-402. 215. Metherate, R., Ashe, J.H., Synaptic interactions involving acetylcholine, glutamate, and GABA in rat auditory cortex, Exp. Brain Res., 107 (1995) 59-72.
108
216. Miller, E.K., Li, L., Desimone, R., A neural mechanism for working memory and recognition memory in inferior temporal cortex, Science, 254 (1991) 1377-1379. 217. Mitchie, P.T., What has MMN revealed about the auditory system in schizophrenia?, Int. J. Psychophysiol., 42 (2001) 177-194. 218. Molholm, S., Martinez, A., Ritter, W., Javitt, D.C., Foxe, J.J., The neural circuitry of pre-attentive auditory change-detection: An fMRI study of pitch and duration mismatch negativity generators, Cereb. Cortex, (2004) Sep 1 (Epub ahead of print) 219. Molnár, M., Karmos, G., Csépe, V. and Winkler, I., Intracortical auditory evoked potentials during classical aversive conditioning in cats, Biol. Psychol., 26 (1988) 339-350. 220. Molnár, M., Skinner, J.E., Csépe, V., Winkler, I. and Karmos, G., Correlation dimension changes accompanying the occurrence of the mismatch negativity and the P3 event-related potential component, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 95 (1995) 118-126. 221. Montgomery, S.A., Long-term management of obsessive-compulsive disorder, Internat. Clin. Psychopharmacol., 11 (suppl. 5) (1996) 23-29. 222. Morel, A., Garraghty, P.E. and Kaas, J.H., Tonotopic organization, architectonic fields, and connections of auditory cortex of macaque monkeys, The Journal of Comp. Neurology, 335 (1993) 437-459. 223. Morlet, D., Bouchet, P., Fischer, C., Mismatch negativity and N100 monitoring: potential clinical value and methodological advances, Audiology & Neuro-Otology, 5 (2000) 198-206. 224. Mountcastle, V.B., An organizing principle for cerebral functions: The unit module and the distributed system, In: Schmitt, F.O., Worden, F.G. (eds.): The Neurosciences: Fourth Study Program, Cambridge, Mass, MIT Press (1979) 21-42. 225. Murthy, V.N., Fetz, E.E., Oscillatory activity in sensorimotor cortex of awake monkeys: synchronization of local field potentials and relation to behavior, J. Neurophysiol., 76 (1996) 3949-3967. 226. Näätänen, R., Gaillard, A.W.K., & Mäntysalo, S., Early selective attention effect on evoked potential reinterpreted, Acta Psychologica, 42 (1978) 313-329. 227. Näätänen, R., In search of a short-duration memory trace of a stimulus in the human brain, In: Pulkkinen, L. and Lyytinen, P. (eds.), Human Action and Personality. Essays in Honor of Martii Takala, Jyväskylä Studies in Education, Psychology and Social Research 54, University of Jyväskylä, Jyväskylä (1984) 29-43. 228. Näätänen, R. and Picton, T., The N1 wave of the human electric and magnetic response to sound: A review and an analysis of the component structure, Psychophysiology, 24 (1987a) 375-425. 229. Näätänen, R., Paavilainen, P., Alho, K., Reinikainen, K., & Sams, M., The mismatch negativity to intensity changes in an auditory stimulus sequence, In: Johnson, R., Jr., Rohrbaugh, J.W., & Parasuraman, R. (eds.), Current trends in event-related brain potential research (Suppl. 40 to Electroenceph. clin. Neurophysiol.), Amsterdam: Elsevier (1987b) 125-131. 230. Näätänen, R., Paavilainen, P., Alho, K., Reinikainen K. and Sams, M., Interstimulus interval and the mismatch negativity, In: Barber, C. and Blum, T. (eds.), Evoked Potentials III, Butterworth, London (1987) 392-397. 231. Näätänen, R., Implications of ERP data for psychological theories of attention, Biological Psychology, 26 (1988) 117-163.
109
232. Näätänen, R., Paavilainen, P., Reinikainen, K., Do event-related potentials to infrequent decrements in duration of auditory stimuli demonstrate a memory trace in man?, Neurosci. Lett., 107 (1989) 347-352. 233. Näätänen, R., The role of attention in auditory information processing as revealed by event-related potentials and other brain measures of cognitive function, Behav Brain Res, 13 (1990) 201-288. 234. Näätänen, R., Attention and brain function, Hillsdale, N.J.: Erlbaum (1992a) 235. Näätänen, R., Teder, W., Alho, K. and Lavikainen, J., Auditory attention and selective input modulation: A topographical ERP study, NeuroReport, 3 (1992) 493-496. 236. Näätänen, R., Paavilainen, P., Tiitinen, H., Jiang, D., & Alho. K., Attention and mismatch negativity, Psychophysiology, 30 (1993) 436-450. 237. Näätänen, R., Schröger, E., Karakas, S., Tervaniemi, M. And Paavilainen, P., development of a memory trace for a complex sound in the human brain, NeuroReport, 4 (1993) 503-506. 238. Näätänen, R., Lehtokoski, A., Lennes, M., Cheour, M., Houtilainen, M., Iivonen, A., Vainio, M., Alku, P., Ilmoniemi, R.J., Luuk, A., Allik, J., Sinkkonen, J. and Alho, K., Language-specific phoneme representations revealed by electric and magnetic brain responses, Nature, 385 (1997a) 432-434. 239. Näätänen, R., Auditory information processing as indexed by the mismatch negativity, In: Sabourin, M., Craik, F.I.M. and Robert, M. (eds.), Advances in psychological science: Biological and cognitive aspects, Hove, U.K., Psychology Press (1997b) 145-170. 240. Näätänen, R., Escera, C., Mismatch negativity (MMN): clinical and other applications, Audiology & Neuro-Otology, 5:3-4 (2000) 105-110. 241. Näätänen, R., The perception of speech sounds by the human brain as reflected by the mismatch negativity (MMN) and its magnetic equivalent (MMNm), Psychophysiology, 38 (2001) 1-21. 242. Näätänen, R., Mismatch negativity: clinical research and possible applications, Int. J. Psychophysiol., 48 (2003) 179-188. 243. Neukirch, M., Hegerl, U., Kotitz, R., Dorn, H., Gallinat, J., Herrmann, W.M., Gallinat, U., Comparison of the amplitude/intensity function of the auditory evoked N1m and N1 components, Neuropsychobiology, 45 (2002) 41-48. 244. Neville, H.J. and Foote, L., Auditory event-related potentials in the squirrel monkey: parallels to human late wave responses, Brain Research, 298 (1984) 107-116. 245. Niedermeyer, E., da Silva, L. (eds.), Electroencephalography, Williams and Wilkins, Baltimore, Maryland, USA, 1999. 246. Norman, D.A., Toward a theory of memory and attention, Psychological Review, 75 (1968) 522536. 247. Norra, C., Mrazek, M., Tuchtenhagen, F., Gobbele, R., Buchner, H., Sass, H., Herpertz, S.C., Enhanced intensity dependence as a marker of low serotonergic neurotransmission in borderline personality disorder, J. Psychiatry Res., 37 (2003) 23-33. 248. Novak, G., Ritter W. and Vaughan, H.G.Jr., The chronometry of attention-modulated processing and automatic mismatch detection, Psychophysiology, 29 (1992) 412-430.
