Poláris fémorganikus vegyületek regioés sztereoszelektív reakciói

Poláris fémorganikus vegyületek regioés sztereoszelektív reakciói Faigl Ferenc BME Szerves Kémia és Technológia Tanszék, MTA-BME Szerves Kémiai Technológia Tanszéki Kutatócsoport

BuLi

2015 01 20

Faigl F. - MTA felolvasó ülés

R-M

Ph-MgBr

Ar-MgX

LiCKOR

LiDAKOR

1

Témakörök 1. Bevezetés 2. Benzilhelyzetű metallálás: fémorganikus út oxetánok és azetidinek sztereoszelektív előállítására 3. Regioszelektív metallálás: fémorganikus út új, atropizomeriát mutató 1-fenilpirrol-származékok előállításához 4. Összefoglalás

2015 01 20


2

1. Bevezetés

2015 01 20


3

1.1 A poláris fémorganikus vegyületek: Struktur und Reaktivität polarer Organometalle. Eine Einführung in die Chemie organischer Alkali- und Erdalkalimetallverbindungen (Organische Chemie in Einzeldarstellungen. Band 14). Springer, Berlin, 1973 (ISBN 3-540-05719-6). Prof. Manfred Schlosser (1934-2013)

Közös kezdetek: 1990-1992, 1994, 1996 Kinetikus és termodinamikus kontroll szerepe metallálási reakciókban Benzilhelyzetű metallálások szuperbázisokkal • • •

Faigl, F., Schlosser, M.: Tetrahedron Letters 1991, 32, 3369. A One-pot Synthesis of Ibuprofene …. Guggisberg, Y., Faigl, F., Schlosser, M.: J. Organomet. Chem. 1991, 415, 1 Optional ortho or alpha hydroxymethylation of alkylarenes. Faigl, F., E. Marzi, Schlosser, M.: Chemistry, A European J. 2000, 6, 771 Enhancement of Benzylic Basicity by a Fluorine Substituent ….

Aromás és heteroaromás vegyületek irányított metallálása • •

Faigl, F., Schlosser, M.: Tetrahedron 1993, 49, 10271 N-Phenylpyrrole: A Kinetic Though Not Thermodynamic Preference … Schlosser, M., Faigl, F.: Tetrahedron 1994, 50, 2071 (1994) Pyrrolobenzoxazepine Ring Construction Through Metalation and …

2015 01 20


4






2015 01 20


5






2015 01 20


6

1.2 Célkitűzések  Új, nagy szelektivitású fémorganikus reakciók kutatása többszörösen helyettesített királis heterociklusok előállításához.  A kidolgozott regio- és szeteroszelektív reakciókkal biológiailag aktív anyagok és intermedierjeik hatékony előállítása.  Az előállított optikailag aktív vegyületek alkalmazása enentioszelektív reakciókban királis ligandumként, katalizátorként. Az előadásban tárgyalt heterociklusos vegyületek:

2015 01 20


7

1.3 Biológiailag aktív oxetánok (példák)

Paclitaxel (Taxol) mikrotubulusokra ható rákellenes szer

Oxetanocin A HIV RT inhibitor

Anti-HCV* hatás Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 4539-43. *HCV = Hepatitis C vírus

Az oxetán, mint bioizoszter

Tromboxan A2 Vérlemezke aggraegáció

Oxetin Antibakteriális hatás

Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 9052-67.

J. Med. Chem. 2010, 53, 3227-46. 2015 01 20


8

1.4 Biológiailag aktív azetidinek (példák)

Lázcsillapító DE 3439157 számú szabadalom (1984, CAN 103:160406)

Antidepresszáns US 4713386 számú szabadalom (1987, CAN 109:22850)

EP2 (PGE2) antagonista, endometriózis ellen WO 2009/063365 számú szabadalmi bejelentés (CAN 150:539720)

2015 01 20

Ezetimibe származék, koleszterinszint csökkentő J. Med. Chem. 48, 6035 (2005)

Protein kináz inhibítorok, immunológiai, onkológiai betegségek ellen WO 2011/068881 számú szabadalmi bejelentés (CAN 2011:721478)


9

1.5 Biológiailag aktív pirrolidin származékok (példák)

Neurokinin 1 (hNK1) receptor antagonista hányinger csökkentő Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 5191

Balanol analogonok, proteinkináz (PKC és PKA) inhibitorok rákterápiás célokra Anti-Cancer Agents in Med. Chem. 2008, 8, 638.

Monoamin reuptake inhibitorok (TRIs) depresszió kezelésére Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 5559.

