PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1
1.
NÁZEV PŘÍPRAVKU
Revolade 25 mg potahované tablety 2.
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje eltrombopagum olaminum v množství odpovídajícím 25 mg eltrombopagu. Pomocné látky: Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.
LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta. Kulatá bikonvexní bílá potahovaná tableta s vyraženým 'GS NX3' a '25' na jedné straně. 4.
KLINICKÉ ÚDAJE
4.1
Terapeutické indikace
Přípravek Revolade je určen k léčbě dospělých pacientů s chronickou imunitní (idiopatickou) trombocytopenickou purpurou (ITP) po splenektomii, kteří jsou refrakterní k jiným způsobům léčby (jako např. kortikosteroidy, imunoglobuliny). Podání přípravku Revolade lze zvážit jako druhou linii léčby u dospělých pacientů bez splenektomie, u kterých je chirurgický zákrok kontraindikován. 4.2
Dávkování a způsob podání
Léčba eltrombopagem by měla být pod vedením lékaře, který má zkušenosti s léčbou hematologických onemocnění. Dávkování eltrombopagu musí být nastaveno individuálně podle počtu krevních destiček pacienta. Cílem léčby eltrombopagem by neměla být normalizace počtu krevních destiček, ale udržení počtu krevních destiček na takové výši, která je dostatečná k prevenci vzniku krvácení (>50 000/µl). U většiny pacientů trvá 1-2 týdny, než dojde k měřitelnému zvýšení počtu krevních destiček (viz bod 5.1). Dospělí Doporučená zahajovací dávka eltrombopagu je 50 mg jednou denně. U pacientů s východoasijským původem by léčba eltrombopagem měla být zahájena redukovanou dávkou 25 mg jednou denně (viz bod 5.2). Monitorování a úprava dávkování Po zahájení léčby eltrombopagem se dávky postupně upravují do dosažení a udržení počtu krevních destiček ≥ 50000/µl, který je nutný ke snížení rizika krvácení. Nepřekračujte dávku 75 mg denně. V průběhu léčby eltrombopagem doporučujeme pravidelné sledování hematologických parametrů a hladiny jaterních testů. Úprava dávkovacího režimu eltrombopagu se provádí v závislosti na počtu
2
krevních destiček podle tabulky 1. Během léčby eltrombopagem se stanovuje krevní obraz, včetně počtu krevních destiček a provedení nátěrů z periferní krve, v týdenním intervalu až do dosažení stabilního počtu krevních destiček (≥ 50 000/µl po dobu nejméně 4 týdnů). Poté se krevní obraz, včetně počtu krevních destiček a nátěrů z periferní krve, monitoruje měsíčně. Klinicky indikované by mělo být užití nejnižší účinné dávky potřebné k udržení počtu krevních destiček. Tabulka 1. Úprava dávkování eltrombopagu Počet krevních destiček Úprava dávky nebo odpovědi < 50000/µl po alespoň 2 týdnech Zvyšte denní dávku o 25 mg až k maximální dávce 75 mg/den. léčby ≥ 50000/µl až ≤ 150000/µl
Užijte nejnižší dávky eltrombopagu a/nebo souběžnou léčbu ITP k udržení počtu krevních destiček, který zabrání krvácení nebo povede ke snížení jeho rizika.
> 150000/µl až ≤ 250000/µl
Snižte denní dávky o 25 mg. Vyčkejte 2 týdny k posouzení efektu tohoto kroku a jakýchkoliv následných úprav dávkování.
> 250000/µl
Vysaďte eltrombopag; zvyšte kontrolu počtu krevních destiček na 2x týdně. Jakmile je počet krevních destiček ≤ 100 000/µl, znovu zahajte léčbu s denní dávkou sníženou o 25 mg.
Eltrombopag může být podáván spolu s jinou léčbou ITP. Upravte dávkovací režim konkomitantní léčby ITP tak, aby se předešlo nadměrnému zvýšení počtu krevních destiček v průběhu terapie eltrombopagem. Jakákoliv změna dávkování se na počtu krevních destiček u pacienta projeví minimálně za 2 týdny, proto před zvažováním další úpravy dávky je nutno vyčkat tuto dobu. Standardní úprava dávky eltrombopagu, ať už jde o její zvýšení nebo snížení, byla měla být 25 mg jednou denně. Nicméně u malého počtu pacientů může být nezbytná kombinace potahovaných tablet různé síly v různé dny. Přerušení léčby Pokud počet krevních destiček nestoupne k hladinám dostatečným k zabránění klinicky závažného krvácení v průběhu čtyř týdnů léčby eltrombopagem v dávce 75 mg jednou denně, měla by být léčba eltrombopagem přerušena. Pacienti by měli být pravidelně klinicky sledováni a o pokračování léčby má být rozhodnuto pouze po individuálním zhodnocení léčby ošetřujícím lékařem. Je možné, že se po přerušení léčby znovu objeví trombocytopenie (viz bod 4.4). Porucha renálních funkcí Žádná úprava dávky není u pacientů s poruchou renálních funkcí nutná. Pacienti s poruchou renálních funkcí by měli eltrombopag užívat pouze s opatrností a za pečlivého sledování, např. stanovováním hladiny sérového kreatininu a /nebo analýzou moče (viz bod 5.2).
3
Porucha jaterních funkcí Eltrombopag by neměl být podáván pacientům se středně závažnou až závažnou poruchou jaterních funkcí (Child Pughovo skóre ≥7), jestliže nelze předpokládat, že benefit léčby převáží riziko vzniku trombózy portální žíly (viz bod 4.4). Pokud je podávání přípravku Revolade pokládáno za nutné, musí lékař započít léčbu startovací dávkou 25 mg jednou denně. U pacientů s chronickým onemocněním jater, kteří byli léčeni eltrombopagem v dávce 75 mg jednou denně po dobu dvou týdnů jako příprava před plánovanými lékařskými zákroky invazivního charakteru, bylo zjištěné zvýšené riziko vzniku tromboembolických příhod (viz body 4.4 a 4.8). Pediatrická populace Vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti není přípravek Revolade doporučen k užití u dětí a mladistvých do 18 let věku. Starší pacienti O užití eltrombopagu u pacientů ve věku 65 let a starších jsou k dispozici pouze omezené údaje. V klinických studiích s eltrombopagem nebyl celkově pozorován žádný významný rozdíl v bezpečnosti eltrombopagu mezi jedinci ve věku alespoň 65 let a jedinci mladšími. Další zaznamenané klinické zkušenosti nenaznačují rozdíl v odpovědi mezi staršími a mladšími pacienty, ale nemůže být vyloučena vyšší citlivost některých starších osob. Pacienti z východní Asie U pacientů, kteří mají předky z východní Asie (jako jsou Čínané, Japonci, Tchajwanci a Korejci), může být zváženo zahájení léčby eltrombopagem v redukované dávkce 25 mg jednou denně (viz bod 5.2). Mělo by se pokračovat ve sledování počtu krevních destiček pacienta a postupovat podle standardních kritérií pro další úpravu dávkování. Způsob podání Tablety se mají podávat perorálně. Eltrombopag by měl být užit nejméně čtyři hodiny před užitím nebo nejméně čtyři hodiny po užití jakéhokoli z produktů, jako jsou antacida, mléčné výrobky (nebo jiné potraviny obsahující kalcium), nebo minerální doplňky obsahující polyvalentní kationty (např. železo, kalcium, magnezium, hliník, selen a zinek) (viz body 4.5 a 5.2). 4.3
Kontraindikace
Hypersenzitivita na eltrombopag nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. 4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Diagnóza idiopatické trombocytopenické purpury (ITP) u dospělých a starších pacientů by měla být potvrzena vyloučením přítomnosti jiných onemocnění, u kterých je jedním z příznaků rovněž výskyt trombocytopenie. V průběhu léčby ITP by se u pacientů mělo zvážit provedení aspirace kostní dřeně a provedení trepanobiopsie, a to obzvláště u pacientů starších 60 let a u pacientů se systémovými projevy onemocnění nebo abnormálními příznaky choroby. Účinnost a bezpečnost eltrombopagu nebyla stanovena pro užití u jiných trombocytopenických stavů, včetně chemoterapií indukované trombocytopenie a myelodysplatických syndromů (MDS).
4
Riziko hepatotoxicity Podávání eltrombopagu může způsobit abnormality jaterních funkcí. V klinických studiích s eltrombopagem bylo pozorováno zvýšení sérové hladiny alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST) a bilirubinu (viz bod 4.8). Tyto nálezy byly většinou mírné (stupeň 1-2), reverzibilní a nebyly doprovázeny žádnými klinicky významnými symptomy, které by mohly naznačovat poruchu jaterních funkcí. Ve 3 placebem kontrolovaných studiích měl 1 pacient ze skupiny s placebem a 1 pacient se skupiny s eltrombopagem abnormalitu jaterních testů stupně 4. Sérové hladiny ALT, AST a bilirubinu se stanovují před zahájením terapie eltrombopagem, poté každé 2 týdny v průběhu fáze úpravy dávkování a následně jednou za měsíc po stabilizaci dávky. Abnormální hladiny jaterních testů je nutno opakovaně zhodnotit v průběhu 3 až 5 dnů. Pokud jsou abnormality potvrzeny, monitorují se sérové hladiny jaterních testů až do doby vymizení abnormálních hodnot, jejich následné stabilizace nebo návratu k výchozím hodnotám. Terapie eltrombopagem by se měla přerušit, pokud hladiny ALT stoupají (nad 3násobek horní hranice normy) a pokud jsou: • Progresivní, nebo • přetrvávají po dobu ≥ 4 týdnů, nebo • jsou doprovázeny zvýšením hladiny přímého bilirubinu, nebo • jsou doprovázeny klinickými příznaky jaterního poškození nebo průkazem jaterní dekompenzace. Pokud je eltrombopag podáván pacientům s jaterním onemocněním, je třeba jim věnovat zvýšenou pozornost.
Trombotické/tromboembolické komplikace U pacientů s ITP se mohou objevit trombotické nebo tromboembolické komplikace. Pokud je počet destiček vyšší, než jsou normální hodnoty počtu krevních destiček, existuje teoretické riziko vzniku trombotických/tromboembolických komplikací. V klinických studiích s eltrombopagem byl pozorován výskyt tromboembolických příhod u pacientů, u kterých byly hodnoty počtu destiček nízké nebo normální. Opatrnosti je třeba, pokud je eltrombopag podáván pacientům se známými tromboembolickými rizikovými faktory zahrnujícími mj. vrozené poruchy (např. faktoru V Leiden) nebo získané poruchy (deficience AT III, antifosfolipidový syndrom), pokročilý věk, dlouhou dobu imobilizace, přítomnost maligního onemocnění, léčbu kontraceptivy, hormonální substituční léčbu, provedení chirurgického zákroku, přítomnost traumatu, výskyt obezity a kouření. Pokud počet krevních destiček překročí cílové hladiny, je potřeba jejich počet pečlivě monitorovat a zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby eltrombopagem (viz bod 4.2). U pacientů s přítomností rizikových faktorů (jakékoliv etiologie) pro vznik tromboembolických příhod je zapotřebí zvážit poměr rizika a prospěchu. U pacientů s chronickým onemocněním jater, kteří byli léčeni eltrombopagem v dávce 75 mg jednou denně po dobu dvou týdnů před plánovanými lékařskými zákroky invazivního charakteru, bylo zjištěno zvýšené riziko vzniku tromboembolických příhod. Z těchto důvodů by eltrombopag neměl být užíván u pacientů se středně závažným až závažným poškozením funkce jater (Child-Pugh skóre ≥7), pokud předpokládaný benefit léčby eltrombopagem nepřeváží potenciální riziko vzniku trombózy portální žíly (viz body 4.2 a 4.8).
5
Krvácení po přerušení léčby eltrombopagem Při přerušení léčby eltrombopagem se pravděpodobně znovu objeví trombocytopenie. Po přerušení léčby eltrombopagem se počet krevních destiček vrátí u většiny pacientů k výchozím hodnotám v průběhu 2 týdnů, což zvyšuje riziko krvácení a v některých případech to ke krvácení může vést. Toto riziko se zvyšuje, pokud je léčba eltrombopagem přerušena při současném podávání antikoagulačních nebo antiagregačních přípravků. Při přerušení léčby eltrombopagem se doporučuje znovu zahájit léčbu ITP v souladu se současnými léčebnými postupy. Další léčebný postup může zahrnovat přerušení antikoagulační a/nebo antiagregační terapie; změnu antikoagulační léčby nebo podání krevních destiček. Počet krevních destiček musí být monitorován jednou týdně po dobu 4 týdnů od přerušení léčby eltrombopagem. Tvorba retikulinových vláken v kostní dřeni a riziko fibrózy kostní dřeně Eltrombopag může zvyšovat riziko rozvoje nebo progrese tvorby retikulinových vláken v kostní dřeni. Význam tohoto nálezu, stejně jako u jiných agonistů trombopoetinového receptoru (TPO-R), nebyl zatím stanoven. Před zahájením léčby eltrombopagem by měl být pečlivě vyšetřen nátěr z periferní krve k výchozímu stanovení morfologických abnormalit krevních buněk. Po nastavení stabilní dávky eltrombopagu se krevní obraz včetně počtu bílých krvinek a diferenciálního rozpočtu bílých krvinek provádí jednou měsíčně. Pokud jsou zpozorovány nezralé nebo dysplastické buňky, je nutné další vyšetření nátěru z periferní krve ke zhodnocení nových nebo zhoršení se stávajících morfologických abnormalit (např. kapkovité nebo jaderné červené krvinky, nezralé bílé krvinky) nebo cytopenie. Pokud se u pacienta objeví nové morfologické abnormality, nebo se zhorší ty stávající, nebo se rozvine cytopenie, je nutné léčbu eltrombopagem přerušit a zvážit biopsii kostní dřeně, včetně zhodnocení fibrotizace kostní dřěně. Maligní onemocnění a jejich progrese Agonisté trombopoetinového receptoru (TPO-R) jsou růstové faktory, které vedou k expanzi trombopoetických progenitorových buněk, jejich diferenciaci a produkci krevních destiček. TPO-R je exprimován převážně na povrchu buněk myeloidní řady. V teoretické rovině se uvažuje, že agonisté TPO-R mohou stimulovat progresi již přítomné hematopoetické malignity, jakou je např. MDS. Katarakta V toxikologických studiích s eltrombopagem u hlodavců byla pozorována katarakta (viz bod 5.3). Klinický význam tohoto nálezu není známý. Je doporučeno pravidelné vyšetřování pacientů na kataraktu. Ztráta odpovědi na eltrombopag Ztráta odpovědi nebo selhávání v udržení odpovědi krevních destiček na léčbu eltrombopagem při doporučeném dávkovacím rozmezí by měly vést k pátrání po vyvolávajících faktorech, včetně zvýšené tvorby retikulinových vláken v kostní dřeni. 4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Účinky eltrombopagu na jiná léčiva Inhibitory HMG CoA reduktázy Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že eltrombopag není substrátem organického aniontového transportního polypeptidu OATP1B1, ale je inhibitorem tohoto přenašeče. Studie in vitro rovněž
6
prokázaly, že eltrombopag je substrát a inhibitor proteinu rezistence rakoviny prsu (BCRP). Podávání eltrombopagu v dávce 75 mg jednou denně po dobu 5 dnů spolu s jednotlivou dávkou 10 mg rosuvastatinu, jako substrátu OATP1B1 a BCRP, 39 zdravým dospělým subjektům zvýšilo hladinu Cmax rosuvastatinu v plasmě o 103 % (90 % CI: 82 %, 126 %) a AUC0-∞ o 55 % (90 % CI: 42 %, 69 %). Interakce jsou rovněž očekávány s dalšími inhibitory HMG-CoA reduktázy, včetně pravastatinu, simvastatinu a lovastatinu, nicméně klinicky významné interakce se mezi eltrombopagem a atorvastatinem nebo fluvastatinem neočekávají. Pokud jsou statiny podávány spolu s eltrombopagem, mělo by být zváženo snížení dávky statinů a pečlivé monitorování jejich nežádoucích účinků. Substráty OATP1B1 a BCRP Eltrombopag a substráty OATP1B1 (např. metotrexát) a BCRP (např. topotekan a metotrexát) by se měly společně podávát pouze s opatrností. Substráty P450 cytochromu Ve studiích za použití lidských mikrozomů nevykazoval eltrombopag (až do 100 µmol/l) in vitro inhibici CYP450 enzymů 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 a 4A9/11 a naopak inhiboval CYP2C8 a CYP2C9, což bylo měřeno za použití paklitaxelu a diklofenaku jako modelových substrátů. Podávání eltrombopagu v dávce 75 mg jednou denně po dobu 7 dnů 24 zdravým mužům neinhibovalo ani neindukovalo metabolismus modelových substrátů pro 1A2 (kofein), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) nebo 3A4 (midazolam). Pokud bude společně podáván eltrombopag a substráty CYP450, neočekávají se žádné klinicky významné interakce. Účinky jiných léčiv na eltrombopag Polyvalentní kationty (chelace) Eltrombopag tvoří s polyvalentními kationty (jako je železo, kalcium, magnezium, hliník, selen a zinek) cheláty. Podání jednotlivé dávky eltrombopagu 75 mg s antacidem obsahujícím polyvalentní kationty (1524 mg hydroxidu hlinitého a 1425 mg uhličitanu hořečnatého) snížilo plasmatické koncentrace eltrombopagu AUC0-∞ o 70 % (90 % CI: 64 %, 76 %) a Cmax o 70 % (90 % CI: 62 %, 76 %). Antacida, mléčné výrobky a další produkdy obsahující polyvalentní kationty, jako jsou minerální doplňky, musí být podávány alespoň se 4hodinovým odstupem od dávky eltrombopagu, aby se zabránilo významnému snížení absorpce eltrombopagu v důsledku chelace (viz bod 4.2). Interakce s jídlem Podání jednotlivé dávky 50 mg eltrombopagu se standardní vysokokalorickou, na tuky bohatou snídaní obsahující mléčné výrobky snížilo plasmatické koncentrace eltrombopagu AUC0-∞ o 59 % (90 % CI: 54 %, 64 %) a Cmax o 65 % (90 % CI: 59 %, 70 %). Strava s nízkým obsahem kalcia (< 50 mg kalcia), což je např. ovoce, libová šunka, hovězí masa a neobohacený ovocný džus (bez přidaného kalcia, magnezia a železa), neobohacené sójové mléko a neobohacené obiloviny, neměla na plasmatickou expozici eltrombopagu žádný významný dopad, bez ohledu na počet kalorií a obsah tuku (viz bod 4.2). Lopinavir/ritonavir Současné podání eltrombopagu s lopinavirem/ritonavirem (LPV/RTV) může způsobit pokles koncentrace eltrombopagu. Klinická studie u 40 zdravých dobrovolníků ukázala, že současné podání jedné dávky eltrombopagu o velikosti 100 mg a opakovaných dávek LPV/RTV o velikosti 400/100 mg dvakrát denně mělo za následek pokles hladin eltrombopagu v krevní plazmě: AUC(0-∞) byla menší o 17% (90% interval spolehlivosti: 6,6%, 26,6%). S ohledem na uvedené skutečnosti je zapotřebí zvýšená pozornost při současném podávání eltrombopagu s LPV/RTV. Počet destiček by u pacientů
7
při zahájení nebo přerušení terapie lopinavirem/ritonavirem měl být pečlivě monitorován současně s vhodnou úpravou dávky eltrombopagu. Léčivé přípravky k léčbě ITP Léčivé přípravky užívané v klinických studiích k léčbě ITP v kombinaci s eltrombopagem zahrnovaly kortikosteroidy, danazol a/nebo azathioprin, intravenózní imunoglobulin (IVIG) a anti-D imunoglobulin. Pokud je eltrombopag podáván v kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě ITP, měl by být počet krevních destiček monitorován, aby počet krevních destiček nepřesáhl doporučené rozmezí (viz bod. 4.2). 4.6
Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství O užití eltrombopagu u těhotných žen jsou k dispozici pouze omezené nebo žádné údaje. Studie na zvířatech vykazují reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo. Přípravek Revolade není doporučen v průběhu těhotenství ani u žen ve fertilním věku, které neužívají antikoncepci. Kojení Není známo, zda jsou eltrombopag nebo jeho metabolity vylučovány do mateřského mléka. Studie na zvířatech prokazují, že eltrombopag je do mléka pravděpodobně vylučován (viz bod 5.3), proto riziko pro kojence nemůže být vyloučeno. Při zvažování, zda přerušit kojení nebo pokračovat v léčbě přípravkem Revolade nebo ji přerušit, je třeba vzít v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos léčby pro ženu. 4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nebyly provedeny žádné studie účinku na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8
Nežádoucí účinky
Na základě analýz provedených u všech pacientů s chronickou ITP dostávajících eltrombopag ve 3 kontrolovaných a 2 nekontrolovaných klinických studiích byla stanovena celková incidence nežádoucích účinků u subjektů léčených eltrombopagem na 82 % (367/446). Medián trvání expozice eltrombopagu byl 304 dnů a expozice v této populační studii byla 377 paciento-roků. Nežádoucí účinky ve vztahu k léčbě byly zaznamenány u pacientů s chronickou ITP léčených eltrombopagem (n=446), když investigátor klinické studie usoudil, že mají příčinnou souvislost s podávanou léčbou. Nežádoucí reakce jsou níže seřazené podle MedDRA tříd orgánových systémů a podle frekvence. Kategorie frekvencí jsou následující: Velmi časté (≥ 1/10) Časté (≥ 1/100 až < 1/10) Méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100) Vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000) Velmi vzácné (< 1/10000) Není známo (z dostupných údajů nelze stanovit) V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.