110
249. Nunez, P.L., Localization of brain activity with electroencephalography, Adv. in Neurology, 54 (Magnetoencephalography) (1990) 39-65. 250. Nunez, P.L., Toward a physics of neocortex, In: Nunez, P.L. (ed.), Neocortical dynamics and human EEG rhythms, Oxford University Press (1995) 68-132. 251. Oades, R.D., Dittmann-Balcar, A., Zerbin, D., Grzella, I., Impaired attention-dependent augmentation of MMN in nonparanoid vs. paranoid schizophrenic patients: A comparison with obsessive-compulsive disorder and healthy subjects, Biol. Psychiatry, 41 (1997) 1196-1210. 252. O’Donnell, B.F., Faux, S.F., McCarley, R.W., Kimble, M.O., Salisbury, D.F., Nestor, P.G., Increased rate of P300 latency prolongation with age in schizophrenia. Electrophysiological evidence for a neurodegenerative process, Arch. Gen. Psychiatry, 52 (1995) 544-549. 253. Ogura, C., Nageishi, Y., Omura, F., Fukao, K., Ohta, H., Kishimoto, A., Matsubayashi, M., N200 component of event-related potentials in depression, Biol. Psychiatry, 33 (1993) 720-726. 254. Ohl, F.W., Schulze, H., Scheich, H., Freeman, W.J., Spatial representation of frequency-modulated tones in gerbil auditory cortex revealed by epidural electrocorticography, J. Physiol. (Paris), 94 (2000) 549-554. 255. Ohl, F.W., Scheich, H., Freeman, W.J., Topographic analysis of epidural pure-tone-evoked potentials in gerbil auditory cortex, J. Neurophysiol., 83 (2000) 3123-3132. 256. Olinchey, J.M., Iragui, V.J., Kutas, M., Morris, S., Jeste, D.V., Relationship between auditory P300 amplitude and age of onset of schizophrenia in older patients, Psychiatry Res., 79 (1998) 241-254. 257. Opitz, B., Mecklinger, A., Friederici, A.D. and von Cramon D.Y., The functional neuroanatomy of novelty processing: Integrating ERP and fMRI results, Cerebral Cortex, 9 (1999) 379-391. 258. Opitz, B., Rinne, T., Mecklinger, A., von Cramon, D.Y., Schröger, E., Differential contribution of frontal and temporal cortices to auditory change detection: fMRI and ERP results, NeuroImage, 15 (2002) 167-174. 259. Ozaki, I., Jin, Y.C., Suzuki, Y., Matsunaga, M., Hashimoto, I., Dynamic anterolateral movement of N100m dipoles in evoked magnetic field reflects activation of isofrequency bands through horizontal fibers in human auditory cortex, Neurosci. Letters, 329 (2002) 222-226. 260. Özdamar, Ö. and Kraus, N., Auditory middle-latency responses in humans, Audiology, 22 (1983) 34-49. 261. Paavilainen, P., Karlsson, M., Reinikainen, K., Näätänen, R., Mismatch negativity to changes in the spatial location of an auditory stimulus, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 73 (1989) 129141. 262. Paavilainen, P., Tiitinen, H., Alho, K., & Näätänen, R., Mismatch negativity to slight pitch changes outside strong attentional focus, Biological Psychology, 37 (1993) 23-41. 263. Paavilainen, P., Simola, J., Jaramillo, M., Näätänen, R., and Winkler, I., Preattentive extraction of abstract feature conjunctions from auditory stimulation as reflected by the mismatch negativity (MMN), Psychophysiology, 38 (2001) 359-365. 264. Paige, S.R., Fitzpatrick, D.F., Kline, J.P., Balogh, S.E., Hendricks, S.E., Event-related potential amplitude/intensity slopes predict response to antidepressants, Neuropsychobiology, 30 (1994) 197-201.