2015 01 20


10

1.6 Biológiailag aktív 1-arilpirrolok (példák)

2015 01 20


11

1.7 Azetidinek, pirrolidinek, 1-fenilpirrol származékok alkalmazása katalizátor ligandként, organokatalizátorként

Pd ligand Suzuki-kapcsoláshoz Chem. Commun. 2004, 38

Katalizátor aszimmetrikus aldol-reakcióhoz German Patent DE 2102623, 1971. J. Org. Chem. 1974, 39, 1615.*

Katalizátor a,b-telítetlen aldehidek g-aminálásához J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 12973.

*Hajós, Z.G.

Pirrolidin-oxiimid katalizátor enantioszelektív Michael-addícióhoz Tetrahedron Asymm. 2014, 25, 1555

2015 01 20

Ligand enantioszelektív dialkil-cink addícióhoz Tetrahedron Lett. 2001, 25, 4243


12

2. Benzilhelyzetű metallálás: fémorganikus út oxetánok és azetidinek sztereoszelektív előállítására

2015 01 20


13

2.1 Oxetánok hagyományos előállítási módszerei

A. Burkhard, G. Wuitschik, E.M. Carreira: Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 9052.

2015 01 20


14

2.2 2,3-Diszubsztituált-oxetánok sztereoszelektív szintézise Benziloximetil-oxiránok szuperbázissal indukált átrendeződése R’-M = LiDAKOR transz-2,3-diszubsztituált-oxetán képződik LiDAKOR: (iPr)2NLi + KOtBu

CNR-MTA bilaterális együttműködés 1995-től Mordini, A. et al: J. Org. Chem. 1996, 61, 4374; ibid 4466. Thurner, A., Faigl, F., Mordini, A., Bigi, A., Reginato, G., Tõke, L.: Tetrahedron 1998, 54, 11597. Bigi, A., Mordini, A., Thurner, A., Faigl, F., Poli, G., Tőke, L.: Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 2293. Thurner, A., Faigl, F., Tőke, L., Mordini, A., Valacchi, M., Reginato, G., Czira, G.: Tetrahedron, 2001, 57, 8173-8180. Faigl, F., Thurner, A., Kovári, J., Tárkányi, G., Tőke, L., Mordini, A.: Tetrahedron: Asymmetry, 2002, 13, 59-68.. 2015 01 20


15

Optikailag aktív oxiránok előállítása a) cisz-4-Benziloxi-2,3-epoxibutan-1-ol (3) rezolválása

F. Faigl, A. Thurner, M. Battancs, F. Farkas, L. Poppe, V. Bódai, I. Kmecz, B. Simándi: Tetrahedron: Asymmetry, 2005, 16, 3841-3847. (+)-3 abs. konfig.: Y. Gao, R.M. Hanson, J.M. Klunder, S.Y. Ko, H. Masamune, K.B. Sharpless: J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5765-5780.

2015 01 20


16

b) cisz-4-Tritiloxi-2,3-epoxibutan-1-ol rezolválása

Abszolút konfiguráció meghatározása: O

H

3 4

OTr

H NaH/THF

2

BnBr

1

OH

(-)-(2S,3R)-5

O

H

3 4

OTr

H 2

HCOOH diethyl ether

1

OBn

(-)-(2S,3R)-6

O

H

2

H 3

1

OH

4

OBn

(+)-(2R,3S)-3

F. Faigl, A. Thurner, F. Farkas, M. Battancs, L. Poppe: Chirality 2007, 19, 197-202. 2015 01 20


17

Diszubsztituált transz-oxetán- és cisz-but-2-én-1,4-diolok sztereoszelektív előállítása szuperbázisokkal R1 H O

OH

H

TsCl

OBn

piridin 0 oC

H O

OTs

HN H

H O H

R2

OBn

KI/DMF 0 oC

OBn

N R1

(2R,3S)-3 ee 98%

(2R,3S)-7 H O H

OBn

N R1

R2

(2R,3S)-8a-d

R2

(2R,3S)-8a-d 70-80%

LIDAKOR THF, -78°C

H

R1 N R2

2'

1'

O

1

3 2

H Ph

OH

4BuLi THF, 25 oC

R1 a b c d

R2

Et Et -(CH2)5Me Bn Bn Bn

Ph

H

R1 N R2

H

OH

OH

LIDAKOR + BuLi (2S,3S,1'S)-9a-d ee > 98% 50-70%

(4S)-10 ee > 98% 50-60%

Faigl, F., Thurner, A., Kovári, J., Tárkányi, G., Tőke, L., Mordini, A.: Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 59-68. Faigl, F., Thurner, A., Farkas, F., Proszenyák, Á., Valacchi, M., Mordini, A.: Arkivoc, 2004 (vii), 53-59. Faigl, F., Farkas, F., Kovács, E., Thurner, A., Hegedűs, L., Mordini, A.: Magy. Kém. Folyóirat 2008, 114, 114-119.