8
Infekce a infestace Méně časté faryngitida, infekce močových cest, chřipka, nazofaryngitida, orální herpes, pneumonie, sinusitida, tonzilitida, infekce horních cest dýchacích Novotvary benigní,maligní a blíže neurčené (včetně cyst a polypů) Méně časté
rakovina rektosigmoidea
Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté anémie, anizocytoźa, eozinofilie, hemolytická anémie, leukocytóza, myelocytóza, trombocytopenie, zvýšení hemoglobinu, zvýšení neutrofilních tyček, snížení hemoglobinu, přítomnost myelocytů, zvýšení počtu destiček, snížení leukocytů Poruchy imunitního systému Méně časté
hypersenzitivita
Poruchy metabolizmu a výživy Méně časté anorexie, hypokalémie, snížení chuti k jídlu, zvýšení chuti k jídlu, dna, hypokalcémie, zvýšení kyseliny močové Psychiatrické poruchy Časté Méně časté
insomnie poruchy spánku, anxieta, deprese, apatie, alterace nálady, plačtivost
Poruchy nervového systému Velmi časté bolest hlavy Časté parestezie Méně časté závratě, dysgeuzie, hypoestézie, somnolence, migréna, tremor, poruchy rovnováhy, dysestézie, hemiparéza, migréna s aurou, periferní neuropatie, periferní sensorická neuropatie, porucha řeči, toxická neuropatie, vaskulární bolest hlavy Oční poruchy Časté katarakta, suché oko Méně časté rozmazané vidění, neprůsvitnost čočky, astigmatizmus, kortikální katarakta, konjuktivální hemoragie, bolest oka, zvýšené slzení, retinální hemoragie, retinální pigmentová epiteliopatie, snížení zrakové ostrosti, porucha zraku, abnormální výsledky testů ostrosti zraku, blefaritida a keratokonjuktivitis sicca Poruchy ucha a labyrintu Méně časté
bolest ucha, vertigo
Srdeční poruchy Méně časté tachykardie, akutní infarkt myokardu, kardiovaskulární poruchy, cyanóza, palpitace, sinusová tachykardie, prodloužení intervalu QT na elektrokardiogramu Cévní poruchy
9
Méně časté hluboká žilní trombóza, hypertenze, embolie, návaly horka, superficiální tromboflebitida, návaly, hematomy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté epistaxe, pulmonární embolie, pulmonární infarkt, kašel, nazální dyskomfort, puchýře na orofaryngeální sliznici, orofaryngeální bolest, onemocnění vedlejších dutin nosních, syndrom spánkové apnoe Gastrointestinální poruchy Časté
nauzea, průjem, zácpa, bolest v nadbřišku
Méně časté břišní obtíže, distenze břišní stěny, sucho v ústech, dyspepsie, zvracení, bolesti břicha, krvácení dásní, glosodynie, hemoroidy, krvácení z dutiny ústní, palpační citlivost břicha, abnormální zbarvení stolice, flatulence, otrava jídlem, častější pohyby střev, hematemeza, nepříjemný pocit v dutině ústní. Poruchy jater a žlučových cest Časté
zvýšení AST*, zvýšení ALT*, zvýšení bilirubinu v krvi, hyperbilirubinémie, abnormální funkce jater
Méně časté cholestáza, jaterní léze, zánět jater *Zvýšení ALT a AST se může vyskytnout současně, ačkoliv v nižší frekvenci Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté
vyrážka, pruritus, alopecie
Méně časté ekchymóza, hyperhidróza, generalizovaný pruritus, kopřivka, dermatóza, petechie, chladný pot, erytém, melanóza, noční poty, poruchy pigmentace, dyskolorace kůže, exfoliace kůže, otok tváře Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté
artralgie, myalgie, svalové spazmy, bolesti kostí
Méně časté
svalová slabost, bolest v končetinách, pocit tíže
Poruchy ledvin a močových cest Méně časté renální selhání, leukocyturie, lupoidní nefritida, nykturie, proteinurie, zvýšení hladiny močoviny v krvi, zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení poměru bílkoviny v moči ku kreatininu v moči Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté
únava, periferní otoky
10
Méně časté bolest na hrudi, pocity horka, bolest, hemoragie v místě vpichu injekční jehly, astenie, pocit nervozity, pocit nemoci, zánět ran, onemocnění podobná chřipce, malátnost, záněty sliznic, nekardiální bolest na hrudi, pyrexie, pocit přítomnosti cizího tělesa Vyšetření Méně časté zvýšení albuminu v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení celkové bílkoviny, nárůst hmotnosti, snížení albuminu v krvi, zvýšení pH moči Poranění, otravy a procedurální komplikace Méně časté
pohmoždění, úpal
Tromboembolické příhody Ve 3 kontrolovaných a 2 nekontrolovaných klinických studiích mezi dospělými pacienty s chronickou ITP dostávajícími eltrombopag (n=466) prodělalo 17 subjektů celkem 19 tromboembolických příhod, což zahrnovalo (s klesající frekvencí výskytu) hlubokou žilní trombózu (n = 6), plicní embolii (n = 6), akutní infarkt myokardu (n = 2), cerebrální infarkt (n = 2), embolii (n = 1) (viz bod 4.4). V placebem kontrolované studii, ve které byli pacienti léčeni 2 týdny v rámci přípravy na podstoupení invazivních lékařských zákroků, se u 6 z 261 pacientů s chronickým jaterním onemocněním vyskytlo 7 případů tromboembolických příhod portálního venosního systému. U jednoho dalšího pacienta došlo ke vzniku infarktu myokardu 20 dní poté, co byla podána poslední dávka léku v rámci zaslepené klinické studie. Trombocytopenie po přerušení léčby Ve 3 kontrolovaných klinických studiích byl po přerušení léčby u 8% pacientů léčených eltrombopagem a 8% pacientů ve skupině s placebem pozorován přechodný pokles počtu krevních destiček k hladinám nižším než výchozím (viz bod 4.4). Zvýšená tvorba retikulinových vláken v kostní dřeni V průběhu programu žádný jedinec nevykazoval příznaky klinicky relevantních abnormalit kostní dřeně nebo klinických nálezů, které by naznačovaly dysfunkci kostní dřeně. U jednoho pacienta byla léčba eltrombopagem přerušena kvůli tvorbě retikulinových vláken v kostní dřeni (viz bod 4.4). 4.9
Předávkování
V případě předávkování může dojít k výraznému zvýšení počtu krevních destiček, což může vést k trombotickým nebo tromboembolickým komplikacím. V případě předávkování by mělo být zváženo perorální podání přípravků obsahujících kationty kovů, jako je kalcium, hliník, nebo magnézium k chelaci eltrombopagu a tím ke snížení jeho absorpce. Je nutné pečlivé sledování počtu krevních destiček. Léčbu eltrombopagem je možné znovu zahájit v souladu s dávkovacími doporučeními (viz bod 4.2). V klinických studiích byl zaznamenán jeden případ předávkování, kdy jedinec požil 5000 mg eltrombopagu. Zaznamenané nežádoucí účinky zahrnovaly mírnou vyrážku, přechodnou bradykardii, elevaci ALT a AST a únavu. Jaterní enzymy hodnocené mezi dnem 2 a 18 po požití kulminovaly k hodnotám odpovídajícím 1,6násobku horní hranice normy u AST, 3,9násobku horní hranice normy u ALT a 2,4násobku horní hranice normy u celkového bilirubinu. Počet krevních destiček byl 672 000/µl 18. den po požití a maximální počet krevních destiček byl 929 000/µl. Všechny nežádoucí účinky odezněly bez následků a nevyžadovaly další léčbu.
11
Protože eltrombopag není významně vylučován ledvinami a je vysoce vázán na plasmatické proteiny, nepředpokládá se, že by hemodialýza byla účinnou metodou urychlení eliminace eltrombopagu. 5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Hemostatika, ATC kód: B02BX 05 Mechanismus účinku Trombopoetin (TPO) je hlavní cytokin zapojený do regulace megakaryopoezy a tvorby krevních destiček, je to endogenní ligand pro TPO-R. Eltrombopag interaguje s transmembránovou doménou lidského TPO-R a iniciuje signalizační kaskádu podobnou (ale ne identickou) endogennímu trombopoetinu, indukuje proliferaci a diferenciaci megakaryocytů z progenitorových buněk kostní dřeně. Klinické studie Dvě randomizované dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studie fáze III RAISE (TRA102537) a TRA100773B a dvě otevřené studie REPEAT (TRA 108057) a EXTEND (TRA 105325) hodnotily bezpečnost a účinnost eltrombopagu u dospělých pacientů, již dříve léčených, s chronickou ITP. Celkově byl eltrombopag podáván 277 pacientům po dobu nejméně 6 měsíců a 202 pacientům po dobu nejméně jednoho roku. Dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie RAISE: 197 pacientů bylo randomizováno v poměru 2:1 do skupin s eltrombopagem (n=135) a s placebem (n=62) a randomizace byla rozvrstvena s ohledem na to, zda pacient podstoupil splenektomii či nikoliv, na užití ITP medikace na počátku a výchozí počet krevních destiček. Dávka eltrombopagu byla v průběhu 6měsíční léčebné periody upravována podle individuálního počtu krevních destiček. Všechny osoby zahajovaly léčbu eltrombopagem v dávce 50 mg. Ode dne 29 až do konce léčby bylo 15 až 28 % pacientů léčených eltrombopagem udržováno na dávce ≤ 25 mg a 29 až 53 % dostávalo 75 mg. Pacienti mohli navíc omezit současně užívané ITP léčivé přípravky a v případě potřeby užít záchranné terapie podle místních standardů. Více než polovina pacientů v každé léčebné skupině měla ≥ 3 předchozí léčby ITP a 36 % pacientů podstoupilo v minulosti splenektomii. Medián výchozího počtu krevních destiček byl 16000/µl u obou léčebných skupin a ve skupině s eltrombopagem byl v průběhu léčby ode dne 15 udržován při všech návštěvách nad 50000/µl; naproti tomu medián počtu krevních destiček v placebem kontrolované skupině zůstával v průběhu celé studie pod 30000/µl. Výsledný počet krevních destiček v rozmezí 50000 - 400000/µl, bez záchranné medikace, byl dosažen u významně vyššího počtu pacientů ve skupině léčené eltrombopagem v průběhu 6 měsíců léčby p < 0,001. 54 % pacientů léčených eltrombopagem a 13 % pacientů léčených placebem dosáhlo tohoto rozmezí odpovědi po 6 týdnech léčby. Podobná odpověď krevních destiček byla udržována v průběhu celé studie, s 52% a 16% pacientů reagujícími na léčbu na konci 6měsíční léčebné periody.
12
Tabulka 2. Sekundární výsledky účinnosti ze studie RAISE Eltrombopag N = 135 Klíčové sekundární cíle Souhrnný počet týdnů s počtem krevních destiček ≥ 50000 400000/µl, Průměr (SD) Pacienti s ≥ 75 % hodnotami v cílovém rozmezí (50000 až 400000/μl), n (%) P-hodnota a Pacienti s krvácením (WHO stupně 1-4) kdykoli v průběhu 6 měsíců, n (%) P-hodnota a
11,3 (9,46)
2,4 (5,95)
51 (38)
4 (7) < 0,001
106 (79)
56 (93) 0,012
Pacienti s krvácením (WHO stupně 2-4) kdykoli v průběhu 6 měsíců, n (%) P-hodnota a Nutnost záchranné terapie, n (%) P-hodnota a Pacienti s ITP terapií na počátku studie (n) Pacienti, kteří se pokusili snížit nebo přerušit původní terapii, n (%)b P-hodnota a a b
Placebo N = 62
44 (33)
32 (53) 0,002
24 (18)
25 (40) 0,001
63 37 (59)
31 10 (32) 0,016
Model logistické regrese upravený podle parametrů stratifikace při randomizaci 21 ze 63 ( 33%) pacientů léčených eltrombopagem postupně přerušili veškerou původní léčbu ITP.