111
265. Pantev, C., Hoke, M., Lehnertz, K., Lütkenhöner, B., Anogianakis, G. and Wittkowski, W., Tonotopic organization of the human auditory cortex revealed by transient auditory evoked magnetic fields, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 69 (1988) 160-170. 266. Pantev, C., Hoke, M., Lehnertz, K., Lütkenhöner, B., Fahrendorf, G. and Stöber, U., Identification of sources of brain neuronal activity with high spatiotemporal resolution through combination of neuromagnetic source localization (NMSL) and magnetic resonance imaging (MRI), Electroenceph. clin. Neurophysiol., 75 (1990) 173-184. 267. Pantev, C., Hoke, M., Lütkenhöner, B. and Lehnertz, K., Neuromagnetic evidence of functional organization of the auditory cortex in humans, Acta Otolaryngol. (Stockh), Suppl. 491 (1991) 106115. 268. Pantev, C., Bertrand, O., Eulitz, C., Verkindt, C., Hampson, S., Schuierer, G., Elbert, T., Specific tonotopic organizations of different areas of the human auditory cortex revealed by simultaneous magnetic and electric recordings, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 94 (1995) 26-40. 269. Pekkonen, E., Jousmäki, V., Partanen, J. and Karhu, J., Mismatch negativity area and age-related auditory memory, Electroenceph. Clin. Neurophysiol., 87 (1993) 321-325. 270. Pekkonen, E., Jousmäki, V., Könönen, M., Reinikainen M. and Partanen, J., Auditory sensory memory impairment in Alzheimer’s disease: an event-related potential study, NeuroReport, 5 (1994) 2537-2540. 271. Pekkonen, E., Jousmäki, V., Reinikainen, K., Partanen, J., Automatic auditory discrimination is impaired in Parkinson’s disease, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 95 (1995) 47-52. 272. Pekkonen, E., Rinne, T., Reinikainen, K., Kujala, T., Alho, K., Näätänen, R., Aging effects on auditory processing: An event-related potential study, Exp. Aging Res., 22 (1996) 171-184. 273. Pekkonen, E., Hirvonen, J., Jääskeläinen, I.P., Kaakkola, S., and Huttunen, J., Auditory sensory memory and the cholinergic system: implications for Alzheimer’s disease, NeuroImage, 14 (2001) 376-382. 274. Pfefferbaum, A., Ford, J.M., White, P.M., Mathalon, D.H., Event-related potentials in alcoholic men: P3 amplitude reflects family history but not alcohol consumption, Alcohol. Clin. Exp. Res., 15 (1991) 839-850. 275. Picton, T.W., Hillyard, S.A., Krausz, H.I. and Galambos, R., Human auditory evoked potentials. I. Evaluation of components, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 36 (1974) 179-190. 276. Picton, T.W., Woods, D.L., Baribeau-Braun, J., & Healey, T.M.G., Evoked potential audiometry, The Journal of Otolaryngology, 6 (1977) 90-119. 277. Pincze, Zs., Ulbert, I., Csonka, P., Karmos, G. (1995) Characteristics of auditory evoked potentials in alert and anesthetized macaque monkeys, Neurobiology, 3: 114. 278. Pincze, Zs., Ulbert, I., Csonka, P., Karmos, G., Tonotopic characteristics of auditory evoked potentials in alert and anesthetized macaque monkeys, Electroenceph clin. Neurophysiol., Abstracts of the 14th International Congress of EEG and Clinical Neurophysiology, Florence, Italy, (1997) p.108. 279. Pincze, Zs., Lakatos, P., Ulbert, I., Karmos, G., Amplitude distribution of the early ERP components and the mismatch negativity in the auditory cortex of cat, Neurobiology, 6 (1998) 245. 280. Pincze, Zs., Lakatos, P., Ulbert, I., Karmos, G. (1999) N1 wave and mismatch negativity show different distribution on the auditory neocortex in cat, Clinical Neurophysiology, 110, suppl. 1, 213.
112
281. Pincze, Zs., Lakatos, P., Rajkai, Cs., Ulbert, I., Karmos, G., Separation of mismatch negativity and the N1 wave in the auditory cortex of cat: a topographic study, Clinical Neurophysiology, 112 (2001) 778-784. 282. Pincze, Zs., Lakatos, P., Rajkai, Cs., Ulbert, I., Karmos, G., Effect of deviant probability and interstimulus/interdeviant interval on the auditory N1 and mismatch negativity in the cat auditory cortex, Cognitive Brain Research, 13 (2002) 249-253. 283. Place, U.T., The two factor theory of the mind-brain relation, In: Bickle, J. (ed.), Brain and Mind, Kluwer Academic Publishers, The Netherlands, 1 (2000) 29-43. 284. Polo, M.D., Escera, C., Yago, E., Alho, K., Gual, A., Grau, C., Electrophysiological evidence of abnormal activation of the cerebral network of involuntary attention in alcoholism, Clin. Neurophysiol., 114 (2003) 134-146. 285. Proietti-Cecchini, A., Áfra, J., Schoenen, J., Intensity dependence of the cortical auditory evoked potentials as a surrogate marker of central nervous system serotonin transmission in man: demonstration of a central effect for the 5HT1B/1D agonist zolmitriptan (311C90, Zomig®), Cephalalgia, 17 (1997) 849-854. 286. Pulvermüller, F., Kujala, T., Shtyrov, Y., Simola, J., Tiitinen, H., Alku, P., Alho, K., Martinkauppi, S., Ilmoniemi, R., and Näätänen, R., Memory traces for words as revealed by the mismatch negativity, NeuroImage, 14 (2001) 607-616. 287. Rapin, I., Schimmel, H., Tourk, L.M., Krasnegor, N.A., & Pollak, C., Evoked responses to clicks and tones of varying intensity in waking adults, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 21 (1966) 335344. 288. Reale, R.A., and Imig, T.J., Tonotopic organization of auditory cortex in the cat, J. Comp. Neurol., 192 (1980) 265-291. 289. Recanzone, G.H., Guard, D.C., Phan, M.L., Frequency and intensity properties of single neurons in the auditory cortex of the behaving macaque monkey, J. Neurophysiol., 83 (2000) 2315-2331. 290. Regan, D., Human brain electrophysiology, Elsevier: New York, 1989. 291. Reite, M., Adams, M., Simon, J., Teale, P., Sheeder, J., Richardson, D., Grabbe, R., Auditory M100 component 1: relationship to Heschl’s gyri, Cognitive Brain Research, 2 (1994) 13-20. 292. Ribaupierre, F., Acoustical information processing in the auditory thalamus and cerebral cortex, In: Ehret, G. and Romand, R. (eds.), The central Auditory system, Oxford University Press, (1997) 317-397. 293. Riekkinen, P.Jr., Pääkkönen, A., Karhu, J., Partanen, J., Soininen, H., Laakso, M., Riekkinen, P.Sr., THA disrupts mismatch negativity in Alzheimer disease, Psychopharmacology (Berl) 133 (1997) 203-206. 294. Rinne, T., Alho, K., Alku, P., Holi, M., Sinkkonen, J., Virtanen, J., Bertrand, O., Näätänen, R., Analysis of speech sounds is left-hemisphere predominant at 100-150 ms after sound onset, NeuroReport, 10 (1999) 1113-1117. 295. Rinne, T., Alho, K., Ilmoniemi, R.J., Virtanen, J., Näätänen, R., Separate time behaviors of the temporal and frontal mismatch negativity sources, Neuroimage, 12 (2000) 14-19. 296. Rodriguez Holgúin, S., Porjesz, B., Chorlian, D.B., Polich, J., Begleiter, H., Visual P3a in male alcoholics and controls, Alcohol. Clin. Exp. Res., 23 (1999) 582-591.