2015 01 20


18

A tritilcsoportot tartalmazó oxirán-származék átalakításai

LIDAKOR + BuLi H O

H

THF, -78°C OTr

H

LIDAKOR

OBn

(+)-(2R,3S)-6

TrO

2' 1'

O

1

3 2

H

BuLi

Ph THF, 25°C

OH (+)-(2R,3R,1'R)-11 92%, ee > 98%

Ph TrO H

OH OH

(+)-(R)-12 61%, ee > 98%

F. Faigl, A. Thurner, F. Farkas, M. Battancs, L. Poppe: Chirality, 2007, 19, 197-202 Faigl, F., Farkas, F., Kovács, E., Thurner, A., Hegedűs, L., Mordini, A.: Magy. Kém. Folyóirat 2008, 114, 114-119.

2015 01 20


19

Tritiloxicsoportot tartalmazó oxetán-származék reduktív gyűrűnyitása

O 1

H TrO

3 2

2' 1'

OH

H

H

1. Buli/THF

Ph 2.

Cl

O 1

TrO

2' 1'

3 2

OH H Ph

H2/Pd/C, 10bar, 25°C

TrO

4

3

2

OBz (-)-(2S,3R)-14

(+)-(2R,3R,1'R)-13 76%, ee > 98%

(+)-(2R,3R,1'R)-11 ee 98%

1

OBz

O

OH 1

Oldószer

Nyomás (bar)

Idő (óra)

MeOH THF EtOAc DKM MeOH + HCla DKM + p-TsOH MeOH : DKM 1 : 1

1 10 10 1 10 10 10

1 8 24 4 12 1 8

Ph +

HO

4

3

Ph

2

OBz (+)-(2S,3R)-15 ee > 98%

Termelés (%) 11 14 15 0 100 0 0 100 0 0 100 0 12 75 13 0 0 61 0 0 80 0 0 100

Farkas, F., Thurner, A., Kovács, E., Faigl, F., Hegedűs, L.: Catalysis Commun. 2009, 10, 635-639

2015 01 20


20

A tritilcsoport hidrogenolitikus és/vagy hidrolitikus hasítása OH

OH OBz

Ph H2/Pd

Ph

Ph3CO OBz

CH2Cl2, p-TsOH -Ph3CH

14

Ph

HO OBz

O

15

16

p-TsOH, CH2Cl2

-Ph3COH +

OH2

OBz A

-H+

OH

Ph

Ph3CO

Hidrolitikus detritilezés: Hidrogenolitikus detritilezés

+

Ph3CO+ H és/vagy

Ph OBz B

CH2Cl2, 5% p-TsOH, 18 ó, 25 oC CH2Cl2, 5% p-TsOH, 4 ó, 25 oC, 10% Pd/C, 10 bar.

Termék: 16 50% Termék: 15 80% 16 20%

Farkas, F., Thurner, A., Kovács, E., Faigl, F., Hegedűs, L.: Catalysis Commun. 2009, 10, 635-639 2015 01 20


21

2.4 Optikailag aktív tetrahidrofurán- és pirrolidin-származékok szintézise Cl

OH Ph

HO

SOCl2 THF/TEA

Ph

Cl OBz

OBz (+)-(2S,3R)-15 ee > 98% Ph3P, DEAD THF OBz

Ph

(+)-(2R,3R)-17 90%, ee > 98% p-TsNH2

K2CO3 DMF

Ph

OH

4

3

O

N

(+)-(3S,4R)-18 90%, ee > 98%

Ts (+)-(3R,4S)-19 38%, ee > 98%

E. Kovács, F. Farkas, A. Thurner, A. Szöllősy, F. Faigl: Lett. Org. Chem. 2012, 9, 81-88.

2015 01 20


22

Optikailag aktív pirrolidin-származékok szintézise aminocsoportot tartalmazó oxetán-származékból

H Bn2N

2' 1'

O

1

3 2

OH

H Ph

H

1. BuLi 2. BzCl

O

Bn2N

2' 1'

1

3 2

OBz

(2S,3S,1'S)-9d

H

Ph 2.13 bar, 1 ó, MeOH

(2S,3S,1'S)-20

HO

HO

1. H2/Pd/C, 1 bar, 1 ó

3

H2N

2

2

3

Ph + BnHN

Ph

OBz

OBz (2S,3R)-21 46%, ee 93%

(-)-(2S,3R)-22 44%, ee 93% Ph3P, DEAD THF

OBz

Ph N H

(3S,4R)-23 75%, ee 93%

4

3

4

3

OBz

Ph N

Bn (3S,4R)-24 65%, ee 93%

Faigl, F., Farkas, F., Kovács, E., Thurner, A., Hegedűs, L., Mordini, A.: Magy. Kém. Folyóirat 2008, 114, 114-119. E. Kovács, F. Farkas, A. Thurner, A. Szöllősy, F. Faigl: Lett. Org. Chem. 2012, 9, 81-88.