Při počátečním vyšetření bylo u více než 70 % pacientů v každé léčebné skupině zaznamenáno nějaké krvácení (WHO stupeň 1-4) a u více než 20 % pacientů to bylo krvácení klinicky významné (WHO stupeň 2-4). Poměr pacientů léčených eltrombopagem s jakýmkoli krvácením (stupeň 1-4) a klinicky významným krvácením (stupeň 2-4) byl snížen z výchozích hodnot o přibližně 50 % ode dne 15 až do konce studie v průběhu 6měsíční periody léčby. TRA100773B: primárním cílem účinnosti byl poměr reagujících pacientů, definovaných jako pacienti, u kterých se zvýšil počet krevních destiček na ≥ 50000/µl ve dni 43 z výchozích hodnot, které byly < 30000/µl; pacienti, kteří předčasně vystoupili ze studie z důvodu počtu krevní destiček > 200000/µl, byli považováni za respondéry a ti, kteří vystoupili ze studie z jakéhokoli jiného důvodu, byli považováni za non-respondéry bez ohledu na počet krevních destiček. Celkem 114 již dříve léčených pacientů pro chronickou ITP bylo randomizováno v poměru 2:1 do skupiny s eltrombopagem (n=76) a skupiny s placebem (n=38). Tabulka 3. Výsledky účinnosti ze studie TRA 100773B Eltrombopag N = 74
Placebo N = 38
73
37
43 (59)
6 (16)
Klíčové primární cíle Vhodné k analýzám účinnosti, n Pacienti s počtem krevních destiček ≥ 50000/μl po 42 dnech dávkování (v porovnání s výchozími hodnotami < 30000/μl), n (%)
< 0,001
P hodnotaa Klíčové sekundární cíle Pacienti s krvácením ke dni 43, n Krvácení (WHO stupeň 1-4) n (%) P hodnotaa
51
30
20 (39)
18 (60) 0.029
a – Model logistické regrese upravený podle parametrů stratifikace při randomizaci
13
V obou studiích (RAISE a TRAA100773B) byl poměr pacientů odpovídajících na léčbu eltrombopagem oproti placebu podobný bez ohledu na užitou ITP léčbu, přítomnost nebo nepřítomnost splenektomie v anamnéze a výchozí počet krevních destiček (≤ 15000/µl, ≥ 15000/µl) při randomizaci. Ve studiích RAISE a TRA100773B v podskupině pacientů s výchozím počtem krevních destiček ≤ 15000/µl nedosáhl medián počtu krevních destiček cílových hladin (> 50000/µl), ačkoliv v obou studiích 43 % těchto pacientů léčených eltrombopagem po 6 týdnech na léčbu odpovědělo. Navíc ve studii RAISE 42 % pacientů s výchozím počtem krevních destiček ≤ 15000/µl léčených eltrombopagem na konci 6 měsíční léčby na léčbu odpovědělo. Čtyřicet dva až 60 % pacientů léčených eltrombopagem ve studii RAISE dostávalo dávku 75 mg od dne 29 až do ukončení léčby. V otevřené studii opakovaných dávek (3 cykly 6týdenní léčby, následované 4 týdny bez léčby) bylo prokázáno, že epizodické užití s mnohočetnými cykly eltrombopagu nevykazuje ztrátu účinku. Eltrombopag byl podáván 299 pacientům v otevřené rozšířené studii; 126 pacientů ukončilo 1 rok léčby, 48 pacientů ukončilo 18 měsíců léčby a 17 pacientů ukončilo 2 roky léčby. Medián výchozího počtu krevních destiček před začátkem podávání eltrombopagu byl 19500/µl. Medián počtu krevních destiček v měsících 12, 18 a 24 byl 68000/µl, 75000/µl a 119000/µl (v příslušném pořadí). Pediatrická populace Evropská léková agentura odložila povinnost předložit výsledky klinických studií s přípravkem Revolade u různých skupin dětských pacientů trpících chronickou idiopatickou trombocytopenickou purpurou (ITP) (viz bod 4.2 týkající se použití přípravku v pediatrii). 5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika Údaje plasmatických koncentrací eltrombopagu v čase shromážděné u 88 osob s ITP ve studiích TRA100773A a TRA 100773B byly kombinovány s údaji od 111 zdravých dospělých osob v populační farmakokinetické analýze. Odhady plasmatické AUC(0-τ) a Cmax eltrombopagu u pacientů s ITP jsou uvedeny níže (tabulka 4). Tabulka 4. Geometrický průměr (95 % intervaly spolehlivosti) rovnovážného stavu plasmatických farmakokinetických parametrů eltrombopagu u dospělých pacientů s ITP Dávka eltrombopagu, jednou denně
N
AUC(0-τ)a, μg.h/ml
Cmaxa , μg/ml
30 mg
28
47 (39, 58)
3,78 (3,18; 4,49)
50 mg
34
108 (88, 134)
8,01 (6,73; 9,53)
75 mg
26
168 (143, 198)
12,7 (11,0; 14,5)
a - AUC(0-τ) a Cmax podle post-hoc hodnocení populační farmakokinetiky.
Absorpce a biologická dostupnost Eltrombopag je vstřebáván s vrcholovou koncentrací objevující se 2 až 6 hodin po perorálním podání. Podání eltrombopagu společně s antacidy nebo dalšími produkty obsahujícími polyvalentní kationty, jakou jsou mléčné výrobky a minerální doplňky, významně redukuje expozici eltrombopagu (viz bod 4.2). Absolutní perorální biologická dostupnost eltrombopagu po podání u lidí zatím nebyla stanovena. Na základě exkrece močí a vylučování metabolitů stolicí byla perorální absorpce materiálu
14
souvisejícího s lékem po podání jednotlivé dávky 75 mg roztoku eltrombopagu stanovena na nejméně 52%. Distribuce Eltrombopag je vysoce vázán na lidské plasmatické proteiny (> 99,9%), převážně na albumin. Eltrombopag je substrát BCRP, ale není substrátem P-glykoproteinu ani AOTP1B1. Metabolismus Eltrombopag je primárně metabolizován štěpením, oxidací a konjugací s glukuronovou kyselinou, glutathionem nebo cysteinem. V radioaktivně značené studii u člověka tvořil eltrombopag přibližně 64% plasmatické radioaktivně značené AUC0-∞. Menšinové metabolity byly vzhledem ke glukuronidaci a oxidaci rovněž detekovány. Studie in vitro naznačují, že CYP1A2 a CYP2C8 jsou zodpovědné za oxidativní metabolismus eltrombopagu. Uridindifosfoglukuronyltransferáza UGT1A1 a UGT1A3 jsou zodpovědné za glukuronidaci a bakterie v dolním gastrointestinálním traktu mohou být zodpovědné za řetězec štěpení. Eliminace Absorbovaný eltrombopag je významně metabolizován. Hlavní cesta exkrece eltrombopagu je stolicí (59 %), 31 % dávky bylo nalezeno v podobě metabolitů v moči. Nezměněná mateřská látka (eltrombopag) nebyla v moči detekována. Nezměněný eltrombopag je vylučován stolicí v množství odpovídajícím přibližně 20 % dávky. Plasmatický eliminační poločas eltrombopagu je přibližně 21 32 hodin. Farmakokinetické interakce Na základě humánní studie s radioaktivně značeným eltrombopagem hraje v metabolizmu eltrombopagu glukuronidace menší roli. Studie lidských jaterních mikrozomů označily UGT1A1 a UGT1A3 jako enzymy zodpovědné za glukuronidaci eltrombopagu. Eltrombopag byl inhibitorem značného počtu UGT eznymů in vitro. Klinicky významné lékové interakce zahrnující glukuronidaci se vzhledem k omezenému podílu jednotlivých UGT enzymů v glukuronidaci eltrombopagu nepředpokládají. Přibližně 21 % dávky eltrombopagu může projít oxidativním metabolismem. Studie na lidských jaterních mikrozomech identifikovaly CYP1A2 a CYP2C8 jako enzymy zodpovědné za oxidaci eltrombopagu. Na základě údajů in vitro a in vivo eltrombopag neinhibuje ani neindukuje enzymy CYP (viz bod 4.5). In vitro studie prokazují, že eltrombopag je inhibitorem OATP1B1 transportéru a inhibitorem BCRP transportéru a eltrombopag zvyšoval expozici OATP1B1 a BCRP substrátu rosuvastatinu v klinické studii lékové interakce (viz bod 4.5). V klinických studiích s eltrombopagem bylo doporučeno snížení dávky statinů o 50 %. Eltrombopag vytváří cheláty s polyvalentními kationty, jako je železo, kalcium, magnézium, hliník, selen a zinek (viz body 4.2 a 4.5). Podání jednotlivé dávky 50 mg eltrombopagu se standardní vysokokalorickou, na tuky bohatou snídaní, která obsahovala mléčné výrobky, snížilo plasmatické AUC(0-∞) a Cmax eltrombopagu, zatímco potraviny s nízkým obsahem kalcia (< 50 mg kalcia) neměly na plasmatickou expozici eltrombopagu významný dopad, bez ohledu na jejích kalorickou hodnotu nebo obsah tuků (viz body 4.2 a 4.5).
15
Zvláštní skupiny pacientů Porucha renálních funkcí Farmakokinetika eltrombopagu byla studována po podání eltrombopagu dospělým osobám s poruchou funkce ledvin. Po podání jednotlivé dávky 50 mg byla AUC0-∞ eltrombopagu o 32 % až 36 % nižší u osob s mírnou a středně závažnou poruchou funkce ledvin a o 60 % nižší u osob se závažnou poruchou funkce ledvin v porovnání se zdravými dobrovolníky. Mezi jednotlivými pacienty s poruchou renálních funkcí a zdravými dobrovolníky byla značná variabilita a významný přesah v expozici. Koncentrace nevázaného (aktivního) eltrombopagu u takto vysoce na proteiny vázaného léčivého přípravku nebyla měřena. Pacienti s poruchou renálních funkcí by měli užívat eltrombopag s opatrností a za pečlivého sledování, např. sledováním sérové koncentrace kreatininu a/nebo rozbory moči (viz bod 4.2). Porucha jaterních funkcí Farmakokinetika eltrombopagu byla studována po podání eltrombopagu dospělým osobám s poruchou jaterních funkcí. Po podání jednotlivé dávky 50 mg byla AUC0-∞ eltrombopagu o 41 % vyšší u osob s mírnou poruchou jaterních funkcí a o 80 % až 93 % vyšší u osob se středně závažnou až závažnou poruchou jaterních funkcí v porovnání se zdravými dobrovolníky. Mezi pacienty s poruchou jaterních funkcí a zdravými dobrovolníky byla značná variabilita a významný přesah v expozici. Koncentrace nevázaného (aktivního) eltrombopagu u takto vysoce na proteiny vázaného léčivého přípravku nebyla měřena. Eltrombopag by proto neměl být podáván pacientům se středně závažnou až závažnou poruchou jaterních funkcí (Child Pughovo skóre ≥7), jestliže nelze předpokládat, že benefit léčby převáží riziko vzniku trombózy portální žíly (viz body 4.2 a 4.4). Rasy Vliv východoasijské rasy na farmakokinetiku eltrombopagu byl hodnocen za použití populačních farmakokinetických analýz u 111 zdravých dospělých (z toho 31 východní Asiaté) a 88 pacientů s ITP (z toho 18 východní Asiaté). Na základě hodnocení z populačních farmakokinetických analýz měli pacienti z východní Asie (např. Japonci, Číňané, Tchajwanci a Korejci) s ITP přibližně o 87 % vyšší plasmatické hodnoty AUC(0-τ) eltrombopagu v porovnání s pacienty mimo východní Asii, což byli převážně běloši, bez úpravy rozdílů tělesné hmotnosti (viz bod 4.2). Pohlaví Vliv pohlaví na farmakokinetiku eltrombopagu byl hodnocen v populační farmakokinetické analýze u 111 zdravých dospělých (14 žen) a 88 pacientů s ITP (57 žen). Na základně hodnocení těchto analýz měly pacientky (ženy) s ITP přibližně o 50 % vyšší plasmatické AUC(0-τ) eltrombopagu v porovnání s pacienty (muži), bez úpravy rozdílů tělesné hmotnosti. 5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Vzhledem k unikátní specificitě TPO receptoru nestimuluje eltrombopag produkci krevních destiček u myší, potkanů ani u psů. Proto údaje od těchto zvířat nemodelují plně možné nežádoucí účinky ve vztahu k farmakologii eltrombopagu u lidí, včetně studií reprodukce a kancerogenity. Katarakta ve vztahu k léčbě byla zaznamenána u hlodavců a byla závislá na dávce a na čase. Při ≥6násobku klinických expozic u člověka podle AUC byla u myší pozorována katarakta po 6 týdnech a u potkanů po 28 týdnech podávání. Při ≥ 4násobku klinické expozice u člověka podle AUC byla katarakta pozorována u myší po 13 týdnech a u potkanů po 39 týdnech podávání. Katarakta nebyla pozorována u psů po 52 týdnech podávání (2násobek klinické expozice u člověka podle AUC). Klinický význam těchto nálezů není známý (viz bod 4.4). Ve studiích trvajících až 14 dní byla u myší a potkanů při expozicích, které byly obecně spojovány s morbiditou a mortalitou, pozorována renální tubulární toxicita. Tubulární toxicita byla rovněž pozorována při 2leté studii kancerogenity u myší při perorálních dávkách 25, 75 a 150 mg/kg/den.
16
Účinky byly méně závažné při nižších dávkách a byly charakterizovány spektrem regenerativních změn. Expozice nejnižší dávce odpovídala 1,2násobku klinické expozice u člověka podle AUC. Renální nežádoucí účinky nebyly pozorovány u potkanů po 28 týdnech expozice odpovídající 4násobku ani u psů po 52 týdnech expozice odpovídající 2násobku klinické expozice u člověka podle AUC. Klinický význam těchto nálezů není známý. Hepatocytární degenerace a/nebo nekróza, často doprovázená zvýšením sérových hladin jaterních enzymů, byla pozorována u myší, potkanů a psů při dávkách, které byly spojeny s morbiditou a mortalitou nebo byly špatně tolerovány. Nebyly pozorovány žádné jaterní nežádoucí účinky při chronickém podávání u potkanů (28 týdnů) při expozici odpovídající 4násobku ani u psů (52 týdnů) při expozici odpovídající 2násobku klinické expozice u člověka podle AUC. Při špatně tolerovaných dávkách u potkanů a psů (> 10násobek maximální klinické expozice u člověka podle AUC) byl v krátkodobých studiích pozorován pokles počtu retikulocytů a regenerativní erytroidální hyperplasie kostní dřeně (ta pouze u potkanů). Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky na množství červených krvinek nebo počet retikulocytů po podávání maximálních tolerovaných dávek až do 28 týdnů u potkanů, 52 týdnů u psů a 2 let u myší nebo potkanů. Tyto maximální tolerované dávky odpovídaly 2 až 4násobkům maximání klinické expozice u člověka podle AUC. Endostální hyperostóza byla pozorována v 28týdenní studii toxicity u potkanů při netolerovaných dávkách 60 mg/kg/den (6násobek maximální klinické expozice u člověka podle AUC). Nebyly pozorovány žádné kostní změny u myší ani potkanů po celoživotní expozici (2 roky) při čtyřnásobku maximální klinické expozice u člověka podle AUC. Eltrombopag nebyl kancerogenní u myší při dávkách až do 75 mg/kg/den ani u potkanů při dávkách až 40 mg/kg/den (až 4násobná expozice oproti klinické expozici u člověka podle AUC). Ve studii bakteriálních mutací ani ve dvou in vivo studiích u potkanů (mikronucleus a nepravidelná syntéza DNA, 10násobek klinické expozice u člověka podle Cmax) nebyl eltrombopag mutagenní ani klastogenní. V in vitro studii myších lymfomů byl eltrombopag hraničně pozitivní (< 3násobné zvýšení ve frekvenci mutací). Tyto in vitro a in vivo nálezy naznačují, že eltrombopag nezakládá genotoxické riziko pro člověka. Eltrombopag neovlivňoval fertilitu samic, časný vývoj embrya ani embryofetální vývoj u potkanů při dávkách až do 20 mg/kg/den (dvojnásobek klinické expozice u člověka podle AUC). Rovněž nebyl prokázán žádný účinek na embryofetální vývoj u králíků při dávkách až do 150 mg/kg/den, nejvyšších testovaných dávkách (0,5násobek klinické expozice u člověk podle AUC). Nicméně při maternální toxické dávce 60 mg/kg/den (6násobek klinické expozice u člověk podle AUC) bylo u potkanů podávání eltrombopagu spojeno s embryonální letalitou (zvýšení pre a postimplantačních ztrát), se snížením fetální tělesné hmotnosti a hmotnosti gravidního uteru ve studii fertility samic a s nízkou incidencí cervikálních žeber a redukcí fetální tělesné hmotnosti ve studii embryofetálního vývoje. Eltrombopag neovlivňoval samčí fertilitu u potkanů při dávkách až 40 mg/kg/den, nejvyšší testované dávky (3násobek klinické expozice u člověk podle AUC). Ve studii pre- a postnatálního vývoje u potkanů nebyly žádné nežádoucí účinky na březost, vrh a laktaci u F0 potkaních samic při mateřských netoxických dávkách (10 a 20 mg/kg/den) a žádné účinky na růst, vývoj, neurobehaviorální a reprodukční funkce mláďat (F1). Eltrombopag byl detekován v plasmě všech F1 potkaních mláďat po celých 22 hodin testovací periody po podání léčivého přípravku F0 matkám, což naznačuje, že potkaní mláďata byla exponována eltrombopagu pravděpodobně prostřednictvím sání. In vitro studie s eltrombopagem naznačují potenciální riziko fototoxicity, nicméně u hlodavců nebyly zaznamenány žádné příznaky kožní fototoxicity (10násobek klinické expozice u člověk podle AUC) ani okulární fototoxicity (≥ 5násobek klinické expozice u člověka podle AUC). Mimoto, studie klinické farmakologie u 36 osob neprokázala, že by se citlivost na světlo zvětšovala po podání 75 mg eltrombopagu. Toto bylo měřeno indexem zpožděné fototoxicity. Nicméně riziko možného vzniku fotoalergické odpovědi nelze vyloučit, protože nebyly provedeny specifické preklinické studie.
