PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

SUTENT 12,5 mg tvrdé tobolky 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje sunitinibi malas odpovídající 12,5 mg sunitinibum. Pomocné látky: 80,0 mg mannitolu Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Tvrdé tobolky. Oranžové želatinové tobolky s označením „STN 12,5 mg“ s oranžovým víčkem s bílým potiskem „Pfizer“, obsahující žluté až oranžové granule. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

SUTENT je indikován k léčbě neresekovatelného a/nebo metastatického maligního gastrointestinálního stromálního tumoru (gastrointestinal stromal tumor = GIST) po selhání léčby imatinib-mesylátem v důsledku rezistence nebo intolerance. SUTENT je indikován pro léčbu pokročilého a/nebo metastatického adenokarcinomu ledviny (metastatic renal cell carcinoma = MRCC) po selhání léčby interferonem alfa nebo interleukinem-2. Účinnost přípravku je založena na době do progrese tumoru (time to tumor progression = TTP) a zvýšení přežití u GIST a na míře objektivní odpovědi (objective Response Rates) u MRCC (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba by měla být zahájena lékařem se zkušenostmi s léčbou adenokarcinomu ledviny nebo GIST. Doporučená dávka přípravku SUTENT je 50 mg denně perorálně po dobu 4 po sobě následujících týdnů, dále následuje 2týdenní pauza (režim 4/2), která zakončuje celý 6-týdenní cyklus. Na základě individuální bezpečnosti a tolerability se mohou provádět úpravy dávky v přírůstcích po 12,5 mg. Denní dávka by neměla překročit 87,5 mg ani by neměla klesnout pod 37,5 mg. Je třeba se vyhnout současnému podání se silnými CYP3A4 induktory jako je rifampicin (viz body 4.4 a 4.5). Pokud to není možné, může být nutné zvýšit dávku přípravku SUTENT o přírůstek 12,5 mg (až na 87,5 mg na den). Tolerabilita musí být pečlivě sledována. Je třeba se vyhnout současnému podání se silnými CYP3A4 inhibitory, jako je ketokonazol (viz body 4.4 a 4.5). Pokud to není možné, může být nutné snížit dávku přípravku SUTENT na denní minimum 37,5 mg. Tolerabilita musí být pečlivě sledována. Měl by se zvážit výběr alternativní současné medikace s žádným nebo minimálním potenciálem k indukci nebo inhibici CYP3A4.

2

Pediatrické použití: Bezpečnost a účinnost přípravku SUTENT u dětí nebyly stanoveny. Přípravek SUTENT se proto nemá podávat dětem, dokud nebudou k dispozici další údaje. Použití u starších pacientů: Přibližně 25% pacientů účastnících se klinických studií s přípravkem SUTENT bylo ve věku 65 let nebo starších. Mezi mladšími a staršími pacienty nebyly pozorovány významné rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti. Jaterní insuficience: U pacientů s poruchou jaterní funkce nebyly klinické studie prováděny (viz bod 5.2). Renální insuficience: U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly klinické studie prováděny (viz bod 5.2). SUTENT může, ale nemusí být užíván s jídlem. Pokud pacient zapomene lék užít, neměl by užít dávku dodatečně. Měl by užít doporučenou dávku následující den tak, jak by ji užil za normálních okolností. 4.3

Kontraindikace

Hypersensitivita na sunitinib-malát nebo na kteroukoli pomocnou látku. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Současné podávání se silnými CYP3A4 induktory, jako je rifampicin, může snížit koncentrace sunitinibu v plazmě. Kombinovanému podání s induktory je proto třeba se vyhnout. Pokud to není možné, může být nutné zvýšit dávkování přípravku SUTENT (viz body 4.2 a 4.5). Současné podávání se silným CYP3A4 inhibitorem, jako je ketokonazol, může zvýšit koncentrace sunitinibu v plazmě. Doporučuje se volba alternativní současné medikace bez nebo s minimálním potenciálem enzymatické inhibice. Pokud to není možné, může být nutné snížit dávku přípravku SUTENT (viz body 4.2 a 4.5). Kůže a tkáně Změna barvy kůže, asi v důsledku barvy (žluté) léčivé látky, je častým nežádoucím účinkem spojeným s léčbou, který se vyskytuje přibližně u 30 % pacientů. Pacienti by měli být upozorněni na to, že v průběhu léčby přípravkem SUTENT může dojít také k depigmentaci kůže nebo vlasů. Další možné dermatologické účinky mohou zahrnovat suchou pokožku, ztluštění nebo popraskání kůže, puchýře nebo příležitostnou vyrážku na dlaních a chodidlech. Bolest/ podráždění v ústech byly hlášeny přibližně u 14 % pacientů. Dysgeuzie (porucha chuti) byla hlášena asi u 28 % pacientů. Výše uvedené účinky nebyly kumulativní, byly typicky reverzibilní a obecně nevedly k přerušení léčby. Gastrointestinální příhody Nauzea, průjem, stomatitida, dyspepsie a zvracení byly nejčastěji zaznamenané gastrointestinální příhody spojené s léčbou. Podpůrná péče gastrointestinálních nežádoucích účinků vyžadujících léčbu může zahrnovat podávání antiemetik nebo antidiarrhoik. Krvácení Krvácení do tumoru související s léčbou se objevilo přibližně u 2 % pacientů s GIST. Tyto příhody se mohou objevit náhle a v případě plicních tumorů se mohou projevit jako závažná a život ohrožující hemoptýza nebo plicní krvácení. Fatální plicní krvácení se objevilo u 2 pacientů užívajících SUTENT v klinickém hodnocení pacientů s metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC). V histologickém nálezu obou pacientů byly dlaždicovité buňky. SUTENT není schválen pro podání 3

pacientům s NSCLC. Obvyklé hodnocení tohoto případu by mělo zahrnovat úplný krevní obraz a fyzikální vyšetření. Epistaxe byla nejčastějším nežádoucím případem krvácení souvisejícího s léčbou, byla hlášena přibližně u poloviny pacientů se solidními tumory, kteří prodělali příhodu krvácení. Žádný z těchto případů nebyl závažný. Gastrointestinální trakt Závažné, někdy fatální gastrointestinální komplikace, včetně gastrointestinální perforace, se objevily vzácně u pacientů s intraabdominálními malignitami, kteří byli léčeni přípravkem SUTENT. Hypertenze S léčbou spojený nežádoucí účinek – hypertenze byl zaznamenán přibližně u 16 % pacientů se solidními tumory. Dávkování přípravku SUTENT bylo sníženo nebo jeho podání přechodně odloženo přibližně u 2,7 % těchto pacientů. U žádného z pacientů nebyla léčba přípravkem SUTENT ukončena. Závažná hypertenze (> 200 mmHg systolického nebo 110 mmHg diastolického tlaku) se objevila u 4,7 % z těchto pacientů. U pacientů by měl být prováděn screening hypertenze a v případě potřeby léčba hypertenze. Dočasné přerušení léčby je doporučeno u pacientů se závažnou hypertenzí, která není ovlivnitelná farmakologicky. V léčbě je možné pokračovat, jakmile je hypertenze patřičně zvládnuta. Hematologické účinky Poklesy celkového počtu neutrofilů 3. a 4.stupně závažnosti byly hlášeny u 13,1 %, resp.u 0,9 % pacientů. Poklesy počtu destiček 3. a 4. stupně závažnosti byly hlášeny u 4 %, resp. u 0,5 % pacientů. Výše uvedené případy nebyly kumulativní, byly typicky reverzibilní a obecně nevedly k přerušení léčby. U pacientů užívajích přípravek SUTENT by se mělo provádět vyšetření úplného krevního obrazu na začátku každého léčebného cyklu. Kardiovaskulární účinky Snížení ejekční frakce levé komory (left ventricular ejection fraction LVEF) o ≥ 20 % a pod dolní hranici normálních hodnot se objevilo přibližně u 2 % pacientů, u kterých byl GIST léčen přípravkem SUTENT, a u 4 % pacientů, u nichž byl MRCC léčen přípravkem SUTENT, a u 2 % pacientů užívajících placebo. Tyto poklesy LVEF se ukázaly jako neprogresivní a často se při pokračující léčbě zlepšily. S léčbou související nežádoucí příhody ‘srdeční selhání’, ‘městnavé srdeční selhání’ nebo ‘selhání levé komory’ byly hlášeny u 0,7 % pacientů se solidními tumory a u 1 % pacientů užívajících placebo. Všichni pacienti měli GIST. Vztah, je-li nějaký, mezi inhibicí receptoru tyrozinkinázy (receptor tyrosinase kinase - RTK) a srdeční funkcí zůstává nejasný. Pacienti, kteří během 12 měsíců předtím, než začali užívat přípravek SUTENT, prodělali takové příhody jako jsou infart myokardu (včetně závažné/nestabilní anginy pectoris), bypass koronární nebo periferní arterie, symptomatické městnavé srdeční selhání (CHF), cerebrovaskulární příhodu nebo přechodnou ischemickou ataku nebo plicní embolii byly z klinických studií přípravku SUTENT vyřazeni. Není známo, zda pacienti s těmito souběžnými onemocněními mohou mít vyšší riziko rozvoje dysfunkce levé komory související s lékem. Lékařům se doporučuje zvážit toto riziko proti očekávanému přínosu léčby. U těchto pacientů by měly být pečlivě monitorovány klinické známky a příznaky městnavého srdečního selhání (CHF) během užívání přípravku SUTENT. U pacientů užívajících SUTENT je třeba také zvážit výchozí hodnoty a pravidelné vyhodnocování LVEF. U pacientů bez kardiálních rizikových faktorů je třeba zvážit vyhodnocení výchozích hodnot ejekční frakce. Při klinickém projevu městnavého srdečního selhání (CHF) se doporučuje přerušit léčbu přípravkem SUTENT. Podávání přípravku SUTENT by mělo být přerušeno a/nebo jeho dávka snížena u pacientů bez klinicky prokázaného městnavého srdečního selhání, ale s ejekční frakcí <50 % a >20 % výchozích hodnot. Prodloužení QT intervalu Prodloužení QT intervalu bylo zkoumáno ve studii u 24 pacientů, ve věku 20-87 let, s pokročilými malignitami. Při přibližně dvojnásobných terapeutických koncentracích se u přípravku SUTENT 4

prokázalo prodloužení QTcF intervalu (Friederica´s Correction). U žádného pacienta nedošlo k prodloužení QT/QTc intervalu většímu než 2. stupně (CTCAE v3.0) a u žádného pacienta se nevyskytla srdeční arytmie. Klinický význam pozorovaných účinků je nejasný a bude záviset na přítomnosti rizikových faktorů a vnímavosti jednotlivých pacientů. Pacientům s prodloužením QT intervalu v anamnéze, pacientům užívajícím antiarytmika nebo pacientům se závažnou preexistující srdeční chorobou, bradykardií nebo poruchou iontové rovnováhy by měl být SUTENT podáván s opatrností. Současná léčba silnými CYP3A4 inhibitory, při které se mohou zvýšit koncentrace sunitinibu v plazmě, by měla být užita s opatrností a dávky přípravku SUTENT sníženy (viz bod 4.5). Žilní tromboembolické příhody U čtyř pacientů (2 %) ve dvou MRCC studiích byly hlášeny žilní tromboembolické příhody; dva pacienti s plicní embolií (oba 4. stupně) a dva pacienti s hlubokou žilní trombózou (HŽT) (oba 3. stupně). K přerušení podávání přípravku došlo v jednom z těchto případů. Sedm pacientů (3 %) užívajících SUTENT v hlavní studii při léčbě GIST prodělalo žilní tromboembolickou příhodu; pět ze sedmi byly 3. stupně HŽT a dvě byly 1. nebo 2. stupně; u pacientů léčených placebem nebyl v této studii výskyt HŽT zaznamenán. Čtyři z těchto sedmi pacientů s GIST přerušilo léčbu po prvním zpozorování HŽT. Plicní embolie Plicní embolie související s léčbou byla hlášena přibližně u 1,1 % pacientů se solidními tumory, kteří užívali SUTENT. Žádný z těchto případů nevedl k přerušení léčby přípravkem SUTENT; avšak v několika případech došlo ke snížení dávky nebo přechodnému odložení léčby. K žádnému dalšímu výskytu plicní embolie po opětovném zahájení léčby u těchto pacientů nedošlo. Hypotyreóza Hypotyreóza byla hlášena jako nežádoucí účinek u 7 pacientů (4 %) během dvou MRCC studií. Navíc bylo hlášeno zvýšení hladiny TSH u 4 pacientů (2 %). Celkově 7 % pacientů s MRCC mělo buď klinické, nebo labolatorní známky léčbu vyžadující hypotyreózy. Léčbu vyžadující získaná hypotyreóza byla pozorována u 8 pacientů (4 %) s GIST užívajících SUTENT v porovnání s 1 pacientem (1 %) užívajícím placebo. Pacientům s příznaky naznačujícími hypotyreózu by mělo být prováděno laboratorní sledování funkce štítné žlázy a tito pacienti by měli být náležitě léčeni.. Funkce pankreatu Zvýšení lipázy a amylázy v séru byla pozorována u pacientů s různými solidními nádory, kteří užívali SUTENT. Zvýšení lipázy byla přechodná a obecně nebyla doprovázena známkami a příznaky pankreatitidy u pacientů s různými solidními tumory. Pankreatitida byla pozorována u 0,4 % pacientů se solidními nádory. Pokud jsou příznaky pankreatitidy přítomny, pacient vyžaduje řádné lékařské vyšetření. Záchvaty V klinických studiích s přípravkem SUTENT byly pozorovány záchvaty u pacientů s radiologicky potvrzenými mozkovými metastázami. Navíc byly vzácně (<1 %) hlášeny případy pacientů se záchvaty a radiologickým potvrzením reverzibilního posteriorního leukoencefalopatického syndromu (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome RPLS). U žádného z těchto pacientů nevedla tato příhoda ke smrti. Pacienti se záchvaty a příznaky konzistentními s RPLS, jako je hypertenze, bolest hlavy, snížená bdělost, změněné mentální funkce a ztráta vidění, včetně kortikální slepoty, musí být léčeni pod lékařským vedením a léčba má zahrnovat i kontrolu hypertenze. Doporučuje se přechodně vysadit SUTENT, po vyřešení může být léčba znovu zahájena podle uvážení ošetřujícího lékaře. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

5

Léky, které mohou zvýšit plazmatickou koncentraci látky sunitinib: Současné podání sunitinib-malátu se silným CYP3A4 inhibitorem ketokonazolem způsobilo po jediném podání sunitinib-malátu zdravým dobrovolníkům zvýšení hodnot Cmax a AUC0-∞ komplexu (sunitinib + primární metabolit) o 49%, respektive o 51%. Současné podávání přípravku SUTENT s jinými látkami ze skupiny silných inhibitorů CYP3A4 (např. ritonavir, itrakonazol, erytromycin, klaritromycin, grapefruitová šťáva) může zvýšit koncentraci látky sunitinib. Kombinaci s inhibitory je třeba se vyhnout nebo by se měl zvážit výběr alternativní současné medikace s žádným nebo minimálním potenciálem k inhibici CYP3A4. Pokud to není možné, může být nutné snížit dávku přípravku SUTENT na denní minimum 37,5 mg. Tolerabilita musí být pečlivě sledována (viz bod 4.2). Léky, které mohou snížit plazmatickou koncentraci látky sunitinib: Současné podání přípravku SUTENT s CYP3A4 induktorem rifampicinem způsobilo po jediném podání látky sunitinib zdravým dobrovolníkům snížení hodnot Cmax a AUC0-∞ komplexu (sunitinib + primární metabolit) o 23%, respektive o 46%. Současné podávání přípravku SUTENT s látkami ze skupiny silných induktorů CYP3A4 (např. dexametazon, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo Hypericum perforatum známé jako třezalka tečkovaná) může snížit koncentraci sunitinibu. Je třeba se kombinaci s induktory vyhnout nebo by se měl zvážit výběr alternativní současné medikace s žádným nebo minimálním potenciálem k indukci CYP3A4. Pokud to není možné, může být nutné zvýšit dávku přípravku SUTENT o přírůstky 12,5 mg (až na 87,5 mg na den). Tolerabilita musí být pečlivě sledována (viz bod 4.2). Pro udržení cílových koncentrací látky sunitinib musí být zvážen výběr současné medikace s nižším enzymatickým indukčním potenciálem. Pokud to není možné, může být nutná úprava dávkování přípravku SUTENT (viz bod 4.2). Krvácení bylo vzácně pozorováno u pacientů léčených přípravkem SUTENT (viz bod 4.4.) U pacientů užívajících současně antikoagulancia (např. warfarin, acenokumarol) by se měl pravidelně sledovat celkový krevní obraz (krevní destičky), koagulační faktory(PT/INR) a tělesný stav. 4.6