2015 01 20


23

2.5 Azetidin-származékok diasztereoszelektív szintézise Azetidinek ismert előállítási módszerei

A. De Nicola et al: J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1994, 879.

M. Sivaprakasam et al: Eur. J. Org. Chem. 2007, 5734.

F. Couty, et al: Tetrahedron: Asymm. 2003, 14, 2407.

2015 01 20


A. Feula, et al: Org. Lett. 2010, 12, 5044-47.

24

Új, diasztereoszelektív szintézis

F. Faigl, E. Kovács, G. Turczel, Á. Szöllősy, L. Balázs, T. Holczbauer, M. Czugler, A. Mordini: Tetrahedron: Asymmetry 2012, 23, 1607-1614.

2015 01 20


25

A 25a azetidin térszerkezetének vizsgálata

25a

ROESY spektrumok: Szöllősy Áron Rotating frame Overhause Effect SpectroscopY


2015 01 20


26

Szerkezetigazolás

1,2,3-Triszubsztituált- azetidin (30) előállítása transz-2,3-epoxipentanolból (27)


2015 01 20


27

Az azetidinképződés mechanizmusának kvantumkémiai vizsgálata 1) Deprotonálás (metallálás):

30 Átmeneti állapot

Termék anion

A

B

C

D

H (kJ/mol)

11.05

28.62

18.34

32.41

G (kJ/mol)

14.84

31.16

22.61

36.87

H (kJ/mol)

–92.16

–163.11

–0.95

–7.14

G (kJ/mol)

94.34

–161.67

–2.34

–5.74

2) Intramolekuláris nukleofil reakció lehetséges támadáspontjai:

Kovács, E., Mucsi, Z., Faigl, F.: közlés alatt (2015) 2015 01 20

Számítási módszer: B3LYP/6-31G(d,p)//PCM(THF)


28

TS cisz-31

cisz-31 - H+

cisz-31

TS transz-31

transz-31 - H+

transz-31

TS cisz-32

cisz-32 - H+

cisz-32

TS transz-32

transz-32 - H+

transz-32

30

30A

2015 01 20


29

A 31 azetidin- és 32 pirrolidinképződés átmeneti állapotainak (TS) és deprotonált termékeinek entalpia- (H) és szabadentalpia-változás (G) értékei

30A H (kJ/mol)

TS G (kJ/mol)

Ic út It út IIc út IIt út

0

deprotonált termék

H (kJ/mol)

G (kJ/mol)

H (kJ/mol)

G (kJ/mol)

52,76

48,70

–71,19

–69,00

49,65

44,67

–98,35

–98,50

83,77

83,47

–148,28

–139,78

75,79

76,03

–144,97

–140,24

0

termék 

Az azetidinképződés kinetikailag kontrollált folyamat.

Kovács, E., Mucsi, Z., Faigl, F.: közlés alatt (2015) 2015 01 20

Számítási módszer: B3LYP/6-31G(d,p)//PCM(THF) Faigl F. - MTA felolvasó ülés

30

Tritiloxicsoportot tartalmazó azetidin-származékok reduktív gyűrűnyitása

Oldószer THF DKM/MeOH (1:1)

Oldószer THF DKM/MeOH (1:1)

Nyomás (bar) 1 10

Nyomás (bar) 1 10

Reakció idő (h) 0.25 20.0

Reakció idő (h) 1.0 4.0

Konverzió (%) 50 100

Kitermelés (%) 33 34 71 0 0 80

Kitermelés (%) 36 37 40 0 0 41

E. Kovács, F. Faigl, Z. Mucsi, M. Nyerges, L. Hegedűs: J. Mol. Catal. A Chemical 2014, 395, 217-224. 2015 01 20


31

2.6 N,3-Dibenzil-4-benzoiloxipirrolidin szintézise

E. Kovács, F. Faigl, Z. Mucsi, M. Nyerges, L. Hegedűs: J. Mol. Catal. A Chemical 2014, 395, 217-224. 2015 01 20


32

3. Regioszelektív metallálás: fémorganikus út új, atropizomeriát mutató 1-fenilpirrol-származékok előállításához

2015 01 20


33

3.1 Az 1-fenilpirrol ismert lítiálási módszerei

2015 01 20


34

3.2 1-(Szubsztituált-fenil)pirrolok metallálása

N

N

N

N R

R R lehetséges dimetallálási pozíciók

lehetséges monometallálási pozíciók

aF

R:

H

F

Cl

Br

OCH3

CF3

CH3

C2H5

Ph

COOH

Fa

0

0.74

0.72

0.72

0.54

0.64

-0.01

-0.02

0.25

0.44

Ra

0

-0.60

-0.24

-0.18

-1.68

0.76

-0.41

-0.44

-0.37

0.66

and R : Swain-Lupton electronic parameters J. March, Adv. Org. Chem., Wiley, 2001, pp 374)

