PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Silapo 1 000 IU/0,3 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 předplněná injekční stříkačka s 0,3 ml injekčního roztoku obsahuje 1 000 mezinárodních jednotek (International Units, IU) epoetinum zeta* (rekombinantního lidského erytropoetinu). Roztok obsahuje 3 333 IU epoetinu zeta v 1 ml. *Vyrobeno rekombinantní technologií DNA v buněčné řadě vaječníku čínského křečka. Pomocná látka se známým vlivem: Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,15 mg fenylalaninu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Čirý, bezbarvý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace −

−

−

Léčba symptomatické anémie spojené s chronickým renálním selháním (CHRS) u dospělých a dětských pacientů: o Léčba anémie spojené s chronickým renálním selháním u dospělých a dětských pacientů na hemodialýze a dospělých pacientů na peritoneální dialýze (viz bod 4.4). o Léčba závažné anémie ledvinového původu doprovázené klinickými příznaky u dospělých pacientů s ledvinovou nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu (viz bod 4.4). Léčba anémie a snížení nutnosti transfúze u dospělých pacientů podstupujících chemoterapii pro solidní nádory, maligní lymfom nebo mnohočetný myelom, a s rizikem nutnosti podání transfúze z důvodu posouzení celkového zdravotního stavu pacienta (např. kardiovaskulární stav, chudokrevnost existující již před začátkem chemoterapie). Silapo lze použít ke zvýšení dostupnosti autologní krve u pacientů v dárcovském programu. Jeho použití v této indikaci musí být v rovnováze s rizikem tromboembolických příhod. Léčba by se měla podávat pouze pacientům s mírnou anémií (bez nedostatku železa), pokud postupy pro konzervování krve nejsou dostupné nebo účinné nebo pokud plánovaný zvolený velký chirurgický zákrok vyžaduje velký objem krve (4 a více jednotek pro ženy nebo 5 a více jednotek pro muže).

4.2 Dávkování a způsob podání Léčbu přípravkem Silapo je třeba zahájit pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s vedením pacientů s výše uvedenými indikacemi. Dávkování −

Léčba symptomatické anémie u dospělých a dětských pacientů s chronickým renálním selháním: 2

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. Cílová koncentrace hemoglobinu je 10 až 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), s výjimkou pediatrických pacientů, u nichž by koncentrace hemoglobinu měla být 9,5 až 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Horní mez cílové koncentrace hemoglobinu by neměla být překročena. Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohlaví a celkové zátěži chorobou. Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu a stavu pacienta je nezbytné. Přípravek Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně za účelem zvýšení hladiny hemoglobinu ne více, než na 12 g/dl (7,5 mmol/l). Vzhledem k variabilitě u pacienta je možné občas pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu. Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba se vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl. Postup, pro vhodnou úpravu dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l), je popsán níže. Je třeba zabránit zvýšení hladiny hemoglobinu více než 2 g/dl (1,25 mmol/l) v průběhu čtyř týdnů. Pokud k tomu dojde, je třeba provést odpovídající úpravu dávky tak, jak je popsáno. Pacienti mají být důkladně monitorováni, aby byla zajištěna adekvátní kontrola příznaků anémie při použití nejnižší účinné vyzkoušené dávky přípravku Silapo a udržení koncentrace hemoglobinu pod nebo na 12 g/dl (7,5 mmol/l). Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobinu na Silapo, mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověď (viz body 4.4 a 5.1). U pacientů s chronickým renálním selháním a klinicky prokázanou ischemickou chorobou srdeční nebo městnavým srdečním selháním by při udržování koncentrace hemoglobinu neměl být překročen horní limit cílové koncentrace hemoglobinu. Dospělí pacienti na hemodialýze Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. Léčba je rozdělena do dvou etap: 1. Korekční fáze: 50 IU/kg 3krát týdně. Je-li nutné dávku upravit, měla by se tato úprava provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů. V jednotlivých krocích této úpravy by se dávka měla zvyšovat nebo snižovat o 25 IU/kg 3krát týdně. 2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Celková doporučená týdenní dávka je 75 až 300 IU/kg. Podle dostupných klinických údajů může být u pacientů s velice nízkou počáteční hodnotou hemoglobinu (< 6 g/dl nebo < 3,75 mmol/l) nutné použít vyšších udržovacích dávek než u pacientů, jejichž počáteční anémie je méně závažná (Hb > 8 g/dl nebo > 5 mmol/l). Dětští pacienti na hemodialýze Léčba je rozdělena do dvou etap: 1. Korekční fáze: 50 IU/kg 3krát týdně intravenózně. Je-li nutné dávku upravit, měla by se tato úprava provádět postupně v krocích o 25 IU/kg 3krát týdně v intervalech alespoň 4 týdnů, dokud nebude dosaženo požadovaného cíle. 2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 9,5 do 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

3

Děti s tělesnou váhou do 30 kg vyžadují obvykle vyšší údržovací dávky než děti s tělesnou váhou vyšší než 30 kg a dospělí. Následující udržovací dávky byly například zaznamenány v klinických studiích po 6 měsících léčby.

Hmotnost (kg) < 10 10-30 > 30

Střední hodnota 100 75 33

Dávka (IU/kg 3krát týdně) Obvyklá udržovací dávka 75-150 60-150 30-100

Podle dostupných klinických údajů může být u pacientů s velice nízkou počáteční hodnotou hemoglobinu (< 6,8 g/dl nebo < 4,25 mmol/l) nutné použít vyšších udržovacích dávek než u pacientů, jejichž počáteční hodnota hemoglobinu je vyšší (Hb > 6,8 g/dl nebo > 4,25 mmol/l). Dospělí pacienti na peritoneální dialýze Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. Léčba je rozdělena do dvou etap: 1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/kg 2krát týdně. 2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: (Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l).Udržovací dávka od 25 do 50 IU/kg 2krát týdně ve 2 stejných dávkách. Dospělí pacienti s renální insuficiencí, ale dosud bez dialýzy Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. Léčba je rozdělena do dvou etap: 1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/k 3krát týdně; poté v případě potřeby zvýšení dávky po o 25 IU/kg (3krát týdně), dokud nebude dosaženo požadovaného cíle (nutno provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů). 2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržovací dávka od 17 do 33 IU/kg 3krát týdně. Maximální dávka by neměla překročit 200 IU/kg 3krát týdně. −

Léčba pacientů s anémií indukovanou chemoterapií

Přípravek Silapo by se měl podávat subkutánně pacientům s anémií (např. koncentrace hemoglovinu ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohláví a celkové zátěži chorobou. Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu pacienta a stavu je nezbytné. Vzhledem k variabilitě u pacienta je možné občas pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba se vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l). Postup, pro vhodnou úpravu dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l), je popsán níže. Pacienti by měli být důkladně monitorováni, aby se zajistilo, že nejnižší schválená dávka připravku Silapo je použita pro zajištění adekvátní kontroly příznaků anémie.

4

Léčba přípravkem Silapo by měla pokračovat až do uplynutí jednoho měsíce po skončení chemoterapie. Počáteční dávka je 150 IU/kg podávaná subkutánně 3krát týdně. Alternativně lze přípravek Silapo podávat s počáteční dávkou 450 IU/kg subkutánně jednou týdně. Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o ≥ 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu po 4 týdnech léčby, měla by dávka zůstat na 150 IU/kg 3krát týdně nebo 450 IU/kg jednou týdně. Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytů se zvýšil o < 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu, zvyšte dávku na 300 IU/kg 3krát týdně. Pokud se po dalších 4 týdnech léčby dávkou 300 IU/kg 3krát týdně zvýšil hemoglobin o ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o ≥ 40 000 buněk/µl, měla by dávka zůstat na úrovni 300 IU/kg 3krát týdně. Pokud se ale hemoglobin zvýšil o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytů se zvýšil o < 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu, je reakce nepravděpodobná a léčba by se měla přerušit. Doporučený režim dávkování je popsán v následujícím diagramu: 150 IU/kg 3x/týden Nebo 450 IU/kg jednou týdně po 4 týdny

Zvýšení počtu retikulocytů o < 40 000/μl a zvýšení koncentrace Hb o < 1 g/dl

Zvýšení počtu retikulocytů o ≥40 000/μl nebo zvýšení koncentrace Hb o ≥1 g/d

Cílová koncentrace Hb (10 - 12 g/dl)

300 IU/kg 3x/týden Po 4 týdny

Zvýšení počtu retikulocytů o ≥40 000/μl nebo zvýšení koncentrace Hb o ≥1 g/dl

Zvýšení počtu retikulocytů o < 40 000/μl a zvýšení koncentrace Hb o < 1 g/dl

Přerušte terapii Jakmile bylo dosaženo terapeutického cíle pro jednotlivého pacienta, dávka by měla být snížena o 25 až 50%, aby byla tato hladina hemoglobinu udržena. Příslušné titrování dávky je třeba zvážit.

5

Úprava dávky Je-li rychlost nárůstu hemoglobinu > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l) za měsíc, měla by se dávka přípravku Silapo snížit o 25-50%. Překročí-li hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), přerušte léčbu, dokud hladina neklesne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) nebo nižší a poté léčbu přípravkem Silapo opět obnovte s dávkou o 25% nižší, než byla předchozí dávka. −

Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok v programu autologního dárcovství

Přípravek Silapo by se měl podávat intravenózně. Během celého období, kdy se daruje krev, by se měl přípravek Silapo podat vždy po skončení procedury darování krve. Mírně anemičtí pacienti (hematokrit 33-39%), u kterých je nutné předzásobení ≥ 4 jednotkami krve, by měli být léčeni přípravkem Silapo podávaným v dávce 600 IU/kg tělesné hmotnosti 2krát týdně po dobu 3 týdnů před chirurgickým zákrokem. Všem pacientům léčeným přípravkem Silapo by se mělo podávat odpovídající množství doplňkového železa (např. 200 mg elementárního železa perorálně jednou denně) po celou dobu léčby. Doplňování železa by mělo začít co nejdříve, i několik týdnů před zahájením autologního předzásobení, aby se před zahájením léčby přípravkem Silapo dosáhlo vysoké hladiny železa. Způsob podání Intravenózní injekce Dávka by se měla podávat alespoň po dobu 1-5 minut, v závislosti na celkové dávce. U pacientů na hemodialýze lze podat bolusovou injekci během samotné dialýzy přes vhodný žilní vstup vedení pro dialýzu. Alternativně lze injekci podat na konci samotné dialýzy přes trubičku s jehlou zavedenou do píštěle; poté by mělo následovat 10 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) k vypláchnutí trubičky a zajištění uspokojivého zavedení léčivého přípravku do krevního oběhu. U pacientů, kteří reagují na léčbu chřipce podobnými příznaky, je lepší provádět aplikaci pomaleji. Přípravek Silapo se nesmí podávat intravenózní infuzí. Přípravek Silapo nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky (viz bod 6.2). Subkutánní injekce Obecně by se v jednom místě vpichu neměl překročit maximální objem 1 ml. V případě větších objemů by se pro injekci mělo zvolit více než jedno místo. Injekce se podávají do končetin nebo přední břišní stěny. Instrukce o zacházení s léčivým přípravkem před podáním jsou uvedeny v bodě 6.6. 4.3 Kontraindikace − − − − −

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1. Pacientům, u nichž se po léčbě jakýmkoli erytropoetinem rozvine čistá aplázie červené krevní řady (PRCA), se Silapo ani žádný jiný erytropoetin nesmí podávat (viz bod 4.4). Nekontrolovaná hypertenze U indikace „zvýšení dostupnosti autologní krve“: infarkt myokardu nebo mrtvice v průběhu měsíce, který předchází léčbu, nestabilní angína pectoris, zvýšené riziko vzniku hluboké žilní trombózy, jako např. žilní tromboembolická choroba v anamnéze. Pacienti, kterým není možno z jakéhokoli důvodu podávat adekvátní antitrombotickou profylaxi. 6

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Obecné informace Při léčbě přípravkem Silapo může stejně jako u všech pacientů užívajících erytropoetin dojít ke zvýšení krevního tlaku. Krevní tlak je třeba bedlivě sledovat a odpovídajícím způsobem upravovat u všech pacientů, kteří ještě nemají zkušenosti s léčbou epoetinem, a to před zahájením léčby přípravkem Silapo, na jejím začátku i v jejím průběhu. Může vzniknout potřeba zintenzívnit či posílit léčbu zvýšeného krevního tlaku. Nelze-li krevní tlak dostat pod kontrolu, měla by se léčba přípravkem Silapo přerušit. Přípravek Silapo by se měl používat s opatrností také v případě epilepsie nebo chronického jaterního selhání. Během léčby erytropoetinem může dojít k mírnému nárůstu počtu krevních destiček v běžném rozsahu, který bude závislý na podané dávce. V průběhu kontinuální léčby se počet krevních destiček opět vrátí do normálu. Během prvních 8 týdnů léčby se doporučuje počet krevních destiček pravidelně sledovat. Před zahájením léčby přípravkem Silapo a v jejím průběhu je třeba vzít v úvahu také veškeré další příčiny anémie (nedostatek železa, hemolýzu, ztrátu krve, nedostatek vitamínu B12 nebo folátů) a léčit je. Ve většině případů poklesnou hodnoty feritinu v séru souběžně s nárůstem objemu červených krvinek oddělených od plazmy. Aby byla zajištěna optimální odpověď na erytropoetin, je třeba zajistit adekvátně vysokou hladinu železa: − u pacientů s chronickým renálním selháním, jejichž hladina feritinu v séru je nižší než 100 ng/ml, se doporučuje doplňování železa, např. 200-300 mg/denně perorálně (100200 mg/denně u dětských pacientů); − u všech pacientů trpících rakovinou, jejichž saturace transferinu je nižší než 20%, se doporučuje perorální substituce železa 200-300 mg/denně. Všechny tyto doplňkové faktory anémie by se měly pečlivě zvážit také při rozhodování o zvýšení dávky erytropoetinu u pacientů trpících rakovinou. Paradoxní snížení hemoglobinu a vznik závažné anémie doprovázený nízkým počtem retikulocytů by mělo být důvodem k okamžitému přerušení léčby erytropoetinem a provedení testů na přítomnost erytropoetinových protilátek. Tyto případy byly hlášeny u pacientů s hepatitidou C při současném užívání epoetinů s interferonem a ribavirinem. Epoetiny nejsou schváleny v léčbě anémie doprovázené žloutenkou typu C. Aby se zvýšila vystopovatelnost přípravků stimulujících tvorbu epoetinů (ESA), mělo by být jméno předepsaného přípravku stimulujícího tvorbu epoetinu (ESA) zřetelně zaznamenáno (uvedeno) v pacientově složce. Během přípravy pacienta před samotným chirurgickým zákrokem by se měla vždy dodržovat správná praxe nakládání s krví. Pacienti s chronickým renálním selháním Koncentrace hemoglobinu U pacientů s chronickým renálním selháním by neměla udržovací koncentrace hemoglobinu překročit horní mez cílové koncentrace hemoglobinu, která je doporučena v bodě 4.2. V klinických studiích bylo pozorováno zvýšení rizika úmrtí, závažných kardiovaskulárních příhod nebo cerebrovaskulárních příhod včetně mrtvice při podávání ESA pro zajištění cílové hladiny hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l).

7

Kontrolované klinické studie neprokázaly významnější přínos, který by souvisel s podáváním erytropoetinů, pokud je koncentrace hemoglobinu zvýšena nad hladinu, která je nutná pro kontrolu příznaků anémie a pro předejítí krevní tranfúze. Hladina hemoglobinu by se měla pravidelně měřit, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Rychlost nárůstu hemoglobinu by měla být přibližně 1 g/dl (0,62 mmol/l) za měsíc a neměla by překročit 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc, , aby se minimalizovalo riziko vzniku či zhoršení hypertenze. Pacienti s chronickám selháním ledvin léčení přípravkem Silapo podávaným subkutánně by měli být pravidelně sledování, aby se zjistil pokles účinnosti, který se projeví jako chybějící nebo snížená odpověď na léčbu Silapem u pacientů, kteří dříve na tuto terapii reagovali. Toto je charakterizováno trvalým poklesem hemoglobinu i přes zvýšení dávky Silapa. Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním, protože vysoké kumulující se dávky epoetinu mohou být spojeny se zvýšeným rizikem mortality, závažnými kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními příhodami. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobinu na epoetiny mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověd (viz body 4.2 a 5.1). Žádná odpověď na léčbu erytropoetinem by měla vést k urychlenému hledání příčinných faktorů. Jedná se např. o nedostatek železa, folátů nebo vitamínu B12, intoxikaci hliníkem, přidružené infekce, zánětlivé nebo traumatické příhody, skrytou ztrátu krve, hemolýzu a fibrózu kostní dřeně jakéhokoli původu. Případy PRCA způsobené neutralizujícími protilátkami byly u pacientů trpících chronickým renálním selháním, kterým byl erytropoetin podáván subkutánně, hlášeny velice zřídka. U pacientů s náhlým vznikem nedostatečné účinnosti, která se definuje jako pokles hemoglobinu (1-2 g/dl za měsíc) se zvýšenou nutností transfúze, je třeba stanovit počet retikulocytů a zjistit charakteristické příčiny takové nedostatečné odpovědi (např. nedostatek železa, folátu, vitaminu B12, intoxikace hliníkem, infekce nebo zánět, ztráta krve a hemolýza). Nepodaří-li se identifikovat žádnou příčinu, je třeba pro potřeby diagnózy PRCA zvážit vyšetření kostní dřeně. V případě diagnózy PRCA je třeba léčbu přípravkem Silapo okamžitě přerušit a zvážit provedení testů na protilátky proti erytropoetinu. Pacienti by neměli přecházet na jiný léčivý přípravek, protože protilátky proti erytropoetinu reagují zkříženě s jiným erytropoetiny. Je třeba vyloučit další příčiny čisté aplázie červené krevní řady a nasadit odpovídající léčbu. Doporučuje se pravidelně sledovat počet retikulocytů za účelem zjištění možného výskytu nedostatečné účinnosti u pacientů s chronickým renálním selháním. V ojedinělých případech byly pozorována hyperkalémie. U pacientů s chronickým renálním selháním může korekce anémie vést ke zvýšené chuti k jídlu a příjmu draslíku a proteinů. Je možné, že bude nutné pravidelně upravovat předepsanou dialýzu, aby se močovina, kreatinin a draslík udržely v požadovaném rozsahu. U pacientů s chronickým renálním selháním by se měly sledovat elektrolyty v séru. V případě zjištění zvýšené (nebo zvyšující se) hladiny draslíku v séru je třeba zvážit ukončení podávání erytropoetinu, dokud nedojde k nápravě hyperkalémie. V průběhu léčby erytropoetinem je během hemodialýzy často nutné zvýšit v důsledku nárůstu objemu červených krvinek oddělených od plazmy dávku heparinu . Není-li heparinizace optimální, je možná okluze dialyzačního systému. Na základě aktuálně dostupných informací nezvyšuje korekce anémie pomocí erytropoetinu u dospělých pacientů s renální nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu, rychlost progrese renální nedostatečnosti. Dospělí pacienti trpící rakovinou a symptomatickou anémií, kteří podstupují chemoterapii

8

U pacientů trpících rakovinou, kteří podstupují chemoterapii, by se při posuzování vhodnosti léčby přípravkem Silapo (pacient je vystaven riziku nutnosti podání transfúze) mělo vzít v potaz 2-3 týdenní prodlení mezi podáním erytropoetinu a výskytem červených krvinek vyvolaných erytropoetinem. Hladina hemoglobinu by se měla bedlivě sledovat, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Překročí-li rychlost nárůstu hemoglobinu 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc nebo pokud hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), je třeba pečlivě upravit dávku popsanou v bodu 4.2, aby se minimalizovalo riziko trombotických příhod (viz bod 4.2). Jelikož byl u pacientů trpících rakovinou, kterým se podávají erytropoetické přípravky (viz bod 4.8), pozorován zvýšený výskyt trombotických cévních příhod, je třeba toto riziko pečlivě zvážit v porovnání s prospěchem, který může léčba (pomocí přípravku Silapo) přinést, zvláště u pacientů trpících rakovinou se zvýšeným rizikem trombotických cévních příhod, jako např. obezitou, a u pacientů s trombotickými cévními příhodami v anamnéze (např. hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií). Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok, kteří se účastní autologního dárcovského programu Je třeba dodržovat veškerá zvláštní varování a upozornění související s autologním dárcovským programem, zvláště rutinní náhradou objemu. Potenciál pro růst nádoru Erytropoetiny jsou růstové faktory, které stimulují hlavně produkci červených krvinek. Receptory pro erytropoetin byly také nalezeny na povrchu některých nádorových buněk. Podobně jako u jiných růstových faktorů existuje obava, že by erytropoetiny mohly stimulovat růst jakéhokoliv typu malignity. Několik kontrolovaných studiích neprokázalo, že by erytropoetiny zvyšovaly celkové přežití nebo snižovaly riziko progrese nádoru u pacientů s anémií související s rakovinou. Několik kontrolovaných klinických studií, ve kterých byly erytropoetiny podávány pacientům trpícím různými druhy běžně se vyskytujících nádorů, včetně dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku, karcinomu plic a karcinomu prsu, prokázaly nevysvětlitelnou nadměrnou mortalitu. V kontrolovaných klinických studiích ukázalo použití Epoetinu alfa a jiných ESA toto: • zkrácení času do progrese tumoru u pacientů s pokročilým karcinomem hlavy a krku, kteří podstupovali radioterapii, když byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu vyšší než 14 g/dl (8,7 mmol/l), • zkrácení celkového přežití a zvýšení mortality související s progresí choroby ve 4. měsíci u pacientů s metastatickým karcinomem prsu, kteří dostávali chemoterapii, pokud byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu 12-14 g/dl (7,5 -8,7 mmol/l), • zvýšení rizika úmrtí při podávání k dosažení hladiny hemoglobinu 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacientů s aktivní malignitou bez chemoterapie nebo radioterapie. ESA nejsou indikovány pro použití u této populace pacientů. Vzhledem k výše uvedenému by měla být krevní transfúze v určitých klinických situacích preferovanou léčbu pro anémii u pacientů s rakovinou. Rozhodnutí o podání rekombinantních erytropoetinů by mělo vycházet ze zhodnocení poměru přínosu a rizika s účastí jednotlivého pacienta, které by mělo vzít v úvahu specifický klinický kontext. Faktory, které by měly být při tomto hodnocení zváženy, by měly zahrnovat typ nádoru a jeho stádium, stupeň anémie, očekávanou délku života, prostředí, v němž je pacient léčen a preference pacienta (viz bod 5.1). Tento léčivý přípravek obsahuje fenylalanin, který může být škodlivý pro osoby s fenylketonurií. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tzn. , že je v podstatě bez sodíku.

9

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Neexistují žádné důkazy o tom, že by léčba erytropoetinem měnila metabolismus jiných léčivých přípravků. Jelikož ale červené krvinky váží cyklosporin, existuje potenciál pro interakce s jinými léčivými přípravky. V případě současného podávání erytropoetinu s cyklosporinem je třeba sledovat hladinu cyklosporinu v krvi a v případě, že dojde k nárůstu hematokritu, je třeba dávku cyklosporinu upravit. Nejsou známy žádné důkazy, že dochází k interakci mezi epoetinem alfa a G-CSF nebo GM-CSF pokud jde o hematologickou diferenciaci nebo proliferaci bioptického vzorku nádoru in vitro. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Nebyly provedeny adekvátní a dostatečně kontrolované studie u těhotných žen. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Není známo, zda se exogenní epoetin zeta vylučuje do mateřského mléka. Proto by se erytropoetin měl v těhotenství a během kojení obecně používat pouze v případě, kdy jeho potenciální prospěch převáží potenciální riziko, které hrozí plodu. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Silapo nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Spouhrn bezpečnostního profilu Údaje z klinických studií přípravku Silapo jsou v souladu s bezpečnostním profilem jiných registrovaných erytropoetinů. Na základě výsledků klinických studií s jinými registrovanými erytropoetiny se přibližně u 8% pacientů léčených erytropoetinem projeví nejspíše nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky během léčby erytropoetinem byly zaznamenány hlavně u pacientů s chronickým renálním selháním nebo malignitami, přičemž se nejčastěji jedná o bolest hlavy a zvýšení krevního tlaku v závislosti na dávce. Může se vyvinout hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii. Je třeba sledovat vznik náhlé a bodavé migrenózní bolesti hlavy jako možného varovného signálu. U pacientů užívajících přípravky podporující erytropoezu, byly hlášeny trombotické a cévní příhody, například ischemie myokardu, infarkt myokardu, mozkové krvácení a mozkový infarkt, přechodná ischemická ataka, hluboká žilní trombóza, arteriální trombóza, plicní embolie, aneurysma, trombóza sítnice a srážení krve v umělé ledvině. Protilátkami zprostředkovaná erytroblastopenie (PRCA) byla hlášena po léčbě epoetinem alfa prováděné po dobu několika měsíců až let. U většiny z těchto pacientů byly zjištěny protilátky proti erythropoetinu (viz body 4.3 a 4.4). Tabulkový přehled nežádoucích účinků V tomto bodě je frekvence výskytu nežádoucích účinků definována následovně: Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (četnost výskytu nelze z dostupných dat určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti. Frekvence se může lišit v závislosti na indikaci.

Třída orgánových systémů

Frekvence

Nežádoucí účinek

Velmi vzácné

Thrombocytóza (viz bod 4.4) 10

Poruchy krve a lymfatického systému

Četnost není známa

Erythroblastopenie způsobená protilátkou (PRCA)

Poruchy imunitního systému

vzácné Velmi vzácné

Hypersenzitivní reakce Anafylaktické reakce Závratě (pacienti s chonickým selháním ledvin) Bolest hlavy (pacienti s karcinomem) mrtvice závratě (pacienti s karcinomem) bolest hlavy (u pacientů s chronickým selháním ledvin) Cerebrální krvácení cerebrální infarkt Hypertenzní encefalopatie Přechodné ischemické záchvaty Sítnicová trombóza Infarkt myokardu Ischemie myokardu

Velmi časté Poruchy nervového sytému časté Méně časté Četnost není známa Poruchy oka

Četnost není známa

Srdeční poruchy

Četnost není známa časté

Cévní poruchy Četnost není známa Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

časté Četnost není známa

Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

časté Velmi vzácné Četnost není známa Velmi časté časté

Velmi časté

časté

11

Hluboká žilní trombóza (pacienti s karcinomem) Zvýšení krevního tlaku Aneuryzma Arteriální trombóza Hluboká žilní trombóza (pacienti s chronickým selháním ledvin) Hypertenzní krize Plicní embolie (pacienti s karcinomem) Plicní embolie (pacienti s chronickým selháním ledvin) Nespecifikované kožní vyrážky angioedem svědění Bolest kloubů (pacienti s chronickým selháním ledvin) Bolest kloubů (pacienti s karcinomem) Příznaky podobné chřipce (pacienti s chronickým selháním ledvin) Pocit slabosti (pacienti s chronickým selháním ledvin) Únava (pacienti s chronickým selháním ledvin) Příznaky podobné chřipce (pacienti s karcinomem) Pocit slabosti (patienti s

Poranění, otravy a procedurální komplikace

karcinomem) únava (patienti s karcinomem) Ucpávání umělé ledviny

časté

Hemodialyzovaní dospělí a pediatričtí pacienti, peritoneálně dialyzovaní dospělí, a dosud nedialyzovaní dospělí pacienti s renální insuficiencí: Nejčastější nežádoucí reakce při léčbě epoetinem alfa je zvýšení krevního tlaku či zhoršení stávající hypertenze úměrné podané dávce. Toto zvýšení krevního tlaku lze léčit jinými léčivými přípravky. Mimoto se doporučuje monitorování krevního tlaku především na počátku terapie. V ojedinělých případech se u pacientů s normálním nebo nízkým krevním tlakem objevily také tyto reakce: hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii (například bolestmi hlavy a zmateností) a generalizované tonickoklonické křeče, vyžadující okamžitý zásah lékaře a intenzivní lékařskou péči. Zvláštní pozornost je třeba věnovat náhlým bodavým migrenózním bolestem hlavy jako možnému varovnému signálu. Může dojít k trombóze arteriovenózní spojky, zejména u pacientů s tendencí k hypotenzi nebo s komplikacemi na arteriovenózních shuntech (například stenózy, výdutě atd.). U těchto pacientů doporučujeme časnou revizi shuntu a jako prevenci trombózy například podávání kyseliny acetylsalicylové. Dospělí pacienti s nádorovým onemocněním a symptomatickou anémií léčení chemoterapií U pacientů léčených epoetinem alfa se může vyvinout hypertenze. Proto je třeba pečlivě monitorovat koncentraci hemoglobinu a krevní tlak. U pacientů, kteří užívali přípravky podporující erytropoezu, byl zjištěn zvýšený výskyt trombotických cévních příhod (viz bod 4.4 a bod 4.8 – Celkové poruchy). Pacienti podstupující chirurgický zákrok v programech autologního dárcovství Bez ohledu na léčbu erytropoetinem může u pacientů podstupujících chirurgický zákrok, kteří v důsledku opakované flebotomie trpí některým z kardiovaskulárních onemocnění, dojít k trombotickým a vaskulárním příhodám. Proto by se u takových pacientů měla provádět rutinní náhrada objemu. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování Terapeutická rezerva erytropoetinu je velice široká. Předávkování erytropoetinem může vyvolat účinky, které budou nástavbou farmakologických účinků hormonu. Bude-li hladina hemoglobinu příliš vysoká, je možné provést flebotomii. V případě potřeby je nutné poskytnout dodatečnou podpůrnou péči. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1

Farmakodynamické vlastnosti 12

Farmakoterapeutická skupina: Jiné antianemické přípravky, erytropoetin ATC kód: B03XA01 Silapo je bilogicky podobný přípravek. Detailní informace jsou dostupné na stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu. Farmakodynamika Erytropoetin je glykoprotein , který stimuluje, jako mitotický stimulační faktor a diferenciační hormon, tvorbu erytrocytů z prekurzorů v prostoru kmenových buněk. Zdánlivá molekulová hmotnost erytropoetinu je 32 000-40 000 daltonů. Bílkovinná část molekuly přispívá asi z 58% k celkové molekulární hmotnosti a skládá se ze 165 aminokyselin. Čtyři uhlohydrátové řetězce jsou s bílkovinou spojeny třemi N-glykosidickými vazbami a jednou O-glykosidickou vazbou. Aminokyselinová sekvence a uhlohydrátové složení epoetinu zeta je identické jako u endogenního lidského erytropoetinu, který byl izolován z moči anemických pacientů. Biologická účinnost erytropoetinu byly prokázána na několika zvířecích modelech in vivo (normální a anemičtí potkani, polycytemické myši). Po podání erytropoetinu se počet erytrocytů, hodnoty Hb a počet retikulocytů zvýší, a stejně tak poroste i rychlost inkorporace 59Fe. Zvýšená rychlost inkorporace 3H thymidinu do erytroidních nukleotidních buněk sleziny byla zjištěna in vitro (buněčná kultura myší sleziny) po inkubaci s erytropoetinem. Pomocí buněčných kultur buněk lidské kostní dřeně by bylo možné ukázat, že erytropoetin stimuluje specificky erytropoézu a neovlivňuje leukopoézu. Cytotoxické působení erytropoetinu na buňky kostní dřeně se nepodařilo zjistit. Stejně jako u jiných hematopoetických růstových faktorů prokázal erytropoetin stimulační vlastnosti in vitro na endoteliálních lidských buňkách. Klinická účinnost a bezpečnost 721 pacientů trpících rakovinou a podstupujících ne-platinovou chemoterapii byly zařazeno do tří studií kontrolovaných placebem, 389 pacientů s hematologickými malignitami (221 s mnohočetným myelomem, 144 s ne-Hodgkinovým lymfomem a 24 s dalšími hematologickými malignitami) a 332 se solidními nádory (172 s nádorem prsu, 64 s gynekologickým nádorem, 23 s nádorem plic, 22 s nádorem prostaty, 21 s gastrointestinálním nádorem a 30 s jinými typy nádoru). Do dvou velkých otevřených studií bylo zařazeno 2 697 pacientů trpících rakovinou a podstupujících ne-platinovou chemoterapii, 1 895 se solidními nádory (683 s nádorem prsu, 260 s nádorem plic, 174 s gynekologickým nádorem, 300 s gastrointestinálním nádorem a 478 s jinými typy nádoru) a 802 s hematologickými malignitami. Prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie prováděná s 375 anemickými pacienty s různými nemyeloidními malignitami a podstupujícími ne-platinovou chemoterapii ukázala výrazné snížení následků souvisejících s anemií (např. únava, menší energie, snížení aktivity), měřeno s použitím následujících nástrojů a stupnic: všeobecná stupnice funkčního hodnocení léčby rakoviny-anémie (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia - FACT-An), stupnice únavy FACT-An a lineární analogová stupnice rakoviny (Cancer Linear Analogue Scale CLAS). Dvě menší randomizované, placebem kontrolované studie neukázaly výrazné zlepšení parametrů kvality života na stupnici EORTC-QLQ-C30 ani na stupnici CLAS. Erytropoetin je růstový faktor, který primárně stimuluje produkci červených krvinek. Receptory erytropoetinu se mohou objevit na povrchu různých nádorových buněk. Přežití a progrese nádoru byly zkoumány v pěti velkých kontrolovaných studiích, které zahrnovaly celkem 2 833 pacientů, z nichž čtyři byly dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie a jedna byla otevřená studie. Studie nabíraly buď pacienty, kteří byli léčeni chemoterapií (dvě studie) nebo používaly populace pacientů, u nichž nebyly indikovány látky stimulující erytropoézu: anémie u 13

pacientů s karcinomem bez chemoterapie a pacientů s karcinomem hlavy a krku, kteří dostávali chemoterapii. Cílová koncentrace hemoglobinu ve dvou studiích byla > 13 g/dl. Ve zbývajících třech studiích byla 12 - 14 g/dl. V otevřené; studii nebyl rozdíl v celkovém přežití mezi pacienty, kteří byli léčeni rekombinantním lidským erytropoetinem a kontrolami. Ve čtyřech studiích kontrolovaných placebem se pohyboval poměr rizika pro celkové přežití mezi 1,25 a 2,47 ve prospěch kontrol. Tyto studie ukázaly konzistentní nevysvětlený statisticky významný nárůst mortality u pacientů, kteří měli anémii spojenou s různými běžnými typy rakoviny, kteří dostávali rekombinantní lidský erytropoetin, ve srovnání s kontrolami. Celkové přežití ve studiích nebylo možné uspokojivě vysvětlit rozdílem v incidenci trombózy a souvisejících komplikací u těch, kteří dostávali rekombinantní lidský erytropoetin a těch v kontrolní skupině. Byla provedena také systematická analýza zahrnující více než 9 000 pacientů s karcinomem účastnících se na 57 klinických studiích. Metaanalýza údajů o celkovém přežití poskytla bodový odhad poměru rizika 1,08 ve prospěch kontrol (95 % interval spolehlivosti: 0,99, 1,18; 42 studií a 8 167 pacientů). Zvýšené relativní riziko trombembolické příhody (RR 1,67, 95% interval spolehlivosti: 1,35, 2,06, 35 studií a 6 769 pacientů) bylo pozorováno u pacientů léčených rekombinantním lidským erytropoetinem. Existuje zvýšené riziko trombembolické příhody u pacientů s karcinomem léčených rekombinantním lidským erytropoetinem a negativní vliv na celkové přežití není možné vyloučit. Rozsah v jakém by tyto výsledky mohly platit pro podávání rekombinantního lidského erytropoetinu pacientům s karcinomem, kteří jsou léčeni chemoterapií, pro dosažení koncentrací hemoglobinu menších než 13 g/dl, je nejasný, protože do analyzovaných dat bylo zařazeno pouze málo pacientů s těmito charakteristikami. Analýzy dat byly provedeny na více než 13 900 pacientech léčených na rakovinu (chemo-, radio-, chemoradio- nebo bez terapie), kteří se účastnili 53 kontrolovaných studií zahrnujících různé epoetiny. Metaanalýza údajů o celkovém přežití poskytla bodový odhad poměru rizika 1,06 ve prospěch kontrol (95% interval spolehlivosti: 1,00; 1,12; 53 studií a 13 933 pacientů), u pacientů léčených chemoterapií byl tento celkový poměr rizika přežití 1,04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 studií a 10 441 pacientů). Metaanalýzy také indikovaly konzistentně a významně zvýšení relativního rizika případů tromboembolie u pacientů s rakovinou užívajících rekombinantní lidský erytropoetin (viz bod.4.4). V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii se zařazenými 4 038 pacienty, kteří nebyli dialyzováni s diabetem typu 2 a hladinou hemoglobinu ≤ 11 g/dl, pacienty kteří byli léčeni buď darbepoetinem alfa k dosažení cílové hladiny hemoglobinu 13 g/dl nebo placebem /viz bod 4.4). Studie neprokázala snížení rizika všech případů úmrtnosti, kardiovaskulární úmrtnosti nebo konečné fáze renálního onemocnění (ESRD). Analýza jednotlivých případů ukázala následující HR (95% CI): úmrtí 1,05 (0,92, 1,21), mrtvice 1,92 (1,38, 2,68), městnavé srdeční selhání (CHF) 0,89 (0,74, 1,08), infarkt myokardu (MI) 0,96 (0,75, 1,23), hospitalizaci kvůli ischémii myokardu 0,84 (0,55, 1,27), ESRD 1,02 (0,87, 1,18). Souhrnné post-hoc analýzy klinických studií ESA byly provedeny u pacientů s CRF (na dialýze, nepodstupujících dialýzu, diabetických a nediabetických pacientů).Byla pozorována tendence směrem ke zvýšení odhadovaného rizika mortality z jakýchkoli příčin, kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod spojených s vyššími kumulativními dávkami ESA nezávislé na stavu diabetu nebo na dialýze (viz body 4.2 a 4.4). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Intravenózní podání Měřením erytropoetinu po intravenózním podání několikanásobné dávky odhalilo poločas rozpadu přibližně 4 hodin u zdravých jedinců a o něco delší poločas rozpadu (přibližně 5 hodin) u pacientů s renálním selháním. U dětí byl zaznamenán poločas rozpadu přibližně 6 hodin. Subkutánní podání Po subkutánní injekci jsou hladiny erytropoetinu v séru mnohem nižší než hladiny, kterých se dosáhne po intravenózní injekci. Tyto hladiny se zvyšují pomalu a nejvyšší úrovně dosáhnou mezi 12 a 18

14

hodinami po podání dávky. Nejvyšší úroveň je vždy výrazně pod úrovní, které se dosáhne při intravenózním podání (přibližně 1/20 hodnoty). Nedochází k žádné akumulaci: hladiny zůstávají stejné, ať se měří 24 hodin po první injekci nebo 24 hodin po poslední injekci. V případě podkožního podání se poločas rozpadu obtížně stanovuje, ale odhaduje se na 24 hodin. Biodostupnost erytropoetinu podávaného subkutánní injekcí je mnohem nižší než u intravenózně podávaného léčivého přípravku: přibližně 20%. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku V některých předklinických toxikologických studiích na psech a potkanech, ne však na opicích, byla léčba erytropoetinem spojována se subklinickou fibrózou kostní dřeně (fibróza kostní dřeně je známá komplikace chronického renálního selhání u lidí a může mít souvislost se sekundárním hyperparatyroidismem nebo neznámými faktory. Výskyt fibrózy kostní dřeně ve studii pacientů na hemodialýze, kteří byli léčeni erytropoetinem po dobu 3 let, nebyl ve srovnání s odpovídající kontrolní skupinou pacientů na dialýze, kteří nebyli léčeni erytropoetinem, zvýšený). Studie na zvířatech ukázaly, že erytropoetin snižuje tělesnou hmotnost plodu, zpožďuje osifikaci a zvyšuje úmrtnost plodu, je-li podáván v týdenních dávkách přibližně 20 krát vyšších, než je doporučená týdenní dávka pro člověka. Tyto změny se ale ve srovnání s poklesem tělesné hmotnosti matky považují za vedlejší. Erytropoetin nevykázal žádné změny ve zkouškách mutagenity buněčných kultur bakterií a savců ani u in vivo zkoušek na mikrojádra u myší. Dlouhodobé studie kancerogenity nebyly provedeny. V odborné literatuře lze nalézt rozporuplná tvrzení ohledně skutečnosti, zda může erytropoetin hrát významnější roli při podpoře nádorového bujení. Tato tvrzení jsou založena na zjištěních in vitro ze vzorků lidských nádorů, ale jejich důležitost v klinické praxi je nejistá. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogenfosforečnan sodného Chlorid sodný Dihydrát chloridu vápenatého Polysorbát 20 Glycin Leucin Izoleucin Treonin Kyselina glutamová Fenylalanin Voda na injekci Hydroxid sodný (k úpravě pH) Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) 6.2 Inkompatibility Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky. 6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců 15

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2°C – 8°C). Chraňte před mrazem. Předplněnou injekční stříkačku uchovávejte ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před

světlem. Pro usnadnění ambulantního použití může pacient vyjmout přípravek z chladničky a uchovávat jej jednorázově po dobu maximálně 3 dnů při pokojové teplotě (maximálně do 25°C). 6.5 Druh obalu a velikost balení 0,3 ml injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce (sklo typu I) s připevněnou ocelovou injekční jehlou a pryžovým uzávěrem potaženým polytetrafluoretylenem (PTFE). Jedno balení obsahuje 1 nebo 6 předplněných injekčních stříkaček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Návod k zacházení s přípravkem Silapo: 1. Vyjměte jednu injekční stříkačku z blistru a zkontrolujte, zda je v ní obsažený roztok čirý, bezbarvý, a nejsou v něm prakticky žádné viditelné částice. 2. Odstraňte z jehly injekční stříkačky ochranné víčko, podržte injekční stříkačku ve svislé poloze a zlehka stiskněte píst směrem nahoru, čímž z injekční stříkačky a jehly vytlačíte vzduch. 3. Injekční stříkačka je nyní připravená k použití. Přípravku Silapo se nesmí použít v případě, že • přebal blistru je porušen nebo je blistr jakkoli poškozen; • tekutina je zabarvená nebo jsou v ní vidět vznášející se částice; • z předplněné injekční stříkačky došlo k úniku jakéhokoli množství tekutiny nebo je uvnitř uzavřeného blistru patrná kondenzace; • mohlo dojít k jeho náhodnému zmrznutí. Tento léčivý přípravek je pouze pro jednorázové použití. Přípravkem netřepat. Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/07/432/001 EU/1/07/432/002

16

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 18. prosince 2007 Datum posledního prodloužení: 20. prosince 2012 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Detailní informace o tomto léčivém přípravku jsou dostupné na stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu

17

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Silapo 2 000 IU/0,6 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 předplněná injekční stříkačka s 0,6 ml injekčního roztoku obsahuje 2 000 mezinárodních jednotek (International Units IU) epoetinum zeta* (rekombinantního lidského erytropoetinu). Roztok obsahuje 3 333 IU epoetinu zeta v 1 ml. *Vyrobeno rekombinantní technologií DNA v buněčné řadě vaječníku čínského křečka. Pomocná látka se známým vlivem: Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,30 mg fenylalaninu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Čirý, bezbarvý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace −

−

−

Léčba symptomatické anémie spojené s chronickým renálním selháním (CHRS) u dospělých a dětských pacientů: o Léčba anémie spojené s chronickým renálním selháním u dospělých a dětských pacientů na hemodialýze a dospělých pacientů na peritoneální dialýze (viz bod 4.4). o Léčba závažné anémie ledvinového původu doprovázené klinickými příznaky u dospělých pacientů s ledvinovou nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu (viz bod 4.4). Léčba anémie a snížení nutnosti transfúze u dospělých pacientů podstupujících chemoterapii pro solidní nádory, maligní lymfom nebo mnohočetný myelom, a s rizikem nutnosti podání transfúze z důvodu posouzení celkového zdravotního stavu pacienta (např. kardiovaskulární stav, chudokrevnost existující již před začátkem chemoterapie). Silapo lze použít ke zvýšení dostupnosti autologní krve u pacientů v dárcovském programu. Jeho použití v této indikaci musí být v rovnováze s rizikem tromboembolických příhod. Léčba by se měla podávat pouze pacientům s mírnou anémií (bez nedostatku železa), pokud postupy pro konzervování krve nejsou dostupné nebo účinné nebo pokud plánovaný zvolený velký chirurgický zákrok vyžaduje velký objem krve (4 a více jednotek pro ženy nebo 5 a více jednotek pro muže).