113
297. Rojas, D.C., Bawn, S.D., Carlson, J.P., Arciniegas, D.B., Teale, P.D., Reite, M.L., Alterations in tonotopy and auditory cerebral asymmetry in schizophrenia, Biol. Psychiatry, 52 (2002) 32-39. 298. Romanski, L.M., Tian, B., Fritz, J., Mishkin, M., Goldman-Rakic, P.S. and Rauschecker, J.P., Dual streams of auditory afferents target multiple domains in the primate prefrontal cortex, Nature Neurosci., 2 (1999) 1131-1136. 299. Rosburg, T., Left hemispheric dipole locations of the neuromagnetic mismatch negativity to frequency, intensity and duration deviants, Cogn. Brain Res., 16 (2003) 83-90. 300. Rosburg, T., Haueisen, J., Kreitschmann-Andermahr, I., The dipole location shift within the auditory evoked neuromagnetic field components N100m and mismatch negativity (MMNm), Clin. Neurophys., 115 (2004) 906-913. 301. Roth, W.T., Horvath, T.B., Pfefferbaum, A., Kopell, B.S., Event-related potentials in schizophrenics, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 48 (1980) 127-139. 302. Roth, W.T., Dorato, K.H. and Kopell, B.S., Intensity and task effects on evoked physiological responses to noise bursts, Psychophysiology, 21 (1984) 466-481. 303. Roth, W.T., Goodale, J., Pfefferbaum, A., Auditory event-related potentials and electrodermal activity in medicated and unmedicated schizophrenics, Biol. Psychiatry, 29 (1991) 585-599. 304. Ruchkin, D., Johnson, R., Friedman, D., Scaling is necessary when making comparisons between shapes of event-related potential topographies: A reply to Haig, Psychophysiology, 36 (1999) 832834. 305. Rule, R., Shimamura, A., Knight, R.T., Electrophysiological evidence of disinhibition after orbitofrontal damage in humans, Soc. Neuroscience, 25 (1999) 893. 306. Rugg, M.D., Coles, M.G.H., Electrophysiology of mind: Event-related brain potentials and cognition, Oxford: Oxford University Press, 1995. 307. Ruusuvirta, T., Korhonen, T., Penttonen, M. and Arikoski, J., Hippocampal evoked potentials to pitch deviances in an auditory oddball situation in the rabbit: no human mismatch-like dependence on standard stimuli, Neuroscience Letters, 185 (1995) 123-126. 308. Ruusuvirta, T., Korhonen, T., Arikoski, J. and Kivirikko, K., ERPs to pitch changes: a result of reduced responses to standard tones in rabbits, NeuroReport, 7 (1996a) 413-416. 309. Ruusuvirta, T., Korhonen, T., Arikoski, J. and Kivirikko, K., Multiple-unit responses to pitch changes in rabbits, NeuroReport, 7 (1996b) 1266-1268. 310. Ruusuvirta, T., Penttonen, M., Korhonen, T., Auditory cortical event-related potentials to pitch deviances in rats, Neuroscience Letters, 248 (1998) 45-48. 311. Saarinen, J., Paavilainen, P., Schröger, E., Tervaniemi, M., and Näätänen, R., Representation of abstract attributes of auditory stimuli in the human brain, NeuroReport, 3 (1992) 1149-1151. 312. Sabri, M., Campbell, K.B., Effects of sequential and temporal probability of deviant occurrence on mismatch negativity, Cogn. Brain Res., 12 (2001) 171-180. 313. Sams, M., Alho, K. and Näätänen, R., Short-term habituation and dishabituation of the mismatch negativity of the ERP, Psychophysiology, 21 (1984) 434-441. 314. Sams, M., Paavilainen, P., Alho, K., & Näätänen, R., Auditory frequency discrimination and event-related potentials, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 62 (1985) 437-448.
114
315. Sams, M., Hämäläinen, M., Hari, R. and McEvoy, L., Human auditory cortical mechanisms of sound lateralization: I. Interaural time differences within sound, Hearing Research, 67 (1993) 8997. 316. Sams, M., Kaukoranta, E., Hämäläinen, M., Näätänen, R., Cortical activity elicited by changes in auditory stimuli: different sources for the magnetic N100m and mismatch responses, Psychophysiology, 28 (1991) 21-29. 317. Sams, M., Hari, R., Rif, J. and Knuutila, J., The human auditory sensory memory trace persists about 10 s: neuromagnetic evidence, J. Cogn. Neurosci., 5 (1993) 363-370. 318. Sato, Y., Yabe, H., Hiruma, T., Sutoh, T., Shinozaki, N., Nashida T. and Kaneko, S., The effect of deviant stimulus probability on the human mismatch process, NeuroReport, 11 (2000) 3703-3708. 319. Schall, U., Catts, S.V., Chaturvedi, S., Redenbach, J., Karayanidis, F., Ward, P.B., The effect of clozapine therapy on psychometric and event-related potential (ERP) measures on cognitive dysfunction in schizophrenia, Schizophrenia Res., 15 (1995) 164. 320. Scherg, M. and von Cramon, D., Two bilateral sources of the late AEP as identified by a spatiotemporal dipole model, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 62 (1985) 32-44. 321. Scherg, M. and von Cramon, D., Evoked dipole source potentials of the human auditory cortex, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 65 (1986) 344-360. 322. Scherg, M., Fundamentals of dipole source potential analysis, Adv. Audiol., Basel, Karger 6 (1990) 40-69. 323. Scherg, M., Picton, T., separation and identification of event-related potential components by brain electric source analysis, Event-related Brain Research, EEG suppl. 42 (1991) 24-37. 324. Schönwiesner, M., von Cramon, D.Y., Rübsamen, R., Is it tonotopy after all?, NeuroImage, 17 (2002) 1144-1161. 325. Schreiner, C.E. and Cynader, M.S., Basic functional organization of second auditory cortical field (AII) of the cat, J. Neurophysiol., 51 (1984) 1284-1305. 326. Schröger, E., An event-related potential study of sensory representations of unfamiliar tonal patterns, Psychophysiology, 31 (1994) 175-181. 327. Schröger, E., Giard, M., Wolff, C., Auditory distraction: event-related potential and behavioral indices, Clin. Neurophysiol., 111 (2000) 1450-1460. 328. Senkowski, D., Linden, M., Zubrägel, D., Bär, T., Gallinat, J., Evidence for disturbed cortical signal processing and altered serotonergic neurotransmission in generalized anxiety disorder, Biol. Psychiatry, 53 (2003) 304-314. 329. Serra, J.M., Giard, M.H., Yago, E., Alho, K., Escera, C., Bilateral contribution from frontal lobes to EN, Int. J. Psychophysiol., 30 (1998) 236-237. 330. Shelley, A.M., Ward, P.B., Catts, S.v., Michie, P.T., Andrews, S., & McConaghy, N., Mismatch negativity: an index of a preattentive processing deficit in schizophrenia, Biological Psychiatry, 30 (1991) 1059-1062. 331. Shelley, A., Silipo, G., Javitt, D.C., Diminished responsiveness of ERPs in schizophrenic subjects to changes in auditory stimulation parameters: implications for theories of cortical dysfunction, Schizophrenia Res., 37 (1999) 65-79.