17
6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1
Seznam pomocných látek
Jádro tablety Magnesium-stearát Mannitol (E421) Mikrokrystalická celulóza Povidon (K30) Sodná sůl karboxymethylškrobu typu A Potah tablety Hypromelóza Makrogol 400 Polysorbát 80 Oxid titaničitý (E171) 6.2
Inkompatibility
Neuplatňuje se. 6.3
Doba použitelnosti
4 roky 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5
Druh obalu a velikost balení
Hliníkový blistr (PA/Al/PVC/Al) v krabičce obsahující 14 nebo 28 potahovaných tablet a multipack obsahující 84 (3 balení po 28) potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
GlaxoSmithKline Trading Services Limited 6900 Cork Airport Business Park Kinsale Road Cork Irsko
18
8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
10.
DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
19
1.
NÁZEV PŘÍPRAVKU
Revolade 50 mg potahované tablety 2.
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje eltrombopagum olaminum v množství odpovídajícím 50 mg eltrombopagu. Pomocné látky: Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.
LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta. Kulatá bikonvexní hnědá potahovaná tableta s vyraženým 'GS UFU' a '50' na jedné straně. 4.
KLINICKÉ ÚDAJE
4.1
Terapeutické indikace
Přípravek Revolade je určen k léčbě dospělých pacientů s chronickou imunitní (idiopatickou) trombocytopenickou purpurou (ITP) po splenektomii, kteří jsou refrakterní k jiným způsobům léčby (jako např. kortikosteroidy, imunoglobuliny). Podání přípravku Revolade lze zvážit jako druhou linii léčby u dospělých pacientů bez splenektomie, u kterých je chirurgický zákrok kontraindikován. 4.2
Dávkování a způsob podání
Léčba eltrombopagem by měla být pod vedením lékaře, který má zkušenosti s léčbou hematologických onemocnění . Dávkování eltrombopagu musí být nastaveno individuálně podle počtu krevních destiček pacienta. Cílem léčby eltrombopagem by nemělo být normalizace počtu krevních destiček, avšak udržení počtu krevních destiček na takové výši, která je dostatečná k prevenci vzniku krvácení (>50 000/µl). U většiny pacientů trvá 1-2 týdny, než dojde k měřitelnému zvýšení počtu krevních destiček (viz bod 5.1). Dospělí Doporučená zahajovací dávka eltrombopagu je 50 mg jednou denně. U pacientů s východoasijským původem by léčba eltrombopagem měla být zahájena redukovanou dávkou 25 mg jednou denně (viz bod 5.2). Monitorování a úprava dávkování Po zahájení léčby eltrombopagem se dávky postupně upravují do dosažení a udržení počtu krevních destiček ≥ 50000/µl, který je nutné ke snížení rizika krvácení. Nepřekračujte dávku 75 mg denně. V průběhu léčby eltrombopagem doporučujeme pravidelné sledování hematologických parametrů a hladiny jaterních testů. Úprava dávkovacího režimu eltrombopagu se provádí v závislosti na počtu krevních destiček podle tabulky 1. Během léčby eltrombopagem se stanovuje krevní obraz, včetně
20
počtu krevních destiček a provedení nátěrů z periferní krve, v týdenním intervalu až do dosažení stabilního počtu krevních destiček (≥ 50 000/µl po dobu nejméně 4 týdnů). Poté se krevní obraz, včetně počtu krevních destiček a nátěrů z periferní krve, monitoruje měsíčně. Klinicky indikované by mělo být užití nejnižší účinné dávky potřebné k udržení počtu krevních destiček. Tabulka 1. Úprava dávkování eltrombopagu Počet krevních destiček Úprava dávky nebo odpovědi < 50000/µl po alespoň 2 týdnech Zvyšte denní dávku o 25 mg až k maximální dávce 75 mg/den. léčby ≥ 50000/µl až ≤ 150000/µl
Užijte nejnižší dávky eltrombopagu a/nebo souběžnou léčbu ITP k udržení počtu krevních destiček, který zabrání krvácení nebo povede ke snížení jeho rizika.
> 150000/µl až ≤ 250000/µl
Snižte denní dávky o 25 mg. Vyčkejte 2 týdny k posouzení efektu tohoto kroku a jakýchkoliv následných úprav dávkování,
> 250000/µl
Vysaďte eltrombopag; zvyšte kontrolu počtu krevních destiček na 2x týdně. Jakmile je počet krevních destiček ≤ 100000/µl, znovu zahajte léčbu s denní dávkou sníženou o 25 mg.
Eltrombopag může být podáván spolu s jinou léčbou ITP. Upravte dávkovací režim konkomitantní léčby ITP tak, aby se předešlo nadměrnému zvýšení počtu krevních destiček v průběhu terapie eltrombopagem. Jakákoliv změna dávkování se na počtu krevních destiček u pacienta projeví minimálně za 2 týdny, proto před zvažováním další úpravy dávky je nutno vyčkat tuto dobu. Standardní úprava dávky eltrombopagu, ať už jde o její zvýšení nebo snížení, byla měla být 25 mg jednou denně. Nicméně u malého počtu pacientů může být nezbytná kombinace potahovaných tablet různé síly v různé dny. Přerušení léčby Pokud počet krevních destiček nestoupne k hladinám dostatečným k zabránění klinicky závažného krvácení v průběhu čtyř týdnů léčby eltrombopagem v dávce 75 mg jednou denně, měla by být léčba eltrombopagem přerušena. Pacienti by měli být pravidelně klinicky sledováni a o pokračování léčby má být rozhodnuto pouze po individuálním zhodnocení léčby ošetřujícím lékařem. Je možné, že se po přerušení léčby znovu objeví trombocytopenie (viz bod 4.4). Porucha renálních funkcí Žádná úprava dávky není u pacientů s poruchou renálních funkcí nutná. Pacienti s poruchou renálních funkcí by měli eltrombopag užívat pouze s opatrností a za pečlivého sledování , např. stanovováním hladiny sérového kreatininu a/nebo analýzou moče (viz bod 5.2).
21
Porucha jaterních funkcí Eltrombopag by neměl být podáván pacientům se středně závažnou až závažnou poruchou jaterních funkcí (Child Pughovo skóre ≥7), jestliže nelze předpokládat, že benefit léčby převáží riziko vzniku trombózy portální žíly(viz bod 4.4). Pokud je podávání přípravku Revolade pokládáno za nutné, musí lékař započít léčbu startovací dávkou 25mg jednou denně. U pacientů s chronickým onemocněním jater, kteří byli léčeni eltrombopagem v dávce 75 mg jednou denně po dobu dvou týdnů jako příprava před plánovanými lékařskými zákroky invazivního charakteru, bylo zjištěno zvýšené riziko vzniku tromboembolických příhod (viz body 4.4 a 4.8). Pediatrická populace Vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti není přípravek Revolade doporučen k užití u dětí a mladistvých do 18 let věku. Starší pacienti O užití eltrombopagu u pacientů ve věku 65 let a starších jsou k dispozici pouze omezené údaje. V klinických studiích s eltrombopagem nebyl celkově pozorován žádný významný rozdíl v bezpečnosti eltrombopagu mezi jedinci ve věku alespoň 65 let a jedinci mladšími. Další zaznamenané klinické zkušenosti nenaznačují rozdíl v odpovědi mezi staršími a mladšími pacienty, ale nemůže být vyloučena vyšší citlivost některých starších osob. Pacienti z východní Asie U pacientů, kteří mají předky z východní Asie (jako jsou Čínané, Japonci, Tchajwanci a Korejci), může být zváženo zahájení léčby eltrombopagem v redukované dávkce 25 mg jednou denně (viz bod 5.2). Mělo by se pokračovat ve sledování počtu krevních destiček pacienta a postupovat podle standardních kritérií pro další úpravu dávkování. Způsob podání Tablety se mají podávat perorálně. Eltrombopag by měl být užit nejméně čtyři hodiny před užitím nebo nejméně čtyři hodiny po užití jakéhokoli z produktů, jako jsou antacida, mléčné výrobky (nebo jiné potraviny obsahující kalcium), nebo minerální doplňky obsahujících polyvalentní kationty (např. železo, kalcium, magnezium, hliník, selen a zinek) (viz body 4.5 a 5.2). 4.3
Kontraindikace
Hypersenzitivita na eltrombopag nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. 4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Diagnóza idiopatické trombocytopenické purpury (ITP) u dospělých a starších pacientů by měla být potvrzena vyloučením přítomnosti jiných onemocnění, u kterých je jedním z příznaků rovněž výskyt trombocytopenie. V průběhu léčby ITP by se u pacientů mělo zvážit provedení aspirace kostní dřeně a provedení trepanobiopsie, a to obzvláště u pacientů starších 60 let a u pacientů se systémovými projevy onemocnění nebo abnormálními příznaky choroby. Účinnost a bezpečnost eltrombopagu nebyla stanovena pro užití u jiných trombocytopenických stavů, včetně chemoterapií indukované trombocytopenie a myelodysplatických syndromů (MDS).
22
Riziko hepatotoxicity Podávání eltrombopagu může způsobit abnormality jaterních funkcí. V klinických studiích s eltrombopagem bylo pozorováno zvýšení sérové hladiny alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST) a bilirubinu (viz bod 4.8). Tyto nálezy byly většinou mírné (stupeň 1-2), reverzibilní a nebyly doprovázeny žádnými klinicky významnými symptomy, které by mohly naznačovat poruchu jaterních funkcí. Ve 3 placebemkontrolovaných studiích měl 1 pacient ze skupiny s placebem a 1 pacient se skupiny s eltrombopagem abnormalitu jaterních testů stupně 4. Sérové hladiny ALT, AST a bilirubinu se stanovují před zahájením terapie eltrombopagem, poté každé 2 týdny v průběhu fáze úpravy dávkování a následně jednou za měsíc po stabilizaci dávky. Abnormální hladiny jaterních testů je nutno opakovaně zhodnotit v průběhu 3 až 5 dnů. Pokud jsou abnormality potvrzeny, monitorují se sérové hladiny jaterních testů až do doby vymizení abnormálních hodnot, jejich následné stabilizace nebo návratu k výchozím hodnotám. Terapie eltrombopagem by se měla přerušit, pokud hladiny ALT stoupají (nad 3 – násobek horní hranice normy) a pokud jsou: • Progresivní, nebo • přetrvávají po dobu ≥ 4 týdnů, nebo • jsou doprovázeny zvýšením hladiny přímého bilirubinu, nebo • jsou doprovázeny klinickými příznaky jaterního poškození nebo průkazem jaterní dekompenzace. Pokud je eltrombopag podáván pacientům s jaterním onemocněním, je třeba jim věnovat zvýšenou pozornost. Trombotické/tromboembolické komplikace U pacientů s ITP se mohou objevit trombotické nebo tromboembolické komplikace. Pokud je počet destiček vyšší než jsou normální hodnoty počtu krevních destiček existuje teoretické riziko vzniku trombotických/tromboembolických komplikací. V klinických studiích s eltrombopagem byl pozorován výskyt tromboembolických příhod u pacientů u kterých byly hodnoty počtu destiček nízké nebo normální. Opatrnosti je třeba, pokud je eltrombopag podáván pacientům se známými tromboembolickými rizikovými faktory zahrnujícími mj. vrozené poruchy (např. faktoru V Leiden) nebo získané poruchy (deficience AT III, antifosfolipidový syndrom), pokročilý věk, dlouhou dobu imobilizace, přítomnost maligního onemocnění, léčbu kontraceptivy, hormonální substituční léčbu, provedení chirurgického zákroku, přítomnost traumatu, výskyt obezity a kouření.Pokud počet krevních destiček překročí cílové hladiny, je potřeba jejich počet pečlivě monitorovat a zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby eltrombopagem (viz bod 4.2). U pacientů s přítomností rizikových faktorů (jakékoliv etiologie) pro vznik tromboembolických příhod je zapotřebí zvážit poměr rizika a prospěchu. U pacientů s chronickým onemocněním jater, kteří byli léčeni eltrombopagem v dávce 75 mg jednou denně po dobu dvou týdnů před plánovanými lékařskými zákroky invazivního charakteru bylo zjištěno zvýšené riziko vzniku tromboembolických příhod. Z těchto důvodů by eltrombopag neměl být užíván u pacientů se středně závažným až závažným poškozením funkce jater (Child-Pugh skóre ≥7), pokud předpokládaný benefit léčby eltrombopagem nepřeváží potenciální riziko vzniku trombózy portální žíly (viz body 4.2 a 4.8). Krvácení po přerušení léčby eltrombopagem Při přerušení léčby eltrombopagem se pravděpodobně znovu objeví trombocytopenie. Po přerušení léčby eltrombopagem se počet krevních destiček vrátí u většiny pacientů k výchozím hodnotám v průběhu 2 týdnů, což zvyšuje riziko krvácení a v některých případech to ke krvácení může vést. Toto
23
riziko se zvyšuje, pokud je léčba eltrombopagem přerušena při současném podávání antikoagulačních nebo antiagregačních přípravků. Při přerušení léčby eltrombopagem se doporučuje znovu zahájit léčbu ITP v souladu se současnými léčebnými postupy. Další léčebný postup může zahrnovat přerušení antikoagulační a/nebo antiagregační terapie; změnu antikoagulační léčby nebo podání krevních destiček. Počet krevních destiček musí být monitorován jednou týdně po dobu 4 týdnů od přerušení léčby eltrombopagem. Tvorba retikulinových vláken v kostní dřeni a riziko fibrózy kostní dřeně Eltrombopag může zvyšovat riziko rozvoje nebo progrese tvorby retikulinových vláken v kostní dřeni. Význam tohoto nálezu, stejně jako u jiných agonistů trombopoetinového receptoru (TPO-R), nebyl zatím stanoven. Před zahájením léčby eltrombopagem by měl být pečlivě vyšetřen nátěr z periferní krve k výchozímu stanovení morfologických abnormalit krevních buněk. Po nastavení stabilní dávky eltrombopagu se krevní obraz včetně počtu bílých krvinek a diferenciálního rozpočtu bílých krvinek provádí jednou měsíčně. Pokud jsou zpozorovány nezralé nebo dysplastické buňky, je nutné další vyšetření nátěru z periferní krve ke zhodnocení nových nebo zhoršení se stávajících morfologických abnormalit (např. kapkovité nebo jaderné červené krvinky, nezralé bílé krvinky) nebo cytopenie. Pokud se u pacienta objeví nové morfologické abnormality, nebo se zhorší ty stávající, nebo se rozvine cytopenie, je nutné léčbu eltrombopagem přerušit a zvážit biopsii kostní dřeně, včetně zhodnocení fibrotizace kostní dřěně. Maligní onemocnění a jejich progrese Agonisté trombopoetinového receptoru (TPO-R) jsou růstové faktory, které vedou k expanzi trombopoetických progenitorových buněk, jejich diferenciaci a produkci krevních destiček. TPO-R je exprimován převážně na povrchu buněk myeloidní řady. V teoretické rovině se uvažuje, že agonisté TPO-R mohou stimulovat progresi již přítomné hematopoetické malignity, jakou je např. MDS. Katarakta V toxikologických studiích s eltrombopagem u hlodavců byla pozorována katarakta (viz bod 5.3). Klinický význam tohoto nálezu není známý. Je doporučeno pravidelné vyšetřování pacientů na kataraktu. Ztráta odpovědi na eltrombopag Ztráta odpovědi nebo selhávání v udržení odpovědi krevních destiček na léčbu eltrombopagem při doporučeném dávkovacím rozmezí by měly vést k pátrání po vyvolávajících faktorech, včetně zvýšené tvorby retikulinových vláken v kostní dřeni. 4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Účinky eltrombopagu na jiná léčiva Inhibitory HMG CoA reduktázy Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že eltrombopag není substrátem organického aniontového transportního polypeptidu OATP1B1, ale je inhibitorem tohoto přenašeče. Studie in vitro rovněž prokázaly, že eltrombopag je substrát a inhibitor proteinu rezistence rakoviny prsu (BCRP). Podávání eltrombopagu v dávce 75 mg jednou denně po dobu 5 dnů spolu s jednotlivou dávkou 10 mg rosuvastatinu, jako substrátu OATP1B1 a BCRP,39 zdravým dospělým subjektům zvýšilo hladinu Cmax rosuvastatinu v plasmě o 103 % (90 % CI: 82 %, 126 %) a AUC0-∞ o 55 % (90 % CI: 42 %, 69 %). Interakce jsou rovněž očekávány s dalšími inhibitory HMG-CoA reduktázy, včetně pravastatinu,
24