Těhotenství a kojení

Těhotenství U těhotných žen nebyly provedeny žádné studie s přípravkem SUTENT. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu včetně fetálních malformací (viz bod 5.3). Pokud potenciální přínos léčby nepřeváží potenciální riziko pro plod, neměl by být přípravek SUTENT používán v průběhu těhotenství nebo u žen nepoužívajících dostatečnou antikoncepci. Pokud pacientka užívá přípravek v průběhu těhotenství nebo v průběhu léčby otěhotní, měla by být upozorněna na potenciální riziko pro plod. Ženy v plodném věku by měly být upozorněny, aby se v průběhu léčby přípravkem SUTENT vyvarovaly otěhotnění. Z neklinických nálezů vyplývá, že mužská i ženská fertilita může být postižena léčbou přípravkem SUTENT (viz bod 5.3) Kojení Sunitinib a/nebo jeho metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka potkanů. Zda je sunitinib nebo jeho primární aktivní metabolit vylučován do lidského mateřského mléka, není známo. Protože léčivé přípravky jsou často do mateřského mléka vylučovány a z důvodu potenciálních závažných nežádoucích účinků u kojených dětí, neměly by ženy v průběhu užívání přípravku SUTENT kojit. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti by měli být upozorněni , že během léčby přípravkem SUTENT se u nich mohou vyskytnout závratě. 4.8

Nežádoucí účinky 6

Nejdůležitějšími závážnými nežádoucími účinky vztahujícími se k léčbě pacientů se solidními nádory přípravkem SUTENT byly plicní embolie (1 %), trombocytopenie (1 %), krvácení do tumoru (0,9 %), febrilní neutropenie (0,4 %) a hypertenze (0,4 %). Mezi nejčastější s léčbou související nežádoucí účinky (které prodělalo alespoň 20 % pacientů) všech stupňů závažnosti patří: únava; gastrointestinální poruchy, jako jsou průjem, nausea, stomatitida, dyspepsie a zvracení; změna barvy kůže; dysgeuzie a anorexie. Únava, hypertenze a neutropenie byly nejčastějšími s léčbou souvisejícími nežádoucími účinky o maximální závažnosti 3. stupně a zvýšení lipázy bylo nejčastěji se vyskytujícím nežádoucím účinkem souvisejícím s léčbou o maximální závažnosti 4. stupně u pacientů se solidními tumory. Nežádoucí účinky související s léčbou, které byly hlášeny u >5 % pacientů se solidními nádory, jsou uvedeny níže podle orgánových systémů, četnosti a stupně závažnosti. V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány jako velmi časté (> 1/10), časté (>1/100 až < 1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10000 až 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000). Nežádoucí účinky hlášené ve studiích GIST. Třída orgánového Četnost systému Poruchy krve a lymfatického systému Endokrinní poruchy Poruchy metabolismu a výživy Poruchy nervového systému Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Poruchy ledvin a močových cest Gastrointestinál ní poruchy

Nežádoucí účinky

Velmi časté Časté Časté Časté

Anemie Neutropenie Trombocytopenie Hypotyreóza

Všechny stupně n (%) 33 (12,8%) 24 (9,3%) 23 (8,9%) 15 (5,8%)

Časté

Anorexie

44 (7,1%)

1 (0,4%)

0 (0,0%)

Velmi časté Velmi časté

Dysgeuzie Bolest hlavy

48 (18,7%) 27 (10,5%)

0 (0,0%) 2 (0,8%)

0 (0,0%) 0 (0,0%)

Velmi časté Časté

Hypertenze Epistaxe

43 (16,7%) 17 (6,6%)

18 (7,0%) 0 (0,0%)

0 (0,0%) 0 (0,0%)

Časté

Chromaturie

13 (5,1%)

0 (0,0%)

0 (0,0%)

Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Časté Velmi časté Časté Časté Časté Časté

Průjem Nausea Stomatitida Zvracení Dyspepsie Glosodynie Zácpa Abdominální bolest* Bolest v ústech Flatulence Sucho v ústech Gastroezofageální reflux

90 (35,0%) 69 (26,8%) 49 (19,1%) 46 (17,9%) 32 (12,5%) 17 (6,6%) 13 (5,1%) 30 (11,7%) 16 (6,2%) 15 (5,8%) 15 (5,8%) 15 (5,8%)

13 (5,1%) 2 (0,8%) 2 (0,8%) 1 (0,4%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) 1 (0,4%) 5 (1,9%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

7

Stupeň 3 n (%)

Stupeň 4 n (%)

13 (5,1%) 15 (5,8%) 6 (2,3%) 0 (0,0%)

1 (0,4%) 1 (0,4%) 1 (0,4%) 1 (0,4%)

Třída orgánového Četnost systému Poruchy kůže a podkoží

Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde



Všechny stupně n (%) 65 (25,3%) 55 (21,4%)

Stupeň 3 n (%)

Stupeň 4 n (%)

0 (0,0%) 14 (5,4%)

0 (0,0%) 0 (0,0%)

39 (15,2%) 22 (8,6%) 15 (5,8%) 21 (8,2%) 15 (5,8%) 13 (5,1%)

2 (0,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (0,4%) 2 (0,8%) 0 (0,0%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Velmi časté Časté Časté Časté Časté Časté

Změna barvy kůže Syndrom palmoplantární erytrodysestézi e Vyrážka*** Změna barvy vlasů Suchá pokožka Bolest v končetinách Artralgie Myalgie


Únava/Astenie Zánět sliznice

135(52,5%) 30 (11,7%)

25 (9,7%) 0 (0,0%)

0 (0,0%) 0 (0,0%)

Časté Časté Časté

Otok** Pokles hemoglobinu Zvýšená kreatininfosfo kináza v krvi

21 (8,2%) 16 (6,2%) 14 (5,4%)

1 (0,4%) 2 (0,8%) 0 (0,0%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Časté

Snížení ejekční 13 (5,1%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) frakce Časté Zvýšená lipáza 13 (5,1%) 5 (1,9%) 4 (1,6%) Časté Pokles počtu destiček 13 (5,1%) 2 (0,8%) 1 (0,4%) Jakékoliv nežádoucí 222(86,4%) 88 (34,2%) 24 (9,3%) účinky *Následující pojmy kombinují: abdominální bolest, bolest v horní části břicha a bolest podbřišku. **Následující pojmy kombinují: otok a periferní otok. ***Následující pojmy kombinují: vyrážku, erytematózní vyrážku, makulózní vyrážku a šupinatou vyrážku Nežádoucí účinky hlášené ve studiích MRCC Třída orgánového Četnost systému


Poruchy krve a lymfatického systému


Neutropenie Anemie Trombocytopenie Leukopenie

Všechny stupně n (%) 17 (10,1%) 16 (9,5%) 15 (8,9%) 14 (8,3%)

Oční poruchy Poruchy metabolismu a výživy

Časté Velmi časté

Zvýšené slzení Anorexie

9 (5,3%) 47 (27,8%)

0 (0,0%) 1 (0,6%)

0 (0,0%) 0 (0,0%)

Časté Časté Velmi časté

Dehydratace Snížení chuti k jídlu Dysgeuzie

12 (7,1%) 11 (6,5%) 71 (42%)

4 (2,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

8

Stupeň 3 n (%)

Stupeň 4 n (%)

8 (4,7%) 6 (3,6%) 5 (3,0%) 7 (4,1%)

1 (0,6%) 0 (0,0%) 2 (1,2%) 0 (0,0%)

Třída orgánového Četnost systému Poruchy nervového systému Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinál ní poruchy

Poruchy kůže a podkoží

Všechny stupně n (%) 71 (42%) 13 25 (7,7%) (14,8%) 9 (5,3%) 28 (16,6%) 16 (9,5%) 9 (5,3%)

Stupeň 3 n (%)

Stupeň 4 n (%)

0 (0,0%) 21 (1,2%) (0,6%) 0 (0,0%) 7 (4,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Velmi časté Velmi časté Časté Časté Velmi časté Časté Časté

Dysgeuzie Závrať Bolest hlavy Parestezie Hypertenze Epistaxe Dyspnoe

Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Časté Časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté

83 (49,1%) 84 (49,7%) 70 (41,4%) 69 (40,8%) 52 (30,8%) 34 (20,1%) 25 (14,8%) 17 (10,1%) 16 (9,5%) 9 (5,3%) 9 (5,3%) 54 (32,0%) 46 (27,2%) 24 (14,2%) 21 (12,4%)

5 (3,0%) 2 (1,2%) 6 (3,6%) 1 (0,6%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 6 (3,6%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

13 (7,7%) 10 (5,9%)

0 (0,0%) 2 (1,2%)

0 (0,0%) 0 (0,0%)

Časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté

Průjem Nausea Stomatitida Dyspepsie Zvracení Zácpa Glosodynie Bolest břicha* Flatulence Abdominální distenze Sucho v ústech Změna barvy kůže Vyrážka** Změna barvy vlasů Syndrom palmoplantární erytrodysestézie Alopecie Exfoliativní dermatitida Periorbitální edém Suchá pokožka Erytém Bolest končetin Myalgie

9 (5,3%) 22 (13,0%) 20 (11,8%) 21 (12,4) 15 (8,9%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (0,6%) 1 (0,6%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Velmi časté

Únava/astenie

108 (63,9%)

0 (0,0%)

Velmi časté

Zánět sliznice

30 (17,8%)

19(11,2% ) 1 (0,6%)

0 (0,0%)

Velmi časté

Puchýře

7 (11,1%)

2 (3,2%)

0 (0,0%)


17 (10,1%) 16 (9,5%)

12 (7,1%) 1 (0,6%)

3 (1,8%) 0 (0,0%)

Časté

Zvýšená lipáza Abnormální ejekční frakce Nárůst amylázy v krvi

9 (5,3%)

6 (3,6%)

0 (0,0%)

Časté Časté

Pokles hmotnosti Pokles bílých krvinek

11 (6,5%) 10 (5,9%)

0 (0,0%) 3 (1,8%)

0 (0,0%) 0 (0,0%)

Časté Časté

Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Zranění, otravy a komplikace léčebného postupu


9

Třída orgánového Četnost systému Časté

Nežádoucí účinky Pokles počtu destiček Jakékoliv nežádoucí účinky

Všechny stupně n (%) 9 (5,3%) 166 (98,2%)

Stupeň 3 n (%)

Stupeň 4 n (%)

3 (1,8%) 77 (45 ,6 %)

2 (1,2%) 14 (8,3%)

*Následující pojmy kombinují: abdominální bolest, bolest v horní části břicha a bolest podbřišku. **Následující pojmy kombinují: vyrážku, erytematózní vyrážku, folikulární vyrážku, generalizovanou vyrážku, papulózní vyrážku a svědivou vyrážku 4.9

Předávkování

Nebyl hlášen žádný případ akutního předávkování přípravkem SUTENT. Specifické antidotum pro předávkování přípravkem SUTENT neexistuje a léčba předávkování by měla spočívat v obecných podpůrných opatřeních. Eliminaci nevstřebané látky, je-li indikována, můžeme docílit zvracením nebo výplachem žaludku. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastika - Inhibitor protein-tyrosinkináz ATC kód: LO1XE04 Sunitinib-malát působí jako inhibitor mnoha receptorových tyrosinkináz, které se podílejí na růstu tumoru, patologické angiogenezi a metastatické progresi karcinomu. Sunitinib byl identifikován jako inhibitor receptorů pro růstový faktor z destiček (PDGFRα a PDGFRβ), receptorů pro vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGFR1, VEGFR2 a VEGFR3), receptoru faktoru kmenových buněk (KIT), Fms-podobné tyrosinkinázy 3 (Fms-like tyrosine kinase-3 = FLT3), receptoru kolonie stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptoru pro neurotrofický faktor odvozený od gliálních buněk (glial cell-line derived neutrotrophic factor receptor = RET). Primární metabolit vykazoval v biochemických a buněčných analýzách podobnou účinnost jako sunitinib. KLINICKÉ STUDIE Klinická bezpečnost a účinnost přípravku SUTENT byla zkoumána v léčbě pacientů s maligním gastrointestinálním stromálním tumorem (GIST), kteří byli rezistentní k imatinibu (tj. byla u nich zaznamenána progrese choroby v průběhu nebo následně po léčbě imatinibem) nebo imatinib netolerovali (tj. byla u nich zaznamenána významná toxicita v průběhu léčby látkou imatinib, která znemožnila další léčbu), a v léčbě pacientů s metastatickým adenokarcinomem ledviny (MRCC) po selhání léčby cytokiny. Účinnost přípravku je založena na době do progrese tumoru (time to tumor progression = TTP) a zvýšení přežití u GIST a na míře objektivní odpovědi (objective Response Rates) u MRCC. Gastrointestinální stromální tumory Počáteční, otevřená fáze dávku zvyšující studie byla provedena u pacientů s GIST poté, co selhala léčba imatinibem v důsledku resistence nebo intolerance (medián maximální denní dávky 800 mg). Devadesát sedm pacientů bylo zařazeno v různých dávkách a režimech; 55 pacientů dostávalo 50 mg v doporučeném léčebném režimu 4 týdny s léčbou /2 týdny bez léčby („režim 4/2“). V této studii byl medián TTP 34,0 týdnů (95% interval spolehlivosti (IS) = 22,0 – 46,0 týdnů).

10

Fáze III randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie přípravku SUTENT byla provedena u pacientů s GIST , kteří netolerovali imatinib nebo u nich byla zaznamenána progrese choroby v průběhu nebo následně po léčbě látkou imatinib (medián maximální denní dávky 800 mg). V této studii bylo randomizováno 312 pacientů (2:1) buď na léčbu 50 mg přípravku SUTENT, nebo placebem perorálně jednou denně v režimu 4/2 až do progrese choroby nebo odstoupení ze studie z jiného důvodu (207 pacientů užívalo SUTENT a 105 pacientů užívalo placebo). Primární hodnocenou proměnnou účinnosti této studie byl čas do progrese tumoru (time to tumor progression = TTP) definovaný jako čas od randomizace do první zaznamenané objektivní progrese nádoru. Medián TTP u přípravku SUTENT byl 28,9 týdnů (95% IS = 21,3-34,1 týdnů), což bylo statisticky významně déle než 5,1 týdnů (95% IS = 4,4-10,1 týdnů), které byly zaznamenány při užívání placeba. Rozdíl v celkovém přežití byl statisticky příznivější pro pacienty užívající SUTENT [poměr rizika: 0,491 95%(interval spolehlivosti 0,290- 0,831)], riziko úmrtí bylo ve skupině placeba dvakrát vyšší než ve skupině léčené přípravkem SUTENT. Podíl úmrtí byl 14 % pro SUTENT versus 25 % pro placebo. V době analýzy výsledků nebyl medián celkového přežití u pacientů v jednotlivých léčebných ramenech zatím dosažen. Na cytokiny refrakterní metastatický adenokarcinom ledviny (MRCC) Fáze II studie přípravku SUTENT byla provedena u pacientů, kteří byli refrakterní k předchozí cytokinové léčbě interleukinem-2 nebo interferonem-α. Šedesát tři pacientů užívalo zahajovací dávku 50 mg přípravku SUTENT perorálně jednou denně po dobu 4 po sobě jdoucích týdnů, následovaných 2 týdny bez léčby tak, aby byl zachován úplný 6-týdenní cyklus (režim 4/2). Primární hodnocenou proměnnou účinnosti byla míra objektivní odpovědi (objective Response Rates = ORR) vycházející z kritérií hodnocení odpovědi u solidních tumorů (Response Evaluation Criteria in Solid Tumor = RECIST). V této studii byla míra objektivní odpovědi 36,5% (95% interval spolehlivosti 24,7 – 49,6 ) a medián času do progrese (TTP) 37,7 týdnů (95% interval spolehlivosti 24,0 - 46,4). Potvrzující, otevřená, jednoramenná, multicentrická studie hodnotící účinnost a bezpečnost přípravku SUTENT byla provedena u pacientů s MRCC, kteří byli refrakterní k předchozí cytokinové terapii. Sto šest pacientů užívalo minimálně jednu 50 mg dávku přípravku SUTENT v režimu 4/2. Primární hodnocenou proměnnou účinnosti této studie byla míra objektivní odpovědi (ORR). Sekundární hodnocené proměnné zahrnovaly TTP, trvání odpovědi (duration of response = DR) a celkové přežití (overall survival = OS). V této studii byla míra objektivní odpovědi 38 % ( 95% interval spolehlivosti 26,8 – 47,5). Medián DR a OS nebyl zatím dosažen. Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. “podmíněného souhlasu“. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o účincích tohoto léčivého přípravku, především o účinku přípravku SUTENT v rámci přežití bez progrese u pacientů s MRCC. Provádí se studie, která by měla tento učinek ověřit. Evropská léková agentura (EMEA) každoročně vyhodnotí nové informace o tomto přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika látky sunitinib a sunitinib-malátu byla hodnocena u 135 zdravých dobrovolníků a u 266 pacientů se solidními tumory. Absorpce Po perorálním podání sunitinibu jsou maximální koncentrace (Cmax) pozorovány obecně mezi 6 – 12 hodinami (Tmax) po užití. Jídlo nemá žádný vliv na biologickou dostupnost sunitinibu. Distribuce