115
332. Shutara, Y., Koga, Y., Fugita, K., Takeuchi, H., Mochida, M., Takemasa, K., An event-related potential study on the impairment of automatic processing of auditory input in schizophrenia, Brain Topogr., 8 (1996) 285-289. 333. Simpson, T.P., Manara, A.R., Kane, N.M., Barton, R.L., Rowlands, C.A., Butler, S.R., Effect of propofol anaesthesia on the event-related potential mismatch negativity and the auditory-evoked potential N1, British J. Anaesth., 89 (2002) 382-388. 334. Simson R., Vaughan, H.G., Ritter, W., The scalp topography of potentials in auditory and visual discrimination tasks, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 42 (1977a) 528-535. 335. Simson R., Vaughan, H.G., Ritter, W., The scalp topography of potentials in auditory and visual go/no tasks, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 43 (1977b) 864-875. 336. Smith, M.E., Halgren, E., Sokolik, M., Baudena, P., Muzolino, A., Liégeois-Chauvel, C., & Chauvel, P., The intracranial topography of the P3 event-related potential elicited during auditory oddball, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 76 (1990) 235-248. 337. Sokolov, E.N., Higher nervous functions: the orienting reflex, Annu Rev Physiol, 25 (1963) 545580. 338. Sokolov, E.N., The modeling properties of the nervous system, In: Cole, M., Maltzman, F. (eds.), A handbook of contemporary Soviet psychology, New York: Basic Books (1969) 671-704. 339. Sokolov, E.N., The orienting response, and future directions of its development, Pavlovian J. Biol. Sci., 25 (1990) 142-150. 340. Sperry, R., Mind-brain interaction: Mentalism, yes; dualism, no, Neuroscience, 5 (1980) 195-206. 341. Sperry, R., Science and Moral Priority, New York, Columbia University Press, 1983. 342. Squires, N.K., Sqiures, K.C., Hillyard, S.A., Two varieties of long-latency positive waves evoked by unpredictable auditory stimuli in man, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 38 (1975) 387-401. 343. Steinschneider, M., Arezzo, J.C. and Vaughan, Jr., H.G., Tonotopic features of speech-evoked activity in primate auditory cortex, Brain Research, 519 (1990) 158-168. 344. Sussman, E., Gomes, H., Nousak, J.M.K., Ritter, W., and Vaughan, H.G., Jr., Feature conjunctions and auditory sensory memory, Brain Res., 793 (1998) 95-102. 345. Sutton, S., Braren, M., Zubin, J. and John, E.R., Evoked potential correlates of stimulus uncertainty, Science, 150 (1965) 1187-1188. 346. Szentágothai, J., The local neuronal apparatus of the cerebral cortex, In: Buser, P., Rougeul-Buser A. (eds.): Cerebral Correlates of Conscious Experience, Amsterdam, Elsevier (1978) 131-138. 347. Szentágothai, J., Local neuron circuits of the neocortex, In: Schmitt, F.O., Worden, F.G. (eds.): The Neurosciences: Fourth Study Program, Cambridge, Mass, MIT Press (1979) 399-415. 348. Talavage, T.M., Ledden, P.J., Benson, R.R., Rosen, B.R., Melcher, J.R., Frequency-dependent responses exhibited by multiple regions in human auditory cortex, Hearing Research, 150 (2000) 225-244. 349. Takegata, R., Paavilainen, P., Näätänen, R., and Winkler, I., Independent processing of changes in auditory single features and feature conjunctions as indexed by the mismatch negativity (MMN), Neurosci. Lett., 266 (1999) 109-112.
