PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1
1.
NÁZEV PŘÍPRAVKU
Afinitor 5 mg tablety 2.
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje 5 mg everolimusum. Pomocné látky Jedna tableta obsahuje 149 mg laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.
LÉKOVÁ FORMA
Tableta Bílé až slabě nažloutlé, podlouhlé tablety se zkosenými okraji bez půlicí rýhy s vyrytým “5” na jedné straně a “NVR” na straně druhé. 4.
KLINICKÉ ÚDAJE
4.1
Terapeutické indikace
Afinitor je indikován k léčbě pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní. 4.2
Dávkování a způsob podání
Léčba Afinitorem by měla být zahájena a kontrolována pouze lékařem, který má zkušenosti s používáním protinádorové terapie. Dávkování Doporučená dávka je 10 mg everolimu jednou denně. Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos, nebo dokud se neobjeví nepřijatelné známky toxicity. Úprava dávkování z důvodu nežádoucích účinků Zvládnutí závažných a/nebo nesnesitelných podezřelých nežádoucích účinků může vyžadovat úpravu dávkování. Dávkování Afinitoru může být sníženo, nebo může být léčba dočasně přerušena (např. na jeden týden) s následným znovuzahájením dávkou 5 mg denně. Jestliže je nutné dávku snížit, doporučovaná dávka je 5 mg denně (viz také bod 4.4). Zvláštní populace Děti a mladiství (<18 let) Podávání Afinitoru dětem a mladistvým se vzhledem k chybějícím údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje. Starší pacienti (≥65 let) Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2). Pacienti se zhoršenou funkcí ledvin Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).
2
Pacienti se zhoršenou funkcí jater U pacientů se středně těžkým poškozením jater (třída B podle Childovy-Pughovy klasifikace) by měla být dávka snížena na 5 mg denně. U pacientů s těžkým poškozením jater (třída C podle ChildovyPughovy klasifikace) nebyl everolimus hodnocen a jeho podávání se u této populace pacientů nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2). Způsob podání Afinitor by měl být podáván perorálně jednou denně, vždy ve stejnou denní dobu, důsledně buď vždy s jídlem, nebo vždy bez jídla (viz bod 5.2). Afinitor tablety se polykají celé a zapíjejí se sklenicí vody. Tablety se nesmí kousat nebo drtit. V případě vynechání dávky by pacient neměl užít vynechanou dávku dodatečně, ale měl by užít až příští dávku v obvyklou předepsanou dobu. 4.3
Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. 4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Neinfekční pneumonitida Neinfekční pneumonitida je skupinový účinek derivátů rapamycinu, včetně Afinitoru. Neinfekční pneumonitida (včetně intersticiálního plicního onemocnění) byla popsána u 12 % pacientů užívajících Afinitor (viz bod 4.8). Některé případy byly závažné a ve vzácných případech fatální. O diagnóze neinfekční pneumonitidy by se mělo uvažovat u pacientů s přítomností nespecifických respiračních příznaků a projevů, jako jsou hypoxie, pleurální výpotek, kašel nebo dušnost, a u kterých byly odpovídajícími způsoby vyšetřeny a vyloučeny infekce, nádorová onemocnění a jiné nemedicínské příčiny. Pacienti by měli být poučeni, aby okamžitě hlásili výskyt jakýchkoli nových respiračních příznaků nebo jejich zhoršení. Pacienti, u kterých se vyvinou radiologické změny připomínající neinfekční pneumonitidu a mají málo příznaků nebo žádné příznaky, mohou pokračovat v léčbě Afinitorem bez úpravy dávkování. Jestliže jsou příznaky středně závažné, mělo by se uvažovat o přerušení léčby, a to až do zlepšení příznaků. Může být indikováno použití kortikosteroidů. Podávání Afinitoru může být znovu zahájeno dávkou 5 mg denně. U pacientů se závažnými projevy neinfekční pneumonitidy by měla být léčba Afinitorem přerušena a je možné indikovat podávání kortikosteroidů až do vymizení klinických příznaků. Podle individuálního klinického stavu může být léčba Afinitorem znovu zahájena dávkou 5 mg denně. Infekce Afinitor má imunosupresivní vlastnosti a pacienti mohou být náchylnější k infekcím, především k infekcím oportunními patogeny (viz bod 4.8). U pacientů užívajících Afinitor byly popsány lokalizované a systémové infekce zahrnující pneumonie, jiné bakteriální a invazivní plísňové infekce, např. aspergilózy nebo kandidózy. Některé z těchto infekcí byly závažné (např. vedly k respiračnímu selhání) a občas fatální. Lékaři i pacienti by si měli být vědomi zvýšeného rizika infekcí při léčbě Afinitorem, být ostražití k projevům a příznakům infekce a ihned zavést vhodnou léčbu. Předcházející infekce by měly být přiměřeně léčeny a zcela vyléčeny před zahájením léčby Afinitorem. Jestliže je diagnostikována systémová invazivní plísňová infekce, musí být léčba Afinitorem okamžitě a trvale zastavena a musí být zahájena vhodná antimykotická terapie.
3
Přecitlivělost Přecitlivělost, která se projevuje příznaky, jako je mimo jiné anafylaxe, dušnost, zrudnutí, bolest na hrudníku nebo angioedém (například otok dýchacích cest nebo jazyka s respiračními poruchami nebo bez nich), byla pozorována v souvislosti s užíváním everolimu (viz bod 4.3). Ulcerace v dutině ústní U pacientů léčených Afinitorem byly pozorovány ulcerace v ústech, stomatitida a mukozitida v ústech (viz bod 4.8). V těchto případech se doporučuje lokální léčba, k výplachu úst by se však neměly používat roztoky obsahující alkohol nebo peroxid, protože by mohlo dojít k exacerbaci stavu. Antimykotika by neměla být použita dříve, než se diagnostikuje plísňová infekce (viz bod 4.5). Laboratorní vyšetření a monitorování Funkce ledvin V klinických hodnoceních bylo hlášeno zvýšení sérového kreatininu, které bylo obvykle mírné (viz bod 4.8). Před zahájením léčby Afinitorem a následně pak během léčby se doporučuje sledovat funkce ledvin, včetně stanovení hladiny močovinového dusíku v krvi (BUN- blood urea nitrogen) a sérového kreatininu. Glukóza a lipidy v krvi V klinických hodnoceních byly hlášeny hyperglykemie, hyperlipidemie a hypertriglyceridemie (viz bod 4.8). Většina případů hyperglykemie byla pozorována u pacientů, kteří měli abnormální hladiny glukózy nalačno již před zahájením léčby Afinitorem. Doporučuje se monitorovat sérové hladiny glukózy nalačno před zahájením léčby Afinitorem a poté pravidelně v jejím průběhu. Pokud je to možné, mělo by být před zahájením léčby Afinitorem u pacienta dosaženo optimální kompenzace glykemie. Hematologické parametry V klinických studiích bylo hlášeno snížení hladiny hemoglobinu, počtu lymfocytů, neutrofilů a krevních destiček (viz bod 4.8). Před zahájením léčby Afinitorem a následně i v jejím průběhu se doporučuje monitorovat kompletní krevní obraz. Interakce Afinitor by se neměl podávat souběžně s inhibitory a induktory CYP3A4 a/nebo nespecifické efluxní pumpy P-glykoproteinu (PgP). Pokud se nelze vyhnout současnému podání středně silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 a/nebo PgP, měla by se zvážit úprava dávky Afinitoru podle odhadnuté AUC (viz bod 4.5). Souběžná léčba silnými inhibitory CYP3A4 vede k výrazně zvýšeným koncentracím everolimu v plazmě (viz bod 4.5). V současně době nejsou dostatečné údaje, které by doporučily dávkování v tomto případě. Z tohoto důvodu není souběžná léčba Afinitorem a silnými inhibitory doporučena. Poškození jater Afinitor by neměl být podáván pacientům s těžkým poškozením jater (třída C podle ChildovyPughovy klasifikace) (viz body 4.2 a 5.2). Očkování Během léčby Afinitorem by neměly být k očkování použity živé vakcíny (viz bod 4.5). Laktóza Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy (deficit laktázy laponského typu) nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento léčivý přípravek neměli užívat. Komplikace při hojení ran Porucha hojení ran je obecným účinkem derivátů rapamycinu, včetně Afinitoru. Proto je třeba dbát opatrnosti, pokud je Afinitor užíván v období okolo operace.
4
4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Everolimus je substrátem pro CYP3A4 a také substrátem a středně silným inhibitorem PgP. Proto mohou být absorpce a následné vylučování everolimu ovlivněny látkami působícími na CYP3A4 a/nebo PgP. In vitro je everolimus kompetitivním inhibitorem CYP3A4 a smíšeným inhibitorem CYP2D6. Známé a teoretické interakce s vybranými inhibitory a induktory CYP3A4 a PgP jsou uvedené níže v tabulce 1. Inhibitory CYP3A4 a PgP zvyšující koncentrace everolimu Látky, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo PgP, mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi snížením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.. Induktory CYP3A4 a PgP snižující koncentrace everolimu Látky, které jsou induktory CYP3A4 nebo PgP, mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi zvýšením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk. Tabulka 1 Účinky jiných účinných látek na everolimus Účinná látka dle interakce
Interakce – Změna AUC/Cmax everolimu Geometrický průměr (sledované rozmezí)
Silné inhibitory CYP3A4/PgP AUC ↑15,3násobná Ketokonazol (rozmezí 11,2-22,5) Cmax ↑4,1násobná (rozmezí 2,6-7,0) Nebylo studováno. Lze očekávat Itrakonazol, posakonazol, vorikonazol výrazné zvýšení koncentrací everolimu. Telithromycin, klarithromycin Nefazodon Ritonavir, atazanavir, sachinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir
5
Doporučení k současnému podávání
Souběžná léčba Afinitorem a silnými inhibitory není doporučena.