4.2 Dávkování a způsob podání Léčbu přípravkem Silapo je třeba zahájit pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s vedením pacientů s výše uvedenými indikacemi. Dávkování −

Léčba symptomatické anémie u dospělých a dětských pacientů s chronickým renálním selháním:

18

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. Cílová koncentrace hemoglobinu je 10 až 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), s výjimkou pediatrických pacientů, u nichž by koncentrace hemoglobinu měla být 9,5 až 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Horní mez cílové koncentrace hemoglobinu by neměla být překročena. Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohlaví a celkové zátěži chorobou. Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu a stavu pacienta je nezbytné. Přípravek Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně za účelem zvýšení hladiny hemoglobinu ne více, než na 12 g/dl (7,5 mmol/l). Vzhledem k variabilitě u pacienta je možné občas pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu. Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba se vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl. Postup, pro vhodnou úpravu dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l), je popsán níže. Je třeba zabránit zvýšení hladiny hemoglobinu více než 2 g/dl (1,25 mmol/l) v průběhu čtyř týdnů. Pokud k tomu dojde, je třeba provést odpovídající úpravu dávky tak, jak je popsáno. Pacienti mají být důkladně monitorováni, aby byla zajištěna adekvátní kontrola příznaků anémie při použití nejnižší účinné vyzkoušené dávky přípravku Silapo a udržení koncentrace hemoglobinu pod nebo na 12 g/dl (7,5 mmol/l). Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobinu na Silapo, mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověď (viz body 4.4 a 5.1). U pacientů s chronickým renálním selháním a klinicky prokázanou ischemickou chorobou srdeční nebo městnavým srdečním selháním by při udržování koncentrace hemoglobinu neměl být překročen horní limit cílové koncentrace hemoglobinu. Dospělí pacienti na hemodialýze Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. Léčba je rozdělena do dvou etap: 1. Korekční fáze: 50 IU/kg 3krát týdně. Je-li nutné dávku upravit, měla by se tato úprava provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů. V jednotlivých krocích této úpravy by se dávka měla zvyšovat nebo snižovat o 25 IU/kg 3krát týdně. 2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Celková doporučená týdenní dávka je 75 až 300 IU/kg. Podle dostupných klinických údajů může být u pacientů s velice nízkou počáteční hodnotou hemoglobinu (< 6 g/dl nebo < 3,75 mmol/l) nutné použít vyšších udržovacích dávek než u pacientů, jejichž počáteční anémie je méně závažná (Hb > 8 g/dl nebo > 5 mmol/l). Dětští pacienti na hemodialýze Léčba je rozdělena do dvou etap: 1. Korekční fáze: 50 IU/kg 3krát týdně intravenózně. Je-li nutné dávku upravit, měla by se tato úprava provádět postupně v krocích o 25 IU/kg 3krát týdně v intervalech alespoň 4 týdnů, dokud nebude dosaženo požadovaného cíle. 2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 9,5 do 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

19

Děti s tělesnou váhou do 30 kg vyžadují obvykle vyšší údržovací dávky než děti s tělesnou váhou vyšší než 30 kg a dospělí. Následující udržovací dávky byly například zaznamenány v klinických studiích po 6 měsících léčby.

Hmotnost (kg) < 10 10-30 > 30

Střední hodnota 100 75 33

Dávka (IU/kg 3krát týdně) Obvyklá udržovací dávka 75-150 60-150 30-100

Podle dostupných klinických údajů může být u pacientů s velice nízkou počáteční hodnotou hemoglobinu (< 6,8 g/dl nebo < 4,25 mmol/l) nutné použít vyšších udržovacích dávek než u pacientů, jejichž počáteční hodnota hemoglobinu je vyšší (Hb > 6,8 g/dl nebo > 4,25 mmol/l). Dospělí pacienti na peritoneální dialýze Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. Léčba je rozdělena do dvou etap: 1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/kg 2krát týdně. 2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: (Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l).Udržovací dávka od 25 do 50 IU/kg 2krát týdně ve 2 stejných dávkách. Dospělí pacienti s renální insuficiencí, ale dosud bez dialýzy Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. Léčba je rozdělena do dvou etap: 1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/k 3krát týdně; poté v případě potřeby zvýšení dávky po o 25 IU/kg (3krát týdně), dokud nebude dosaženo požadovaného cíle (nutno provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů). 2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržovací dávka od 17 do 33 IU/kg 3krát týdně. Maximální dávka by neměla překročit 200 IU/kg 3krát týdně. −

Léčba pacientů s anémií indukovanou chemoterapií

Přípravek Silapo by se měl podávat subkutánně pacientům s anémií (např. koncentrace hemoglovinu ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohláví a celkové zátěži chorobou. Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu pacienta a stavu je nezbytné. Vzhledem k variabilitě u pacienta je možné občas pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba se vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l). Postup, pro vhodnou úpravu dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l), je popsán níže. Pacienti by měli být důkladně monitorováni, aby se zajistilo, že nejnižší schválená dávka připravku Silapo je použita pro zajištění adekvátní kontroly příznaků anémie.

20

Léčba přípravkem Silapo by měla pokračovat až do uplynutí jednoho měsíce po skončení chemoterapie. Počáteční dávka je 150 IU/kg podávaná subkutánně 3krát týdně. Alternativně lze přípravek Silapo podávat s počáteční dávkou 450 IU/kg subkutánně jednou týdně. Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o ≥ 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu po 4 týdnech léčby, měla by dávka zůstat na 150 IU/kg 3krát týdně nebo 450 IU/kg jednou týdně. Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytů se zvýšil o < 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu, zvyšte dávku na 300 IU/kg 3krát týdně. Pokud se po dalších 4 týdnech léčby dávkou 300 IU/kg 3krát týdně zvýšil hemoglobin o ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o ≥ 40 000 buněk/µl, měla by dávka zůstat na úrovni 300 IU/kg 3krát týdně. Pokud se ale hemoglobin zvýšil o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytů se zvýšil o < 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu, je reakce nepravděpodobná a léčba by se měla přerušit. Doporučený režim dávkování je popsán v následujícím diagramu: 150 IU/kg 3x/týden Nebo 450 IU/kg jednou týdně po 4 týdny

Zvýšení počtu retikulocytů o < 40 000/μl a zvýšení koncentrace Hb o < 1 g/dl

Zvýšení počtu retikulocytů o ≥40 000/μl nebo zvýšení koncentrace Hb o ≥1 g/d

Cílová koncentrace Hb (10 - 12 g/dl)

300 IU/kg 3x/týden Po 4 týdny

Zvýšení počtu retikulocytů o ≥40 000/μl nebo zvýšení koncentrace Hb o ≥1 g/dl

Zvýšení počtu retikulocytů o < 40 000/μl a zvýšení koncentrace Hb o < 1 g/dl

Přerušte terapii Jakmile bylo dosaženo terapeutického cíle pro jednotlivého pacienta, dávka by měla být snížena o 25 až 50%, aby byla tato hladina hemoglobinu udržena. Příslušné titrování dávky je třeba zvážit.

21

Úprava dávky Je-li rychlost nárůstu hemoglobinu > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l) za měsíc, měla by se dávka přípravku Silapo snížit o 25-50%. Překročí-li hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), přerušte léčbu, dokud hladina neklesne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) nebo nižší a poté léčbu přípravkem Silapo opět obnovte s dávkou o 25% nižší, než byla předchozí dávka. −

Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok v programu autologního dárcovství

Přípravek Silapo by se měl podávat intravenózně. Během celého období, kdy se daruje krev, by se měl přípravek Silapo podat vždy po skončení procedury darování krve. Mírně anemičtí pacienti (hematokrit 33-39%), u kterých je nutné předzásobení ≥ 4 jednotkami krve, by měli být léčeni přípravkem Silapo podávaným v dávce 600 IU/kg tělesné hmotnosti 2krát týdně po dobu 3 týdnů před chirurgickým zákrokem. Všem pacientům léčeným přípravkem Silapo by se mělo podávat odpovídající množství doplňkového železa (např. 200 mg elementárního železa perorálně jednou denně) po celou dobu léčby. Doplňování železa by mělo začít co nejdříve, i několik týdnů před zahájením autologního předzásobení, aby se před zahájením léčby přípravkem Silapo dosáhlo vysoké hladiny železa. Způsob podání Intravenózní injekce Dávka by se měla podávat alespoň po dobu 1-5 minut, v závislosti na celkové dávce. U pacientů na hemodialýze lze podat bolusovou injekci během samotné dialýzy přes vhodný žilní vstup vedení pro dialýzu. Alternativně lze injekci podat na konci samotné dialýzy přes trubičku s jehlou zavedenou do píštěle; poté by mělo následovat 10 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) k vypláchnutí trubičky a zajištění uspokojivého zavedení léčivého přípravku do krevního oběhu. U pacientů, kteří reagují na léčbu chřipce podobnými příznaky, je lepší provádět aplikaci pomaleji. Přípravek Silapo se nesmí podávat intravenózní infuzí. Přípravek Silapo nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky (viz bod 6.2). Subkutánní injekce Obecně by se v jednom místě vpichu neměl překročit maximální objem 1 ml. V případě větších objemů by se pro injekci mělo zvolit více než jedno místo. Injekce se podávají do končetin nebo přední břišní stěny. Instrukce o zacházení s léčivým přípravkem před podáním jsou uvedeny v bodě 6.6. 4.3 Kontraindikace − − − − −

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1. Pacientům, u nichž se po léčbě jakýmkoli erytropoetinem rozvine čistá aplázie červené krevní řady (PRCA), se Silapo ani žádný jiný erytropoetin nesmí podávat (viz bod 4.4). Nekontrolovaná hypertenze U indikace „zvýšení dostupnosti autologní krve“: infarkt myokardu nebo mrtvice v průběhu měsíce, který předchází léčbu, nestabilní angína pectoris, zvýšené riziko vzniku hluboké žilní trombózy, jako např. žilní tromboembolická choroba v anamnéze. Pacienti, kterým není možno z jakéhokoli důvodu podávat adekvátní antitrombotickou profylaxi. 22

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Obecné informace Při léčbě přípravkem Silapo může stejně jako u všech pacientů užívajících erytropoetin dojít ke zvýšení krevního tlaku. Krevní tlak je třeba bedlivě sledovat a odpovídajícím způsobem upravovat u všech pacientů, kteří ještě nemají zkušenosti s léčbou epoetinem, a to před zahájením léčby přípravkem Silapo, na jejím začátku i v jejím průběhu. Může vzniknout potřeba zintenzívnit či posílit léčbu zvýšeného krevního tlaku. Nelze-li krevní tlak dostat pod kontrolu, měla by se léčba přípravkem Silapo přerušit. Přípravek Silapo by se měl používat s opatrností také v případě epilepsie nebo chronického jaterního selhání. Během léčby erytropoetinem může dojít k mírnému nárůstu počtu krevních destiček v běžném rozsahu, který bude závislý na podané dávce. V průběhu kontinuální léčby se počet krevních destiček opět vrátí do normálu. Během prvních 8 týdnů léčby se doporučuje počet krevních destiček pravidelně sledovat. Před zahájením léčby přípravkem Silapo a v jejím průběhu je třeba vzít v úvahu také veškeré další příčiny anémie (nedostatek železa, hemolýzu, ztrátu krve, nedostatek vitamínu B12 nebo folátů) a léčit je. Ve většině případů poklesnou hodnoty feritinu v séru souběžně s nárůstem objemu červených krvinek oddělených od plazmy. Aby byla zajištěna optimální odpověď na erytropoetin, je třeba zajistit adekvátně vysokou hladinu železa: − u pacientů s chronickým renálním selháním, jejichž hladina feritinu v séru je nižší než 100 ng/ml, se doporučuje doplňování železa, např. 200-300 mg/denně perorálně (100200 mg/denně u dětských pacientů); − u všech pacientů trpících rakovinou, jejichž saturace transferinu je nižší než 20%, se doporučuje perorální substituce železa 200-300 mg/denně. Všechny tyto doplňkové faktory anémie by se měly pečlivě zvážit také při rozhodování o zvýšení dávky erytropoetinu u pacientů trpících rakovinou. Paradoxní snížení hemoglobinu a vznik závažné anémie doprovázený nízkým počtem retikulocytů by mělo být důvodem k okamžitému přerušení léčby erytropoetinem a provedení testů na přítomnost erytropoetinových protilátek. Tyto případy byly hlášeny u pacientů s hepatitidou C při současném užívání epoetinů s interferonem a ribavirinem. Epoetiny nejsou schváleny v léčbě anémie doprovázené žloutenkou typu C. Aby se zvýšila vystopovatelnost přípravků stimulujících tvorbu epoetinů (ESA), mělo by být jméno předepsaného přípravku stimulujícího tvorbu epoetinu (ESA) zřetelně zaznamenáno (uvedeno) v pacientově složce. Během přípravy pacienta před samotným chirurgickým zákrokem by se měla vždy dodržovat správná praxe nakládání s krví. Pacienti s chronickým renálním selháním Koncentrace hemoglobinu U pacientů s chronickým renálním selháním by neměla udržovací koncentrace hemoglobinu překročit horní mez cílové koncentrace hemoglobinu, která je doporučena v bodě 4.2. V klinických studiích bylo pozorováno zvýšení rizika úmrtí, závažných kardiovaskulárních příhod nebo cerebrovaskulárních příhod včetně mrtvice při podávání ESA pro zajištění cílové hladiny hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l).

23

Kontrolované klinické studie neprokázaly významnější přínos, který by souvisel s podáváním erytropoetinů, pokud je koncentrace hemoglobinu zvýšena nad hladinu, která je nutná pro kontrolu příznaků anémie a pro předejítí krevní tranfúze. Hladina hemoglobinu by se měla pravidelně měřit, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Rychlost nárůstu hemoglobinu by měla být přibližně 1 g/dl (0,62 mmol/l) za měsíc a neměla by překročit 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc, , aby se minimalizovalo riziko vzniku či zhoršení hypertenze. Pacienti s chronickám selháním ledvin léčení přípravkem Silapo podávaným subkutánně by měli být pravidelně sledování, aby se zjistil pokles účinnosti, který se projeví jako chybějící nebo snížená odpověď na léčbu Silapem u pacientů, kteří dříve na tuto terapii reagovali. Toto je charakterizováno trvalým poklesem hemoglobinu i přes zvýšení dávky Silapa. Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním, protože vysoké kumulující se dávky epoetinu mohou být spojeny se zvýšeným rizikem mortality, závažnými kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními příhodami. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobinu na epoetiny mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověd (viz body 4.2 a 5.1). Žádná odpověď na léčbu erytropoetinem by měla vést k urychlenému hledání příčinných faktorů. Jedná se např. o nedostatek železa, folátů nebo vitamínu B12, intoxikaci hliníkem, přidružené infekce, zánětlivé nebo traumatické příhody, skrytou ztrátu krve, hemolýzu a fibrózu kostní dřeně jakéhokoli původu. Případy PRCA způsobené neutralizujícími protilátkami byly u pacientů trpících chronickým renálním selháním, kterým byl erytropoetin podáván subkutánně, hlášeny velice zřídka. U pacientů s náhlým vznikem nedostatečné účinnosti, která se definuje jako pokles hemoglobinu (1-2 g/dl za měsíc) se zvýšenou nutností transfúze, je třeba stanovit počet retikulocytů a zjistit charakteristické příčiny takové nedostatečné odpovědi (např. nedostatek železa, folátu, vitaminu B12, intoxikace hliníkem, infekce nebo zánět, ztráta krve a hemolýza). Nepodaří-li se identifikovat žádnou příčinu, je třeba pro potřeby diagnózy PRCA zvážit vyšetření kostní dřeně. V případě diagnózy PRCA je třeba léčbu přípravkem Silapo okamžitě přerušit a zvážit provedení testů na protilátky proti erytropoetinu. Pacienti by neměli přecházet na jiný léčivý přípravek, protože protilátky proti erytropoetinu reagují zkříženě s jiným erytropoetiny. Je třeba vyloučit další příčiny čisté aplázie červené krevní řady a nasadit odpovídající léčbu. Doporučuje se pravidelně sledovat počet retikulocytů za účelem zjištění možného výskytu nedostatečné účinnosti u pacientů s chronickým renálním selháním. V ojedinělých případech byly pozorována hyperkalémie. U pacientů s chronickým renálním selháním může korekce anémie vést ke zvýšené chuti k jídlu a příjmu draslíku a proteinů. Je možné, že bude nutné pravidelně upravovat předepsanou dialýzu, aby se močovina, kreatinin a draslík udržely v požadovaném rozsahu. U pacientů s chronickým renálním selháním by se měly sledovat elektrolyty v séru. V případě zjištění zvýšené (nebo zvyšující se) hladiny draslíku v séru je třeba zvážit ukončení podávání erytropoetinu, dokud nedojde k nápravě hyperkalémie. V průběhu léčby erytropoetinem je během hemodialýzy často nutné zvýšit v důsledku nárůstu objemu červených krvinek oddělených od plazmy dávku heparinu . Není-li heparinizace optimální, je možná okluze dialyzačního systému. Na základě aktuálně dostupných informací nezvyšuje korekce anémie pomocí erytropoetinu u dospělých pacientů s renální nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu, rychlost progrese renální nedostatečnosti. Dospělí pacienti trpící rakovinou a symptomatickou anémií, kteří podstupují chemoterapii

24

U pacientů trpících rakovinou, kteří podstupují chemoterapii, by se při posuzování vhodnosti léčby přípravkem Silapo (pacient je vystaven riziku nutnosti podání transfúze) mělo vzít v potaz 2-3 týdenní prodlení mezi podáním erytropoetinu a výskytem červených krvinek vyvolaných erytropoetinem. Hladina hemoglobinu by se měla bedlivě sledovat, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Překročí-li rychlost nárůstu hemoglobinu 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc nebo pokud hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), je třeba pečlivě upravit dávku popsanou v bodu 4.2, aby se minimalizovalo riziko trombotických příhod (viz bod 4.2). Jelikož byl u pacientů trpících rakovinou, kterým se podávají erytropoetické přípravky (viz bod 4.8), pozorován zvýšený výskyt trombotických cévních příhod, je třeba toto riziko pečlivě zvážit v porovnání s prospěchem, který může léčba (pomocí přípravku Silapo) přinést, zvláště u pacientů trpících rakovinou se zvýšeným rizikem trombotických cévních příhod, jako např. obezitou, a u pacientů s trombotickými cévními příhodami v anamnéze (např. hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií). Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok, kteří se účastní autologního dárcovského programu Je třeba dodržovat veškerá zvláštní varování a upozornění související s autologním dárcovským programem, zvláště rutinní náhradou objemu. Potenciál pro růst nádoru Erytropoetiny jsou růstové faktory, které stimulují hlavně produkci červených krvinek. Receptory pro erytropoetin byly také nalezeny na povrchu některých nádorových buněk. Podobně jako u jiných růstových faktorů existuje obava, že by erytropoetiny mohly stimulovat růst jakéhokoliv typu malignity. Několik kontrolovaných studiích neprokázalo, že by erytropoetiny zvyšovaly celkové přežití nebo snižovaly riziko progrese nádoru u pacientů s anémií související s rakovinou. Několik kontrolovaných klinických studií, ve kterých byly erytropoetiny podávány pacientům trpícím různými druhy běžně se vyskytujících nádorů, včetně dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku, karcinomu plic a karcinomu prsu, prokázaly nevysvětlitelnou nadměrnou mortalitu. V kontrolovaných klinických studiích ukázalo použití Epoetinu alfa a jiných ESA toto: • zkrácení času do progrese tumoru u pacientů s pokročilým karcinomem hlavy a krku, kteří podstupovali radioterapii, když byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu vyšší než 14 g/dl (8,7 mmol/l), • zkrácení celkového přežití a zvýšení mortality související s progresí choroby ve 4. měsíci u pacientů s metastatickým karcinomem prsu, kteří dostávali chemoterapii, pokud byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu 12-14 g/dl (7,5 -8,7 mmol/l), • zvýšení rizika úmrtí při podávání k dosažení hladiny hemoglobinu 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacientů s aktivní malignitou bez chemoterapie nebo radioterapie. ESA nejsou indikovány pro použití u této populace pacientů. Vzhledem k výše uvedenému by měla být krevní transfúze v určitých klinických situacích preferovanou léčbu pro anémii u pacientů s rakovinou. Rozhodnutí o podání rekombinantních erytropoetinů by mělo vycházet ze zhodnocení poměru přínosu a rizika s účastí jednotlivého pacienta, které by mělo vzít v úvahu specifický klinický kontext. Faktory, které by měly být při tomto hodnocení zváženy, by měly zahrnovat typ nádoru a jeho stádium, stupeň anémie, očekávanou délku života, prostředí, v němž je pacient léčen a preference pacienta (viz bod 5.1). Tento léčivý přípravek obsahuje fenylalanin, který může být škodlivý pro osoby s fenylketonurií. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tzn. , že je v podstatě bez sodíku.

25

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Neexistují žádné důkazy o tom, že by léčba erytropoetinem měnila metabolismus jiných léčivých přípravků. Jelikož ale červené krvinky váží cyklosporin, existuje potenciál pro interakce s jinými léčivými přípravky. V případě současného podávání erytropoetinu s cyklosporinem je třeba sledovat hladinu cyklosporinu v krvi a v případě, že dojde k nárůstu hematokritu, je třeba dávku cyklosporinu upravit. Nejsou známy žádné důkazy, že dochází k interakci mezi epoetinem alfa a G-CSF nebo GM-CSF pokud jde o hematologickou diferenciaci nebo proliferaci bioptického vzorku nádoru in vitro. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Nebyly provedeny adekvátní a dostatečně kontrolované studie u těhotných žen. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Není známo, zda se exogenní epoetin zeta vylučuje do mateřského mléka. Proto by se erytropoetin měl v těhotenství a během kojení obecně používat pouze v případě, kdy jeho potenciální prospěch převáží potenciální riziko, které hrozí plodu. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Silapo nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Spouhrn bezpečnostního profilu Údaje z klinických studií přípravku Silapo jsou v souladu s bezpečnostním profilem jiných registrovaných erytropoetinů. Na základě výsledků klinických studií s jinými registrovanými erytropoetiny se přibližně u 8% pacientů léčených erytropoetinem projeví nejspíše nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky během léčby erytropoetinem byly zaznamenány hlavně u pacientů s chronickým renálním selháním nebo malignitami, přičemž se nejčastěji jedná o bolest hlavy a zvýšení krevního tlaku v závislosti na dávce. Může se vyvinout hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii. Je třeba sledovat vznik náhlé a bodavé migrenózní bolesti hlavy jako možného varovného signálu. U pacientů užívajících přípravky podporující erytropoezu, byly hlášeny trombotické a cévní příhody, například ischemie myokardu, infarkt myokardu, mozkové krvácení a mozkový infarkt, přechodná ischemická ataka, hluboká žilní trombóza, arteriální trombóza, plicní embolie, aneurysma, trombóza sítnice a srážení krve v umělé ledvině. Protilátkami zprostředkovaná erytroblastopenie (PRCA) byla hlášena po léčbě epoetinem alfa prováděné po dobu několika měsíců až let. U většiny z těchto pacientů byly zjištěny protilátky proti erythropoetinu (viz body 4.3 a 4.4). Tabulkový přehled nežádoucích účinků V tomto bodě je frekvence výskytu nežádoucích účinků definována následovně: Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (četnost výskytu nelze z dostupných dat určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti. Frekvence se může lišit v závislosti na indikaci.

Třída orgánových systémů

Frekvence

Nežádoucí účinek

Velmi vzácné

Thrombocytóza (viz bod 4.4) 26

Poruchy krve a lymfatického systému

Četnost není známa

Erythroblastopenie způsobená protilátkou (PRCA)

Poruchy imunitního systému

vzácné Velmi vzácné

Hypersenzitivní reakce Anafylaktické reakce Závratě (pacienti s chonickým selháním ledvin) Bolest hlavy (pacienti s karcinomem) mrtvice závratě (pacienti s karcinomem) bolest hlavy (u pacientů s chronickým selháním ledvin) Cerebrální krvácení cerebrální infarkt Hypertenzní encefalopatie Přechodné ischemické záchvaty Sítnicová trombóza Infarkt myokardu Ischemie myokardu

Velmi časté Poruchy nervového sytému časté Méně časté Četnost není známa Poruchy oka

Četnost není známa

Srdeční poruchy

Četnost není známa časté

Cévní poruchy Četnost není známa Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

časté Četnost není známa

Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

časté Velmi vzácné Četnost není známa Velmi časté časté

Velmi časté

časté

27

Hluboká žilní trombóza (pacienti s karcinomem) Zvýšení krevního tlaku Aneuryzma Arteriální trombóza Hluboká žilní trombóza (pacienti s chronickým selháním ledvin) Hypertenzní krize Plicní embolie (pacienti s karcinomem) Plicní embolie (pacienti s chronickým selháním ledvin) Nespecifikované kožní vyrážky angioedem svědění Bolest kloubů (pacienti s chronickým selháním ledvin) Bolest kloubů (pacienti s karcinomem) Příznaky podobné chřipce (pacienti s chronickým selháním ledvin) Pocit slabosti (pacienti s chronickým selháním ledvin) Únava (pacienti s chronickým selháním ledvin) Příznaky podobné chřipce (pacienti s karcinomem) Pocit slabosti (patienti s

Poranění, otravy a procedurální komplikace

karcinomem) únava (patienti s karcinomem) Ucpávání umělé ledviny

časté

Hemodialyzovaní dospělí a pediatričtí pacienti, peritoneálně dialyzovaní dospělí, a dosud nedialyzovaní dospělí pacienti s renální insuficiencí: Nejčastější nežádoucí reakce při léčbě epoetinem alfa je zvýšení krevního tlaku či zhoršení stávající hypertenze úměrné podané dávce. Toto zvýšení krevního tlaku lze léčit jinými léčivými přípravky. Mimoto se doporučuje monitorování krevního tlaku především na počátku terapie. V ojedinělých případech se u pacientů s normálním nebo nízkým krevním tlakem objevily také tyto reakce: hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii (například bolestmi hlavy a zmateností) a generalizované tonickoklonické křeče, vyžadující okamžitý zásah lékaře a intenzivní lékařskou péči. Zvláštní pozornost je třeba věnovat náhlým bodavým migrenózním bolestem hlavy jako možnému varovnému signálu. Může dojít k trombóze arteriovenózní spojky, zejména u pacientů s tendencí k hypotenzi nebo s komplikacemi na arteriovenózních shuntech (například stenózy, výdutě atd.). U těchto pacientů doporučujeme časnou revizi shuntu a jako prevenci trombózy například podávání kyseliny acetylsalicylové. Dospělí pacienti s nádorovým onemocněním a symptomatickou anémií léčení chemoterapií U pacientů léčených epoetinem alfa se může vyvinout hypertenze. Proto je třeba pečlivě monitorovat koncentraci hemoglobinu a krevní tlak. U pacientů, kteří užívali přípravky podporující erytropoezu, byl zjištěn zvýšený výskyt trombotických cévních příhod (viz bod 4.4 a bod 4.8 – Celkové poruchy). Pacienti podstupující chirurgický zákrok v programech autologního dárcovství Bez ohledu na léčbu erytropoetinem může u pacientů podstupujících chirurgický zákrok, kteří v důsledku opakované flebotomie trpí některým z kardiovaskulárních onemocnění, dojít k trombotickým a vaskulárním příhodám. Proto by se u takových pacientů měla provádět rutinní náhrada objemu. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování Terapeutická rezerva erytropoetinu je velice široká. Předávkování erytropoetinem může vyvolat účinky, které budou nástavbou farmakologických účinků hormonu. Bude-li hladina hemoglobinu příliš vysoká, je možné provést flebotomii. V případě potřeby je nutné poskytnout dodatečnou podpůrnou péči. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1

Farmakodynamické vlastnosti

28

Farmakoterapeutická skupina: Jiné antianemické přípravky, erytropoetin ATC kód: B03XA01 Silapo je bilogicky podobný přípravek. Detailní informace jsou dostupné na stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu. Farmakodynamika Erytropoetin je glykoprotein , který stimuluje, jako mitotický stimulační faktor a diferenciační hormon, tvorbu erytrocytů z prekurzorů v prostoru kmenových buněk. Zdánlivá molekulová hmotnost erytropoetinu je 32 000-40 000 daltonů. Bílkovinná část molekuly přispívá asi z 58% k celkové molekulární hmotnosti a skládá se ze 165 aminokyselin. Čtyři uhlohydrátové řetězce jsou s bílkovinou spojeny třemi N-glykosidickými vazbami a jednou O-glykosidickou vazbou. Aminokyselinová sekvence a uhlohydrátové složení epoetinu zeta je identické jako u endogenního lidského erytropoetinu, který byl izolován z moči anemických pacientů. Biologická účinnost erytropoetinu byly prokázána na několika zvířecích modelech in vivo (normální a anemičtí potkani, polycytemické myši). Po podání erytropoetinu se počet erytrocytů, hodnoty Hb a počet retikulocytů zvýší, a stejně tak poroste i rychlost inkorporace 59Fe. Zvýšená rychlost inkorporace 3H thymidinu do erytroidních nukleotidních buněk sleziny byla zjištěna in vitro (buněčná kultura myší sleziny) po inkubaci s erytropoetinem. Pomocí buněčných kultur buněk lidské kostní dřeně by bylo možné ukázat, že erytropoetin stimuluje specificky erytropoézu a neovlivňuje leukopoézu. Cytotoxické působení erytropoetinu na buňky kostní dřeně se nepodařilo zjistit. Stejně jako u jiných hematopoetických růstových faktorů prokázal erytropoetin stimulační vlastnosti in vitro na endoteliálních lidských buňkách. Klinická účinnost a bezpečnost 721 pacientů trpících rakovinou a podstupujících ne-platinovou chemoterapii byly zařazeno do tří studií kontrolovaných placebem, 389 pacientů s hematologickými malignitami (221 s mnohočetným myelomem, 144 s ne-Hodgkinovým lymfomem a 24 s dalšími hematologickými malignitami) a 332 se solidními nádory (172 s nádorem prsu, 64 s gynekologickým nádorem, 23 s nádorem plic, 22 s nádorem prostaty, 21 s gastrointestinálním nádorem a 30 s jinými typy nádoru). Do dvou velkých otevřených studií bylo zařazeno 2 697 pacientů trpících rakovinou a podstupujících ne-platinovou chemoterapii, 1 895 se solidními nádory (683 s nádorem prsu, 260 s nádorem plic, 174 s gynekologickým nádorem, 300 s gastrointestinálním nádorem a 478 s jinými typy nádoru) a 802 s hematologickými malignitami. Prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie prováděná s 375 anemickými pacienty s různými nemyeloidními malignitami a podstupujícími ne-platinovou chemoterapii ukázala výrazné snížení následků souvisejících s anemií (např. únava, menší energie, snížení aktivity), měřeno s použitím následujících nástrojů a stupnic: všeobecná stupnice funkčního hodnocení léčby rakoviny-anémie (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia - FACT-An), stupnice únavy FACT-An a lineární analogová stupnice rakoviny (Cancer Linear Analogue Scale CLAS). Dvě menší randomizované, placebem kontrolované studie neukázaly výrazné zlepšení parametrů kvality života na stupnici EORTC-QLQ-C30 ani na stupnici CLAS. Erytropoetin je růstový faktor, který primárně stimuluje produkci červených krvinek. Receptory erytropoetinu se mohou objevit na povrchu různých nádorových buněk. Přežití a progrese nádoru byly zkoumány v pěti velkých kontrolovaných studiích, které zahrnovaly celkem 2 833 pacientů, z nichž čtyři byly dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie a jedna byla otevřená studie. Studie nabíraly buď pacienty, kteří byli léčeni chemoterapií (dvě studie) nebo používaly populace pacientů, u nichž nebyly indikovány látky stimulující erytropoézu: anémie u pacientů s karcinomem bez chemoterapie a pacientů s karcinomem hlavy a krku, kteří dostávali 29

chemoterapii. Cílová koncentrace hemoglobinu ve dvou studiích byla > 13 g/dl. Ve zbývajících třech studiích byla 12 - 14 g/dl. V otevřené; studii nebyl rozdíl v celkovém přežití mezi pacienty, kteří byli léčeni rekombinantním lidským erytropoetinem a kontrolami. Ve čtyřech studiích kontrolovaných placebem se pohyboval poměr rizika pro celkové přežití mezi 1,25 a 2,47 ve prospěch kontrol. Tyto studie ukázaly konzistentní nevysvětlený statisticky významný nárůst mortality u pacientů, kteří měli anémii spojenou s různými běžnými typy rakoviny, kteří dostávali rekombinantní lidský erytropoetin, ve srovnání s kontrolami. Celkové přežití ve studiích nebylo možné uspokojivě vysvětlit rozdílem v incidenci trombózy a souvisejících komplikací u těch, kteří dostávali rekombinantní lidský erytropoetin a těch v kontrolní skupině. Byla provedena také systematická analýza zahrnující více než 9 000 pacientů s karcinomem účastnících se na 57 klinických studiích. Metaanalýza údajů o celkovém přežití poskytla bodový odhad poměru rizika 1,08 ve prospěch kontrol (95 % interval spolehlivosti: 0,99, 1,18; 42 studií a 8 167 pacientů). Zvýšené relativní riziko trombembolické příhody (RR 1,67, 95% interval spolehlivosti: 1,35, 2,06, 35 studií a 6 769 pacientů) bylo pozorováno u pacientů léčených rekombinantním lidským erytropoetinem. Existuje zvýšené riziko trombembolické příhody u pacientů s karcinomem léčených rekombinantním lidským erytropoetinem a negativní vliv na celkové přežití není možné vyloučit. Rozsah v jakém by tyto výsledky mohly platit pro podávání rekombinantního lidského erytropoetinu pacientům s karcinomem, kteří jsou léčeni chemoterapií, pro dosažení koncentrací hemoglobinu menších než 13 g/dl, je nejasný, protože do analyzovaných dat bylo zařazeno pouze málo pacientů s těmito charakteristikami. Analýzy dat byly provedeny na více než 13 900 pacientech léčených na rakovinu (chemo-, radio-, chemoradio- nebo bez terapie), kteří se účastnili 53 kontrolovaných studií zahrnujících různé epoetiny. Metaanalýza údajů o celkovém přežití poskytla bodový odhad poměru rizika 1,06 ve prospěch kontrol (95% interval spolehlivosti: 1,00; 1,12; 53 studií a 13 933 pacientů), u pacientů léčených chemoterapií byl tento celkový poměr rizika přežití 1,04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 studií a 10 441 pacientů). Metaanalýzy také indikovaly konzistentně a významně zvýšení relativního rizika případů tromboembolie u pacientů s rakovinou užívajících rekombinantní lidský erytropoetin (viz bod.4.4). V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii se zařazenými 4 038 pacienty, kteří nebyli dialyzováni s diabetem typu 2 a hladinou hemoglobinu ≤ 11 g/dl, pacienty kteří byli léčeni buď darbepoetinem alfa k dosažení cílové hladiny hemoglobinu 13 g/dl nebo placebem /viz bod 4.4). Studie neprokázala snížení rizika všech případů úmrtnosti, kardiovaskulární úmrtnosti nebo konečné fáze renálního onemocnění (ESRD). Analýza jednotlivých případů ukázala následující HR (95% CI): úmrtí 1,05 (0,92, 1,21), mrtvice 1,92 (1,38, 2,68), městnavé srdeční selhání (CHF) 0,89 (0,74, 1,08), infarkt myokardu (MI) 0,96 (0,75, 1,23), hospitalizaci kvůli ischémii myokardu 0,84 (0,55, 1,27), ESRD 1,02 (0,87, 1,18). Souhrnné post-hoc analýzy klinických studií ESA byly provedeny u pacientů s CRF (na dialýze, nepodstupujících dialýzu, diabetických a nediabetických pacientů).Byla pozorována tendence směrem ke zvýšení odhadovaného rizika mortality z jakýchkoli příčin, kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod spojených s vyššími kumulativními dávkami ESA nezávislé na stavu diabetu nebo na dialýze (viz body 4.2 a 4.4). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Intravenózní podání Měřením erytropoetinu po intravenózním podání několikanásobné dávky odhalilo poločas rozpadu přibližně 4 hodin u zdravých jedinců a o něco delší poločas rozpadu (přibližně 5 hodin) u pacientů s renálním selháním. U dětí byl zaznamenán poločas rozpadu přibližně 6 hodin. Subkutánní podání Po subkutánní injekci jsou hladiny erytropoetinu v séru mnohem nižší než hladiny, kterých se dosáhne po intravenózní injekci. Tyto hladiny se zvyšují pomalu a nejvyšší úrovně dosáhnou mezi 12 a 18 hodinami po podání dávky. Nejvyšší úroveň je vždy výrazně pod úrovní, které se dosáhne při intravenózním podání (přibližně 1/20 hodnoty). 30

Nedochází k žádné akumulaci: hladiny zůstávají stejné, ať se měří 24 hodin po první injekci nebo 24 hodin po poslední injekci. V případě podkožního podání se poločas rozpadu obtížně stanovuje, ale odhaduje se na 24 hodin. Biodostupnost erytropoetinu podávaného subkutánní injekcí je mnohem nižší než u intravenózně podávaného léčivého přípravku: přibližně 20%. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku V některých předklinických toxikologických studiích na psech a potkanech, ne však na opicích, byla léčba erytropoetinem spojována se subklinickou fibrózou kostní dřeně (fibróza kostní dřeně je známá komplikace chronického renálního selhání u lidí a může mít souvislost se sekundárním hyperparatyroidismem nebo neznámými faktory. Výskyt fibrózy kostní dřeně ve studii pacientů na hemodialýze, kteří byli léčeni erytropoetinem po dobu 3 let, nebyl ve srovnání s odpovídající kontrolní skupinou pacientů na dialýze, kteří nebyli léčeni erytropoetinem, zvýšený). Studie na zvířatech ukázaly, že erytropoetin snižuje tělesnou hmotnost plodu, zpožďuje osifikaci a zvyšuje úmrtnost plodu, je-li podáván v týdenních dávkách přibližně 20 krát vyšších, než je doporučená týdenní dávka pro člověka. Tyto změny se ale ve srovnání s poklesem tělesné hmotnosti matky považují za vedlejší. Erytropoetin nevykázal žádné změny ve zkouškách mutagenity buněčných kultur bakterií a savců ani u in vivo zkoušek na mikrojádra u myší. Dlouhodobé studie kancerogenity nebyly provedeny. V odborné literatuře lze nalézt rozporuplná tvrzení ohledně skutečnosti, zda může erytropoetin hrát významnější roli při podpoře nádorového bujení. Tato tvrzení jsou založena na zjištěních in vitro ze vzorků lidských nádorů, ale jejich důležitost v klinické praxi je nejistá. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogenfosforečnan sodného Chlorid sodný Dihydrát chloridu vápenatého Polysorbát 20 Glycin Leucin Izoleucin Treonin Kyselina glutamová Fenylalanin Voda na injekci Hydroxid sodný (k úpravě pH) Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) 6.2 Inkompatibility Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky. 6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání 31

Uchovávejte v chladničce (2°C – 8°C). Chraňte před mrazem. Předplněnou injekční stříkačku uchovávejte ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před

světlem. Pro usnadnění ambulantního použití může pacient vyjmout přípravek z chladničky a uchovávat jej jednorázově po dobu maximálně 3 dnů při pokojové teplotě (maximálně do 25°C). 6.5 Druh obalu a velikost balení 0,6 ml injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce (sklo typu I) s připevněnou ocelovou injekční jehlou a pryžovým uzávěrem potaženým polytetrafluoretylenem (PTFE). Jedno balení obsahuje 1 nebo 6 předplněných injekčních stříkaček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Návod k zacházení s přípravkem Silapo: 1. Vyjměte jednu injekční stříkačku z blistru a zkontrolujte, zda je v ní obsažený roztok čirý, bezbarvý, a nejsou v něm prakticky žádné viditelné částice. 2. Odstraňte z jehly injekční stříkačky ochranné víčko, podržte injekční stříkačku ve svislé poloze a zlehka stiskněte píst směrem nahoru, čímž z injekční stříkačky a jehly vytlačíte vzduch. 3. Injekční stříkačka je nyní připravená k použití. Přípravku Silapo se nesmí použít v případě, že • přebal blistru je porušen nebo je blistr jakkoli poškozen; • tekutina je zabarvená nebo jsou v ní vidět vznášející se částice; • z předplněné injekční stříkačky došlo k úniku jakéhokoli množství tekutiny nebo je uvnitř uzavřeného blistru patrná kondenzace; • mohlo dojít k jeho náhodnému zmrznutí. Tento léčivý přípravek je pouze pro jednorázové použití. Přípravkem netřepat. Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/07/432/003 EU/1/07/432/004

32

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 18. prosince 2007 Datum posledního prodloužení: 20. prosince 2012 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Detailní informace o tomto léčivém přípravku jsou dostupné na stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu

33

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Silapo 3 000 IU/0,9 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 předplněná injekční stříkačka s 0,9 ml injekčního roztoku obsahuje 3 000 mezinárodních jednotek (International Units IU) epoetinum zeta* (rekombinantního lidského erytropoetinu). Roztok obsahuje 3 333 IU epoetinu zeta v 1 ml. *Vyrobeno rekombinantní technologií DNA v buněčné řadě vaječníku čínského křečka. Pomocná látka se známým vlivem: Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,45 mg fenylalaninu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Čirý, bezbarvý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace −

−

−

Léčba symptomatické anémie spojené s chronickým renálním selháním (CHRS) u dospělých a dětských pacientů: o Léčba anémie spojené s chronickým renálním selháním u dospělých a dětských pacientů na hemodialýze a dospělých pacientů na peritoneální dialýze (viz bod 4.4). o Léčba závažné anémie ledvinového původu doprovázené klinickými příznaky u dospělých pacientů s ledvinovou nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu (viz bod 4.4). Léčba anémie a snížení nutnosti transfúze u dospělých pacientů podstupujících chemoterapii pro solidní nádory, maligní lymfom nebo mnohočetný myelom, a s rizikem nutnosti podání transfúze z důvodu posouzení celkového zdravotního stavu pacienta (např. kardiovaskulární stav, chudokrevnost existující již před začátkem chemoterapie). Silapo lze použít ke zvýšení dostupnosti autologní krve u pacientů v dárcovském programu. Jeho použití v této indikaci musí být v rovnováze s rizikem tromboembolických příhod. Léčba by se měla podávat pouze pacientům s mírnou anémií (bez nedostatku železa), pokud postupy pro konzervování krve nejsou dostupné nebo účinné nebo pokud plánovaný zvolený velký chirurgický zákrok vyžaduje velký objem krve (4 a více jednotek pro ženy nebo 5 a více jednotek pro muže).