11

Vazba látky sunitinib a jeho primárního aktivního metabolitu na lidské plazmatické proteiny byla v in vitro studiích 95%, resp. 90% bez zjevné závislosti na koncentraci. Distribuční objem sunitinibu byl velký – 2230 l, což ukazuje na distribuci do tkání. Metabolismus In vitro počítané hodnoty Ki pro všechny zkoušené isoformy CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 a CYP4A9/11) prokázaly, že sunitinib a jeho primární aktivní metabolit pravděpodobně neinhibují klinicky významnou měrou metabolismus léků, které mohou být metabolizovány těmito enzymy. In-vitro studie ukazují, že SUTENT není ani induktorem ani inhibitorem CYP enzymů, včetně CYP3A4. Biotransformace Sunitinib je primárně metabolizován enzymem cytochromu P450, CYP3A4, který vytváří jeho primární aktivní metabolit. Primární aktivní metabolit je dále metabolizován enzymem CYP3A4. Současné podání přípravku SUTENT se silným CYP3A4 induktorem, rifampicinem, vede po jednorázové dávce přípravku SUTENT zdravým dobrovolníkům ke snížení hodnot Cmax a AUC0-∞, sunitinibu přibližně o 56 %, resp. 78 %. Podávání přípravku SUTENT s jinými látkami ze skupiny CYP3A4 induktorů (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo Hypericum perforatum, známé jako třezalka tečkovaná) může snížit koncentrace sunitinibu. Eliminace Exkrece je primárně stolicí (61 %) s renální eliminací látky a metabolitů představující 16 % podané dávky. V metabolickém profilu představoval sunitinib a jeho primární aktivní metabolit 91,5 %, 86,4 % a 73,8 % radioaktivity v plazmě, moči a ve stolici. Nevýznamné metabolity byly identifikovány v moči a stolici, ale obecně nebyly nalezeny v plazmě. Celková perorální clearance (CL/F) byla 34-62 l/hod. Zhoršená funkce orgánů Jaterní insuficience: U pacientů s poruchou jaterní funkce nebyly provedeny klinické studie. Ze studií byli vyloučeni pacienti s ALT nebo AST >2,5 x ULN (horní hranice normálních hodnot), nebo > 5,0 x ULN v rámci základního onemocnění. Renální insuficience: U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny klinické studie. Ze studií byli vyloučeni pacienti se sérovým kreatininem > 2,0 x ULN. Analýza farmakokinetiky v populaci prokázala, že clearance sunitinibu (CL/F) nebyla ovlivněna clearancí kreatininu v hodnoceném rozmezí (42-347 ml/min). Plazmatická farmakokinetika Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům byl zaznamenán eliminační poločas látky sunitinib a jejího primárního aktivního deetylovaného metabolitu přibližně 40 - 60 hodin, resp. 80 – 100 hodin. V dávkovacím rozmezí 25 - 100 mg vzrůstala plocha pod křivkou plazmatické koncentrace v čase (AUC) a Cmax proporcionálně s dávkou. Při opakovaném denním podání se sunitinib akumuluje 3 až 4krát a jeho primární aktivní metabolit 7 až 10-krát. Koncentrací sunitinibu a jeho primárního aktivního metabolitu v rovnovážném stavu bylo dosaženo za 10 až 14 dnů. Do 14. dne kombinované plazmatické koncentrace sunitinibu a jeho aktivního metabolitu jsou 62,9 – 101 ng/ml, což jsou cílové koncentrace předpovězené z preklinických údajů, které inhibují receptorem způsobovanou fosforylaci in vitro a vedou ke stagnaci nebo redukci růstu tumoru in vivo. Primární aktivní metabolit představuje 23 až 37% z celkové expozice látce sunitinib. Nebyly zaznamenány významné změny farmakokinetiky sunitinibu nebo primárního aktivního metabolitu při opakovaných denních podáních nebo při opakovaných cyklech testovaných režimů. Farmakokinetika byla podobná u všech testovaných pacientů se solidními tumory a zdravých dobrovolníků. Analýzy demografických údajů populační farmakokinetiky ukázaly, že úprava dávky v závislosti na hmotnosti nebo ECOG skóre není nutná. Dostupné údaje ukazují, že u žen může být clearance sunitinibu (CL/F) asi o 30% nižší než u mužů: tento rozdíl však nutně nevyžaduje úpravu dávky. 12

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity s opakovanou dávkou prováděných u opic a potkanů trvajících až 9 měsíců byly primárně zjištěnými cílovými orgány nežádoucího působení gastrointestinální trakt (zvracení a průjem u opic), nadledvinky (kortikální kongesce a/nebo krvácení u potkanů a opic, s nekrózou následovanou fibrózou u potkanů), hemolymfopoetický systém (hypocelularita kostní dřeně, a lymfoidní deplece thymu, sleziny a lymfatických uzlin), exokrinní pankreas (degranulace acinárních buněk s ojedinělou nekrózou buněk), slinné žlázy (acinární hypertrofie), kosti/klouby (ztluštění epifyzárních štěrbin), děloha (atrofie) a ovária (snížený folikulární vývoj). Všechny nálezy se vyskytly po klinicky významné plazmatické expozici sunitinibu. Navíc účinky pozorované v jiných studiích zahrnovaly prodloužení QTc intervalu, snížení LVEF, hypertrofii hypofýzy, testikulární tubulární atrofii, nárůst mezangiálních buněk v ledvinách, krvácení v gastrointestinálním traktu a ústní sliznici, hypertrofii buněk adenohypofýzy. Změny na děloze (atrofie endometria) a na epifyzárních štěrbinách (ztluštění metafýzy nebo dysplazie chrupavky) jsou považovány za související s farmakologickým účinkem sunitinibu. Většina těchto nálezů byla reverzibilní po 2 až 6 týdnech bez léčby. Genotoxicita Genotoxický potenciál sunitinibu byl hodnocen in vitro a in vivo. Při použití metabolické aktivace jater potkanů nebyl sunitinib mutagenní u bakterií. Sunitinib nevyvolal in vitro strukturální chromozomální aberace v lidských lymfocytech z periferní krve. Polyploidie (numerické chromozomální aberace) byla pozorována in vitro v lidských lymfocytech z periferní krve jak za přítomnosti, tak při absenci metabolické aktivace. Sunitinib nebyl klastogenní pro kostní dřeň potkanů in vivo. Účinek hlavního aktivního metabolitu na genetickou toxicitu nebyl hodnocen. Karcinogenita Studie karcinogenity pro sunitinib-malát nebyly prováděny. Reprodukční a vývojové toxicity. U samců nebo samic potkanů nebyly ve studiích reprodukční toxicity zaznamenány žádné nežádoucí účinky na fertilitu. Nicméně ve studiích toxicity s opakovanými dávkami prováděnými na potkanech a opicích byly pozorovány při klinicky významné systémové expozici účinky na fertilitu samic v podobě atrézie folikulů, degenerace žlutého tělíska, změn endometria v děloze a snížené hmotnosti dělohy a ovarií. Byl pozorován účinek na fertilitu samců potkanů v podobě tubulární atrofie ve varlatech, redukce spermií v nadvarlatech a koloidní deplece v prostatě a semenných váčcích při plazmatických expozicích 18krát vyšších než klinických. Embryo-fetální mortalita u potkanů se projevovala signifikantním snížením počtu živých plodů, zvýšeným počtem resorpcí, zvýšenou postimplantační ztrátou a celkovou ztrátou vrhu u 8 z 28 březích samic při plazmatické expozici 5,5krát vyšší, než je klinická. U králíků se jednalo o snížení hmotnosti gravidní dělohy a snížení počtu živých plodů způsobené zvýšeným počtem resorpcí, zvýšenou postimplantační ztrátu a celkovou ztrátu vrhů u 4 ze 6 březích samic při plazmatických expozicích 3krát vyšších, než jsou klinické. Léčba potkanů sunitinibem během organogeneze vedla k ovlivnění vývoje při ≥ 5 mg/kg/den, což se projevilo zvýšeným výskytem kosterních malformací plodu, převážně charakterizovaných jako opožděná osifikace hrudních/lumbálních obratlů; tyto účinky se vyskytly při plazmatické expozici 6krát vyšší, než je klinická. U králíků se ovlivnění vývoje projevilo zvýšenou incidencí rozštěpu rtu při plazmatické expozici přibližně srovnatelné s klinickou a rozštěpu rtu a rozštěpu patra při plazmatických expozicích 2,7krát vyšších, než jsou klinické. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Obsah tobolky 13

Mannitol Sodná sůl kroskarmelózy Povidon Magnesium-stearát Obal tobolky Želatina Oxid titaničitý (E171) Červený oxid železa (E 172) Tiskařské barvivo Šelak Propylenglykol Hydroxid sodný Povidon Oxid titaničitý (E171) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a velikost balení

HDPE (high-density polyethylene) lahve s polypropylenovým uzávěrem, obsahují 30 tobolek. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Ltd Ramsgate Road Sandwich, Kent CT13 9NJ Velká Británie

14

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: Datum prodloužení registrace: 10.

DATUM REVIZE TEXTU

15

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

SUTENT 25 mg tvrdé tobolky 2.


Jedna tobolka obsahuje sunitinibi malas odpovídající 25 mg sunitinibum. Pomocné látky: 39,663 mg mannitolu Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Tvrdé tobolky. Oranžové želatinové tobolky s označením „STN 25 mg“ s karamelovým víčkem s bílým potiskem „Pfizer“, obsahující žluté až oranžové granule. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1




Léčba by měla být zahájena lékařem se zkušenostmi s léčbou adenokarcinomu ledviny nebo GIST. Doporučená dávka přípravku SUTENT je 50 mg denně perorálně po dobu 4 po sobě následujících týdnů, dále následuje 2týdenní pauza (režim 4/2), která zakončuje celý 6-týdenní cyklus. Na základě individuální bezpečnosti a tolerability se mohou provádět úpravy dávky v přírůstcích po 12,5 mg. Denní dávka by neměla překročit 87,5 mg ani by neměla klesnout pod 37,5 mg. Je třeba se vyhnout současnému podání se silnými CYP3A4 induktory, jako je rifampicin (viz body 4.4 a 4.5). Pokud to není možné, může být nutné zvýšit dávku přípravku SUTENT o přírůstek 12,5 mg (až na 87,5 mg na den). Tolerabilita musí být pečlivě sledována. Je třeba se vyhnout současnému podání se silnými CYP3A4 inhibitory, jako je ketokonazol (viz body 4.4 a 4.5). Pokud to není možné, může být nutné snížit dávku přípravku SUTENT na denní minimum 37,5 mg. Tolerabilita musí být pečlivě sledována. Měl by se zvážit výběr alternativní současné medikace s žádným nebo minimálním potenciálem k indukci nebo inhibici CYP3A4.

16


Kontraindikace



Současné podávání se silnými CYP3A4 induktory jako je rifampicin, může snížit koncentrace sunitinibu v plazmě. Kombinovanému podání s induktory je proto třeba se vyhnout. Pokud to není možné, může být nutné zvýšit dávkování přípravku SUTENT (viz body 4.2 a 4.5). Současné podávání se silným CYP3A4 inhibitorem, jako je ketokonazol, může zvýšit koncentrace sunitinibu v plazmě. Doporučuje se volba alternativní současné medikace bez nebo s minimálním potenciálem enzymatické inhibice. Pokud to není možné, může být nutné snížit dávku přípravku SUTENT (viz body 4.2 a 4.5). Kůže a tkáně Změna barvy kůže, asi v důsledku barvy (žluté) léčivé látky, je častým nežádoucím účinkem spojeným s léčbou, který se vyskytuje přibližně u 30 % pacientů. Pacienti by měli být upozorněni na to, že v průběhu léčby přípravkem SUTENT může dojít také k depigmentaci kůže nebo vlasů. Další možné dermatologické účinky mohou zahrnovat suchou pokožku, ztluštění nebo popraskání kůže, puchýře nebo příležitostnou vyrážku na dlaních a chodidlech. Bolest/podráždění v ústech byly hlášeny přibližně u 14 % pacientů. Dysgeuzie (porucha chuti) byla hlášena asi u 28 % pacientů. Výše uvedené účinky nebyly kumulativní, byly typicky reverzibilní a obecně nevedly k přerušení léčby. Gastrointestinální příhody Nauzea, průjem, stomatitida, dyspepsie a zvracení byly nejčastěji zaznamenané gastrointestinální příhody spojené s léčbou. Podpůrná péče gastrointestinálních nežádoucích účinků vyžadujících léčbu může zahrnovat podávání antiemetik nebo antidiarrhoik. Krvácení Krvácení do tumoru související s léčbou se objevilo přibližně u 2 % pacientů s GIST. Tyto příhody se mohou objevit náhle a v případě plicních tumorů se mohou projevit jako závažná a život ohrožující hemoptýza nebo plicní krvácení. Fatální plicní krvácení se objevilo u 2 pacientů užívajících SUTENT v klinickém hodnocení pacientů s metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC). V histologickém nálezu obou pacientů byly dlaždicovité buňky. SUTENT není schválen pro podání 17

pacientům s NSCLC. Obvyklé hodnocení tohoto případu by mělo zahrnovat úplný krevní obraz a fyzikální vyšetření. Epistaxe byla nejčastějším nežádoucím případem krvácení souvisejícího s léčbou, byla hlášena přibližně u poloviny pacientů se solidními tumory, kteří prodělali příhodu krvácení. Žádný z těchto případů nebyl závažný. Gastrointestinální trakt Závažné, někdy fatální gastrointestinální komplikace, včetně gastrointestinální perforace, se objevily vzácně u pacientů s intraabdominálními malignitami, kteří byli léčeni přípravkem SUTENT. Hypertenze S léčbou spojený nežádoucí účinek – hypertenze byl zaznamenán přibližně u 16 % pacientů se solidními tumory. Dávkování přípravku SUTENT bylo sníženo nebo jeho podání přechodně odloženo přibližně u 2,7 % těchto pacientů. U žádného z pacientů nebyla léčba přípravkem SUTENT ukončena. Závažná hypertenze (> 200 mmHg systolického nebo 110 mmHg diastolického tlaku) se objevila u 4,7 % z těchto pacientů. U pacientů by měl být prováděn screening hypertenze a v případě potřeby léčba hypertenze. Dočasné přerušení léčby je doporučeno u pacientů se závažnou hypertenzí, která není ovlivnitelná farmakologicky. V léčbě je možné pokračovat, jakmile je hypertenze patřičně zvládnuta. Hematologické účinky Poklesy celkového počtu neutrofilů 3. a 4.stupně závažnosti byly hlášeny u 13,1 %, resp. u 0,9 % pacientů. Poklesy počtu destiček 3. a 4. stupně závažnosti byly hlášeny u 4 %, resp. u 0,5 % pacientů. Výše uvedené případy nebyly kumulativní, byly typicky reverzibilní a obecně nevedly k přerušení léčby. U pacientů užívajích přípravek SUTENT by se mělo provádět vyšetření úplného krevního obrazu na začátku každého léčebného cyklu. Kardiovaskulární účinky Snížení ejekční frakce levé komory (left ventricular ejection fraction LVEF) o ≥ 20 % a pod dolní hranici normálních hodnot se objevilo přibližně u 2 % pacientů, u kterých byl GIST léčen přípravkem SUTENT, a u 4 % pacientů, u nichž byl MRCC léčen přípravkem SUTENT, a u 2 % pacientů užívajících placebo. Tyto poklesy LVEF se ukázaly jako neprogresivní a často se při pokračující léčbě zlepšily. S léčbou související nežádoucí příhody ‘srdeční selhání’, ‘městnavé srdeční selhání’ nebo ‘selhání levé komory’ byly hlášeny u 0,7 % pacientů se solidními tumory a u 1 % pacientů užívajících placebo. Všichni pacienti měli GIST. Vztah, je-li nějaký, mezi inhibicí receptoru tyrozinkinázy (receptor tyrosinase kinase - RTK) a srdeční funkcí zůstává nejasný. Pacienti, kteří během 12 měsíců předtím, než začali užívat přípravek SUTENT, prodělali takové příhody jako jsou infart myokardu (včetně závažné/nestabilní anginy pectoris), bypass koronární nebo periferní arterie, symptomatické městnavé srdeční selhání (CHF), cerebrovaskulární příhodu nebo přechodnou ischemickou ataku nebo plicní embolii byly z klinických studií přípravku SUTENT vyřazeni. Není známo, zda pacienti s těmito souběžnými onemocněními mohou mít vyšší riziko rozvoje dysfunkce levé komory související s lékem. Lékařům se doporučuje zvážit toto riziko proti očekávanému přínosu léčby. U těchto pacientů by měly být pečlivě monitorovány klinické známky a příznaky městnavého srdečního selhání (CHF) během užívání přípravku SUTENT. U pacientů užívajících SUTENT je třeba také zvážit výchozí hodnoty a pravidelné vyhodnocování LVEF. U pacientů bez kardiálních rizikových faktorů je třeba zvážit vyhodnocení výchozích hodnot ejekční frakce. Při klinickém projevu městnavého srdečního selhání (CHF) se doporučuje přerušit léčbu přípravkem SUTENT. Podávání přípravku SUTENT by mělo být přerušeno a/nebo jeho dávka snížena u pacientů bez klinicky prokázaného městnavého srdečního selhání, ale s ejekční frakcí <50 % a >20 % výchozích hodnot. Prodloužení QT intervalu Prodloužení QT intervalu bylo zkoumáno ve studii u 24 pacientů, ve věku 20-87 let, s pokročilými malignitami. Při přibližně dvojnásobných terapeutických koncentracích se u přípravku SUTENT 18