Středně silné inhibitory CYP3A4/PgP AUC ↑4,4násobná Erythromycin (rozmezí 2,0-12,6) Cmax ↑2,0násobná (rozmezí 0,9-3,5) AUC ↑3,5násobná Verapamil (rozmezí 2,2-6,3) Cmax ↑2,3násobná (rozmezí 1,3-3,8) AUC ↑2,7násobná Cyklosporin perorální (rozmezí 1,5-4,7) podání Cmax ↑1,8násobná (rozmezí 1,3-2,6) Nebylo studováno. Lze očekávat Flukonazol zvýšenou expozici. Diltiazem Nebylo studováno. Lze očekávat Amprenavir, zvýšenou expozice. fosamprenavir Grapefruitový džus nebo Nebylo studováno. Lze očekávat jiné potraviny ovlivňující zvýšenou expozici (účinky se mohou výrazně lišit). CYP3A4/PgP Silné induktory CYP3A4/PgP AUC ↓63 % Rifampicin (rozmezí 0-80 %) Cmax ↓58 % (rozmezí 10-70 %) Nebylo studováno. Lze očekávat Karbamazepin, sníženou expozici. fenobarbital, fenytoin Nebylo studováno. Lze očekávat Efavirenz, nevirapin sníženou expozici.
Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)
Nebylo studováno. Lze očekávat výrazně sníženou expozici.
Pokud nelze vyloučit souběžnou léčbu se středně silnými inhibitory CYP3A4 nebo PgP, je třeba dbát opatrnosti. Pokud je u pacientů potřebné současné podávání středně silných inhibitorů CYP3A4 nebo PgP, mělo by být zváženo snížení dávky na 5 mg denně nebo 5 mg každý druhý den. Nicméně nejsou dostupné klinické údaje spojené s touto úpravou dávky. Doporučené úpravy dávky nemusí být optimální pro všechny jedince z důvodu variability pacientů. Proto je doporučeno bedlivé sledování nežádoucích účinků. Kombinace by měla být vyloučena.
Vyvarujte se souběžné léčbě silnými induktory CYP3A4. Pokud je u pacientů potřebné souběžné podávání silných induktorů CYP3A4, mělo by být zváženo zvýšení dávky Afinitoru z 10 mg denně až na 20 mg denně postupným zvyšováním dávky po 5 mg čtvrtý a osmý den od počátku podávání induktoru. Tato dávka Afinitoru je predikována k vyrovnání AUC na rozmezí pozorované bez induktorů. Nicméně klinická data spojená s touto úpravou dávkování neexistují. Pokud je léčba induktorem přerušena, měla by se dávka Afinitoru vrátit na dávku používanou před zahájením souběžné léčby. Během léčby everolimem by neměly být užívány přípravky obsahující třezalku tečkovanou.
Látky, jejichž koncentrace v plazmě může být everolimem pozměněna Na základě in vitro výsledků je nepravděpodobné, že systémové koncentrace dosažené po perorálním podání denní dávky 10 mg způsobují inhibici PgP, CYP3A4 a CYP2D6. Nicméně nemůže být vyloučena inhibice CYP3A4 a PgP ve střevě, tudíž everolimus může ovlivnit biologickou dostupnost souběžně podávaných léků, které jsou substráty CYP3A4 a/nebo PgP. Očkování Imunitní odpověď na očkování může být ovlivněna, a proto může být očkování během léčby Afinitor méně účinné. V průběhu léčby Afinitorem by neměly být k očkování použity živé vakcíny (viz bod 4.4). Příkladem živých vakcín jsou: intranazální vakcína proti chřipce, vakcíny proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám, perorální vakcína proti dětské obrně, BCG (Bacil Calmette-Guérin) vakcína, vakcíny proti žluté zimnici, neštovicím a TY21 proti tyfu. 6
4.6
Těhotenství a kojení
Fertilita Na základě neklinických studií může být fertilita mužů léčbou everolimem snížena (viz bod 5.3). Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby everolimem účinnou antikoncepci. Těhotenství Nejsou dostupné adekvátní údaje, resp. existují pouze limitovaná data o podávání everolimu těhotným ženám. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Everolimus se nedoporučuje podávat těhotným ženám ani ženám ve fertilním věku, které neužívají účinnou antikoncepci. Kojení Není známo, zda je everolimus vylučován do mateřského mléka žen. Bylo však zjištěno, že everolimus a/nebo jeho metabolity snadno přestupují do mléka potkaních samic. Proto by ženy, které užívají everolimus, neměly kojit. 4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti by měli být informováni, aby při řízení a obsluze strojů dbali zvýšené opatrnosti, pokud se u nich během léčby Afinitorem objeví únava. 4.8
Nežádoucí účinky
Údaje popsané níže odrážejí expozici everolimu (n=274) a placebu (n=137) v randomizované studii fáze III, při léčbě metastazujícího renálního karcinomu. Celkem 165 pacientů bylo léčeno everolimem v dávce 10 mg/den po dobu ≥4 měsíců. Medián věku pacientů byl 61 let (rozmezí 27-85). Nejčastější nežádoucí účinky stupně 3-4 (výskyt ≥2 %) byly snížený počet lymfocytů, zvýšená hladina glukózy, snížená hladina hemoglobinu, snížená hladina fosfátů, zvýšená hladina cholesterolu, infekce, stomatitida, únava a pneumonitida. U pacientů užívajících Afinitor v zaslepené studii byla střední doba trvání léčby 141 dní (rozmezí 19-451), u pacientů užívajících placebo byla tato doba 60 dní (rozmezí 21-295). Četnost nežádoucích účinků, které vedly k trvalému zastavení léčby, byla 7 % u skupiny léčené Afinitorem a 0 % u skupiny s placebem. Většina nežádoucích účinků byla 1. nebo 2. stupně závažnosti. V tabulce 2 je uveden výskyt nežádoucích účinků hlášených u pacientů, kteří užívali everolimus v dávce 10 mg/den. V tabulce 2 jsou nežádoucí účinky seřazeny podle MedDRA systému orgánových tříd a frekvence výskytu. Kategorie frekvence výskytu jsou definovány následovně: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 2 Nežádoucí účinky Infekce a infestace Velmi časté Infekce a Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté Snížený počet lymfocytů b, snížená hladina hemoglobinu b, snížený počet krevních destiček b, snížený počet neutrofilů b Poruchy imunitního systému Není známo Přecitlivělost 7
Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté Zvýšená hladina glukózy b, zvýšená hladina cholesterolu b, zvýšená hladina triglyceridů b, snížená hladina fosfátů b, anorexie Časté Dehydratace Méně časté Nový výskyt diabetes mellitus Psychiatrické poruchy Časté Nespavost Poruchy nervového systému Velmi časté Poruchy chuti Časté Bolesti hlavy Poruchy oka Časté Konjunktivitida, edém očního víčka Srdeční poruchy Méně časté Městnavé srdeční selhání Cévní poruchy Časté Hypertenze Není známo Hemoragie Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi časté Pneumonitida c, dušnost, epistaxe, kašel Časté Hemoptýza Gastrointestinální poruchy Velmi časté Stomatitida d, průjem, zánět sliznice, zvracení, nauzea Časté Sucho v ústech, bolesti břicha, dysfagie, dyspepsie Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté Zvýšená hladina alaninaminotransferázy b, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy b
Časté Zvýšená hladina bilirubinu b Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Vyrážka, suchá kůže, svědění Časté Palmoplantární erytrodysestezie (hand-foot syndrom), erytém, kožní exfoliace, onemocnění nehtů, akneiformní dermatitida, onychoklaze Méně časté Angioedém Poruchy ledvin a močových cest Velmi časté Zvýšená hladina kreatininu b Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté Únava, astenie, periferní otoky Časté Bolest na hrudi, horečka Méně časté Porucha hojení ran Vyšetření Časté Úbytek tělesné hmotnosti a Zahrnuje všechny účinky třídy orgánových systémů “infekce a infestace” (jako je pneumonie, sepse a oportunní infekce [například aspergilóza a kandidóza (viz také bod 4.4)]) b Četnost založená na stanovení abnormálních laboratorních hodnot (součást běžného laboratorního vyšetření) c Včetně pneumonitidy, intersticiální plicní choroby, infiltrace plic, plicní alveolární hemoragie, plicní toxicity a alveolitidy d Včetně stomatitidy a aftózní stomatitidy, a ulcerací úst a jazyka 4.9
Předávkování
Hlášené zkušenosti s předávkováním u lidí jsou velmi omezené. Jednotlivé dávky až do 70 mg byly podávány s přijatelnou akutní tolerabilitou. U všech případů předávkování musí být zahájena všeobecná podpůrná opatření.
8
5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory proteinkinázy, ATC kód: L01XE10 Mechanismus účinku Everolimus je selektivním inhibitorem mTOR (cílové místo rapamycinu u savců). mTOR je klíčová serin/threonin kináza, jejíž aktivita je u mnoha lidských nádorů zvýšená. Everolimus se váže na intracelulární protein FKBP-12 a tvoří komplex, který inhibuje aktivitu mTOR komplexu-1 (mTORC1). Inhibice mTORC1 signální kaskády interferuje s translací a syntézou proteinů redukcí aktivity ribozomální protein-S6-kinázy (S6K1) a vazebného proteinu 4E (4EBP-1) eukaryotického elongačního faktoru, které regulují proteiny zapojené do buněčného cyklu, angiogeneze a glykolýzy. Everolimus redukuje hladinu vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF), který potencuje nádorové angiogenetické procesy. Everolimus je účinný inhibitor růstu a proliferace nádorových buněk, endoteliálních buněk, fibroblastů a buněk hladkého svalstva krevních cév. Bylo prokázáno, že everolimus snižuje glykolýzu v solidních nádorech in vitro a in vivo. Klinická účinnost Byla provedena mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá studie fáze III porovnávající everolimus 10 mg/den a placebo, v obou případech v kombinaci s nejlepší podpůrnou léčbou, u pacientů s metastazujícím renálním karcinomem, jejichž onemocnění progredovalo během léčby nebo po léčbě VEGFR-TKI (inhibitory tyrosinkinázy receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru) (sunitinibem, sorafenibem nebo sunitinibem a sorafenibem). Byla povolena také předchozí léčba bevacizumabem a interferonem-α. Pacienti byli rozčleněni podle prognostického skóre Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (do skupin s příznivým vs středním vs vysokým rizikem) a podle předchozí protinádorové terapie (1 vs 2 předchozí VEGFR-TKI). Primárním cílem bylo přežití bez progrese onemocnění, dokumentované pomocí RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) a hodnocené prostřednictvím zaslepené, nezávislé centrální hodnotící komise. Sekundární cíle zahrnovaly bezpečnost, objektivní míru odpovědi nádoru, celkové přežití, příznaky související s onemocněním a kvalitu života. Po radiologicky prokázané progresi nádoru mohli být pacienti odslepeni investigátorem: ti, kteří byli randomizováni do skupiny s placebem, mohli potom užívat everolimus 10 mg/den v otevřené fázi studie. Nezávislá komise monitorující data (Independent Data Monitoring Committee) doporučila ukončit tuto studii v době druhé interim analýzy, jelikož bylo dosaženo primárního cíle. Celkem bylo randomizováno 416 pacientů v poměru 2:1 užívat Afinitor (n=277) nebo placebo (n=139). Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (celkový medián věku [61 let; rozmezí 27-85], 78 % mužů, 88 % bílé rasy, počet předchozí VEGFR-TKI léčby [1-74 %, 2-26 %]). Afinitor oproti placebu prokázal vyšší účinnost ve smyslu dosažení primárního cíle, přežití bez progrese onemocnění, se statisticky významným 67 % snížením rizika progrese nebo úmrtí (viz tabulka 3 a obrázek 1).