116
350. Tarkka, I.M., Stokic, D.S., Basile, L.F., Papanicolaou, A.C., Electric source localization of the auditory P300 agrees with magnetic source localization, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 96 (1995) 538-545. 351.b. Teas, D.C. and Kiang, N.Y.S., Evoked responses from the auditory cortex, Exp. Neurol., 10 (1964) 91-119. 351. Tervaniemi, M., Alho, K., Paavilainen, P., Sams, M. and Näätänen, R., Absolute pitch and eventrelated brain potentials, Music Percept., 10 (1993) 305-316. 352. Tervaniemi, M., Kujala, A., Alho, K., Virtanen, J., Ilmoniemi, R.J., Näätänen, R., Functional specialization of the human auditory cortex in processing phonetic and musical sounds: a magnetoencephalographic (MEG) study, NeuroImage, 9 (1999) 330-336. 353. Tiitinen, H., Alho, K., Houtilainen, M., Ilmoniemi, R.J., Simola, J. and Näätänen, R., Tonotopic auditory cortex and the magnetoencephalographic (MEG) equivalent of the mismatch negativity, Psychophysiology, 30 (1993) 537-540. 354. Tiitinen, H., May, P., Reinikainen, K. and Näätänen, R., Attentive novelty detection in humans is governed by pre-attentive sensory memory, Nature, 372 (1994) 90-92. 355. Tiitinen, H., Houtilainen, M., Alho, K., Lavikainen, J., Ilmoniemi, R.J., Simola, J. and Näätänen, R., Tonotopy of the auditory mismatch negativity revealed with a 122-channel magnetometer, In: C. Baumgartner et al., eds. Biomagnetism: Fundamental Research and Clinical Applications (1995) 226-229. 356. Titova, N., Näätänen, R., Preattentive voice discrimination by the human brain as indexed by the mismatch negativity, Neurosci. Lett., 308 (2001) 63-65. 357. Treisman, A.M., Contextual cues in selective listening, Quarterly Journal of Experimental Psychology: Human Perception and Performance, 12 (1960) 242-248. 358. Tsai, G., Gastfriend, D.R., Coyle, J.T., The glutamatergic basis of human alcoholism, Am. J. Psychiatry, 152 (1995) 332-340. 359. Tsuchiya, H., Yamaguchi, S., Kobayashi, S., Impaired novelty detection and frontal lobe dysfunction in Parkinson’s disease, Neuropsychologia, 38 (2000) 645-654. 360. Tulving, E., Kapur, S., Craik, F.I.M., Moscovitch, M., Houle, S., Hemispheric encoding/retrieval asymmetry in episodic memory: positron emission topography findings, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91 (1994) 2016-2020. 361. Tulving, E., Markowitsch, H.J., Craik, F.I.M., Habib, R., Houle, S., Novelty and familiarity activations in PET studies of memory encoding and retrieval, Cerebral Cortex, 6 (1996) 71-79. 362. Ulanovsky, N., Las, L., Nelken, I., Processing of low-probability sounds by cortical neurons, Nature Neuroscience, 6 (2003) 391-398. 363. Umbricht, D., Javitt, D., Novak, G., Bates, J., Pollack, S., Lieberman, J., Kane, J., Effects of clozapine on auditory event-related potentials in schizophrenia, Biol. Psychiatry, 44 (1998) 716725. 364. Umbricht, D., Javitt, D., Novak, G., Bates, J., Pollack, S., Lieberman, J., Kane, J., Effects of risperidone on auditory event-related potentials in schizophrenia, Int. J. Neuropsychopharmacol., 2 (1999) 299-304.
117
365. Umbricht, D., Schmid, L., Koller, R., Vollenweider, F.X., Hell, D., Javitt, D.C., Ketamine-induced deficits in auditory and visual context-dependent processing in healthy volunteers, Arch. Gen. Psychiatry, 57 (2000) 1139-1147. 366. Umbricht, D., Koller, R., Vollenweider, F.X., Schmid, L., Mismatch negativity predicts psychotic experiences induced by NMDA receptor antagonist in healthy volunteers, Biol. Psychiatry, 51 (2002) 400-406. 367. Verleger, R., Neukater, W., Kompf, D., Vieregge, P., On the reasons for the delay of P3 latency in healthy elderly subjects, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 79 (1991) 488-502. 368. Volkov, I.O. and Galazyuk, A.V., Cochleo- and tonotopic organization of the second auditory cortical area in the cat, Neuroscience, 82 (1998) 499-509. 369. von Knorring, L., Perris, C., Biochemistry of the augmenting/reducing response in visual evoked potentials, Neuropsychobiology, 7 (1981) 1-8. 370. von Knorring, L., Effect of imipramine and zimelidine on the augmenting-reducing response of visual-evoked potentials in healthy volunteers, Adv. Biol. Psychiatry, 9 (1982) 81-86. 371. Vaughan, H., Ritter, W., The sources of auditory evoked responses recorded from the human scalp, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 28 (1970) 360-367. 372. Wang, Y., He, B., A computer simulation study of cortical imaging from scalp potentials, IEEE Trans. Biomed. Eng., 45 (1998) 724-735. 373. Wang, Y.P., Kawai, Y., Nakashima, K., Rabbit P300-like potential depends on cortical muscarinic receptor activation, Neuroscience, 89 (1999) 423-427. 374. Wang, W., Zhu, S.Z., Pan, L.C., Hu. A.H., Wang, Y.H., Mismatch negativity and personality traits in chronic primary insomniacs, Funct. Neurol., 16 (2001) 3-10. 375. Winkler, I., Paavilainen, P. and Näätänen, R., Can echoic memory store two traces simultaneously? A study of event-related brain potentials, Psychophysiology, 29 (1992) 337-349. 376. Winkler, I., Reinikainen, K. and Näätänen, R., Event-related brain potentials reflect traces of echoic memory in humans, Percept. Psychophysiol., 53 (1993) 443-449. 377. Winkler, I., Tervaniemi, M., Huotilainen, M., Ilmoniemi, R., Ahonen, A., Salonen, O., Standertskjöld-Nordenstam, C. and Näätänen, R., From objective to subjective: pitch representation in the human auditory cortex, NeuroReport, 6 (1995) 2317-2320. 378. Winkler, I. and Schröger, E., Neural representation for the temporal structure of sound patterns, NeuroReport, 6 (1995) 690-694. 379. Winkler, I., Karmos, G. and Näätänen, R., Adaptive modeling of the unattended acoustic environment reflected in the mismatch negativity event-related potential, Brain Research, 742 (1996) 239-252. 380. Woldorff, M.G., Hillyard, S.A., Gallen, C.C., Hampson, S.R., and Bloom, F.E., Magnetoencephalic recordings demonstrate attentional modulation of mismatch-related neural activity in human auditory cortex, Psychophysiology, 35 (1998) 283-292. 381. Wong, D., Cellular organization of the cat’s auditory cortex, In: Altschuler, R.A. et al. eds., Neurobiology of hearing: The central auditory system, Raven Press Ltd., New York (1991) 382. Woolsey, C.N., Tonotopic organization of the auditory cortex, In: Sachs, M.B. ed., Physiology of the auditory system, National Educational Consultants, Baltimore, MD (1971) 271-282.