prokázalo prodloužení QTcF intervalu (Friederica´s Correction). U žádného pacienta nedošlo k prodloužení QT/QTc intervalu většímu než 2. stupně (CTCAE v3.0) a u žádného pacienta se nevyskytla srdeční arytmie. Klinický význam pozorovaných účinků je nejasný a bude záviset na přítomnosti rizikových faktorů a vnímavosti jednotlivých pacientů. Pacientům s prodloužením QT intervalu v anamnéze, pacientům užívajícím antiarytmika nebo pacientům se závažnou preexistující srdeční chorobou, bradykardií nebo poruchou iontové rovnováhy by měl být SUTENT podáván s opatrností. Současná léčba silnými CYP3A4 inhibitory, při které se mohou zvýšit koncentrace sunitinibu v plazmě, by měla být užita s opatrností a dávky přípravku SUTENT sníženy (viz bod 4.5). Žilní tromboembolické příhody U čtyř pacientů (2 %) ve dvou MRCC studiích byly hlášeny žilní tromboembolické příhody; dva pacienti s plicní embolií (oba 4. stupně) a dva pacienti s hlubokou žilní trombózou (HŽT) (oba 3. stupně). K přerušení podávání přípravku došlo v jednom z těchto případů. Sedm pacientů (3 %) užívajících SUTENT v hlavní studii při léčbě GIST prodělalo žilní tromboembolickou příhodu; pět ze sedmi byly 3. stupně HŽT a dvě byly 1. nebo 2. stupně; u pacientů léčených placebem nebyl v této studii výskyt HŽT zaznamenán. Čtyři z těchto sedmi pacientů s GIST přerušilo léčbu po prvním zpozorování HŽT. Plicní embolie Plicní embolie související s léčbou byla hlášena přibližně u 1,1 % pacientů se solidními tumory, kteří užívali SUTENT. Žádný z těchto případů nevedl k přerušení léčby přípravkem SUTENT; avšak v několika případech došlo ke snížení dávky nebo přechodnému odložení léčby. K žádnému dalšímu výskytu plicní embolie po opětovném zahájení léčby u těchto pacientů nedošlo. Hypotyreóza Hypotyreóza byla hlášena jako nežádoucí účinek u 7 pacientů (4 %) během dvou MRCC studií. Navíc bylo hlášeno zvýšení hladiny TSH u 4 pacientů (2 %). Celkově 7 % pacientů s MRCC mělo buď klinické, nebo labolatorní známky léčbu vyžadující hypotyreózy. Léčbu vyžadující získaná hypotyreóza byla pozorována u 8 pacientů (4 %) s GIST užívajících SUTENT v porovnání s 1 pacientem (1 %) užívajícím placebo. Pacientům s příznaky naznačujícími hypotyreózu by mělo být prováděno laboratorní sledování funkce štítné žlázy a tito pacienti by měli být náležitě léčeni. Funkce pankreatu Zvýšení lipázy a amylázy v séru byla pozorována u pacientů s různými solidními nádory, kteří užívali SUTENT. Zvýšení lipázy byla přechodná a obecně nebyla doprovázena známkami a příznaky pankreatitidy u pacientů s různými solidními tumory. Pankreatitida byla pozorována u 0,4 % pacientů se solidními nádory. Pokud jsou příznaky pankreatitidy přítomny, pacient vyžaduje řádné lékařské vyšetření. Záchvaty V klinických studiích s přípravkem SUTENT byly pozorovány záchvaty u pacientů s radiologicky potvrzenými mozkovými metastázami. Navíc byly vzácně (<1 %) hlášeny případy pacientů se záchvaty a radiologickým potvrzením reverzibilního posteriorního leukoencefalopatického syndromu (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome RPLS). U žádného z těchto pacientů nevedla tato příhoda ke smrti.. Pacienti se záchvaty a příznaky konzistentními s RPLS, jako je hypertenze, bolest hlavy, snížená bdělost, změněné mentální funkce a ztráta vidění, včetně kortikální slepoty, musí být léčeni pod lékařským vedením a léčba má zahrnovat i kontrolu hypertenze. Doporučuje se přechodně vysadit SUTENT, po vyřešení může být léčba znovu zahájena podle uvážení ošetřujícího lékaře. 4.5


19

Léky, které mohou zvýšit plazmatickou koncentraci látky sunitinib: Současné podání sunitinib-malátu se silným CYP3A4 inhibitorem ketokonazolem způsobilo po jediném podání sunitinib-malátu zdravým dobrovolníkům zvýšení hodnot Cmax a AUC0-∞ komplexu (sunitinib + primární metabolit) o 49%, respektive o 51%. Současné podávání přípravku SUTENT s jinými látkami ze skupiny silných inhibitorů CYP3A4 (např. ritonavir, itrakonazol, erytromycin, klaritromycin, grapefruitová šťáva) může zvýšit koncentraci látky sunitinib. Kombinaci s inhibitory je třeba se vyhnout nebo by se měl zvážit výběr alternativní současné medikace s žádným nebo minimálním potenciálem k inhibici CYP3A4. Pokud to není možné, může být nutné snížit dávku přípravku SUTENT na denní minimum 37,5 mg. Tolerabilita musí být pečlivě sledována (viz bod 4.2). Léky, které mohou snížit plazmatickou koncentraci látky sunitinib: Současné podání přípravku SUTENT s CYP3A4 induktorem rifampicinem způsobilo po jediném podání látky sunitinib zdravým dobrovolníkům snížení hodnot Cmax. a AUC0-∞ komplexu (sunitinib + primární metabolit) o 23% respektive o 46%. Současné podávání přípravku SUTENT s látkami ze skupiny silných induktorů CYP3A4 (např. dexametazon, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo Hypericum perforatum známé jako třezalka tečkovaná) může snížit koncentraci sunitinibu. Je třeba se kombinaci s induktory vyhnout nebo by se měl zvážit výběr alternativní současné medikace s žádným nebo minimálním potenciálem k indukci CYP3A4. Pokud to není možné, může být nutné zvýšit dávku přípravku SUTENT o přírůstky 12,5 mg (až na 87,5 mg na den). Tolerabilita musí být pečlivě sledována (viz bod 4.2). Pro udržení cílových koncentrací látky sunitinib musí být zvážen výběr současné medikace s nižším enzymatickým indukčním potenciálem. Pokud to není možné, může být nutná úprava dávkování přípravku SUTENT (viz bod 4.2). Krvácení bylo vzácně pozorováno u pacientů léčených přípravkem SUTENT (viz bod 4.4.) U pacientů užívajících současně antikoagulancia (např. warfarin, acenokumarol) by se měl pravidelně sledovat celkový krevní obraz (krevní destičky), koagulační faktory(PT/INR) a tělesný stav. 4.6


Těhotenství U těhotných žen nebyly provedeny žádné studie s přípravkem SUTENT. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu včetně fetálních malformací (viz bod 5.3). Pokud potenciální přínos léčby nepřeváží potenciální riziko pro plod, neměl by být přípravek SUTENT používán v průběhu těhotenství nebo u žen nepoužívajících dostatečnou antikoncepci. Pokud pacientka užívá přípravek v průběhu těhotenství nebo v průběhu léčby otěhotní, měla by být upozorněna na potenciální riziko pro plod. Ženy v plodném věku by měly být upozorněny, aby se v průběhu léčby přípravkem SUTENT vyvarovaly otěhotnění. Z neklinických nálezů vyplývá, že mužská i ženská fertilita může být postižena léčbou přípravkem SUTENT (viz bod 5.3) Kojení Sunitinib a/nebo jeho metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka potkanů. Zda je sunitinib nebo jeho primární aktivní metabolit vylučován do lidského mateřského mléka, není známo. Protože léčivé přípravky jsou často do mateřského mléka vylučovány a z důvodu potenciálních závažných nežádoucích účinků u kojených dětí, neměly by ženy v průběhu užívání přípravku SUTENT kojit. 4.7




Nejdůležitějšími závážnými nežádoucími účinky vztahujícími se k léčbě pacientů se solidními nádory přípravkem SUTENT byly plicní embolie (1 %), trombocytopenie (1 %), krvácení do tumoru (0,9 %), febrilní neutropenie (0,4 %) a hypertenze (0,4 %). Mezi nejčastější s léčbou související nežádoucí účinky (které prodělalo alespoň 20 % pacientů) všech stupňů závažnosti patří: únava; gastrointestinální poruchy, jako jsou průjem, nausea, stomatitida, dyspepsie a zvracení; změna barvy kůže; dysgeuzie a anorexie. Únava, hypertenze a neutropenie byly nejčastějšími s léčbou souvisejícími nežádoucími účinky o maximální závažnosti 3. stupně a zvýšení lipázy bylo nejčastěji se vyskytujícím nežádoucím účinkem souvisejícím s léčbou o maximální závažnosti 4. stupně u pacientů se solidními tumory. Nežádoucí účinky související s léčbou, které byly hlášeny u >5 % pacientů se solidními nádory, jsou uvedeny níže podle orgánových systémů, četnosti a stupně závažnosti. V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány jako velmi časté (> 1/10), časté (>1/100 až < 1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10000 až 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000). Nežádoucí účinky hlášené ve studiích GIST. Třída orgánového Četnost systému Poruchy krve a lymfatického systému Endokrinní poruchy Poruchy metabolismu a výživy Poruchy nervového systému Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Poruchy ledvin a močových cest Gastrointestinál ní poruchy




Všechny stupně n (%) 33 (12,8%) 24 (9,3%) 23 (8,9%) 15 (5,8%)

Časté

Anorexie

44 (7,1%)

1 (0,4%)

0 (0,0%)



48 (18,7%) 27 (10,5%)

0 (0,0%) 2 (0,8%)

0 (0,0%) 0 (0,0%)


Hypertenze Epistaxe

43 (16,7%) 17 (6,6%)

18 (7,0%) 0 (0,0%)

0 (0,0%) 0 (0,0%)

Časté

Chromaturie

13 (5,1%)

0 (0,0%)

0 (0,0%)



90 (35,0%) 69 (26,8%) 49 (19,1%) 46 (17,9%) 32 (12,5%) 17 (6,6%) 13 (5,1%) 30 (11,7%) 16 (6,2%) 15 (5,8%) 15 (5,8%) 15 (5,8%)

13 (5,1%) 2 (0,8%) 2 (0,8%) 1 (0,4%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) 1 (0,4%) 5 (1,9%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

21

Stupeň 3 n (%)

Stupeň 4 n (%)

13 (5,1%) 15 (5,8%) 6 (2,3%) 0 (0,0%)

1 (0,4%) 1 (0,4%) 1 (0,4%) 1 (0,4%)





Všechny stupně n (%) 65 (25,3%) 55 (21,4%)

Stupeň 3 n (%)

Stupeň 4 n (%)

0 (0,0%) 14 (5,4%)

0 (0,0%) 0 (0,0%)

39 (15,2%) 22 (8,6%) 15 (5,8%) 21 (8,2%) 15 (5,8%) 13 (5,1%)

2 (0,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (0,4%) 2 (0,8%) 0 (0,0%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)





135(52,5%) 30 (11,7%)

25 (9,7%) 0 (0,0%)

0 (0,0%) 0 (0,0%)



21 (8,2%) 16 (6,2%) 14 (5,4%)

1 (0,4%) 2 (0,8%) 0 (0,0%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Časté






Všechny stupně n (%) 17 (10,1%) 16 (9,5%) 15 (8,9%) 14 (8,3%)




9 (5,3%) 47 (27,8%)

0 (0,0%) 1 (0,6%)

0 (0,0%) 0 (0,0%)



12 (7,1%) 11 (6,5%) 71 (42%)

4 (2,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

22

Stupeň 3 n (%)

Stupeň 4 n (%)

8 (4,7%) 6 (3,6%) 5 (3,0%) 7 (4,1%)

1 (0,6%) 0 (0,0%) 2 (1,2%) 0 (0,0%)



Všechny stupně n (%) 71 (42%) 13 25 (7,7%) (14,8%) 9 (5,3%) 28 (16,6%) 16 (9,5%) 9 (5,3%)

Stupeň 3 n (%)

Stupeň 4 n (%)

0 (0,0%) 21 (1,2%) (0,6%) 0 (0,0%) 7 (4,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)




83 (49,1%) 84 (49,7%) 70 (41,4%) 69 (40,8%) 52 (30,8%) 34 (20,1%) 25 (14,8%) 17 (10,1%) 16 (9,5%) 9 (5,3%) 9 (5,3%) 54 (32,0%) 46 (27,2%) 24 (14,2%) 21 (12,4%)

5 (3,0%) 2 (1,2%) 6 (3,6%) 1 (0,6%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 6 (3,6%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

13 (7,7%) 10 (5,9%)

0 (0,0%) 2 (1,2%)

0 (0,0%) 0 (0,0%)



9 (5,3%) 22 (13,0%) 20 (11,8%) 21 (12,4) 15 (8,9%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (0,6%) 1 (0,6%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Velmi časté

Únava/astenie

108 (63,9%)

0 (0,0%)

Velmi časté

Zánět sliznice

30 (17,8%)

19(11,2% ) 1 (0,6%)

0 (0,0%)

Velmi časté

Puchýře

7 (11,1%)

2 (3,2%)

0 (0,0%)


17 (10,1%) 16 (9,5%)

12 (7,1%) 1 (0,6%)

3 (1,8%) 0 (0,0%)

Časté


9 (5,3%)

6 (3,6%)

0 (0,0%)

Časté Časté


11 (6,5%) 10 (5,9%)

0 (0,0%) 3 (1,8%)

0 (0,0%) 0 (0,0%)

Časté Časté



23



Všechny stupně n (%) 9 (5,3%) 166 (98,2%)

Stupeň 3 n (%)

Stupeň 4 n (%)

3 (1,8%) 77(45,6% )

2 (1,2%) 14 (8,3%)


Předávkování



5.1


Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastika - Inhibitor protein-tyrosinkináz ATC kód: LO1XE04 Sunitinib-malát působí jako inhibitor mnoha receptorových tyrosinkináz, které se podílejí na růstu tumoru, patologické angiogenezi a metastatické progresi karcinomu. Sunitinib byl identifikován jako inhibitor receptorů pro růstový faktor z destiček (PDGFRα a PDGFRβ), receptorů pro vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGFR1, VEGFR2 a VEGFR3), receptoru faktoru kmenových buněk (KIT), Fms-podobné tyrosinkinázy 3 (Fms-like tyrosine kinase-3 = FLT3), receptoru kolonie stimulujícího faktoru (CSF - 1R) a receptoru pro neurotrofický faktor odvozený od gliálních buněk (glial cell-line derived neutrotrophic factor receptor = RET). Primární metabolit vykazoval v biochemických a buněčných analýzách podobnou účinnost jako sunitinib. KLINICKÉ STUDIE Klinická bezpečnost a účinnost přípravku SUTENT byla zkoumána v léčbě pacientů s maligním gastrointestinálním stromálním tumorem (GIST), kteří byli rezistentní k imatinibu (tj. byla u nich zaznamenána progrese choroby v průběhu nebo následně po léčbě imatinibem) nebo imatinib netolerovali (tj. byla u nich zaznamenána významná toxicita v průběhu léčby látkou imatinib, která znemožnila další léčbu), a v léčbě pacientů s metastatickým adenokarcinomem ledviny (MRCC) po selhání léčby cytokiny. Účinnost přípravku je založena na době do progrese tumoru (time to tumor progression = TTP) a zvýšení přežití u GIST a na míře objektivní odpovědi (objective Response Rates) u MRCC. Gastrointestinální stromální tumory Počáteční, otevřená fáze dávku zvyšující studie byla provedena u pacientů s GIST poté, co selhala léčba imatinibem v důsledku resistence nebo intolerance (medián maximální denní dávky 800 mg). Devadesát sedm pacientů bylo zařazeno v různých dávkách a režimech; 55 pacientů dostávalo 50 mg v doporučeném léčebném režimu 4 týdny s léčbou /2 týdny bez léčby („režim 4/2“). V této studii byl medián TTP 34,0 týdnů (95% interval spolehlivosti (IS) = 22,0 – 46,0 týdnů). Fáze III randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie přípravku SUTENT byla provedena u pacientů s GIST, kteří netolerovali imatinib nebo u nich byla zaznamenána progrese choroby v průběhu nebo následně po léčbě látkou imatinib (medián maximální denní dávky 800 mg). 24