9
Tabulka 3 Výsledky přežití bez progrese onemocnění Populace
n
Afinitor Placebo n=277 n=139 Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95 % CI)
Poměr rizik(95%CI)
Primární analýza Všichni (zaslepená, 416 4,9 1,9 0,33 nezávislá centrální (4,0-5,5) (1,8-1,9) (0,25-0,43) hodnotící komise) Podpůrná/analýza sensitivity Všichni (lokální 416 5,5 1,9 0,32 hodnocení zkoušejícím) (4,6-5,8) (1,8-2,2) (0,25-0,41) MSKCC prognostické skóre (zaslepená nezávislá centrální hodnotící komise) Příznivé riziko 120 5,8 1,9 0,31 (4,0-7,4) (1,9-2,8) (0,19-0,50) Střední riziko 235 4,5 1,8 0,32 (3,8-5,5) (1,8-1,9) (0,22-0,44) Vysoké riziko 61 3,6 1,8 0,44 (1,9-4,6) (1,8-3,6) (0,22-0,85) a Rozvrstvený log-rank test
phodnota
<0,0001a
<0,0001a <0,0001 <0,0001 0,007
Obrázek 1 Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera Cenzurovaná období Everolimus (n/N = 155/277) Placebo (n/N = 111/139) Poměr rizik = 0,33 95 % CI [0,25; 0,43] Pravděpodobnost (%)
Kaplan-Meier mediány Everolimus: 4,90 měsíce Placebo: 1,87 měsíce Logrank hodnota p = <0,0001
Čas (měsíce) Počet pacientů dosud v riziku Čas (měsíce) Afinitor Placebo
6měsíční míra přežití bez progrese onemocnění byla 36 % pro léčbu Afinitorem a 9 % pro placebo. Potvrzené objektivní odpovědi nádoru byly pozorovány u 5 pacientů (2 %), kteří užívali Afinitor, zatímco u pacientů s placebem nebyla pozorována žádná odpověď. Proto tedy prospěch z přežití bez progrese onemocnění odráží primárně populaci se stabilizací onemocnění (což odpovídá 67 % léčených ve skupině s Afinitorem). 10
Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl v celkovém přežití (poměr rizik 0,87; interval spolehlivosti: 0,65-1,17; p=0,177). Přechod na podávání Afinitoru v otevřené fázi studie po progresi onemocnění u pacientů zařazených do skupiny s placebem zmařilo možnost odhalení jakýchkoli s léčbou souvisejících rozdílů v celkovém přežití. 5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce U pacientů s pokročilými solidními nádory bylo za podmínek nalačno nebo po lehkém jídle bez tuků dosaženo maximální koncentrace (Cmax) everolimu v mediánu času 1 hodiny po denním podání 5 a 10 mg everolimu. Cmax je v rozmezí 5 a 10 mg závislá na dávce. Everolimus je substrátem a středně silným inhibitorem PgP. Vliv potravy: U zdravých jedinců snížila potrava s vysokým obsahem tuků systémovou expozici k Afinitoru 10 mg (měřeno plochou pod křivkou AUC) o 22 % a maximální plazmatickou koncentraci Cmax o 54 %. Potrava s mírným obsahem tuků snížila AUC o 32 % a Cmax o 42 %. Potrava však neměla zjevný účinek na časový profil koncentrace postabsorpční fáze. Distribuce Distribuční poměr krev/plazma everolimu, který je závislý na koncentraci v rozmezí 5 až 5000 ng/ml, je 17 % až 73 %. Přibližně 20 % koncentrace everolimu v krvi se u pacientů s nádorem užívajících Afinitor v dávce 10 mg/den nachází v plazmě. Vazba na plazmatické proteiny je přibližně 74 %, a to jak u zdravých dobrovolníků, tak i u pacientů se středně těžkým poškozením jater. U pacientů s pokročilými solidními nádory byl distribuční objem Vd 191 l pro zdánlivý centrální kompartment a 517 l pro zdánlivý periferní kompartment. Metabolismus Everolimus je substrátem CYP3A4 a PgP. Po perorálním podání je everolimus hlavní cirkulující složkou v lidské krvi. V lidské krvi bylo detekováno šest hlavních metabolitů everolimu zahrnujících tři monohydroxylované metabolity, dva hydrolytické produkty s otevřeným kruhem a fosfatidylcholinový konjugát everolimu. Tyto metabolity byly také identifikovány u zvířecích druhů zkoušených ve studiích toxicity a prokázaly přibližně 100násobně nižší účinnost oproti samotnému everolimu. Z tohoto důvodu je everolimus považován za látku odpovědnou za většinu celkové farmakologické aktivity. Eliminace Průměr CL/F everolimu po dávce 10 mg denně byl u pacientů s pokročilými solidními nádory 24,5 l/hod. Průměrný eliminační poločas everolimu je přibližně 30 hodin. U pacientů s nádory nebyly provedeny žádné specifické studie vylučování. Jsou však dostupné údaje ze studií u pacientů po transplantaci. Po jednorázovém podání radioaktivně značeného everolimu v kombinaci s cyklosporinem bylo 80 % radioaktivity nalezeno ve stolici a pouze 5 % bylo vyloučeno močí. Původní účinná látka nebyla detekována ani ve stolici, ani v moči. Farmakokinetika v rovnovážném stavu Po podání everolimu pacientům s pokročilými solidními nádory byl rovnovážný stav AUC0-τ v rozmezí dávek 5 až 10 mg denně na dávce závislý. Rovnovážného stavu bylo dosaženo během dvou týdnů. Cmax je v rozmezí dávek 5 až 10 mg úměrná dávce. tmax je dosaženo za 1 až 2 hodiny po podání dávky. V rovnovážném stavu byla významná korelace mezi AUC0-τ a nejnižší koncentrací po předchozí dávce. Zvláštní populace Poškození jater Průměrná AUC everolimu byla u 8 jedinců se středně těžkým poškozením jater (třída B podle Childovy-Pughovy klasifikace) dvojnásobná oproti AUC u 8 jedinců s normální funkcí jater. AUC pozitivně korelovala s koncentrací bilirubinu v séru a s prodloužením protrombinového času a 11
negativně korelovala s koncentrací sérového albuminu. Vliv těžkého poškození jater (třída C podle Childovy-Pughovy klasifikace) na farmakokinetiku everolimu nebyl hodnocen (viz body 4.2 a 4.4). Poškození ledvin V populační farmakokinetické analýze 170 pacientů s pokročilými solidními nádory nebyl zjištěn významný vliv clearance kreatininu (25-178 ml/min) na CL/F everolimu. Poškození ledvin po transplantaci (clearance kreatininu v rozmezí 11-107 ml/min) neovlivnilo farmakokinetiku everolimu u transplantovaných pacientů. Starší pacienti V populačním farmakokinetickém hodnocení u pacientů s nádory nebyl po perorálním podání zjištěn významný vliv věku (27-85 roků) na clearance everolimu. Etnická příslušnost U pacientů s nádory a podobnou funkcí jater byla clearance po perorálním podání (CL/F) podobná u japonské a bělošské populace. Na základě analýz populační farmakokinetiky je u transplantovaných pacientů černošské populace po perorálním podání clearance (CL/F) v průměru o 20 % vyšší. 5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Předklinický bezpečnostní profil everolimu byl hodnocen na myších, potkanech, miniprasatech, opicích a králících. Hlavními cílovými orgány byly u několika druhů reprodukční orgány samců a samic (degenerace testikulárních tubulů, snížený obsah spermií v nadvarlatech, atrofie dělohy); plíce (zvýšení počtu alveolárních makrofágů) u potkanů a myší; slinivka (degranulace exokrinních buněk u opic, vakuolizace exokrinních buněk u miniprasat, a degenerace buněk ostrůvků pankreatu u opic), a oči (zákal přední části čočky) pouze u potkanů. Menší změny v ledvinách byly pozorovány u potkanů (exacerbace ukládání na věku závisejícího lipofuscinu v tubulárním epitelu a narůstání hydronefrózy) a u myší (exacerbace dosavadních lézí). U opic a miniprasat nebyly pozorovány žádné známky toxicity ledvin. Everolimus patrně může způsobit spontánní exacerbaci základního onemocnění (chronickou myokarditidu u potkanů, infekci virem Coxsackie v plazmě a srdci u opic, zamoření zažívacího traktu kokcidiemi u miniprasat, kožní léze u myší a opic). Tyto nálezy byly obvykle pozorovány při hladinách systémové expozice v rozmezí terapeutické expozice nebo vyšší, s výjimkou nálezů u potkanů, které se vzhledem k vysoké tkáňové distribuci vyskytly i při expozici nižší, než je terapeutická. Ve studii fertility potkaních samců byla testikulární morfologie ovlivněna při dávkách 0,5 mg/kg a vyšších. Motilita spermií, jejich počet a plazmatické hladiny testosteronu byly sníženy při dávce 5 mg/kg, která je v rozmezí terapeutické expozice a která způsobila pokles fertility samců. V tomto případě byla prokázána reverzibilita. Fertilita samic nebyla ovlivněna, ale everolimus přestupoval přes placentu a působil toxicky na plod. U potkanů everolimus způsobil embryo/fetoxicitu při systémové expozici nižší než terapeutické, což se projevilo úmrtností plodů a poklesem jejich hmotnosti. Incidence změn na skeletu a malformací (např. rozštěp sterna) byly zvýšeny při dávkách 0,3 a 0,9 mg/kg. U králíků se embryotoxicita projevila zvýšením pozdních resorpcí. Studie genotoxicity, pokrývající relevantní cíle sledování genotoxicity, neprokázaly klastogenní nebo mutagenní účinky. Podávání everolimu po dobu až 2 let v nejvyšších dávkách nenaznačilo u myší a potkanů žádný onkogenní potenciál. Tyto dávky odpovídají 4,3 a 0,2násobku očekávané klinické expozice.