4.2 Dávkování a způsob podání Léčbu přípravkem Silapo je třeba zahájit pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s vedením pacientů s výše uvedenými indikacemi. Dávkování −

Léčba symptomatické anémie u dospělých a dětských pacientů s chronickým renálním selháním: 34

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. Cílová koncentrace hemoglobinu je 10 až 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), s výjimkou pediatrických pacientů, u nichž by koncentrace hemoglobinu měla být 9,5 až 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Horní mez cílové koncentrace hemoglobinu by neměla být překročena. Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohlaví a celkové zátěži chorobou. Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu a stavu pacienta je nezbytné. Přípravek Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně za účelem zvýšení hladiny hemoglobinu ne více, než na 12 g/dl (7,5 mmol/l). Vzhledem k variabilitě u pacienta je možné občas pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu. Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba se vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl. Postup, pro vhodnou úpravu dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l), je popsán níže. Je třeba zabránit zvýšení hladiny hemoglobinu více než 2 g/dl (1,25 mmol/l) v průběhu čtyř týdnů. Pokud k tomu dojde, je třeba provést odpovídající úpravu dávky tak, jak je popsáno. Pacienti mají být důkladně monitorováni, aby byla zajištěna adekvátní kontrola příznaků anémie při použití nejnižší účinné vyzkoušené dávky přípravku Silapo a udržení koncentrace hemoglobinu pod nebo na 12 g/dl (7,5 mmol/l). Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobinu na Silapo, mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověď (viz body 4.4 a 5.1). U pacientů s chronickým renálním selháním a klinicky prokázanou ischemickou chorobou srdeční nebo městnavým srdečním selháním by při udržování koncentrace hemoglobinu neměl být překročen horní limit cílové koncentrace hemoglobinu. Dospělí pacienti na hemodialýze Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. Léčba je rozdělena do dvou etap: 1. Korekční fáze: 50 IU/kg 3krát týdně. Je-li nutné dávku upravit, měla by se tato úprava provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů. V jednotlivých krocích této úpravy by se dávka měla zvyšovat nebo snižovat o 25 IU/kg 3krát týdně. 2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Celková doporučená týdenní dávka je 75 až 300 IU/kg. Podle dostupných klinických údajů může být u pacientů s velice nízkou počáteční hodnotou hemoglobinu (< 6 g/dl nebo < 3,75 mmol/l) nutné použít vyšších udržovacích dávek než u pacientů, jejichž počáteční anémie je méně závažná (Hb > 8 g/dl nebo > 5 mmol/l). Dětští pacienti na hemodialýze Léčba je rozdělena do dvou etap: 1. Korekční fáze: 50 IU/kg 3krát týdně intravenózně. Je-li nutné dávku upravit, měla by se tato úprava provádět postupně v krocích o 25 IU/kg 3krát týdně v intervalech alespoň 4 týdnů, dokud nebude dosaženo požadovaného cíle. 2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 9,5 do 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

35

Děti s tělesnou váhou do 30 kg vyžadují obvykle vyšší údržovací dávky než děti s tělesnou váhou vyšší než 30 kg a dospělí. Následující udržovací dávky byly například zaznamenány v klinických studiích po 6 měsících léčby.

Hmotnost (kg) < 10 10-30 > 30

Střední hodnota 100 75 33

Dávka (IU/kg 3krát týdně) Obvyklá udržovací dávka 75-150 60-150 30-100

Podle dostupných klinických údajů může být u pacientů s velice nízkou počáteční hodnotou hemoglobinu (< 6,8 g/dl nebo < 4,25 mmol/l) nutné použít vyšších udržovacích dávek než u pacientů, jejichž počáteční hodnota hemoglobinu je vyšší (Hb > 6,8 g/dl nebo > 4,25 mmol/l). Dospělí pacienti na peritoneální dialýze Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. Léčba je rozdělena do dvou etap: 1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/kg 2krát týdně. 2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: (Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l).Udržovací dávka od 25 do 50 IU/kg 2krát týdně ve 2 stejných dávkách. Dospělí pacienti s renální insuficiencí, ale dosud bez dialýzy Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. Léčba je rozdělena do dvou etap: 1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/k 3krát týdně; poté v případě potřeby zvýšení dávky po o 25 IU/kg (3krát týdně), dokud nebude dosaženo požadovaného cíle (nutno provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů). 2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržovací dávka od 17 do 33 IU/kg 3krát týdně. Maximální dávka by neměla překročit 200 IU/kg 3krát týdně. −

Léčba pacientů s anémií indukovanou chemoterapií

Přípravek Silapo by se měl podávat subkutánně pacientům s anémií (např. koncentrace hemoglovinu ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohláví a celkové zátěži chorobou. Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu pacienta a stavu je nezbytné. Vzhledem k variabilitě u pacienta je možné občas pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba se vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l). Postup, pro vhodnou úpravu dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l), je popsán níže. Pacienti by měli být důkladně monitorováni, aby se zajistilo, že nejnižší schválená dávka připravku Silapo je použita pro zajištění adekvátní kontroly příznaků anémie.

36

Léčba přípravkem Silapo by měla pokračovat až do uplynutí jednoho měsíce po skončení chemoterapie. Počáteční dávka je 150 IU/kg podávaná subkutánně 3krát týdně. Alternativně lze přípravek Silapo podávat s počáteční dávkou 450 IU/kg subkutánně jednou týdně. Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o ≥ 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu po 4 týdnech léčby, měla by dávka zůstat na 150 IU/kg 3krát týdně nebo 450 IU/kg jednou týdně. Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytů se zvýšil o < 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu, zvyšte dávku na 300 IU/kg 3krát týdně. Pokud se po dalších 4 týdnech léčby dávkou 300 IU/kg 3krát týdně zvýšil hemoglobin o ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o ≥ 40 000 buněk/µl, měla by dávka zůstat na úrovni 300 IU/kg 3krát týdně. Pokud se ale hemoglobin zvýšil o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytů se zvýšil o < 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu, je reakce nepravděpodobná a léčba by se měla přerušit. Doporučený režim dávkování je popsán v následujícím diagramu: 150 IU/kg 3x/týden Nebo 450 IU/kg jednou týdně po 4 týdny

Zvýšení počtu retikulocytů o < 40 000/μl a zvýšení koncentrace Hb o < 1 g/dl

Zvýšení počtu retikulocytů o ≥40 000/μl nebo zvýšení koncentrace Hb o ≥1 g/d

Cílová koncentrace Hb (10 - 12 g/dl)

300 IU/kg 3x/týden Po 4 týdny

Zvýšení počtu retikulocytů o ≥40 000/μl nebo zvýšení koncentrace Hb o ≥1 g/dl

Zvýšení počtu retikulocytů o < 40 000/μl a zvýšení koncentrace Hb o < 1 g/dl

Přerušte terapii

Jakmile bylo dosaženo terapeutického cíle pro jednotlivého pacienta, dávka by měla být snížena o 25 až 50%, aby byla tato hladina hemoglobinu udržena. Příslušné titrování dávky je třeba zvážit. 37

Úprava dávky Je-li rychlost nárůstu hemoglobinu > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l) za měsíc, měla by se dávka přípravku Silapo snížit o 25-50%. Překročí-li hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), přerušte léčbu, dokud hladina neklesne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) nebo nižší a poté léčbu přípravkem Silapo opět obnovte s dávkou o 25% nižší, než byla předchozí dávka. −

Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok v programu autologního dárcovství

Přípravek Silapo by se měl podávat intravenózně. Během celého období, kdy se daruje krev, by se měl přípravek Silapo podat vždy po skončení procedury darování krve. Mírně anemičtí pacienti (hematokrit 33-39%), u kterých je nutné předzásobení ≥ 4 jednotkami krve, by měli být léčeni přípravkem Silapo podávaným v dávce 600 IU/kg tělesné hmotnosti 2krát týdně po dobu 3 týdnů před chirurgickým zákrokem. Všem pacientům léčeným přípravkem Silapo by se mělo podávat odpovídající množství doplňkového železa (např. 200 mg elementárního železa perorálně jednou denně) po celou dobu léčby. Doplňování železa by mělo začít co nejdříve, i několik týdnů před zahájením autologního předzásobení, aby se před zahájením léčby přípravkem Silapo dosáhlo vysoké hladiny železa. Způsob podání Intravenózní injekce Dávka by se měla podávat alespoň po dobu 1-5 minut, v závislosti na celkové dávce. U pacientů na hemodialýze lze podat bolusovou injekci během samotné dialýzy přes vhodný žilní vstup vedení pro dialýzu. Alternativně lze injekci podat na konci samotné dialýzy přes trubičku s jehlou zavedenou do píštěle; poté by mělo následovat 10 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) k vypláchnutí trubičky a zajištění uspokojivého zavedení léčivého přípravku do krevního oběhu. U pacientů, kteří reagují na léčbu chřipce podobnými příznaky, je lepší provádět aplikaci pomaleji. Přípravek Silapo se nesmí podávat intravenózní infuzí. Přípravek Silapo nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky (viz bod 6.2). Subkutánní injekce Obecně by se v jednom místě vpichu neměl překročit maximální objem 1 ml. V případě větších objemů by se pro injekci mělo zvolit více než jedno místo. Injekce se podávají do končetin nebo přední břišní stěny. Instrukce o zacházení s léčivým přípravkem před podáním jsou uvedeny v bodě 6.6. 4.3 Kontraindikace − − − −

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1. Pacientům, u nichž se po léčbě jakýmkoli erytropoetinem rozvine čistá aplázie červené krevní řady (PRCA), se Silapo ani žádný jiný erytropoetin nesmí podávat (viz bod 4.4). Nekontrolovaná hypertenze U indikace „zvýšení dostupnosti autologní krve“: infarkt myokardu nebo mrtvice v průběhu měsíce, který předchází léčbu, nestabilní angína pectoris, zvýšené riziko vzniku hluboké žilní trombózy, jako např. žilní tromboembolická choroba v anamnéze. 38

−

Pacienti, kterým není možno z jakéhokoli důvodu podávat adekvátní antitrombotickou profylaxi.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Obecné informace Při léčbě přípravkem Silapo může stejně jako u všech pacientů užívajících erytropoetin dojít ke zvýšení krevního tlaku. Krevní tlak je třeba bedlivě sledovat a odpovídajícím způsobem upravovat u všech pacientů, kteří ještě nemají zkušenosti s léčbou epoetinem, a to před zahájením léčby přípravkem Silapo, na jejím začátku i v jejím průběhu. Může vzniknout potřeba zintenzívnit či posílit léčbu zvýšeného krevního tlaku. Nelze-li krevní tlak dostat pod kontrolu, měla by se léčba přípravkem Silapo přerušit. Přípravek Silapo by se měl používat s opatrností také v případě epilepsie nebo chronického jaterního selhání. Během léčby erytropoetinem může dojít k mírnému nárůstu počtu krevních destiček v běžném rozsahu, který bude závislý na podané dávce. V průběhu kontinuální léčby se počet krevních destiček opět vrátí do normálu. Během prvních 8 týdnů léčby se doporučuje počet krevních destiček pravidelně sledovat. Před zahájením léčby přípravkem Silapo a v jejím průběhu je třeba vzít v úvahu také veškeré další příčiny anémie (nedostatek železa, hemolýzu, ztrátu krve, nedostatek vitamínu B12 nebo folátů) a léčit je. Ve většině případů poklesnou hodnoty feritinu v séru souběžně s nárůstem objemu červených krvinek oddělených od plazmy. Aby byla zajištěna optimální odpověď na erytropoetin, je třeba zajistit adekvátně vysokou hladinu železa: − u pacientů s chronickým renálním selháním, jejichž hladina feritinu v séru je nižší než 100 ng/ml, se doporučuje doplňování železa, např. 200-300 mg/denně perorálně (100200 mg/denně u dětských pacientů); − u všech pacientů trpících rakovinou, jejichž saturace transferinu je nižší než 20%, se doporučuje perorální substituce železa 200-300 mg/denně. Všechny tyto doplňkové faktory anémie by se měly pečlivě zvážit také při rozhodování o zvýšení dávky erytropoetinu u pacientů trpících rakovinou. Paradoxní snížení hemoglobinu a vznik závažné anémie doprovázený nízkým počtem retikulocytů by mělo být důvodem k okamžitému přerušení léčby erytropoetinem a provedení testů na přítomnost erytropoetinových protilátek. Tyto případy byly hlášeny u pacientů s hepatitidou C při současném užívání epoetinů s interferonem a ribavirinem. Epoetiny nejsou schváleny v léčbě anémie doprovázené žloutenkou typu C. Aby se zvýšila vystopovatelnost přípravků stimulujících tvorbu epoetinů (ESA), mělo by být jméno předepsaného přípravku stimulujícího tvorbu epoetinu (ESA) zřetelně zaznamenáno (uvedeno) v pacientově složce. Během přípravy pacienta před samotným chirurgickým zákrokem by se měla vždy dodržovat správná praxe nakládání s krví. Pacienti s chronickým renálním selháním Koncentrace hemoglobinu U pacientů s chronickým renálním selháním by neměla udržovací koncentrace hemoglobinu překročit horní mez cílové koncentrace hemoglobinu, která je doporučena v bodě 4.2. V klinických studiích bylo pozorováno zvýšení rizika úmrtí, závažných kardiovaskulárních příhod nebo cerebrovaskulárních příhod včetně mrtvice při podávání ESA pro zajištění cílové hladiny hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l). 39

Kontrolované klinické studie neprokázaly významnější přínos, který by souvisel s podáváním erytropoetinů, pokud je koncentrace hemoglobinu zvýšena nad hladinu, která je nutná pro kontrolu příznaků anémie a pro předejítí krevní tranfúze. Hladina hemoglobinu by se měla pravidelně měřit, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Rychlost nárůstu hemoglobinu by měla být přibližně 1 g/dl (0,62 mmol/l) za měsíc a neměla by překročit 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc, , aby se minimalizovalo riziko vzniku či zhoršení hypertenze. Pacienti s chronickám selháním ledvin léčení přípravkem Silapo podávaným subkutánně by měli být pravidelně sledování, aby se zjistil pokles účinnosti, který se projeví jako chybějící nebo snížená odpověď na léčbu Silapem u pacientů, kteří dříve na tuto terapii reagovali. Toto je charakterizováno trvalým poklesem hemoglobinu i přes zvýšení dávky Silapa. Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním, protože vysoké kumulující se dávky epoetinu mohou být spojeny se zvýšeným rizikem mortality, závažnými kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními příhodami. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobinu na epoetiny mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověd (viz body 4.2 a 5.1). Žádná odpověď na léčbu erytropoetinem by měla vést k urychlenému hledání příčinných faktorů. Jedná se např. o nedostatek železa, folátů nebo vitamínu B12, intoxikaci hliníkem, přidružené infekce, zánětlivé nebo traumatické příhody, skrytou ztrátu krve, hemolýzu a fibrózu kostní dřeně jakéhokoli původu. Případy PRCA způsobené neutralizujícími protilátkami byly u pacientů trpících chronickým renálním selháním, kterým byl erytropoetin podáván subkutánně, hlášeny velice zřídka. U pacientů s náhlým vznikem nedostatečné účinnosti, která se definuje jako pokles hemoglobinu (1-2 g/dl za měsíc) se zvýšenou nutností transfúze, je třeba stanovit počet retikulocytů a zjistit charakteristické příčiny takové nedostatečné odpovědi (např. nedostatek železa, folátu, vitaminu B12, intoxikace hliníkem, infekce nebo zánět, ztráta krve a hemolýza). Nepodaří-li se identifikovat žádnou příčinu, je třeba pro potřeby diagnózy PRCA zvážit vyšetření kostní dřeně. V případě diagnózy PRCA je třeba léčbu přípravkem Silapo okamžitě přerušit a zvážit provedení testů na protilátky proti erytropoetinu. Pacienti by neměli přecházet na jiný léčivý přípravek, protože protilátky proti erytropoetinu reagují zkříženě s jiným erytropoetiny. Je třeba vyloučit další příčiny čisté aplázie červené krevní řady a nasadit odpovídající léčbu. Doporučuje se pravidelně sledovat počet retikulocytů za účelem zjištění možného výskytu nedostatečné účinnosti u pacientů s chronickým renálním selháním. V ojedinělých případech byly pozorována hyperkalémie. U pacientů s chronickým renálním selháním může korekce anémie vést ke zvýšené chuti k jídlu a příjmu draslíku a proteinů. Je možné, že bude nutné pravidelně upravovat předepsanou dialýzu, aby se močovina, kreatinin a draslík udržely v požadovaném rozsahu. U pacientů s chronickým renálním selháním by se měly sledovat elektrolyty v séru. V případě zjištění zvýšené (nebo zvyšující se) hladiny draslíku v séru je třeba zvážit ukončení podávání erytropoetinu, dokud nedojde k nápravě hyperkalémie. V průběhu léčby erytropoetinem je během hemodialýzy často nutné zvýšit v důsledku nárůstu objemu červených krvinek oddělených od plazmy dávku heparinu . Není-li heparinizace optimální, je možná okluze dialyzačního systému. Na základě aktuálně dostupných informací nezvyšuje korekce anémie pomocí erytropoetinu u dospělých pacientů s renální nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu, rychlost progrese renální nedostatečnosti. Dospělí pacienti trpící rakovinou a symptomatickou anémií, kteří podstupují chemoterapii 40

U pacientů trpících rakovinou, kteří podstupují chemoterapii, by se při posuzování vhodnosti léčby přípravkem Silapo (pacient je vystaven riziku nutnosti podání transfúze) mělo vzít v potaz 2-3 týdenní prodlení mezi podáním erytropoetinu a výskytem červených krvinek vyvolaných erytropoetinem. Hladina hemoglobinu by se měla bedlivě sledovat, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Překročí-li rychlost nárůstu hemoglobinu 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc nebo pokud hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), je třeba pečlivě upravit dávku popsanou v bodu 4.2, aby se minimalizovalo riziko trombotických příhod (viz bod 4.2). Jelikož byl u pacientů trpících rakovinou, kterým se podávají erytropoetické přípravky (viz bod 4.8), pozorován zvýšený výskyt trombotických cévních příhod, je třeba toto riziko pečlivě zvážit v porovnání s prospěchem, který může léčba (pomocí přípravku Silapo) přinést, zvláště u pacientů trpících rakovinou se zvýšeným rizikem trombotických cévních příhod, jako např. obezitou, a u pacientů s trombotickými cévními příhodami v anamnéze (např. hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií). Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok, kteří se účastní autologního dárcovského programu Je třeba dodržovat veškerá zvláštní varování a upozornění související s autologním dárcovským programem, zvláště rutinní náhradou objemu. Potenciál pro růst nádoru Erytropoetiny jsou růstové faktory, které stimulují hlavně produkci červených krvinek. Receptory pro erytropoetin byly také nalezeny na povrchu některých nádorových buněk. Podobně jako u jiných růstových faktorů existuje obava, že by erytropoetiny mohly stimulovat růst jakéhokoliv typu malignity. Několik kontrolovaných studiích neprokázalo, že by erytropoetiny zvyšovaly celkové přežití nebo snižovaly riziko progrese nádoru u pacientů s anémií související s rakovinou. Několik kontrolovaných klinických studií, ve kterých byly erytropoetiny podávány pacientům trpícím různými druhy běžně se vyskytujících nádorů, včetně dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku, karcinomu plic a karcinomu prsu, prokázaly nevysvětlitelnou nadměrnou mortalitu. V kontrolovaných klinických studiích ukázalo použití Epoetinu alfa a jiných ESA toto: • zkrácení času do progrese tumoru u pacientů s pokročilým karcinomem hlavy a krku, kteří podstupovali radioterapii, když byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu vyšší než 14 g/dl (8,7 mmol/l), • zkrácení celkového přežití a zvýšení mortality související s progresí choroby ve 4. měsíci u pacientů s metastatickým karcinomem prsu, kteří dostávali chemoterapii, pokud byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu 12-14 g/dl (7,5 -8,7 mmol/l), • zvýšení rizika úmrtí při podávání k dosažení hladiny hemoglobinu 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacientů s aktivní malignitou bez chemoterapie nebo radioterapie. ESA nejsou indikovány pro použití u této populace pacientů. Vzhledem k výše uvedenému by měla být krevní transfúze v určitých klinických situacích preferovanou léčbu pro anémii u pacientů s rakovinou. Rozhodnutí o podání rekombinantních erytropoetinů by mělo vycházet ze zhodnocení poměru přínosu a rizika s účastí jednotlivého pacienta, které by mělo vzít v úvahu specifický klinický kontext. Faktory, které by měly být při tomto hodnocení zváženy, by měly zahrnovat typ nádoru a jeho stádium, stupeň anémie, očekávanou délku života, prostředí, v němž je pacient léčen a preference pacienta (viz bod 5.1). Tento léčivý přípravek obsahuje fenylalanin, který může být škodlivý pro osoby s fenylketonurií. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tzn. , že je v podstatě bez sodíku. 41

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Neexistují žádné důkazy o tom, že by léčba erytropoetinem měnila metabolismus jiných léčivých přípravků. Jelikož ale červené krvinky váží cyklosporin, existuje potenciál pro interakce s jinými léčivými přípravky. V případě současného podávání erytropoetinu s cyklosporinem je třeba sledovat hladinu cyklosporinu v krvi a v případě, že dojde k nárůstu hematokritu, je třeba dávku cyklosporinu upravit. Nejsou známy žádné důkazy, že dochází k interakci mezi epoetinem alfa a G-CSF nebo GM-CSF pokud jde o hematologickou diferenciaci nebo proliferaci bioptického vzorku nádoru in vitro. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Nebyly provedeny adekvátní a dostatečně kontrolované studie u těhotných žen. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Není známo, zda se exogenní epoetin zeta vylučuje do mateřského mléka. Proto by se erytropoetin měl v těhotenství a během kojení obecně používat pouze v případě, kdy jeho potenciální prospěch převáží potenciální riziko, které hrozí plodu. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Silapo nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Spouhrn bezpečnostního profilu Údaje z klinických studií přípravku Silapo jsou v souladu s bezpečnostním profilem jiných registrovaných erytropoetinů. Na základě výsledků klinických studií s jinými registrovanými erytropoetiny se přibližně u 8% pacientů léčených erytropoetinem projeví nejspíše nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky během léčby erytropoetinem byly zaznamenány hlavně u pacientů s chronickým renálním selháním nebo malignitami, přičemž se nejčastěji jedná o bolest hlavy a zvýšení krevního tlaku v závislosti na dávce. Může se vyvinout hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii. Je třeba sledovat vznik náhlé a bodavé migrenózní bolesti hlavy jako možného varovného signálu. U pacientů užívajících přípravky podporující erytropoezu, byly hlášeny trombotické a cévní příhody, například ischemie myokardu, infarkt myokardu, mozkové krvácení a mozkový infarkt, přechodná ischemická ataka, hluboká žilní trombóza, arteriální trombóza, plicní embolie, aneurysma, trombóza sítnice a srážení krve v umělé ledvině. Protilátkami zprostředkovaná erytroblastopenie (PRCA) byla hlášena po léčbě epoetinem alfa prováděné po dobu několika měsíců až let. U většiny z těchto pacientů byly zjištěny protilátky proti erythropoetinu (viz body 4.3 a 4.4). Tabulkový přehled nežádoucích účinků V tomto bodě je frekvence výskytu nežádoucích účinků definována následovně: Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (četnost výskytu nelze z dostupných dat určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti. Frekvence se může lišit v závislosti na indikaci.

Třída orgánových systémů

Frekvence

Nežádoucí účinek

42

Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné Četnost není známa

Thrombocytóza (viz bod 4.4) Erythroblastopenie způsobená protilátkou (PRCA)

vzácné Velmi vzácné

Hypersenzitivní reakce Anafylaktické reakce Závratě (pacienti s chonickým selháním ledvin) Bolest hlavy (pacienti s karcinomem) mrtvice závratě (pacienti s karcinomem) bolest hlavy (u pacientů s chronickým selháním ledvin) Cerebrální krvácení cerebrální infarkt Hypertenzní encefalopatie Přechodné ischemické záchvaty Sítnicová trombóza Infarkt myokardu Ischemie myokardu

Velmi časté Poruchy nervového sytému časté Méně časté Četnost není známa Poruchy oka

Četnost není známa

Srdeční poruchy

Četnost není známa časté

Cévní poruchy Četnost není známa Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

časté Četnost není známa

Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

časté Velmi vzácné Četnost není známa Velmi časté časté

Velmi časté

časté

43

Hluboká žilní trombóza (pacienti s karcinomem) Zvýšení krevního tlaku Aneuryzma Arteriální trombóza Hluboká žilní trombóza (pacienti s chronickým selháním ledvin) Hypertenzní krize Plicní embolie (pacienti s karcinomem) Plicní embolie (pacienti s chronickým selháním ledvin) Nespecifikované kožní vyrážky angioedem svědění Bolest kloubů (pacienti s chronickým selháním ledvin) Bolest kloubů (pacienti s karcinomem) Příznaky podobné chřipce (pacienti s chronickým selháním ledvin) Pocit slabosti (pacienti s chronickým selháním ledvin) Únava (pacienti s chronickým selháním ledvin) Příznaky podobné chřipce (pacienti s karcinomem)

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Pocit slabosti (patienti s karcinomem) únava (patienti s karcinomem) Ucpávání umělé ledviny

časté

Hemodialyzovaní dospělí a pediatričtí pacienti, peritoneálně dialyzovaní dospělí, a dosud nedialyzovaní dospělí pacienti s renální insuficiencí: Nejčastější nežádoucí reakce při léčbě epoetinem alfa je zvýšení krevního tlaku či zhoršení stávající hypertenze úměrné podané dávce. Toto zvýšení krevního tlaku lze léčit jinými léčivými přípravky. Mimoto se doporučuje monitorování krevního tlaku především na počátku terapie. V ojedinělých případech se u pacientů s normálním nebo nízkým krevním tlakem objevily také tyto reakce: hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii (například bolestmi hlavy a zmateností) a generalizované tonickoklonické křeče, vyžadující okamžitý zásah lékaře a intenzivní lékařskou péči. Zvláštní pozornost je třeba věnovat náhlým bodavým migrenózním bolestem hlavy jako možnému varovnému signálu. Může dojít k trombóze arteriovenózní spojky, zejména u pacientů s tendencí k hypotenzi nebo s komplikacemi na arteriovenózních shuntech (například stenózy, výdutě atd.). U těchto pacientů doporučujeme časnou revizi shuntu a jako prevenci trombózy například podávání kyseliny acetylsalicylové. Dospělí pacienti s nádorovým onemocněním a symptomatickou anémií léčení chemoterapií U pacientů léčených epoetinem alfa se může vyvinout hypertenze. Proto je třeba pečlivě monitorovat koncentraci hemoglobinu a krevní tlak. U pacientů, kteří užívali přípravky podporující erytropoezu, byl zjištěn zvýšený výskyt trombotických cévních příhod (viz bod 4.4 a bod 4.8 – Celkové poruchy). Pacienti podstupující chirurgický zákrok v programech autologního dárcovství Bez ohledu na léčbu erytropoetinem může u pacientů podstupujících chirurgický zákrok, kteří v důsledku opakované flebotomie trpí některým z kardiovaskulárních onemocnění, dojít k trombotickým a vaskulárním příhodám. Proto by se u takových pacientů měla provádět rutinní náhrada objemu. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování Terapeutická rezerva erytropoetinu je velice široká. Předávkování erytropoetinem může vyvolat účinky, které budou nástavbou farmakologických účinků hormonu. Bude-li hladina hemoglobinu příliš vysoká, je možné provést flebotomii. V případě potřeby je nutné poskytnout dodatečnou podpůrnou péči. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1

Farmakodynamické vlastnosti 44

Farmakoterapeutická skupina: Jiné antianemické přípravky, erytropoetin ATC kód: B03XA01 Silapo je bilogicky podobný přípravek. Detailní informace jsou dostupné na stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu. Farmakodynamika Erytropoetin je glykoprotein , který stimuluje, jako mitotický stimulační faktor a diferenciační hormon, tvorbu erytrocytů z prekurzorů v prostoru kmenových buněk. Zdánlivá molekulová hmotnost erytropoetinu je 32 000-40 000 daltonů. Bílkovinná část molekuly přispívá asi z 58% k celkové molekulární hmotnosti a skládá se ze 165 aminokyselin. Čtyři uhlohydrátové řetězce jsou s bílkovinou spojeny třemi N-glykosidickými vazbami a jednou O-glykosidickou vazbou. Aminokyselinová sekvence a uhlohydrátové složení epoetinu zeta je identické jako u endogenního lidského erytropoetinu, který byl izolován z moči anemických pacientů. Biologická účinnost erytropoetinu byly prokázána na několika zvířecích modelech in vivo (normální a anemičtí potkani, polycytemické myši). Po podání erytropoetinu se počet erytrocytů, hodnoty Hb a počet retikulocytů zvýší, a stejně tak poroste i rychlost inkorporace 59Fe. Zvýšená rychlost inkorporace 3H thymidinu do erytroidních nukleotidních buněk sleziny byla zjištěna in vitro (buněčná kultura myší sleziny) po inkubaci s erytropoetinem. Pomocí buněčných kultur buněk lidské kostní dřeně by bylo možné ukázat, že erytropoetin stimuluje specificky erytropoézu a neovlivňuje leukopoézu. Cytotoxické působení erytropoetinu na buňky kostní dřeně se nepodařilo zjistit. Stejně jako u jiných hematopoetických růstových faktorů prokázal erytropoetin stimulační vlastnosti in vitro na endoteliálních lidských buňkách. Klinická účinnost a bezpečnost 721 pacientů trpících rakovinou a podstupujících ne-platinovou chemoterapii byly zařazeno do tří studií kontrolovaných placebem, 389 pacientů s hematologickými malignitami (221 s mnohočetným myelomem, 144 s ne-Hodgkinovým lymfomem a 24 s dalšími hematologickými malignitami) a 332 se solidními nádory (172 s nádorem prsu, 64 s gynekologickým nádorem, 23 s nádorem plic, 22 s nádorem prostaty, 21 s gastrointestinálním nádorem a 30 s jinými typy nádoru). Do dvou velkých otevřených studií bylo zařazeno 2 697 pacientů trpících rakovinou a podstupujících ne-platinovou chemoterapii, 1 895 se solidními nádory (683 s nádorem prsu, 260 s nádorem plic, 174 s gynekologickým nádorem, 300 s gastrointestinálním nádorem a 478 s jinými typy nádoru) a 802 s hematologickými malignitami. Prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie prováděná s 375 anemickými pacienty s různými nemyeloidními malignitami a podstupujícími ne-platinovou chemoterapii ukázala výrazné snížení následků souvisejících s anemií (např. únava, menší energie, snížení aktivity), měřeno s použitím následujících nástrojů a stupnic: všeobecná stupnice funkčního hodnocení léčby rakoviny-anémie (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia - FACT-An), stupnice únavy FACT-An a lineární analogová stupnice rakoviny (Cancer Linear Analogue Scale CLAS). Dvě menší randomizované, placebem kontrolované studie neukázaly výrazné zlepšení parametrů kvality života na stupnici EORTC-QLQ-C30 ani na stupnici CLAS. Erytropoetin je růstový faktor, který primárně stimuluje produkci červených krvinek. Receptory erytropoetinu se mohou objevit na povrchu různých nádorových buněk. Přežití a progrese nádoru byly zkoumány v pěti velkých kontrolovaných studiích, které zahrnovaly celkem 2 833 pacientů, z nichž čtyři byly dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie a jedna byla otevřená studie. Studie nabíraly buď pacienty, kteří byli léčeni chemoterapií (dvě studie) nebo používaly populace pacientů, u nichž nebyly indikovány látky stimulující erytropoézu: anémie u 45

pacientů s karcinomem bez chemoterapie a pacientů s karcinomem hlavy a krku, kteří dostávali chemoterapii. Cílová koncentrace hemoglobinu ve dvou studiích byla > 13 g/dl. Ve zbývajících třech studiích byla 12 - 14 g/dl. V otevřené; studii nebyl rozdíl v celkovém přežití mezi pacienty, kteří byli léčeni rekombinantním lidským erytropoetinem a kontrolami. Ve čtyřech studiích kontrolovaných placebem se pohyboval poměr rizika pro celkové přežití mezi 1,25 a 2,47 ve prospěch kontrol. Tyto studie ukázaly konzistentní nevysvětlený statisticky významný nárůst mortality u pacientů, kteří měli anémii spojenou s různými běžnými typy rakoviny, kteří dostávali rekombinantní lidský erytropoetin, ve srovnání s kontrolami. Celkové přežití ve studiích nebylo možné uspokojivě vysvětlit rozdílem v incidenci trombózy a souvisejících komplikací u těch, kteří dostávali rekombinantní lidský erytropoetin a těch v kontrolní skupině. Byla provedena také systematická analýza zahrnující více než 9 000 pacientů s karcinomem účastnících se na 57 klinických studiích. Metaanalýza údajů o celkovém přežití poskytla bodový odhad poměru rizika 1,08 ve prospěch kontrol (95 % interval spolehlivosti: 0,99, 1,18; 42 studií a 8 167 pacientů). Zvýšené relativní riziko trombembolické příhody (RR 1,67, 95% interval spolehlivosti: 1,35, 2,06, 35 studií a 6 769 pacientů) bylo pozorováno u pacientů léčených rekombinantním lidským erytropoetinem. Existuje zvýšené riziko trombembolické příhody u pacientů s karcinomem léčených rekombinantním lidským erytropoetinem a negativní vliv na celkové přežití není možné vyloučit. Rozsah v jakém by tyto výsledky mohly platit pro podávání rekombinantního lidského erytropoetinu pacientům s karcinomem, kteří jsou léčeni chemoterapií, pro dosažení koncentrací hemoglobinu menších než 13 g/dl, je nejasný, protože do analyzovaných dat bylo zařazeno pouze málo pacientů s těmito charakteristikami. Analýzy dat byly provedeny na více než 13 900 pacientech léčených na rakovinu (chemo-, radio-, chemoradio- nebo bez terapie), kteří se účastnili 53 kontrolovaných studií zahrnujících různé epoetiny. Metaanalýza údajů o celkovém přežití poskytla bodový odhad poměru rizika 1,06 ve prospěch kontrol (95% interval spolehlivosti: 1,00; 1,12; 53 studií a 13 933 pacientů), u pacientů léčených chemoterapií byl tento celkový poměr rizika přežití 1,04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 studií a 10 441 pacientů). Metaanalýzy také indikovaly konzistentně a významně zvýšení relativního rizika případů tromboembolie u pacientů s rakovinou užívajících rekombinantní lidský erytropoetin (viz bod.4.4). V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii se zařazenými 4 038 pacienty, kteří nebyli dialyzováni s diabetem typu 2 a hladinou hemoglobinu ≤ 11 g/dl, pacienty kteří byli léčeni buď darbepoetinem alfa k dosažení cílové hladiny hemoglobinu 13 g/dl nebo placebem /viz bod 4.4). Studie neprokázala snížení rizika všech případů úmrtnosti, kardiovaskulární úmrtnosti nebo konečné fáze renálního onemocnění (ESRD). Analýza jednotlivých případů ukázala následující HR (95% CI): úmrtí 1,05 (0,92, 1,21), mrtvice 1,92 (1,38, 2,68), městnavé srdeční selhání (CHF) 0,89 (0,74, 1,08), infarkt myokardu (MI) 0,96 (0,75, 1,23), hospitalizaci kvůli ischémii myokardu 0,84 (0,55, 1,27), ESRD 1,02 (0,87, 1,18). Souhrnné post-hoc analýzy klinických studií ESA byly provedeny u pacientů s CRF (na dialýze, nepodstupujících dialýzu, diabetických a nediabetických pacientů).Byla pozorována tendence směrem ke zvýšení odhadovaného rizika mortality z jakýchkoli příčin, kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod spojených s vyššími kumulativními dávkami ESA nezávislé na stavu diabetu nebo na dialýze (viz body 4.2 a 4.4). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Intravenózní podání Měřením erytropoetinu po intravenózním podání několikanásobné dávky odhalilo poločas rozpadu přibližně 4 hodin u zdravých jedinců a o něco delší poločas rozpadu (přibližně 5 hodin) u pacientů s renálním selháním. U dětí byl zaznamenán poločas rozpadu přibližně 6 hodin. Subkutánní podání Po subkutánní injekci jsou hladiny erytropoetinu v séru mnohem nižší než hladiny, kterých se dosáhne po intravenózní injekci. Tyto hladiny se zvyšují pomalu a nejvyšší úrovně dosáhnou mezi 12 a 18 46

hodinami po podání dávky. Nejvyšší úroveň je vždy výrazně pod úrovní, které se dosáhne při intravenózním podání (přibližně 1/20 hodnoty). Nedochází k žádné akumulaci: hladiny zůstávají stejné, ať se měří 24 hodin po první injekci nebo 24 hodin po poslední injekci. V případě podkožního podání se poločas rozpadu obtížně stanovuje, ale odhaduje se na 24 hodin. Biodostupnost erytropoetinu podávaného subkutánní injekcí je mnohem nižší než u intravenózně podávaného léčivého přípravku: přibližně 20%. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku V některých předklinických toxikologických studiích na psech a potkanech, ne však na opicích, byla léčba erytropoetinem spojována se subklinickou fibrózou kostní dřeně (fibróza kostní dřeně je známá komplikace chronického renálního selhání u lidí a může mít souvislost se sekundárním hyperparatyroidismem nebo neznámými faktory. Výskyt fibrózy kostní dřeně ve studii pacientů na hemodialýze, kteří byli léčeni erytropoetinem po dobu 3 let, nebyl ve srovnání s odpovídající kontrolní skupinou pacientů na dialýze, kteří nebyli léčeni erytropoetinem, zvýšený). Studie na zvířatech ukázaly, že erytropoetin snižuje tělesnou hmotnost plodu, zpožďuje osifikaci a zvyšuje úmrtnost plodu, je-li podáván v týdenních dávkách přibližně 20 krát vyšších, než je doporučená týdenní dávka pro člověka. Tyto změny se ale ve srovnání s poklesem tělesné hmotnosti matky považují za vedlejší. Erytropoetin nevykázal žádné změny ve zkouškách mutagenity buněčných kultur bakterií a savců ani u in vivo zkoušek na mikrojádra u myší. Dlouhodobé studie kancerogenity nebyly provedeny. V odborné literatuře lze nalézt rozporuplná tvrzení ohledně skutečnosti, zda může erytropoetin hrát významnější roli při podpoře nádorového bujení. Tato tvrzení jsou založena na zjištěních in vitro ze vzorků lidských nádorů, ale jejich důležitost v klinické praxi je nejistá. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogenfosforečnan sodného Chlorid sodný Dihydrát chloridu vápenatého Polysorbát 20 Glycin Leucin Izoleucin Treonin Kyselina glutamová Fenylalanin Voda na injekci Hydroxid sodný (k úpravě pH) Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) 6.2 Inkompatibility Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky. 6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců 47

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2°C – 8°C). Chraňte před mrazem. Předplněnou injekční stříkačku uchovávejte ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před

světlem. Pro usnadnění ambulantního použití může pacient vyjmout přípravek z chladničky a uchovávat jej jednorázově po dobu maximálně 3 dnů při pokojové teplotě (maximálně do 25°C). 6.5 Druh obalu a velikost balení 0,9 ml injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce (sklo typu I) s připevněnou ocelovou injekční jehlou a pryžovým uzávěrem potaženým polytetrafluoretylenem (PTFE). Jedno balení obsahuje 1 nebo 6 předplněných injekčních stříkaček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Návod k zacházení s přípravkem Silapo: 1. Vyjměte jednu injekční stříkačku z blistru a zkontrolujte, zda je v ní obsažený roztok čirý, bezbarvý, a nejsou v něm prakticky žádné viditelné částice. 2. Odstraňte z jehly injekční stříkačky ochranné víčko, podržte injekční stříkačku ve svislé poloze a zlehka stiskněte píst směrem nahoru, čímž z injekční stříkačky a jehly vytlačíte vzduch. 3. Injekční stříkačka je nyní připravená k použití. Přípravku Silapo se nesmí použít v případě, že • přebal blistru je porušen nebo je blistr jakkoli poškozen; • tekutina je zabarvená nebo jsou v ní vidět vznášející se částice; • z předplněné injekční stříkačky došlo k úniku jakéhokoli množství tekutiny nebo je uvnitř uzavřeného blistru patrná kondenzace; • mohlo dojít k jeho náhodnému zmrznutí. Tento léčivý přípravek je pouze pro jednorázové použití. Přípravkem netřepat. Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/07/432/005 EU/1/07/432/006

48

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 18. prosince 2007 Datum posledního prodloužení: 20. prosince 2012 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Detailní informace o tomto léčivém přípravku jsou dostupné na stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu

49

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Silapo 4 000 IU/0,4 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 předplněná injekční stříkačka s 0,4 ml injekčního roztoku obsahuje 4 000 mezinárodních jednotek (International Units IU) epoetinum zeta* (rekombinantního lidského erytropoetinu). Roztok obsahuje 10 000 IU epoetinu zeta v 1 ml. *Vyrobeno rekombinantní technologií DNA v buněčné řadě vaječníku čínského křečka. Pomocná látka se známým vlivem: Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,20 mg fenylalaninu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Čirý, bezbarvý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace −

−

−

Léčba symptomatické anémie spojené s chronickým renálním selháním (CHRS) u dospělých a dětských pacientů: o Léčba anémie spojené s chronickým renálním selháním u dospělých a dětských pacientů na hemodialýze a dospělých pacientů na peritoneální dialýze (viz bod 4.4). o Léčba závažné anémie ledvinového původu doprovázené klinickými příznaky u dospělých pacientů s ledvinovou nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu (viz bod 4.4). Léčba anémie a snížení nutnosti transfúze u dospělých pacientů podstupujících chemoterapii pro solidní nádory, maligní lymfom nebo mnohočetný myelom, a s rizikem nutnosti podání transfúze z důvodu posouzení celkového zdravotního stavu pacienta (např. kardiovaskulární stav, chudokrevnost existující již před začátkem chemoterapie). Silapo lze použít ke zvýšení dostupnosti autologní krve u pacientů v dárcovském programu. Jeho použití v této indikaci musí být v rovnováze s rizikem tromboembolických příhod. Léčba by se měla podávat pouze pacientům s mírnou anémií (bez nedostatku železa), pokud postupy pro konzervování krve nejsou dostupné nebo účinné nebo pokud plánovaný zvolený velký chirurgický zákrok vyžaduje velký objem krve (4 a více jednotek pro ženy nebo 5 a více jednotek pro muže).