V této studii bylo randomizováno 312 pacientů (2:1) buď na léčbu 50 mg přípravku SUTENT, nebo placebem perorálně jednou denně v režimu 4/2 až do progrese choroby nebo odstoupení ze studie z jiného důvodu (207 pacientů užívalo SUTENT a 105 pacientů užívalo placebo). Primární hodnocenou proměnnou účinnosti této studie byl čas do progrese tumoru (time to tumor progression = TTP) definovaný jako čas od randomizace do první zaznamenané objektivní progrese nádoru. Medián TTP u přípravku SUTENT byl 28,9 týdnů (95% IS = 21,3-34,1 týdnů), což bylo statisticky významně déle než 5,1 týdnů (95% IS = 4,4-10,1 týdnů), které byly zaznamenány při užívání placeba. Rozdíl v celkovém přežití byl statisticky příznivější pro pacienty užívající SUTENT [poměr rizika: 0,491 95% (interval spolehlivosti 0,290- 0,831)], riziko úmrtí bylo ve skupině placeba dvakrát vyšší než ve skupině léčené přípravkem SUTENT. Podíl úmrtí byl 14 % pro SUTENT versus 25 % pro placebo. V době analýzy výsledků nebyl medián celkového přežití u pacientů v jednotlivých léčebných ramenech zatím dosažen. Na cytokiny refrakterní metastatický adenokarcinom ledviny (MRCC) Fáze II studie přípravku SUTENT byla provedena u pacientů, kteří byli refrakterní k předchozí cytokinové léčbě interleukinem-2 nebo interferonem-α. Šedesát tři pacientů užívalo zahajovací dávku 50 mg přípravku SUTENT perorálně jednou denně po dobu 4 po sobě jdoucích týdnů, následovaných 2 týdny bez léčby tak, aby byl zachován úplný 6-týdenní cyklus (režim 4/2). Primární hodnocenou proměnnou účinnosti byla míra objektivní odpovědi (objective Response Rates = ORR) vycházející z kritérií hodnocení odpovědi u solidních tumorů (Response Evaluation Criteria in Solid Tumor = RECIST). V této studii byla míra objektivní odpovědi 36,5% (95% interval spolehlivosti 24,7 – 49,6 ) a medián času do progrese (TTP) 37,7 týdnů (95% interval spolehlivosti 24,0 - 46,4). Potvrzující, otevřená, jednoramenná, multicentrická studie hodnotící účinnost a bezpečnost přípravku SUTENT byla provedena u pacientů s MRCC, kteří byli refrakterní k předchozí cytokinové terapii. Sto šest pacientů užívalo minimálně jednu 50 mg dávku přípravku SUTENT v režimu 4/2. Primární hodnocenou proměnnou účinnosti této studie byla míra objektivní odpovědi (ORR). Sekundární hodnocené proměnné zahrnovaly TTP, trvání odpovědi (duration of response = DR) a celkové přežití (overall survival = OS). V této studii byla míra objektivní odpovědi 38 % ( 95% interval spolehlivosti 26,8 – 47,5). Medián DR a OS nebyl zatím dosažen. Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. “podmíněného souhlasu“. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o účincích tohoto léčivého přípravku, především o účinku přípravku SUTENT v rámci přežití bez progrese u pacientů s MRCC. Provádí se studie, která by měla by měla tento účinek ověřit. Evropská léková agentura (EMEA) každoročně vyhodnotí nové informace o tomto přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován. 5.2


Farmakokinetika látky sunitinib a sunitinib-malátu byla hodnocena u 135 zdravých dobrovolníků a u 266 pacientů se solidními tumory. Absorpce Po perorálním podání sunitinibu jsou maximální koncentrace (Cmax) pozorovány obecně mezi 6 – 12 hodinami (Tmax) po užití. Jídlo nemá žádný vliv na biologickou dostupnost sunitinibu. Distribuce Vazba látky sunitinib a jeho primárního aktivního metabolitu na lidské plazmatické proteiny byla v in vitro studiích 95%, resp. 90% bez zjevné závislosti na koncentraci. Distribuční objem sunitinibu byl velký – 2230 l, což ukazuje na distribuci do tkání. Metabolismus 25

In vitro počítané hodnoty Ki pro všechny zkoušené isoformy CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 a CYP4A9/11) prokázaly, že sunitinib a jeho primární aktivní metabolit pravděpodobně neinhibují klinicky významnou měrou metabolismus léků, které mohou být metabolizovány těmito enzymy. In-vitro studie ukazují, že SUTENT není ani induktorem ani inhibitorem CYP enzymů, včetně CYP3A4. Biotransformace Sunitinib je primárně metabolizován enzymem cytochromu P450, CYP3A4, který vytváří jeho primární aktivní metabolit. Primární aktivní metabolit je dále metabolizován enzymem CYP3A4. Současné podání přípravku SUTENT se silným CYP3A4 induktorem, rifampicinem, vede po jednorázové dávce přípravku SUTENT zdravým dobrovolníkům ke snížení hodnot Cmax a AUC0-∞, sunitinibu přibližně o 56 %, resp. 78 %. Podávání přípravku SUTENT s jinými látkami ze skupiny CYP3A4 induktorů (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo Hypericum perforatum, známé jako třezalka tečkovaná) může snížit koncentrace sunitinibu. Eliminace Exkrece je primárně stolicí (61 %) s renální eliminací látky a metabolitů představující 16 % podané dávky. V metabolickém profilu představoval sunitinib a jeho primární aktivní metabolit 91,5 %, 86,4 % a 73,8 % radioaktivity v plazmě, moči a ve stolici. Nevýznamné metabolity byly identifikovány v moči a stolici, ale obecně nebyly nalezeny v plazmě. Celková perorální clearance (CL/F) byla 34-62 l/hod. Zhoršená funkce orgánů Jaterní insuficience: U pacientů s poruchou jaterní funkce nebyly provedeny klinické studie. Ze studií byli vyloučeni pacienti s ALT nebo AST >2,5 x ULN (horní hranice normálních hodnot), nebo > 5,0 x ULN v rámci základního onemocnění. Renální insuficience: U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny klinické studie. Ze studií byli vyloučeni pacienti se sérovým kreatininem > 2,0 x ULN. Analýza farmakokinetiky v populaci prokázala, že clearance sunitinibu (CL/F) nebyla ovlivněna clearancí kreatininu v hodnoceném rozmezí (42-347 ml/min). Plazmatická farmakokinetika Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům byl zaznamenán eliminační poločas látky sunitinib a jejího primárního aktivního deetylovaného metabolitu přibližně 40 - 60 hodin, resp. 80 – 100 hodin. V dávkovacím rozmezí 25 - 100 mg vzrůstala plocha pod křivkou plazmatické koncentrace v čase (AUC) a Cmax proporcionálně s dávkou. Při opakovaném denním podání se sunitinib akumuluje 3 až 4krát a jeho primární aktivní metabolit 7 až 10-krát. Koncentrací sunitinibu a jeho primárního aktivního metabolitu v rovnovážném stavu bylo dosaženo za 10 až 14 dnů. Do 14. dne kombinované plazmatické koncentrace sunitinibu a jeho aktivního metabolitu jsou 62,9 – 101 ng/ml, což jsou cílové koncentrace předpovězené z preklinických údajů, které inhibují receptorem způsobovanou fosforylaci in vitro a vedou ke stagnaci nebo redukci růstu tumoru in vivo. Primární aktivní metabolit představuje 23 až 37% z celkové expozice látce sunitinib. Nebyly zaznamenány významné změny farmakokinetiky sunitinibu nebo primárního aktivního metabolitu při opakovaných denních podáních nebo při opakovaných cyklech testovaných režimů. Farmakokinetika byla podobná u všech testovaných pacientů se solidními tumory a zdravých dobrovolníků. Analýzy demografických údajů populační farmakokinetiky ukázaly, že úprava dávky v závislosti na hmotnosti nebo ECOG skóre není nutná. Dostupné údaje ukazují, že u žen může být clearance sunitinibu (CL/F) asi o 30% nižší než u mužů: tento rozdíl však nutně nevyžaduje úpravu dávky. 5.3


Ve studiích toxicity s opakovanou dávkou prováděných u opic a potkanů trvajících až 9 měsíců byly primárně zjištěnými cílovými orgány nežádoucího působení gastrointestinální trakt (zvracení a průjem 26

u opic), nadledvinky (kortikální kongesce a/nebo krvácení u potkanů a opic, s nekrózou následovanou po fibrózou u potkanů), hemolymfopoetický systém (hypocelularita kostní dřeně, a lymfoidní deplece thymu, sleziny, a lymfatických uzlin), exokrinní pankreas (degranulace acinárních buněk s ojedinělou nekrózou buněk), slinné žlázy (acinární hypertrofie), kosti/klouby (ztluštění epifyzárních štěrbin), děloha (atrofie) a ovária (snížený folikulární vývoj). Všechny nálezy se vyskytly po klinicky významné plazmatické expozici sunitinibu. Navíc účinky pozorované v jiných studiích zahrnovaly prodloužení QTc intervalu, snížení LVEF, hypertrofii hypofýzy, testikulární tubulární atrofii, nárůst mezangiálních buněk v ledvinách, krvácení v gastrointestinálním traktu a ústní sliznici, hypertrofii buněk adenohypofýzy. Změny na děloze (atrofie endometria) a na epifyzárních štěrbinách (ztluštění metafýzy nebo dysplazie chrupavky) jsou považovány za související s farmakologickým účinkem sunitinibu. Většina těchto nálezů byla reverzibilní po 2 až 6 týdnech bez léčby. Genotoxicita Genotoxický potenciál sunitinibu byl hodnocen in vitro a in vivo. Při použití metabolické aktivace jater potkanů nebyl sunitinib mutagenní u bakterií. Sunitinib nevyvolal in vitro strukturální chromozomální aberace v lidských lymfocytech z periferní krve. Polyploidie (numerické chromozomální aberace) byla pozorována in vitro v lidských lymfocytech z periferní krve, jak za přítomnosti, tak při absenci metabolické aktivace. Sunitinib nebyl klastogenní pro kostní dřeň potkanů in vivo. Účinek hlavního aktivního metabolitu na genetickou toxicitu nebyl hodnocen. Karcinogenita Studie karcinogenity pro sunitinib-malát nebyly prováděny. Reprodukční a vývojové toxicity. U samců nebo samic potkanů nebyly ve studiích reprodukční toxicity zaznamenány žádné nežádoucí účinky na fertilitu. Nicméně ve studiích toxicity s opakovanými dávkami prováděnými na potkanech a opicích byly pozorovány při klinicky významné systémové expozici účinky na fertilitu samic v podobě atrézie folikulů, degenerace žlutého tělíska, změn endometria v děloze a snížené hmotnosti dělohy a ovarií. Byl pozorován účinek na fertilitu samců potkanů v podobě tubulární atrofie ve varlatech, redukce spermií v nadvarlatech a koloidní deplece v prostatě a semenných váčcích při plazmatických expozicích 18krát vyšších než klinických. Embryo-fetální mortalita u potkanů se projevovala signifikantním snížením počtu živých plodů, zvýšeným počtem resorpcí, zvýšenou postimplantační ztrátou, a celkovou ztrátou vrhu u 8 z 28 březích samic při plazmatické expozici 5,5krát, vyšší než je klinická. U králíků se jednalo o snížení hmotnosti gravidní dělohy a snížení počtu živých plodů způsobenézvýšeným počtem resorpcí, zvýšenou postimplantační ztrátu a celkovou ztrátu vrhů u 4 ze 6 březích samic při plazmatických expozicích 3krát vyšších, než jsou klinické. Léčba potkanů sunitinibem během organogeneze vedla k ovlivnění vývoje při ≥ 5 mg/kg/den, což se projevilo zvýšeným výskytem kosterních malformací plodu, převážně charakterizovaných jako opožděná osifikace hrudních/lumbálních obratlů, tyto účinky se vyskytly při plazmatické expozici 6krát vyšší, než je klinická. U králíků se ovlivnění vývoje projevilo zvýšenou incidencí rozštěpu rtu při plazmatické expozici přibližně srovnatelné s klinickou a rozštěpu rtu a rozštěpu patra při plazmatických expozicích 2,7krát vyšších, než jsou klinické. 6.


6.1


Obsah tobolky Mannitol Sodná sůl kroskarmelózy Povidon Magnesium-stearát

27

Oranžový obal tobolky Želatina Červený oxid železa (E172) Oxid titaničitý (E 171) Karamelový obal tobolky Želatina Oxid titaničitý (E171) Žlutý oxid železa (E172) Červený oxid železa (E172) Černý oxid železa (E172) Tiskařské barvivo Šelak Propylenglykol Hydroxid sodný Povidon Oxid titaničitý (E171) 6.2

Inkompatibility


Doba použitelnosti

2 roky 6.4






Žádné zvláštní požadavky.

28

7.


Pfizer Ltd Ramsgate Road Sandwich, Kent CT13 9NJ Velká Británie 8.

9.




DATUM REVIZE TEXTU

29

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

SUTENT 50 mg tvrdé tobolky 2.


Jedna tobolka obsahuje sunitinibi malas odpovídající 50 mg sunitinibum. Pomocné látky: 79,326 mg mannitolu Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Tvrdé tobolky. Karamelové želatinové tobolky s označením „STN 50 mg“ s karamelovým víčkem s bílým potiskem „Pfizer“, obsahující žluté až oranžové granule. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1




Léčba by měla být zahájena lékařem se zkušenostmi s léčbou adenokarcinomu ledviny nebo GIST. Doporučená dávka přípravku SUTENT je 50 mg denně perorálně po dobu 4 po sobě následujících týdnů, dále následuje 2týdenní pauza (režim 4/2), která zakončuje celý 6-týdenní cyklus. Na základě individuální bezpečnosti a tolerability se mohou provádět úpravy dávky v přírůstcích po 12,5 mg. Denní dávka by neměla překročit 87,5 mg ani by neměla klesnout pod 37,5 mg. Je třeba se vyhnout současnému podání se silnými CYP3A4 induktory, jako je rifampicin (viz body 4.4 a 4.5). Pokud to není možné, může být nutné zvýšit dávku přípravku SUTENT o přírůstek 12,5 mg (až na 87,5 mg na den). Tolerabilita musí být pečlivě sledována. Je třeba se vyhnout současnému podání se silnými CYP3A4 inhibitory, jako je ketokonazol (viz body 4.4 a 4.5). Pokud to není možné, může být nutné snížit dávku přípravku SUTENT na denní minimum 37,5 mg. Tolerabilita musí být pečlivě sledována. Měl by se zvážit výběr alternativní současné medikace s žádným nebo minimálním potenciálem k indukci nebo inhibici CYP3A4.