12
6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1
Seznam pomocných látek
Butylhydroxytoluen (E321) Magnesium-stearát Monohydrát laktosy Hypromelosa Krospovidon typ A Laktosa 6.2
Inkompatibility
Neuplatňuje se. 6.3
Doba použitelnosti
2 roky. 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. 6.5
Druh obalu a velikost balení
Alu/PA/alu/PVC blistr obsahující 10 tablet. Balení obsahují 30, 60 nebo 90 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky. 7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Velká Británie 8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/0/00/000/000 9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
10.
DATUM REVIZE TEXTU
13
1.
NÁZEV PŘÍPRAVKU
Afinitor 10 mg tablety 2.
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje 10 mg everolimusum. Pomocné látky Jedna tableta obsahuje 297 mg laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.
LÉKOVÁ FORMA
Tableta Bílé až slabě nažloutlé, podlouhlé tablety se zkosenými okraji bez půlicí rýhy s vyrytým “UHE” na jedné straně a “NVR” na straně druhé. 4.
KLINICKÉ ÚDAJE
4.1
Terapeutické indikace
Afinitor je indikován k léčbě pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní. 4.2
Dávkování a způsob podání
Léčba Afinitorem by měla být zahájena a kontrolována pouze lékařem, který má zkušenosti s používáním protinádorové terapie. Dávkování Doporučená dávka je 10 mg everolimu jednou denně. Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos, nebo dokud se neobjeví nepřijatelné známky toxicity. Úprava dávkování z důvodu nežádoucích účinků Zvládnutí závažných a/nebo nesnesitelných podezřelých nežádoucích účinků může vyžadovat úpravu dávkování. Dávkování Afinitoru může být sníženo, nebo může být léčba dočasně přerušena (např. na jeden týden) s následným znovuzahájením dávkou 5 mg denně. Jestliže je nutné dávku snížit, doporučovaná dávka je 5 mg denně (viz také bod 4.4). Zvláštní populace Děti a mladiství (<18 let) Podávání Afinitoru dětem a mladistvým se vzhledem k chybějícím údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje. Starší pacienti (≥65 let) Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2). Pacienti se zhoršenou funkcí ledvin Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).
14
Pacienti se zhoršenou funkcí jater U pacientů se středně těžkým poškozením jater (třída B podle Childovy-Pughovy klasifikace) by měla být dávka snížena na 5 mg denně. U pacientů s těžkým poškozením jater (třída C podle ChildovyPughovy klasifikace) nebyl everolimus hodnocen a jeho podávání se u této populace pacientů nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2). Způsob podání Afinitor by měl být podáván perorálně jednou denně, vždy ve stejnou denní dobu, důsledně buď vždy s jídlem, nebo vždy bez jídla (viz bod 5.2). Afinitor tablety se polykají celé a zapíjejí se sklenicí vody. Tablety se nesmí kousat nebo drtit. V případě vynechání dávky by pacient neměl užít vynechanou dávku dodatečně, ale měl by užít až příští dávku v obvyklou předepsanou dobu. 4.3
Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. 4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Neinfekční pneumonitida Neinfekční pneumonitida je skupinový účinek derivátů rapamycinu, včetně Afinitoru. Neinfekční pneumonitida (včetně intersticiálního plicního onemocnění) byla popsána u 12 % pacientů užívajících Afinitor (viz bod 4.8). Některé případy byly závažné a ve vzácných případech fatální. O diagnóze neinfekční pneumonitidy by se mělo uvažovat u pacientů s přítomností nespecifických respiračních příznaků a projevů, jako jsou hypoxie, pleurální výpotek, kašel nebo dušnost, a u kterých byly odpovídajícími způsoby vyšetřeny a vyloučeny infekce, nádorová onemocnění a jiné nemedicínské příčiny. Pacienti by měli být poučeni, aby okamžitě hlásili výskyt jakýchkoli nových respiračních příznaků nebo jejich zhoršení. Pacienti, u kterých se vyvinou radiologické změny připomínající neinfekční pneumonitidu a mají málo příznaků nebo žádné příznaky, mohou pokračovat v léčbě Afinitorem bez úpravy dávkování. Jestliže jsou příznaky středně závažné, mělo by se uvažovat o přerušení léčby, a to až do zlepšení příznaků. Může být indikováno použití kortikosteroidů. Podávání Afinitoru může být znovu zahájeno dávkou 5 mg denně. U pacientů se závažnými projevy neinfekční pneumonitidy by měla být léčba Afinitorem přerušena a je možné indikovat podávání kortikosteroidů až do vymizení klinických příznaků. Podle individuálního klinického stavu může být léčba Afinitorem znovu zahájena dávkou 5 mg denně. Infekce Afinitor má imunosupresivní vlastnosti a pacienti mohou být náchylnější k infekcím, především k infekcím oportunními patogeny (viz bod 4.8). U pacientů užívajících Afinitor byly popsány lokalizované a systémové infekce zahrnující pneumonie, jiné bakteriální a invazivní plísňové infekce, např. aspergilózy nebo kandidózy. Některé z těchto infekcí byly závažné (např. vedly k respiračnímu selhání) a občas fatální. Lékaři i pacienti by si měli být vědomi zvýšeného rizika infekcí při léčbě Afinitorem, být ostražití k projevům a příznakům infekce a ihned zavést vhodnou léčbu. Předcházející infekce by měly být přiměřeně léčeny a zcela vyléčeny před zahájením léčby Afinitorem. Jestliže je diagnostikována systémová invazivní plísňová infekce, musí být léčba Afinitorem okamžitě a trvale zastavena a musí být zahájena vhodná antimykotická terapie.
15
Přecitlivělost Přecitlivělost, která se projevuje příznaky, jako je mimo jiné anafylaxe, dušnost, zrudnutí, bolest na hrudníku nebo angioedém (například otok dýchacích cest nebo jazyka s respiračními poruchami nebo bez nich), byla pozorována v souvislosti s užíváním everolimu (viz bod 4.3). Ulcerace v dutině ústní U pacientů léčených Afinitorem byly pozorovány ulcerace v ústech, stomatitida a mukozitida v ústech (viz bod 4.8). V těchto případech se doporučuje lokální léčba, k výplachu úst by se však neměly používat roztoky obsahující alkohol nebo peroxid, protože by mohlo dojít k exacerbaci stavu. Antimykotika by neměla být použita dříve, než se diagnostikuje plísňová infekce (viz bod 4.5). Laboratorní vyšetření a monitorování Funkce ledvin V klinických hodnoceních bylo hlášeno zvýšení sérového kreatininu, které bylo obvykle mírné (viz bod 4.8). Před zahájením léčby Afinitorem a následně pak během léčby se doporučuje sledovat funkce ledvin, včetně stanovení hladiny močovinového dusíku v krvi (BUN- blood urea nitrogen) a sérového kreatininu. Glukóza a lipidy v krvi V klinických hodnoceních byly hlášeny hyperglykemie, hyperlipidemie a hypertriglyceridemie (viz bod 4.8). Většina případů hyperglykemie byla pozorována u pacientů, kteří měli abnormální hladiny glukózy nalačno již před zahájením léčby Afinitorem. Doporučuje se monitorovat sérové hladiny glukózy nalačno před zahájením léčby Afinitorem a poté pravidelně v jejím průběhu. Pokud je to možné, mělo by být před zahájením léčby Afinitorem u pacienta dosaženo optimální kompenzace glykemie. Hematologické parametry V klinických studiích bylo hlášeno snížení hladiny hemoglobinu, počtu lymfocytů, neutrofilů a krevních destiček (viz bod 4.8). Před zahájením léčby Afinitorem a následně i v jejím průběhu se doporučuje monitorovat kompletní krevní obraz. Interakce Afinitor by se neměl podávat souběžně s inhibitory a induktory CYP3A4 a/nebo nespecifické efluxní pumpy P-glykoproteinu (PgP). Pokud se nelze vyhnout současnému podání středně silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 a/nebo PgP, měla by se zvážit úprava dávky Afinitoru podle odhadnuté AUC (viz bod 4.5). Souběžná léčba silnými inhibitory CYP3A4 vede k výrazně zvýšeným koncentracím everolimu v plazmě (viz bod 4.5). V současně době nejsou dostatečné údaje, které by doporučily dávkování v tomto případě. Z tohoto důvodu není souběžná léčba Afinitorem a silnými inhibitory doporučena. Poškození jater Afinitor by neměl být podáván pacientům s těžkým poškozením jater (třída C podle ChildovyPughovy klasifikace) (viz body 4.2 a 5.2). Očkování Během léčby Afinitorem by neměly být k očkování použity živé vakcíny (viz bod 4.5). Laktóza Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy (deficit laktázy laponského typu) nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento léčivý přípravek neměli užívat. Komplikace při hojení ran Porucha hojení ran je obecným účinkem derivátů rapamycinu, včetně Afinitoru. Proto je třeba dbát opatrnosti, pokud je Afinitor užíván v období okolo operace.