simvastatinu a lovastatinu, nicméně klinicky významné interakce se mezi eltrombopagem a atorvastatinem nebo fluvastatinem neočekávají. Pokud jsou statiny podávány spolu s eltrombopagem, mělo by být zváženo snížení dávky statinů a pečlivé monitorování jejich nežádoucích účinků. Substráty OATP1B1 a BCRP Eltrombopag a substráty OATP1B1 (např. metotrexát) a BCRP (např. topotekan a metotrexát) by se měly společně podávát pouze s opatrností. Substráty P450 cytochromu Ve studiích za použití lidských mikrozomů nevykazoval eltrombopag (až do 100 µmol/l) in vitro inhibici CYP450 enzymů 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 a 4A9/11 a naopak inhiboval CYP2C8 a CYP2C9, což bylo měřeno za použití paklitaxelu a diklofenaku jako modelových substrátů. Podávání eltrombopagu v dávce 75 mg jednou denně po dobu 7 dnů 24 zdravým mužům neinhibovalo ani neindukovalo metabolismus modelových substrátů pro 1A2 (kofein), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) nebo 3A4 (midazolam). Pokud bude společně podáván eltrombopag a substráty CYP450, neočekávají se žádné klinicky významné interakce. Účinky jiných léčiv na eltrombopag Polyvalentní kationty (chelace) Eltrombopag tvoří s polyvalentními kationty (jako je železo, kalcium, magnezium, hliník, selen a zinek) cheláty. Podání jednotlivé dávky eltrombopagu 75 mg s antacidem obsahujícím polyvalentní kationty (1524 mg hydroxidu hlinitého a 1425 mg uhličitanu hořečnatého) snížilo plasmatické koncentrace eltrombopagu AUC0-∞ o 70 % (90 % CI: 64 %, 76 %) a Cmax o 70 % (90 % CI: 62 %, 76 %). Antacida, mléčné výrobky a další produkdy obsahující polyvalentní kationty, jako jsou minerální doplňky, musí být podávány alespoň se 4-hodinovým odstupem od dávky eltrombopagu, aby se zabránilo významnému snížení absorpce eltrombopagu v důsledku chelace (viz bod 4.2). Interakce s jídlem Podání jednotlivé dávky 50 mg eltrombopagu se standardní vysokokalorickou, na tuky bohatou snídaní obsahující mléčné výrobkysnížilo plasmatické koncentrace eltrombopagu AUC0-∞ o 59 % (90 % CI: 54 %, 64 %) a Cmax o 65 % (90 % CI: 59 %, 70 %). Strava s nízkým obsahem kalcia (< 50 mg kalcia), což je např. ovoce, libová šunka, hovězí masa a neobohacený ovocný džus (bez přidaného kalcia, magnezia a železa), neobohacené sójové mléko a neobohacené obiloviny, neměla na plasmatickou expozici eltrombopagu žádný významný dopad, bez ohledu na počet kalorií a obsah tuku (viz bod 4.2). Lopinavir/ritonavir Současné podání eltrombopagu s lopinavirem/ritonavirem (LPV/RTV) může způsobit pokles koncentrace eltrombopagu . Klinická studie u 40 zdravých dobrovolníků ukázala, že současné podání jedné dávky eltrombopagu o velikosti 100mg a opakovaných dávek LPV/RTV o velikosti 400/100 mg dvakrát denně mělo za následek pokles hladin eltrombopagu v krevní plazmě: AUC(0-∞) byla menší o 17% (90% interval spolehlivosti: 6.6%, 26.6%). S ohledem na uvedené skutečnosti je zapotřebí zvýšená pozornost při současném podávání eltrombopagu s LPV/RTV. Počet destiček by u pacientů při zahájení nebo přerušení terapie lopinavirem/ritonavirem měl být pečlivě monitorován současně s vhodnou úpravou dávky eltrombopagu. Léčivé přípravky k léčbě ITP Léčivé přípravky užívané v klinických studiích k léčbě ITP v kombinaci s eltrombopagem zahrnovaly
25
kortikosteroidy, danazol a/nebo azathioprin, intravenózní imunoglobulin (IVIG) a anti-D imunoglobulin. Pokud je eltrombopag podáván v kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě ITP, měl by být počet krevních destiček monitorován, aby počet krevních destiček nepřesáhl doporučené rozmezí (viz bod. 4.2). 4.6
Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství O užití eltrombopagu u těhotných žen jsou k dispozici pouze omezené nebo žádné údaje. Studie na zvířatech vykazují reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo. Přípravek Revolade není doporučen v průběhu těhotenství ani u žen ve fertilním věku, které neužívají antikoncepci. Kojení Není známo, zda jsou eltrombopag nebo jeho metabolity vylučovány do mateřského mléka. Studie na zvířatech prokazují, že eltrombopag je do mléka pravděpodobně vylučován (viz bod 5.3), proto riziko pro kojence nemůže být vyloučeno. Při zvažování, zda přerušit kojení nebo pokračovat v léčbě přípravkem Revolade nebo ji přerušit, je třeba vzít v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos léčby pro ženu. 4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nebyly provedeny žádné studie účinku na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Na základě analýz provedených u všech pacientů s chronickou ITP dostávajících eltrombopag ve 3 kontrolovaných a 2 nekontrolovaných klinických studiích byla stanovena celková incidence nežádoucích účinků u subjektů léčených eltrombopagem na 82 % (367/446). Medián trvání expozice eltrombopagu byl 304 dnů a expozice v této populační studii byla 377 paciento-roků. Nežádoucí účinky ve vztahu k léčbě byly zaznamenány upacientů s chronickou ITP léčených eltrombopagem (n=446), když investigátor klinické studie usoudil, že mají příčinnou souvislost s podávanou léčbou. Nežádoucí reakce jsou níže seřazené podle MedDRA tříd orgánových systémů a podle frekvence. Kategorie frekvencí jsou následující: Velmi časté (≥ 1/10) Časté (≥ 1/100 až < 1/10) Méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100) Vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000) Velmi vzácné (< 1/10000) Není známo (z dostupných údajů nelze stanovit) V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti. Infekce a infestaceí Méně časté faryngitida infekce močových cest,, chřipka, nazofaryngitida, orální herpes, pneumonie, sinusititda, tonzilitida, infekce horních cest dýchacích
26
Novotvary benigní,maligní a blíže neurčené (včetně cyst a polypů) Méně časté
rakovina rektosigmoidea
Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté anémie, anizocytoźa, eozinofilie, hemolytická anémie, leukocytóza ,myelocytóza, trombocytopenie, zvýšení hemoglobinu, zvýšení neutrofilních tyček, snížení hemoglobinu, přítomnost myelocytů, zvýšení počtu destiček, snížení leukocytů Poruchy imunitního systému Méně časté
hypersenzitivita
Poruchy metabolizmu a výživy Méně časté anorexie, hypokalémie, snížení chuti k jídlu, zvýšení chuti k jídlu, dna, hypokalcémie, zvýšení kyseliny močové Psychiatrické poruchy Časté Méně časté
insomnie poruchy spánku, anxieta, deprese, apatie, alterace nálady, plačtivost
Poruchy nervového systému Velmi časté bolest hlavy Časté parestezie Méně časté závratě, dysgeuzie, hypoestézie, somnolence, migréna, tremor, poruchy rovnováhy, dysestézie, hemiparéza, migréna s aurou, periferní neuropatie, periferní sensorická neuropatie, porucha řeči, toxická neuropatie, vaskulární bolest hlavy Oční poruchy Časté katarakta, suché oko Méně časté rozmazané vidění, neprůsvitnost čočky, astigmatizmus, kortikální katarakta, konjuktivální hemoragie, bolest oka, zvýšené slzení, retinální hemoragie, retinální pigmentová epiteliopatie, snížení zrakové ostrosti, porucha zraku, abnormální výsledky testů ostrosti zraku, blefaritida a keratokonjuktivitis sicca Poruchyucha a labyrintu Méně časté
bolest ucha, vertigo
Srdeční poruchy Méně časté tachykardie, akutní infarkt myokardu, kardiovaskulární poruchy, cyanóza, palpitace, sinusová tachykardie, prodloužení intervalu QT na elektrokardiogramu Cévní poruchy Méně časté hluboká žilní trombóza, hypertenze, embolie, návaly horka, superficiální tromboflebitida, návaly, hematomy
27
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté epistaxe, pulmonární embolie, pulmonární infarkt, kašel, nazální dyskomfort, puchýře na orofaryngeální sliznici,orofaryngeální bolest, onemocnění vedlejších dutin nosních, syndrom spánkové apnoe Gastrointestinální poruchy Časté
nauzea, průjem, zácpa, bolest v nadbřišku
Méně časté břišní obtíže, distenze břišní stěny, sucho v ústech, dyspepsie, zvracení, bolesti břicha, krvácení dásní, glosodynie, hemoroidy, krvácení z dutiny ústní, palpační citlivost břicha, abnormální zbarvení stolice, flatulence, otrava jídlem, častější pohyby střev, hematemeza, nepříjemný pocit v dutině ústní. Poruchy jater a žlučových cest Časté
zvýšení AST zvýšení ALT zvýšení nepřímého bilirubinu hyperbilirubinémie abnormální funkce jater
Méně časté cholestáza, jaterní léze, zánět jater *Zvýšení ALT a AST se může vyskytnout současně, ačkoliv v nižší frekvenci Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté
vyrážka, pruritus, alopecie
Méně časté ekchymóza, hyperhidróza, genralizovaný pruritus, kopřivka, dermatóza, petechie, chladný pot, erytém, melanóza, noční poty, poruchy pigmentace, dyskolorace kůže, exfoliace kůže, otok tváře Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté
artralgie, myalgie, svalové spazmy, bolesti kostí
Méně časté
svalová slabost, bolest v končetinách, pocit tíže
Poruchy ledvin a močových cest Méně časté renální selhání, leukocyturie, lupoidní nefritida, nykturie, proteinurie, zvýšení hladiny močoviny v krvi, zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení poměru bílkoviny v moči ku kreatininu v moči Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté
únava, periferní otoky
28
Méně časté bolest na hrudi, pocity horka, bolest, hemoragie v místě vpichu injekční jehly, astenie, pocit nervozity, pocit nemoci, zánět ran, onemocnění podobná chřipce, malátnost, záněty sliznic, nekardiální bolest na hrudi, pyrexie, pocit přítomnosti cizího tělesa Vyšetření Méně časté zvýšení albuminu v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení celkové bílkoviny, nárůst hmotnosti, snížení albuminu v krvi, zvýšení pH moči Poranění, otravy a procedurální komplikace Méně časté
pohmoždění, úpal
Tromboembolické příhody Ve 3 kontrolovaných a 2 nekontrolovaných klinických studiích mezi dospělými pacienty s chronickou ITP dostávajícími eltrombopag (n=466) prodělalo 17 subjektů celkem 19 tromboembolických příhod, což zahrnovalo (s klesající frekvencí výskytu) hlubokou žilní trombózu (n = 6), plicní embolii (n = 6), akutní infarkt myokardu (n = 2), cerebrální infarkt (n = 2), embolii (n = 1) (viz bod 4.4). V placebem kontrolované studii, ve které byli pacienti léčeni 2 týdny v rámci přípravy na podstoupení invazivních lékařských zákroků se u 6 z 261 pacientů s chronickým jaterním onemocněním vyskytlo 7 případů tromboembolických příhod portálního venózního systému. U jednoho dalšího pacienta došlo ke vzniku infarktu myokardu 20 dní poté co byla podána poslední dávka léku v rámci zaslepené klinické studie. Trombocytopenie po přerušení léčby Ve 3 kontrolovaných klinických studiích byl po přerušení léčby u 8% pacientů léčených eltrombopagem a 8% pacientů ve skupině s placebem pozorován přechodný pokles počtu krevních destiček k hladinám nižším než výchozím (viz bod 4.4). Zvýšená tvorba retikulinových vláken kostní dřeně V průběhu programu žádný jedinec nevykazoval příznaky klinicky relevantních abnormalit kostní dřeně nebo klinických nálezů, které by naznačovaly dysfunkci kostní dřeně. U jednoho pacienta byla léčba eltrombopagem přerušena kvůli tvorbě retikulinových vláken v kostní dřeni (viz bod 4.4). 4.9
Předávkování
V případě předávkování může dojít k výraznému zvýšení počtu krevních destiček, což může vést k trombotickým nebo tromboembolickým komplikacím. V případě předávkování by mělo být zváženo perorální podání přípravků obsahujících kationty kovů, jako je kalcium, hliník, nebo magnézium k chelaci eltrombopagu a tím ke snížení jeho absorpce. Je nutné pečlivé sledování počtu krevních destiček. Léčbu eltrombopagem je možné znovu zahájit v souladu s dávkovacími doporučeními (viz bod 4.2). V klinických studiích byl zaznamenán jeden případ předávkování, kdy jedinec požil 5000 mg eltrombopagu. Zaznamenané nežádoucí účinky zahrnovaly mírnou vyrážku, přechodnou bradykardii, elevaci ALT a AST a únavu. Jaterní enzymy hodnocené mezi dnem 2 a 18 po požití kulminovaly k hodnotám odpovídajícím 1,6 násobku horní hranice normy u AST, 3,9násobkuhorní hranice normy u ALT a 2,4-násobkuhorní hranice normy u celkového bilirubinu. Počet krevních destiček byl 672 000/µl 18. den po požití a maximální počet krevních destiček byl 929 000/µl. Všechny nežádoucí účinky odezněly bez následků a nevyžadovaly další léčbu.
29
Protože eltrombopag není významně vylučován ledvinami a je vysoce vázán na plasmatické proteiny, nepředpokládá se, že by hemodialýza byla účinnou metodou urychlení eliminace eltrombopagu. 5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Hemostatika, ATC kód: B02BX 05 Mechanismus účinku Trombopoetin (TPO) je hlavní cytokin zapojený do regulace megakaryopoezy a tvorby krevních destiček, je to endogenní ligand pro TPO-R. Eltrombopag interaguje s transmembránovou doménou lidského TPO-R a iniciuje signalizační kaskádu podobnou (ale ne identickou) endogennímu trombopoetinu , indukuje proliferaci a diferenciaci megakaryocytů z progenitorových buněk kostní dřeně. Klinické studie Dvě randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolovaná studie fáze III RAISE (TRA102537) a TRA100773B a dvě otevřené studie REPEAT (TRA 108057) a EXTEND (TRA 105325) hodnotily bezpečnost a účinnost eltrombopagu u dospělých pacientů, již dříve léčených, s chronickou ITP. Celkově byl eltrombopag podáván 277 pacientům po dobu nejméně 6 měsíců a 202 pacientům po dobu nejméně jednoho roku. Dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie RAISE: 197 pacientů bylo randomizováno v poměru 2:1 do skupin s eltrombopagem (n=135) a s placebem (n=62) a randomizace byla rozvrstvena s ohledem na to, zda pacient podstoupil splenektomii či nikoliv, na užití ITP medikace na počátku a výchozí počet krevních destiček. Dávka eltrombopagu byla v průběhu 6-měsíční léčebné periody upravována podle individuálního počtu krevních destiček. Všechny osoby zahajovaly léčbu eltrombopagem v dávce 50 mg. Ode dne 29 až do konce léčby bylo 15 až 28 % pacientů léčených eltrombopagem udržováno na dávce ≤ 25 mg a 29 až 53 % dostávalo 75 mg. Pacienti mohli navíc omezit současně užívané ITP léčivé přípravky a v případě potřeby užít záchranné terapie podle místních standardů. Více než polovina pacientů v každé léčebné skupině měla ≥ 3 předchozí léčby ITP a 36 % pacientů podstoupilo v minulosti splenektomii. Medián výchozího počtu krevních destiček byl 16000/µl u obou léčebných skupin a ve skupině s eltrombopagem byl v průběhu léčby ode dne 15 udržován při všech návštěvách nad 50000/µl; naproti tomu medián počtu krevních destiček v placebem kontrolované skupině zůstával v průběhu celé studie pod 30000/µl. Výsledný počet krevních destiček v rozmezí 50000 - 400000/µl, bez záchranné medikace, byl dosažen u významně vyššího počtu pacientů ve skupině léčené eltrombopagem v průběhu 6 měsíců léčby, p < 0,001. 54 % pacientů léčených eltrombopagem a 13 % pacientů léčených placebem dosáhlo tohoto rozmezí odpovědi po 6 týdnech léčby. Podobná odpověď krevních destiček byla udržována v průběhu celé studie, s 52% a 16% pacientů reagujícími na léčbu na konci 6-měsíční léčebné periody.
30
Tabulka 2. Sekundární výsledky účinnosti ze studie RAISE Eltrombopag N = 135 Klíčové sekundární cíle Souhrnný počet týdnů s počtem krevních destiček ≥ 50000 400000/µl, Průměr (SD) Pacienti s ≥ 75 % hodnotami v cílovém rozmezí (50000 až 400000/μl), n(%) P-hodnota a Pacienti s krvácením (WHO stupně 1-4) kdykoli v průběhu 6 měsíců, n (%) P-hodnota a
11,3 (9,46)
2,4 (5,95)
51 (38)
4 (7) < 0,001
106 (79)
56 (93) 0,012
Pacienti s krvácením (WHO stupně 2-4) kdykoli v průběhu 6 měsíců, n (%) P-hodnota a Nutnost záchranné terapie, n (%) P-hodnota a Pacienti s ITP terapií na počátku studie (n) Pacienti, kteří se pokusili snížit nebo přerušit původní terapii, n (%)b P-hodnota a a b
Placebo N = 62
44 (33)
32 (53) 0,002
24 (18)
25 (40) 0,001
63
31
37 (59)
10 (32) 0,016
Model logistické regrese upravený podle parametrů stratifikace při randomizaci 21 ze 63 (33 procent) pacientů léčených eltrombopagem, postupně přerušili veškerou původní léčbu ITP.