118
383. Wood, C.C. and Wolpaw, J.R., Scalp distribution of human auditory evoked potentials. II. Evidence for overlapping sources and involvement of auditory cortex, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 54 (1982) 25-38. 384. Woods, D.L., The psychological basis of selective attention: Implications of event-related potential studies, In: Rohrbaugh, J.W., Parasuraman, R., Johnson, R., Jr., eds., Event-related potentials: basic issues and applications, New York: Oxford University Press, (1990) 178-209. 385. Woods, D.L., Auditory selective attention in middle-aged and elderly subjects: An event-related brain potential study, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 84 (1992) 456-468. 386. Woods, D.L., Alho, K. and Algazi, A., Intermodal selective attention: Evidence for processing in tonotopic and non-tonotopic auditory fields, Psychophysiology, 30 (1993) 287-295. 387. Wright, B.A., Lombardino, L.J., King, W.M., Puranik, C.S., Leonard, C.M. and Merzenich, M.M., Deficits in auditory temporal and spectral resolution in language-impaired children, Nature, 387 (1997) 176-178. 388. Yabe, H., Tervaniemi, M., Reinikainen, K., Näätänen, R., The temporal window of integration in auditory system as revealed by omission MMN, NeuroReport, 8 (1997) 1971-1974. 389. Yabe, H., Koyama, S., Kakigi, R., Gunji, A., Tervaniemi, M., Sato, Y., Kaneko, S., Automatic discriminative sensitivity inside temporal window of sensory memory as a function of time, Cogn. Brain Res., 12 (2001) 39-48. 390. Yago, E., Escera, C., Alho, K. and Giard, M.H., Cerebral mechanisms underlying orienting of attention towards auditory frequency changes, NeuroReport, 12 (2001) 2583-2587. 391. Yago, E., Escera, C., Alho, K., Giard, M.H., Serra-Grabulosa, J.M., Spatiotemporal dynamics of the auditory novelty-P3 event-related brain potential, Cogn. Brain Res., 16 (2003) 383-390. 392. Yamaguchi, S., Globus, H. and Knight, R.T., P3-like potential in rats, Electroenceph. clin. Neurophysiol., 88 (1993) 151-154. 393. Yamaguchi, S., Tsuchiya, H., Yamagata, S., Toyoda, G., Kobayashi, S., Event-related brain potentials in response to novel sounds in dementia, Clin. Neurophysiol., 111 (2000) 195-203. 394. Yamamoto, T., Uemura, T. and Llinás, R., Tonotopic organization of human auditory cortex revealed by multi-channel SQUID system, Acta Otolaryngol. (Stockh), 112 (1992) 201-204. 395. Yoshiura, T., Ueno, S., Iramina, K., Masuda, K. and Kiyuna, T., Measurement and analysis of middle latency auditory evoked magnetic fields, In: C. Baumgartner et al., eds. Biomagnetism: Fundamental Research and Clinical Applications (1995) 205-208.
119
9. Közlemények Az értekezés témájával összefüggő közlemények: 1. Pincze, Zs., Lakatos, P., Rajkai, Cs., Ulbert, I., Karmos, G., Separation of mismatch negativity and the N1 wave in the auditory cortex of cat: a topographic study, Clinical Neurophysiology, 112 (2001) 778-784. 2. Karmos, Gy., Lakatos, P., Pincze, Zs., Rajkai, Cs., Ulbert, I.: A motivációs szint változásának hatása a hallókérgi gamma oszcillációra macskán. In: Pléh, Cs., László, J., Oláh, A. (Szerk.), Tanulás, kezdeményezés, alkotás, ELTE Eötvös Kiadó, 2001, 191-202. 3. Pincze, Zs., Lakatos, P., Rajkai, Cs., Ulbert, I., Karmos, G., Effect of deviant probability and interstimulus/interdeviant interval on the auditory N1 and mismatch negativity in the cat auditory cortex, Cognitive Brain Research, 13 (2002) 249-253. 4. Karmos, G., Lakatos, P., Pincze, Zs., Rajkai, Cs., Ulbert, I.: Frequency of gamma activity is modulated by motivation in the auditory cortex of cat. Acta Biol. Acad. sci. Hung., 53 (2002) 473-483. 5. Lakatos, P., Szilagyi, N., Pincze, Zs., Rajkai, Cs., Ulbert, I., Karmos, G.: Attention and arousal related modulation of spontaneous gamma activity in the auditory cortex of the cat, Cognitive Brain Research, 19 (2004) 1-9.
Az értekezés témájával összefüggő absztraktok: 1. Pincze, Zs., Ulbert, I., Csonka, P., Karmos, G. (1995) Characteristics of auditory evoked potentials in alert and anesthetized macaque monkeys, Neurobiology, 3: 114. 2. Pincze, Zs., Ulbert, I., Csonka, P., Karmos, G., Tonotopic characteristics of auditory evoked potentials in alert and anesthetized macaque monkeys, Electroenceph clin. Neurophysiol., Abstracts of the 14th International Congress of EEG and Clinical Neurophysiology, Florence, Italy, (1997) p.108. 3. Pincze, Zs., Lakatos, P., Ulbert, I., Karmos, G., Amplitude distribution of the early ERP components and the mismatch negativity in the auditory cortex of cat, Neurobiology, 6 (1998) 245. 4. Pincze, Zs., Lakatos, P., Ulbert, I., Karmos, G. (1999) N1 wave and mismatch negativity show different distribution on the auditory neocortex in cat, Clinical Neurophysiology, 110, suppl. 1, 213.
Az értekezés témájával össze nem függő szelektált absztraktok: 1. Pincze, Zs., Ulbert, I., Karmos, G. (1996) Study of the intracortical components of the acoustic “steady-state” response in cat, Neurobiology, 4: 363.