16
4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Everolimus je substrátem pro CYP3A4 a také substrátem a středně silným inhibitorem PgP. Proto mohou být absorpce a následné vylučování everolimu ovlivněny látkami působícími na CYP3A4 a/nebo PgP. In vitro je everolimus kompetitivním inhibitorem CYP3A4 a smíšeným inhibitorem CYP2D6. Známé a teoretické interakce s vybranými inhibitory a induktory CYP3A4 a PgP jsou uvedené níže v tabulce 1. Inhibitory CYP3A4 a PgP zvyšující koncentrace everolimu Látky, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo PgP, mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi snížením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.. Induktory CYP3A4 a PgP snižující koncentrace everolimu Látky, které jsou induktory CYP3A4 nebo PgP, mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi zvýšením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk. Tabulka 1 Účinky jiných účinných látek na everolimus Účinná látka dle interakce
Interakce – Změna AUC/Cmax everolimu Geometrický průměr (sledované rozmezí)
Silné inhibitory CYP3A4/PgP AUC ↑15,3násobná Ketokonazol (rozmezí 11,2-22,5) Cmax ↑4,1násobná (rozmezí 2,6-7,0) Nebylo studováno. Lze očekávat Itrakonazol, posakonazol, vorikonazol výrazné zvýšení koncentrací everolimu. Telithromycin, klarithromycin Nefazodon Ritonavir, atazanavir, sachinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir
17
Doporučení k současnému podávání
Souběžná léčba Afinitorem a silnými inhibitory není doporučena.
Středně silné inhibitory CYP3A4/PgP AUC ↑4,4násobná Erythromycin (rozmezí 2,0-12,6) Cmax ↑2,0násobná (rozmezí 0,9-3,5) AUC ↑3,5násobná Verapamil (rozmezí 2,2-6,3) Cmax ↑2,3násobná (rozmezí 1,3-3,8) AUC ↑2,7násobná Cyklosporin perorální (rozmezí 1,5-4,7) podání Cmax ↑1,8násobná (rozmezí 1,3-2,6) Nebylo studováno. Lze očekávat Flukonazol zvýšenou expozici. Diltiazem Nebylo studováno. Lze očekávat Amprenavir, zvýšenou expozice. fosamprenavir Grapefruitový džus nebo Nebylo studováno. Lze očekávat jiné potraviny ovlivňující zvýšenou expozici (účinky se mohou výrazně lišit). CYP3A4/PgP Silné induktory CYP3A4/PgP AUC ↓63 % Rifampicin (rozmezí 0-80 %) Cmax ↓58 % (rozmezí 10-70 %) Nebylo studováno. Lze očekávat Karbamazepin, sníženou expozici. fenobarbital, fenytoin Nebylo studováno. Lze očekávat Efavirenz, nevirapin sníženou expozici.
Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)
Nebylo studováno. Lze očekávat výrazně sníženou expozici.
Pokud nelze vyloučit souběžnou léčbu se středně silnými inhibitory CYP3A4 nebo PgP, je třeba dbát opatrnosti. Pokud je u pacientů potřebné současné podávání středně silných inhibitorů CYP3A4 nebo PgP, mělo by být zváženo snížení dávky na 5 mg denně nebo 5 mg každý druhý den. Nicméně nejsou dostupné klinické údaje spojené s touto úpravou dávky. Doporučené úpravy dávky nemusí být optimální pro všechny jedince z důvodu variability pacientů. Proto je doporučeno bedlivé sledování nežádoucích účinků. Kombinace by měla být vyloučena.
Vyvarujte se souběžné léčbě silnými induktory CYP3A4. Pokud je u pacientů potřebné souběžné podávání silných induktorů CYP3A4, mělo by být zváženo zvýšení dávky Afinitoru z 10 mg denně až na 20 mg denně postupným zvyšováním dávky po 5 mg čtvrtý a osmý den od počátku podávání induktoru. Tato dávka Afinitoru je predikována k vyrovnání AUC na rozmezí pozorované bez induktorů. Nicméně klinická data spojená s touto úpravou dávkování neexistují. Pokud je léčba induktorem přerušena, měla by se dávka Afinitoru vrátit na dávku používanou před zahájením souběžné léčby. Během léčby everolimem by neměly být užívány přípravky obsahující třezalku tečkovanou.
Látky, jejichž koncentrace v plazmě může být everolimem pozměněna Na základě in vitro výsledků je nepravděpodobné, že systémové koncentrace dosažené po perorálním podání denní dávky 10 mg způsobují inhibici PgP, CYP3A4 a CYP2D6. Nicméně nemůže být vyloučena inhibice CYP3A4 a PgP ve střevě, tudíž everolimus může ovlivnit biologickou dostupnost souběžně podávaných léků, které jsou substráty CYP3A4 a/nebo PgP. Očkování Imunitní odpověď na očkování může být ovlivněna, a proto může být očkování během léčby Afinitor méně účinné. V průběhu léčby Afinitorem by neměly být k očkování použity živé vakcíny (viz bod 4.4). Příkladem živých vakcín jsou: intranazální vakcína proti chřipce, vakcíny proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám, perorální vakcína proti dětské obrně, BCG (Bacil Calmette-Guérin) vakcína, vakcíny proti žluté zimnici, neštovicím a TY21 proti tyfu. 18
4.6
Těhotenství a kojení
Fertilita Na základě neklinických studií může být fertilita mužů léčbou everolimem snížena (viz bod 5.3). Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby everolimem účinnou antikoncepci. Těhotenství Nejsou dostupné adekvátní údaje, resp. existují pouze limitovaná data o podávání everolimu těhotným ženám. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Everolimus se nedoporučuje podávat těhotným ženám ani ženám ve fertilním věku, které neužívají účinnou antikoncepci. Kojení Není známo, zda je everolimus vylučován do mateřského mléka žen. Bylo však zjištěno, že everolimus a/nebo jeho metabolity snadno přestupují do mléka potkaních samic. Proto by ženy, které užívají everolimus, neměly kojit. 4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti by měli být informováni, aby při řízení a obsluze strojů dbali zvýšené opatrnosti, pokud se u nich během léčby Afinitorem objeví únava. 4.8
Nežádoucí účinky
Údaje popsané níže odrážejí expozici everolimu (n=274) a placebu (n=137) v randomizované studii fáze III, při léčbě metastazujícího renálního karcinomu. Celkem 165 pacientů bylo léčeno everolimem v dávce 10 mg/den po dobu ≥4 měsíců. Medián věku pacientů byl 61 let (rozmezí 27-85). Nejčastější nežádoucí účinky stupně 3-4 (výskyt ≥2 %) byly snížený počet lymfocytů, zvýšená hladina glukózy, snížená hladina hemoglobinu, snížená hladina fosfátů, zvýšená hladina cholesterolu, infekce, stomatitida, únava a pneumonitida. U pacientů užívajících Afinitor v zaslepené studii byla střední doba trvání léčby 141 dní (rozmezí 19-451), u pacientů užívajících placebo byla tato doba 60 dní (rozmezí 21-295). Četnost nežádoucích účinků, které vedly k trvalému zastavení léčby, byla 7 % u skupiny léčené Afinitorem a 0 % u skupiny s placebem. Většina nežádoucích účinků byla 1. nebo 2. stupně závažnosti. V tabulce 2 je uveden výskyt nežádoucích účinků hlášených u pacientů, kteří užívali everolimus v dávce 10 mg/den. V tabulce 2 jsou nežádoucí účinky seřazeny podle MedDRA systému orgánových tříd a frekvence výskytu. Kategorie frekvence výskytu jsou definovány následovně: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 2 Nežádoucí účinky Infekce a infestace Velmi časté Infekce a Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté Snížený počet lymfocytů b, snížená hladina hemoglobinu b, snížený počet krevních destiček b, snížený počet neutrofilů b Poruchy imunitního systému Není známo Přecitlivělost 19
Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté Zvýšená hladina glukózy b, zvýšená hladina cholesterolu b, zvýšená hladina triglyceridů b, snížená hladina fosfátů b, anorexie Časté Dehydratace Méně časté Nový výskyt diabetes mellitus Psychiatrické poruchy Časté Nespavost Poruchy nervového systému Velmi časté Poruchy chuti Časté Bolesti hlavy Poruchy oka Časté Konjunktivitida, edém očního víčka Srdeční poruchy Méně časté Městnavé srdeční selhání Cévní poruchy Časté Hypertenze Není známo Hemoragie Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi časté Pneumonitida c, dušnost, epistaxe, kašel Časté Hemoptýza Gastrointestinální poruchy Velmi časté Stomatitida d, průjem, zánět sliznice, zvracení, nauzea Časté Sucho v ústech, bolesti břicha, dysfagie, dyspepsie Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté Zvýšená hladina alaninaminotransferázy b, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy b
Časté Zvýšená hladina bilirubinu b Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Vyrážka, suchá kůže, svědění Časté Palmoplantární erytrodysestezie (hand-foot syndrom), erytém, kožní exfoliace, onemocnění nehtů, akneiformní dermatitida, onychoklaze Méně časté Angioedém Poruchy ledvin a močových cest Velmi časté Zvýšená hladina kreatininu b Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté Únava, astenie, periferní otoky Časté Bolest na hrudi, horečka Méně časté Porucha hojení ran Vyšetření Časté Úbytek tělesné hmotnosti a Zahrnuje všechny účinky třídy orgánových systémů “infekce a infestace” (jako je pneumonie, sepse a oportunní infekce [například aspergilóza a kandidóza (viz také bod 4.4)]) b Četnost založená na stanovení abnormálních laboratorních hodnot (součást běžného laboratorního vyšetření) c Včetně pneumonitidy, intersticiální plicní choroby, infiltrace plic, plicní alveolární hemoragie, plicní toxicity a alveolitidy d Včetně stomatitidy a aftózní stomatitidy, a ulcerací úst a jazyka 4.9
Předávkování
Hlášené zkušenosti s předávkováním u lidí jsou velmi omezené. Jednotlivé dávky až do 70 mg byly podávány s přijatelnou akutní tolerabilitou. U všech případů předávkování musí být zahájena všeobecná podpůrná opatření.