F. Faigl, K. Fogassy, A. Thurner, L. Tőke: Tetrahedron, 1997, 53, 4883. F. Faigl, K. Fogassy, Z. Szántó, A. Lopata, L. Tőke: Tetrahedron 1998, 54, 4367 Faigl, F., Fogassy, K., Szűcs, E., Kovács, K., Keserű, M. Gy., Harmath, V., Böcskei, Zs., Tőke, L.: Tetrahedron 1999, 55, 7881. Fogassy, K., Harmat, V., Böcskei, Zs., Tárkányi, G., Tőke, L., Faigl, F.: Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 4771. K. Fogassy, K. Kovács, Gy. M. Keserű, L. Tőke, F. Faigl: J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2001, 1039. Faigl, F., Fogassy, K., Thurner, Tőke, L., Szántó, Z., Lopata, A.: Magy. Kém. Folyóirat, 2002, 108, 311. Faigl, F., Thurner, A., Vas B., Tőke, L.: J. Chem Res. (S), 2003, 132. F. Faigl, B. Vas Feldhoffer, A. Thurner: Synth. Commun. 2006, 36, 2841.

2015 01 20


35

Regioszelektív mono- és dimetallálási reakciók 1) Base 2) CO2 3) H+/H2O

N F3C

N

N + F3C

F3C

COOH

N COOH + F3C

COOH

HOOC 39

40

41

42

Termék arány 40 41 42

Oldószer

Bázis

Körülmények

THF

BuLi / PMDTA

-75 °C, 1 h

1

0

1

DEE

2BuLi / 2TMEDA

0 °C, 1 h

1

0

1

DEE

2.5 LiC-KOR

- 40 °C, 1 h

2

2

96

N Et

1) 2BuLi / 2TMEDA, DEE, 22 oC 2) CO2 3) H+/H2O

43

Termék arány:

N

COOH

N + Et

Et

N COOH

+ Et

COOH COOH

44

45

46

1

6

93

Fogassy, K., Harmat, V., Böcskei, Zs., Tárkányi, G., Tőke, L., Faigl, F.: Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 4771-4780. F. Faigl, B.Vas Feldhoffer, A. Thurner: Synth. Commun. 2006, 36, 2841-2849. 2015 01 20


36

Regioszelektív mono- és dimetallálási reakciók (folytatás) Ph Ph 1) 2BuLi / 2TMEDA 2) CO2 Ph 3) H+/H2O

N Ph

COOH

N

N

O

COOH

Ph Ph

94 % 47

94%

1) Bázis 2) CO2

COOH

N

49

N COOH +

50

COOH COOH

54

N +

3) H+/H2O

N

O Ph Ph

53

48

N

Ph Ph 1) 2LICKOR, DEE 2) CO2 3) H+/H2O

51

COOH COOH

52

Oldószer, hőfok

Bázis

Termék arány 50 51 52

DEE, 0C

BuLi / PMDTA

87

13

0

DEE, 0C

2BuLi / 2TMEDA

0

0

100

F. Faigl, B.Vas Feldhoffer, A. Thurner: Synth. Commun. 36, 2841-2849 (2006). B. Vas Feldhoffer, A. Kun, A. Thurner, F. Faigl, G. Tárkányi, M. Czugler: Műszaki szemle (Romania), 39-40, 17-20 (2007). F. Faigl, B. Mátravölgyi, Zs. Erdélyi, K. Pál, D. Hessz, M. Kubinyi: Tetrahedron: Asymmetry 2010, 21, 2920-2924.

2015 01 20


37

3.3 A racém dikarbonsavak rezolválása Racém savak

N

COOH COOH

F3C

N Et

COOH

N

46

42

COOH

Ph

COOH

COOH

48

Rezolválószerek H

NH2

Me

H

NH2

MeOOC (S)-PhGM

(R)-PhEA Eredmények (R)-PhEA rezolválószerrel EtOH, 2x átkrist. (+)-42, ee >98%, S =0.21

EtOH, átkrist. (+)-46, ee >98%, S = 0.40

EtOH / EtOAc, (-)-48, ee >98%, S = 0.40

(S)-PhGM rezolválószerrel EtOH, ee >98%, S = 0.80

K. Fogassy, V. Harmat, Zs. Böcskei, G. Tárkányi, L. Tőke, F. Faigl, Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11, 4771-4780. B. Vas Feldhoffer, A. Kun, A. Thurner, F. Faigl, G. Tárkányi, M. Czugler: Chirality, 2009, 21, 905-910. F.Faigl, B. Vas-Feldhoffer, M. Kubinyi, K. Pál, G. Tárkányi, M. Czugler, M.:Tetrahedron: Asymmetry, 2009, 20, 98-103. F. Faigl, B. Mátravölgyi, Zs. Erdélyi, K. Pál, D. Hessz, M. Kubinyi: Tetrahedron: Asymmetry 2010, 21, 2920-2924. F. Faigl, B. Mátravölgyi, T. Holczbauer, M. Czugler, J. Madarász: Tetrahedron: Asymmetry 2011, 22, 1879-1884. 2015 01 20