4.2 Dávkování a způsob podání Léčbu přípravkem Silapo je třeba zahájit pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s vedením pacientů s výše uvedenými indikacemi. Dávkování −

Léčba symptomatické anémie u dospělých a dětských pacientů s chronickým renálním selháním: 50

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. Cílová koncentrace hemoglobinu je 10 až 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), s výjimkou pediatrických pacientů, u nichž by koncentrace hemoglobinu měla být 9,5 až 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Horní mez cílové koncentrace hemoglobinu by neměla být překročena. Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohlaví a celkové zátěži chorobou. Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu a stavu pacienta je nezbytné. Přípravek Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně za účelem zvýšení hladiny hemoglobinu ne více, než na 12 g/dl (7,5 mmol/l). Vzhledem k variabilitě u pacienta je možné občas pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu. Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba se vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl. Postup, pro vhodnou úpravu dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l), je popsán níže. Je třeba zabránit zvýšení hladiny hemoglobinu více než 2 g/dl (1,25 mmol/l) v průběhu čtyř týdnů. Pokud k tomu dojde, je třeba provést odpovídající úpravu dávky tak, jak je popsáno. Pacienti mají být důkladně monitorováni, aby byla zajištěna adekvátní kontrola příznaků anémie při použití nejnižší účinné vyzkoušené dávky přípravku Silapo a udržení koncentrace hemoglobinu pod nebo na 12 g/dl (7,5 mmol/l). Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobinu na Silapo, mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověď (viz body 4.4 a 5.1). U pacientů s chronickým renálním selháním a klinicky prokázanou ischemickou chorobou srdeční nebo městnavým srdečním selháním by při udržování koncentrace hemoglobinu neměl být překročen horní limit cílové koncentrace hemoglobinu. Dospělí pacienti na hemodialýze Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. Léčba je rozdělena do dvou etap: 1. Korekční fáze: 50 IU/kg 3krát týdně. Je-li nutné dávku upravit, měla by se tato úprava provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů. V jednotlivých krocích této úpravy by se dávka měla zvyšovat nebo snižovat o 25 IU/kg 3krát týdně. 2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Celková doporučená týdenní dávka je 75 až 300 IU/kg. Podle dostupných klinických údajů může být u pacientů s velice nízkou počáteční hodnotou hemoglobinu (< 6 g/dl nebo < 3,75 mmol/l) nutné použít vyšších udržovacích dávek než u pacientů, jejichž počáteční anémie je méně závažná (Hb > 8 g/dl nebo > 5 mmol/l). Dětští pacienti na hemodialýze Léčba je rozdělena do dvou etap: 1. Korekční fáze: 50 IU/kg 3krát týdně intravenózně. Je-li nutné dávku upravit, měla by se tato úprava provádět postupně v krocích o 25 IU/kg 3krát týdně v intervalech alespoň 4 týdnů, dokud nebude dosaženo požadovaného cíle. 2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 9,5 do 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

51

Děti s tělesnou váhou do 30 kg vyžadují obvykle vyšší údržovací dávky než děti s tělesnou váhou vyšší než 30 kg a dospělí. Následující udržovací dávky byly například zaznamenány v klinických studiích po 6 měsících léčby.

Hmotnost (kg) < 10 10-30 > 30

Střední hodnota 100 75 33

Dávka (IU/kg 3krát týdně) Obvyklá udržovací dávka 75-150 60-150 30-100

Podle dostupných klinických údajů může být u pacientů s velice nízkou počáteční hodnotou hemoglobinu (< 6,8 g/dl nebo < 4,25 mmol/l) nutné použít vyšších udržovacích dávek než u pacientů, jejichž počáteční hodnota hemoglobinu je vyšší (Hb > 6,8 g/dl nebo > 4,25 mmol/l). Dospělí pacienti na peritoneální dialýze Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. Léčba je rozdělena do dvou etap: 1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/kg 2krát týdně. 2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: (Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l).Udržovací dávka od 25 do 50 IU/kg 2krát týdně ve 2 stejných dávkách. Dospělí pacienti s renální insuficiencí, ale dosud bez dialýzy Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. Léčba je rozdělena do dvou etap: 1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/k 3krát týdně; poté v případě potřeby zvýšení dávky po o 25 IU/kg (3krát týdně), dokud nebude dosaženo požadovaného cíle (nutno provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů). 2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržovací dávka od 17 do 33 IU/kg 3krát týdně. Maximální dávka by neměla překročit 200 IU/kg 3krát týdně. −

Léčba pacientů s anémií indukovanou chemoterapií

Přípravek Silapo by se měl podávat subkutánně pacientům s anémií (např. koncentrace hemoglovinu ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohláví a celkové zátěži chorobou. Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu pacienta a stavu je nezbytné. Vzhledem k variabilitě u pacienta je možné občas pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba se vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l). Postup, pro vhodnou úpravu dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l), je popsán níže. Pacienti by měli být důkladně monitorováni, aby se zajistilo, že nejnižší schválená dávka připravku Silapo je použita pro zajištění adekvátní kontroly příznaků anémie.

52

Léčba přípravkem Silapo by měla pokračovat až do uplynutí jednoho měsíce po skončení chemoterapie. Počáteční dávka je 150 IU/kg podávaná subkutánně 3krát týdně. Alternativně lze přípravek Silapo podávat s počáteční dávkou 450 IU/kg subkutánně jednou týdně. Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o ≥ 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu po 4 týdnech léčby, měla by dávka zůstat na 150 IU/kg 3krát týdně nebo 450 IU/kg jednou týdně. Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytů se zvýšil o < 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu, zvyšte dávku na 300 IU/kg 3krát týdně. Pokud se po dalších 4 týdnech léčby dávkou 300 IU/kg 3krát týdně zvýšil hemoglobin o ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o ≥ 40 000 buněk/µl, měla by dávka zůstat na úrovni 300 IU/kg 3krát týdně. Pokud se ale hemoglobin zvýšil o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytů se zvýšil o < 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu, je reakce nepravděpodobná a léčba by se měla přerušit. Doporučený režim dávkování je popsán v následujícím diagramu: 150 IU/kg 3x/týden Nebo 450 IU/kg jednou týdně po 4 týdny

Zvýšení počtu retikulocytů o < 40 000/μl a zvýšení koncentrace Hb o < 1 g/dl

Zvýšení počtu retikulocytů o ≥40 000/μl nebo zvýšení koncentrace Hb o ≥1 g/d

Cílová koncentrace Hb (10 - 12 g/dl)

300 IU/kg 3x/týden Po 4 týdny

Zvýšení počtu retikulocytů o ≥40 000/μl nebo zvýšení koncentrace Hb o ≥1 g/dl

Zvýšení počtu retikulocytů o < 40 000/μl a zvýšení koncentrace Hb o < 1 g/dl

Přerušte terapii

Jakmile bylo dosaženo terapeutického cíle pro jednotlivého pacienta, dávka by měla být snížena o 25 až 50%, aby byla tato hladina hemoglobinu udržena. Příslušné titrování dávky je třeba zvážit. 53

Úprava dávky Je-li rychlost nárůstu hemoglobinu > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l) za měsíc, měla by se dávka přípravku Silapo snížit o 25-50%. Překročí-li hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), přerušte léčbu, dokud hladina neklesne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) nebo nižší a poté léčbu přípravkem Silapo opět obnovte s dávkou o 25% nižší, než byla předchozí dávka. −

Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok v programu autologního dárcovství

Přípravek Silapo by se měl podávat intravenózně. Během celého období, kdy se daruje krev, by se měl přípravek Silapo podat vždy po skončení procedury darování krve. Mírně anemičtí pacienti (hematokrit 33-39%), u kterých je nutné předzásobení ≥ 4 jednotkami krve, by měli být léčeni přípravkem Silapo podávaným v dávce 600 IU/kg tělesné hmotnosti 2krát týdně po dobu 3 týdnů před chirurgickým zákrokem. Všem pacientům léčeným přípravkem Silapo by se mělo podávat odpovídající množství doplňkového železa (např. 200 mg elementárního železa perorálně jednou denně) po celou dobu léčby. Doplňování železa by mělo začít co nejdříve, i několik týdnů před zahájením autologního předzásobení, aby se před zahájením léčby přípravkem Silapo dosáhlo vysoké hladiny železa. Způsob podání Intravenózní injekce Dávka by se měla podávat alespoň po dobu 1-5 minut, v závislosti na celkové dávce. U pacientů na hemodialýze lze podat bolusovou injekci během samotné dialýzy přes vhodný žilní vstup vedení pro dialýzu. Alternativně lze injekci podat na konci samotné dialýzy přes trubičku s jehlou zavedenou do píštěle; poté by mělo následovat 10 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) k vypláchnutí trubičky a zajištění uspokojivého zavedení léčivého přípravku do krevního oběhu. U pacientů, kteří reagují na léčbu chřipce podobnými příznaky, je lepší provádět aplikaci pomaleji. Přípravek Silapo se nesmí podávat intravenózní infuzí. Přípravek Silapo nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky (viz bod 6.2). Subkutánní injekce Obecně by se v jednom místě vpichu neměl překročit maximální objem 1 ml. V případě větších objemů by se pro injekci mělo zvolit více než jedno místo. Injekce se podávají do končetin nebo přední břišní stěny. Instrukce o zacházení s léčivým přípravkem před podáním jsou uvedeny v bodě 6.6. 4.3 Kontraindikace − − − −

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1. Pacientům, u nichž se po léčbě jakýmkoli erytropoetinem rozvine čistá aplázie červené krevní řady (PRCA), se Silapo ani žádný jiný erytropoetin nesmí podávat (viz bod 4.4). Nekontrolovaná hypertenze U indikace „zvýšení dostupnosti autologní krve“: infarkt myokardu nebo mrtvice v průběhu měsíce, který předchází léčbu, nestabilní angína pectoris, zvýšené riziko vzniku hluboké žilní trombózy, jako např. žilní tromboembolická choroba v anamnéze. 54

−

Pacienti, kterým není možno z jakéhokoli důvodu podávat adekvátní antitrombotickou profylaxi.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Obecné informace Při léčbě přípravkem Silapo může stejně jako u všech pacientů užívajících erytropoetin dojít ke zvýšení krevního tlaku. Krevní tlak je třeba bedlivě sledovat a odpovídajícím způsobem upravovat u všech pacientů, kteří ještě nemají zkušenosti s léčbou epoetinem, a to před zahájením léčby přípravkem Silapo, na jejím začátku i v jejím průběhu. Může vzniknout potřeba zintenzívnit či posílit léčbu zvýšeného krevního tlaku. Nelze-li krevní tlak dostat pod kontrolu, měla by se léčba přípravkem Silapo přerušit. Přípravek Silapo by se měl používat s opatrností také v případě epilepsie nebo chronického jaterního selhání. Během léčby erytropoetinem může dojít k mírnému nárůstu počtu krevních destiček v běžném rozsahu, který bude závislý na podané dávce. V průběhu kontinuální léčby se počet krevních destiček opět vrátí do normálu. Během prvních 8 týdnů léčby se doporučuje počet krevních destiček pravidelně sledovat. Před zahájením léčby přípravkem Silapo a v jejím průběhu je třeba vzít v úvahu také veškeré další příčiny anémie (nedostatek železa, hemolýzu, ztrátu krve, nedostatek vitamínu B12 nebo folátů) a léčit je. Ve většině případů poklesnou hodnoty feritinu v séru souběžně s nárůstem objemu červených krvinek oddělených od plazmy. Aby byla zajištěna optimální odpověď na erytropoetin, je třeba zajistit adekvátně vysokou hladinu železa: − u pacientů s chronickým renálním selháním, jejichž hladina feritinu v séru je nižší než 100 ng/ml, se doporučuje doplňování železa, např. 200-300 mg/denně perorálně (100200 mg/denně u dětských pacientů); − u všech pacientů trpících rakovinou, jejichž saturace transferinu je nižší než 20%, se doporučuje perorální substituce železa 200-300 mg/denně. Všechny tyto doplňkové faktory anémie by se měly pečlivě zvážit také při rozhodování o zvýšení dávky erytropoetinu u pacientů trpících rakovinou. Paradoxní snížení hemoglobinu a vznik závažné anémie doprovázený nízkým počtem retikulocytů by mělo být důvodem k okamžitému přerušení léčby erytropoetinem a provedení testů na přítomnost erytropoetinových protilátek. Tyto případy byly hlášeny u pacientů s hepatitidou C při současném užívání epoetinů s interferonem a ribavirinem. Epoetiny nejsou schváleny v léčbě anémie doprovázené žloutenkou typu C. Aby se zvýšila vystopovatelnost přípravků stimulujících tvorbu epoetinů (ESA), mělo by být jméno předepsaného přípravku stimulujícího tvorbu epoetinu (ESA) zřetelně zaznamenáno (uvedeno) v pacientově složce. Během přípravy pacienta před samotným chirurgickým zákrokem by se měla vždy dodržovat správná praxe nakládání s krví. Pacienti s chronickým renálním selháním Koncentrace hemoglobinu U pacientů s chronickým renálním selháním by neměla udržovací koncentrace hemoglobinu překročit horní mez cílové koncentrace hemoglobinu, která je doporučena v bodě 4.2. V klinických studiích bylo pozorováno zvýšení rizika úmrtí, závažných kardiovaskulárních příhod nebo cerebrovaskulárních příhod včetně mrtvice při podávání ESA pro zajištění cílové hladiny hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l). 55

Kontrolované klinické studie neprokázaly významnější přínos, který by souvisel s podáváním erytropoetinů, pokud je koncentrace hemoglobinu zvýšena nad hladinu, která je nutná pro kontrolu příznaků anémie a pro předejítí krevní tranfúze. Hladina hemoglobinu by se měla pravidelně měřit, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Rychlost nárůstu hemoglobinu by měla být přibližně 1 g/dl (0,62 mmol/l) za měsíc a neměla by překročit 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc, , aby se minimalizovalo riziko vzniku či zhoršení hypertenze. Pacienti s chronickám selháním ledvin léčení přípravkem Silapo podávaným subkutánně by měli být pravidelně sledování, aby se zjistil pokles účinnosti, který se projeví jako chybějící nebo snížená odpověď na léčbu Silapem u pacientů, kteří dříve na tuto terapii reagovali. Toto je charakterizováno trvalým poklesem hemoglobinu i přes zvýšení dávky Silapa. Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním, protože vysoké kumulující se dávky epoetinu mohou být spojeny se zvýšeným rizikem mortality, závažnými kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními příhodami. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobinu na epoetiny mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověd (viz body 4.2 a 5.1). Žádná odpověď na léčbu erytropoetinem by měla vést k urychlenému hledání příčinných faktorů. Jedná se např. o nedostatek železa, folátů nebo vitamínu B12, intoxikaci hliníkem, přidružené infekce, zánětlivé nebo traumatické příhody, skrytou ztrátu krve, hemolýzu a fibrózu kostní dřeně jakéhokoli původu. Případy PRCA způsobené neutralizujícími protilátkami byly u pacientů trpících chronickým renálním selháním, kterým byl erytropoetin podáván subkutánně, hlášeny velice zřídka. U pacientů s náhlým vznikem nedostatečné účinnosti, která se definuje jako pokles hemoglobinu (1-2 g/dl za měsíc) se zvýšenou nutností transfúze, je třeba stanovit počet retikulocytů a zjistit charakteristické příčiny takové nedostatečné odpovědi (např. nedostatek železa, folátu, vitaminu B12, intoxikace hliníkem, infekce nebo zánět, ztráta krve a hemolýza). Nepodaří-li se identifikovat žádnou příčinu, je třeba pro potřeby diagnózy PRCA zvážit vyšetření kostní dřeně. V případě diagnózy PRCA je třeba léčbu přípravkem Silapo okamžitě přerušit a zvážit provedení testů na protilátky proti erytropoetinu. Pacienti by neměli přecházet na jiný léčivý přípravek, protože protilátky proti erytropoetinu reagují zkříženě s jiným erytropoetiny. Je třeba vyloučit další příčiny čisté aplázie červené krevní řady a nasadit odpovídající léčbu. Doporučuje se pravidelně sledovat počet retikulocytů za účelem zjištění možného výskytu nedostatečné účinnosti u pacientů s chronickým renálním selháním. V ojedinělých případech byly pozorována hyperkalémie. U pacientů s chronickým renálním selháním může korekce anémie vést ke zvýšené chuti k jídlu a příjmu draslíku a proteinů. Je možné, že bude nutné pravidelně upravovat předepsanou dialýzu, aby se močovina, kreatinin a draslík udržely v požadovaném rozsahu. U pacientů s chronickým renálním selháním by se měly sledovat elektrolyty v séru. V případě zjištění zvýšené (nebo zvyšující se) hladiny draslíku v séru je třeba zvážit ukončení podávání erytropoetinu, dokud nedojde k nápravě hyperkalémie. V průběhu léčby erytropoetinem je během hemodialýzy často nutné zvýšit v důsledku nárůstu objemu červených krvinek oddělených od plazmy dávku heparinu . Není-li heparinizace optimální, je možná okluze dialyzačního systému. Na základě aktuálně dostupných informací nezvyšuje korekce anémie pomocí erytropoetinu u dospělých pacientů s renální nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu, rychlost progrese renální nedostatečnosti. Dospělí pacienti trpící rakovinou a symptomatickou anémií, kteří podstupují chemoterapii 56

U pacientů trpících rakovinou, kteří podstupují chemoterapii, by se při posuzování vhodnosti léčby přípravkem Silapo (pacient je vystaven riziku nutnosti podání transfúze) mělo vzít v potaz 2-3 týdenní prodlení mezi podáním erytropoetinu a výskytem červených krvinek vyvolaných erytropoetinem. Hladina hemoglobinu by se měla bedlivě sledovat, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Překročí-li rychlost nárůstu hemoglobinu 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc nebo pokud hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), je třeba pečlivě upravit dávku popsanou v bodu 4.2, aby se minimalizovalo riziko trombotických příhod (viz bod 4.2). Jelikož byl u pacientů trpících rakovinou, kterým se podávají erytropoetické přípravky (viz bod 4.8), pozorován zvýšený výskyt trombotických cévních příhod, je třeba toto riziko pečlivě zvážit v porovnání s prospěchem, který může léčba (pomocí přípravku Silapo) přinést, zvláště u pacientů trpících rakovinou se zvýšeným rizikem trombotických cévních příhod, jako např. obezitou, a u pacientů s trombotickými cévními příhodami v anamnéze (např. hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií). Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok, kteří se účastní autologního dárcovského programu Je třeba dodržovat veškerá zvláštní varování a upozornění související s autologním dárcovským programem, zvláště rutinní náhradou objemu. Potenciál pro růst nádoru Erytropoetiny jsou růstové faktory, které stimulují hlavně produkci červených krvinek. Receptory pro erytropoetin byly také nalezeny na povrchu některých nádorových buněk. Podobně jako u jiných růstových faktorů existuje obava, že by erytropoetiny mohly stimulovat růst jakéhokoliv typu malignity. Několik kontrolovaných studiích neprokázalo, že by erytropoetiny zvyšovaly celkové přežití nebo snižovaly riziko progrese nádoru u pacientů s anémií související s rakovinou. Několik kontrolovaných klinických studií, ve kterých byly erytropoetiny podávány pacientům trpícím různými druhy běžně se vyskytujících nádorů, včetně dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku, karcinomu plic a karcinomu prsu, prokázaly nevysvětlitelnou nadměrnou mortalitu. V kontrolovaných klinických studiích ukázalo použití Epoetinu alfa a jiných ESA toto: • zkrácení času do progrese tumoru u pacientů s pokročilým karcinomem hlavy a krku, kteří podstupovali radioterapii, když byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu vyšší než 14 g/dl (8,7 mmol/l), • zkrácení celkového přežití a zvýšení mortality související s progresí choroby ve 4. měsíci u pacientů s metastatickým karcinomem prsu, kteří dostávali chemoterapii, pokud byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu 12-14 g/dl (7,5 -8,7 mmol/l), • zvýšení rizika úmrtí při podávání k dosažení hladiny hemoglobinu 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacientů s aktivní malignitou bez chemoterapie nebo radioterapie. ESA nejsou indikovány pro použití u této populace pacientů. Vzhledem k výše uvedenému by měla být krevní transfúze v určitých klinických situacích preferovanou léčbu pro anémii u pacientů s rakovinou. Rozhodnutí o podání rekombinantních erytropoetinů by mělo vycházet ze zhodnocení poměru přínosu a rizika s účastí jednotlivého pacienta, které by mělo vzít v úvahu specifický klinický kontext. Faktory, které by měly být při tomto hodnocení zváženy, by měly zahrnovat typ nádoru a jeho stádium, stupeň anémie, očekávanou délku života, prostředí, v němž je pacient léčen a preference pacienta (viz bod 5.1). Tento léčivý přípravek obsahuje fenylalanin, který může být škodlivý pro osoby s fenylketonurií.

57

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tzn. , že je v podstatě bez sodíku. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Neexistují žádné důkazy o tom, že by léčba erytropoetinem měnila metabolismus jiných léčivých přípravků. Jelikož ale červené krvinky váží cyklosporin, existuje potenciál pro interakce s jinými léčivými přípravky. V případě současného podávání erytropoetinu s cyklosporinem je třeba sledovat hladinu cyklosporinu v krvi a v případě, že dojde k nárůstu hematokritu, je třeba dávku cyklosporinu upravit. Nejsou známy žádné důkazy, že dochází k interakci mezi epoetinem alfa a G-CSF nebo GM-CSF pokud jde o hematologickou diferenciaci nebo proliferaci bioptického vzorku nádoru in vitro. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Nebyly provedeny adekvátní a dostatečně kontrolované studie u těhotných žen. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Není známo, zda se exogenní epoetin zeta vylučuje do mateřského mléka. Proto by se erytropoetin měl v těhotenství a během kojení obecně používat pouze v případě, kdy jeho potenciální prospěch převáží potenciální riziko, které hrozí plodu. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Silapo nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Spouhrn bezpečnostního profilu Údaje z klinických studií přípravku Silapo jsou v souladu s bezpečnostním profilem jiných registrovaných erytropoetinů. Na základě výsledků klinických studií s jinými registrovanými erytropoetiny se přibližně u 8% pacientů léčených erytropoetinem projeví nejspíše nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky během léčby erytropoetinem byly zaznamenány hlavně u pacientů s chronickým renálním selháním nebo malignitami, přičemž se nejčastěji jedná o bolest hlavy a zvýšení krevního tlaku v závislosti na dávce. Může se vyvinout hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii. Je třeba sledovat vznik náhlé a bodavé migrenózní bolesti hlavy jako možného varovného signálu. U pacientů užívajících přípravky podporující erytropoezu, byly hlášeny trombotické a cévní příhody, například ischemie myokardu, infarkt myokardu, mozkové krvácení a mozkový infarkt, přechodná ischemická ataka, hluboká žilní trombóza, arteriální trombóza, plicní embolie, aneurysma, trombóza sítnice a srážení krve v umělé ledvině. Protilátkami zprostředkovaná erytroblastopenie (PRCA) byla hlášena po léčbě epoetinem alfa prováděné po dobu několika měsíců až let. U většiny z těchto pacientů byly zjištěny protilátky proti erythropoetinu (viz body 4.3 a 4.4). Tabulkový přehled nežádoucích účinků V tomto bodě je frekvence výskytu nežádoucích účinků definována následovně: Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (četnost výskytu nelze z dostupných dat určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti. Frekvence se může lišit v závislosti na indikaci.

Třída orgánových

Frekvence

Nežádoucí účinek 58

systémů Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné Četnost není známa

Thrombocytóza (viz bod 4.4) Erythroblastopenie způsobená protilátkou (PRCA)

vzácné Velmi vzácné

Hypersenzitivní reakce Anafylaktické reakce Závratě (pacienti s chonickým selháním ledvin) Bolest hlavy (pacienti s karcinomem) mrtvice závratě (pacienti s karcinomem) bolest hlavy (u pacientů s chronickým selháním ledvin) Cerebrální krvácení cerebrální infarkt Hypertenzní encefalopatie Přechodné ischemické záchvaty Sítnicová trombóza Infarkt myokardu Ischemie myokardu

Velmi časté Poruchy nervového sytému časté Méně časté Četnost není známa Poruchy oka

Četnost není známa

Srdeční poruchy

Četnost není známa časté

Cévní poruchy Četnost není známa Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

časté Četnost není známa

Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

časté Velmi vzácné Četnost není známa Velmi časté časté

Velmi časté

časté 59

Hluboká žilní trombóza (pacienti s karcinomem) Zvýšení krevního tlaku Aneuryzma Arteriální trombóza Hluboká žilní trombóza (pacienti s chronickým selháním ledvin) Hypertenzní krize Plicní embolie (pacienti s karcinomem) Plicní embolie (pacienti s chronickým selháním ledvin) Nespecifikované kožní vyrážky angioedem svědění Bolest kloubů (pacienti s chronickým selháním ledvin) Bolest kloubů (pacienti s karcinomem) Příznaky podobné chřipce (pacienti s chronickým selháním ledvin) Pocit slabosti (pacienti s chronickým selháním ledvin) Únava (pacienti s chronickým selháním ledvin) Příznaky podobné chřipce (pacienti

Poranění, otravy a procedurální komplikace

s karcinomem) Pocit slabosti (patienti s karcinomem) únava (patienti s karcinomem) Ucpávání umělé ledviny

časté

Hemodialyzovaní dospělí a pediatričtí pacienti, peritoneálně dialyzovaní dospělí, a dosud nedialyzovaní dospělí pacienti s renální insuficiencí: Nejčastější nežádoucí reakce při léčbě epoetinem alfa je zvýšení krevního tlaku či zhoršení stávající hypertenze úměrné podané dávce. Toto zvýšení krevního tlaku lze léčit jinými léčivými přípravky. Mimoto se doporučuje monitorování krevního tlaku především na počátku terapie. V ojedinělých případech se u pacientů s normálním nebo nízkým krevním tlakem objevily také tyto reakce: hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii (například bolestmi hlavy a zmateností) a generalizované tonickoklonické křeče, vyžadující okamžitý zásah lékaře a intenzivní lékařskou péči. Zvláštní pozornost je třeba věnovat náhlým bodavým migrenózním bolestem hlavy jako možnému varovnému signálu. Může dojít k trombóze arteriovenózní spojky, zejména u pacientů s tendencí k hypotenzi nebo s komplikacemi na arteriovenózních shuntech (například stenózy, výdutě atd.). U těchto pacientů doporučujeme časnou revizi shuntu a jako prevenci trombózy například podávání kyseliny acetylsalicylové. Dospělí pacienti s nádorovým onemocněním a symptomatickou anémií léčení chemoterapií U pacientů léčených epoetinem alfa se může vyvinout hypertenze. Proto je třeba pečlivě monitorovat koncentraci hemoglobinu a krevní tlak. U pacientů, kteří užívali přípravky podporující erytropoezu, byl zjištěn zvýšený výskyt trombotických cévních příhod (viz bod 4.4 a bod 4.8 – Celkové poruchy). Pacienti podstupující chirurgický zákrok v programech autologního dárcovství Bez ohledu na léčbu erytropoetinem může u pacientů podstupujících chirurgický zákrok, kteří v důsledku opakované flebotomie trpí některým z kardiovaskulárních onemocnění, dojít k trombotickým a vaskulárním příhodám. Proto by se u takových pacientů měla provádět rutinní náhrada objemu. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování Terapeutická rezerva erytropoetinu je velice široká. Předávkování erytropoetinem může vyvolat účinky, které budou nástavbou farmakologických účinků hormonu. Bude-li hladina hemoglobinu příliš vysoká, je možné provést flebotomii. V případě potřeby je nutné poskytnout dodatečnou podpůrnou péči. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

60

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiné antianemické přípravky, erytropoetin ATC kód: B03XA01 Silapo je bilogicky podobný přípravek. Detailní informace jsou dostupné na stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu. Farmakodynamika Erytropoetin je glykoprotein , který stimuluje, jako mitotický stimulační faktor a diferenciační hormon, tvorbu erytrocytů z prekurzorů v prostoru kmenových buněk. Zdánlivá molekulová hmotnost erytropoetinu je 32 000-40 000 daltonů. Bílkovinná část molekuly přispívá asi z 58% k celkové molekulární hmotnosti a skládá se ze 165 aminokyselin. Čtyři uhlohydrátové řetězce jsou s bílkovinou spojeny třemi N-glykosidickými vazbami a jednou O-glykosidickou vazbou. Aminokyselinová sekvence a uhlohydrátové složení epoetinu zeta je identické jako u endogenního lidského erytropoetinu, který byl izolován z moči anemických pacientů. Biologická účinnost erytropoetinu byly prokázána na několika zvířecích modelech in vivo (normální a anemičtí potkani, polycytemické myši). Po podání erytropoetinu se počet erytrocytů, hodnoty Hb a počet retikulocytů zvýší, a stejně tak poroste i rychlost inkorporace 59Fe. Zvýšená rychlost inkorporace 3H thymidinu do erytroidních nukleotidních buněk sleziny byla zjištěna in vitro (buněčná kultura myší sleziny) po inkubaci s erytropoetinem. Pomocí buněčných kultur buněk lidské kostní dřeně by bylo možné ukázat, že erytropoetin stimuluje specificky erytropoézu a neovlivňuje leukopoézu. Cytotoxické působení erytropoetinu na buňky kostní dřeně se nepodařilo zjistit. Stejně jako u jiných hematopoetických růstových faktorů prokázal erytropoetin stimulační vlastnosti in vitro na endoteliálních lidských buňkách. Klinická účinnost a bezpečnost 721 pacientů trpících rakovinou a podstupujících ne-platinovou chemoterapii byly zařazeno do tří studií kontrolovaných placebem, 389 pacientů s hematologickými malignitami (221 s mnohočetným myelomem, 144 s ne-Hodgkinovým lymfomem a 24 s dalšími hematologickými malignitami) a 332 se solidními nádory (172 s nádorem prsu, 64 s gynekologickým nádorem, 23 s nádorem plic, 22 s nádorem prostaty, 21 s gastrointestinálním nádorem a 30 s jinými typy nádoru). Do dvou velkých otevřených studií bylo zařazeno 2 697 pacientů trpících rakovinou a podstupujících ne-platinovou chemoterapii, 1 895 se solidními nádory (683 s nádorem prsu, 260 s nádorem plic, 174 s gynekologickým nádorem, 300 s gastrointestinálním nádorem a 478 s jinými typy nádoru) a 802 s hematologickými malignitami. Prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie prováděná s 375 anemickými pacienty s různými nemyeloidními malignitami a podstupujícími ne-platinovou chemoterapii ukázala výrazné snížení následků souvisejících s anemií (např. únava, menší energie, snížení aktivity), měřeno s použitím následujících nástrojů a stupnic: všeobecná stupnice funkčního hodnocení léčby rakoviny-anémie (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia - FACT-An), stupnice únavy FACT-An a lineární analogová stupnice rakoviny (Cancer Linear Analogue Scale CLAS). Dvě menší randomizované, placebem kontrolované studie neukázaly výrazné zlepšení parametrů kvality života na stupnici EORTC-QLQ-C30 ani na stupnici CLAS. Erytropoetin je růstový faktor, který primárně stimuluje produkci červených krvinek. Receptory erytropoetinu se mohou objevit na povrchu různých nádorových buněk. Přežití a progrese nádoru byly zkoumány v pěti velkých kontrolovaných studiích, které zahrnovaly celkem 2 833 pacientů, z nichž čtyři byly dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie a jedna byla otevřená studie. Studie nabíraly buď pacienty, kteří byli léčeni chemoterapií (dvě studie) nebo 61

používaly populace pacientů, u nichž nebyly indikovány látky stimulující erytropoézu: anémie u pacientů s karcinomem bez chemoterapie a pacientů s karcinomem hlavy a krku, kteří dostávali chemoterapii. Cílová koncentrace hemoglobinu ve dvou studiích byla > 13 g/dl. Ve zbývajících třech studiích byla 12 - 14 g/dl. V otevřené; studii nebyl rozdíl v celkovém přežití mezi pacienty, kteří byli léčeni rekombinantním lidským erytropoetinem a kontrolami. Ve čtyřech studiích kontrolovaných placebem se pohyboval poměr rizika pro celkové přežití mezi 1,25 a 2,47 ve prospěch kontrol. Tyto studie ukázaly konzistentní nevysvětlený statisticky významný nárůst mortality u pacientů, kteří měli anémii spojenou s různými běžnými typy rakoviny, kteří dostávali rekombinantní lidský erytropoetin, ve srovnání s kontrolami. Celkové přežití ve studiích nebylo možné uspokojivě vysvětlit rozdílem v incidenci trombózy a souvisejících komplikací u těch, kteří dostávali rekombinantní lidský erytropoetin a těch v kontrolní skupině. Byla provedena také systematická analýza zahrnující více než 9 000 pacientů s karcinomem účastnících se na 57 klinických studiích. Metaanalýza údajů o celkovém přežití poskytla bodový odhad poměru rizika 1,08 ve prospěch kontrol (95 % interval spolehlivosti: 0,99, 1,18; 42 studií a 8 167 pacientů). Zvýšené relativní riziko trombembolické příhody (RR 1,67, 95% interval spolehlivosti: 1,35, 2,06, 35 studií a 6 769 pacientů) bylo pozorováno u pacientů léčených rekombinantním lidským erytropoetinem. Existuje zvýšené riziko trombembolické příhody u pacientů s karcinomem léčených rekombinantním lidským erytropoetinem a negativní vliv na celkové přežití není možné vyloučit. Rozsah v jakém by tyto výsledky mohly platit pro podávání rekombinantního lidského erytropoetinu pacientům s karcinomem, kteří jsou léčeni chemoterapií, pro dosažení koncentrací hemoglobinu menších než 13 g/dl, je nejasný, protože do analyzovaných dat bylo zařazeno pouze málo pacientů s těmito charakteristikami. Analýzy dat byly provedeny na více než 13 900 pacientech léčených na rakovinu (chemo-, radio-, chemoradio- nebo bez terapie), kteří se účastnili 53 kontrolovaných studií zahrnujících různé epoetiny. Metaanalýza údajů o celkovém přežití poskytla bodový odhad poměru rizika 1,06 ve prospěch kontrol (95% interval spolehlivosti: 1,00; 1,12; 53 studií a 13 933 pacientů), u pacientů léčených chemoterapií byl tento celkový poměr rizika přežití 1,04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 studií a 10 441 pacientů). Metaanalýzy také indikovaly konzistentně a významně zvýšení relativního rizika případů tromboembolie u pacientů s rakovinou užívajících rekombinantní lidský erytropoetin (viz bod.4.4). V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii se zařazenými 4 038 pacienty, kteří nebyli dialyzováni s diabetem typu 2 a hladinou hemoglobinu ≤ 11 g/dl, pacienty kteří byli léčeni buď darbepoetinem alfa k dosažení cílové hladiny hemoglobinu 13 g/dl nebo placebem /viz bod 4.4). Studie neprokázala snížení rizika všech případů úmrtnosti, kardiovaskulární úmrtnosti nebo konečné fáze renálního onemocnění (ESRD). Analýza jednotlivých případů ukázala následující HR (95% CI): úmrtí 1,05 (0,92, 1,21), mrtvice 1,92 (1,38, 2,68), městnavé srdeční selhání (CHF) 0,89 (0,74, 1,08), infarkt myokardu (MI) 0,96 (0,75, 1,23), hospitalizaci kvůli ischémii myokardu 0,84 (0,55, 1,27), ESRD 1,02 (0,87, 1,18). Souhrnné post-hoc analýzy klinických studií ESA byly provedeny u pacientů s CRF (na dialýze, nepodstupujících dialýzu, diabetických a nediabetických pacientů).Byla pozorována tendence směrem ke zvýšení odhadovaného rizika mortality z jakýchkoli příčin, kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod spojených s vyššími kumulativními dávkami ESA nezávislé na stavu diabetu nebo na dialýze (viz body 4.2 a 4.4). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Intravenózní podání Měřením erytropoetinu po intravenózním podání několikanásobné dávky odhalilo poločas rozpadu přibližně 4 hodin u zdravých jedinců a o něco delší poločas rozpadu (přibližně 5 hodin) u pacientů s renálním selháním. U dětí byl zaznamenán poločas rozpadu přibližně 6 hodin. Subkutánní podání Po subkutánní injekci jsou hladiny erytropoetinu v séru mnohem nižší než hladiny, kterých se dosáhne po intravenózní injekci. Tyto hladiny se zvyšují pomalu a nejvyšší úrovně dosáhnou mezi 12 a 18 62

hodinami po podání dávky. Nejvyšší úroveň je vždy výrazně pod úrovní, které se dosáhne při intravenózním podání (přibližně 1/20 hodnoty). Nedochází k žádné akumulaci: hladiny zůstávají stejné, ať se měří 24 hodin po první injekci nebo 24 hodin po poslední injekci. V případě podkožního podání se poločas rozpadu obtížně stanovuje, ale odhaduje se na 24 hodin. Biodostupnost erytropoetinu podávaného subkutánní injekcí je mnohem nižší než u intravenózně podávaného léčivého přípravku: přibližně 20%. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku V některých předklinických toxikologických studiích na psech a potkanech, ne však na opicích, byla léčba erytropoetinem spojována se subklinickou fibrózou kostní dřeně (fibróza kostní dřeně je známá komplikace chronického renálního selhání u lidí a může mít souvislost se sekundárním hyperparatyroidismem nebo neznámými faktory. Výskyt fibrózy kostní dřeně ve studii pacientů na hemodialýze, kteří byli léčeni erytropoetinem po dobu 3 let, nebyl ve srovnání s odpovídající kontrolní skupinou pacientů na dialýze, kteří nebyli léčeni erytropoetinem, zvýšený). Studie na zvířatech ukázaly, že erytropoetin snižuje tělesnou hmotnost plodu, zpožďuje osifikaci a zvyšuje úmrtnost plodu, je-li podáván v týdenních dávkách přibližně 20 krát vyšších, než je doporučená týdenní dávka pro člověka. Tyto změny se ale ve srovnání s poklesem tělesné hmotnosti matky považují za vedlejší. Erytropoetin nevykázal žádné změny ve zkouškách mutagenity buněčných kultur bakterií a savců ani u in vivo zkoušek na mikrojádra u myší. Dlouhodobé studie kancerogenity nebyly provedeny. V odborné literatuře lze nalézt rozporuplná tvrzení ohledně skutečnosti, zda může erytropoetin hrát významnější roli při podpoře nádorového bujení. Tato tvrzení jsou založena na zjištěních in vitro ze vzorků lidských nádorů, ale jejich důležitost v klinické praxi je nejistá. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogenfosforečnan sodného Chlorid sodný Dihydrát chloridu vápenatého Polysorbát 20 Glycin Leucin Izoleucin Treonin Kyselina glutamová Fenylalanin Voda na injekci Hydroxid sodný (k úpravě pH) Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) 6.2 Inkompatibility Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky. 6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců 63

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2°C – 8°C). Chraňte před mrazem. Předplněnou injekční stříkačku uchovávejte ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před

světlem. Pro usnadnění ambulantního použití může pacient vyjmout přípravek z chladničky a uchovávat jej jednorázově po dobu maximálně 3 dnů při pokojové teplotě (maximálně do 25°C). 6.5 Druh obalu a velikost balení 0,4 ml injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce (sklo typu I) s připevněnou ocelovou injekční jehlou a pryžovým uzávěrem potaženým polytetrafluoretylenem (PTFE). Jedno balení obsahuje 1 nebo 6 předplněných injekčních stříkaček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Návod k zacházení s přípravkem Silapo: 1. Vyjměte jednu injekční stříkačku z blistru a zkontrolujte, zda je v ní obsažený roztok čirý, bezbarvý, a nejsou v něm prakticky žádné viditelné částice. 2. Odstraňte z jehly injekční stříkačky ochranné víčko, podržte injekční stříkačku ve svislé poloze a zlehka stiskněte píst směrem nahoru, čímž z injekční stříkačky a jehly vytlačíte vzduch. 3. Injekční stříkačka je nyní připravená k použití. Přípravku Silapo se nesmí použít v případě, že • přebal blistru je porušen nebo je blistr jakkoli poškozen; • tekutina je zabarvená nebo jsou v ní vidět vznášející se částice; • z předplněné injekční stříkačky došlo k úniku jakéhokoli množství tekutiny nebo je uvnitř uzavřeného blistru patrná kondenzace; • mohlo dojít k jeho náhodnému zmrznutí. Tento léčivý přípravek je pouze pro jednorázové použití. Přípravkem netřepat. Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/07/432/007 EU/1/07/432/008

64

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 18. prosince 2007 Datum posledního prodloužení: 20. prosince 2012 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Detailní informace o tomto léčivém přípravku jsou dostupné na stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu

65

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Silapo 5 000 IU/0,5 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 předplněná injekční stříkačka s 0,5 ml injekčního roztoku obsahuje 5 000 mezinárodních jednotek (International Units IU) epoetinum zeta* (rekombinantního lidského erytropoetinu). Roztok obsahuje 10 000 IU epoetinu zeta v 1 ml. *Vyrobeno rekombinantní technologií DNA v buněčné řadě vaječníku čínského křečka. Pomocná látka se známým vlivem: Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,25 mg fenylalaninu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Čirý, bezbarvý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace −

−

−

Léčba symptomatické anémie spojené s chronickým renálním selháním (CHRS) u dospělých a dětských pacientů: o Léčba anémie spojené s chronickým renálním selháním u dospělých a dětských pacientů na hemodialýze a dospělých pacientů na peritoneální dialýze (viz bod 4.4). o Léčba závažné anémie ledvinového původu doprovázené klinickými příznaky u dospělých pacientů s ledvinovou nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu (viz bod 4.4). Léčba anémie a snížení nutnosti transfúze u dospělých pacientů podstupujících chemoterapii pro solidní nádory, maligní lymfom nebo mnohočetný myelom, a s rizikem nutnosti podání transfúze z důvodu posouzení celkového zdravotního stavu pacienta (např. kardiovaskulární stav, chudokrevnost existující již před začátkem chemoterapie). Silapo lze použít ke zvýšení dostupnosti autologní krve u pacientů v dárcovském programu. Jeho použití v této indikaci musí být v rovnováze s rizikem tromboembolických příhod. Léčba by se měla podávat pouze pacientům s mírnou anémií (bez nedostatku železa), pokud postupy pro konzervování krve nejsou dostupné nebo účinné nebo pokud plánovaný zvolený velký chirurgický zákrok vyžaduje velký objem krve (4 a více jednotek pro ženy nebo 5 a více jednotek pro muže).