30


Kontraindikace



Současné podávání se silnými CYP3A4 induktory, jako je rifampicin, může snížit koncentrace sunitinibu v plazmě. Kombinovanému podání s induktory je proto třeba se vyhnout. Pokud to není možné, může být nutné zvýšit dávkování přípravku SUTENT (viz body 4.2 a 4.5). Současné podávání se silným CYP3A4 inhibitorem, jako je ketokonazol, může zvýšit koncentrace sunitinibu v plazmě. Doporučuje se volba alternativní současné medikace bez nebo s minimálním potenciálem enzymatické inhibice. Pokud to není možné, může být nutné snížit dávku přípravku SUTENT (viz body 4.2 a 4.5). Kůže a tkáně Změna barvy kůže, asi v důsledku barvy (žluté) léčivé látky, je častým nežádoucím účinkem spojeným s léčbou, který se vyskytuje přibližně u 30 % pacientů. Pacienti by měli být upozorněni na to, že v průběhu léčby přípravkem SUTENT může dojít také k depigmentaci kůže nebo vlasů. Další možné dermatologické účinky mohou zahrnovat suchou pokožku, ztluštění nebo popraskání kůže, puchýře nebo příležitostnou vyrážku na dlaních a chodidlech. Bolest/podráždění v ústech byly hlášeny přibližně u 14 % pacientů. Dysgeuzie (porucha chuti) byla hlášena asi u 28 % pacientů. Výše uvedené účinky nebyly kumulativní, byly typicky reverzibilní a obecně nevedly k přerušení léčby. Gastrointestinální příhody Nauzea, průjem, stomatitida, dyspepsie a zvracení byly nejčastěji zaznamenané gastrointestinální příhody spojené s léčbou. Podpůrná péče gastrointestinálních nežádoucích účinků vyžadujících léčbu může zahrnovat podávání antiemetik nebo antidiarrhoik. Krvácení Krvácení do tumoru související s léčbou se objevilo přibližně u 2 % pacientů s GIST. Tyto příhody se mohou objevit náhle a v případě plicních tumorů se mohou projevit jako závažná a život ohrožující hemoptýza nebo plicní krvácení. Fatální plicní krvácení se objevilo u 2 pacientů užívajících SUTENT v klinickém hodnocení pacientů s metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC). V histologickém nálezu obou pacientů byly dlaždicovité buňky. SUTENT není schválen pro podání 31

pacientům s NSCLC. Obvyklé hodnocení tohoto případu by mělo zahrnovat úplný krevní obraz a fyzikální vyšetření. Epistaxe byla nejčastějším nežádoucím případem krvácení souvisejícího s léčbou, byla hlášena přibližně u poloviny pacientů se solidními tumory, kteří prodělali příhodu krvácení. Žádný z těchto případů nebyl závažný. Gastrointestinální trakt Závažné, někdy fatální gastrointestinální komplikace, včetně gastrointestinální perforace, se objevily vzácně u pacientů s intraabdominálními malignitami, kteří byli léčeni přípravkem SUTENT. Hypertenze S léčbou spojený nežádoucí účinek – hypertenze byl zaznamenán přibližně u 16 % pacientů se solidními tumory. Dávkování přípravku SUTENT bylo sníženo nebo jeho podání přechodně odloženo přibližně u 2,7 % těchto pacientů. U žádného z pacientů nebyla léčba přípravkem SUTENT ukončena. Závažná hypertenze (> 200 mmHg systolického nebo 110 mmHg diastolického tlaku) se objevila u 4,7 % z těchto pacientů. U pacientů by měl být prováděn screening hypertenze a v případě potřeby léčba hypertenze. Dočasné přerušení léčby je doporučeno u pacientů se závažnou hypertenzí, která není ovlivnitelná farmakologicky. V léčbě je možné pokračovat, jakmile je hypertenze patřičně zvládnuta. Hematologické účinky Poklesy celkového počtu neutrofilů 3. a 4.stupně závažnosti byly hlášeny u 13,1 %, resp. u 0,9 % pacientů. Poklesy počtu destiček 3. a 4. stupně závažnosti byly hlášeny u 4 %, resp. u 0,5 % pacientů. Výše uvedené případy nebyly kumulativní, byly typicky reverzibilní a obecně nevedly k přerušení léčby. U pacientů užívajích přípravek SUTENT by se mělo provádět vyšetření úplného krevního obrazu na začátku každého léčebného cyklu. Kardiovaskulární účinky Snížení ejekční frakce levé komory (left ventricular ejection fraction LVEF) o ≥ 20 % a pod dolní hranici normálních hodnot se objevilo přibližně u 2 % pacientů, u kterých byl GIST léčen přípravkem SUTENT, a u 4 % pacientů, u nichž byl MRCC léčen přípravkem SUTENT, a u 2 % pacientů užívajících placebo. Tyto poklesy LVEF se ukázaly jako neprogresivní a často se při pokračující léčbě zlepšily. S léčbou související nežádoucí příhody ‘srdeční selhání’, ‘městnavé srdeční selhání’ nebo ‘selhání levé komory’ byly hlášeny u 0,7 % pacientů se solidními tumory a u 1 % pacientů užívajících placebo. Všichni pacienti měli GIST. Vztah, je-li nějaký, mezi inhibicí receptoru tyrozinkinázy (receptor tyrosinase kinase - RTK) a srdeční funkcí zůstává nejasný. Pacienti, kteří během 12 měsíců předtím, než začali užívat přípravek SUTENT, prodělali takové příhody jako jsou infart myokardu (včetně závažné/nestabilní anginy pectoris), bypass koronární nebo periferní arterie, symptomatické městnavé srdeční selhání (CHF), cerebrovaskulární příhodu nebo přechodnou ischemickou ataku nebo plicní embolii byly z klinických studií přípravku SUTENT vyřazeni. Není známo, zda pacienti s těmito souběžnými onemocněními mohou mít vyšší riziko rozvoje dysfunkce levé komory související s lékem. Lékařům se doporučuje zvážit toto riziko proti očekávanému přínosu léčby. U těchto pacientů by měly být pečlivě monitorovány klinické známky a příznaky městnavého srdečního selhání (CHF) během užívání přípravku SUTENT. U pacientů užívajících SUTENT je třeba také zvážit výchozí hodnoty a pravidelné vyhodnocování LVEF. U pacientů bez kardiálních rizikových faktorů je třeba zvážit vyhodnocení výchozích hodnot ejekční frakce. Při klinickém projevu městnavého srdečního selhání (CHF) se doporučuje přerušit léčbu přípravkem SUTENT. Podávání přípravku SUTENT by mělo být přerušeno a/nebo jeho dávka snížena u pacientů bez klinicky prokázaného městnavého srdečního selhání, ale s ejekční frakcí <50 % a >20 % výchozích hodnot. Prodloužení QT intervalu Prodloužení QT intervalu bylo zkoumáno ve studii u 24 pacientů, ve věku 20-87 let, s pokročilými malignitami. Při přibližně dvojnásobných terapeutických koncentracích se u přípravku SUTENT 32

prokázalo prodloužení QTcF intervalu (Friederica´s Correction). U žádného pacienta nedošlo k prodloužení QT/QTc intervalu většímu než 2. stupně (CTCAE v3.0) a u žádného pacienta se nevyskytla srdeční arytmie. Klinický význam pozorovaných účinků je nejasný a bude záviset na přítomnosti rizikových faktorů a vnímavosti jednotlivých pacientů. Pacientům s prodloužením QT intervalu v anamnéze, pacientům užívajícím antiarytmika nebo pacientům se závažnou preexistující srdeční chorobou, bradykardií nebo poruchou iontové rovnováhy by měl být SUTENT podáván s opatrností. Současná léčba silnými CYP3A4 inhibitory, při které se mohou zvýšit koncentrace sunitinibu v plazmě, by měla být užita s opatrností a dávky přípravku SUTENT sníženy (viz bod 4.5). Žilní tromboembolické příhody U čtyř pacientů (2 %) ve dvou MRCC studiích byly hlášeny žilní tromboembolické příhody; dva pacienti s plicní embolií (oba 4. stupně) a dva pacienti s hlubokou žilní trombózou (HŽT) (oba 3. stupně). K přerušení podávání přípravku došlo v jednom z těchto případů. Sedm pacientů (3 %) užívajících SUTENT v hlavní studii při léčbě GIST prodělalo žilní tromboembolickou příhodu; pět ze sedmi byly 3. stupně HŽT a dvě byly 1. nebo 2. stupně; u pacientů léčených placebem nebyl v této studii výskyt HŽT zaznamenán. Čtyři z těchto sedmi pacientů s GIST přerušilo léčbu po prvním zpozorování HŽT. Plicní embolie Plicní embolie související s léčbou byla hlášena přibližně u 1,1 % pacientů se solidními tumory, kteří užívali SUTENT. Žádný z těchto případů nevedl k přerušení léčby přípravkem SUTENT; avšak v několika případech došlo ke snížení dávky nebo přechodnému odložení léčby. K žádnému dalšímu výskytu plicní embolie po opětovném zahájení léčby u těchto pacientů nedošlo. Hypotyreóza Hypotyreóza byla hlášena jako nežádoucí účinek u 7 pacientů (4 %) během dvou MRCC studií. Navíc bylo hlášeno zvýšení hladiny TSH u 4 pacientů (2 %). Celkově 7 % pacientů s MRCC mělo buď klinické, nebo labolatorní známky léčbu vyžadující hypotyreózy. Léčbu vyžadující získaná hypotyreóza byla pozorována u 8 pacientů (4 %) s GIST užívajících SUTENT v porovnání s 1 pacientem (1 %) užívajícím placebo. Pacientům s příznaky naznačujícími hypotyreózu by mělo být prováděno laboratorní sledování funkce štítné žlázy a tito pacienti by měli být náležitě léčeni. Funkce pankreatu Zvýšení lipázy a amylázy v séru byla pozorována u pacientů s různými solidními nádory, kteří užívali SUTENT. Zvýšení lipázy byla přechodná a obecně nebyla doprovázena známkami a příznaky pankreatitidy u pacientů s různými solidními tumory. Pankreatitida byla pozorována u 0,4 % pacientů se solidními nádory. Pokud jsou příznaky pankreatitidy přítomny, pacient vyžaduje řádné lékařské vyšetření. Záchvaty V klinických studiích s přípravkem SUTENT byly pozorovány záchvaty u pacientů s radiologicky potvrzenými mozkovými metastázami. Navíc byly vzácně (<1 %) hlášeny případy pacientů se záchvaty a radiologickým potvrzením reverzibilního posteriorního leukoencefalopatického syndromu (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome RPLS). U žádného z těchto pacientů nevedla tato příhoda ke smrti. Pacienti se záchvaty a příznaky konzistentními s RPLS, jako je hypertenze, bolest hlavy, snížená bdělost, změněné mentální funkce a ztráta vidění, včetně kortikální slepoty, musí být léčeni pod lékařským vedením a léčba má zahrnovat i kontrolu hypertenze. Doporučuje se přechodně vysadit SUTENT, po vyřešení může být léčba znovu zahájena podle uvážení ošetřujícího lékaře. 4.5


33

Léky, které mohou zvýšit plazmatickou koncentraci látky sunitinib: Současné podání sunitinib-malátu se silným CYP3A4 inhibitorem ketokonazolem způsobilo po jediném podání sunitinib-malátu zdravým dobrovolníkům zvýšení hodnot Cmax a AUC0-∞ komplexu (sunitinib + primární metabolit) o 49%, respektive o 51%. Současné podávání přípravku SUTENT s jinými látkami ze skupiny silných inhibitorů CYP3A4 (např. ritonavir, itrakonazol, erytromycin, klaritromycin, grapefruitová šťáva) může zvýšit koncentraci látky sunitinib. Kombinaci s inhibitory je třeba se vyhnout nebo by se měl zvážit výběr alternativní současné medikace s žádným nebo minimálním potenciálem k inhibici CYP3A4. Pokud to není možné, může být nutné snížit dávku přípravku SUTENT na denní minimum 37,5 mg. Tolerabilita musí být pečlivě sledována (viz bod 4.2). Léky, které mohou snížit plazmatickou koncentraci látky sunitinib: Současné podání přípravku SUTENT s CYP3A4 induktorem rifampicinem způsobilo po jediném podání látky sunitinib zdravým dobrovolníkům snížení hodnot Cmax. a AUC0-∞ komplexu (sunitinib + primární metabolit) o 23% respektive o 46%. Současné podávání přípravku SUTENT s látkami ze skupiny silných induktorů CYP3A4 (např. dexametazon, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo Hypericum perforatum známé jako třezalka tečkovaná) může snížit koncentraci sunitinibu. Je třeba se kombinaci s induktory vyhnout nebo by se měl zvážit výběr alternativní současné medikace s žádným nebo minimálním potenciálem k indukci CYP3A4. Pokud to není možné, může být nutné zvýšit dávku přípravku SUTENT o přírůstky 12,5 mg (až na 87,5 mg na den). Tolerabilita musí být pečlivě sledována (viz bod 4.2). Pro udržení cílových koncentrací látky sunitinib musí být zvážen výběr současné medikace s nižším enzymatickým indukčním potenciálem. Pokud to není možné, může být nutná úprava dávkování přípravku SUTENT (viz bod 4.2). Krvácení bylo vzácně pozorováno u pacientů léčených přípravkem SUTENT (viz bod 4.4.) U pacientů užívajících současně antikoagulancia (např. warfarin, acenokumarol) by se měl pravidelně sledovat celkový krevní obraz (krevní destičky), koagulační faktory(PT/INR) a tělesný stav. 4.6


Těhotenství U těhotných žen nebyly provedeny žádné studie s přípravkem SUTENT. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu včetně fetálních malformací (viz bod 5.3). Pokud potenciální přínos léčby nepřeváží potenciální riziko pro plod, neměl by být přípravek SUTENT používán v průběhu těhotenství nebo u žen nepoužívajících dostatečnou antikoncepci. Pokud pacientka užívá přípravek v průběhu těhotenství nebo v průběhu léčby otěhotní, měla by být upozorněna na potenciální riziko pro plod. Ženy v plodném věku by měly být upozorněny, aby se v průběhu léčby přípravkem SUTENT vyvarovaly otěhotnění. Z neklinických nálezů vyplývá, že mužská i ženská fertilita může být postižena léčbou přípravkem SUTENT (viz bod 5.3) Kojení Sunitinib a/nebo jeho metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka potkanů. Zda je sunitinib nebo jeho primární aktivní metabolit vylučován do lidského mateřského mléka není známo. Protože léčivé přípravky jsou často do mateřského mléka vylučovány a z důvodu potenciálních závažných nežádoucích účinků u kojených dětí, neměly by ženy v průběhu užívání přípravku SUTENT kojit. 4.7




Nejdůležitějšími závážnými nežádoucími účinky vztahujícími se k léčbě pacientů se solidními nádory přípravkem SUTENT byly plicní embolie (1 %), trombocytopenie (1 %), krvácení do tumoru (0,9 %), febrilní neutropenie (0,4 %) a hypertenze (0,4 %). Mezi nejčastější s léčbou související nežádoucí účinky (které prodělalo alespoň 20 % pacientů) všech stupňů závažnosti patří: únava; gastrointestinální poruchy, jako jsou průjem, nausea, stomatitida, dyspepsie a zvracení; změna barvy kůže; dysgeuzie a anorexie. Únava, hypertenze a neutropenie byly nejčastějšími s léčbou souvisejícími nežádoucími účinky o maximální závažnosti 3. stupně a zvýšení lipázy bylo nejčastěji se vyskytujícím nežádoucím účinkem souvisejícím s léčbou o maximální závažnosti 4. stupně u pacientů se solidními tumory. Nežádoucí účinky související s léčbou, které byly hlášeny u >5 % pacientů se solidními nádory jsou uvedeny níže podle orgánových systémů, četnosti a stupně závažnosti. V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány jako velmi časté (> 1/10), časté (>1/100 až < 1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10000 až 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000). Nežádoucí účinky hlášené ve studiích GIST. Třída orgánového Četnost systému Poruchy krve a lymfatického systému Endokrinní poruchy Poruchy metabolismu a výživy Poruchy nervového systému Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Poruchy ledvin a močových cest Gastrointestinál ní poruchy




Všechny stupně n (%) 33 (12,8%) 24 (9,3%) 23 (8,9%) 15 (5,8%)

Časté

Anorexie

44 (7,1%)

1 (0,4%)

0 (0,0%)



48 (18,7%) 27 (10,5%)

0 (0,0%) 2 (0,8%)

0 (0,0%) 0 (0,0%)


Hypertenze Epistaxe

43 (16,7%) 17 (6,6%)

18 (7,0%) 0 (0,0%)

0 (0,0%) 0 (0,0%)

Časté

Chromaturie

13 (5,1%)

0 (0,0%)

0 (0,0%)



90 (35,0%) 69 (26,8%) 49 (19,1%) 46 (17,9%) 32 (12,5%) 17 (6,6%) 13 (5,1%) 30 (11,7%) 16 (6,2%) 15 (5,8%) 15 (5,8%) 15 (5,8%)

13 (5,1%) 2 (0,8%) 2 (0,8%) 1 (0,4%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) 1 (0,4%) 5 (1,9%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

35

Stupeň 3 n (%)

Stupeň 4 n (%)

13 (5,1%) 15 (5,8%) 6 (2,3%) 0 (0,0%)

1 (0,4%) 1 (0,4%) 1 (0,4%) 1 (0,4%)





Všechny stupně n (%) 65 (25,3%) 55 (21,4%)

Stupeň 3 n (%)

Stupeň 4 n (%)

0 (0,0%) 14 (5,4%)

0 (0,0%) 0 (0,0%)

39 (15,2%) 22 (8,6%) 15 (5,8%) 21 (8,2%) 15 (5,8%) 13 (5,1%)

2 (0,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (0,4%) 2 (0,8%) 0 (0,0%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)





135(52,5%) 30 (11,7%)

25 (9,7%) 0 (0,0%)

0 (0,0%) 0 (0,0%)



21 (8,2%) 16 (6,2%) 14 (5,4%)

1 (0,4%) 2 (0,8%) 0 (0,0%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Časté






Všechny stupně n (%) 17 (10,1%) 16 (9,5%) 15 (8,9%) 14 (8,3%)




9 (5,3%) 47 (27,8%)

0 (0,0%) 1 (0,6%)

0 (0,0%) 0 (0,0%)



12 (7,1%) 11 (6,5%) 71 (42%)

4 (2,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

36

Stupeň 3 n (%)

Stupeň 4 n (%)

8 (4,7%) 6 (3,6%) 5 (3,0%) 7 (4,1%)

1 (0,6%) 0 (0,0%) 2 (1,2%) 0 (0,0%)



Všechny stupně n (%) 71 (42%) 13 25 (7,7%) (14,8%) 9 (5,3%) 28 (16,6%) 16 (9,5%) 9 (5,3%)

Stupeň 3 n (%)

Stupeň 4 n (%)

0 (0,0%) 21 (1,2%) (0,6%) 0 (0,0%) 7 (4,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)