38

Az új atropizomer dikarbonsavak abszolút konfigurációja

(S)-42.(R)-PhEA só

(R)-48.(R)-PhEA só

H

(R)-46.Na2.4H2O só

Me NH2

HOOC

N

NaOOC

N

HOOC

COONa .4H2 O

K. Fogassy, V. Harmat, Zs. Böcskei, G. Tárkányi, L. Tőke, F. Faigl, Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11, 4771-4780. B. Vas Feldhoffer, A. Kun, A. Thurner, F. Faigl, G. Tárkányi, M. Czugler: Chirality, 2009, 21, 905-910. F.Faigl, B. Vas-Feldhoffer, M. Kubinyi, K. Pál, G. Tárkányi, M. Czugler, M.:Tetrahedron: Asymmetry, 2009, 20, 98-103. F. Faigl, B. Mátravölgyi, Zs. Erdélyi, K. Pál, D. Hessz, M. Kubinyi: Tetrahedron: Asymmetry 2010, 21, 2920-2924. F. Faigl, B. Mátravölgyi, T. Holczbauer, M. Czugler, J. Madarász: Tetrahedron: Asymmetry 2011, 22, 1879-1884. 2015 01 20


39

3.4 Az (Sa)-42 dikarbonsav karboxilcsoportjainak szimultán átalakításai Me COOH

N F3C

i) NaOMe/MeOH ii) MeI/DMF

COOMe

N

CH3MgI/DEE

F3C

COOH

COOMe

N F3C

Me HO OH Me Me

(S)-42

(S)-55

(S)-56 H+/H2O, 25 oC

4PhLi/THF, -75°C

Ph

Ph N F3C

N

H+/H2O

O Ph

Me

Ph

Ph 60

oC

Ph

F3C

HO OH Ph Ph

F3C

Me Me rac-57

(S)-58

(S)-59

Me O

N

Számított rotációs energiagátak (AM 1) Vegyület

H (kcal/mol)

Vegyület

H (kcal/mol)

(S)-42

32.9

(S)-59

114.3

(S)-55

45.1

(S)-56

86.7

(S)-58

49.0

rac-57

22.2

Faigl, F., Tárkányi, G., Fogassy, K., Tepfenhart, D., Thurner, A.: Tetrahedron 2008, 64, 1371-1377.

2015 01 20


40

3.5 Az (Ra)-46 dikarbonsav diasztereoszelektív metallálása

(Ra,S)-61a A. Thurner, B. Vas-Feldhoffer, É. Bottka, T. Holczbauer, M. Nyerges, F. Faigl: Arkivoc 2015 közlés alatt. 2015 01 20


41

3.6 Az (Sa)-42 dikarbonsav karboxilcsoportjainak konszekutív átalakításai

F. Faigl, B. Mátravölgyi, Á. Szöllősy, M. Czugler, G. Tárkányi, K. Vékey, M. Chirality, 2012, 24, 532-542.

2015 01 20


42

3.7 Új atropizomer aminoalkoholok szintézise I.

F. Faigl, B. Mátravölgyi, Á. Szöllősy, M. Czugler, G. Tárkányi, K. Vékey, M. Chirality, 2012, 24, 532-542. F. Faigl, Zs. Erdélyi, Sz. Deák, M. Nyerges, B. Mátravölgyi: Tetrahedron Letters 2014, on line first http://dx.doi.org/10.1016/j.tetlet.2014.10.101 2015 01 20


43

Az (Sa)-70 aminoalkohol alkalmazása enantioszelektív reakcióban

Ligandum

Aminocsoport

Termelés [%]

ee [%]

1

(Sa)-70ab

95

96

2

(Sa)-70ai

93

94

3

(Sa)-70ah

96

92

4

(Sa)-70ag

30

26

5

(Sa)-70aa

66

86

6

(Sa)-70ae

98

93

F. Faigl, B. Mátravölgyi, Á. Szöllősy, M. Czugler, G. Tárkányi, K. Vékey, M. Chirality, 2012, 24, 532-542. F. Faigl, Zs. Erdélyi, Sz. Deák, M. Nyerges, B. Mátravölgyi: Tetrahedron Letters 2014, on line first, http://dx.doi.org/10.1016/j.tetlet.2014.10.101 2015 01 20


44

(Sa)-70ai -katalizált dietil-cink addíció szubsztituált aromás aldehidekre

No.