4.2 Dávkování a způsob podání Léčbu přípravkem Silapo je třeba zahájit pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s vedením pacientů s výše uvedenými indikacemi. Dávkování 66

−

Léčba symptomatické anémie u dospělých a dětských pacientů s chronickým renálním selháním:

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. Cílová koncentrace hemoglobinu je 10 až 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), s výjimkou pediatrických pacientů, u nichž by koncentrace hemoglobinu měla být 9,5 až 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Horní mez cílové koncentrace hemoglobinu by neměla být překročena. Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohlaví a celkové zátěži chorobou. Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu a stavu pacienta je nezbytné. Přípravek Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně za účelem zvýšení hladiny hemoglobinu ne více, než na 12 g/dl (7,5 mmol/l). Vzhledem k variabilitě u pacienta je možné občas pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu. Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba se vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl. Postup, pro vhodnou úpravu dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l), je popsán níže. Je třeba zabránit zvýšení hladiny hemoglobinu více než 2 g/dl (1,25 mmol/l) v průběhu čtyř týdnů. Pokud k tomu dojde, je třeba provést odpovídající úpravu dávky tak, jak je popsáno. Pacienti mají být důkladně monitorováni, aby byla zajištěna adekvátní kontrola příznaků anémie při použití nejnižší účinné vyzkoušené dávky přípravku Silapo a udržení koncentrace hemoglobinu pod nebo na 12 g/dl (7,5 mmol/l). Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobinu na Silapo, mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověď (viz body 4.4 a 5.1). U pacientů s chronickým renálním selháním a klinicky prokázanou ischemickou chorobou srdeční nebo městnavým srdečním selháním by při udržování koncentrace hemoglobinu neměl být překročen horní limit cílové koncentrace hemoglobinu. Dospělí pacienti na hemodialýze Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. Léčba je rozdělena do dvou etap: 1. Korekční fáze: 50 IU/kg 3krát týdně. Je-li nutné dávku upravit, měla by se tato úprava provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů. V jednotlivých krocích této úpravy by se dávka měla zvyšovat nebo snižovat o 25 IU/kg 3krát týdně. 2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Celková doporučená týdenní dávka je 75 až 300 IU/kg. Podle dostupných klinických údajů může být u pacientů s velice nízkou počáteční hodnotou hemoglobinu (< 6 g/dl nebo < 3,75 mmol/l) nutné použít vyšších udržovacích dávek než u pacientů, jejichž počáteční anémie je méně závažná (Hb > 8 g/dl nebo > 5 mmol/l). Dětští pacienti na hemodialýze Léčba je rozdělena do dvou etap: 1. Korekční fáze: 50 IU/kg 3krát týdně intravenózně. Je-li nutné dávku upravit, měla by se tato úprava provádět postupně v krocích o 25 IU/kg 3krát týdně v intervalech alespoň 4 týdnů, dokud nebude dosaženo požadovaného cíle.

67

2. Udržovací fáze:

Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 9,5 do 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

Děti s tělesnou váhou do 30 kg vyžadují obvykle vyšší údržovací dávky než děti s tělesnou váhou vyšší než 30 kg a dospělí. Následující udržovací dávky byly například zaznamenány v klinických studiích po 6 měsících léčby.

Hmotnost (kg) < 10 10-30 > 30

Dávka (IU/kg 3krát týdně) Střední hodnota Obvyklá udržovací dávka 100 75-150 75 60-150 33 30-100

Podle dostupných klinických údajů může být u pacientů s velice nízkou počáteční hodnotou hemoglobinu (< 6,8 g/dl nebo < 4,25 mmol/l) nutné použít vyšších udržovacích dávek než u pacientů, jejichž počáteční hodnota hemoglobinu je vyšší (Hb > 6,8 g/dl nebo > 4,25 mmol/l). Dospělí pacienti na peritoneální dialýze Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. Léčba je rozdělena do dvou etap: 1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/kg 2krát týdně. 2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: (Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l).Udržovací dávka od 25 do 50 IU/kg 2krát týdně ve 2 stejných dávkách. Dospělí pacienti s renální insuficiencí, ale dosud bez dialýzy Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. Léčba je rozdělena do dvou etap: 1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/k 3krát týdně; poté v případě potřeby zvýšení dávky po o 25 IU/kg (3krát týdně), dokud nebude dosaženo požadovaného cíle (nutno provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů). 2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržovací dávka od 17 do 33 IU/kg 3krát týdně. Maximální dávka by neměla překročit 200 IU/kg 3krát týdně. −

Léčba pacientů s anémií indukovanou chemoterapií

Přípravek Silapo by se měl podávat subkutánně pacientům s anémií (např. koncentrace hemoglovinu ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohláví a celkové zátěži chorobou. Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu pacienta a stavu je nezbytné. Vzhledem k variabilitě u pacienta je možné občas pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba se vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l). Postup, pro vhodnou úpravu dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l), je popsán níže.

68

Pacienti by měli být důkladně monitorováni, aby se zajistilo, že nejnižší schválená dávka připravku Silapo je použita pro zajištění adekvátní kontroly příznaků anémie. Léčba přípravkem Silapo by měla pokračovat až do uplynutí jednoho měsíce po skončení chemoterapie. Počáteční dávka je 150 IU/kg podávaná subkutánně 3krát týdně. Alternativně lze přípravek Silapo podávat s počáteční dávkou 450 IU/kg subkutánně jednou týdně. Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o ≥ 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu po 4 týdnech léčby, měla by dávka zůstat na 150 IU/kg 3krát týdně nebo 450 IU/kg jednou týdně. Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytů se zvýšil o < 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu, zvyšte dávku na 300 IU/kg 3krát týdně. Pokud se po dalších 4 týdnech léčby dávkou 300 IU/kg 3krát týdně zvýšil hemoglobin o ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o ≥ 40 000 buněk/µl, měla by dávka zůstat na úrovni 300 IU/kg 3krát týdně. Pokud se ale hemoglobin zvýšil o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytů se zvýšil o < 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu, je reakce nepravděpodobná a léčba by se měla přerušit. Doporučený režim dávkování je popsán v následujícím diagramu: 150 IU/kg 3x/týden Nebo 450 IU/kg jednou týdně po 4 týdny

Zvýšení počtu retikulocytů o < 40 000/μl a zvýšení koncentrace Hb o < 1 g/dl

Zvýšení počtu retikulocytů o ≥40 000/μl nebo zvýšení koncentrace Hb o ≥1 g/d

Cílová koncentrace Hb (10 - 12 g/dl)

300 IU/kg 3x/týden Po 4 týdny

Zvýšení počtu retikulocytů o ≥40 000/μl nebo zvýšení koncentrace Hb o ≥1 g/dl

Zvýšení počtu retikulocytů o < 40 000/μl a zvýšení koncentrace Hb o < 1 g/dl

Přerušte terapii

69

Jakmile bylo dosaženo terapeutického cíle pro jednotlivého pacienta, dávka by měla být snížena o 25 až 50%, aby byla tato hladina hemoglobinu udržena. Příslušné titrování dávky je třeba zvážit. Úprava dávky Je-li rychlost nárůstu hemoglobinu > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l) za měsíc, měla by se dávka přípravku Silapo snížit o 25-50%. Překročí-li hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), přerušte léčbu, dokud hladina neklesne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) nebo nižší a poté léčbu přípravkem Silapo opět obnovte s dávkou o 25% nižší, než byla předchozí dávka. −

Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok v programu autologního dárcovství

Přípravek Silapo by se měl podávat intravenózně. Během celého období, kdy se daruje krev, by se měl přípravek Silapo podat vždy po skončení procedury darování krve. Mírně anemičtí pacienti (hematokrit 33-39%), u kterých je nutné předzásobení ≥ 4 jednotkami krve, by měli být léčeni přípravkem Silapo podávaným v dávce 600 IU/kg tělesné hmotnosti 2krát týdně po dobu 3 týdnů před chirurgickým zákrokem. Všem pacientům léčeným přípravkem Silapo by se mělo podávat odpovídající množství doplňkového železa (např. 200 mg elementárního železa perorálně jednou denně) po celou dobu léčby. Doplňování železa by mělo začít co nejdříve, i několik týdnů před zahájením autologního předzásobení, aby se před zahájením léčby přípravkem Silapo dosáhlo vysoké hladiny železa. Způsob podání Intravenózní injekce Dávka by se měla podávat alespoň po dobu 1-5 minut, v závislosti na celkové dávce. U pacientů na hemodialýze lze podat bolusovou injekci během samotné dialýzy přes vhodný žilní vstup vedení pro dialýzu. Alternativně lze injekci podat na konci samotné dialýzy přes trubičku s jehlou zavedenou do píštěle; poté by mělo následovat 10 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) k vypláchnutí trubičky a zajištění uspokojivého zavedení léčivého přípravku do krevního oběhu. U pacientů, kteří reagují na léčbu chřipce podobnými příznaky, je lepší provádět aplikaci pomaleji. Přípravek Silapo se nesmí podávat intravenózní infuzí. Přípravek Silapo nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky (viz bod 6.2). Subkutánní injekce Obecně by se v jednom místě vpichu neměl překročit maximální objem 1 ml. V případě větších objemů by se pro injekci mělo zvolit více než jedno místo. Injekce se podávají do končetin nebo přední břišní stěny. Instrukce o zacházení s léčivým přípravkem před podáním jsou uvedeny v bodě 6.6. 4.3 Kontraindikace − − − −

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1. Pacientům, u nichž se po léčbě jakýmkoli erytropoetinem rozvine čistá aplázie červené krevní řady (PRCA), se Silapo ani žádný jiný erytropoetin nesmí podávat (viz bod 4.4). Nekontrolovaná hypertenze U indikace „zvýšení dostupnosti autologní krve“: infarkt myokardu nebo mrtvice v průběhu 70

−

měsíce, který předchází léčbu, nestabilní angína pectoris, zvýšené riziko vzniku hluboké žilní trombózy, jako např. žilní tromboembolická choroba v anamnéze. Pacienti, kterým není možno z jakéhokoli důvodu podávat adekvátní antitrombotickou profylaxi.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Obecné informace Při léčbě přípravkem Silapo může stejně jako u všech pacientů užívajících erytropoetin dojít ke zvýšení krevního tlaku. Krevní tlak je třeba bedlivě sledovat a odpovídajícím způsobem upravovat u všech pacientů, kteří ještě nemají zkušenosti s léčbou epoetinem, a to před zahájením léčby přípravkem Silapo, na jejím začátku i v jejím průběhu. Může vzniknout potřeba zintenzívnit či posílit léčbu zvýšeného krevního tlaku. Nelze-li krevní tlak dostat pod kontrolu, měla by se léčba přípravkem Silapo přerušit. Přípravek Silapo by se měl používat s opatrností také v případě epilepsie nebo chronického jaterního selhání. Během léčby erytropoetinem může dojít k mírnému nárůstu počtu krevních destiček v běžném rozsahu, který bude závislý na podané dávce. V průběhu kontinuální léčby se počet krevních destiček opět vrátí do normálu. Během prvních 8 týdnů léčby se doporučuje počet krevních destiček pravidelně sledovat. Před zahájením léčby přípravkem Silapo a v jejím průběhu je třeba vzít v úvahu také veškeré další příčiny anémie (nedostatek železa, hemolýzu, ztrátu krve, nedostatek vitamínu B12 nebo folátů) a léčit je. Ve většině případů poklesnou hodnoty feritinu v séru souběžně s nárůstem objemu červených krvinek oddělených od plazmy. Aby byla zajištěna optimální odpověď na erytropoetin, je třeba zajistit adekvátně vysokou hladinu železa: − u pacientů s chronickým renálním selháním, jejichž hladina feritinu v séru je nižší než 100 ng/ml, se doporučuje doplňování železa, např. 200-300 mg/denně perorálně (100200 mg/denně u dětských pacientů); − u všech pacientů trpících rakovinou, jejichž saturace transferinu je nižší než 20%, se doporučuje perorální substituce železa 200-300 mg/denně. Všechny tyto doplňkové faktory anémie by se měly pečlivě zvážit také při rozhodování o zvýšení dávky erytropoetinu u pacientů trpících rakovinou. Paradoxní snížení hemoglobinu a vznik závažné anémie doprovázený nízkým počtem retikulocytů by mělo být důvodem k okamžitému přerušení léčby erytropoetinem a provedení testů na přítomnost erytropoetinových protilátek. Tyto případy byly hlášeny u pacientů s hepatitidou C při současném užívání epoetinů s interferonem a ribavirinem. Epoetiny nejsou schváleny v léčbě anémie doprovázené žloutenkou typu C. Aby se zvýšila vystopovatelnost přípravků stimulujících tvorbu epoetinů (ESA), mělo by být jméno předepsaného přípravku stimulujícího tvorbu epoetinu (ESA) zřetelně zaznamenáno (uvedeno) v pacientově složce. Během přípravy pacienta před samotným chirurgickým zákrokem by se měla vždy dodržovat správná praxe nakládání s krví. Pacienti s chronickým renálním selháním Koncentrace hemoglobinu U pacientů s chronickým renálním selháním by neměla udržovací koncentrace hemoglobinu překročit horní mez cílové koncentrace hemoglobinu, která je doporučena v bodě 4.2. V klinických studiích bylo pozorováno zvýšení rizika úmrtí, závažných kardiovaskulárních příhod nebo cerebrovaskulárních 71

příhod včetně mrtvice při podávání ESA pro zajištění cílové hladiny hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolované klinické studie neprokázaly významnější přínos, který by souvisel s podáváním erytropoetinů, pokud je koncentrace hemoglobinu zvýšena nad hladinu, která je nutná pro kontrolu příznaků anémie a pro předejítí krevní tranfúze. Hladina hemoglobinu by se měla pravidelně měřit, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Rychlost nárůstu hemoglobinu by měla být přibližně 1 g/dl (0,62 mmol/l) za měsíc a neměla by překročit 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc, , aby se minimalizovalo riziko vzniku či zhoršení hypertenze. Pacienti s chronickám selháním ledvin léčení přípravkem Silapo podávaným subkutánně by měli být pravidelně sledování, aby se zjistil pokles účinnosti, který se projeví jako chybějící nebo snížená odpověď na léčbu Silapem u pacientů, kteří dříve na tuto terapii reagovali. Toto je charakterizováno trvalým poklesem hemoglobinu i přes zvýšení dávky Silapa. Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním, protože vysoké kumulující se dávky epoetinu mohou být spojeny se zvýšeným rizikem mortality, závažnými kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními příhodami. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobinu na epoetiny mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověd (viz body 4.2 a 5.1). Žádná odpověď na léčbu erytropoetinem by měla vést k urychlenému hledání příčinných faktorů. Jedná se např. o nedostatek železa, folátů nebo vitamínu B12, intoxikaci hliníkem, přidružené infekce, zánětlivé nebo traumatické příhody, skrytou ztrátu krve, hemolýzu a fibrózu kostní dřeně jakéhokoli původu. Případy PRCA způsobené neutralizujícími protilátkami byly u pacientů trpících chronickým renálním selháním, kterým byl erytropoetin podáván subkutánně, hlášeny velice zřídka. U pacientů s náhlým vznikem nedostatečné účinnosti, která se definuje jako pokles hemoglobinu (1-2 g/dl za měsíc) se zvýšenou nutností transfúze, je třeba stanovit počet retikulocytů a zjistit charakteristické příčiny takové nedostatečné odpovědi (např. nedostatek železa, folátu, vitaminu B12, intoxikace hliníkem, infekce nebo zánět, ztráta krve a hemolýza). Nepodaří-li se identifikovat žádnou příčinu, je třeba pro potřeby diagnózy PRCA zvážit vyšetření kostní dřeně. V případě diagnózy PRCA je třeba léčbu přípravkem Silapo okamžitě přerušit a zvážit provedení testů na protilátky proti erytropoetinu. Pacienti by neměli přecházet na jiný léčivý přípravek, protože protilátky proti erytropoetinu reagují zkříženě s jiným erytropoetiny. Je třeba vyloučit další příčiny čisté aplázie červené krevní řady a nasadit odpovídající léčbu. Doporučuje se pravidelně sledovat počet retikulocytů za účelem zjištění možného výskytu nedostatečné účinnosti u pacientů s chronickým renálním selháním. V ojedinělých případech byly pozorována hyperkalémie. U pacientů s chronickým renálním selháním může korekce anémie vést ke zvýšené chuti k jídlu a příjmu draslíku a proteinů. Je možné, že bude nutné pravidelně upravovat předepsanou dialýzu, aby se močovina, kreatinin a draslík udržely v požadovaném rozsahu. U pacientů s chronickým renálním selháním by se měly sledovat elektrolyty v séru. V případě zjištění zvýšené (nebo zvyšující se) hladiny draslíku v séru je třeba zvážit ukončení podávání erytropoetinu, dokud nedojde k nápravě hyperkalémie. V průběhu léčby erytropoetinem je během hemodialýzy často nutné zvýšit v důsledku nárůstu objemu červených krvinek oddělených od plazmy dávku heparinu . Není-li heparinizace optimální, je možná okluze dialyzačního systému. Na základě aktuálně dostupných informací nezvyšuje korekce anémie pomocí erytropoetinu u dospělých pacientů s renální nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu, rychlost progrese renální nedostatečnosti. 72

Dospělí pacienti trpící rakovinou a symptomatickou anémií, kteří podstupují chemoterapii U pacientů trpících rakovinou, kteří podstupují chemoterapii, by se při posuzování vhodnosti léčby přípravkem Silapo (pacient je vystaven riziku nutnosti podání transfúze) mělo vzít v potaz 2-3 týdenní prodlení mezi podáním erytropoetinu a výskytem červených krvinek vyvolaných erytropoetinem. Hladina hemoglobinu by se měla bedlivě sledovat, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Překročí-li rychlost nárůstu hemoglobinu 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc nebo pokud hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), je třeba pečlivě upravit dávku popsanou v bodu 4.2, aby se minimalizovalo riziko trombotických příhod (viz bod 4.2). Jelikož byl u pacientů trpících rakovinou, kterým se podávají erytropoetické přípravky (viz bod 4.8), pozorován zvýšený výskyt trombotických cévních příhod, je třeba toto riziko pečlivě zvážit v porovnání s prospěchem, který může léčba (pomocí přípravku Silapo) přinést, zvláště u pacientů trpících rakovinou se zvýšeným rizikem trombotických cévních příhod, jako např. obezitou, a u pacientů s trombotickými cévními příhodami v anamnéze (např. hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií). Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok, kteří se účastní autologního dárcovského programu Je třeba dodržovat veškerá zvláštní varování a upozornění související s autologním dárcovským programem, zvláště rutinní náhradou objemu. Potenciál pro růst nádoru Erytropoetiny jsou růstové faktory, které stimulují hlavně produkci červených krvinek. Receptory pro erytropoetin byly také nalezeny na povrchu některých nádorových buněk. Podobně jako u jiných růstových faktorů existuje obava, že by erytropoetiny mohly stimulovat růst jakéhokoliv typu malignity. Několik kontrolovaných studiích neprokázalo, že by erytropoetiny zvyšovaly celkové přežití nebo snižovaly riziko progrese nádoru u pacientů s anémií související s rakovinou. Několik kontrolovaných klinických studií, ve kterých byly erytropoetiny podávány pacientům trpícím různými druhy běžně se vyskytujících nádorů, včetně dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku, karcinomu plic a karcinomu prsu, prokázaly nevysvětlitelnou nadměrnou mortalitu. V kontrolovaných klinických studiích ukázalo použití Epoetinu alfa a jiných ESA toto: • zkrácení času do progrese tumoru u pacientů s pokročilým karcinomem hlavy a krku, kteří podstupovali radioterapii, když byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu vyšší než 14 g/dl (8,7 mmol/l), • zkrácení celkového přežití a zvýšení mortality související s progresí choroby ve 4. měsíci u pacientů s metastatickým karcinomem prsu, kteří dostávali chemoterapii, pokud byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu 12-14 g/dl (7,5 -8,7 mmol/l), • zvýšení rizika úmrtí při podávání k dosažení hladiny hemoglobinu 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacientů s aktivní malignitou bez chemoterapie nebo radioterapie. ESA nejsou indikovány pro použití u této populace pacientů. Vzhledem k výše uvedenému by měla být krevní transfúze v určitých klinických situacích preferovanou léčbu pro anémii u pacientů s rakovinou. Rozhodnutí o podání rekombinantních erytropoetinů by mělo vycházet ze zhodnocení poměru přínosu a rizika s účastí jednotlivého pacienta, které by mělo vzít v úvahu specifický klinický kontext. Faktory, které by měly být při tomto hodnocení zváženy, by měly zahrnovat typ nádoru a jeho stádium, stupeň anémie, očekávanou délku života, prostředí, v němž je pacient léčen a preference pacienta (viz bod 5.1). Tento léčivý přípravek obsahuje fenylalanin, který může být škodlivý pro osoby s fenylketonurií.

73

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tzn. , že je v podstatě bez sodíku. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Neexistují žádné důkazy o tom, že by léčba erytropoetinem měnila metabolismus jiných léčivých přípravků. Jelikož ale červené krvinky váží cyklosporin, existuje potenciál pro interakce s jinými léčivými přípravky. V případě současného podávání erytropoetinu s cyklosporinem je třeba sledovat hladinu cyklosporinu v krvi a v případě, že dojde k nárůstu hematokritu, je třeba dávku cyklosporinu upravit. Nejsou známy žádné důkazy, že dochází k interakci mezi epoetinem alfa a G-CSF nebo GM-CSF pokud jde o hematologickou diferenciaci nebo proliferaci bioptického vzorku nádoru in vitro. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Nebyly provedeny adekvátní a dostatečně kontrolované studie u těhotných žen. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Není známo, zda se exogenní epoetin zeta vylučuje do mateřského mléka. Proto by se erytropoetin měl v těhotenství a během kojení obecně používat pouze v případě, kdy jeho potenciální prospěch převáží potenciální riziko, které hrozí plodu. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Silapo nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Spouhrn bezpečnostního profilu Údaje z klinických studií přípravku Silapo jsou v souladu s bezpečnostním profilem jiných registrovaných erytropoetinů. Na základě výsledků klinických studií s jinými registrovanými erytropoetiny se přibližně u 8% pacientů léčených erytropoetinem projeví nejspíše nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky během léčby erytropoetinem byly zaznamenány hlavně u pacientů s chronickým renálním selháním nebo malignitami, přičemž se nejčastěji jedná o bolest hlavy a zvýšení krevního tlaku v závislosti na dávce. Může se vyvinout hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii. Je třeba sledovat vznik náhlé a bodavé migrenózní bolesti hlavy jako možného varovného signálu. U pacientů užívajících přípravky podporující erytropoezu, byly hlášeny trombotické a cévní příhody, například ischemie myokardu, infarkt myokardu, mozkové krvácení a mozkový infarkt, přechodná ischemická ataka, hluboká žilní trombóza, arteriální trombóza, plicní embolie, aneurysma, trombóza sítnice a srážení krve v umělé ledvině. Protilátkami zprostředkovaná erytroblastopenie (PRCA) byla hlášena po léčbě epoetinem alfa prováděné po dobu několika měsíců až let. U většiny z těchto pacientů byly zjištěny protilátky proti erythropoetinu (viz body 4.3 a 4.4). Tabulkový přehled nežádoucích účinků V tomto bodě je frekvence výskytu nežádoucích účinků definována následovně: Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (četnost výskytu nelze z dostupných dat určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti. Frekvence se může lišit v závislosti na indikaci.

Třída orgánových

Frekvence

Nežádoucí účinek 74

systémů Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné Četnost není známa

Thrombocytóza (viz bod 4.4) Erythroblastopenie způsobená protilátkou (PRCA)

vzácné Velmi vzácné

Hypersenzitivní reakce Anafylaktické reakce Závratě (pacienti s chonickým selháním ledvin) Bolest hlavy (pacienti s karcinomem) mrtvice závratě (pacienti s karcinomem) bolest hlavy (u pacientů s chronickým selháním ledvin) Cerebrální krvácení cerebrální infarkt Hypertenzní encefalopatie Přechodné ischemické záchvaty Sítnicová trombóza Infarkt myokardu Ischemie myokardu

Velmi časté Poruchy nervového sytému časté Méně časté Četnost není známa Poruchy oka

Četnost není známa

Srdeční poruchy

Četnost není známa časté

Cévní poruchy Četnost není známa Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

časté Četnost není známa

Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

časté Velmi vzácné Četnost není známa Velmi časté časté

Velmi časté

časté 75

Hluboká žilní trombóza (pacienti s karcinomem) Zvýšení krevního tlaku Aneuryzma Arteriální trombóza Hluboká žilní trombóza (pacienti s chronickým selháním ledvin) Hypertenzní krize Plicní embolie (pacienti s karcinomem) Plicní embolie (pacienti s chronickým selháním ledvin) Nespecifikované kožní vyrážky angioedem svědění Bolest kloubů (pacienti s chronickým selháním ledvin) Bolest kloubů (pacienti s karcinomem) Příznaky podobné chřipce (pacienti s chronickým selháním ledvin) Pocit slabosti (pacienti s chronickým selháním ledvin) Únava (pacienti s chronickým selháním ledvin) Příznaky podobné chřipce (pacienti

Poranění, otravy a procedurální komplikace

s karcinomem) Pocit slabosti (patienti s karcinomem) únava (patienti s karcinomem) Ucpávání umělé ledviny

časté

Hemodialyzovaní dospělí a pediatričtí pacienti, peritoneálně dialyzovaní dospělí, a dosud nedialyzovaní dospělí pacienti s renální insuficiencí: Nejčastější nežádoucí reakce při léčbě epoetinem alfa je zvýšení krevního tlaku či zhoršení stávající hypertenze úměrné podané dávce. Toto zvýšení krevního tlaku lze léčit jinými léčivými přípravky. Mimoto se doporučuje monitorování krevního tlaku především na počátku terapie. V ojedinělých případech se u pacientů s normálním nebo nízkým krevním tlakem objevily také tyto reakce: hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii (například bolestmi hlavy a zmateností) a generalizované tonickoklonické křeče, vyžadující okamžitý zásah lékaře a intenzivní lékařskou péči. Zvláštní pozornost je třeba věnovat náhlým bodavým migrenózním bolestem hlavy jako možnému varovnému signálu. Může dojít k trombóze arteriovenózní spojky, zejména u pacientů s tendencí k hypotenzi nebo s komplikacemi na arteriovenózních shuntech (například stenózy, výdutě atd.). U těchto pacientů doporučujeme časnou revizi shuntu a jako prevenci trombózy například podávání kyseliny acetylsalicylové. Dospělí pacienti s nádorovým onemocněním a symptomatickou anémií léčení chemoterapií U pacientů léčených epoetinem alfa se může vyvinout hypertenze. Proto je třeba pečlivě monitorovat koncentraci hemoglobinu a krevní tlak. U pacientů, kteří užívali přípravky podporující erytropoezu, byl zjištěn zvýšený výskyt trombotických cévních příhod (viz bod 4.4 a bod 4.8 – Celkové poruchy). Pacienti podstupující chirurgický zákrok v programech autologního dárcovství Bez ohledu na léčbu erytropoetinem může u pacientů podstupujících chirurgický zákrok, kteří v důsledku opakované flebotomie trpí některým z kardiovaskulárních onemocnění, dojít k trombotickým a vaskulárním příhodám. Proto by se u takových pacientů měla provádět rutinní náhrada objemu. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování Terapeutická rezerva erytropoetinu je velice široká. Předávkování erytropoetinem může vyvolat účinky, které budou nástavbou farmakologických účinků hormonu. Bude-li hladina hemoglobinu příliš vysoká, je možné provést flebotomii. V případě potřeby je nutné poskytnout dodatečnou podpůrnou péči. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

76

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiné antianemické přípravky, erytropoetin ATC kód: B03XA01 Silapo je bilogicky podobný přípravek. Detailní informace jsou dostupné na stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu. Farmakodynamika Erytropoetin je glykoprotein , který stimuluje, jako mitotický stimulační faktor a diferenciační hormon, tvorbu erytrocytů z prekurzorů v prostoru kmenových buněk. Zdánlivá molekulová hmotnost erytropoetinu je 32 000-40 000 daltonů. Bílkovinná část molekuly přispívá asi z 58% k celkové molekulární hmotnosti a skládá se ze 165 aminokyselin. Čtyři uhlohydrátové řetězce jsou s bílkovinou spojeny třemi N-glykosidickými vazbami a jednou O-glykosidickou vazbou. Aminokyselinová sekvence a uhlohydrátové složení epoetinu zeta je identické jako u endogenního lidského erytropoetinu, který byl izolován z moči anemických pacientů. Biologická účinnost erytropoetinu byly prokázána na několika zvířecích modelech in vivo (normální a anemičtí potkani, polycytemické myši). Po podání erytropoetinu se počet erytrocytů, hodnoty Hb a počet retikulocytů zvýší, a stejně tak poroste i rychlost inkorporace 59Fe. Zvýšená rychlost inkorporace 3H thymidinu do erytroidních nukleotidních buněk sleziny byla zjištěna in vitro (buněčná kultura myší sleziny) po inkubaci s erytropoetinem. Pomocí buněčných kultur buněk lidské kostní dřeně by bylo možné ukázat, že erytropoetin stimuluje specificky erytropoézu a neovlivňuje leukopoézu. Cytotoxické působení erytropoetinu na buňky kostní dřeně se nepodařilo zjistit. Stejně jako u jiných hematopoetických růstových faktorů prokázal erytropoetin stimulační vlastnosti in vitro na endoteliálních lidských buňkách. Klinická účinnost a bezpečnost 721 pacientů trpících rakovinou a podstupujících ne-platinovou chemoterapii byly zařazeno do tří studií kontrolovaných placebem, 389 pacientů s hematologickými malignitami (221 s mnohočetným myelomem, 144 s ne-Hodgkinovým lymfomem a 24 s dalšími hematologickými malignitami) a 332 se solidními nádory (172 s nádorem prsu, 64 s gynekologickým nádorem, 23 s nádorem plic, 22 s nádorem prostaty, 21 s gastrointestinálním nádorem a 30 s jinými typy nádoru). Do dvou velkých otevřených studií bylo zařazeno 2 697 pacientů trpících rakovinou a podstupujících ne-platinovou chemoterapii, 1 895 se solidními nádory (683 s nádorem prsu, 260 s nádorem plic, 174 s gynekologickým nádorem, 300 s gastrointestinálním nádorem a 478 s jinými typy nádoru) a 802 s hematologickými malignitami. Prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie prováděná s 375 anemickými pacienty s různými nemyeloidními malignitami a podstupujícími ne-platinovou chemoterapii ukázala výrazné snížení následků souvisejících s anemií (např. únava, menší energie, snížení aktivity), měřeno s použitím následujících nástrojů a stupnic: všeobecná stupnice funkčního hodnocení léčby rakoviny-anémie (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia - FACT-An), stupnice únavy FACT-An a lineární analogová stupnice rakoviny (Cancer Linear Analogue Scale CLAS). Dvě menší randomizované, placebem kontrolované studie neukázaly výrazné zlepšení parametrů kvality života na stupnici EORTC-QLQ-C30 ani na stupnici CLAS. Erytropoetin je růstový faktor, který primárně stimuluje produkci červených krvinek. Receptory erytropoetinu se mohou objevit na povrchu různých nádorových buněk. Přežití a progrese nádoru byly zkoumány v pěti velkých kontrolovaných studiích, které zahrnovaly celkem 2 833 pacientů, z nichž čtyři byly dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie a jedna byla otevřená studie. Studie nabíraly buď pacienty, kteří byli léčeni chemoterapií (dvě studie) nebo 77

používaly populace pacientů, u nichž nebyly indikovány látky stimulující erytropoézu: anémie u pacientů s karcinomem bez chemoterapie a pacientů s karcinomem hlavy a krku, kteří dostávali chemoterapii. Cílová koncentrace hemoglobinu ve dvou studiích byla > 13 g/dl. Ve zbývajících třech studiích byla 12 - 14 g/dl. V otevřené; studii nebyl rozdíl v celkovém přežití mezi pacienty, kteří byli léčeni rekombinantním lidským erytropoetinem a kontrolami. Ve čtyřech studiích kontrolovaných placebem se pohyboval poměr rizika pro celkové přežití mezi 1,25 a 2,47 ve prospěch kontrol. Tyto studie ukázaly konzistentní nevysvětlený statisticky významný nárůst mortality u pacientů, kteří měli anémii spojenou s různými běžnými typy rakoviny, kteří dostávali rekombinantní lidský erytropoetin, ve srovnání s kontrolami. Celkové přežití ve studiích nebylo možné uspokojivě vysvětlit rozdílem v incidenci trombózy a souvisejících komplikací u těch, kteří dostávali rekombinantní lidský erytropoetin a těch v kontrolní skupině. Byla provedena také systematická analýza zahrnující více než 9 000 pacientů s karcinomem účastnících se na 57 klinických studiích. Metaanalýza údajů o celkovém přežití poskytla bodový odhad poměru rizika 1,08 ve prospěch kontrol (95 % interval spolehlivosti: 0,99, 1,18; 42 studií a 8 167 pacientů). Zvýšené relativní riziko trombembolické příhody (RR 1,67, 95% interval spolehlivosti: 1,35, 2,06, 35 studií a 6 769 pacientů) bylo pozorováno u pacientů léčených rekombinantním lidským erytropoetinem. Existuje zvýšené riziko trombembolické příhody u pacientů s karcinomem léčených rekombinantním lidským erytropoetinem a negativní vliv na celkové přežití není možné vyloučit. Rozsah v jakém by tyto výsledky mohly platit pro podávání rekombinantního lidského erytropoetinu pacientům s karcinomem, kteří jsou léčeni chemoterapií, pro dosažení koncentrací hemoglobinu menších než 13 g/dl, je nejasný, protože do analyzovaných dat bylo zařazeno pouze málo pacientů s těmito charakteristikami. Analýzy dat byly provedeny na více než 13 900 pacientech léčených na rakovinu (chemo-, radio-, chemoradio- nebo bez terapie), kteří se účastnili 53 kontrolovaných studií zahrnujících různé epoetiny. Metaanalýza údajů o celkovém přežití poskytla bodový odhad poměru rizika 1,06 ve prospěch kontrol (95% interval spolehlivosti: 1,00; 1,12; 53 studií a 13 933 pacientů), u pacientů léčených chemoterapií byl tento celkový poměr rizika přežití 1,04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 studií a 10 441 pacientů). Metaanalýzy také indikovaly konzistentně a významně zvýšení relativního rizika případů tromboembolie u pacientů s rakovinou užívajících rekombinantní lidský erytropoetin (viz bod.4.4). V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii se zařazenými 4 038 pacienty, kteří nebyli dialyzováni s diabetem typu 2 a hladinou hemoglobinu ≤ 11 g/dl, pacienty kteří byli léčeni buď darbepoetinem alfa k dosažení cílové hladiny hemoglobinu 13 g/dl nebo placebem /viz bod 4.4). Studie neprokázala snížení rizika všech případů úmrtnosti, kardiovaskulární úmrtnosti nebo konečné fáze renálního onemocnění (ESRD). Analýza jednotlivých případů ukázala následující HR (95% CI): úmrtí 1,05 (0,92, 1,21), mrtvice 1,92 (1,38, 2,68), městnavé srdeční selhání (CHF) 0,89 (0,74, 1,08), infarkt myokardu (MI) 0,96 (0,75, 1,23), hospitalizaci kvůli ischémii myokardu 0,84 (0,55, 1,27), ESRD 1,02 (0,87, 1,18). Souhrnné post-hoc analýzy klinických studií ESA byly provedeny u pacientů s CRF (na dialýze, nepodstupujících dialýzu, diabetických a nediabetických pacientů).Byla pozorována tendence směrem ke zvýšení odhadovaného rizika mortality z jakýchkoli příčin, kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod spojených s vyššími kumulativními dávkami ESA nezávislé na stavu diabetu nebo na dialýze (viz body 4.2 a 4.4). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Intravenózní podání Měřením erytropoetinu po intravenózním podání několikanásobné dávky odhalilo poločas rozpadu přibližně 4 hodin u zdravých jedinců a o něco delší poločas rozpadu (přibližně 5 hodin) u pacientů s renálním selháním. U dětí byl zaznamenán poločas rozpadu přibližně 6 hodin. Subkutánní podání Po subkutánní injekci jsou hladiny erytropoetinu v séru mnohem nižší než hladiny, kterých se dosáhne po intravenózní injekci. Tyto hladiny se zvyšují pomalu a nejvyšší úrovně dosáhnou mezi 12 a 18 78

hodinami po podání dávky. Nejvyšší úroveň je vždy výrazně pod úrovní, které se dosáhne při intravenózním podání (přibližně 1/20 hodnoty). Nedochází k žádné akumulaci: hladiny zůstávají stejné, ať se měří 24 hodin po první injekci nebo 24 hodin po poslední injekci. V případě podkožního podání se poločas rozpadu obtížně stanovuje, ale odhaduje se na 24 hodin. Biodostupnost erytropoetinu podávaného subkutánní injekcí je mnohem nižší než u intravenózně podávaného léčivého přípravku: přibližně 20%. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku V některých předklinických toxikologických studiích na psech a potkanech, ne však na opicích, byla léčba erytropoetinem spojována se subklinickou fibrózou kostní dřeně (fibróza kostní dřeně je známá komplikace chronického renálního selhání u lidí a může mít souvislost se sekundárním hyperparatyroidismem nebo neznámými faktory. Výskyt fibrózy kostní dřeně ve studii pacientů na hemodialýze, kteří byli léčeni erytropoetinem po dobu 3 let, nebyl ve srovnání s odpovídající kontrolní skupinou pacientů na dialýze, kteří nebyli léčeni erytropoetinem, zvýšený). Studie na zvířatech ukázaly, že erytropoetin snižuje tělesnou hmotnost plodu, zpožďuje osifikaci a zvyšuje úmrtnost plodu, je-li podáván v týdenních dávkách přibližně 20 krát vyšších, než je doporučená týdenní dávka pro člověka. Tyto změny se ale ve srovnání s poklesem tělesné hmotnosti matky považují za vedlejší. Erytropoetin nevykázal žádné změny ve zkouškách mutagenity buněčných kultur bakterií a savců ani u in vivo zkoušek na mikrojádra u myší. Dlouhodobé studie kancerogenity nebyly provedeny. V odborné literatuře lze nalézt rozporuplná tvrzení ohledně skutečnosti, zda může erytropoetin hrát významnější roli při podpoře nádorového bujení. Tato tvrzení jsou založena na zjištěních in vitro ze vzorků lidských nádorů, ale jejich důležitost v klinické praxi je nejistá. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogenfosforečnan sodného Chlorid sodný Dihydrát chloridu vápenatého Polysorbát 20 Glycin Leucin Izoleucin Treonin Kyselina glutamová Fenylalanin Voda na injekci Hydroxid sodný (k úpravě pH) Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) 6.2 Inkompatibility Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky. 6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců 79

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2°C – 8°C). Chraňte před mrazem. Předplněnou injekční stříkačku uchovávejte ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před

světlem. Pro usnadnění ambulantního použití může pacient vyjmout přípravek z chladničky a uchovávat jej jednorázově po dobu maximálně 3 dnů při pokojové teplotě (maximálně do 25°C). 6.5 Druh obalu a velikost balení 0,5 ml injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce (sklo typu I) s připevněnou ocelovou injekční jehlou a pryžovým uzávěrem potaženým polytetrafluoretylenem (PTFE). Jedno balení obsahuje 1 nebo 6 předplněných injekčních stříkaček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Návod k zacházení s přípravkem Silapo: 1. Vyjměte jednu injekční stříkačku z blistru a zkontrolujte, zda je v ní obsažený roztok čirý, bezbarvý, a nejsou v něm prakticky žádné viditelné částice. 2. Odstraňte z jehly injekční stříkačky ochranné víčko, podržte injekční stříkačku ve svislé poloze a zlehka stiskněte píst směrem nahoru, čímž z injekční stříkačky a jehly vytlačíte vzduch. 3. Injekční stříkačka je nyní připravená k použití. Přípravku Silapo se nesmí použít v případě, že • přebal blistru je porušen nebo je blistr jakkoli poškozen; • tekutina je zabarvená nebo jsou v ní vidět vznášející se částice; • z předplněné injekční stříkačky došlo k úniku jakéhokoli množství tekutiny nebo je uvnitř uzavřeného blistru patrná kondenzace; • mohlo dojít k jeho náhodnému zmrznutí. Tento léčivý přípravek je pouze pro jednorázové použití. Přípravkem netřepat. . 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/07/432/009 EU/1/07/432/010

80

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 18. prosince 2007 Datum posledního prodloužení: 20. prosince 2012 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Detailní informace o tomto léčivém přípravku jsou dostupné na stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu

81

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Silapo 6 000 IU/0,6 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 předplněná injekční stříkačka s 0,6 ml injekčního roztoku obsahuje 6 000 mezinárodních jednotek (International Units IU) epoetinum zeta* (rekombinantního lidského erytropoetinu). Roztok obsahuje 10 000 IU epoetinu zeta v 1 ml. *Vyrobeno rekombinantní technologií DNA v buněčné řadě vaječníku čínského křečka. Pomocná látka se známým vlivem: Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,30 mg fenylalaninu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Čirý, bezbarvý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace −

−

−

Léčba symptomatické anémie spojené s chronickým renálním selháním (CHRS) u dospělých a dětských pacientů: o Léčba anémie spojené s chronickým renálním selháním u dospělých a dětských pacientů na hemodialýze a dospělých pacientů na peritoneální dialýze (viz bod 4.4). o Léčba závažné anémie ledvinového původu doprovázené klinickými příznaky u dospělých pacientů s ledvinovou nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu (viz bod 4.4). Léčba anémie a snížení nutnosti transfúze u dospělých pacientů podstupujících chemoterapii pro solidní nádory, maligní lymfom nebo mnohočetný myelom, a s rizikem nutnosti podání transfúze z důvodu posouzení celkového zdravotního stavu pacienta (např. kardiovaskulární stav, chudokrevnost existující již před začátkem chemoterapie). Silapo lze použít ke zvýšení dostupnosti autologní krve u pacientů v dárcovském programu. Jeho použití v této indikaci musí být v rovnováze s rizikem tromboembolických příhod. Léčba by se měla podávat pouze pacientům s mírnou anémií (bez nedostatku železa), pokud postupy pro konzervování krve nejsou dostupné nebo účinné nebo pokud plánovaný zvolený velký chirurgický zákrok vyžaduje velký objem krve (4 a více jednotek pro ženy nebo 5 a více jednotek pro muže).