Při počátečním vyšetření bylo u více než 70 % pacientů v každé léčebné skupině zaznamenáno nějaké krvácení (WHO stupeň 1-4) a u více než 20 % pacientů to bylo krvácení klinicky významné (WHO stupeň 2-4). Poměr pacientů léčených eltrombopagem s jakýmkoli krvácením (stupeň 1-4) a klinicky významným krvácením (stupeň 2-4) byl snížen z výchozích hodnot o přibližně 50 % ode dne 15 až do konce studie v průběhu 6 měsíční periody léčby. TRA100773B: primárním cílem účinnosti byl poměr reagujících pacientů, definovaných jako pacienti, u kterých se zvýšil počet krevních destiček na ≥ 50000/µl ve dni 43 z výchozích hodnot, které byly < 30000/µl; pacienti, kteří předčasně vystoupili ze studie z důvodu počtu krevních destiček > 200000/µl, byly považováni za respondéry a ti, kteří vystoupili ze studie z jakéhokoli jiného důvodu, byli považováni za non-respondéry bez ohledu na počet krevních destiček. Celkem 114 již dříve léčených pacientů pro chronickou ITP bylo randomizováno v poměru 2:1 do skupiny s eltrombopagem (n=76) a skupiny s placebem (n=38). Tabulka 3. Výsledky účinnosti ze studie TRA 100773B Eltrombopag N = 74
Placebo N = 38
73
37
43 (59)
6 (16)
Klíčové primární cíle Vhodné k analýzám účinnosti, n Pacienti s počtem krevních destiček ≥ 50000/μl po 42 dnech dávkování (v porovnání s výchozími hodnotami < 30000/μl), n (%)
< 0,001
P hodnotaa Klíčové sekundární cíle Pacienti s krvácením ke dni 43, n Krvácení (WHO stupeň 1-4) n (%)
51
30
20 (39)
18 (60) 0.029
P hodnotaa a – Model logistické regrese upravený podle parametrů stratifikace při randomizaci
31
V obou studiích (RAISE a TRAA100773B) byl poměr pacientů odpovídajících na léčbu eltrombopagem oproti placebu podobný bez ohledu na užitou ITP léčbu, přítomnost nebo nepřítomnost splenektomie v anamnéze a výchozí počet krevních destiček (≤ 15000/µl, ≥ 15000/µl) při randomizaci. Ve studiích RAISE a TRA100773B v podskupině pacientů s výchozím počtem krevních destiček ≤ 15000/µl nedosáhl medián počtu krevních destiček cílových hladin (> 50000/µl), ačkoliv v obou studiích 43 % těchto pacientů léčených eltrombopagem po 6 týdnech na léčbu odpovědělo. Navíc ve studii RAISE 42 % pacientů s výchozím počtem krevních destiček ≤ 15000/µl léčených eltrombopagem na konci 6 měsíční léčby na léčbu odpovědělo. Čtyřicet dva až 60 % osob léčených eltrombopagem ve studii RAISE dostávalo dávku 75 mg od dne 29 až do ukončení léčby. V otevřené studii opakovaných dávek (3 cykly 6-týdenní léčby, následované 4 týdny bez léčby) bylo prokázáno, že epizodické užití s mnohočetnými cykly eltrombopagu nevykazuje ztrátu účinku. Eltrombopag byl podáván 299 pacientům v otevřené rozšířené studii, 126 pacientů ukončilo 1 rok léčby, 48 pacientů ukončilo 18 měsíců léčby a 17 pacientů ukončilo 2 roky léčby. Medián výchozího počtu krevních destiček před začátkem podávání eltrombopagu byl 19500/µl. Medián počtu krevních destiček v měsících 12, 18 a 24 byl 68000/µl, 75000/µl a 119000/µl (v příslušném pořadí). Pediatrická populace Evropská léková agentura odložila povinnost předložit výsledky klinikcých studií s přípravkem Revolade u různých skupin dětských pacientů trpících chronickou idiopatickou trombocytopenickou purpurou (ITP) (viz bod 4.2 týkající se použití přípravku v pediatrii). 5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika Údaje plasmatických koncentrací eltrombopagu v čase shromážděné u 88 osob s ITP ve studiích TRA 100773A a TRA 100773B byly kombinovány s údaji od 111 zdravých dospělých osob v populační farmakokinetické analýze. Odhady plasmatické AUC(0-τ) a Cmax eltrombopagu u pacientů s ITP jsou uvedeny níže (tabulka 4). Tabulka 4. Geometrický průměr (95 % intervaly spolehlivosti) rovnovážného stavu plasmatických farmakokinetických parametrů eltrombopagu u dospělých pacientů s ITP Dávka eltrombopagu, jednou denně 30 mg
N
AUC(0-τ)a, μg.h/ml
Cmaxa , μg/ml
28
47 (39, 58)
3,78 (3,18; 4,49)
50 mg
34
108 (88, 134)
8,01 (6,73; 9,53)
75 mg
26
168 (143, 198)
12,7 (11,0; 14,5)
a - AUC(0-τ) a Cmax podle post-hoc hodnocení populační farmakokinetiky.
Absorpce a biologická dostupnost Eltrombopag je vstřebáván s vrcholovou koncentrací objevující se 2 až 6 hodin po perorálním podání. Podání eltrombopagu společně s antacidy nebo dalšími produkty obsahujícími polyvalentní kationty, jakou jsou mléčné výrobky a minerální doplňky, významně redukuje expozici eltrombopagu (viz bod 4.2). Absolutní perorální biologická dostupnost eltrombopagu po podání u lidí zatím nebyla stanovena. Na základě exkrece močí a vylučování metabolitů stolicí byla perorální absorpce materiálu
32
souvisejícího s lékem po podání jednotlivé dávky 75 mg roztoku eltrombopagu stanovena na nejméně 52%. Distribuce Eltrombopag je vysoce vázán na lidské plasmatické proteiny (> 99,9%), převážně na albumin. Eltrombopag je substrát BCRP, ale není substrátem P-glykoproteinu ani AOTP1B1. Metabolismus Eltrombopag je primárně metabolizován štěpením, oxidací a konjugací s glukuronovou kyselinou, glutathionem nebo cysteinem. V radioaktivně značené studii u člověka tvořil eltrombopag přibližně 64% plasmatické radioaktivně značené AUC0-∞. Menšinové metabolity byly vzhledem ke glukuronidaci a oxidaci rovněž detekovány. Studie in vitro naznačují, že CYP1A2 a CYP2C8 jsou zodpovědné za oxidativní metabolismus eltrombopagu. Uridindifosfoglukuronyltransferáza UGT1A1 a UGT1A3 jsou zodpovědné za glukuronidaci a bakterie v dolním gastrointestinálním traktu mohou být zodpovědné za řetězec štěpení. Eliminace Absorbovaný eltrombopag je významně metabolizován. Hlavní cesta exkrece eltrombopagu je stolicí (59 %), 31 % dávky bylo nalezeno v podobě metabolitů v moči. Nezměněná mateřská látka (eltrombopag) nebyla v moči detekována. Nezměněný eltrombopag je vylučován stolicí v množství odpovídajícím přibližně 20 % dávky. Plasmatický eliminační poločas eltrombopagu je přibližně 21 32 hodin. Farmakokinetické interakce Na základě humánní studie s radioaktivně značeným eltrombopagem hraje v metabolizmu eltrombopagu glukuronidace menší roli. Studie lidských jaterních mikrozomů označily UGT1A1 a UGT1A3 jako enzymy zodpovědné za glukuronidaci eltrombopagu. Eltrombopag byl inhibitorem značného počtu UGT enzymů in vitro. Klinicky významné lékové interakce zahrnující glukuronidaci se vzhledem k omezenému podílu jednotlivých UGT enzymů v glukuronidaci eltrombopagu nepředpokládají. Přibližně 21 % dávky eltrombopagu může projít oxidativním metabolismem. Studie na lidských jaterních mikrozomech identifikovaly CYP1A2 a CYP2C8 jako enzymy zodpovědné za oxidaci eltrombopagu. Na základě údajů in vitro a in vivo eltrombopag neinhibuje ani neindukuje enzymy CYP (viz bod 4.5). In vitro studie prokazují, že eltrombopag je inhibitorem OATP1B1 transportéru a inhibitorem BCRP transportéru a eltrombopag zvyšoval expozici OATP1B1 a BCRP substrátu rosuvastatinu v klinické studii lékové interakce (viz bod 4.5). V klinických studiích s eltrombopagem bylo doporučeno snížení dávky statinů o 50 %. Eltrombopag vytváří cheláty s polyvalentními kationty, jako je železo, kalcium, magnézium, hliník, selen a zinek (viz bod 4.2 a 4.5). Podání jednotlivé dávky 50 mg eltrombopagu se standardní vysokokalorickou, na tuky bohatou snídaní, která obsahovalamléčné výrobky, snížilo plasmatické AUC(0-∞) a Cmax eltrombopagu, zatímco potraviny s nízkým obsahem kalcia (< 50 mg kalcia) neměly na plasmatickou expozici eltrombopagu významný dopad, bez ohledu na jejích kalorickou hodnotu nebo obsah tuků (viz bod 4.2 a 4.5).
Zvláštní skupiny pacientů
33
Porucha renálních funkcí Farmakokinetika eltrombopagu byla studována po podání eltrombopagu dospělým osobám s poruchou funkce ledvin. Po podání jednotlivé dávky 50 mg byla AUC0-∞ eltrombopagu o 32 % až 36 % nižší u osob s mírnou a středně závažnou poruchou funkce ledvin a o 60 % nižší u osob se závažnou poruchou funkce ledvin v porovnání se zdravými dobrovolníky. Mezi jednotlivými pacienty s poruchou renálních funkcí a zdravými dobrovolníky byla značná variabilita a významný přesah v expozici. Koncentrace nevázaného (aktivního) eltrombopagu u takto vysoce na proteiny vázaného léčivého přípravku nebyla měřena. Pacienti se poruchou renálních funkcí by měli užívat eltrombopag s opatrností a za pečlivého sledování, např. sledováním sérové koncentrace kreatininu a/nebo rozbory moči (viz bod 4.2). Porucha jaterních funkcí Farmakokinetika eltrombopagu byla studována po podání eltrombopagu dospělým osobám s poruchou jaterních funkcí. Po podání jednotlivé dávky 50 mg byla AUC0-∞ eltrombopagu o 41 % vyšší u osob s mírnou poruchou jaterních funkcí a o 80 % až 93 % vyšší u osob se středně závažnou až závažnou poruchou jaterních funkcí v porovnání se zdravými dobrovolníky. Mezi pacienty s poruchou jaterních funkcí a zdravými dobrovolníky byla značná variabilita a významný přesah v expozici. Koncentrace nevázaného (aktivního) eltrombopagu u takto vysoce na proteiny vázaného léčivého přípravku nebyla měřena. Eltrombopag by proto neměl být podáván pacientům se s středně závažnou až závažnou poruchou jaterních funkcí (Child Pughovo skóre ≥7), jestliže nelze předpokládat, že benefit léčby převáží riziko vzniku trombózy portální žíly(viz body 4.2 a 4.4). Rasy Vliv východoasijské rasy na farmakokinetiku eltrombopagu byl hodnocen za použití populačních farmakokinetických analýz u 111 zdravých dospělých (z toho 31 východní Asiaté) a 88 pacientů s ITP (z toho 18 východní Asiaté). Na základě hodnocení z populačních farmakokinetických analýz měli pacienti z východní Asie (např. Japonci, Číňané, Tchajwanci a Korejci) s ITP přibližně o 87 % vyšší plasmatické hodnoty AUC(0-τ) eltrombopagu v porovnání s pacienty mimo východní Asii, což byli převážně běloši, bez úpravy rozdílů tělesné hmotnosti (viz bod 4.2). Pohlaví Vliv pohlaví na farmakokinetiku eltrombopagu byl hodnocen v populační farmakokinetické analýze u 111 zdravých dospělých (14 žen) a 88 pacientů s ITP (57 žen). Na základně hodnocení těchto analýz měly pacientky (ženy) s ITP přibližně o 50 % vyšší plasmatické AUC(0-τ) eltrombopagu v porovnání s pacienty (muži), bez úpravy rozdílů tělesné hmotnosti. 5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Vzhledem k unikátní specificitě TPO receptoru nestimuluje eltrombopag produkci krevních destiček u myší, potkanů ani u psů. Proto údaje od těchto zvířat nemodelují plně možné nežádoucí účinky ve vztahu k farmakologii eltrombopagu u lidí, včetně studií reprodukce a kancerogenity. Katarakta ve vztahu k léčbě byla zaznamenána u hlodavců a byla závislá na dávce a na čase. Při ≥6násobku klinických expozic u člověka podle AUC byla u myší pozorována katarakta po 6 týdnech a u potkanů po 28 týdnech podávání. Při ≥4-násobku klinické expozice u člověka podle AUC byla katarakta pozorována u myší po 13 týdnech a u potkanů po 39 týdnech podávání. Katarakta nebyla pozorována u psů po 52 týdnech podávání (2-násobek klinické expozice u člověka podle AUC). Klinický význam těchto nálezů není známý (viz bod 4.4). Ve studiích trvajících až 14 dní byla u myší a potkanů při expozicích, které byly obecně spojovány s morbiditou a mortalitou, pozorována renální tubulární toxicita. Tubulární toxicita byla rovněž pozorována při 2-leté studii kancerogenity u myší při perorálních dávkách 25, 75 a 150 mg/kg/den. Účinky byly méně závažné při nižších dávkách a byly charakterizovány spektrem regenerativních
34
změn. Expozice nejnižší dávce odpovídala 1,2-násobku klinické expozice u člověka podle AUC. Renální nežádoucí účinky nebyly pozorovány u potkanů po 28 týdnech expozice odpovídající 4násobku ani u psů po 52 týdnech expozice odpovídající 2-násobku klinické expozice u člověka podle AUC). Klinický význam těchto nálezů není známý. Hepatocytární degenerace a/nebo nekróza, často doprovázená zvýšením sérových hladin jaterních enzymů, byla pozorována u myší, potkanů a psů při dávkách, které byly spojeny s morbiditou a mortalitou nebo byly špatně tolerovány. Nebyly pozorovány žádné jaterní nežádoucí účinky při chronickém podávání u potkanů (28 týdnů) při expozici odpovídající 4-násobku ani u psů (52 týdnů) při expozici odpovídající 2-násobku klinické expozice u člověka podle AUC. Při špatně tolerovaných dávkách u potkanů a psů (> 10-násobek maximální klinické expozice u člověka podle AUC) byl v krátkodobých studiích pozorován pokles počtu retikulocytů a regenerativní erytroidální hyperplasie kostní dřeně (ta pouze u potkanů). Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky na množství červených krvinek nebo počet retikulocytů po podávání maximálních tolerovaných dávek až do 28 týdnů u potkanů, 52 týdnů u psů a 2 let u myší nebo potkanů. Tyto maximální tolerované dávky odpovídaly 2 až 4-násobkům maximání klinické expozice u člověka podle AUC. Endostální hyperostóza byla pozorována v 28-týdenní studii toxicity u potkanů při netolerovaných dávkách 60 mg/kg/den (6-násobek maximální klinické expozice u člověka podle AUC). Nebyly pozorovány žádné kostní změny u myší ani potkanů po celoživotní expozici (2 roky) při čtyřnásobku maximální klinické expozice u člověka podle AUC. Eltrombopag nebyl kancerogenní u myší při dávkách až do 75 mg/kg/den ani u potkanů při dávkách až 40 mg/kg/den (až 4-násobná expozice oproti klinické expozici u člověka podle AUC). Ve studii bakteriálních mutací ani ve dvou in vivo studiích u potkanů (mikronucleus a nepravidelná syntéza DNA, 10-násobek klinické expozice u člověka podle Cmax) nebyl eltrombopag mutagenní ani klastogenní. V in vitro studii myších lymfomů byl eltrombopag hraničně pozitivní (< 3-násobné zvýšení ve frekvenci mutací). Tyto in vitro a in vivo nálezy naznačují, že eltrombopag nezakládá genotoxické riziko pro člověka. Eltrombopag neovlivňoval fertilitu samic, časný vývoj embrya ani embryofetální vývoj u potkanů při dávkách až do 20 mg/kg/den (dvojnásobek klinické expozice u člověka podle AUC). Rovněž nebyl prokázán žádný účinek na embryofetální vývoj u králíků při dávkách až do 150 mg/kg/den nejvyšších testovaných dávkách (0,5-násobek klinické expozice u člověk podle AUC). Nicméně při maternální toxické dávce 60 mg/kg/den (6-násobek klinické expozice u člověk podle AUC) bylo u potkanů podávání eltrombopagu spojeno s embryonální letalitou (zvýšení pre a postimplantačních ztrát), se snížením fetální tělesné hmotnosti a hmotnosti gravidního uteru ve studii fertility samic a s nízkou incidencí cervikálních žeber a redukcí fetální tělesné hmotnosti ve studii embryofetálního vývoje. Eltrombopag neovlivňoval samčí fertilitu u potkanů při dávkách až 40 mg/kg/den, nejvyšší testované dávky (3-násobek klinické expozice u člověk podle AUC). Ve studii pre- a postnatálního vývoje u potkanů nebyly žádné nežádoucí účinky na březost, vrh a laktaci u F0 potkaních samic při mateřských netoxických dávkách (10 a 20 mg/kg/den) a žádné účinky na růst, vývoj, neurobehaviorální a reprodukční funkce mláďat (F1). Eltrombopag byl detekován v plasmě všech F1 potkaních mláďat po celých 22 hodin testovací periody po podání léčivého přípravku F0 matkám, což naznačuje, že potkaní mláďata byla exponována eltrombopagu pravděpodobně prostřednictvím sání. In vitro studie s eltrombopagem naznačují potenciální riziko fototoxicity, nicméně u hlodavců nebyly zaznamenány žádné příznaky kožní fototoxicity (10-násobek klinické expozice u člověk podle AUC) ani okulární fototoxicity (≥ 5-násobek klinické expozice u člověka podle AUC). Mimoto, studie klinické farmakologie u 36 osob neprokázala, žeby se citlivost na světlo zvětšovala po podání 75mg eltrombopagu. Toto bylo měřeno indexem zpožděné fototoxicity. Nicméně, riziko možného vzniku fotoalergické odpovědi nelze vyloučit, protože nebyly provedeny specifické preklinické studie.