120
2. Karmos, G., Lakatos, P., Pincze, Zs., Rajkai, Cs., Ulbert, I. (2000) Time course of the development of auditory steady-state response in cat: intracortical study. Soc. Neurosci. Abstr., Vol. 26, Part 2, p.1477. 3. Rajkai, Cs., Lakatos, P., Pincze, Zs., Ulbert, I., Karmos, G. (2001) Reversible blockade of different parts of the auditory thalamus influence diversly the components of the auditory cortical ERP in the cat. Soc. Neurosci. Abstr., Vol. 27, Program No. 725.18. 4. Johnston, T.A., Shah, A.S., Fu, K.G., O’Connell, N., Pincze, Z., McGinnis, T., Javitt, D.C., Smiley, J., Schroeder, C.E. (2001) Physiologic evidence of serial and parallel processing in primate auditory cortex, Soc. Neurosci. Abstr., Vol. 27. 5. Rajkai, Cs, Kozák, L.R., Lakatos, P., Pincze, Zs., Ulbert, I., Karmos G. (2002) Induced gamma activity in passive acoustic oddball paradigm in monkeys. FENS Abstr., 1: 040.17. 6. Karmos, G., Lakatos, P., Pincze, Zs., Rajkai, Cs., Ulbert, I. (2002) Behavioral modulation of the auditory steady state response in the cat. J. Cogn. Neurosci., Suppl. 1: 70. 7. Rajkai, Cs, Kozák, L.R., Lakatos, P., Pincze, Zs., Ulbert, I., Karmos G. (2003) Gamma-band oscillation and event-related potentials in auditory passive oddball paradigm in monkeys, J. of Psychophysiology, 17, suppl. 1, p60. 8. Pincze, Zs., Karmos, G., Lakatos, P., Schroeder, C.E., Javitt, D.C., (2004)
Intracortical profile of event-related potential refractoriness in macaque primary auditory cortex, Forum of European Neuroscience 2004, Abstract book.
121
Összefoglalás Az eseményhez-kötött potenciálok (EKP) igen jó időbeli felbontásuk miatt a megismerési
folyamatok
során
lezajló
gyors
kognitív
folyamatokról
pontos
információval szolgálnak. Az ezeket tükröző EKP potenciálok állatokról is elvezethetők, a hátterükben álló neuronális folyamatok egy megfelelően kidolgozott állatkísérletes modellhelyzetben invazív módszerekkel vizsgálhatók. Kísérleteinkben EKP technika segítségével vizsgáltuk állatkísérletes modelleken (macska, macacus majom) az automatikus (preattentív) akusztikus ingerfeldolgozással kapcsolatos EKP komponensek (N1, eltérési negativitás: EN), tulajdonságait, keletkezési helyüket, és egymáshoz való topográfiai viszonyukat (a macska hallókérgének felszínén ill. majom esetében a skalpon és az agyfelszínen). Vizsgálatainkhoz topográfiai viszonyítási pontot keresve elsőként 6 macskán a korai kérgi komponens (P1) frekvenciafüggő eloszlását mutattuk ki: az 1 kHz-es inger általában az AI és az AII área átmeneti területén, vagy ahhoz közel, míg a 16 kHz az AI-nek megfelelő terület fölött reprezentálódott. A 40-60 ms-os latenciában megjelenő negatív komponens a P1-éhez hasonló frekvenciafüggő eloszlást mutatott a hallókérgen. Kimutattuk a komponensnek az intenzitástól valamint az ingergyakoriságtól való függését is, tehát ezen negativitás a humán N1 szupratemporális komponensének felel meg. Topográfiája pedig arra utal, hogy keletkezéséért (legalábbis részben) az AI terület felelős. Az oddball paradigma különböző paramétereinek változtatásával a humán EN változásaihoz hasonló jelenségeket figyeltünk meg a macska hallókérgéről elvezethető EN esetében is. Az EN mindig a P1/N1 komponenstől eltérő helyen, mégpedig a gyrus ectosylvius mediale rosztroventrális részén mutatkozott, amely az AII áreának felel meg. A majmon elvezethető két negatív hullám (39 és 85 ms) közül az N39 a temporális terület fölött jelentkezett, és nem mutatott frekvenciafüggést, míg a N85 a középvonali frontális területen jelentkezett, s frekvenciafüggő eloszlást mutatott, ezért az utóbbi felel meg a humán N1-nek. Az EN esetében majmon is kimutatható a humán és macska ENhez hasonló probabilitás-függés. Az N85 maximuma az EN-étől kissé előrébb helyezkedik el, ami arra utal, hogy a két komponens ekvivalens dipólja eltér egymástól. Összefoglalásként elmondható, hogy kísérleteinkben az N1 és az EN mind tulajdonságait, mind topográfiáját tekintve a humán komponensekéhez hasonló
122
jelenségeket mutatott, ezért mind a macska, mind a majom megfelelő állatkísérletes modelljeként szolgál a humán N1 hullámnak és frekvencia EN-nek.
Summary Due to their excellent temporal resolution the event-related potentials (ERP) accurately represent the rapid cognitive processes. ERP components reflecting these processes can be recorded also on animals, therefore in an adequately developed animal model the neural mechanisms underlying these components can be studied by invasive methods. In our experiments we investigated the location of generation, characteristics, and topographic relations of ERP components (N1 and mismatch negativity: MMN) related to the acoustic automatic (preattentive) information processing on animal models (cat, Rhesus macacus monkey) by the ERP technique (on the auditory cortex of cat, and on the surface of the brain of monkey). At first, to find a well-defined starting point for our topographic studies we showed the frequency-dependent distribution of the early cortical component (P1) on 6 cats: the 1 kHz tone was represented usually on the transition area of AI and AII, or close to this area, while the 16 kHz showed representation on area corresponded to the AI. The negative ERP component in the latency range of 40-60 ms showed frequency dependent amplitude distribution on the auditory cortex similar to that of the P1. Moreover, we showed the intensity and ISI dependence of this component, therefore it can be concluded that this negativity corresponds to the supratemporal component of the human N1 wave. Its topography indicates that it is generated (at least) in part in the AI area. By varying the parameters of the oddball paradigm we showed similar changes of the MMN recorded from the auditory cortex of cat to those of the human MMN. The amplitude maximum of the MMN appeared always apart from those of the P1/N1, i.e. in the rostroventral part of the middle ectosylvian gyrus which corresponded to the AII area. On monkey two negative waves (at 39 and 85 ms) can be recorded: the N39 appeared on the temporal region and did not show frequency dependent distribution, while the amplitude maximum of the N85 was in the midline of the frontal region. It showed frequency dependence, therefore this negativity corresponds to the human N1. The probability dependence of the MMN recorded from monkey can be shown similarly
123
to that of the cat. Maximum of the N85 was slightly more anterior related to that of the MMN, that indicates the different equivalent dipoles of the two components. In summary, both the characteristics and topography of the N1 and MMN were similar to those of the human components therefore both the cat and the monkey can serve as an adequate model of the human N1 wave and frequency MMN.
124