4.2 Dávkování a způsob podání Léčbu přípravkem Silapo je třeba zahájit pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s vedením pacientů s výše uvedenými indikacemi. Dávkování −

Léčba symptomatické anémie u dospělých a dětských pacientů s chronickým renálním selháním: 82

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. Cílová koncentrace hemoglobinu je 10 až 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), s výjimkou pediatrických pacientů, u nichž by koncentrace hemoglobinu měla být 9,5 až 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Horní mez cílové koncentrace hemoglobinu by neměla být překročena. Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohlaví a celkové zátěži chorobou. Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu a stavu pacienta je nezbytné. Přípravek Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně za účelem zvýšení hladiny hemoglobinu ne více, než na 12 g/dl (7,5 mmol/l). Vzhledem k variabilitě u pacienta je možné občas pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu. Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba se vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl. Postup, pro vhodnou úpravu dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l), je popsán níže. Je třeba zabránit zvýšení hladiny hemoglobinu více než 2 g/dl (1,25 mmol/l) v průběhu čtyř týdnů. Pokud k tomu dojde, je třeba provést odpovídající úpravu dávky tak, jak je popsáno. Pacienti mají být důkladně monitorováni, aby byla zajištěna adekvátní kontrola příznaků anémie při použití nejnižší účinné vyzkoušené dávky přípravku Silapo a udržení koncentrace hemoglobinu pod nebo na 12 g/dl (7,5 mmol/l). Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobinu na Silapo, mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověď (viz body 4.4 a 5.1). U pacientů s chronickým renálním selháním a klinicky prokázanou ischemickou chorobou srdeční nebo městnavým srdečním selháním by při udržování koncentrace hemoglobinu neměl být překročen horní limit cílové koncentrace hemoglobinu. Dospělí pacienti na hemodialýze Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. Léčba je rozdělena do dvou etap: 1. Korekční fáze: 50 IU/kg 3krát týdně. Je-li nutné dávku upravit, měla by se tato úprava provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů. V jednotlivých krocích této úpravy by se dávka měla zvyšovat nebo snižovat o 25 IU/kg 3krát týdně. 2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Celková doporučená týdenní dávka je 75 až 300 IU/kg. Podle dostupných klinických údajů může být u pacientů s velice nízkou počáteční hodnotou hemoglobinu (< 6 g/dl nebo < 3,75 mmol/l) nutné použít vyšších udržovacích dávek než u pacientů, jejichž počáteční anémie je méně závažná (Hb > 8 g/dl nebo > 5 mmol/l). Dětští pacienti na hemodialýze Léčba je rozdělena do dvou etap: 1. Korekční fáze: 50 IU/kg 3krát týdně intravenózně. Je-li nutné dávku upravit, měla by se tato úprava provádět postupně v krocích o 25 IU/kg 3krát týdně v intervalech alespoň 4 týdnů, dokud nebude dosaženo požadovaného cíle. 2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 9,5 do 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

83

Děti s tělesnou váhou do 30 kg vyžadují obvykle vyšší údržovací dávky než děti s tělesnou váhou vyšší než 30 kg a dospělí. Následující udržovací dávky byly například zaznamenány v klinických studiích po 6 měsících léčby.

Hmotnost (kg) < 10 10-30 > 30

Střední hodnota 100 75 33

Dávka (IU/kg 3krát týdně) Obvyklá udržovací dávka 75-150 60-150 30-100

Podle dostupných klinických údajů může být u pacientů s velice nízkou počáteční hodnotou hemoglobinu (< 6,8 g/dl nebo < 4,25 mmol/l) nutné použít vyšších udržovacích dávek než u pacientů, jejichž počáteční hodnota hemoglobinu je vyšší (Hb > 6,8 g/dl nebo > 4,25 mmol/l). Dospělí pacienti na peritoneální dialýze Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. Léčba je rozdělena do dvou etap: 1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/kg 2krát týdně. 2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: (Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l).Udržovací dávka od 25 do 50 IU/kg 2krát týdně ve 2 stejných dávkách. Dospělí pacienti s renální insuficiencí, ale dosud bez dialýzy Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. Léčba je rozdělena do dvou etap: 1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/k 3krát týdně; poté v případě potřeby zvýšení dávky po o 25 IU/kg (3krát týdně), dokud nebude dosaženo požadovaného cíle (nutno provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů). 2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržovací dávka od 17 do 33 IU/kg 3krát týdně. Maximální dávka by neměla překročit 200 IU/kg 3krát týdně. −

Léčba pacientů s anémií indukovanou chemoterapií

Přípravek Silapo by se měl podávat subkutánně pacientům s anémií (např. koncentrace hemoglovinu ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohláví a celkové zátěži chorobou. Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu pacienta a stavu je nezbytné. Vzhledem k variabilitě u pacienta je možné občas pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba se vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l). Postup, pro vhodnou úpravu dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l), je popsán níže. Pacienti by měli být důkladně monitorováni, aby se zajistilo, že nejnižší schválená dávka připravku Silapo je použita pro zajištění adekvátní kontroly příznaků anémie.

84

Léčba přípravkem Silapo by měla pokračovat až do uplynutí jednoho měsíce po skončení chemoterapie. Počáteční dávka je 150 IU/kg podávaná subkutánně 3krát týdně. Alternativně lze přípravek Silapo podávat s počáteční dávkou 450 IU/kg subkutánně jednou týdně. Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o ≥ 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu po 4 týdnech léčby, měla by dávka zůstat na 150 IU/kg 3krát týdně nebo 450 IU/kg jednou týdně. Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytů se zvýšil o < 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu, zvyšte dávku na 300 IU/kg 3krát týdně. Pokud se po dalších 4 týdnech léčby dávkou 300 IU/kg 3krát týdně zvýšil hemoglobin o ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o ≥ 40 000 buněk/µl, měla by dávka zůstat na úrovni 300 IU/kg 3krát týdně. Pokud se ale hemoglobin zvýšil o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytů se zvýšil o < 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu, je reakce nepravděpodobná a léčba by se měla přerušit. Doporučený režim dávkování je popsán v následujícím diagramu: 150 IU/kg 3x/týden Nebo 450 IU/kg jednou týdně po 4 týdny

Zvýšení počtu retikulocytů o < 40 000/μl a zvýšení koncentrace Hb o < 1 g/dl

Zvýšení počtu retikulocytů o ≥40 000/μl nebo zvýšení koncentrace Hb o ≥1 g/d

Cílová koncentrace Hb (10 - 12 g/dl)

300 IU/kg 3x/týden Po 4 týdny

Zvýšení počtu retikulocytů o ≥40 000/μl nebo zvýšení koncentrace Hb o ≥1 g/dl

Zvýšení počtu retikulocytů o < 40 000/μl a zvýšení koncentrace Hb o < 1 g/dl

Přerušte terapii

Jakmile bylo dosaženo terapeutického cíle pro jednotlivého pacienta, dávka by měla být snížena o 25 až 50%, aby byla tato hladina hemoglobinu udržena. Příslušné titrování dávky je třeba zvážit. 85

Úprava dávky Je-li rychlost nárůstu hemoglobinu > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l) za měsíc, měla by se dávka přípravku Silapo snížit o 25-50%. Překročí-li hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), přerušte léčbu, dokud hladina neklesne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) nebo nižší a poté léčbu přípravkem Silapo opět obnovte s dávkou o 25% nižší, než byla předchozí dávka. −

Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok v programu autologního dárcovství

Přípravek Silapo by se měl podávat intravenózně. Během celého období, kdy se daruje krev, by se měl přípravek Silapo podat vždy po skončení procedury darování krve. Mírně anemičtí pacienti (hematokrit 33-39%), u kterých je nutné předzásobení ≥ 4 jednotkami krve, by měli být léčeni přípravkem Silapo podávaným v dávce 600 IU/kg tělesné hmotnosti 2krát týdně po dobu 3 týdnů před chirurgickým zákrokem. Všem pacientům léčeným přípravkem Silapo by se mělo podávat odpovídající množství doplňkového železa (např. 200 mg elementárního železa perorálně jednou denně) po celou dobu léčby. Doplňování železa by mělo začít co nejdříve, i několik týdnů před zahájením autologního předzásobení, aby se před zahájením léčby přípravkem Silapo dosáhlo vysoké hladiny železa. Způsob podání

Intravenózní injekce Dávka by se měla podávat alespoň po dobu 1-5 minut, v závislosti na celkové dávce. U pacientů na hemodialýze lze podat bolusovou injekci během samotné dialýzy přes vhodný žilní vstup vedení pro dialýzu. Alternativně lze injekci podat na konci samotné dialýzy přes trubičku s jehlou zavedenou do píštěle; poté by mělo následovat 10 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) k vypláchnutí trubičky a zajištění uspokojivého zavedení léčivého přípravku do krevního oběhu. U pacientů, kteří reagují na léčbu chřipce podobnými příznaky, je lepší provádět aplikaci pomaleji. Přípravek Silapo se nesmí podávat intravenózní infuzí. Přípravek Silapo nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky (viz bod 6.2). Subkutánní injekce Obecně by se v jednom místě vpichu neměl překročit maximální objem 1 ml. V případě větších objemů by se pro injekci mělo zvolit více než jedno místo. Injekce se podávají do končetin nebo přední břišní stěny. Instrukce o zacházení s léčivým přípravkem před podáním jsou uvedeny v bodě 6.6. 4.3 Kontraindikace − − − −

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1. Pacientům, u nichž se po léčbě jakýmkoli erytropoetinem rozvine čistá aplázie červené krevní řady (PRCA), se Silapo ani žádný jiný erytropoetin nesmí podávat (viz bod 4.4). Nekontrolovaná hypertenze U indikace „zvýšení dostupnosti autologní krve“: infarkt myokardu nebo mrtvice v průběhu měsíce, který předchází léčbu, nestabilní angína pectoris, zvýšené riziko vzniku hluboké žilní 86

−

trombózy, jako např. žilní tromboembolická choroba v anamnéze. Pacienti, kterým není možno z jakéhokoli důvodu podávat adekvátní antitrombotickou profylaxi.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Obecné informace Při léčbě přípravkem Silapo může stejně jako u všech pacientů užívajících erytropoetin dojít ke zvýšení krevního tlaku. Krevní tlak je třeba bedlivě sledovat a odpovídajícím způsobem upravovat u všech pacientů, kteří ještě nemají zkušenosti s léčbou epoetinem, a to před zahájením léčby přípravkem Silapo, na jejím začátku i v jejím průběhu. Může vzniknout potřeba zintenzívnit či posílit léčbu zvýšeného krevního tlaku. Nelze-li krevní tlak dostat pod kontrolu, měla by se léčba přípravkem Silapo přerušit. Přípravek Silapo by se měl používat s opatrností také v případě epilepsie nebo chronického jaterního selhání. Během léčby erytropoetinem může dojít k mírnému nárůstu počtu krevních destiček v běžném rozsahu, který bude závislý na podané dávce. V průběhu kontinuální léčby se počet krevních destiček opět vrátí do normálu. Během prvních 8 týdnů léčby se doporučuje počet krevních destiček pravidelně sledovat. Před zahájením léčby přípravkem Silapo a v jejím průběhu je třeba vzít v úvahu také veškeré další příčiny anémie (nedostatek železa, hemolýzu, ztrátu krve, nedostatek vitamínu B12 nebo folátů) a léčit je. Ve většině případů poklesnou hodnoty feritinu v séru souběžně s nárůstem objemu červených krvinek oddělených od plazmy. Aby byla zajištěna optimální odpověď na erytropoetin, je třeba zajistit adekvátně vysokou hladinu železa: − u pacientů s chronickým renálním selháním, jejichž hladina feritinu v séru je nižší než 100 ng/ml, se doporučuje doplňování železa, např. 200-300 mg/denně perorálně (100200 mg/denně u dětských pacientů); − u všech pacientů trpících rakovinou, jejichž saturace transferinu je nižší než 20%, se doporučuje perorální substituce železa 200-300 mg/denně. Všechny tyto doplňkové faktory anémie by se měly pečlivě zvážit také při rozhodování o zvýšení dávky erytropoetinu u pacientů trpících rakovinou. Paradoxní snížení hemoglobinu a vznik závažné anémie doprovázený nízkým počtem retikulocytů by mělo být důvodem k okamžitému přerušení léčby erytropoetinem a provedení testů na přítomnost erytropoetinových protilátek. Tyto případy byly hlášeny u pacientů s hepatitidou C při současném užívání epoetinů s interferonem a ribavirinem. Epoetiny nejsou schváleny v léčbě anémie doprovázené žloutenkou typu C. Aby se zvýšila vystopovatelnost přípravků stimulujících tvorbu epoetinů (ESA), mělo by být jméno předepsaného přípravku stimulujícího tvorbu epoetinu (ESA) zřetelně zaznamenáno (uvedeno) v pacientově složce. Během přípravy pacienta před samotným chirurgickým zákrokem by se měla vždy dodržovat správná praxe nakládání s krví. Pacienti s chronickým renálním selháním Koncentrace hemoglobinu U pacientů s chronickým renálním selháním by neměla udržovací koncentrace hemoglobinu překročit horní mez cílové koncentrace hemoglobinu, která je doporučena v bodě 4.2. V klinických studiích bylo pozorováno zvýšení rizika úmrtí, závažných kardiovaskulárních příhod nebo cerebrovaskulárních příhod včetně mrtvice při podávání ESA pro zajištění cílové hladiny hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l). 87

Kontrolované klinické studie neprokázaly významnější přínos, který by souvisel s podáváním erytropoetinů, pokud je koncentrace hemoglobinu zvýšena nad hladinu, která je nutná pro kontrolu příznaků anémie a pro předejítí krevní tranfúze. Hladina hemoglobinu by se měla pravidelně měřit, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Rychlost nárůstu hemoglobinu by měla být přibližně 1 g/dl (0,62 mmol/l) za měsíc a neměla by překročit 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc, , aby se minimalizovalo riziko vzniku či zhoršení hypertenze. Pacienti s chronickám selháním ledvin léčení přípravkem Silapo podávaným subkutánně by měli být pravidelně sledování, aby se zjistil pokles účinnosti, který se projeví jako chybějící nebo snížená odpověď na léčbu Silapem u pacientů, kteří dříve na tuto terapii reagovali. Toto je charakterizováno trvalým poklesem hemoglobinu i přes zvýšení dávky Silapa. Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním, protože vysoké kumulující se dávky epoetinu mohou být spojeny se zvýšeným rizikem mortality, závažnými kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními příhodami. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobinu na epoetiny mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověd (viz body 4.2 a 5.1). Žádná odpověď na léčbu erytropoetinem by měla vést k urychlenému hledání příčinných faktorů. Jedná se např. o nedostatek železa, folátů nebo vitamínu B12, intoxikaci hliníkem, přidružené infekce, zánětlivé nebo traumatické příhody, skrytou ztrátu krve, hemolýzu a fibrózu kostní dřeně jakéhokoli původu. Případy PRCA způsobené neutralizujícími protilátkami byly u pacientů trpících chronickým renálním selháním, kterým byl erytropoetin podáván subkutánně, hlášeny velice zřídka. U pacientů s náhlým vznikem nedostatečné účinnosti, která se definuje jako pokles hemoglobinu (1-2 g/dl za měsíc) se zvýšenou nutností transfúze, je třeba stanovit počet retikulocytů a zjistit charakteristické příčiny takové nedostatečné odpovědi (např. nedostatek železa, folátu, vitaminu B12, intoxikace hliníkem, infekce nebo zánět, ztráta krve a hemolýza). Nepodaří-li se identifikovat žádnou příčinu, je třeba pro potřeby diagnózy PRCA zvážit vyšetření kostní dřeně. V případě diagnózy PRCA je třeba léčbu přípravkem Silapo okamžitě přerušit a zvážit provedení testů na protilátky proti erytropoetinu. Pacienti by neměli přecházet na jiný léčivý přípravek, protože protilátky proti erytropoetinu reagují zkříženě s jiným erytropoetiny. Je třeba vyloučit další příčiny čisté aplázie červené krevní řady a nasadit odpovídající léčbu. Doporučuje se pravidelně sledovat počet retikulocytů za účelem zjištění možného výskytu nedostatečné účinnosti u pacientů s chronickým renálním selháním. V ojedinělých případech byly pozorována hyperkalémie. U pacientů s chronickým renálním selháním může korekce anémie vést ke zvýšené chuti k jídlu a příjmu draslíku a proteinů. Je možné, že bude nutné pravidelně upravovat předepsanou dialýzu, aby se močovina, kreatinin a draslík udržely v požadovaném rozsahu. U pacientů s chronickým renálním selháním by se měly sledovat elektrolyty v séru. V případě zjištění zvýšené (nebo zvyšující se) hladiny draslíku v séru je třeba zvážit ukončení podávání erytropoetinu, dokud nedojde k nápravě hyperkalémie. V průběhu léčby erytropoetinem je během hemodialýzy často nutné zvýšit v důsledku nárůstu objemu červených krvinek oddělených od plazmy dávku heparinu . Není-li heparinizace optimální, je možná okluze dialyzačního systému. Na základě aktuálně dostupných informací nezvyšuje korekce anémie pomocí erytropoetinu u dospělých pacientů s renální nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu, rychlost progrese renální nedostatečnosti. Dospělí pacienti trpící rakovinou a symptomatickou anémií, kteří podstupují chemoterapii 88

U pacientů trpících rakovinou, kteří podstupují chemoterapii, by se při posuzování vhodnosti léčby přípravkem Silapo (pacient je vystaven riziku nutnosti podání transfúze) mělo vzít v potaz 2-3 týdenní prodlení mezi podáním erytropoetinu a výskytem červených krvinek vyvolaných erytropoetinem. Hladina hemoglobinu by se měla bedlivě sledovat, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Překročí-li rychlost nárůstu hemoglobinu 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc nebo pokud hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), je třeba pečlivě upravit dávku popsanou v bodu 4.2, aby se minimalizovalo riziko trombotických příhod (viz bod 4.2). Jelikož byl u pacientů trpících rakovinou, kterým se podávají erytropoetické přípravky (viz bod 4.8), pozorován zvýšený výskyt trombotických cévních příhod, je třeba toto riziko pečlivě zvážit v porovnání s prospěchem, který může léčba (pomocí přípravku Silapo) přinést, zvláště u pacientů trpících rakovinou se zvýšeným rizikem trombotických cévních příhod, jako např. obezitou, a u pacientů s trombotickými cévními příhodami v anamnéze (např. hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií). Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok, kteří se účastní autologního dárcovského programu Je třeba dodržovat veškerá zvláštní varování a upozornění související s autologním dárcovským programem, zvláště rutinní náhradou objemu. Potenciál pro růst nádoru Erytropoetiny jsou růstové faktory, které stimulují hlavně produkci červených krvinek. Receptory pro erytropoetin byly také nalezeny na povrchu některých nádorových buněk. Podobně jako u jiných růstových faktorů existuje obava, že by erytropoetiny mohly stimulovat růst jakéhokoliv typu malignity. Několik kontrolovaných studiích neprokázalo, že by erytropoetiny zvyšovaly celkové přežití nebo snižovaly riziko progrese nádoru u pacientů s anémií související s rakovinou. Několik kontrolovaných klinických studií, ve kterých byly erytropoetiny podávány pacientům trpícím různými druhy běžně se vyskytujících nádorů, včetně dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku, karcinomu plic a karcinomu prsu, prokázaly nevysvětlitelnou nadměrnou mortalitu. V kontrolovaných klinických studiích ukázalo použití Epoetinu alfa a jiných ESA toto: • zkrácení času do progrese tumoru u pacientů s pokročilým karcinomem hlavy a krku, kteří podstupovali radioterapii, když byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu vyšší než 14 g/dl (8,7 mmol/l), • zkrácení celkového přežití a zvýšení mortality související s progresí choroby ve 4. měsíci u pacientů s metastatickým karcinomem prsu, kteří dostávali chemoterapii, pokud byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu 12-14 g/dl (7,5 -8,7 mmol/l), • zvýšení rizika úmrtí při podávání k dosažení hladiny hemoglobinu 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacientů s aktivní malignitou bez chemoterapie nebo radioterapie. ESA nejsou indikovány pro použití u této populace pacientů. Vzhledem k výše uvedenému by měla být krevní transfúze v určitých klinických situacích preferovanou léčbu pro anémii u pacientů s rakovinou. Rozhodnutí o podání rekombinantních erytropoetinů by mělo vycházet ze zhodnocení poměru přínosu a rizika s účastí jednotlivého pacienta, které by mělo vzít v úvahu specifický klinický kontext. Faktory, které by měly být při tomto hodnocení zváženy, by měly zahrnovat typ nádoru a jeho stádium, stupeň anémie, očekávanou délku života, prostředí, v němž je pacient léčen a preference pacienta (viz bod 5.1). Tento léčivý přípravek obsahuje fenylalanin, který může být škodlivý pro osoby s fenylketonurií. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tzn. , že je v podstatě bez sodíku. 89

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Neexistují žádné důkazy o tom, že by léčba erytropoetinem měnila metabolismus jiných léčivých přípravků. Jelikož ale červené krvinky váží cyklosporin, existuje potenciál pro interakce s jinými léčivými přípravky. V případě současného podávání erytropoetinu s cyklosporinem je třeba sledovat hladinu cyklosporinu v krvi a v případě, že dojde k nárůstu hematokritu, je třeba dávku cyklosporinu upravit. Nejsou známy žádné důkazy, že dochází k interakci mezi epoetinem alfa a G-CSF nebo GM-CSF pokud jde o hematologickou diferenciaci nebo proliferaci bioptického vzorku nádoru in vitro. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Nebyly provedeny adekvátní a dostatečně kontrolované studie u těhotných žen. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Není známo, zda se exogenní epoetin zeta vylučuje do mateřského mléka. Proto by se erytropoetin měl v těhotenství a během kojení obecně používat pouze v případě, kdy jeho potenciální prospěch převáží potenciální riziko, které hrozí plodu. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Silapo nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Spouhrn bezpečnostního profilu Údaje z klinických studií přípravku Silapo jsou v souladu s bezpečnostním profilem jiných registrovaných erytropoetinů. Na základě výsledků klinických studií s jinými registrovanými erytropoetiny se přibližně u 8% pacientů léčených erytropoetinem projeví nejspíše nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky během léčby erytropoetinem byly zaznamenány hlavně u pacientů s chronickým renálním selháním nebo malignitami, přičemž se nejčastěji jedná o bolest hlavy a zvýšení krevního tlaku v závislosti na dávce. Může se vyvinout hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii. Je třeba sledovat vznik náhlé a bodavé migrenózní bolesti hlavy jako možného varovného signálu. U pacientů užívajících přípravky podporující erytropoezu, byly hlášeny trombotické a cévní příhody, například ischemie myokardu, infarkt myokardu, mozkové krvácení a mozkový infarkt, přechodná ischemická ataka, hluboká žilní trombóza, arteriální trombóza, plicní embolie, aneurysma, trombóza sítnice a srážení krve v umělé ledvině. Protilátkami zprostředkovaná erytroblastopenie (PRCA) byla hlášena po léčbě epoetinem alfa prováděné po dobu několika měsíců až let. U většiny z těchto pacientů byly zjištěny protilátky proti erythropoetinu (viz body 4.3 a 4.4). Tabulkový přehled nežádoucích účinků V tomto bodě je frekvence výskytu nežádoucích účinků definována následovně: Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (četnost výskytu nelze z dostupných dat určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti. Frekvence se může lišit v závislosti na indikaci.

Třída orgánových systémů

Frekvence

Nežádoucí účinek

90

Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné Četnost není známa

Thrombocytóza (viz bod 4.4) Erythroblastopenie způsobená protilátkou (PRCA)

vzácné Velmi vzácné

Hypersenzitivní reakce Anafylaktické reakce Závratě (pacienti s chonickým selháním ledvin) Bolest hlavy (pacienti s karcinomem) mrtvice závratě (pacienti s karcinomem) bolest hlavy (u pacientů s chronickým selháním ledvin) Cerebrální krvácení cerebrální infarkt Hypertenzní encefalopatie Přechodné ischemické záchvaty Sítnicová trombóza Infarkt myokardu Ischemie myokardu

Velmi časté Poruchy nervového sytému časté Méně časté Četnost není známa Poruchy oka

Četnost není známa

Srdeční poruchy

Četnost není známa časté

Cévní poruchy Četnost není známa Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

časté Četnost není známa

Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

časté Velmi vzácné Četnost není známa Velmi časté časté

Velmi časté

časté

91

Hluboká žilní trombóza (pacienti s karcinomem) Zvýšení krevního tlaku Aneuryzma Arteriální trombóza Hluboká žilní trombóza (pacienti s chronickým selháním ledvin) Hypertenzní krize Plicní embolie (pacienti s karcinomem) Plicní embolie (pacienti s chronickým selháním ledvin) Nespecifikované kožní vyrážky angioedem svědění Bolest kloubů (pacienti s chronickým selháním ledvin) Bolest kloubů (pacienti s karcinomem) Příznaky podobné chřipce (pacienti s chronickým selháním ledvin) Pocit slabosti (pacienti s chronickým selháním ledvin) Únava (pacienti s chronickým selháním ledvin) Příznaky podobné chřipce (pacienti s karcinomem)

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Pocit slabosti (patienti s karcinomem) únava (patienti s karcinomem) Ucpávání umělé ledviny

časté

Hemodialyzovaní dospělí a pediatričtí pacienti, peritoneálně dialyzovaní dospělí, a dosud nedialyzovaní dospělí pacienti s renální insuficiencí: Nejčastější nežádoucí reakce při léčbě epoetinem alfa je zvýšení krevního tlaku či zhoršení stávající hypertenze úměrné podané dávce. Toto zvýšení krevního tlaku lze léčit jinými léčivými přípravky. Mimoto se doporučuje monitorování krevního tlaku především na počátku terapie. V ojedinělých případech se u pacientů s normálním nebo nízkým krevním tlakem objevily také tyto reakce: hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii (například bolestmi hlavy a zmateností) a generalizované tonickoklonické křeče, vyžadující okamžitý zásah lékaře a intenzivní lékařskou péči. Zvláštní pozornost je třeba věnovat náhlým bodavým migrenózním bolestem hlavy jako možnému varovnému signálu. Může dojít k trombóze arteriovenózní spojky, zejména u pacientů s tendencí k hypotenzi nebo s komplikacemi na arteriovenózních shuntech (například stenózy, výdutě atd.). U těchto pacientů doporučujeme časnou revizi shuntu a jako prevenci trombózy například podávání kyseliny acetylsalicylové. Dospělí pacienti s nádorovým onemocněním a symptomatickou anémií léčení chemoterapií U pacientů léčených epoetinem alfa se může vyvinout hypertenze. Proto je třeba pečlivě monitorovat koncentraci hemoglobinu a krevní tlak. U pacientů, kteří užívali přípravky podporující erytropoezu, byl zjištěn zvýšený výskyt trombotických cévních příhod (viz bod 4.4 a bod 4.8 – Celkové poruchy). Pacienti podstupující chirurgický zákrok v programech autologního dárcovství Bez ohledu na léčbu erytropoetinem může u pacientů podstupujících chirurgický zákrok, kteří v důsledku opakované flebotomie trpí některým z kardiovaskulárních onemocnění, dojít k trombotickým a vaskulárním příhodám. Proto by se u takových pacientů měla provádět rutinní náhrada objemu. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování Terapeutická rezerva erytropoetinu je velice široká. Předávkování erytropoetinem může vyvolat účinky, které budou nástavbou farmakologických účinků hormonu. Bude-li hladina hemoglobinu příliš vysoká, je možné provést flebotomii. V případě potřeby je nutné poskytnout dodatečnou podpůrnou péči. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1

Farmakodynamické vlastnosti 92

Farmakoterapeutická skupina: Jiné antianemické přípravky, erytropoetin ATC kód: B03XA01 Silapo je bilogicky podobný přípravek. Detailní informace jsou dostupné na stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu. Farmakodynamika Erytropoetin je glykoprotein , který stimuluje, jako mitotický stimulační faktor a diferenciační hormon, tvorbu erytrocytů z prekurzorů v prostoru kmenových buněk. Zdánlivá molekulová hmotnost erytropoetinu je 32 000-40 000 daltonů. Bílkovinná část molekuly přispívá asi z 58% k celkové molekulární hmotnosti a skládá se ze 165 aminokyselin. Čtyři uhlohydrátové řetězce jsou s bílkovinou spojeny třemi N-glykosidickými vazbami a jednou O-glykosidickou vazbou. Aminokyselinová sekvence a uhlohydrátové složení epoetinu zeta je identické jako u endogenního lidského erytropoetinu, který byl izolován z moči anemických pacientů. Biologická účinnost erytropoetinu byly prokázána na několika zvířecích modelech in vivo (normální a anemičtí potkani, polycytemické myši). Po podání erytropoetinu se počet erytrocytů, hodnoty Hb a počet retikulocytů zvýší, a stejně tak poroste i rychlost inkorporace 59Fe. Zvýšená rychlost inkorporace 3H thymidinu do erytroidních nukleotidních buněk sleziny byla zjištěna in vitro (buněčná kultura myší sleziny) po inkubaci s erytropoetinem. Pomocí buněčných kultur buněk lidské kostní dřeně by bylo možné ukázat, že erytropoetin stimuluje specificky erytropoézu a neovlivňuje leukopoézu. Cytotoxické působení erytropoetinu na buňky kostní dřeně se nepodařilo zjistit. Stejně jako u jiných hematopoetických růstových faktorů prokázal erytropoetin stimulační vlastnosti in vitro na endoteliálních lidských buňkách. Klinická účinnost a bezpečnost 721 pacientů trpících rakovinou a podstupujících ne-platinovou chemoterapii byly zařazeno do tří studií kontrolovaných placebem, 389 pacientů s hematologickými malignitami (221 s mnohočetným myelomem, 144 s ne-Hodgkinovým lymfomem a 24 s dalšími hematologickými malignitami) a 332 se solidními nádory (172 s nádorem prsu, 64 s gynekologickým nádorem, 23 s nádorem plic, 22 s nádorem prostaty, 21 s gastrointestinálním nádorem a 30 s jinými typy nádoru). Do dvou velkých otevřených studií bylo zařazeno 2 697 pacientů trpících rakovinou a podstupujících ne-platinovou chemoterapii, 1 895 se solidními nádory (683 s nádorem prsu, 260 s nádorem plic, 174 s gynekologickým nádorem, 300 s gastrointestinálním nádorem a 478 s jinými typy nádoru) a 802 s hematologickými malignitami. Prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie prováděná s 375 anemickými pacienty s různými nemyeloidními malignitami a podstupujícími ne-platinovou chemoterapii ukázala výrazné snížení následků souvisejících s anemií (např. únava, menší energie, snížení aktivity), měřeno s použitím následujících nástrojů a stupnic: všeobecná stupnice funkčního hodnocení léčby rakoviny-anémie (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia - FACT-An), stupnice únavy FACT-An a lineární analogová stupnice rakoviny (Cancer Linear Analogue Scale CLAS). Dvě menší randomizované, placebem kontrolované studie neukázaly výrazné zlepšení parametrů kvality života na stupnici EORTC-QLQ-C30 ani na stupnici CLAS. Erytropoetin je růstový faktor, který primárně stimuluje produkci červených krvinek. Receptory erytropoetinu se mohou objevit na povrchu různých nádorových buněk. Přežití a progrese nádoru byly zkoumány v pěti velkých kontrolovaných studiích, které zahrnovaly celkem 2 833 pacientů, z nichž čtyři byly dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie a jedna byla otevřená studie. Studie nabíraly buď pacienty, kteří byli léčeni chemoterapií (dvě studie) nebo používaly populace pacientů, u nichž nebyly indikovány látky stimulující erytropoézu: anémie u 93

pacientů s karcinomem bez chemoterapie a pacientů s karcinomem hlavy a krku, kteří dostávali chemoterapii. Cílová koncentrace hemoglobinu ve dvou studiích byla > 13 g/dl. Ve zbývajících třech studiích byla 12 - 14 g/dl. V otevřené; studii nebyl rozdíl v celkovém přežití mezi pacienty, kteří byli léčeni rekombinantním lidským erytropoetinem a kontrolami. Ve čtyřech studiích kontrolovaných placebem se pohyboval poměr rizika pro celkové přežití mezi 1,25 a 2,47 ve prospěch kontrol. Tyto studie ukázaly konzistentní nevysvětlený statisticky významný nárůst mortality u pacientů, kteří měli anémii spojenou s různými běžnými typy rakoviny, kteří dostávali rekombinantní lidský erytropoetin, ve srovnání s kontrolami. Celkové přežití ve studiích nebylo možné uspokojivě vysvětlit rozdílem v incidenci trombózy a souvisejících komplikací u těch, kteří dostávali rekombinantní lidský erytropoetin a těch v kontrolní skupině. Byla provedena také systematická analýza zahrnující více než 9 000 pacientů s karcinomem účastnících se na 57 klinických studiích. Metaanalýza údajů o celkovém přežití poskytla bodový odhad poměru rizika 1,08 ve prospěch kontrol (95 % interval spolehlivosti: 0,99, 1,18; 42 studií a 8 167 pacientů). Zvýšené relativní riziko trombembolické příhody (RR 1,67, 95% interval spolehlivosti: 1,35, 2,06, 35 studií a 6 769 pacientů) bylo pozorováno u pacientů léčených rekombinantním lidským erytropoetinem. Existuje zvýšené riziko trombembolické příhody u pacientů s karcinomem léčených rekombinantním lidským erytropoetinem a negativní vliv na celkové přežití není možné vyloučit. Rozsah v jakém by tyto výsledky mohly platit pro podávání rekombinantního lidského erytropoetinu pacientům s karcinomem, kteří jsou léčeni chemoterapií, pro dosažení koncentrací hemoglobinu menších než 13 g/dl, je nejasný, protože do analyzovaných dat bylo zařazeno pouze málo pacientů s těmito charakteristikami. Analýzy dat byly provedeny na více než 13 900 pacientech léčených na rakovinu (chemo-, radio-, chemoradio- nebo bez terapie), kteří se účastnili 53 kontrolovaných studií zahrnujících různé epoetiny. Metaanalýza údajů o celkovém přežití poskytla bodový odhad poměru rizika 1,06 ve prospěch kontrol (95% interval spolehlivosti: 1,00; 1,12; 53 studií a 13 933 pacientů), u pacientů léčených chemoterapií byl tento celkový poměr rizika přežití 1,04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 studií a 10 441 pacientů). Metaanalýzy také indikovaly konzistentně a významně zvýšení relativního rizika případů tromboembolie u pacientů s rakovinou užívajících rekombinantní lidský erytropoetin (viz bod.4.4). V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii se zařazenými 4 038 pacienty, kteří nebyli dialyzováni s diabetem typu 2 a hladinou hemoglobinu ≤ 11 g/dl, pacienty kteří byli léčeni buď darbepoetinem alfa k dosažení cílové hladiny hemoglobinu 13 g/dl nebo placebem /viz bod 4.4). Studie neprokázala snížení rizika všech případů úmrtnosti, kardiovaskulární úmrtnosti nebo konečné fáze renálního onemocnění (ESRD). Analýza jednotlivých případů ukázala následující HR (95% CI): úmrtí 1,05 (0,92, 1,21), mrtvice 1,92 (1,38, 2,68), městnavé srdeční selhání (CHF) 0,89 (0,74, 1,08), infarkt myokardu (MI) 0,96 (0,75, 1,23), hospitalizaci kvůli ischémii myokardu 0,84 (0,55, 1,27), ESRD 1,02 (0,87, 1,18). Souhrnné post-hoc analýzy klinických studií ESA byly provedeny u pacientů s CRF (na dialýze, nepodstupujících dialýzu, diabetických a nediabetických pacientů).Byla pozorována tendence směrem ke zvýšení odhadovaného rizika mortality z jakýchkoli příčin, kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod spojených s vyššími kumulativními dávkami ESA nezávislé na stavu diabetu nebo na dialýze (viz body 4.2 a 4.4). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Intravenózní podání Měřením erytropoetinu po intravenózním podání několikanásobné dávky odhalilo poločas rozpadu přibližně 4 hodin u zdravých jedinců a o něco delší poločas rozpadu (přibližně 5 hodin) u pacientů s renálním selháním. U dětí byl zaznamenán poločas rozpadu přibližně 6 hodin. Subkutánní podání Po subkutánní injekci jsou hladiny erytropoetinu v séru mnohem nižší než hladiny, kterých se dosáhne po intravenózní injekci. Tyto hladiny se zvyšují pomalu a nejvyšší úrovně dosáhnou mezi 12 a 18

94

hodinami po podání dávky. Nejvyšší úroveň je vždy výrazně pod úrovní, které se dosáhne při intravenózním podání (přibližně 1/20 hodnoty). Nedochází k žádné akumulaci: hladiny zůstávají stejné, ať se měří 24 hodin po první injekci nebo 24 hodin po poslední injekci. V případě podkožního podání se poločas rozpadu obtížně stanovuje, ale odhaduje se na 24 hodin. Biodostupnost erytropoetinu podávaného subkutánní injekcí je mnohem nižší než u intravenózně podávaného léčivého přípravku: přibližně 20%. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku V některých předklinických toxikologických studiích na psech a potkanech, ne však na opicích, byla léčba erytropoetinem spojována se subklinickou fibrózou kostní dřeně (fibróza kostní dřeně je známá komplikace chronického renálního selhání u lidí a může mít souvislost se sekundárním hyperparatyroidismem nebo neznámými faktory. Výskyt fibrózy kostní dřeně ve studii pacientů na hemodialýze, kteří byli léčeni erytropoetinem po dobu 3 let, nebyl ve srovnání s odpovídající kontrolní skupinou pacientů na dialýze, kteří nebyli léčeni erytropoetinem, zvýšený). Studie na zvířatech ukázaly, že erytropoetin snižuje tělesnou hmotnost plodu, zpožďuje osifikaci a zvyšuje úmrtnost plodu, je-li podáván v týdenních dávkách přibližně 20 krát vyšších, než je doporučená týdenní dávka pro člověka. Tyto změny se ale ve srovnání s poklesem tělesné hmotnosti matky považují za vedlejší. Erytropoetin nevykázal žádné změny ve zkouškách mutagenity buněčných kultur bakterií a savců ani u in vivo zkoušek na mikrojádra u myší. Dlouhodobé studie kancerogenity nebyly provedeny. V odborné literatuře lze nalézt rozporuplná tvrzení ohledně skutečnosti, zda může erytropoetin hrát významnější roli při podpoře nádorového bujení. Tato tvrzení jsou založena na zjištěních in vitro ze vzorků lidských nádorů, ale jejich důležitost v klinické praxi je nejistá. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogenfosforečnan sodného Chlorid sodný Dihydrát chloridu vápenatého Polysorbát 20 Glycin Leucin Izoleucin Treonin Kyselina glutamová Fenylalanin Voda na injekci Hydroxid sodný (k úpravě pH) Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) 6.2 Inkompatibility Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky. 6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců 95

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2°C – 8°C). Chraňte před mrazem. Předplněnou injekční stříkačku uchovávejte ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před

světlem. Pro usnadnění ambulantního použití může pacient vyjmout přípravek z chladničky a uchovávat jej jednorázově po dobu maximálně 3 dnů při pokojové teplotě (maximálně do 25°C). 6.5 Druh obalu a velikost balení 0,6 ml injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce (sklo typu I) s připevněnou ocelovou injekční jehlou a pryžovým uzávěrem potaženým polytetrafluoretylenem (PTFE). Jedno balení obsahuje 1 nebo 6 předplněných injekčních stříkaček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Návod k zacházení s přípravkem Silapo: 1. Vyjměte jednu injekční stříkačku z blistru a zkontrolujte, zda je v ní obsažený roztok čirý, bezbarvý, a nejsou v něm prakticky žádné viditelné částice. 2. Odstraňte z jehly injekční stříkačky ochranné víčko, podržte injekční stříkačku ve svislé poloze a zlehka stiskněte píst směrem nahoru, čímž z injekční stříkačky a jehly vytlačíte vzduch. 3. Injekční stříkačka je nyní připravená k použití. Přípravku Silapo se nesmí použít v případě, že • přebal blistru je porušen nebo je blistr jakkoli poškozen; • tekutina je zabarvená nebo jsou v ní vidět vznášející se částice; • z předplněné injekční stříkačky došlo k úniku jakéhokoli množství tekutiny nebo je uvnitř uzavřeného blistru patrná kondenzace; • mohlo dojít k jeho náhodnému zmrznutí. Tento léčivý přípravek je pouze pro jednorázové použití. Přípravkem netřepat. Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/07/432/011 EU/1/07/432/012

96

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 18. prosince 2007 Datum posledního prodloužení: 20. prosince 2012 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Detailní informace o tomto léčivém přípravku jsou dostupné na stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu

97

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Silapo 8 000 IU/0,8 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 předplněná injekční stříkačka s 0,8 ml injekčního roztoku obsahuje 8 000 mezinárodních jednotek (International Units IU) epoetinum zeta* (rekombinantního lidského erytropoetinu). Roztok obsahuje 10 000 IU Epoetinu zeta v 1 ml. *Vyrobeno rekombinantní technologií DNA v buněčné řadě vaječníku čínského křečka. Pomocná látka se známým vlivem: Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,40 mg fenylalaninu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Čirý, bezbarvý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace −

−

−

Léčba symptomatické anémie spojené s chronickým renálním selháním (CHRS) u dospělých a dětských pacientů: o Léčba anémie spojené s chronickým renálním selháním u dospělých a dětských pacientů na hemodialýze a dospělých pacientů na peritoneální dialýze (viz bod 4.4). o Léčba závažné anémie ledvinového původu doprovázené klinickými příznaky u dospělých pacientů s ledvinovou nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu (viz bod 4.4). Léčba anémie a snížení nutnosti transfúze u dospělých pacientů podstupujících chemoterapii pro solidní nádory, maligní lymfom nebo mnohočetný myelom, a s rizikem nutnosti podání transfúze z důvodu posouzení celkového zdravotního stavu pacienta (např. kardiovaskulární stav, chudokrevnost existující již před začátkem chemoterapie). Silapo lze použít ke zvýšení dostupnosti autologní krve u pacientů v dárcovském programu. Jeho použití v této indikaci musí být v rovnováze s rizikem tromboembolických příhod. Léčba by se měla podávat pouze pacientům s mírnou anémií (bez nedostatku železa), pokud postupy pro konzervování krve nejsou dostupné nebo účinné nebo pokud plánovaný zvolený velký chirurgický zákrok vyžaduje velký objem krve (4 a více jednotek pro ženy nebo 5 a více jednotek pro muže).