20
5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory proteinkinázy, ATC kód: L01XE10 Mechanismus účinku Everolimus je selektivním inhibitorem mTOR (cílové místo rapamycinu u savců). mTOR je klíčová serin/threonin kináza, jejíž aktivita je u mnoha lidských nádorů zvýšená. Everolimus se váže na intracelulární protein FKBP-12 a tvoří komplex, který inhibuje aktivitu mTOR komplexu-1 (mTORC1). Inhibice mTORC1 signální kaskády interferuje s translací a syntézou proteinů redukcí aktivity ribozomální protein-S6-kinázy (S6K1) a vazebného proteinu 4E (4EBP-1) eukaryotického elongačního faktoru, které regulují proteiny zapojené do buněčného cyklu, angiogeneze a glykolýzy. Everolimus redukuje hladinu vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF), který potencuje nádorové angiogenetické procesy. Everolimus je účinný inhibitor růstu a proliferace nádorových buněk, endoteliálních buněk, fibroblastů a buněk hladkého svalstva krevních cév. Bylo prokázáno, že everolimus snižuje glykolýzu v solidních nádorech in vitro a in vivo. Klinická účinnost Byla provedena mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá studie fáze III porovnávající everolimus 10 mg/den a placebo, v obou případech v kombinaci s nejlepší podpůrnou léčbou, u pacientů s metastazujícím renálním karcinomem, jejichž onemocnění progredovalo během léčby nebo po léčbě VEGFR-TKI (inhibitory tyrosinkinázy receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru) (sunitinibem, sorafenibem nebo sunitinibem a sorafenibem). Byla povolena také předchozí léčba bevacizumabem a interferonem-α. Pacienti byli rozčleněni podle prognostického skóre Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (do skupin s příznivým vs středním vs vysokým rizikem) a podle předchozí protinádorové terapie (1 vs 2 předchozí VEGFR-TKI). Primárním cílem bylo přežití bez progrese onemocnění, dokumentované pomocí RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) a hodnocené prostřednictvím zaslepené, nezávislé centrální hodnotící komise. Sekundární cíle zahrnovaly bezpečnost, objektivní míru odpovědi nádoru, celkové přežití, příznaky související s onemocněním a kvalitu života. Po radiologicky prokázané progresi nádoru mohli být pacienti odslepeni investigátorem: ti, kteří byli randomizováni do skupiny s placebem, mohli potom užívat everolimus 10 mg/den v otevřené fázi studie. Nezávislá komise monitorující data (Independent Data Monitoring Committee) doporučila ukončit tuto studii v době druhé interim analýzy, jelikož bylo dosaženo primárního cíle. Celkem bylo randomizováno 416 pacientů v poměru 2:1 užívat Afinitor (n=277) nebo placebo (n=139). Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (celkový medián věku [61 let; rozmezí 27-85], 78 % mužů, 88 % bílé rasy, počet předchozí VEGFR-TKI léčby [1-74 %, 2-26 %]). Afinitor oproti placebu prokázal vyšší účinnost ve smyslu dosažení primárního cíle, přežití bez progrese onemocnění, se statisticky významným 67 % snížením rizika progrese nebo úmrtí (viz tabulka 3 a obrázek 1).
21
Tabulka 3 Výsledky přežití bez progrese onemocnění Populace
n
Afinitor Placebo n=277 n=139 Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95 % CI)
Poměr rizik(95%CI)
Primární analýza Všichni (zaslepená, 416 4,9 1,9 0,33 nezávislá centrální (4,0-5,5) (1,8-1,9) (0,25-0,43) hodnotící komise) Podpůrná/analýza sensitivity Všichni (lokální 416 5,5 1,9 0,32 hodnocení zkoušejícím) (4,6-5,8) (1,8-2,2) (0,25-0,41) MSKCC prognostické skóre (zaslepená nezávislá centrální hodnotící komise) Příznivé riziko 120 5,8 1,9 0,31 (4,0-7,4) (1,9-2,8) (0,19-0,50) Střední riziko 235 4,5 1,8 0,32 (3,8-5,5) (1,8-1,9) (0,22-0,44) Vysoké riziko 61 3,6 1,8 0,44 (1,9-4,6) (1,8-3,6) (0,22-0,85) a Rozvrstvený log-rank test
phodnota
<0,0001a
<0,0001a <0,0001 <0,0001 0,007
Obrázek 1 Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera Cenzurovaná období Everolimus (n/N = 155/277) Placebo (n/N = 111/139) Poměr rizik = 0,33 95 % CI [0,25; 0,43] Pravděpodobnost (%)
Kaplan-Meier mediány Everolimus: 4,90 měsíce Placebo: 1,87 měsíce Logrank hodnota p = <0,0001
Čas (měsíce) Počet pacientů dosud v riziku Čas (měsíce) Afinitor Placebo
6měsíční míra přežití bez progrese onemocnění byla 36 % pro léčbu Afinitorem a 9 % pro placebo. Potvrzené objektivní odpovědi nádoru byly pozorovány u 5 pacientů (2 %), kteří užívali Afinitor, zatímco u pacientů s placebem nebyla pozorována žádná odpověď. Proto tedy prospěch z přežití bez progrese onemocnění odráží primárně populaci se stabilizací onemocnění (což odpovídá 67 % léčených ve skupině s Afinitorem). 22
Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl v celkovém přežití (poměr rizik 0,87; interval spolehlivosti: 0,65-1,17; p=0,177). Přechod na podávání Afinitoru v otevřené fázi studie po progresi onemocnění u pacientů zařazených do skupiny s placebem zmařilo možnost odhalení jakýchkoli s léčbou souvisejících rozdílů v celkovém přežití. 5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce U pacientů s pokročilými solidními nádory bylo za podmínek nalačno nebo po lehkém jídle bez tuků dosaženo maximální koncentrace (Cmax) everolimu v mediánu času 1 hodiny po denním podání 5 a 10 mg everolimu. Cmax je v rozmezí 5 a 10 mg závislá na dávce. Everolimus je substrátem a středně silným inhibitorem PgP. Vliv potravy: U zdravých jedinců snížila potrava s vysokým obsahem tuků systémovou expozici k Afinitoru 10 mg (měřeno plochou pod křivkou AUC) o 22 % a maximální plazmatickou koncentraci Cmax o 54 %. Potrava s mírným obsahem tuků snížila AUC o 32 % a Cmax o 42 %. Potrava však neměla zjevný účinek na časový profil koncentrace postabsorpční fáze. Distribuce Distribuční poměr krev/plazma everolimu, který je závislý na koncentraci v rozmezí 5 až 5000 ng/ml, je 17 % až 73 %. Přibližně 20 % koncentrace everolimu v krvi se u pacientů s nádorem užívajících Afinitor v dávce 10 mg/den nachází v plazmě. Vazba na plazmatické proteiny je přibližně 74 %, a to jak u zdravých dobrovolníků, tak i u pacientů se středně těžkým poškozením jater. U pacientů s pokročilými solidními nádory byl distribuční objem Vd 191 l pro zdánlivý centrální kompartment a 517 l pro zdánlivý periferní kompartment. Metabolismus Everolimus je substrátem CYP3A4 a PgP. Po perorálním podání je everolimus hlavní cirkulující složkou v lidské krvi. V lidské krvi bylo detekováno šest hlavních metabolitů everolimu zahrnujících tři monohydroxylované metabolity, dva hydrolytické produkty s otevřeným kruhem a fosfatidylcholinový konjugát everolimu. Tyto metabolity byly také identifikovány u zvířecích druhů zkoušených ve studiích toxicity a prokázaly přibližně 100násobně nižší účinnost oproti samotnému everolimu. Z tohoto důvodu je everolimus považován za látku odpovědnou za většinu celkové farmakologické aktivity. Eliminace Průměr CL/F everolimu po dávce 10 mg denně byl u pacientů s pokročilými solidními nádory 24,5 l/hod. Průměrný eliminační poločas everolimu je přibližně 30 hodin. U pacientů s nádory nebyly provedeny žádné specifické studie vylučování. Jsou však dostupné údaje ze studií u pacientů po transplantaci. Po jednorázovém podání radioaktivně značeného everolimu v kombinaci s cyklosporinem bylo 80 % radioaktivity nalezeno ve stolici a pouze 5 % bylo vyloučeno močí. Původní účinná látka nebyla detekována ani ve stolici, ani v moči. Farmakokinetika v rovnovážném stavu Po podání everolimu pacientům s pokročilými solidními nádory byl rovnovážný stav AUC0-τ v rozmezí dávek 5 až 10 mg denně na dávce závislý. Rovnovážného stavu bylo dosaženo během dvou týdnů. Cmax je v rozmezí dávek 5 až 10 mg úměrná dávce. tmax je dosaženo za 1 až 2 hodiny po podání dávky. V rovnovážném stavu byla významná korelace mezi AUC0-τ a nejnižší koncentrací po předchozí dávce. Zvláštní populace Poškození jater Průměrná AUC everolimu byla u 8 jedinců se středně těžkým poškozením jater (třída B podle Childovy-Pughovy klasifikace) dvojnásobná oproti AUC u 8 jedinců s normální funkcí jater. AUC pozitivně korelovala s koncentrací bilirubinu v séru a s prodloužením protrombinového času a 23
negativně korelovala s koncentrací sérového albuminu. Vliv těžkého poškození jater (třída C podle Childovy-Pughovy klasifikace) na farmakokinetiku everolimu nebyl hodnocen (viz body 4.2 a 4.4). Poškození ledvin V populační farmakokinetické analýze 170 pacientů s pokročilými solidními nádory nebyl zjištěn významný vliv clearance kreatininu (25-178 ml/min) na CL/F everolimu. Poškození ledvin po transplantaci (clearance kreatininu v rozmezí 11-107 ml/min) neovlivnilo farmakokinetiku everolimu u transplantovaných pacientů. Starší pacienti V populačním farmakokinetickém hodnocení u pacientů s nádory nebyl po perorálním podání zjištěn významný vliv věku (27-85 roků) na clearance everolimu. Etnická příslušnost U pacientů s nádory a podobnou funkcí jater byla clearance po perorálním podání (CL/F) podobná u japonské a bělošské populace. Na základě analýz populační farmakokinetiky je u transplantovaných pacientů černošské populace po perorálním podání clearance (CL/F) v průměru o 20 % vyšší. 5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Předklinický bezpečnostní profil everolimu byl hodnocen na myších, potkanech, miniprasatech, opicích a králících. Hlavními cílovými orgány byly u několika druhů reprodukční orgány samců a samic (degenerace testikulárních tubulů, snížený obsah spermií v nadvarlatech, atrofie dělohy); plíce (zvýšení počtu alveolárních makrofágů) u potkanů a myší; slinivka (degranulace exokrinních buněk u opic, vakuolizace exokrinních buněk u miniprasat, a degenerace buněk ostrůvků pankreatu u opic), a oči (zákal přední části čočky) pouze u potkanů. Menší změny v ledvinách byly pozorovány u potkanů (exacerbace ukládání na věku závisejícího lipofuscinu v tubulárním epitelu a narůstání hydronefrózy) a u myší (exacerbace dosavadních lézí). U opic a miniprasat nebyly pozorovány žádné známky toxicity ledvin. Everolimus patrně může způsobit spontánní exacerbaci základního onemocnění (chronickou myokarditidu u potkanů, infekci virem Coxsackie v plazmě a srdci u opic, zamoření zažívacího traktu kokcidiemi u miniprasat, kožní léze u myší a opic). Tyto nálezy byly obvykle pozorovány při hladinách systémové expozice v rozmezí terapeutické expozice nebo vyšší, s výjimkou nálezů u potkanů, které se vzhledem k vysoké tkáňové distribuci vyskytly i při expozici nižší, než je terapeutická. Ve studii fertility potkaních samců byla testikulární morfologie ovlivněna při dávkách 0,5 mg/kg a vyšších. Motilita spermií, jejich počet a plazmatické hladiny testosteronu byly sníženy při dávce 5 mg/kg, která je v rozmezí terapeutické expozice a která způsobila pokles fertility samců. V tomto případě byla prokázána reverzibilita. Fertilita samic nebyla ovlivněna, ale everolimus přestupoval přes placentu a působil toxicky na plod. U potkanů everolimus způsobil embryo/fetoxicitu při systémové expozici nižší než terapeutické, což se projevilo úmrtností plodů a poklesem jejich hmotnosti. Incidence změn na skeletu a malformací (např. rozštěp sterna) byly zvýšeny při dávkách 0,3 a 0,9 mg/kg. U králíků se embryotoxicita projevila zvýšením pozdních resorpcí. Studie genotoxicity, pokrývající relevantní cíle sledování genotoxicity, neprokázaly klastogenní nebo mutagenní účinky. Podávání everolimu po dobu až 2 let v nejvyšších dávkách nenaznačilo u myší a potkanů žádný onkogenní potenciál. Tyto dávky odpovídají 4,3 a 0,2násobku očekávané klinické expozice.