R

Konv. (%)

ee (%)

Konfig.

No.

R

Konv. (%)

ee (%)

Konfig.

1

Ph

92

94

(S)

9

2−Br−C6H4

91

88

(S)

2

2−Me−C6H4

93

94

(S)

10

2−Cl−C6H4

92

90

(S)

3

3−Me−C6H4

94

93

(S)

11

2−F−C6H4

90

93

(S)

4

4−Me−C6H4

96

92

(S)

12

3−F−C6H4

95

92

(S)

5

2−MeO−C6H4

93

93

(S)

13

4−F−C6H4

91

93

(S)

6

3−MeO−C6H4

92

93

(S)

14

1−Naph

93

90

(S)

7

4−MeO−C6H4

88

92

(S)

15

2−Naph

92

90

(S)

8

3−BnO−4−MeO−C6H3

94

95

(S)

16

Ph−CH=CH

91

63

(S)

F. Faigl, Zs. Erdélyi, Sz. Deák, M. Nyerges, B. Mátravölgyi: Tetrahedron Letters 2014, on line first, http://dx.doi.org/10.1016/j.tetlet.2014.10.101 2015 01 20


45

A katalizátor szerepe az enantioszelektív addícióban

F. Faigl, Zs. Erdélyi, Sz. Deák, M. Nyerges, B. Mátravölgyi: Tetrahedron Letters 2014, on line first, http://dx.doi.org/10.1016/j.tetlet.2014.10.101 2015 01 20


46

Katalizátor aromás helyettesítőinek hatása

Ligandum

-Ar

Termelés [%]

ee [%]

1

70ab

95

96

2

70bb

93

90

3

70gb

96

87

Erdélyi, Zs., Mátravölgyi, B., Faigl F.: Fenilpirrol alapvázú királis ligandumok szintézise és alkalmazása. XVIII. Nemzetközi Vegyészkonferencia, Félixfürdő, 2012. 2015 01 20


47

3.8 Új atropizomer aminoalkoholok szintézise II.

(Ra)-79aa

F. Faigl, Sz. Deák, Zs. Erdélyi, T. Holczbauer, M. Czugler, M. Nyerges, B. Mátravölgyi: Chirality accepted for publication 2014.

2015 01 20


48

Az (Ra)-79 aminoalkohol tesztelése

89-94%

Ligandum

-NR2

ee [%]

1

(Ra)-79aa

-NMe2

82%

2

(Ra)-79ab

-NEt2

9%

3

(Ra)-79ac

-NBu2

2%

4

(Ra)-79ad

70%


2015 01 20


49

Tercier alkohol molekularész módosításának hatása

89-94%

Ligand

T (°C)

72 ee

(Sa)-70aa

0 °C

86%

(Sa)-70ab

0 °C

96%

(Sa)-70ai

0 °C

94%

Ligand

T (°C)

72 ee

(Ra)-79aa

25 °C

82%

25 °C

88%

0 °C

90%

25 °C

94%

0 °C

91%

25 °C

83%

0 °C

86%

25 °C

88%

0 °C

91%

(Ra)-79ba

(Ra)-79ga

(Ra)-79bc

(Ra)-79gc

Deák Sz., Dr. Mátravölgyi B., Faigl F.: MTA Heterociklusos és Elemorganikus Kémiai Munkabizottság ülése 2014. 2015 01 20


50

(Sa)-79ga -katalizált dietil-cink addíció szubsztituált aromás aldehidekre

(Ra)-79ga

1

Ph

94

(R)

11

2−Br−C6H4

ee (%) 93

2

2−Me−C6H4

83

(R)

12

3−F−C6H4

94

(R)

3

3−Me−C6H4

92

(R)

13

4−F−C6H4

94

(R)

4

4−Me−C6H4

94

(R)

14

4−Cl−C6H4

96

(R)

5

2−MeO−C6H4

77

(R)

15

1−Naph

93

(R)

6

3−MeO−C6H4

93

(R)

16

2−Naph

93

(R)

7

4−MeO−C6H4

90

(R)

17

Ph−CH=CH

58

(R)

9

2−F−C6H4

94

(R)

18


93

(R)

10

2−Cl−C6H4

94

(R)

No.

R

ee (%)

Konfig.

No.