4.2 Dávkování a způsob podání Léčbu přípravkem Silapo je třeba zahájit pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s vedením pacientů s výše uvedenými indikacemi. Dávkování −

Léčba symptomatické anémie u dospělých a dětských pacientů s chronickým renálním selháním: 98

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. Cílová koncentrace hemoglobinu je 10 až 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), s výjimkou pediatrických pacientů, u nichž by koncentrace hemoglobinu měla být 9,5 až 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Horní mez cílové koncentrace hemoglobinu by neměla být překročena. Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohlaví a celkové zátěži chorobou. Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu a stavu pacienta je nezbytné. Přípravek Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně za účelem zvýšení hladiny hemoglobinu ne více, než na 12 g/dl (7,5 mmol/l). Vzhledem k variabilitě u pacienta je možné občas pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu. Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba se vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl. Postup, pro vhodnou úpravu dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l), je popsán níže. Je třeba zabránit zvýšení hladiny hemoglobinu více než 2 g/dl (1,25 mmol/l) v průběhu čtyř týdnů. Pokud k tomu dojde, je třeba provést odpovídající úpravu dávky tak, jak je popsáno. Pacienti mají být důkladně monitorováni, aby byla zajištěna adekvátní kontrola příznaků anémie při použití nejnižší účinné vyzkoušené dávky přípravku Silapo a udržení koncentrace hemoglobinu pod nebo na 12 g/dl (7,5 mmol/l). Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobinu na Silapo, mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověď (viz body 4.4 a 5.1). U pacientů s chronickým renálním selháním a klinicky prokázanou ischemickou chorobou srdeční nebo městnavým srdečním selháním by při udržování koncentrace hemoglobinu neměl být překročen horní limit cílové koncentrace hemoglobinu. Dospělí pacienti na hemodialýze Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. Léčba je rozdělena do dvou etap: 1. Korekční fáze: 50 IU/kg 3krát týdně. Je-li nutné dávku upravit, měla by se tato úprava provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů. V jednotlivých krocích této úpravy by se dávka měla zvyšovat nebo snižovat o 25 IU/kg 3krát týdně. 2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Celková doporučená týdenní dávka je 75 až 300 IU/kg. Podle dostupných klinických údajů může být u pacientů s velice nízkou počáteční hodnotou hemoglobinu (< 6 g/dl nebo < 3,75 mmol/l) nutné použít vyšších udržovacích dávek než u pacientů, jejichž počáteční anémie je méně závažná (Hb > 8 g/dl nebo > 5 mmol/l). Dětští pacienti na hemodialýze Léčba je rozdělena do dvou etap: 1. Korekční fáze: 50 IU/kg 3krát týdně intravenózně. Je-li nutné dávku upravit, měla by se tato úprava provádět postupně v krocích o 25 IU/kg 3krát týdně v intervalech alespoň 4 týdnů, dokud nebude dosaženo požadovaného cíle. 2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 9,5 do 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

99

Děti s tělesnou váhou do 30 kg vyžadují obvykle vyšší údržovací dávky než děti s tělesnou váhou vyšší než 30 kg a dospělí. Následující udržovací dávky byly například zaznamenány v klinických studiích po 6 měsících léčby.

Hmotnost (kg) < 10 10-30 > 30

Střední hodnota 100 75 33

Dávka (IU/kg 3krát týdně) Obvyklá udržovací dávka 75-150 60-150 30-100

Podle dostupných klinických údajů může být u pacientů s velice nízkou počáteční hodnotou hemoglobinu (< 6,8 g/dl nebo < 4,25 mmol/l) nutné použít vyšších udržovacích dávek než u pacientů, jejichž počáteční hodnota hemoglobinu je vyšší (Hb > 6,8 g/dl nebo > 4,25 mmol/l). Dospělí pacienti na peritoneální dialýze Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. Léčba je rozdělena do dvou etap: 1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/kg 2krát týdně. 2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: (Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l).Udržovací dávka od 25 do 50 IU/kg 2krát týdně ve 2 stejných dávkách. Dospělí pacienti s renální insuficiencí, ale dosud bez dialýzy Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. Léčba je rozdělena do dvou etap: 1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/k 3krát týdně; poté v případě potřeby zvýšení dávky po o 25 IU/kg (3krát týdně), dokud nebude dosaženo požadovaného cíle (nutno provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů). 2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržovací dávka od 17 do 33 IU/kg 3krát týdně. Maximální dávka by neměla překročit 200 IU/kg 3krát týdně. −

Léčba pacientů s anémií indukovanou chemoterapií

Přípravek Silapo by se měl podávat subkutánně pacientům s anémií (např. koncentrace hemoglovinu ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohláví a celkové zátěži chorobou. Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu pacienta a stavu je nezbytné. Vzhledem k variabilitě u pacienta je možné občas pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba se vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l). Postup, pro vhodnou úpravu dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l), je popsán níže. Pacienti by měli být důkladně monitorováni, aby se zajistilo, že nejnižší schválená dávka připravku Silapo je použita pro zajištění adekvátní kontroly příznaků anémie.

100

Léčba přípravkem Silapo by měla pokračovat až do uplynutí jednoho měsíce po skončení chemoterapie. Počáteční dávka je 150 IU/kg podávaná subkutánně 3krát týdně. Alternativně lze přípravek Silapo podávat s počáteční dávkou 450 IU/kg subkutánně jednou týdně. Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o ≥ 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu po 4 týdnech léčby, měla by dávka zůstat na 150 IU/kg 3krát týdně nebo 450 IU/kg jednou týdně. Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytů se zvýšil o < 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu, zvyšte dávku na 300 IU/kg 3krát týdně. Pokud se po dalších 4 týdnech léčby dávkou 300 IU/kg 3krát týdně zvýšil hemoglobin o ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o ≥ 40 000 buněk/µl, měla by dávka zůstat na úrovni 300 IU/kg 3krát týdně. Pokud se ale hemoglobin zvýšil o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytů se zvýšil o < 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu, je reakce nepravděpodobná a léčba by se měla přerušit. Doporučený režim dávkování je popsán v následujícím diagramu: 150 IU/kg 3x/týden Nebo 450 IU/kg jednou týdně po 4 týdny

Zvýšení počtu retikulocytů o < 40 000/μl a zvýšení koncentrace Hb o < 1 g/dl

Zvýšení počtu retikulocytů o ≥40 000/μl nebo zvýšení koncentrace Hb o ≥1 g/d

Cílová koncentrace Hb (10 - 12 g/dl)

300 IU/kg 3x/týden Po 4 týdny

Zvýšení počtu retikulocytů o ≥40 000/μl nebo zvýšení koncentrace Hb o ≥1 g/dl

Zvýšení počtu retikulocytů o < 40 000/μl a zvýšení koncentrace Hb o < 1 g/dl

Přerušte terapii

Jakmile bylo dosaženo terapeutického cíle pro jednotlivého pacienta, dávka by měla být snížena o 25 až 50%, aby byla tato hladina hemoglobinu udržena. Příslušné titrování dávky je třeba zvážit. 101

Úprava dávky Je-li rychlost nárůstu hemoglobinu > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l) za měsíc, měla by se dávka přípravku Silapo snížit o 25-50%. Překročí-li hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), přerušte léčbu, dokud hladina neklesne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) nebo nižší a poté léčbu přípravkem Silapo opět obnovte s dávkou o 25% nižší, než byla předchozí dávka. −

Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok v programu autologního dárcovství

Přípravek Silapo by se měl podávat intravenózně. Během celého období, kdy se daruje krev, by se měl přípravek Silapo podat vždy po skončení procedury darování krve. Mírně anemičtí pacienti (hematokrit 33-39%), u kterých je nutné předzásobení ≥ 4 jednotkami krve, by měli být léčeni přípravkem Silapo podávaným v dávce 600 IU/kg tělesné hmotnosti 2krát týdně po dobu 3 týdnů před chirurgickým zákrokem. Všem pacientům léčeným přípravkem Silapo by se mělo podávat odpovídající množství doplňkového železa (např. 200 mg elementárního železa perorálně jednou denně) po celou dobu léčby. Doplňování železa by mělo začít co nejdříve, i několik týdnů před zahájením autologního předzásobení, aby se před zahájením léčby přípravkem Silapo dosáhlo vysoké hladiny železa. Způsob podání Intravenózní injekce Dávka by se měla podávat alespoň po dobu 1-5 minut, v závislosti na celkové dávce. U pacientů na hemodialýze lze podat bolusovou injekci během samotné dialýzy přes vhodný žilní vstup vedení pro dialýzu. Alternativně lze injekci podat na konci samotné dialýzy přes trubičku s jehlou zavedenou do píštěle; poté by mělo následovat 10 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) k vypláchnutí trubičky a zajištění uspokojivého zavedení léčivého přípravku do krevního oběhu. U pacientů, kteří reagují na léčbu chřipce podobnými příznaky, je lepší provádět aplikaci pomaleji. Přípravek Silapo se nesmí podávat intravenózní infuzí. Přípravek Silapo nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky (viz bod 6.2). Subkutánní injekce Obecně by se v jednom místě vpichu neměl překročit maximální objem 1 ml. V případě větších objemů by se pro injekci mělo zvolit více než jedno místo. Injekce se podávají do končetin nebo přední břišní stěny. Instrukce o zacházení s léčivým přípravkem před podáním jsou uvedeny v bodě 6.6. 4.3 Kontraindikace − − − −

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1. Pacientům, u nichž se po léčbě jakýmkoli erytropoetinem rozvine čistá aplázie červené krevní řady (PRCA), se Silapo ani žádný jiný erytropoetin nesmí podávat (viz bod 4.4). Nekontrolovaná hypertenze U indikace „zvýšení dostupnosti autologní krve“: infarkt myokardu nebo mrtvice v průběhu měsíce, který předchází léčbu, nestabilní angína pectoris, zvýšené riziko vzniku hluboké žilní trombózy, jako např. žilní tromboembolická choroba v anamnéze. 102

−

Pacienti, kterým není možno z jakéhokoli důvodu podávat adekvátní antitrombotickou profylaxi.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Obecné informace Při léčbě přípravkem Silapo může stejně jako u všech pacientů užívajících erytropoetin dojít ke zvýšení krevního tlaku. Krevní tlak je třeba bedlivě sledovat a odpovídajícím způsobem upravovat u všech pacientů, kteří ještě nemají zkušenosti s léčbou epoetinem, a to před zahájením léčby přípravkem Silapo, na jejím začátku i v jejím průběhu. Může vzniknout potřeba zintenzívnit či posílit léčbu zvýšeného krevního tlaku. Nelze-li krevní tlak dostat pod kontrolu, měla by se léčba přípravkem Silapo přerušit. Přípravek Silapo by se měl používat s opatrností také v případě epilepsie nebo chronického jaterního selhání. Během léčby erytropoetinem může dojít k mírnému nárůstu počtu krevních destiček v běžném rozsahu, který bude závislý na podané dávce. V průběhu kontinuální léčby se počet krevních destiček opět vrátí do normálu. Během prvních 8 týdnů léčby se doporučuje počet krevních destiček pravidelně sledovat. Před zahájením léčby přípravkem Silapo a v jejím průběhu je třeba vzít v úvahu také veškeré další příčiny anémie (nedostatek železa, hemolýzu, ztrátu krve, nedostatek vitamínu B12 nebo folátů) a léčit je. Ve většině případů poklesnou hodnoty feritinu v séru souběžně s nárůstem objemu červených krvinek oddělených od plazmy. Aby byla zajištěna optimální odpověď na erytropoetin, je třeba zajistit adekvátně vysokou hladinu železa: − u pacientů s chronickým renálním selháním, jejichž hladina feritinu v séru je nižší než 100 ng/ml, se doporučuje doplňování železa, např. 200-300 mg/denně perorálně (100200 mg/denně u dětských pacientů); − u všech pacientů trpících rakovinou, jejichž saturace transferinu je nižší než 20%, se doporučuje perorální substituce železa 200-300 mg/denně. Všechny tyto doplňkové faktory anémie by se měly pečlivě zvážit také při rozhodování o zvýšení dávky erytropoetinu u pacientů trpících rakovinou. Paradoxní snížení hemoglobinu a vznik závažné anémie doprovázený nízkým počtem retikulocytů by mělo být důvodem k okamžitému přerušení léčby erytropoetinem a provedení testů na přítomnost erytropoetinových protilátek. Tyto případy byly hlášeny u pacientů s hepatitidou C při současném užívání epoetinů s interferonem a ribavirinem. Epoetiny nejsou schváleny v léčbě anémie doprovázené žloutenkou typu C. Aby se zvýšila vystopovatelnost přípravků stimulujících tvorbu epoetinů (ESA), mělo by být jméno předepsaného přípravku stimulujícího tvorbu epoetinu (ESA) zřetelně zaznamenáno (uvedeno) v pacientově složce. Během přípravy pacienta před samotným chirurgickým zákrokem by se měla vždy dodržovat správná praxe nakládání s krví. Pacienti s chronickým renálním selháním Koncentrace hemoglobinu Koncentrace hemoglobinu U pacientů s chronickým renálním selháním by neměla udržovací koncentrace hemoglobinu překročit horní mez cílové koncentrace hemoglobinu, která je doporučena v bodě 4.2. V klinických studiích bylo pozorováno zvýšení rizika úmrtí, závažných kardiovaskulárních příhod nebo cerebrovaskulárních

103

příhod včetně mrtvice při podávání ESA pro zajištění cílové hladiny hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolované klinické studie neprokázaly významnější přínos, který by souvisel s podáváním erytropoetinů, pokud je koncentrace hemoglobinu zvýšena nad hladinu, která je nutná pro kontrolu příznaků anémie a pro předejítí krevní tranfúze. Hladina hemoglobinu by se měla pravidelně měřit, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Rychlost nárůstu hemoglobinu by měla být přibližně 1 g/dl (0,62 mmol/l) za měsíc a neměla by překročit 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc, , aby se minimalizovalo riziko vzniku či zhoršení hypertenze. Pacienti s chronickám selháním ledvin léčení přípravkem Silapo podávaným subkutánně by měli být pravidelně sledování, aby se zjistil pokles účinnosti, který se projeví jako chybějící nebo snížená odpověď na léčbu Silapem u pacientů, kteří dříve na tuto terapii reagovali. Toto je charakterizováno trvalým poklesem hemoglobinu i přes zvýšení dávky Silapa. Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním, protože vysoké kumulující se dávky epoetinu mohou být spojeny se zvýšeným rizikem mortality, závažnými kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními příhodami. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobinu na epoetiny mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověd (viz body 4.2 a 5.1). Žádná odpověď na léčbu erytropoetinem by měla vést k urychlenému hledání příčinných faktorů. Jedná se např. o nedostatek železa, folátů nebo vitamínu B12, intoxikaci hliníkem, přidružené infekce, zánětlivé nebo traumatické příhody, skrytou ztrátu krve, hemolýzu a fibrózu kostní dřeně jakéhokoli původu. Případy PRCA způsobené neutralizujícími protilátkami byly u pacientů trpících chronickým renálním selháním, kterým byl erytropoetin podáván subkutánně, hlášeny velice zřídka. U pacientů s náhlým vznikem nedostatečné účinnosti, která se definuje jako pokles hemoglobinu (1-2 g/dl za měsíc) se zvýšenou nutností transfúze, je třeba stanovit počet retikulocytů a zjistit charakteristické příčiny takové nedostatečné odpovědi (např. nedostatek železa, folátu, vitaminu B12, intoxikace hliníkem, infekce nebo zánět, ztráta krve a hemolýza). Nepodaří-li se identifikovat žádnou příčinu, je třeba pro potřeby diagnózy PRCA zvážit vyšetření kostní dřeně. V případě diagnózy PRCA je třeba léčbu přípravkem Silapo okamžitě přerušit a zvážit provedení testů na protilátky proti erytropoetinu. Pacienti by neměli přecházet na jiný léčivý přípravek, protože protilátky proti erytropoetinu reagují zkříženě s jiným erytropoetiny. Je třeba vyloučit další příčiny čisté aplázie červené krevní řady a nasadit odpovídající léčbu. Doporučuje se pravidelně sledovat počet retikulocytů za účelem zjištění možného výskytu nedostatečné účinnosti u pacientů s chronickým renálním selháním. V ojedinělých případech byly pozorována hyperkalémie. U pacientů s chronickým renálním selháním může korekce anémie vést ke zvýšené chuti k jídlu a příjmu draslíku a proteinů. Je možné, že bude nutné pravidelně upravovat předepsanou dialýzu, aby se močovina, kreatinin a draslík udržely v požadovaném rozsahu. U pacientů s chronickým renálním selháním by se měly sledovat elektrolyty v séru. V případě zjištění zvýšené (nebo zvyšující se) hladiny draslíku v séru je třeba zvážit ukončení podávání erytropoetinu, dokud nedojde k nápravě hyperkalémie. V průběhu léčby erytropoetinem je během hemodialýzy často nutné zvýšit v důsledku nárůstu objemu červených krvinek oddělených od plazmy dávku heparinu . Není-li heparinizace optimální, je možná okluze dialyzačního systému. Na základě aktuálně dostupných informací nezvyšuje korekce anémie pomocí erytropoetinu u dospělých pacientů s renální nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu, rychlost progrese renální nedostatečnosti. 104

Dospělí pacienti trpící rakovinou a symptomatickou anémií, kteří podstupují chemoterapii U pacientů trpících rakovinou, kteří podstupují chemoterapii, by se při posuzování vhodnosti léčby přípravkem Silapo (pacient je vystaven riziku nutnosti podání transfúze) mělo vzít v potaz 2-3 týdenní prodlení mezi podáním erytropoetinu a výskytem červených krvinek vyvolaných erytropoetinem. Hladina hemoglobinu by se měla bedlivě sledovat, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Překročí-li rychlost nárůstu hemoglobinu 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc nebo pokud hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), je třeba pečlivě upravit dávku popsanou v bodu 4.2, aby se minimalizovalo riziko trombotických příhod (viz bod 4.2). Jelikož byl u pacientů trpících rakovinou, kterým se podávají erytropoetické přípravky (viz bod 4.8), pozorován zvýšený výskyt trombotických cévních příhod, je třeba toto riziko pečlivě zvážit v porovnání s prospěchem, který může léčba (pomocí přípravku Silapo) přinést, zvláště u pacientů trpících rakovinou se zvýšeným rizikem trombotických cévních příhod, jako např. obezitou, a u pacientů s trombotickými cévními příhodami v anamnéze (např. hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií). Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok, kteří se účastní autologního dárcovského programu Je třeba dodržovat veškerá zvláštní varování a upozornění související s autologním dárcovským programem, zvláště rutinní náhradou objemu. Potenciál pro růst nádoru Erytropoetiny jsou růstové faktory, které stimulují hlavně produkci červených krvinek. Receptory pro erytropoetin byly také nalezeny na povrchu některých nádorových buněk. Podobně jako u jiných růstových faktorů existuje obava, že by erytropoetiny mohly stimulovat růst jakéhokoliv typu malignity. Několik kontrolovaných studiích neprokázalo, že by erytropoetiny zvyšovaly celkové přežití nebo snižovaly riziko progrese nádoru u pacientů s anémií související s rakovinou. Několik kontrolovaných klinických studií, ve kterých byly erytropoetiny podávány pacientům trpícím různými druhy běžně se vyskytujících nádorů, včetně dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku, karcinomu plic a karcinomu prsu, prokázaly nevysvětlitelnou nadměrnou mortalitu. V kontrolovaných klinických studiích ukázalo použití Epoetinu alfa a jiných ESA toto: • zkrácení času do progrese tumoru u pacientů s pokročilým karcinomem hlavy a krku, kteří podstupovali radioterapii, když byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu vyšší než 14 g/dl (8,7 mmol/l), • zkrácení celkového přežití a zvýšení mortality související s progresí choroby ve 4. měsíci u pacientů s metastatickým karcinomem prsu, kteří dostávali chemoterapii, pokud byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu 12-14 g/dl (7,5 -8,7 mmol/l), • zvýšení rizika úmrtí při podávání k dosažení hladiny hemoglobinu 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacientů s aktivní malignitou bez chemoterapie nebo radioterapie. ESA nejsou indikovány pro použití u této populace pacientů. Vzhledem k výše uvedenému by měla být krevní transfúze v určitých klinických situacích preferovanou léčbu pro anémii u pacientů s rakovinou. Rozhodnutí o podání rekombinantních erytropoetinů by mělo vycházet ze zhodnocení poměru přínosu a rizika s účastí jednotlivého pacienta, které by mělo vzít v úvahu specifický klinický kontext. Faktory, které by měly být při tomto hodnocení zváženy, by měly zahrnovat typ nádoru a jeho stádium, stupeň anémie, očekávanou délku života, prostředí, v němž je pacient léčen a preference pacienta (viz bod 5.1). Tento léčivý přípravek obsahuje fenylalanin, který může být škodlivý pro osoby s fenylketonurií.

105

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tzn. , že je v podstatě bez sodíku. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Neexistují žádné důkazy o tom, že by léčba erytropoetinem měnila metabolismus jiných léčivých přípravků. Jelikož ale červené krvinky váží cyklosporin, existuje potenciál pro interakce s jinými léčivými přípravky. V případě současného podávání erytropoetinu s cyklosporinem je třeba sledovat hladinu cyklosporinu v krvi a v případě, že dojde k nárůstu hematokritu, je třeba dávku cyklosporinu upravit. Nejsou známy žádné důkazy, že dochází k interakci mezi epoetinem alfa a G-CSF nebo GM-CSF pokud jde o hematologickou diferenciaci nebo proliferaci bioptického vzorku nádoru in vitro. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Nebyly provedeny adekvátní a dostatečně kontrolované studie u těhotných žen. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Není známo, zda se exogenní epoetin zeta vylučuje do mateřského mléka. Proto by se erytropoetin měl v těhotenství a během kojení obecně používat pouze v případě, kdy jeho potenciální prospěch převáží potenciální riziko, které hrozí plodu. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Silapo nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Spouhrn bezpečnostního profilu Údaje z klinických studií přípravku Silapo jsou v souladu s bezpečnostním profilem jiných registrovaných erytropoetinů. Na základě výsledků klinických studií s jinými registrovanými erytropoetiny se přibližně u 8% pacientů léčených erytropoetinem projeví nejspíše nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky během léčby erytropoetinem byly zaznamenány hlavně u pacientů s chronickým renálním selháním nebo malignitami, přičemž se nejčastěji jedná o bolest hlavy a zvýšení krevního tlaku v závislosti na dávce. Může se vyvinout hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii. Je třeba sledovat vznik náhlé a bodavé migrenózní bolesti hlavy jako možného varovného signálu. U pacientů užívajících přípravky podporující erytropoezu, byly hlášeny trombotické a cévní příhody, například ischemie myokardu, infarkt myokardu, mozkové krvácení a mozkový infarkt, přechodná ischemická ataka, hluboká žilní trombóza, arteriální trombóza, plicní embolie, aneurysma, trombóza sítnice a srážení krve v umělé ledvině. Protilátkami zprostředkovaná erytroblastopenie (PRCA) byla hlášena po léčbě epoetinem alfa prováděné po dobu několika měsíců až let. U většiny z těchto pacientů byly zjištěny protilátky proti erythropoetinu (viz body 4.3 a 4.4). Tabulkový přehled nežádoucích účinků V tomto bodě je frekvence výskytu nežádoucích účinků definována následovně: Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (četnost výskytu nelze z dostupných dat určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti. Frekvence se může lišit v závislosti na indikaci.

Třída orgánových

Frekvence

Nežádoucí účinek 106

systémů Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné Četnost není známa

Thrombocytóza (viz bod 4.4) Erythroblastopenie způsobená protilátkou (PRCA)

vzácné Velmi vzácné

Hypersenzitivní reakce Anafylaktické reakce Závratě (pacienti s chonickým selháním ledvin) Bolest hlavy (pacienti s karcinomem) mrtvice závratě (pacienti s karcinomem) bolest hlavy (u pacientů s chronickým selháním ledvin) Cerebrální krvácení cerebrální infarkt Hypertenzní encefalopatie Přechodné ischemické záchvaty Sítnicová trombóza Infarkt myokardu Ischemie myokardu

Velmi časté Poruchy nervového sytému časté Méně časté Četnost není známa Poruchy oka

Četnost není známa

Srdeční poruchy

Četnost není známa časté

Cévní poruchy Četnost není známa Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

časté Četnost není známa

Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

časté Velmi vzácné Četnost není známa Velmi časté časté

Velmi časté

časté 107

Hluboká žilní trombóza (pacienti s karcinomem) Zvýšení krevního tlaku Aneuryzma Arteriální trombóza Hluboká žilní trombóza (pacienti s chronickým selháním ledvin) Hypertenzní krize Plicní embolie (pacienti s karcinomem) Plicní embolie (pacienti s chronickým selháním ledvin) Nespecifikované kožní vyrážky angioedem svědění Bolest kloubů (pacienti s chronickým selháním ledvin) Bolest kloubů (pacienti s karcinomem) Příznaky podobné chřipce (pacienti s chronickým selháním ledvin) Pocit slabosti (pacienti s chronickým selháním ledvin) Únava (pacienti s chronickým selháním ledvin) Příznaky podobné chřipce (pacienti

Poranění, otravy a procedurální komplikace

s karcinomem) Pocit slabosti (patienti s karcinomem) únava (patienti s karcinomem) Ucpávání umělé ledviny

časté

Hemodialyzovaní dospělí a pediatričtí pacienti, peritoneálně dialyzovaní dospělí, a dosud nedialyzovaní dospělí pacienti s renální insuficiencí: Nejčastější nežádoucí reakce při léčbě epoetinem alfa je zvýšení krevního tlaku či zhoršení stávající hypertenze úměrné podané dávce. Toto zvýšení krevního tlaku lze léčit jinými léčivými přípravky. Mimoto se doporučuje monitorování krevního tlaku především na počátku terapie. V ojedinělých případech se u pacientů s normálním nebo nízkým krevním tlakem objevily také tyto reakce: hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii (například bolestmi hlavy a zmateností) a generalizované tonickoklonické křeče, vyžadující okamžitý zásah lékaře a intenzivní lékařskou péči. Zvláštní pozornost je třeba věnovat náhlým bodavým migrenózním bolestem hlavy jako možnému varovnému signálu. Může dojít k trombóze arteriovenózní spojky, zejména u pacientů s tendencí k hypotenzi nebo s komplikacemi na arteriovenózních shuntech (například stenózy, výdutě atd.). U těchto pacientů doporučujeme časnou revizi shuntu a jako prevenci trombózy například podávání kyseliny acetylsalicylové. Dospělí pacienti s nádorovým onemocněním a symptomatickou anémií léčení chemoterapií U pacientů léčených epoetinem alfa se může vyvinout hypertenze. Proto je třeba pečlivě monitorovat koncentraci hemoglobinu a krevní tlak. U pacientů, kteří užívali přípravky podporující erytropoezu, byl zjištěn zvýšený výskyt trombotických cévních příhod (viz bod 4.4 a bod 4.8 – Celkové poruchy). Pacienti podstupující chirurgický zákrok v programech autologního dárcovství Bez ohledu na léčbu erytropoetinem může u pacientů podstupujících chirurgický zákrok, kteří v důsledku opakované flebotomie trpí některým z kardiovaskulárních onemocnění, dojít k trombotickým a vaskulárním příhodám. Proto by se u takových pacientů měla provádět rutinní náhrada objemu. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování Terapeutická rezerva erytropoetinu je velice široká. Předávkování erytropoetinem může vyvolat účinky, které budou nástavbou farmakologických účinků hormonu. Bude-li hladina hemoglobinu příliš vysoká, je možné provést flebotomii. V případě potřeby je nutné poskytnout dodatečnou podpůrnou péči. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 108

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiné antianemické přípravky, erytropoetin ATC kód: B03XA01 Silapo je bilogicky podobný přípravek. Detailní informace jsou dostupné na stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu. Farmakodynamika Erytropoetin je glykoprotein , který stimuluje, jako mitotický stimulační faktor a diferenciační hormon, tvorbu erytrocytů z prekurzorů v prostoru kmenových buněk. Zdánlivá molekulová hmotnost erytropoetinu je 32 000-40 000 daltonů. Bílkovinná část molekuly přispívá asi z 58% k celkové molekulární hmotnosti a skládá se ze 165 aminokyselin. Čtyři uhlohydrátové řetězce jsou s bílkovinou spojeny třemi N-glykosidickými vazbami a jednou O-glykosidickou vazbou. Aminokyselinová sekvence a uhlohydrátové složení epoetinu zeta je identické jako u endogenního lidského erytropoetinu, který byl izolován z moči anemických pacientů. Biologická účinnost erytropoetinu byly prokázána na několika zvířecích modelech in vivo (normální a anemičtí potkani, polycytemické myši). Po podání erytropoetinu se počet erytrocytů, hodnoty Hb a počet retikulocytů zvýší, a stejně tak poroste i rychlost inkorporace 59Fe. Zvýšená rychlost inkorporace 3H thymidinu do erytroidních nukleotidních buněk sleziny byla zjištěna in vitro (buněčná kultura myší sleziny) po inkubaci s erytropoetinem. Pomocí buněčných kultur buněk lidské kostní dřeně by bylo možné ukázat, že erytropoetin stimuluje specificky erytropoézu a neovlivňuje leukopoézu. Cytotoxické působení erytropoetinu na buňky kostní dřeně se nepodařilo zjistit. Stejně jako u jiných hematopoetických růstových faktorů prokázal erytropoetin stimulační vlastnosti in vitro na endoteliálních lidských buňkách. Klinická účinnost a bezpečnost 721 pacientů trpících rakovinou a podstupujících ne-platinovou chemoterapii byly zařazeno do tří studií kontrolovaných placebem, 389 pacientů s hematologickými malignitami (221 s mnohočetným myelomem, 144 s ne-Hodgkinovým lymfomem a 24 s dalšími hematologickými malignitami) a 332 se solidními nádory (172 s nádorem prsu, 64 s gynekologickým nádorem, 23 s nádorem plic, 22 s nádorem prostaty, 21 s gastrointestinálním nádorem a 30 s jinými typy nádoru). Do dvou velkých otevřených studií bylo zařazeno 2 697 pacientů trpících rakovinou a podstupujících ne-platinovou chemoterapii, 1 895 se solidními nádory (683 s nádorem prsu, 260 s nádorem plic, 174 s gynekologickým nádorem, 300 s gastrointestinálním nádorem a 478 s jinými typy nádoru) a 802 s hematologickými malignitami. Prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie prováděná s 375 anemickými pacienty s různými nemyeloidními malignitami a podstupujícími ne-platinovou chemoterapii ukázala výrazné snížení následků souvisejících s anemií (např. únava, menší energie, snížení aktivity), měřeno s použitím následujících nástrojů a stupnic: všeobecná stupnice funkčního hodnocení léčby rakoviny-anémie (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia - FACT-An), stupnice únavy FACT-An a lineární analogová stupnice rakoviny (Cancer Linear Analogue Scale CLAS). Dvě menší randomizované, placebem kontrolované studie neukázaly výrazné zlepšení parametrů kvality života na stupnici EORTC-QLQ-C30 ani na stupnici CLAS. Erytropoetin je růstový faktor, který primárně stimuluje produkci červených krvinek. Receptory erytropoetinu se mohou objevit na povrchu různých nádorových buněk. Přežití a progrese nádoru byly zkoumány v pěti velkých kontrolovaných studiích, které zahrnovaly celkem 2 833 pacientů, z nichž čtyři byly dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie a jedna byla 109

otevřená studie. Studie nabíraly buď pacienty, kteří byli léčeni chemoterapií (dvě studie) nebo používaly populace pacientů, u nichž nebyly indikovány látky stimulující erytropoézu: anémie u pacientů s karcinomem bez chemoterapie a pacientů s karcinomem hlavy a krku, kteří dostávali chemoterapii. Cílová koncentrace hemoglobinu ve dvou studiích byla > 13 g/dl. Ve zbývajících třech studiích byla 12 - 14 g/dl. V otevřené; studii nebyl rozdíl v celkovém přežití mezi pacienty, kteří byli léčeni rekombinantním lidským erytropoetinem a kontrolami. Ve čtyřech studiích kontrolovaných placebem se pohyboval poměr rizika pro celkové přežití mezi 1,25 a 2,47 ve prospěch kontrol. Tyto studie ukázaly konzistentní nevysvětlený statisticky významný nárůst mortality u pacientů, kteří měli anémii spojenou s různými běžnými typy rakoviny, kteří dostávali rekombinantní lidský erytropoetin, ve srovnání s kontrolami. Celkové přežití ve studiích nebylo možné uspokojivě vysvětlit rozdílem v incidenci trombózy a souvisejících komplikací u těch, kteří dostávali rekombinantní lidský erytropoetin a těch v kontrolní skupině. Byla provedena také systematická analýza zahrnující více než 9 000 pacientů s karcinomem účastnících se na 57 klinických studiích. Metaanalýza údajů o celkovém přežití poskytla bodový odhad poměru rizika 1,08 ve prospěch kontrol (95 % interval spolehlivosti: 0,99, 1,18; 42 studií a 8 167 pacientů). Zvýšené relativní riziko trombembolické příhody (RR 1,67, 95% interval spolehlivosti: 1,35, 2,06, 35 studií a 6 769 pacientů) bylo pozorováno u pacientů léčených rekombinantním lidským erytropoetinem. Existuje zvýšené riziko trombembolické příhody u pacientů s karcinomem léčených rekombinantním lidským erytropoetinem a negativní vliv na celkové přežití není možné vyloučit. Rozsah v jakém by tyto výsledky mohly platit pro podávání rekombinantního lidského erytropoetinu pacientům s karcinomem, kteří jsou léčeni chemoterapií, pro dosažení koncentrací hemoglobinu menších než 13 g/dl, je nejasný, protože do analyzovaných dat bylo zařazeno pouze málo pacientů s těmito charakteristikami. Analýzy dat byly provedeny na více než 13 900 pacientech léčených na rakovinu (chemo-, radio-, chemoradio- nebo bez terapie), kteří se účastnili 53 kontrolovaných studií zahrnujících různé epoetiny. Metaanalýza údajů o celkovém přežití poskytla bodový odhad poměru rizika 1,06 ve prospěch kontrol (95% interval spolehlivosti: 1,00; 1,12; 53 studií a 13 933 pacientů), u pacientů léčených chemoterapií byl tento celkový poměr rizika přežití 1,04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 studií a 10 441 pacientů). Metaanalýzy také indikovaly konzistentně a významně zvýšení relativního rizika případů tromboembolie u pacientů s rakovinou užívajících rekombinantní lidský erytropoetin (viz bod.4.4). V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii se zařazenými 4 038 pacienty, kteří nebyli dialyzováni s diabetem typu 2 a hladinou hemoglobinu ≤ 11 g/dl, pacienty kteří byli léčeni buď darbepoetinem alfa k dosažení cílové hladiny hemoglobinu 13 g/dl nebo placebem /viz bod 4.4). Studie neprokázala snížení rizika všech případů úmrtnosti, kardiovaskulární úmrtnosti nebo konečné fáze renálního onemocnění (ESRD). Analýza jednotlivých případů ukázala následující HR (95% CI): úmrtí 1,05 (0,92, 1,21), mrtvice 1,92 (1,38, 2,68), městnavé srdeční selhání (CHF) 0,89 (0,74, 1,08), infarkt myokardu (MI) 0,96 (0,75, 1,23), hospitalizaci kvůli ischémii myokardu 0,84 (0,55, 1,27), ESRD 1,02 (0,87, 1,18). Souhrnné post-hoc analýzy klinických studií ESA byly provedeny u pacientů s CRF (na dialýze, nepodstupujících dialýzu, diabetických a nediabetických pacientů).Byla pozorována tendence směrem ke zvýšení odhadovaného rizika mortality z jakýchkoli příčin, kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod spojených s vyššími kumulativními dávkami ESA nezávislé na stavu diabetu nebo na dialýze (viz body 4.2 a 4.4). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Intravenózní podání Měřením erytropoetinu po intravenózním podání několikanásobné dávky odhalilo poločas rozpadu přibližně 4 hodin u zdravých jedinců a o něco delší poločas rozpadu (přibližně 5 hodin) u pacientů s renálním selháním. U dětí byl zaznamenán poločas rozpadu přibližně 6 hodin. Subkutánní podání

110

Po subkutánní injekci jsou hladiny erytropoetinu v séru mnohem nižší než hladiny, kterých se dosáhne po intravenózní injekci. Tyto hladiny se zvyšují pomalu a nejvyšší úrovně dosáhnou mezi 12 a 18 hodinami po podání dávky. Nejvyšší úroveň je vždy výrazně pod úrovní, které se dosáhne při intravenózním podání (přibližně 1/20 hodnoty). Nedochází k žádné akumulaci: hladiny zůstávají stejné, ať se měří 24 hodin po první injekci nebo 24 hodin po poslední injekci. V případě podkožního podání se poločas rozpadu obtížně stanovuje, ale odhaduje se na 24 hodin. Biodostupnost erytropoetinu podávaného subkutánní injekcí je mnohem nižší než u intravenózně podávaného léčivého přípravku: přibližně 20%. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku V některých předklinických toxikologických studiích na psech a potkanech, ne však na opicích, byla léčba erytropoetinem spojována se subklinickou fibrózou kostní dřeně (fibróza kostní dřeně je známá komplikace chronického renálního selhání u lidí a může mít souvislost se sekundárním hyperparatyroidismem nebo neznámými faktory. Výskyt fibrózy kostní dřeně ve studii pacientů na hemodialýze, kteří byli léčeni erytropoetinem po dobu 3 let, nebyl ve srovnání s odpovídající kontrolní skupinou pacientů na dialýze, kteří nebyli léčeni erytropoetinem, zvýšený). Studie na zvířatech ukázaly, že erytropoetin snižuje tělesnou hmotnost plodu, zpožďuje osifikaci a zvyšuje úmrtnost plodu, je-li podáván v týdenních dávkách přibližně 20 krát vyšších, než je doporučená týdenní dávka pro člověka. Tyto změny se ale ve srovnání s poklesem tělesné hmotnosti matky považují za vedlejší. Erytropoetin nevykázal žádné změny ve zkouškách mutagenity buněčných kultur bakterií a savců ani u in vivo zkoušek na mikrojádra u myší. Dlouhodobé studie kancerogenity nebyly provedeny. V odborné literatuře lze nalézt rozporuplná tvrzení ohledně skutečnosti, zda může erytropoetin hrát významnější roli při podpoře nádorového bujení. Tato tvrzení jsou založena na zjištěních in vitro ze vzorků lidských nádorů, ale jejich důležitost v klinické praxi je nejistá. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogenfosforečnan sodného Chlorid sodný Dihydrát chloridu vápenatého Polysorbát 20 Glycin Leucin Izoleucin Treonin Kyselina glutamová Fenylalanin Voda na injekci Hydroxid sodný (k úpravě pH) Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) 6.2 Inkompatibility Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky. 6.3 Doba použitelnosti 111

30 měsíců 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2°C – 8°C). Chraňte před mrazem. Předplněnou injekční stříkačku uchovávejte ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před

světlem. Pro usnadnění ambulantního použití může pacient vyjmout přípravek z chladničky a uchovávat jej jednorázově po dobu maximálně 3 dnů při pokojové teplotě (maximálně do 25°C). 6.5 Druh obalu a velikost balení 0,8 ml injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce (sklo typu I) s připevněnou ocelovou injekční jehlou a pryžovým uzávěrem potaženým polytetrafluoretylenem (PTFE). Jedno balení obsahuje 1 nebo 6 předplněných injekčních stříkaček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Návod k zacházení s přípravkem Silapo: 1. Vyjměte jednu injekční stříkačku z blistru a zkontrolujte, zda je v ní obsažený roztok čirý, bezbarvý, a nejsou v něm prakticky žádné viditelné částice. 2. Odstraňte z jehly injekční stříkačky ochranné víčko, podržte injekční stříkačku ve svislé poloze a zlehka stiskněte píst směrem nahoru, čímž z injekční stříkačky a jehly vytlačíte vzduch. 3. Injekční stříkačka je nyní připravená k použití. Přípravku Silapo se nesmí použít v případě, že • přebal blistru je porušen nebo je blistr jakkoli poškozen; • tekutina je zabarvená nebo jsou v ní vidět vznášející se částice; • z předplněné injekční stříkačky došlo k úniku jakéhokoli množství tekutiny nebo je uvnitř uzavřeného blistru patrná kondenzace; • mohlo dojít k jeho náhodnému zmrznutí. Tento léčivý přípravek je pouze pro jednorázové použití. Přípravkem netřepat. Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/07/432/013 112

EU/1/07/432/014

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 18. prosince 2007 Datum posledního prodloužení: 20. prosince 2012 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Detailní informace o tomto léčivém přípravku jsou dostupné na stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu

113

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Silapo 10 000 IU/1,0 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 předplněná injekční stříkačka s 1,0 ml injekčního roztoku obsahuje 10 000 mezinárodních jednotek (International Units IU) epoetinum zeta* (rekombinantního lidského erytropoetinu). Roztok obsahuje 10 000 IU epoetinu zeta v 1 ml. *Vyrobeno rekombinantní technologií DNA v buněčné řadě vaječníku čínského křečka. Pomocná látka se známým vlivem: Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,50 mg fenylalaninu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Čirý, bezbarvý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace −

−

−

Léčba symptomatické anémie spojené s chronickým renálním selháním (CHRS) u dospělých a dětských pacientů: o Léčba anémie spojené s chronickým renálním selháním u dospělých a dětských pacientů na hemodialýze a dospělých pacientů na peritoneální dialýze (viz bod 4.4). o Léčba závažné anémie ledvinového původu doprovázené klinickými příznaky u dospělých pacientů s ledvinovou nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu (viz bod 4.4). Léčba anémie a snížení nutnosti transfúze u dospělých pacientů podstupujících chemoterapii pro solidní nádory, maligní lymfom nebo mnohočetný myelom, a s rizikem nutnosti podání transfúze z důvodu posouzení celkového zdravotního stavu pacienta (např. kardiovaskulární stav, chudokrevnost existující již před začátkem chemoterapie). Silapo lze použít ke zvýšení dostupnosti autologní krve u pacientů v dárcovském programu. Jeho použití v této indikaci musí být v rovnováze s rizikem tromboembolických příhod. Léčba by se měla podávat pouze pacientům s mírnou anémií (bez nedostatku železa), pokud postupy pro konzervování krve nejsou dostupné nebo účinné nebo pokud plánovaný zvolený velký chirurgický zákrok vyžaduje velký objem krve (4 a více jednotek pro ženy nebo 5 a více jednotek pro muže).