83 (49,1%) 84 (49,7%) 70 (41,4%) 69 (40,8%) 52 (30,8%) 34 (20,1%) 25 (14,8%) 17 (10,1%) 16 (9,5%) 9 (5,3%) 9 (5,3%) 54 (32,0%) 46 (27,2%) 24 (14,2%) 21 (12,4%)

5 (3,0%) 2 (1,2%) 6 (3,6%) 1 (0,6%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 6 (3,6%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

13 (7,7%) 10 (5,9%)

0 (0,0%) 2 (1,2%)

0 (0,0%) 0 (0,0%)



9 (5,3%) 22 (13,0%) 20 (11,8%) 21 (12,4) 15 (8,9%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (0,6%) 1 (0,6%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Velmi časté

Únava/astenie

108 (63,9%)

0 (0,0%)

Velmi časté

Zánět sliznice

30 (17,8%)

19(11,2% ) 1 (0,6%)

0 (0,0%)

Velmi časté

Puchýře

7 (11,1%)

2 (3,2%)

0 (0,0%)


17 (10,1%) 16 (9,5%)

12 (7,1%) 1 (0,6%)

3 (1,8%) 0 (0,0%)

Časté


9 (5,3%)

6 (3,6%)

0 (0,0%)

Časté Časté


11 (6,5%) 10 (5,9%)

0 (0,0%) 3 (1,8%)

0 (0,0%) 0 (0,0%)

Časté Časté



37



Všechny stupně n (%) 9 (5,3%) 166 (98,2%)

Stupeň 3 n (%)

Stupeň 4 n (%)

3 (1,8%) 77(45,6% )

2 (1,2%) 14 (8,3%)


Předávkování



5.1


Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastika - Inhibitor protein-tyrosinkináz ATC kód: LO1XE04 Sunitinib-malát působí jako inhibitor mnoha receptorových tyrosinkináz, které se podílejí na růstu tumoru, patologické angiogenezi a metastatické progresi karcinomu. Sunitinib byl identifikován jako inhibitor receptorů pro růstový faktor z destiček (PDGFRα a PDGFRβ), receptorů pro vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGFR1, VEGFR2 a VEGFR3), receptoru faktoru kmenových buněk (KIT), Fms-podobné tyrosinkinázy 3 (Fms-like tyrosine kinase-3 = FLT3), receptoru kolonie stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptoru pro neurotrofický faktor odvozený od gliálních buněk (glial cell-line derived neutrotrophic factor receptor = RET). Primární metabolit vykazoval v biochemických a buněčných analýzách podobnou účinnost jako sunitinib. KLINICKÉ STUDIE Klinická bezpečnost a účinnost přípravku SUTENT byla zkoumána v léčbě pacientů s maligním gastrointestinálním stromálním tumorem (GIST), kteří byli rezistentní k imatinibu (tj. byla u nich zaznamenána progrese choroby v průběhu nebo následně po léčbě imatinibem) nebo imatinib netolerovali (tj. byla u nich zaznamenána významná toxicita v průběhu léčby látkou imatinib, která znemožnila další léčbu), a v léčbě pacientů s metastatickým adenokarcinomem ledviny (MRCC) po selhání léčby cytokiny. Účinnost přípravku je založena na době do progrese tumoru (time to tumor progression = TTP) a zvýšení přežití u GIST a na míře objektivní odpovědi (objective Response Rates) u MRCC. Gastrointestinální stromální tumory Počáteční, otevřená fáze dávku zvyšující studie byla provedena u pacientů s GIST poté, co selhala léčba imatinibem v důsledku resistence nebo intolerance (medián maximální denní dávky 800 mg). Devadesát sedm pacientů bylo zařazeno v různých dávkách a režimech; 55 pacientů dostávalo 50 mg v doporučeném léčebném režimu 4 týdny s léčbou /2 týdny bez léčby („režim 4/2“). V této studii byl medián TTP 34,0 týdnů (95% interval spolehlivosti (IS) = 22,0 – 46,0 týdnů). Fáze III randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie přípravku SUTENT byla provedena u pacientů s GIST , kteří netolerovali imatinib nebo u nich byla zaznamenána progrese choroby v průběhu nebo následně po léčbě látkou imatinib (medián maximální denní dávky 800 mg). 38

V této studii bylo randomizováno 312 pacientů (2:1) buď na léčbu 50 mg přípravku SUTENT, nebo placebem perorálně jednou denně v režimu 4/2 až do progrese choroby nebo odstoupení ze studie z jiného důvodu (207 pacientů užívalo SUTENT a 105 pacientů užívalo placebo). Primární hodnocenou proměnnou účinnosti této studie byl čas do progrese tumoru (time to tumor progression = TTP) definovaný jako čas od randomizace do první zaznamenané objektivní progrese nádoru. Medián TTP u přípravku SUTENT byl 28,9 týdnů (95% IS = 21,3-34,1 týdnů), což bylo statisticky významně déle než 5,1 týdnů (95% IS = 4,4-10,1 týdnů), které byly zaznamenány při užívání placeba. Rozdíl v celkovém přežití byl statisticky příznivější pro pacienty užívající SUTENT [poměr rizika: 0,491 95% (interval spolehlivosti 0,290- 0,831)], riziko úmrtí bylo ve skupině placeba dvakrát vyšší než ve skupině léčené přípravkem SUTENT. Podíl úmrtí byl 14 % pro SUTENT versus 25 % pro placebo. V době analýzy výsledků nebyl medián celkového přežití u pacientů v jednotlivých léčebných ramenech zatím dosažen. Na cytokiny refrakterní metastatický adenokarcinom ledviny (MRCC) Fáze II studie přípravku SUTENT byla provedena u pacientů, kteří byli refrakterní k předchozí cytokinové léčbě interleukinem-2 nebo interferonem-α. Šedesát tři pacientů užívalo zahajovací dávku 50 mg přípravku SUTENT perorálně jednou denně po dobu 4 po sobě jdoucích týdnů, následovaných 2 týdny bez léčby tak, aby byl zachován úplný 6-týdenní cyklus (režim 4/2). Primární hodnocenou proměnnou účinnosti byla míra objektivní odpovědi (objective Response Rates = ORR) vycházející z kritérií hodnocení odpovědi u solidních tumorů (Response Evaluation Criteria in Solid Tumor = RECIST). V této studii byla míra objektivní odpovědi 36,5% (95% interval spolehlivosti 24,7 – 49,6 ) a medián času do progrese (TTP) 37,7 týdnů (95% interval spolehlivosti 24,0 - 46,4). Potvrzující, otevřená, jednoramenná, multicentrická studie hodnotící účinnost a bezpečnost přípravku SUTENT byla provedena u pacientů s MRCC, kteří byli refrakterní k předchozí cytokinové terapii. Sto šest pacientů užívalo minimálně jednu 50 mg dávku přípravku SUTENT v režimu 4/2. Primární hodnocenou proměnnou účinnosti této studie byla míra objektivní odpovědi (ORR). Sekundární hodnocené proměnné zahrnovaly TTP, trvání odpovědi (duration of response = DR) a celkové přežití (overall survival = OS). V této studii byla míra objektivní odpovědi 38 % ( 95% interval spolehlivosti 26,8 – 47,5). Medián DR a OS nebyl zatím dosažen. Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. “podmíněného souhlasu“. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o účincích tohoto léčivého přípravku, především o účinku přípravku SUTENT v rámci přežití bez progrese u pacientů s MRCC. Provádí se studie, která by měla tento učinek ověřit. Evropská léková agentura (EMEA) každoročně vyhodnotí nové informace o tomto přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován. 5.2


Farmakokinetika látky sunitinib a sunitinib malátu byla hodnocena u 135 zdravých dobrovolníků a u 266 pacientů se solidními tumory. Absorpce Po perorálním podání sunitinibu jsou maximální koncentrace (Cmax) pozorovány obecně mezi 6 – 12 hodinami (Tmax) po užití. Jídlo nemá žádný vliv na biologickou dostupnost sunitinibu. Distribuce Vazba látky sunitinib a jeho primárního aktivního metabolitu na lidské plazmatické proteiny byla v in vitro studiích 95%, resp. 90% bez zjevné závislosti na koncentraci. Distribuční objem sunitinibu byl velký – 2230 l, což ukazuje na distribuci do tkání. Metabolismus 39

In vitro počítané hodnoty Ki pro všechny zkoušené isoformy CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 a CYP4A9/11) prokázaly, že sunitinib a jeho primární aktivní metabolit pravděpodobně neinhibují klinicky významnou měrou metabolismus léků, které mohou být metabolizovány těmito enzymy. In-vitro studie ukazují, že SUTENT není ani induktorem ani inhibitorem CYP enzymů, včetně CYP3A4. Biotransformace Sunitinib je primárně metabolizován enzymem cytochromu P450, CYP3A4, který vytváří jeho primární aktivní metabolit. Primární aktivní metabolit je dále metabolizován enzymem CYP3A4. Současné podání přípravku SUTENT se silným CYP3A4 induktorem, rifampicinem, vede po jednorázové dávce přípravku SUTENT zdravým dobrovolníkům ke snížení hodnot Cmax a AUC0-∞, sunitinibu přibližně o 56 %, resp. 78 %. Podávání přípravku SUTENT s jinými látkami ze skupiny CYP3A4 induktorů (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo Hypericum perforatum, známé jako třezalka tečkovaná) může snížit koncentrace sunitinibu. Eliminace Exkrece je primárně stolicí (61 %) s renální eliminací látky a metabolitů představující 16 % podané dávky. V metabolickém profilu představoval sunitinib a jeho primární aktivní metabolit 91,5 %, 86,4 % a 73,8 % radioaktivity v plazmě, moči a ve stolici. Nevýznamné metabolity byly identifikovány v moči a stolici, ale obecně nebyly nalezeny v plazmě. Celková perorální clearance (CL/F) byla 34-62 l/hod. Zhoršená funkce orgánů Jaterní insuficience: U pacientů s poruchou jaterní funkce nebyly provedeny klinické studie. Ze studií byli vyloučeni pacienti s ALT nebo AST >2,5 x ULN (horní hranice normálních hodnot) nebo > 5,0 x ULN v rámci základního onemocnění. Renální insuficience: U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny klinické studie. Ze studií byli vyloučeni pacienti se sérovým kreatininem > 2,0 x ULN. Analýza farmakokinetiky v populaci prokázala, že clearance sunitinibu (CL/F) nebyla ovlivněna clearancí kreatininu v hodnoceném rozmezí (42-347 ml/min). Plazmatická farmakokinetika Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům byl zaznamenán eliminační poločas látky sunitinib a jejího primárního aktivního deetylovaného metabolitu přibližně 40 - 60 hodin, resp. 80 – 100 hodin. V dávkovacím rozmezí 25 - 100 mg vzrůstala plocha pod křivkou plazmatické koncentrace v čase (AUC) a Cmax proporcionálně s dávkou. Při opakovaném denním podání se sunitinib akumuluje 3 až 4krát a jeho primární aktivní metabolit 7 až 10-krát. Koncentrací sunitinibu a jeho primárního aktivního metabolitu v rovnovážném stavu bylo dosaženo za 10 až 14 dnů. Do 14. dne , kombinované plazmatické koncentrace sunitinibu a jeho aktivního metabolitu jsou 62,9 – 101 ng/ml, což jsou cílové koncentrace předpovězené z preklinických údajů, které inhibují receptorem způsobovanou fosforylaci in vitro a vedou ke stagnaci nebo redukci růstu tumoru in vivo. Primární aktivní metabolit představuje 23 až 37% z celkové expozice látce sunitinib. Nebyly zaznamenány významné změny farmakokinetiky sunitinibu nebo primárního aktivního metabolitu při opakovaných denních podáních nebo při opakovaných cyklech testovaných režimů. Farmakokinetika byla podobná u všech testovaných pacientů se solidními tumory a zdravých dobrovolníků. Analýzy demografických údajů populační farmakokinetiky ukázaly, že úprava dávky v závislosti na hmotnosti nebo ECOG skóre není nutná. Dostupné údaje ukazují, že u žen může být clearance sunitinibu (CL/F) asi o 30% nižší než u mužů: tento rozdíl však nutně nevyžaduje úpravu dávky. 5.3


Ve studiích toxicity s opakovanou dávkou prováděných u opic a potkanů trvajících až 9 měsíců byly primárně zjištěnými cílovými orgány nežádoucího působení gastrointestinální trakt (zvracení a průjem 40

u opic), nadledvinky (kortikální kongesce a/nebo krvácení u potkanů a opic, s nekrózou následovanou po fibrózou u potkanů), hemolymfopoetický systém (hypocelularita kostní dřeně, a lymfoidní deplece thymu, sleziny, a lymfatických uzlin), exokrinní pankreas (degranulace acinárních buněk s ojedinělou nekrózou buněk), slinné žlázy (acinární hypertrofie), kosti/klouby (ztluštění epifyzárních štěrbin), děloha (atrofie) a ovária (snížený folikulární vývoj). Všechny nálezy se vyskytly po klinicky významné plazmatické expozici sunitinibu. Navíc účinky pozorované v jiných studiích zahrnovaly prodloužení QTc intervalu, snížení LVEF, hypertrofii hypofýzy, testikulární tubulární atrofii, nárůst mezangiálních buněk v ledvinách, krvácení v gastrointestinálním traktu a ústní sliznici, hypertrofii buněk adenohypofýzy. Změny na děloze (atrofie endometria) a na epifyzárních šterbinách (ztluštění metafýzy nebo dysplazie chrupavky) jsou považovány za související s farmakologickým účinkem sunitinibu. Většina těchto nálezů byla reverzibilní po 2 až 6 týdnech bez léčby. Genotoxicita Genotoxický potenciál sunitinibu byl hodnocen in vitro a in vivo. Při použití metabolické aktivace jater potkanů nebyl sunitinib mutagenní u bakterií. Sunitinib nevyvolal in vitro strukturální chromozomální aberace v lidských lymfocytech z periferní krve. Polyploidie (numerické chromozomální aberace) byla pozorována in vitro v lidských lymfocytech z periferní krve, jak za přítomnosti, tak při absenci metabolické aktivace. Sunitinib nebyl klastogenní pro kostní dřeň potkanů in vivo. Účinek hlavního aktivního metabolitu na genetickou toxicitu nebyl hodnocen. Karcinogenita Studie karcinogenity pro sunitinib-malát nebyly prováděny. Reprodukční a vývojové toxicity. U samců nebo samic potkanů nebyly ve studiích reprodukční toxicity zaznamenány žádné nežádoucí účinky na fertilitu. Nicméně ve studiích toxicity s opakovanými dávkami prováděnými na potkanech a opicích byly pozorovány při klinicky významné systémové expozici účinky na fertilitu samic v podobě atrézie folikulů, degenerace žlutého tělíska, změn endometria v děloze a snížené hmotnosti dělohy a ovarií. Byl pozorován účinek na fertilitu samců potkanů v podobě tubulární atrofie ve varlatech, redukce spermií v nadvarlatech a koloidní deplece v prostatě a semenných váčcích při plazmatických expozicích 18krát vyšších než klinických. Embryo-fetální mortalita u potkanů se projevovala signifikantním snížením počtu živých plodů, zvýšeným počtem resorpcí, zvýšenou postimplantační ztrátou, a celkovou ztrátou vrhu u 8 z 28 březích samic při plazmatické expozici 5,5krát vyšší, než je klinická. U králíků se jednalo o snížení hmotnosti gravidní dělohy a snížení počtu živých plodů způsobené zvýšeným počtem resorpcí, zvýšenou postimplantační ztrátu a celkovou ztrátu vrhů u 4 ze 6 březích samic při plazmatických expozicích 3krát vyšších, než jsou klinické. Léčba potkanů sunitinibem během organogeneze vedla k ovlivnění vývoje při ≥ 5 mg/kg/den, což se projevilo zvýšeným výskytem kosterních malformací plodu, převážně charakterizovaných jako opožděná osifikace hrudních/lumbálních obratlů; tyto účinky se vyskytly při plazmatické expozici 6krát vyšší, než je klinická. U králíků se ovlivnění vývoje projevilo zvýšenou incidencí rozštěpu rtu při plazmatické expozici přibližně srovnatelné s klinickou a rozštěpu rtu a rozštěpu patra při plazmatických expozicích 2,7krát vyšších než jsou klinické. 6.


6.1


Obsah tobolky Mannitol Sodná sůl kroskarmelózy Povidon Magnesium-stearát

41

Obal tobolky Želatina Oxid titaničitý (E171) Žlutý oxid železa (E172) Červený oxid železa (E172) Černý oxid železa (E172) Tiskařské barvivo Šelak Propylenglykol Hydroxid sodný Povidon Oxid titaničitý (E171) 6.2

Inkompatibility


Doba použitelnosti

2 roky 6.4






Žádné zvláštní požadavky. 7.


Pfizer Ltd Ramsgate Road Sandwich, Kent CT13 9NJ Velká Británie 8.


9.



DATUM REVIZE TEXTU

42

43

PŘÍLOHA II A.

VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.

PODMÍNKY REGISTRACE

C.