24
6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1
Seznam pomocných látek
Butylhydroxytoluen (E321) Magnesium-stearát Monohydrát laktosy Hypromelosa Krospovidon typ A Laktosa 6.2
Inkompatibility
Neuplatňuje se. 6.3
Doba použitelnosti
2 roky. 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. 6.5
Druh obalu a velikost balení
Alu/PA/alu/PVC blistr obsahující 10 tablet. Balení obsahují 30, 60 nebo 90 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky. 7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Velká Británie 8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/0/00/000/000 9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
10.
DATUM REVIZE TEXTU
25
PŘÍLOHA II A.
VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B.
PODMÍNKY REGISTRACE
26
A.
VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Norimberk Německo B.
PODMÍNKY REGISTRACE
•
PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ, KLADENÉ NA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2). •
PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Nevztahuje se. •
DALŠÍ PODMÍNKY
Systém farmakovigilance Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, aby byl zaveden funkční systém farmakovigilance, tak jak je popsán ve verzi 3 uvedené v modulu 1.8.1. žádosti o registraci, předtím, než bude přípravek uveden na trh, a dále po celou dobu, kdy bude přípravek na trhu. Plán řízení rizik Držitel rozhodnutí o registraci se zavazuje, že uskuteční studie a další činnosti v oblasti farmakovigilance podrobně uvedené v plánu farmakovigilance, tak jak byly schváleny ve verzi 2.3 plánu řízení rizik (RMP) uvedeném v modulu 1.8.2. žádosti o registraci, a v příštích aktualizacích plánu řízení rizik schválených Výborem pro humánní léčivé přípravky (CHMP). V souladu s pokynem Výboru pro humánní léčivé přípravky k systémům řízení rizik pro humánní léčivé přípravky má být aktualizovaný plán řízení rizik předložen současně s příští periodicky aktualizovanou zprávou o bezpečnosti (PSUR). Dále má být aktualizovaný plán řízení rizik předložen: • Jestliže byly obdrženy nové informace, které mohou mít dopad na současné specifikace bezpečnosti, farmakovigilanční plán nebo na činnosti k minimalizaci rizik. • Do 60 dní po dosažení důležitého milníku (týkajícího se farmakovigilance nebo minimalizace rizik). • Na žádost EMEA.
27
PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
28
A. OZNAČENÍ NA OBALU
29
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA
1.
NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Afinitor 5 mg tablety Everolimusum
2.
OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tableta obsahuje 5 mg everolimusum.
3.
SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Přípravek obsahuje laktosu. Další informace viz příbalová informace.
4.
LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ
30 tablet 60 tablet 90 tablet
5.
ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Perorální podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6.
ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ
Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.
7.
DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.
POUŽITELNOST
Použitelné do:
9.
ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
30
10.
ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCHTO LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ
11.
NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Velká Británie
12.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000
13.
30 tablet 60 tablet 90 tablet
ČÍSLO ŠARŽE
č.š.:
14.
KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15.
NÁVOD K POUŽITÍ
16.
INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Afinitor 5 mg
31
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTR
1.
NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Afinitor 5 mg tablety Everolimusum 2.
NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Novartis Europharm Limited 3.
DOBA POUŽITELNOST
EXP 4.
ČÍSLO ŠARŽE
Lot 5.
JINÉ
32
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA
1.
NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Afinitor 10 mg tablety Everolimusum
2.
OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tableta obsahuje 10 mg everolimusum.
3.
SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Přípravek obsahuje laktosu. Další informace viz příbalová informace.
4.
LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ
30 tablet 60 tablet 90 tablet
5.
ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6.
ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ
Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.
7.
DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.
POUŽITELNOST
Použitelné do:
9.
ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
33
10.
ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCHTO LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKU, POKUD JE TO VHODNÉ
11.
NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Velká Británie 12.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000
13.
30 tablet 60 tablet 90 tablet
ČÍSLO ŠARŽE
č.š.:
14.
KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15.
NÁVOD K POUŽITÍ
16.
INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Afinitor 10 mg
34
MINIMÁLNÍ INFORMACE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTR
1.
NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Afinitor 10 mg tablety Everolimusum 2.
NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Novartis Europharm Limited 3.
POUŽITELNOST
EXP 4.
ČÍSLO ŠARŽE
Lot 5.
JINÉ
35
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
36
PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE Afinitor 5 mg tablety Afinitor 10 mg tablety Everolimusum Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat. Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy. Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. V příbalové informaci naleznete: 1. Co je Afinitor a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Afinitor užívat 3. Jak se Afinitor užívá 4. Možné nežádoucí účinky 5. Jak Afinitor uchovávat 6. Další informace 1.
CO JE AFINITOR A K ČEMU SE POUŽÍVÁ
Afinitor je protinádorový léčivý přípravek, který obsahuje léčivou látku everolimus. Everolimus omezuje zásobování nádoru krví a zpomaluje růst a šíření nádorových buněk. Afinitor se používá k léčbě pokročilého nádoru ledvin (pokročilý karcinom ledviny), kde předchozí léčba (tzv. VEGF-cílená terapie) nepomohla zastavit Vaše onemocnění. 2.
ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE AFINITOR UŽÍVAT
Afinitor Vám může být předepsán pouze lékařem, který má zkušenosti s léčbou nádorů. Pečlivě dodržujte všechny pokyny lékaře. Mohou se lišit od obecných pokynů uvedených v této příbalové informaci. Jestliže máte jakékoli dotazy týkající se Afinitoru nebo důvodu, proč Vám byl předepsán, zeptejte se svého lékaře. Neužívejte Afinitor − jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na everolimus, nebo na příbuzné látky, jako je sirolimus nebo temsirolimus, nebo na kteroukoli další složku Afinitoru (uvedené v bodě 6 “Co Afinitor obsahuje”). Jestliže si myslíte, že můžete být alergický/á, zeptejte se svého lékaře. Zvláštní opatrnosti při použití Afinitoru je zapotřebí Prosím, dříve, než začnete Afinitor užívat, oznamte svému lékaři: − jestliže máte jakékoli problémy s játry, nebo jestliže jste někdy měl(a) onemocnění, které by mohlo poškodit Vaše játra. V tomto případě Vám může lékař předepsat jinou dávku Afinitoru. − jestliže máte cukrovku (vysokou hladinu cukru v krvi). Afinitor může zvýšit hladinu cukru v krvi a zhoršit cukrovku. To může vést k potřebě podávání inzulinu a/nebo užívání léků proti cukrovce. Oznamte svému lékaři, pokud se u Vás projevuje nadměrný pocit žízně nebo častější močení. − jestliže máte být očkován/a v době, kdy užíváte Afinitor. 37
− −
jestliže máte vysokou hladinu cholesterolu. Afinitor může zvýšit hladinu cholesterolu a/nebo dalších tuků v krvi. pokud jste nedávno podstoupil/a operaci nebo pokud máte dosud nezahojenou ránu po operaci. Afinitor může zvýšit riziko potíží při hojení ran.