R

Konfig. (R)



51

(Sa)-79ga -katalizált dietil-cink addíció szubsztituált aromás aldehidekre

(Ra)-79ga

1

Ph

94

(R)

11

2−Br−C6H4

ee (%) 93

2

2−Me−C6H4

83

(R)

12

3−F−C6H4

94

(R)

3

3−Me−C6H4

92

(R)

13

4−F−C6H4

94

(R)

4

4−Me−C6H4

94

(R)

14

4−Cl−C6H4

96

(R)

5

2−MeO−C6H4

77

(R)

15

1−Naph

93

(R)

6

3−MeO−C6H4

93

(R)

16

2−Naph

93

(R)

7

4−MeO−C6H4

90

(R)

17

Ph−CH=CH

58

(R)

9

2−F−C6H4

94

(R)

18


93

(R)

10

2−Cl−C6H4

94

(R)

No.

R

ee (%)

Konfig.

No.

R

Konfig. (R)



52

A katalizátor szerepe az enantioszelektív addícióban


2015 01 20


53

4. Összefoglalás  Szuperbázisokkal megvalósítható benzilhelyzetű metallálási reakciók alkalmazásával új királis transz-2,3-diszubsztituált-oxetánokat és királis transz-N,2,3-triszubsztituáltazetidineket állítottunk elő és ehhez megvalósítottuk több racém oxirán-származék hatékony rezolválását.  Az oxetánokból és azetidinekből reduktív gyűrűnyitásokkal királis diolokat és aminoalkoholokat nyertünk és ezek továbbalakításával értékes, optikailag aktív 3,4-diszubsztituált-tetrahidrofurán- és pirrolidin-származékokat készítettünk.  Regioszelektív dimetallálási reakciók alkalmazásával új, atropizomeriát mutató 1-fenilpirrol-dikarbonsavat szintetizáltunk és előállítottuk enantiomerjeiket.  Az optikailag aktív dikarbonsavakból új difunkciós vegyületeket készítettünk, ezek biológiailag aktív anyagok és katalizátorok intermedierjeként hasznosíthatók.  Előállítottuk az 1-fenilpirrol alapvázú atropizomer aminoalkoholok két regioizomer sorozatát és egyes képviselőiket sikeresen alkalmaztuk királis katalizátorként dietil-cink aromás aldehidekre történő enantioszelektív addíciós reakcióiban.

2015 01 20


54

Köszönet a kutatásokban közreműködő munkatársaknak, támogatóknak Prof. Manfred Schlosser Prof. Tőke László Prof. Fogassy Elemér

Dr. Alessandro Mordini Dr. Gianna Reginato Prof. Jacques Mortier

Dr. Farkas Ferenc

Battancs Melinda

Dr. Czira Gábor

Dr. Fogassy Katalin

Hergert Tamás

Dr. Czugler Mátyás

Dr. Mátravölgyi Béla

Kondacs László

Dr. Thurner Angelika

Kovács Krisztina

Dr. Kubinyi Miklós

Deák Szilvia

Tepfenhart Dóra

Dr. Kállay Mihály

Erdélyi Zsuzsanna

Turczel Gábor

Dr. Madarász János

Holczbauer Tamás

Kovács Ervin

Dr. Mucsi Zoltán

Vass Bernadett

Dr. Nyerges Miklós Bényi Erzsébet

Dr. Szöllősy Áron

Mizsák Ágnes

Dr. Tárkányi Gábor

A kutatás támogatói: OTKA (T 048362, T 104528), COST D24 WG 006 02 (2002-2006), COST D40 (2007-2011), MTA-CNR cooperation (1996-2015), Richter Gedeon Rt., Chinoin Sanofi-Aventis Rt, EGIS Rt, Zentiva. 2015 01 20


55

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!

2015 01 20


56

A cisz-but-2-én-1,4-diol-származékok képződése

Thurner, A., Faigl, F., Mordini, A., Bigi, A., Reginato, G., Tőke, L:: Tetrahedron, 1998, 54, 11597-11602.

2015 01 20


57

Enantiomerfelesleg meghatározás 1H-NMR mérésekkel Királis szolvatálószer:

HOOC

N

F3C

COOH

Faigl, F., Thurner, A., Kovári, J., Tárkányi, G., Tőke, L., Mordini, A.: Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 59-68. Faigl, F., Thurner, A., Farkas, F., Proszenyák, Á., Valacchi, M., Mordini, A.: Arkivoc, 2004 (vii), 53-59. Faigl, F., Farkas, F., Kovács, E., Thurner, A., Hegedűs, L., Mordini, A.: Magy. Kém. Folyóirat 2008, 114, 114-119. 2015 01 20


58

Térszerkezet és enantiomertisztaság ellenőrzése

(R,S)-68b

(R)-42

F. Faigl, B. Mátravölgyi, Á. Szöllősy, M. Czugler, G. Tárkányi, K. Vékey, M. Chirality, 2012, 24, 532-542. 2015 01 20


59

A két regioizomer katalizátor összehasonlítása

2015 01 20


60

Poláris fémorganikus vegyületek regioés sztereoszelektív reakciói

Recommend Documents