35
6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1
Seznam pomocných látek
Jádro tablety Magnesium-stearát Mannitol (E421) Mikrokrystalická celulóza Povidon (K30) Sodná sůl karboxymethylškrobu typu A Potah tablety Hypromelóza Červený oxid železitý (E172) Žlutý oxid železitý (E172) Makrogol 400 Oxid titaničitý (E171) 6.2
Inkompatibility
Neuplatňuje se. 6.3
Doba použitelnosti
4 roky 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5
Druh obalu a velikost balení
Hliníkový blistr (PA/Al/PVC/Al) v krabičce obsahující 14 nebo 28 potahovaných tablet a multipack obsahující 84 (3 balení po 28) potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
GlaxoSmithKline Trading Services Limited 6900 Cork Airport Business Park Kinsale Road Cork Irsko
36
8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
10.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
11.
DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
37
PŘÍLOHA II A.
VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ B.
PODMÍNKY REGISTRACE
38
A.
VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Jméno a adresa výrobce zodpovědného za propouštění šarží Glaxo Operations UK Ltd. (Glaxo Wellcome Operations) Priory Street Ware, Herts SG12 0DJ Velká Británie B.
PODMÍNKY REGISTRACE
•
PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ, KLADENÉ NA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (Viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2) •
PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Držitel rozhodnutí o registraci dojedná detaily národního edukačního programu s příslušnými národními regulačními úřady a musí implementovat tento program v daném státě, aby zajistil, že každý lékař před předepsáním léčivého přípravku bude obeznámen s informacemi o přípravku Revolade formou poskytnutí: • Edukačního materiálu • Souhrnu údajů o přípravku (SPC), příbalové informace a obalů
Nejdůležitější informace, které je nezbytné zmínit v edukačních materiálech pro lékaře Hepatotoxicita • • •
•
Je nutné poučit pacienta o možnosti zvýšení hodnot jaterních enzymů a důležitosti pravidelných kontrol hodnot jaterních enzymů ALT a AST v měsíčních intervalech,stejně tak o příznacích poškození jater (např. objevení se žloutenky) Před započetím léčby přípravkem Revolade je zapotřebí změřit sérové hodnoty ALT, AST a bilirubinu a dále kontrolovat tyto hodnoty v intervalu 2 týdnů v průběhu titrace dávky a posléze v intervalu 1 měsíce, když je již stanovena účinná dávka nutná k léčbě pacienta Je nutné léčbu přípravkem Revolade přerušit, pokud se hodnoty ALT zvýší 3x nad limit normálních hodnot a současně dochází (1) k dalšímu zvyšování hodnot ALT, (2) nebo zvýšení hodnot ALT trvá déle než 4 týdny, (3) nebo je zvýšení hodnot ALT nad trojnásobek normy doprovázeno zvýšením přímého bilirubinu v krvi, (4) nebo je zvýšení hodnot ALT nad trojnásobek normy doprovázeno klinickými symptomy poškození jater či jsou patrné známky jaterní dekompenzace. Podávání přípravku pacientům se středně závažným až závažným poškozením jater by se mělo provádět s opatrností a takoví pacienti by se měli pečlivě sledovat, neboť je u nich vyšší expozice léčivé látce.
Tromboembolické příhody •
Eltrombopag by neměl být podáván pacientům se s středně závažnou až závažnou poruchou jaterních funkcí, jestliže nelze předpokládat, že benefit léčby převáží riziko vzniku trombózy
39
•
• • •
portální žíly. Pokud je podávání eltrombopagu považováno za nezbytné, musí být počáteční dávka eltrombopagu 25mg jednou denně. Pacienty je nezbytné poučit o riziku tromboembolických příhod v případě výskytu onemocnění chronickou idiopatickou purpurou a při existenci rizikových faktorů pro vznik tromboembolických příhod (např. při nemoci deficience srážecího faktoru V Leiden, při deficienci antitrombinu III a antifosfolipidovém syndromu) Pacienty je nezbytné rovněž poučit o souvislosti mezi chronickým onemocněním jater a riziku vzniku tromboembolickcých příhod U pacientů s hodnotami krevních destiček v rozmezí 150000-250000/µl je doporučeno snížit dávku přípravku V případě zvýšení hodnot krevních destiček na hodnoty >250000/µl by se mělo podávání přípravku Revolade přerušit. Jakmile je počet krevních destiček <100000/µl, započněte opět léčbu přípravkem Revolade ve snížené denní dávce.
Dávkování • •
Pacienty je nutné poučit o správném podávání přípravku Revolade (např. o postupu při titraci dávky, interakcích přípravku s jídlem, doporučeních týkajících se dávkování přípravku u některých skupin pacientů, jako jsou např. pacienti východoasijského původu) Je nezbytné lékaře seznámit s indikacemi, pro které je přípravek Revolade určen, a v této souvislosti lékaře seznámit s fakty, pro které pacienty není podávání přípravku doporučeno (tj. např. nevhodnost podávání přípravku u dětí, těhotných nebo kojících žen, v jiných indikacích mimo indikace uvedené v souhrnu údajů o přípravku)
Interakce přípravku s jídlem •
•
Pacienty je zapotřebí poučit o riziku interakcí přípravku s jídlem (tj. chelaci s polyvalentními kationty, jako jsou železo, vápník, hořčík, hliník, selen a zinek). Antacida, mléčné výrobky a jiné produkty obsahující polyvalentní kationty, jako např. různé doplňky stravy s obsahem minerálů, musí být podávány s alespoň čtyřhodinovým odstupem od podání přípravku Revolade, aby nedocházelo k významnému snižování vstřebávání přípravku Revolade do organizmu díky procesu chelace. Je zapotřebí být pacientovi nápomocen při stanovení časového plánu podávání přípravku každý den v dobu, která je v souladu s denními aktivitami pacienta.
Opětovný výskyt trombocytopenie • • •
Pacienty je zapotřebí poučit o riziku krvácení, pokud byla přerušena léčba (včetně incidence v klinických studiích a pravděpodobnosti opětovného výskytu trombocytopenie po přerušení léčby). Po přerušení léčby přípravkem Revolade se počty destiček u většiny pacientů vracejí na původní hodnotu během dvou týdnů, což zvyšuje riziko krvácení a v některých případech může vést ke krvácení Po přerušení léčby přípravkem Revolade je zapotřebí monitorovat počet destiček u pacientů každý týden po dobu 4 týdnů.
Zvýšení množství retikulinových vláken v kostní dřeni • •
Pacienty je zapotřebí poučit o možnosti tvorby retikulinových vláken v kostní dřeni během léčby přípravkem Revolade. Je zapotřebí podat informace o retikulinových vláknech v kostní dřeni (tj. informace o tvorbě retikulinových vláken v kostní dřeni u pacientů trpících ITP a informace o pozorované incidenci a
40
• • •
•
potenciálním mechanizmu vzniku tvorby retikulinových vláken jako odpovědi na podávání přípravku Revolade) Před započetím léčby přípravkem Revolade je zapotřebí zhotovit nátěr z periferní krve za účelem zjištění výchozího stavu morfologických abnormalit buněk periferní krve. Po stanovení udržovací dávky přípravku Revolade provádějte vyšetření krevního obrazu včetně vyšetření diferenciálního krevního rozpočtu buněk bílé krevní řady v měsíčních intervalech. Pokud jsou v krevním nátěru zpozorovány nezralé nebo dysplastické krevní buňky, vyšetřujte nátěry zhotovené z periferní krve na přítomnost nových morfologických abnormalit nebo zhoršení stávajících morfologických abnormalit (např. výskyt slzovitých nebo jadernatých erytrocytů, nezralých leukocytů) a dále sledujte, zda nedochází k cytopenii. Pokud se u pacienta vyskytne nová nebo zhoršující se abnormalita krevních buněk nebo se vyskytne cytopenie, přerušte léčbu přípravkem Revolade a zvažte provedení biopsie kostní dřeně, zahrnující vyšetření s použitím barvení na přítomnost fibrotických změn.
Hematologické malignity •
• •
Diagnóza ITP u dospělých a starších pacientů by měla být potvrzena vyloučením jiných možných onemocnění, u kterých je přítomna trombocytopenie. V průběhu léčby onemocnění ITP by se mělo zvážit provedení aspirace kostní dřeně a následného bioptického vyšetření, a to zvláště u pacientů starších 60 let, u pacientů se systémovými příznaky onemocnění nebo u pacientů s abnormálními symptomy. Poučte pacienty o teoretickém riziku vzniku hematologických malignit, které při léčbě léky ze skupiny agonistů trombopoetinového receptoru existuje. Jedůležitosté užívat přípravek Revolade pouze v indikacích, na které bylo použití léčivého přípravku schváleno s výjimkou možnosti jiného použití v rámci provádění klinických studií
Možnost použití přípravku mimo indikace vymezené textem SPC (použití off-label) • • C.
Poměr přínos versus riziko použití přípravku Revolade pro léčbu trombocytopenie u pacientů, kteří netrpí idiopatickou trombocytopenickou purpurou, nebyl stanoven. Poměr přínos versus riziko použití přípravku Revolade pro léčbu dětských pacientů s idiopatickou trombocytopenickou purpurou nebyl stanoven. DALŠÍ PODMÍNKY
Systém farmakovigilance Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, aby byl zaveden funkční systém farmakovigilance, tak jak je popsán ve verzi 07.1 uvedené v modulu 1.8.1 žádosti o registraci, předtím, než bude přípravek uveden na trh a dále po celou dobu, kdy bude přípravek na trhu. Plán řízení rizik Držitel rozhodnutí o registraci se zavazuje, že uskuteční studie a další činnosti v oblasti farmakovigilance podrobně uvedené v plánu farmakovigilance tak, jak byly schváleny ve verzi 10 plánu řízení rizik uvedeném v modulu 1.8.2 žádosti o registraci, a v příštích aktualizacích plánu řízení rizik schválených Výborem pro humánní léčivé přípravky (CHMP) V souladu s pokynem Výboru pro humánní léčivé přípravky k systémům řízení rizik pro humánní léčivé přípravky má být aktualizovaný plán řízení rizik předložen současně s příští periodicky aktualizovanou zprávou o bezpečnosti (PSUR). Dále má být aktualizovaný plán řízení rizik předložen: • Jestliže byly obdrženy nové informace, které mohou mít dopad na současné specifikace bezpečnosti, farmakovigilanční plán nebo na činnosti k minimalizaci rizik
41
• •
Do 60 dní po dosažení důležitého milníku (týkajícího se farmakovigilance nebo minimalizace rizik) Na žádost EMEA
42
PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
43
A. OZNAČENÍ NA OBALU
44
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA PRO 25 mg -14, 28, 84 (3 BALENÍ PO 28) TABLET 1.
NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Revolade 25 mg potahované tablety eltrombopagum 2.
OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje eltrombopagum olaminum v množství odpovídajícím 25 mg eltrombopagu. 3.
SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.
LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ
14 potahovaných tablet 28 potahovaných tablet Multipack obsahující 84 (3 balení po 28) potahovaných tablet 5.
ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6.
ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ
Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7.
DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.
POUŽITELNOST
EXP 9.
ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.
ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ
11.
NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
GlaxoSmithKline Trading Services Limited 6900 Cork Airport Business Park Kinsale Road
45
Cork Irsko 12.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/0/00/000/000 (14 potahovaných tablet) EU/0/00/000/000 (28 potahovaných tablet) EU/0/00/000/000 Multipack obsahující 84 (3 balení po 28) potahovaných tablet 13.
ČÍSLO ŠARŽE
Lot 14.
KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15.
NÁVOD K POUŽITÍ
16.
INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
revolade 25 mg
46
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA PRO 50 mg -14, 28, 84 (3 BALENÍ PO 28) TABLET 1.
NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Revolade 50 mg potahované tablety eltrombopagum 2.
OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje eltrombopagum olaminum v množství odpovídajícím 50 mg eltrombopagu. 3.
SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.
LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ
14 potahovaných tablet 28 potahovaných tablet Multipack obsahující 84 (3 balení po 28) potahovaných tablet 5.
ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6.
ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ
Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7.
DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.
POUŽITELNOST
EXP 9.
ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.
ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ
11.
NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
GlaxoSmithKline Trading Services Limited 6900 Cork Airport Business Park Kinsale Road
47
Cork Irsko 12.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/0/00/000/000 (14 potahovaných tablet) EU/0/00/000/000 (28 potahovaných tablet) EU/0/00/000/000 Multipack obsahující 84 (3 balení po 28) potahovaných tablet 13.
ČÍSLO ŠARŽE
Lot 14.
KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15.
NÁVOD K POUŽITÍ
16.
INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
revolade 50 mg
48
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA STŘEDNÍM OBALU Multipack s 84 (3 balení po 28 potahovaných tabletách) – bez blue boxu – 25 mg potahované tablety 1.
NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Revolade 25 mg potahované tablety eltrombopagum 2.
OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje eltrombopagum olaminum v množství odpovídajícím 25 mg eltrombopagu. 3.
SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.
LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ
Součást velkého balení (multipack) zahrnující 3 krabičky, každá obsahuje 28 potahovaných tablet 5.
ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6.
ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ
Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7.
DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.
POUŽITELNOST
EXP 9.
ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.
ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ
11.
NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
GlaxoSmithKline Trading Services Limited 6900 Cork Airport Business Park Kinsale Road Cork Irsko
49
12.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/0/00/000/000 13.
ČÍSLO ŠARŽE
Lot 14.
KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15.
NÁVOD K POUŽITÍ
16.
INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
revolade 25 mg
50
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA STŘEDNÍM OBALU Multipack s 84 (3 balení po 28 potahovaných tabletách) – bez blue boxu – 50 mg potahované tablety 1.
NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Revolade 50 mg potahované tablety eltrombopagum 2.
OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje eltrombopagum olaminum v množství odpovídajícím 50 mg eltrombopagu. 3.
SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.
LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ
Součást velkého balení (multipack) zahrnující 3 krabičky, každá obsahuje 28 potahovaných tablet 5.
ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6.
ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ
Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7.
DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.
POUŽITELNOST
EXP 9.
ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.
ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ
11.
NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
GlaxoSmithKline Trading Services Limited 6900 Cork Airport Business Park Kinsale Road Cork
51
Irsko 12.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/0/00/000/000 13.
ČÍSLO ŠARŽE
Lot 14.
KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15.
NÁVOD K POUŽITÍ
16.
INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
revolade 50 mg
52
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH Blistr 1.
NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Revolade 25 mg potahované tablety eltrombopagum 2.
NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
GlaxoSmithKline Trading Services Limited 3.
POUŽITELNOST
EXP 4.
ČÍSLO ŠARŽE
Lot 5.
JINÉ
53
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH Blistr 1.
NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Revolade 50 mg potahované tablety eltrombopagum 2.
NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
GlaxoSmithKline Trading Services Limited 3.
POUŽITELNOST
EXP 4.
ČÍSLO ŠARŽE
Lot 5.
JINÉ
54
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
55
PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE Revolade 25 mg potahované tablety Revolade 50 mg potahované tablety eltrombopagum olaminum Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat. Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy. Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. V příbalové informaci naleznete: 1. Co je přípravek Revolade a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Revolade užívat 3. Jak se přípravek Revolade užívá 4. Možné nežádoucí účinky 5 Jak přípravek Revolade uchovávat 6. Další informace 1.
CO JE PŘÍPRAVEK REVOLADE A K ČEMU SE POUŽÍVÁ
Revolade patří do skupiny léků nazývaných agonisté trombopoetinového receptoru. Užívá se ke zvýšení počtu krevních destiček v krvi. Krevní destičky jsou krevní buňky, které pomáhají zmírnit krvácení nebo mu zabraňují. Revolade se užívá k léčbě poruchy krvácivosti nazývané idiopatická trombocytopenická purpura (ITP) u dospělých pacientů (starých 18 let nebo více), kterým již byla odstraněna slezina a již byli léčeni kortikosteroidy nebo imunoglobuliny a tato léčba nebyla úspěšná. ITP je způsobena nízkým počtem krevních destiček (trombocytopenie). Lidé s ITP mají zvýšené riziko krvácení a mohou se u nich objevit příznaky, jako jsou petechie (kulaté červené skvrnky velikosti špendlíkové hlavičky, které jsou pod kůží), modřiny, krvácení z nosu, krvácející dásně a neschopnost zastavit krvácení při říznutí nebo poranění. Revolade rovněž mohou užívat dospělí pacienti (od věku 18 let) s chronickou ITP, u kterých chirurgické odstranění sleziny není vhodné. 2.
ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK REVOLADE UŽÍVAT
Neužívejte přípravek Revolade jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na eltrombopag nebo na kteroukoli další složku přípravku Revolade (viz bod 6 „Co přípravek Revolade obsahuje“). → pokud si myslíte, že se Vás toto týká, poraďte se se svým lékařem. Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Revolade je zapotřebí Než začnete přípravek Revolade užívat, Váš lékař potřebuje vědět:
56
-
→
jestliže máte problémy s játry. Revolade by Vám neměl být podán, pokud Váš lékař nevyhodnotí, že očekávaný přínos léčby vyváží možné riziko vzniku krevní sraženiny. jestliže máte zvýšené riziko tvorby krevních sraženin v žilách nebo tepnách, nebo pokud víte, že se krevní sraženiny vyskytují ve Vaší rodině. Riziko tvorby krevních sraženin může být zvýšeno za následujících okolností: pokud jste vyššího věku, pokud jste delší dobu upoutáni na lůžko, pokud trpíte nádorovým onemocněním, pokud užíváte antikoncepční pilulky nebo hormonální substituční terapii, pokud jste nedávno podstoupili operační zákrok nebo u vás došlo k úrazu, trpíte-li obezitou, nebo kouříte. Pokud se Vás některá z uvedených okolností týká, informujte o tom svého lékaře před započetím léčby. jestliže máte kataraktu (šedý zákal) Pokud se Vás cokoli z výše zmíněného týká, řekněte to svému lékaři.
Vyšetření katarakty Váš lékař Vám může doporučit jako součást běžných očních testů vyšetření na kataraktu. Budete podstupovat pravidelné odběry krve Než začnete přípravek Revolade užívat, Váš lékař Vám provede vyšetření krve ke kontrole počtu krevních buněk (krevní obraz), včetně krevních destiček. Tyto testy se v průběhu užívání léku budou v pravidelných intervalech opakovat. Přípravek Revolade může způsobit zvýšení některých látek v krvi, které naznačují poškození jater. Před zahájením užívání přípravku Revolade a poté v pravidelných intervalech Vám budou prováděny krevní testy k vyšetření jaterních funkcí. Pokud množství některých z těchto látek stoupne příliš, nebo pokud se u Vás objeví klinické příznaky poškození jater, může být nutné užívání přípravku Revolade ukončit. →
Pokud se u Vás objeví jakékoli z následujících příznaků a symptomů jaterního onemocnění, sdělte to okamžitě svému lékaři: • zežloutnutí kůže nebo očního bělma (žloutenka) • neobvykle tmavé zbarvení moči
Pokud přestanete přípravek Revolade užívat, pravděpodobně se nízký počet krevních destiček (trombocytopenie) znovu objeví. Pokud přestanete přípravek Revolade užívat, Váš lékař Vám bude počet krevních destiček sledovat a poradí Vám vhodná opatření. Pokud máte velmi vysoký počet krevní destiček, může se zvýšit riziko tvorby krevní sraženiny, avšak krevní straženiny se mohou vyskytnout i při normálním nebo dokonce sníženém počtu krevních destiček. Váš lékař vám upraví dávku přípravku Revolade, aby zajistil, že k takovému zvýšení počtu krevních destiček nedojde. →
Pokud se u Vás objeví jakýkoliv z následujících příznaků a symptomů krevní sraženiny, sdělte to okamžitě svému lékaři: • otok, bolest nebo citlivost na dotek na dolní končetině (hluboká žilní trombóza) • náhlé zkrácení dechu zvláště pokud je doprovázeno ostrou bolestí na hrudníku a/nebo zrychleným dýcháním (plicní embolie) • bolest břicha, zvětšení břicha, krev ve stolici (trombóza portální žíly)
Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste užíval(a) v nedávné době nebo začínáte užívat, a to i o rostlinných přípravcích a lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Některé běžně užívané léky s přípravkem Revolade vzájemně působí – včetně léků a minerálů vydávaných pouze na lékařských předpis i dostupných bez něho. Toto se týká:
57
-
antacid, užívaných k léčbě poruch trávení, pálení žáhy nebo žaludečních vředů léků nazývaných statiny, užívaných ke snížení cholesterolu minerálů, jako je železo, vápník, hořčík, hliník, selen a zinek, které mohou být ve vitaminových a minerálních doplňcích léků, jako je metotrexát a topotekan, které se užívají k léčbě nádorového onemocnění
Pro další informace o užívání antacid, vitaminů a minerálních doplňků viz bod 3 „Jak užívat přípravek Revolade“ →
Pokud kterékoli z nich užíváte, řekněte to svému lékaři. Některé z nich se s přípravkem Revolade užívat nemohou, u některých může být nutná úprava dávky, nebo může být nutné změnit čas jejich podávání ve vztahu k přípravku Revolade. Váš lékař zkontroluje všechny léky, které užíváte, a tam, kde to bude nutné, Vám doporučí vhodnou náhradu.
Pokud zároveň užíváte léky k prevenci tvorby krevních sraženin (antikoagulační nebo antiagregační léčbu), je u Vás vyšší riziko krvácení. Váš lékař si o tom s Vámi promluví. Pokud užíváte kortikosteroidy, danazol a/nebo azathioprin, může být nutné snížit jejich dávky nebo je úplně vysadit, pokud by měly být užívány společně s přípravkem Revolade. Užívání přípravku Revolade s jídlem a pitím Přípravek Revolade se neužívá spolu s mléčnými výrobky nebo nápoji, protože vstřebávání tohoto léku je vápníkem z mléčných výrobků ovlivněno. Pro další podrobnosti viz bod 3 „Jak užívat přípravek Revolade.“ Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná, neužívejte přípravek Revolade, pokud Vám jej lékař výslovně nedoporučí. Účinky přípravku Revolade v průběhu těhotenství nejsou známy. - Pokud jste těhotná, nebo těhotenství plánujete, řekněte to svému lékaři. - Pokud užíváte přípravek Revolade, používejte vhodnou metodu antikoncepce k zabránění otěhotnění. - Pokud v průběhu léčby přípravkem Revolade otěhotníte, řekněte to svému lékaři. Pokud užíváte přípravek Revolade, nekojte. Není známo, zda přípravek Revolade prochází do mateřského mléka. - Pokud kojíte, nebo kojení plánujete, řekněte to svému lékaři. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Nebyly provedeny žádné studie vlivu přípravku Revolade na schopnost řídit dopravní prostředky nebo obsluhovat stroje. 3.
JAK SE PŘÍPRAVEK REVOLADE UŽÍVÁ
Vždy užívejte přípravek Revolade přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Jaké množství se užívá Obvyklá zahajovací dávka je jedna 50 mg tableta přípravku Revolade jednou denně. Lidé východoasijského původu (Číňané, Japonci, Tchajwanci a Korejci) mohou vyžadovat nižší zahajovací dávku 25 mg. Tabletu spolkněte celou a zapijte dostatečným množstvím vody.
58
Může trvat 1-2 týdny, než přípravek Revolade začne působit. V závislosti na odpovědi na přípravek Revolade Vám může lékař doporučit změnu denní dávky. Přípravek Revolade není určen pro osoby mladší 18 let, protože bezpečnost a účinnost přípravku nebyla ještě v této věkové skupině prokázána. Kdy se užívá Neužívejte přípravek Revolade v průběhu 4 hodin před požitím nebo po požití: - mléčných výrobků, jako je sýr, máslo, jogurt nebo zmrzlina - mléka nebo mléčných nápojů, nápojů vyrobených z mléka, jogurtu nebo smetany - antacid, která se užívají k léčbě poruchy trávení - některých minerálních a vitaminových doplňků obsahujících železo, vápník, hořčík, hliník, selen a zinek Pokud toto nedodržíte, lék nebude z trávicího traktu správně vstřebán. Pro další informace o vhodném jídle se obraťte na svého lékaře. Jestliže jste užil(a) více přípravku Revolade, než jste měl(a) Okamžitě kontaktujte svého lékaře nebo lékárníka. Pokud je to možné, ukažte mu celé balení léku nebo tuto příbalovou informaci. Je doporučeno sledování všech známek a příznaků nežádoucích účinků a okamžité provedení vhodných léčebných opatření. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Revolade Vezměte si další dávku v obvyklém čase. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Revolade Nepřestávejte užívat přípravek Revolade bez doporučení svého lékaře. Pokud Vám lékař doporučí ukončit léčbu, počet krevních destiček bude poté kontrolován každý týden po dobu 4 týdnů. 4.
MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY
Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Revolade nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Krvácení po ukončení léčby V průběhu dvou týdnů od ukončení léčby přípravkem Revolade obvykle dojde k propadu počtu krevních destiček k hodnotám, které byly před léčbou. Nízký počet krevních destiček může zvýšit riziko krvácení. Lékař Vám bude kontrolovat počet vašich krevních destiček po dobu alespoň 4 týdnů od ukončení léčby přípravkem Revolade. →
Pokud se u Vás po ukončení užívání přípravku Revolade objeví modřiny nebo krvácení, řekněte to svému lékaři.
Problémy s kostní dření Lidé s ITP mohou mít problémy s kostní dření. Léky jako Revolade mohou tyto potíže ještě zhoršovat. Příznaky změn kostní dřeně se mohou objevit jako abnormální výsledky v krevních testech. Váš lékař může v průběhu léčby přípravkem Revolade provést přímo i vyšetření kostní dřeně.
59
Zvýšený počet krevních destiček Lékař Vám bude v průběhu léčby kontrolovat počet krevních destiček. Pokud bude jejich počet příliš vysoký, může být nutné změnit dávku přípravku Revolade, nebo jeho užívání ukončit. Zvýšené riziko tvorby krevních sraženin Lidé s ITP mohou mít zvýšené riziko tvorby krevních sraženin a léky, jako Revolade, mohou tento problém ještě zhoršovat. Pokud se u Vás objeví jakékoli známky a příznaky krevní sraženiny, jako jsou: otok, bolest nebo pocit pnutí v lýtku (hluboká žilní trombóza) náhlé zkrácení dechu, zvláště pokud je doprovázeno ostrou bolestí na hrudníku a/nebo rychlým dýcháním (plicní embolie) bolest břicha, zvětšení břicha, krev ve stolici (trombóza portální žíly) → okamžitě kontaktujte svého lékaře. Velmi časté nežádoucí účinky Mohou postihovat více než 1 člověka z 10 bolest hlavy Časté nežádoucí účinky Mohou postihovat až 1 člověka z 10 - nespavost - zácpa, bolesti žaludku - nevolnost (zvracení) - průjem - zákal oční čočky (katarakta) - suché oko - zvýšení bilirubinu, což je látka produkovaná játry (hyperbilirubinémie) - abnormální funkce jater - neobvyklá ztráta vlasů nebo jejich řídnutí (alopecie) - vyrážka na kůži - svědění (pruritus) - bolesti kloubů (artralgie) - svalová bolest (myalgie), svalová křeč - bolest kostí - únava - mravenčení nebo brnění rukou nebo nohou (parestezie) - otoky rukou, kotníků nebo nohou (periferní edémy) Časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech: -
zvýšení hladin jaterních enzymů (alaninaminotransferáza, ALT a aspartátaminotransferáza, AST) zvýšení hladiny bilirubinu (látka tvořená játry) zvýšení množství celkové bílkoviny
Méně časté nežádoucí účinky Mohou postihovat až 1 člověka ze 100 -přerušení přívodu krve do části srdečního svalu (akutní infarkt myokardu) -náhlé ucpání krevní cévy krevní sraženinou (embolie) -náhlé zkrácení dechu, zvláště doprovázené ostrou bolestí na hrudi a/nebo rychlým dýcháním (plicní embolie) -náhlá ztráta funkce části plic způsobená blokádou plicní tepny (plicní infarkt) -rychlé bušení srdce (tachykardie), palpitace, rychlá nebo nepravidelná srdeční činnost, modravé zbarvení kůže (cyanóza), vysoký krevní tlak (hypertenze) -povrchový zánět žil (superficiální tromboflebitida) -modřina (hematom, krevní výron)
60
-bolesti v krku a obtíže při polykání, zánět plic, vedlejších dutin nosních, mandlí, nosu a krku -ztráta chuti k jídlu (anorexie) -bolestivé otoky kloubů způsobené kyselinou močovou (metabolit vznikající při trávení potravy) (dna) -problémy se spánkem, úzkost, deprese, ztráta zájmu, poruchy nálady -závratě, ospalost, problémy s udržením rovnováhy, poruchy chuti, poruchy řeči a správné funkce nervů, migréna, třes (tremor) -problémy se správnou funkcí jater zahrnující zvýšení hladin jaterních enzymů nad normální hodnoty, porucha odtoku žluče (cholestáza) -problémy se zrakem zahrnující rozmazané a méně ostré vidění -bolesti v uchu, pocit točení hlavy (vertigo) -kašel, problémy s nosem, hrdlem a vedlejšími dutinami nosními, problémy s dýcháním v průběhu spánku -trávicí obtíže zahrnující: zvracení, bolest žaludku, nadýmání, častější pohyby střev a abnormální zbarvení stolice, hemoroidy, suché nebo bolestivé hrdlo, špatné trávení, citlivost jazyka, krvácení dásní, krvácení z nosu -kožní změny zahrnující nadměrné pocení, výsev svědivé vyrážky na kůži, červené skvrny na kůži, změny zabarvení kůže -slabost svalů, bolesti v rukou a nohou, pocit tíže -obtíže s ledvinami zahrnující zánět ledvin, nadměrné močení v noci -celková nevůle, vysoká teplota, pocity horka, bolest na hrudníku, podlitiny Méně časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech -snžení počtu červených krvinek (anémie), bílých krvinek a destiček -změny vzhledu krve -změny v hladinách kyseliny močové, vápníku a draslíku
Pokud se u Vás objeví nežádoucí účinky → Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. 5.
JAK PŘÍPRAVEK REVOLADE UCHOVÁVAT
Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Přípravek Revolade nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce a blistru. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6.
DALŠÍ INFORMACE
Co přípravek Revolade obsahuje 25 mg potahované tablety
61
Léčivou látkou přípravku Revolade je eltrombopag-olamin. Jedna potahovaná tableta obsahuje eltrombopag-olamin v množství odpovídajícím 25 mg eltrombopagu. Pomocnými látkami jsou: hypromelóza, makrogol 400, magnesium-stearát, mannitol (E421), mikrokrystalická celulóza, polysorbát 80, povidon (K30), sodná sůl karboxymethylškrobu typu A, oxid titaničitý (E171). 50 mg potahované tablety Léčivou látku přípravku Revolade je eltrombopag-olamin. Jedna potahovaná tableta obsahuje eltrombopag-olamin v množství odpovídajícím 50 mg eltrombopagu. Pomocnými látkami jsou: hypromelóza, červený oxid železitý (E172), žlutý oxid železitý (E172), makrogol 400, magnesium-stearát, mannitol (E421), mikrokrystalická celulóza, povidon (K30), sodná sůl karboxymethylškrobu typu A, oxid titaničitý (E171). Jak přípravek Revolade vypadá a co obsahuje toto balení Revolade 25 mg potahovaná tableta je kulatá bikonvexní bílá s vyraženým 'GS NX3' a '25' na jedné straně. Revolade 50 mg potahovaná tableta je kulatá bikonvexní hnědá s vyraženým 'GS UFU' a '50' na jedné straně. Tablety se dodávají v hliníkových blistrech v krabičce obsahující 14 nebo 28 potahovaných tablet a multipacku obsahujícím 84 (3 balení po 28) potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci GlaxoXmithKline Trading Services Ltd 6900 Cork Airport Business Park Kinsale Road Cork Irsko Výrobce Glaxo Operations UK Ltd (trading as Glaxo Wellcome Operations) Priory Street, Ware Hertfordshire, SG12 0DJ Velká Británie Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a./n.v. Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a./n.v. Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
България ГлаксоСмитКлайн ЕООД Teл.: + 359 2 953 10 34
Magyarország GlaxoSmithKline Kft. Tel.: + 36 1 225 5300
Česká republika GlaxoSmithKline s.r.o.
Malta GlaxoSmithKline Malta
62
Tel: + 420 222 001 111
[email protected]
Tel: + 356 21 238131
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00
[email protected]
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100
[email protected]
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701
[email protected]
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00
[email protected]
Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: + 372 6676 900
[email protected]
Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0
[email protected]
Ελλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100
Polska GSK Commercial Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España GlaxoSmithKline, S.A. Tel: + 34 902 202 700
[email protected]
Portugal GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: + 351 21 412 95 00
[email protected]
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44
[email protected]
România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L. Tel: + 4021 3028 208 www.gsk.ro
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 386 (0)1 280 25 00
[email protected]
Ísland GlaxoSmithKline ehf. Sími: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o. Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11
[email protected]
Italia GlaxoSmithKline S.p.A. Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
[email protected]
Κύπρος GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00
[email protected]
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 7312687
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441
63
[email protected]
[email protected]
Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00
[email protected] Datum poslední revize textu Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
64