Afinitor také může: − oslabit Váš imunitní systém. Proto můžete být ohroženi infekcí v období, kdy Afinitor užíváte. − způsobit dušnost, kašel a horečku. Informujte svého lékaře, pokud se u Vás projevily tyto příznaky. Afinitor není určen pro děti a mladistvé (do 18 let věku). Během léčby Vám budou pravidelně prováděna vyšetření krve. Tímto způsobem Vám bude kontrolován počet krevních buněk (počet bílých a červených krvinek a krevních destiček) ve Vašem těle, aby se zjistilo, zda nemá Afinitor nežádoucí účinky na tyto buňky. Vyšetřením krve bude také kontrolována funkce ledvin (hladina kreatininu), funkce jater (hladiny transamináz) a hladiny krevního cukru a cholesterolu. Je to proto, že tyto funkce mohou být ovlivněny Afinitorem. Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Afinitor může ovlivnit účinky některých jiných léčivých přípravků. Jestliže souběžně s Afinitorem užíváte jiné léky, může Vám Váš lékař změnit dávku Afinitoru nebo ostatních léčivých přípravků. Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které v současné době užíváte, které jste užíval(a) v nedávné době nebo které budete užívat, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Především informujte svého lékaře, pokud užíváte léčivé přípravky, které obsahují jakoukoli z následujících léčivých látek: Následující látky mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků při podání Afinitoru: − ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol nebo flukonazol a jiné protiplísňové přípravky, užívané k léčbě plísňových infekcí. − klarithromycin, telithromycin nebo erythromycin, antibiotika užívaná k léčbě bakteriálních infekcí. − ritonavir, efavirenz nebo nevirapin užívané k léčbě HIV infekce/AIDS. − verapamil nebo diltiazem používané k léčbě srdečních potíží nebo vysokého krevního tlaku. Následující látky mohou omezit účinnost léčby Afinitorem: − rifampicin, užívaný k léčbě tuberkulózy (TB). − třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), rostlinný přípravek užívaný k léčbě deprese a jiných stavů. − fenytoin, karbamazepin nebo fenobarbital a jiná antiepileptika užívaná k léčbě křečí nebo záchvatů. Během léčby Afinitorem by neměly být tyto léčivé přípravky užívány. Pokud užíváte kterýkoli z těchto přípravků, může Vám lékař tento přípravek změnit nebo může změnit dávkování Afinitoru. Užívání přípravku Afinitor s jídlem a pitím Afinitor byste měl(a) užívat každý den ve stejnou dobu, důsledně buď s jídlem, nebo bez jídla. Pokud užíváte Afinitor, vyhýbejte se grapefruitu a grapefruitovému džusu. Těhotenství a kojení Afinitor může poškodit nenarozené dítě nebo kojence. Užívání Afinitoru se během těhotenství nedoporučuje. Informujte svého lékaře o tom, že jste těhotná, nebo si myslíte, že byste mohla být těhotná. Váš lékař s Vámi projedná, zda byste měla užívat Afinitor během těhotenství.
38
Ženy, které by mohly otěhotnět, by měly během léčby Afinitorem užívat účinnou antikoncepci. Jestliže si navzdory těmto opatřením myslíte, že jste mohla otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než užijete další dávku Afinitoru. Během léčby Afinitorem byste neměla kojit. Jestliže kojíte, sdělte to svému lékaři. Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoli lék. Mužská plodnost Afinitor může ovlivnit mužskou plodnost. Poraďte se se svým lékařem, pokud chcete počít dítě. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Pokud se cítíte neobvykle unavený/á (únava je velmi častým nežádoucím účinkem), věnujte řízení nebo obsluze strojů zvýšenou pozornost. Důležité informace o některých složkách Afinitoru Afinitor obsahuje laktózu (mléčný cukr). Pokud Vám Váš lékař sdělil, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat. 3.
JAK SE AFINITOR UŽÍVÁ
Vždy užívejte Afinitor přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Obvyklá dávka přípravku je 10 mg, užívána jednou denně. Lékař Vám sdělí, kolik tablet Afinitoru máte užívat. Jestliže máte problémy s játry, může Váš lékař zahájit léčbu nižší dávkou Afinitoru (5 mg za den). Jestliže se u Vás během užívání Afinitoru objeví určité nežádoucí účinky (viz bod 4), může Vám lékař snížit dávku nebo léčbu přerušit, a to buď krátkodobě, nebo trvale. Afinitor užívejte jednou denně, vždy ve stejnou denní dobu, důsledně buď s jídlem, nebo bez jídla. Polykejte tabletu/y celou/é a zapijte ji/je sklenicí vody. Tablety nekousejte ani nedrťte. Jestliže jste užil(a) více Afinitoru, než jste měl(a) − Jestliže jste užil(a) příliš mnoho tablet Afinitoru, nebo někdo jiný nedopatřením užil Vaše tablety, okamžitě navštivte lékaře nebo jděte okamžitě do nemocnice. Může být nezbytné neodkladné ošetření. − Vezměte s sebou krabičku a tuto příbalovou informaci, aby lékař zjistil, co jste užil(a). Jestliže jste zapomněl(a) užít Afinitor Jestliže jste zapomněl(a) dávku užít, užijte až další dávku podle plánu. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechané tablety. Jestliže jste přestal(a) užívat Afinitor Nepřestávejte užívat Afinitor, aniž by Vám to sdělil Váš lékař. Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
39
4.
MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY
Podobně jako všechny léky, může mít i Afinitor nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Nežádoucí účinky se mohou vyskytovat v určitých četnostech, které jsou definované následovně: Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
postihují více než 1 pacienta z 10 postihují 1 až 10 pacientů ze 100 postihují 1 až 10 pacientů z 1000 postihují 1 až 10 pacientů z 10000 postihují méně než 1 pacienta z 10000 četnost z dostupných údajů nelze určit
Okamžitě informujte svého lékaře, jestliže se u Vás projeví jakýkoli ze závažných nežádoucích účinků: − Plicní nebo dýchací problémy (velmi časté): nové nebo zhoršené příznaky, jako je kašel nebo dušnost. − Infekce (velmi časté) včetně hrudních infekcí, závažných infekcí, které jsou běžně známé jako otrava krve, a infekcí, které jsou obvykle pozorovány jen u pacientů s transplantovanými orgány, jako jsou plísňové infekce s příznaky, jako je horečka, zimnice nebo jiné známky infekce. − Otoky především obličeje a hrdla, které jsou příčinou dýchacích potíží (příznaky alergické reakce). Můžete potřebovat neodkladnou léčbu. Další nežádoucí účinky Afinitoru zahrnují: Velmi časté nežádoucí účinky − Vřídky v ústech, bolesti v ústech nebo nepříjemný pocit v ústech, nebo otevřené rány v ústech. Informujte svého lékaře, pokud máte jakýkoli z těchto příznaků, protože je možné, že budete potřebovat ošetření pomocí výplachů úst nebo gelu. Některé ústní vody a gely mohou vřídky zhoršit, proto se vždy poraďte se svým lékařem dříve, než cokoli vyzkoušíte. − Otoky paží, rukou, chodidel, kotníků nebo jiných částí těla (příznaky otoků) − Pocit na zvracení (nauzea), zvracení, průjem, ztráta chuti k jídlu, porucha vnímání chuti − Pocit slabosti nebo únavy − Vyrážka, suchá kůže, svědění − Krvácení z nosu − Snížený počet bílých krvinek v krvi, který u Vás může zvýšit riziko infekce − Snížená hladina hemoglobinu − Snížený počet určitých buněk v krvi, které napomáhají srážlivosti krve − Vysoká hladina cholesterolu a dalších tuků v krvi Časté nežádoucí účinky − Vyrážka a bolestivost dlaní a chodidel (příznaky syndromu ruka-noha), odlupování kůže, lámavost nehtů a ztráta barvy nehtů, zarudnutí pokožky, vřídky a/nebo akné − Sucho v ústech − Horečka − Pokles tělesné hmotnosti − Pálení žáhy nebo trávicí potíže (nedokonalé zažívání), obtíže při polykání, bolesti na hrudi, bolest žaludku − Bolesti hlavy, potíže se spaním (nespavost) − Vysoký krevní tlak (hypertenze) − Dehydratace 40
− −
Slzení očí se svěděním, zarudnutím a otoky Vysoká hladina krevního cukru
Méně časté nežádoucí účinky − Ztráta vnímání chuti − Příznaky srdečního selhání jako dušnost, dýchací potíže v poloze vleže, otoky chodidel nebo dolních končetin − Vykašlávání krve − Nově vzniklá cukrovka − Poruchy hojení ran Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. 5.
JAK AFINITOR UCHOVÁVAT
− − − −
Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Afinitor nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. Nepoužívejte Afinitor, pokud si všimnete poškození nebo známek manipulace.
6.
DALŠÍ INFORMACE
Co Afinitor obsahuje − Léčivou látkou je everolimus. − Jedna tableta Afinitoru 5 mg obsahuje 5 mg everolimu. − Jedna tableta Afinitoru 10 mg obsahuje 10 mg everolimu. − Pomocnými látkami jsou butylhydroxytoluen (E321), magnesium-stearát, monohydrát laktosy, hypromelosa, krospovidon typ A, laktosa. Jak Afinitor vypadá a co obsahuje toto balení Afinitor 5 mg jsou bílé až slabě nažloutlé, podlouhlé tablety s vyrytým “5” na jedné straně a “NVR” na straně druhé. Afinitor 10 mg jsou bílé až slabě nažloutlé, podlouhlé tablety s vyrytým “UHE” na jedné straně a “NVR” na straně druhé. Afinitor je dostupný v baleních po 30, 60 nebo 90 tabletách. Na trhu nemusí být dostupné všechny velikosti balení nebo síly. Držitel rozhodnutí o registraci Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Velká Británie Výrobce Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Norimberk Německo 41
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11
България Novartis Pharma Services Inc. Тел.: +359 2 489 98 28
Magyarország Novartis Hungária Kft. Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111
Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2298 3217
Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti Novartis Pharma Services Inc. Tel: +372 60 62 400
Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 550 8888
España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600
France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00
România Novartis Pharma Services Inc. Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
Κύπρος Δημητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ Τηλ: +357 22 690 690
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
42
Latvija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +371 7 887 070
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370
Lietuva Novartis Pharma Services Inc. Tel: +370 5 269 16 50
Tato příbalová informace byla naposledy schválena
43