ZVLÁŠTNÍ POVINNOSTI DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

44

A.

VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží Pfizer Italia S.r.L. Via del Commercio Zona Industriale IT-63046 Marino del Tronto Ascoli Piceno Itálie B.

PODMÍNKY REGISTRACE

•

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ, KLADENÉ NA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2). •

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Neuplatňuje se. •

DALŠÍ PODMÍNKY

Risk Management Plan Držitel rozhodnutí o registraci se zavazuje k provedení studií a dodatečných farmakovigilančních aktivit upřesněných v Plánu farmakovigilance. Aktualizovaný „Risk Management Plan“, podle pokynu CHMP „Risk Management Systems“ pro humánní léčivé přípravky, by měl být předložen ve stejnou dobu jako periodicky aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR), během 60 dnů od dosažení důležitého (Pharmacovigilance nebo Risk minimisation) milníku nebo jakmile budou dostupné výsledky ze studií nebo na žádost kompetentního úřadu. C.

ZVLÁŠTNÍ POVINNOSTI DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Držitel rozhodnutí o registraci je povinen ve stanoveném termínu dokončit následující program studií, jehož výsledky budou tvořit základ hodnocení poměru prospěchu a rizik při žádosti o prodloužení. Klinické hledisko: Držitel rozhodnutí o registraci se zavazuje poskytnout výsledky probíhající studie u pacientů dosud neléčených cytokiny s metastatickým adenokarcinomem ledviny do září 2006.

45

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

46

A. OZNAČENÍ NA OBALU

47

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU {VNĚJŠÍ OBAL – 12,5 mg tobolky} 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

SUTENT 12,5 mg tvrdé tobolky Sunitinibum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tobolka obsahuje sunitinib-malát, odpovídající 12,5 mg sunitinibu 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Mezi pomocné látky tobolek patří mannitol a propylenglykol 4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

30 tvrdých tobolek 5.

ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ

Perorální podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Používejte pouze podle pokynů lékaře. 8.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

48

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Ltd Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Velká Británie 12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.: 14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

SUTENT 12,5 mg

49

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU {HDPE lahev – 12,5 mg tobolky}

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

SUTENT 12,5 mg tvrdé tobolky Sunitinibum Perorální podání 2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 3.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.: 5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

30 tobolek

50

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU {VNĚJŠÍ OBAL - 25 mg tobolky} 1.


SUTENT 25 mg tvrdé tobolky Sunitinibum 2.


Jedna tobolka obsahuje sunitinib-malát, odpovídající 25 mg sunitinibu 3.











POUŽITELNOST

Použitelné do: 9.




51

11.




13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.: 14.



NÁVOD K POUŽITÍ

16.


SUTENT 25 mg

52

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU {HDPE lahev – 25 mg tobolky}

1.


SUTENT 25 mg tvrdé tobolky Sunitinibum Perorální podání 2.

ZPŮSOB PODÁNÍ


POUŽITELNOST

Použitelné do: 4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.: 5.


30 tobolek

53

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU {VNĚJŠÍ OBAL - 50 mg tobolky} 1.


SUTENT 50 mg tvrdé tobolky Sunitinibum 2.


Jedna tobolka obsahuje sunitinib-malát, odpovídající 50 mg sunitinibu 3.











POUŽITELNOST

Použitelné do: 9.




54

11.




13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.: 14.



NÁVOD K POUŽITÍ

16.


SUTENT 50 mg

55

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU {HDPE lahev – 50 mg tobolky}

1.


SUTENT 50 mg tvrdé tobolky Sunitinibum Perorální podání 2.

ZPŮSOB PODÁNÍ


POUŽITELNOST

Použitelné do: 4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.: 5.


30 tobolek

56

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

57

PŘÍBALOVÁ INFORMACE- INFORMACE PRO UŽIVATELE SUTENT 12,5 mg tvrdé tobolky Sunitinibum Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat. Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy. Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři. V příbalové informaci naleznete: 1. Co je přípravek SUTENT a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek SUTENT užívat 3. Jak se přípravek SUTENT užívá 4. Možné nežádoucí účinky 5 Jak přípravek SUTENT uchovávat 6. Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK SUTENT A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

SUTENT je léčivý přípravek určený pro léčbu nádorového onemocnění. Omezuje aktivitu zvláštní skupiny bílkovin, o nichž je známo, že se podílejí na růstu a šíření nádorových buněk. SUTENT Vám může předepsat pouze lékař, který má zkušenosti s léčbou adenokarcinomu ledvin nebo gastrointestinálních stromálních nádorů. SUTENT je léčivý přípravek užívaný při léčbě adenokarcinomu ledvin, což je typ nádoru ledvin, který zahrnuje nádorové změny v buňkách ledvinných tubulů. SUTENT se také používá v léčbě maligního gastrointestinálního stromálního nádoru (GIST). GIST je nádor žaludku a střev. Vzniká v důsledku nekontrolovaného růstu buněk podpůrných tkání těchto orgánů. SUTENT brzdí růst těchto buněk. Pokud budete mít jakékoli otázky týkající se mechanismu účinku přípravku SUTENT a toho, proč Vám byl předepsán, zeptejte se svého lékaře. 2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK SUTENT UŽÍVAT

Dodržujte pečlivě všechny pokyny svého lékaře, i když se liší od obecných informací obsažených v této příbalové informaci. Neužívejte přípravek SUTENT: Jestliže jste alergický/á na sunitinib nebo na kteroukoli další složku přípravku SUTENT. Zvláštní opatrnosti při použití přípravku SUTENT je zapotřebí: pokud máte nebo jste měli problémy s poruchou funkce jater nebo ledvin pokud máte vysoký krevní tlak pokud jste těhotná nebo si myslíte, že jste těhotná (viz podrobnosti níže) 58

pokud kojíte (viz podrobnosti níže) Jestliže se Vás některá upozornění uvedená výše týkají, informujte o tom svého lékaře předtím, než začnete přípravek SUTENT užívat. Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu, včetně rostlinných přípravků (jakýkoliv lék, který by mohl koncentraci přípravku SUTENT zvýšit jako ketokonazol, ritonavir, itrakonazol, erytromycin, klaritromycin; nebo jakýkoliv lék, který by mohl koncentraci přípravku SUTENT snížit jako dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo Hypericum perforatum známá jako třezalka tečkovaná). Užívání přípravku SUTENT s jídlem a pitím Přípravek SUTENT může být užíván s jídlem nebo bez jídla; avšak neužívejte SUTENT s grapefruitovou šťávou. Těhotenství a kojení Informujte svého lékaře, pokud jste těhotná nebo pokud si myslíte, že jste těhotná. Přípravek SUTENT by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné. Váš lékař Vám vysvětlí možná rizika související s užíváním přípravku SUTENT během těhotenství. Ženám, které mohou otěhotnět, se doporučuje, aby během léčby přípravkem SUTENT užívaly účinnou metodu antikoncepce. Informujte svého lékaře, pokud kojíte. Během léčby přípravkem SUTENT nekojte. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Pokud se u Vás objeví závratě nebo pokud se budete cítit nezvykle unavený/á, věnujte zvláštní pozornost při řízení vozidel a obsluze strojů. 3.

JAK SE PŘÍPRAVEK SUTENT UŽÍVÁ

Váš lékař Vám předepíše dávku, která je pro Vás nejvhodnější. Je doporučeno užívat přípravek SUTENT po dobu 28 dnů (4 týdny) s následným přerušením léčby na dobu 14 dnů (2 týdnů bez léku), což představuje 6 týdenní léčebný cyklus. Váš lékař stanoví, kolik léčebných cyklů budete potřebovat. Jestliže jste užil(a) více přípravku SUTENT, než jste měl(a) Pokud náhodně užijete příliš mnoho tobolek, informujte o tom ihned svého lékaře. Budete možná vyžadovat lékařskou péči. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek SUTENT Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. 4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek SUTENT nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Velmi často hlášené nežádoucí účinky, které pravděpodobně postihnou více než 10 ze 100 pacientů • • •

bolest/podráždění v dutině ústní, bolestivost úst, poruchy chuti, zkažený žaludek, nevolnost, zvracení, průjem, zácpa, bolesti břicha, ztráta chuti k jídlu. změna zbarvení kůže, změna barvy vlasů, vyrážka na dlaních a chodidlech, puchýře, suchá pokožka. únava, vysoký krevní tlak, migréna. 59

•

snížení počtu červených a/nebo bílých krvinek

Dalšími možnými nežádoucími účinky, které pravděpodobně postihnou mezi 1 a 10 ze 100 pacientů • snížená činnost štítné žlázy, snížení množství krve vypuzované srdcem • krvácení z nosu, neobvyklé zbarvení moče, zvýšená tvorba slz • bolest kloubů, bolest svalů, zvýšené hromadění tekutin ve tkáních, včetně v oblasti kolem očí • nenormální citlivost kůže, krácení dechu • ztráta vlasů, úbytek hmotnosti Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři. 5.

JAK PŘÍPRAVEK SUTENT UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Přípravek nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce a na štítku. Nepoužívejte žádné balení přípravku, jestliže vykazuje známky poškození nebo porušení. Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek SUTENT obsahuje -

Léčivou látkou je sunitinib-malát. Pomocnými látkami jsou mannitol, sodná sůl kroskarmelózy, povidon a magnesium-stearát. Obal tobolky se skládá z želatiny, červeného oxidu železitého (E172) a oxidu titaničitého (E 171). Potisk obsahuje šelak, propylenglykol, hydroxid sodný, povidon a oxid titaničitý.

Jak přípravek SUTENT vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek SUTENT je dodáván jako tvrdé želatinové tobolky s oranžovým víčkem a oranžovým tělem s bílým potiskem “Pfizer” na víčku a “STN 12,5 mg” na těle tobolky. Je dostupný v lahvičkách obsahujících 30 tobolek. Držitel rozhodnutí o registraci Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich, Kent CT13 9NJ Velká Británie Výrobce: Pfizer Italia S.r.L. Via del Commercio – Zona Industriale - 63046 Marino del Tronto (Ascoli Piceno) Itálie

60

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België /Belgique / Belgien Pfizer S.A./ N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Luxembourg/Luxemburg Pfizer S.A. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Česká republika Pfizer s.r.o. Tel.: +420-283-004-151

Magyarország Pfizer Kft. Tel.: + 36 1 488 37 00

Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 20 11 00

Malta V.J. Salomone Pharma Ltd. Tel. +356 21 22 01 74

Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)721 6101 9000

Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)10 406 42 00

Eesti Pfizer Luxembourg SARL, Eesti filiaal Tel: +372 6 405 328

Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00

Ελλάδα Pfizer Hellas A.E. Τηλ: +30 210 6785800

Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0

España Pfizer S.A. Tel: +34 91 490 99 00

Polska Pfizer Polska Sp.zo.o Tel.:+48 22 335 61 00.

France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500

Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: +353 1800 633 363 Ísland Vistor hf. Tel: + 354 535 7000

Slovenija Pfizer Luxemburg SARL, Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel.: + 386/1/52 11 400 Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421–2–5941 8500

Italia Pfizer Italia S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21

Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358(0)9 43 00 40

Κύπρος GEO. PAVLIDES & ARAOUZOS LTD, Τηλ: +35722818087

Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00

Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel.: + 371 70 35 775

United Kingdom Pfizer Limited Tel: +44 (0)1737 331111

61

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL, filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000

Tato příbalová informace byla naposledy schválena {MM/RRRR}. Tomuto přípravku byl udělen tzv. „podmíněný souhlas“. Znamená to, že informace o tomto přípravku budou přibývat, především o léčbě karcinomu ledvin. SUTENT způsobil zmenšení nádoru.Nicméně se očekává více informací o trvání tohoto účinku. Evropská léková agentura (EMEA) každoročně vyhodnotí nové informace o tomto přípravku a tato příbalová informace bude podle potřeby aktualizována. Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMEA): http://www.emea.eu.int/. Na těchto stránkách naleznete též odkazy na další webové stránky, týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.

62

PŘÍBALOVÁ INFORMACE- INFORMACE PRO UŽIVATELE SUTENT 25 mg tvrdé tobolky Sunitinibum Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat. Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy. Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři. V příbalové informaci naleznete: 1. Co je přípravek SUTENT a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek SUTENT užívat 3. Jak se přípravek SUTENT užívá 4. Možné nežádoucí účinky 5 Jak přípravek SUTENT uchovávat 6. Další informace

1.


SUTENT je léčivý přípravek určený pro léčbu nádorového onemocnění. Omezuje aktivitu zvláštní skupiny bílkovin, o nichž je známo, že, se podílejí na růstu a šíření nádorových buněk. SUTENT Vám může předepsat pouze lékař, který má zkušenosti s léčbou adekarcinomu ledvin nebo gastrointestinálních stromálních nádorů. SUTENT je léčivý přípravek užívaný při léčbě adekarcinomu ledvin, což je typ nádoru ledvin, který zahrnuje nádorové změny v buňkách ledvinných tubulů. SUTENT se také používá v léčbě maligního gastrointestinálního stromálního nádoru (GIST). GIST je nádor žaludku a střev. Vzniká v důsledku nekontrolovaného růstu buněk podpůrných tkání těchto orgánů. SUTENT brzdí růst těchto buněk. Pokud budete mít jakékoli otázky týkající se mechanismu účinku přípravku SUTENT a toho, proč Vám byl předepsán, zeptejte se svého lékaře. 2.









•





DALŠÍ INFORMACE


Léčivou látkou je sunitinib-malát. Pomocnými látkami jsou mannitol, sodná sůl kroskarmelózy, povidon a magnesium-stearát. Obal tobolky se skládá z želatiny, žlutého oxidu železitého (E172), červeného oxidu železitého (E172), černého oxidu železitého (E172) a oxidu titaničitého (E 171). Potisk obsahuje šelak, propylenglykol, hydroxid sodný, povidon a oxid titaničitý.

Jak přípravek SUTENT vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek SUTENT je dodáván jako tvrdé želatinové tobolky s karamelovým víčkem a oranžovým tělem s bílým potiskem “Pfizer” na víčku a “STN 25 mg” na těle tobolky. Je dostupný v lahvičkách obsahujících 30 tobolek. Držitel rozhodnutí o registraci Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich, Kent CT13 9NJ Velká Británie Výrobce: Pfizer Italia S.r.L. Via del Commercio – Zona Industriale - 63046 Marino del Tronto (Ascoli Piceno) Itálie Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

65

België /Belgique / Belgien Pfizer S.A./ N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
























66



67

PŘÍBALOVÁ INFORMACE- INFORMACE PRO UŽIVATELE SUTENT 50 mg tvrdé tobolky Sunitinibum Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat. Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy. Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři. V příbalové informaci naleznete: 1. Co je přípravek SUTENT a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek SUTENT užívat 3. Jak se přípravek SUTENT užívá 4. Možné nežádoucí účinky 5 Jak přípravek SUTENT uchovávat 6. Další informace

1.


SUTENT je léčivý přípravek určený pro léčbu nádorového onemocnění. Omezuje aktivitu zvláštní skupiny bílkovin, o nichž je známo, že, se podílejí na růstu a šíření nádorových buněk. SUTENT Vám může předepsat pouze lékař, který má zkušenosti s léčbou adenokarcinomu ledvin nebo gastrointestinálních stromálních nádorů. SUTENT je léčivý přípravek užívaný při léčbě adenokarcinomu ledvin, což je typ nádoru ledvin, který zahrnuje nádorové změny v buňkách ledvinných tubulů. SUTENT se také používá v léčbě maligního gastrointestinálního stromálního nádoru (GIST). GIST je nádor žaludku a střev. Vzniká v důsledku nekontrolovaného růstu buněk podpůrných tkání těchto orgánů. SUTENT brzdí růst těchto buněk. Pokud budete mít jakékoli otázky týkající se mechanismu účinku přípravku SUTENT a toho, proč Vám byl předepsán, zeptejte se svého lékaře. 2.









•





DALŠÍ INFORMACE


Léčivou látkou je sunitinib-malát. Pomocnými látkami jsou mannitol, sodná sůl kroskarmelózy, povidon a magnesium-stearát. Obal tobolky se skládá z želatiny, žlutého oxidu železitého (E172), červeného oxidu železitého (E172), černého oxidu železitého (E172) a oxidu titaničitého (E 171). Potisk obsahuje šelak, propylenglykol, hydroxid sodný, povidon a oxid titaničitý.

Jak přípravek SUTENT vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek SUTENT je dodáván jako tvrdé želatinové tobolky s karamelovým víčkem a karamelovým tělem s bílým potiskem “Pfizer” na víčku a “STN 50 mg” na těle tobolky. Je dostupný v lahvičkách obsahujících 30 tobolek. Držitel rozhodnutí o registraci Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich, Kent CT13 9NJ Velká Británie Výrobce: Pfizer Italia S.r.L. Via del Commercio – Zona Industriale - 63046 Marino del Tronto (Ascoli Piceno) Itálie Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

70

België /Belgique / Belgien Pfizer S.A./ N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
























71



72

PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Recommend Documents