4.2 Dávkování a způsob podání Léčbu přípravkem Silapo je třeba zahájit pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s vedením pacientů s výše uvedenými indikacemi. Dávkování −

Léčba symptomatické anémie u dospělých a dětských pacientů s chronickým renálním selháním: 114

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. Cílová koncentrace hemoglobinu je 10 až 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), s výjimkou pediatrických pacientů, u nichž by koncentrace hemoglobinu měla být 9,5 až 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Horní mez cílové koncentrace hemoglobinu by neměla být překročena. Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohlaví a celkové zátěži chorobou. Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu a stavu pacienta je nezbytné. Přípravek Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně za účelem zvýšení hladiny hemoglobinu ne více, než na 12 g/dl (7,5 mmol/l). Vzhledem k variabilitě u pacienta je možné občas pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu. Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba se vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl. Postup, pro vhodnou úpravu dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l), je popsán níže. Je třeba zabránit zvýšení hladiny hemoglobinu více než 2 g/dl (1,25 mmol/l) v průběhu čtyř týdnů. Pokud k tomu dojde, je třeba provést odpovídající úpravu dávky tak, jak je popsáno. Pacienti mají být důkladně monitorováni, aby byla zajištěna adekvátní kontrola příznaků anémie při použití nejnižší účinné vyzkoušené dávky přípravku Silapo a udržení koncentrace hemoglobinu pod nebo na 12 g/dl (7,5 mmol/l). Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobinu na Silapo, mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověď (viz body 4.4 a 5.1). U pacientů s chronickým renálním selháním a klinicky prokázanou ischemickou chorobou srdeční nebo městnavým srdečním selháním by při udržování koncentrace hemoglobinu neměl být překročen horní limit cílové koncentrace hemoglobinu. Dospělí pacienti na hemodialýze Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. Léčba je rozdělena do dvou etap: 1. Korekční fáze: 50 IU/kg 3krát týdně. Je-li nutné dávku upravit, měla by se tato úprava provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů. V jednotlivých krocích této úpravy by se dávka měla zvyšovat nebo snižovat o 25 IU/kg 3krát týdně. 2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Celková doporučená týdenní dávka je 75 až 300 IU/kg. Podle dostupných klinických údajů může být u pacientů s velice nízkou počáteční hodnotou hemoglobinu (< 6 g/dl nebo < 3,75 mmol/l) nutné použít vyšších udržovacích dávek než u pacientů, jejichž počáteční anémie je méně závažná (Hb > 8 g/dl nebo > 5 mmol/l). Dětští pacienti na hemodialýze Léčba je rozdělena do dvou etap: 1. Korekční fáze: 50 IU/kg 3krát týdně intravenózně. Je-li nutné dávku upravit, měla by se tato úprava provádět postupně v krocích o 25 IU/kg 3krát týdně v intervalech alespoň 4 týdnů, dokud nebude dosaženo požadovaného cíle. 2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 9,5 do 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

115

Děti s tělesnou váhou do 30 kg vyžadují obvykle vyšší údržovací dávky než děti s tělesnou váhou vyšší než 30 kg a dospělí. Následující udržovací dávky byly například zaznamenány v klinických studiích po 6 měsících léčby.

Hmotnost (kg) < 10 10-30 > 30

Střední hodnota 100 75 33

Dávka (IU/kg 3krát týdně) Obvyklá udržovací dávka 75-150 60-150 30-100

Podle dostupných klinických údajů může být u pacientů s velice nízkou počáteční hodnotou hemoglobinu (< 6,8 g/dl nebo < 4,25 mmol/l) nutné použít vyšších udržovacích dávek než u pacientů, jejichž počáteční hodnota hemoglobinu je vyšší (Hb > 6,8 g/dl nebo > 4,25 mmol/l). Dospělí pacienti na peritoneální dialýze Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. Léčba je rozdělena do dvou etap: 1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/kg 2krát týdně. 2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: (Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l).Udržovací dávka od 25 do 50 IU/kg 2krát týdně ve 2 stejných dávkách. Dospělí pacienti s renální insuficiencí, ale dosud bez dialýzy Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. Léčba je rozdělena do dvou etap: 1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/k 3krát týdně; poté v případě potřeby zvýšení dávky po o 25 IU/kg (3krát týdně), dokud nebude dosaženo požadovaného cíle (nutno provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů). 2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržovací dávka od 17 do 33 IU/kg 3krát týdně. Maximální dávka by neměla překročit 200 IU/kg 3krát týdně. −

Léčba pacientů s anémií indukovanou chemoterapií

Přípravek Silapo by se měl podávat subkutánně pacientům s anémií (např. koncentrace hemoglovinu ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohláví a celkové zátěži chorobou. Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu pacienta a stavu je nezbytné. Vzhledem k variabilitě u pacienta je možné občas pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba se vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l). Postup, pro vhodnou úpravu dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l), je popsán níže. Pacienti by měli být důkladně monitorováni, aby se zajistilo, že nejnižší schválená dávka připravku Silapo je použita pro zajištění adekvátní kontroly příznaků anémie.

116

Léčba přípravkem Silapo by měla pokračovat až do uplynutí jednoho měsíce po skončení chemoterapie. Počáteční dávka je 150 IU/kg podávaná subkutánně 3krát týdně. Alternativně lze přípravek Silapo podávat s počáteční dávkou 450 IU/kg subkutánně jednou týdně. Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o ≥ 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu po 4 týdnech léčby, měla by dávka zůstat na 150 IU/kg 3krát týdně nebo 450 IU/kg jednou týdně. Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytů se zvýšil o < 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu, zvyšte dávku na 300 IU/kg 3krát týdně. Pokud se po dalších 4 týdnech léčby dávkou 300 IU/kg 3krát týdně zvýšil hemoglobin o ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o ≥ 40 000 buněk/µl, měla by dávka zůstat na úrovni 300 IU/kg 3krát týdně. Pokud se ale hemoglobin zvýšil o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytů se zvýšil o < 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu, je reakce nepravděpodobná a léčba by se měla přerušit. Doporučený režim dávkování je popsán v následujícím diagramu: 150 IU/kg 3x/týden Nebo 450 IU/kg jednou týdně po 4 týdny

Zvýšení počtu retikulocytů o < 40 000/μl a zvýšení koncentrace Hb o < 1 g/dl

Zvýšení počtu retikulocytů o ≥40 000/μl nebo zvýšení koncentrace Hb o ≥1 g/d

Cílová koncentrace Hb (10 - 12 g/dl)

300 IU/kg 3x/týden Po 4 týdny

Zvýšení počtu retikulocytů o ≥40 000/μl nebo zvýšení koncentrace Hb o ≥1 g/dl

Zvýšení počtu retikulocytů o < 40 000/μl a zvýšení koncentrace Hb o < 1 g/dl

Přerušte terapii

Jakmile bylo dosaženo terapeutického cíle pro jednotlivého pacienta, dávka by měla být snížena o 25 až 50%, aby byla tato hladina hemoglobinu udržena. Příslušné titrování dávky je třeba zvážit. 117

Úprava dávky Je-li rychlost nárůstu hemoglobinu > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l) za měsíc, měla by se dávka přípravku Silapo snížit o 25-50%. Překročí-li hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), přerušte léčbu, dokud hladina neklesne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) nebo nižší a poté léčbu přípravkem Silapo opět obnovte s dávkou o 25% nižší, než byla předchozí dávka. −

Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok v programu autologního dárcovství

Přípravek Silapo by se měl podávat intravenózně. Během celého období, kdy se daruje krev, by se měl přípravek Silapo podat vždy po skončení procedury darování krve. Mírně anemičtí pacienti (hematokrit 33-39%), u kterých je nutné předzásobení ≥ 4 jednotkami krve, by měli být léčeni přípravkem Silapo podávaným v dávce 600 IU/kg tělesné hmotnosti 2krát týdně po dobu 3 týdnů před chirurgickým zákrokem. Všem pacientům léčeným přípravkem Silapo by se mělo podávat odpovídající množství doplňkového železa (např. 200 mg elementárního železa perorálně jednou denně) po celou dobu léčby. Doplňování železa by mělo začít co nejdříve, i několik týdnů před zahájením autologního předzásobení, aby se před zahájením léčby přípravkem Silapo dosáhlo vysoké hladiny železa. Způsob podání Intravenózní injekce Dávka by se měla podávat alespoň po dobu 1-5 minut, v závislosti na celkové dávce. U pacientů na hemodialýze lze podat bolusovou injekci během samotné dialýzy přes vhodný žilní vstup vedení pro dialýzu. Alternativně lze injekci podat na konci samotné dialýzy přes trubičku s jehlou zavedenou do píštěle; poté by mělo následovat 10 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) k vypláchnutí trubičky a zajištění uspokojivého zavedení léčivého přípravku do krevního oběhu. U pacientů, kteří reagují na léčbu chřipce podobnými příznaky, je lepší provádět aplikaci pomaleji. Přípravek Silapo se nesmí podávat intravenózní infuzí. Přípravek Silapo nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky (viz bod 6.2). Subkutánní injekce Obecně by se v jednom místě vpichu neměl překročit maximální objem 1 ml. V případě větších objemů by se pro injekci mělo zvolit více než jedno místo. Injekce se podávají do končetin nebo přední břišní stěny. Instrukce o zacházení s léčivým přípravkem před podáním jsou uvedeny v bodě 6.6. 4.3 Kontraindikace − − − −

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1. Pacientům, u nichž se po léčbě jakýmkoli erytropoetinem rozvine čistá aplázie červené krevní řady (PRCA), se Silapo ani žádný jiný erytropoetin nesmí podávat (viz bod 4.4). Nekontrolovaná hypertenze U indikace „zvýšení dostupnosti autologní krve“: infarkt myokardu nebo mrtvice v průběhu měsíce, který předchází léčbu, nestabilní angína pectoris, zvýšené riziko vzniku hluboké žilní trombózy, jako např. žilní tromboembolická choroba v anamnéze. 118

−

Pacienti, kterým není možno z jakéhokoli důvodu podávat adekvátní antitrombotickou profylaxi.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Obecné informace Při léčbě přípravkem Silapo může stejně jako u všech pacientů užívajících erytropoetin dojít ke zvýšení krevního tlaku. Krevní tlak je třeba bedlivě sledovat a odpovídajícím způsobem upravovat u všech pacientů, kteří ještě nemají zkušenosti s léčbou epoetinem, a to před zahájením léčby přípravkem Silapo, na jejím začátku i v jejím průběhu. Může vzniknout potřeba zintenzívnit či posílit léčbu zvýšeného krevního tlaku. Nelze-li krevní tlak dostat pod kontrolu, měla by se léčba přípravkem Silapo přerušit. Přípravek Silapo by se měl používat s opatrností také v případě epilepsie nebo chronického jaterního selhání. Během léčby erytropoetinem může dojít k mírnému nárůstu počtu krevních destiček v běžném rozsahu, který bude závislý na podané dávce. V průběhu kontinuální léčby se počet krevních destiček opět vrátí do normálu. Během prvních 8 týdnů léčby se doporučuje počet krevních destiček pravidelně sledovat. Před zahájením léčby přípravkem Silapo a v jejím průběhu je třeba vzít v úvahu také veškeré další příčiny anémie (nedostatek železa, hemolýzu, ztrátu krve, nedostatek vitamínu B12 nebo folátů) a léčit je. Ve většině případů poklesnou hodnoty feritinu v séru souběžně s nárůstem objemu červených krvinek oddělených od plazmy. Aby byla zajištěna optimální odpověď na erytropoetin, je třeba zajistit adekvátně vysokou hladinu železa: − u pacientů s chronickým renálním selháním, jejichž hladina feritinu v séru je nižší než 100 ng/ml, se doporučuje doplňování železa, např. 200-300 mg/denně perorálně (100200 mg/denně u dětských pacientů); − u všech pacientů trpících rakovinou, jejichž saturace transferinu je nižší než 20%, se doporučuje perorální substituce železa 200-300 mg/denně. Všechny tyto doplňkové faktory anémie by se měly pečlivě zvážit také při rozhodování o zvýšení dávky erytropoetinu u pacientů trpících rakovinou. Paradoxní snížení hemoglobinu a vznik závažné anémie doprovázený nízkým počtem retikulocytů by mělo být důvodem k okamžitému přerušení léčby erytropoetinem a provedení testů na přítomnost erytropoetinových protilátek. Tyto případy byly hlášeny u pacientů s hepatitidou C při současném užívání epoetinů s interferonem a ribavirinem. Epoetiny nejsou schváleny v léčbě anémie doprovázené žloutenkou typu C. Aby se zvýšila vystopovatelnost přípravků stimulujících tvorbu epoetinů (ESA), mělo by být jméno předepsaného přípravku stimulujícího tvorbu epoetinu (ESA) zřetelně zaznamenáno (uvedeno) v pacientově složce. Během přípravy pacienta před samotným chirurgickým zákrokem by se měla vždy dodržovat správná praxe nakládání s krví. Pacienti s chronickým renálním selháním Koncentrace hemoglobinu U pacientů s chronickým renálním selháním by neměla udržovací koncentrace hemoglobinu překročit horní mez cílové koncentrace hemoglobinu, která je doporučena v bodě 4.2. V klinických studiích bylo pozorováno zvýšení rizika úmrtí, závažných kardiovaskulárních příhod nebo cerebrovaskulárních příhod včetně mrtvice při podávání ESA pro zajištění cílové hladiny hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l). 119

Kontrolované klinické studie neprokázaly významnější přínos, který by souvisel s podáváním erytropoetinů, pokud je koncentrace hemoglobinu zvýšena nad hladinu, která je nutná pro kontrolu příznaků anémie a pro předejítí krevní tranfúze. Hladina hemoglobinu by se měla pravidelně měřit, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Rychlost nárůstu hemoglobinu by měla být přibližně 1 g/dl (0,62 mmol/l) za měsíc a neměla by překročit 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc, , aby se minimalizovalo riziko vzniku či zhoršení hypertenze. Pacienti s chronickám selháním ledvin léčení přípravkem Silapo podávaným subkutánně by měli být pravidelně sledování, aby se zjistil pokles účinnosti, který se projeví jako chybějící nebo snížená odpověď na léčbu Silapem u pacientů, kteří dříve na tuto terapii reagovali. Toto je charakterizováno trvalým poklesem hemoglobinu i přes zvýšení dávky Silapa. Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním, protože vysoké kumulující se dávky epoetinu mohou být spojeny se zvýšeným rizikem mortality, závažnými kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními příhodami. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobinu na epoetiny mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověd (viz body 4.2 a 5.1). Žádná odpověď na léčbu erytropoetinem by měla vést k urychlenému hledání příčinných faktorů. Jedná se např. o nedostatek železa, folátů nebo vitamínu B12, intoxikaci hliníkem, přidružené infekce, zánětlivé nebo traumatické příhody, skrytou ztrátu krve, hemolýzu a fibrózu kostní dřeně jakéhokoli původu. Případy PRCA způsobené neutralizujícími protilátkami byly u pacientů trpících chronickým renálním selháním, kterým byl erytropoetin podáván subkutánně, hlášeny velice zřídka. U pacientů s náhlým vznikem nedostatečné účinnosti, která se definuje jako pokles hemoglobinu (1-2 g/dl za měsíc) se zvýšenou nutností transfúze, je třeba stanovit počet retikulocytů a zjistit charakteristické příčiny takové nedostatečné odpovědi (např. nedostatek železa, folátu, vitaminu B12, intoxikace hliníkem, infekce nebo zánět, ztráta krve a hemolýza). Nepodaří-li se identifikovat žádnou příčinu, je třeba pro potřeby diagnózy PRCA zvážit vyšetření kostní dřeně. V případě diagnózy PRCA je třeba léčbu přípravkem Silapo okamžitě přerušit a zvážit provedení testů na protilátky proti erytropoetinu. Pacienti by neměli přecházet na jiný léčivý přípravek, protože protilátky proti erytropoetinu reagují zkříženě s jiným erytropoetiny. Je třeba vyloučit další příčiny čisté aplázie červené krevní řady a nasadit odpovídající léčbu. Doporučuje se pravidelně sledovat počet retikulocytů za účelem zjištění možného výskytu nedostatečné účinnosti u pacientů s chronickým renálním selháním. V ojedinělých případech byly pozorována hyperkalémie. U pacientů s chronickým renálním selháním může korekce anémie vést ke zvýšené chuti k jídlu a příjmu draslíku a proteinů. Je možné, že bude nutné pravidelně upravovat předepsanou dialýzu, aby se močovina, kreatinin a draslík udržely v požadovaném rozsahu. U pacientů s chronickým renálním selháním by se měly sledovat elektrolyty v séru. V případě zjištění zvýšené (nebo zvyšující se) hladiny draslíku v séru je třeba zvážit ukončení podávání erytropoetinu, dokud nedojde k nápravě hyperkalémie. V průběhu léčby erytropoetinem je během hemodialýzy často nutné zvýšit v důsledku nárůstu objemu červených krvinek oddělených od plazmy dávku heparinu . Není-li heparinizace optimální, je možná okluze dialyzačního systému. Na základě aktuálně dostupných informací nezvyšuje korekce anémie pomocí erytropoetinu u dospělých pacientů s renální nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu, rychlost progrese renální nedostatečnosti. Dospělí pacienti trpící rakovinou a symptomatickou anémií, kteří podstupují chemoterapii 120

U pacientů trpících rakovinou, kteří podstupují chemoterapii, by se při posuzování vhodnosti léčby přípravkem Silapo (pacient je vystaven riziku nutnosti podání transfúze) mělo vzít v potaz 2-3 týdenní prodlení mezi podáním erytropoetinu a výskytem červených krvinek vyvolaných erytropoetinem. Hladina hemoglobinu by se měla bedlivě sledovat, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Překročí-li rychlost nárůstu hemoglobinu 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc nebo pokud hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), je třeba pečlivě upravit dávku popsanou v bodu 4.2, aby se minimalizovalo riziko trombotických příhod (viz bod 4.2). Jelikož byl u pacientů trpících rakovinou, kterým se podávají erytropoetické přípravky (viz bod 4.8), pozorován zvýšený výskyt trombotických cévních příhod, je třeba toto riziko pečlivě zvážit v porovnání s prospěchem, který může léčba (pomocí přípravku Silapo) přinést, zvláště u pacientů trpících rakovinou se zvýšeným rizikem trombotických cévních příhod, jako např. obezitou, a u pacientů s trombotickými cévními příhodami v anamnéze (např. hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií). Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok, kteří se účastní autologního dárcovského programu Je třeba dodržovat veškerá zvláštní varování a upozornění související s autologním dárcovským programem, zvláště rutinní náhradou objemu. Potenciál pro růst nádoru Erytropoetiny jsou růstové faktory, které stimulují hlavně produkci červených krvinek. Receptory pro erytropoetin byly také nalezeny na povrchu některých nádorových buněk. Podobně jako u jiných růstových faktorů existuje obava, že by erytropoetiny mohly stimulovat růst jakéhokoliv typu malignity. Několik kontrolovaných studiích neprokázalo, že by erytropoetiny zvyšovaly celkové přežití nebo snižovaly riziko progrese nádoru u pacientů s anémií související s rakovinou. Několik kontrolovaných klinických studií, ve kterých byly erytropoetiny podávány pacientům trpícím různými druhy běžně se vyskytujících nádorů, včetně dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku, karcinomu plic a karcinomu prsu, prokázaly nevysvětlitelnou nadměrnou mortalitu. V kontrolovaných klinických studiích ukázalo použití Epoetinu alfa a jiných ESA toto: • zkrácení času do progrese tumoru u pacientů s pokročilým karcinomem hlavy a krku, kteří podstupovali radioterapii, když byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu vyšší než 14 g/dl (8,7 mmol/l), • zkrácení celkového přežití a zvýšení mortality související s progresí choroby ve 4. měsíci u pacientů s metastatickým karcinomem prsu, kteří dostávali chemoterapii, pokud byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu 12-14 g/dl (7,5 -8,7 mmol/l), • zvýšení rizika úmrtí při podávání k dosažení hladiny hemoglobinu 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacientů s aktivní malignitou bez chemoterapie nebo radioterapie. ESA nejsou indikovány pro použití u této populace pacientů. Vzhledem k výše uvedenému by měla být krevní transfúze v určitých klinických situacích preferovanou léčbu pro anémii u pacientů s rakovinou. Rozhodnutí o podání rekombinantních erytropoetinů by mělo vycházet ze zhodnocení poměru přínosu a rizika s účastí jednotlivého pacienta, které by mělo vzít v úvahu specifický klinický kontext. Faktory, které by měly být při tomto hodnocení zváženy, by měly zahrnovat typ nádoru a jeho stádium, stupeň anémie, očekávanou délku života, prostředí, v němž je pacient léčen a preference pacienta (viz bod 5.1). Tento léčivý přípravek obsahuje fenylalanin, který může být škodlivý pro osoby s fenylketonurií. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tzn. , že je v podstatě bez sodíku. 121

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Neexistují žádné důkazy o tom, že by léčba erytropoetinem měnila metabolismus jiných léčivých přípravků. Jelikož ale červené krvinky váží cyklosporin, existuje potenciál pro interakce s jinými léčivými přípravky. V případě současného podávání erytropoetinu s cyklosporinem je třeba sledovat hladinu cyklosporinu v krvi a v případě, že dojde k nárůstu hematokritu, je třeba dávku cyklosporinu upravit. Nejsou známy žádné důkazy, že dochází k interakci mezi epoetinem alfa a G-CSF nebo GM-CSF pokud jde o hematologickou diferenciaci nebo proliferaci bioptického vzorku nádoru in vitro. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Nebyly provedeny adekvátní a dostatečně kontrolované studie u těhotných žen. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Není známo, zda se exogenní epoetin zeta vylučuje do mateřského mléka. Proto by se erytropoetin měl v těhotenství a během kojení obecně používat pouze v případě, kdy jeho potenciální prospěch převáží potenciální riziko, které hrozí plodu. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Silapo nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Spouhrn bezpečnostního profilu Údaje z klinických studií přípravku Silapo jsou v souladu s bezpečnostním profilem jiných registrovaných erytropoetinů. Na základě výsledků klinických studií s jinými registrovanými erytropoetiny se přibližně u 8% pacientů léčených erytropoetinem projeví nejspíše nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky během léčby erytropoetinem byly zaznamenány hlavně u pacientů s chronickým renálním selháním nebo malignitami, přičemž se nejčastěji jedná o bolest hlavy a zvýšení krevního tlaku v závislosti na dávce. Může se vyvinout hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii. Je třeba sledovat vznik náhlé a bodavé migrenózní bolesti hlavy jako možného varovného signálu. U pacientů užívajících přípravky podporující erytropoezu, byly hlášeny trombotické a cévní příhody, například ischemie myokardu, infarkt myokardu, mozkové krvácení a mozkový infarkt, přechodná ischemická ataka, hluboká žilní trombóza, arteriální trombóza, plicní embolie, aneurysma, trombóza sítnice a srážení krve v umělé ledvině. Protilátkami zprostředkovaná erytroblastopenie (PRCA) byla hlášena po léčbě epoetinem alfa prováděné po dobu několika měsíců až let. U většiny z těchto pacientů byly zjištěny protilátky proti erythropoetinu (viz body 4.3 a 4.4). Tabulkový přehled nežádoucích účinků V tomto bodě je frekvence výskytu nežádoucích účinků definována následovně: Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (četnost výskytu nelze z dostupných dat určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti. Frekvence se může lišit v závislosti na indikaci.

Třída orgánových systémů

Frekvence

Nežádoucí účinek

122

Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné Četnost není známa

Thrombocytóza (viz bod 4.4) Erythroblastopenie způsobená protilátkou (PRCA)

vzácné Velmi vzácné

Hypersenzitivní reakce Anafylaktické reakce Závratě (pacienti s chonickým selháním ledvin) Bolest hlavy (pacienti s karcinomem) mrtvice závratě (pacienti s karcinomem) bolest hlavy (u pacientů s chronickým selháním ledvin) Cerebrální krvácení cerebrální infarkt Hypertenzní encefalopatie Přechodné ischemické záchvaty Sítnicová trombóza Infarkt myokardu Ischemie myokardu

Velmi časté Poruchy nervového sytému časté Méně časté Četnost není známa Poruchy oka

Četnost není známa

Srdeční poruchy

Četnost není známa časté

Cévní poruchy Četnost není známa Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

časté Četnost není známa

Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

časté Velmi vzácné Četnost není známa Velmi časté časté

Velmi časté

časté

123

Hluboká žilní trombóza (pacienti s karcinomem) Zvýšení krevního tlaku Aneuryzma Arteriální trombóza Hluboká žilní trombóza (pacienti s chronickým selháním ledvin) Hypertenzní krize Plicní embolie (pacienti s karcinomem) Plicní embolie (pacienti s chronickým selháním ledvin) Nespecifikované kožní vyrážky angioedem svědění Bolest kloubů (pacienti s chronickým selháním ledvin) Bolest kloubů (pacienti s karcinomem) Příznaky podobné chřipce (pacienti s chronickým selháním ledvin) Pocit slabosti (pacienti s chronickým selháním ledvin) Únava (pacienti s chronickým selháním ledvin) Příznaky podobné chřipce (pacienti s karcinomem)

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Pocit slabosti (patienti s karcinomem) únava (patienti s karcinomem) Ucpávání umělé ledviny

časté

Hemodialyzovaní dospělí a pediatričtí pacienti, peritoneálně dialyzovaní dospělí, a dosud nedialyzovaní dospělí pacienti s renální insuficiencí: Nejčastější nežádoucí reakce při léčbě epoetinem alfa je zvýšení krevního tlaku či zhoršení stávající hypertenze úměrné podané dávce. Toto zvýšení krevního tlaku lze léčit jinými léčivými přípravky. Mimoto se doporučuje monitorování krevního tlaku především na počátku terapie. V ojedinělých případech se u pacientů s normálním nebo nízkým krevním tlakem objevily také tyto reakce: hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii (například bolestmi hlavy a zmateností) a generalizované tonickoklonické křeče, vyžadující okamžitý zásah lékaře a intenzivní lékařskou péči. Zvláštní pozornost je třeba věnovat náhlým bodavým migrenózním bolestem hlavy jako možnému varovnému signálu. Může dojít k trombóze arteriovenózní spojky, zejména u pacientů s tendencí k hypotenzi nebo s komplikacemi na arteriovenózních shuntech (například stenózy, výdutě atd.). U těchto pacientů doporučujeme časnou revizi shuntu a jako prevenci trombózy například podávání kyseliny acetylsalicylové. Dospělí pacienti s nádorovým onemocněním a symptomatickou anémií léčení chemoterapií U pacientů léčených epoetinem alfa se může vyvinout hypertenze. Proto je třeba pečlivě monitorovat koncentraci hemoglobinu a krevní tlak. U pacientů, kteří užívali přípravky podporující erytropoezu, byl zjištěn zvýšený výskyt trombotických cévních příhod (viz bod 4.4 a bod 4.8 – Celkové poruchy). Pacienti podstupující chirurgický zákrok v programech autologního dárcovství Bez ohledu na léčbu erytropoetinem může u pacientů podstupujících chirurgický zákrok, kteří v důsledku opakované flebotomie trpí některým z kardiovaskulárních onemocnění, dojít k trombotickým a vaskulárním příhodám. Proto by se u takových pacientů měla provádět rutinní náhrada objemu. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování Terapeutická rezerva erytropoetinu je velice široká. Předávkování erytropoetinem může vyvolat účinky, které budou nástavbou farmakologických účinků hormonu. Bude-li hladina hemoglobinu příliš vysoká, je možné provést flebotomii. V případě potřeby je nutné poskytnout dodatečnou podpůrnou péči. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1

Farmakodynamické vlastnosti 124

Farmakoterapeutická skupina: Jiné antianemické přípravky, erytropoetin ATC kód: B03XA01 Silapo je bilogicky podobný přípravek. Detailní informace jsou dostupné na stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu. Farmakodynamika Erytropoetin je glykoprotein , který stimuluje, jako mitotický stimulační faktor a diferenciační hormon, tvorbu erytrocytů z prekurzorů v prostoru kmenových buněk. Zdánlivá molekulová hmotnost erytropoetinu je 32 000-40 000 daltonů. Bílkovinná část molekuly přispívá asi z 58% k celkové molekulární hmotnosti a skládá se ze 165 aminokyselin. Čtyři uhlohydrátové řetězce jsou s bílkovinou spojeny třemi N-glykosidickými vazbami a jednou O-glykosidickou vazbou. Aminokyselinová sekvence a uhlohydrátové složení epoetinu zeta je identické jako u endogenního lidského erytropoetinu, který byl izolován z moči anemických pacientů. Biologická účinnost erytropoetinu byly prokázána na několika zvířecích modelech in vivo (normální a anemičtí potkani, polycytemické myši). Po podání erytropoetinu se počet erytrocytů, hodnoty Hb a počet retikulocytů zvýší, a stejně tak poroste i rychlost inkorporace 59Fe. Zvýšená rychlost inkorporace 3H thymidinu do erytroidních nukleotidních buněk sleziny byla zjištěna in vitro (buněčná kultura myší sleziny) po inkubaci s erytropoetinem. Pomocí buněčných kultur buněk lidské kostní dřeně by bylo možné ukázat, že erytropoetin stimuluje specificky erytropoézu a neovlivňuje leukopoézu. Cytotoxické působení erytropoetinu na buňky kostní dřeně se nepodařilo zjistit. Stejně jako u jiných hematopoetických růstových faktorů prokázal erytropoetin stimulační vlastnosti in vitro na endoteliálních lidských buňkách. Klinická účinnost a bezpečnost 721 pacientů trpících rakovinou a podstupujících ne-platinovou chemoterapii byly zařazeno do tří studií kontrolovaných placebem, 389 pacientů s hematologickými malignitami (221 s mnohočetným myelomem, 144 s ne-Hodgkinovým lymfomem a 24 s dalšími hematologickými malignitami) a 332 se solidními nádory (172 s nádorem prsu, 64 s gynekologickým nádorem, 23 s nádorem plic, 22 s nádorem prostaty, 21 s gastrointestinálním nádorem a 30 s jinými typy nádoru). Do dvou velkých otevřených studií bylo zařazeno 2 697 pacientů trpících rakovinou a podstupujících ne-platinovou chemoterapii, 1 895 se solidními nádory (683 s nádorem prsu, 260 s nádorem plic, 174 s gynekologickým nádorem, 300 s gastrointestinálním nádorem a 478 s jinými typy nádoru) a 802 s hematologickými malignitami. Prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie prováděná s 375 anemickými pacienty s různými nemyeloidními malignitami a podstupujícími ne-platinovou chemoterapii ukázala výrazné snížení následků souvisejících s anemií (např. únava, menší energie, snížení aktivity), měřeno s použitím následujících nástrojů a stupnic: všeobecná stupnice funkčního hodnocení léčby rakoviny-anémie (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia - FACT-An), stupnice únavy FACT-An a lineární analogová stupnice rakoviny (Cancer Linear Analogue Scale CLAS). Dvě menší randomizované, placebem kontrolované studie neukázaly výrazné zlepšení parametrů kvality života na stupnici EORTC-QLQ-C30 ani na stupnici CLAS. Erytropoetin je růstový faktor, který primárně stimuluje produkci červených krvinek. Receptory erytropoetinu se mohou objevit na povrchu různých nádorových buněk. Přežití a progrese nádoru byly zkoumány v pěti velkých kontrolovaných studiích, které zahrnovaly celkem 2 833 pacientů, z nichž čtyři byly dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie a jedna byla otevřená studie. Studie nabíraly buď pacienty, kteří byli léčeni chemoterapií (dvě studie) nebo používaly populace pacientů, u nichž nebyly indikovány látky stimulující erytropoézu: anémie u 125

pacientů s karcinomem bez chemoterapie a pacientů s karcinomem hlavy a krku, kteří dostávali chemoterapii. Cílová koncentrace hemoglobinu ve dvou studiích byla > 13 g/dl. Ve zbývajících třech studiích byla 12 - 14 g/dl. V otevřené; studii nebyl rozdíl v celkovém přežití mezi pacienty, kteří byli léčeni rekombinantním lidským erytropoetinem a kontrolami. Ve čtyřech studiích kontrolovaných placebem se pohyboval poměr rizika pro celkové přežití mezi 1,25 a 2,47 ve prospěch kontrol. Tyto studie ukázaly konzistentní nevysvětlený statisticky významný nárůst mortality u pacientů, kteří měli anémii spojenou s různými běžnými typy rakoviny, kteří dostávali rekombinantní lidský erytropoetin, ve srovnání s kontrolami. Celkové přežití ve studiích nebylo možné uspokojivě vysvětlit rozdílem v incidenci trombózy a souvisejících komplikací u těch, kteří dostávali rekombinantní lidský erytropoetin a těch v kontrolní skupině. Byla provedena také systematická analýza zahrnující více než 9 000 pacientů s karcinomem účastnících se na 57 klinických studiích. Metaanalýza údajů o celkovém přežití poskytla bodový odhad poměru rizika 1,08 ve prospěch kontrol (95 % interval spolehlivosti: 0,99, 1,18; 42 studií a 8 167 pacientů). Zvýšené relativní riziko trombembolické příhody (RR 1,67, 95% interval spolehlivosti: 1,35, 2,06, 35 studií a 6 769 pacientů) bylo pozorováno u pacientů léčených rekombinantním lidským erytropoetinem. Existuje zvýšené riziko trombembolické příhody u pacientů s karcinomem léčených rekombinantním lidským erytropoetinem a negativní vliv na celkové přežití není možné vyloučit. Rozsah v jakém by tyto výsledky mohly platit pro podávání rekombinantního lidského erytropoetinu pacientům s karcinomem, kteří jsou léčeni chemoterapií, pro dosažení koncentrací hemoglobinu menších než 13 g/dl, je nejasný, protože do analyzovaných dat bylo zařazeno pouze málo pacientů s těmito charakteristikami. Analýzy dat byly provedeny na více než 13 900 pacientech léčených na rakovinu (chemo-, radio-, chemoradio- nebo bez terapie), kteří se účastnili 53 kontrolovaných studií zahrnujících různé epoetiny. Metaanalýza údajů o celkovém přežití poskytla bodový odhad poměru rizika 1,06 ve prospěch kontrol (95% interval spolehlivosti: 1,00; 1,12; 53 studií a 13 933 pacientů), u pacientů léčených chemoterapií byl tento celkový poměr rizika přežití 1,04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 studií a 10 441 pacientů). Metaanalýzy také indikovaly konzistentně a významně zvýšení relativního rizika případů tromboembolie u pacientů s rakovinou užívajících rekombinantní lidský erytropoetin (viz bod.4.4). V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii se zařazenými 4 038 pacienty, kteří nebyli dialyzováni s diabetem typu 2 a hladinou hemoglobinu ≤ 11 g/dl, pacienty kteří byli léčeni buď darbepoetinem alfa k dosažení cílové hladiny hemoglobinu 13 g/dl nebo placebem /viz bod 4.4). Studie neprokázala snížení rizika všech případů úmrtnosti, kardiovaskulární úmrtnosti nebo konečné fáze renálního onemocnění (ESRD). Analýza jednotlivých případů ukázala následující HR (95% CI): úmrtí 1,05 (0,92, 1,21), mrtvice 1,92 (1,38, 2,68), městnavé srdeční selhání (CHF) 0,89 (0,74, 1,08), infarkt myokardu (MI) 0,96 (0,75, 1,23), hospitalizaci kvůli ischémii myokardu 0,84 (0,55, 1,27), ESRD 1,02 (0,87, 1,18). Souhrnné post-hoc analýzy klinických studií ESA byly provedeny u pacientů s CRF (na dialýze, nepodstupujících dialýzu, diabetických a nediabetických pacientů).Byla pozorována tendence směrem ke zvýšení odhadovaného rizika mortality z jakýchkoli příčin, kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod spojených s vyššími kumulativními dávkami ESA nezávislé na stavu diabetu nebo na dialýze (viz body 4.2 a 4.4). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Intravenózní podání Měřením erytropoetinu po intravenózním podání několikanásobné dávky odhalilo poločas rozpadu přibližně 4 hodin u zdravých jedinců a o něco delší poločas rozpadu (přibližně 5 hodin) u pacientů s renálním selháním. U dětí byl zaznamenán poločas rozpadu přibližně 6 hodin. Subkutánní podání Po subkutánní injekci jsou hladiny erytropoetinu v séru mnohem nižší než hladiny, kterých se dosáhne po intravenózní injekci. Tyto hladiny se zvyšují pomalu a nejvyšší úrovně dosáhnou mezi 12 a 18

126

hodinami po podání dávky. Nejvyšší úroveň je vždy výrazně pod úrovní, které se dosáhne při intravenózním podání (přibližně 1/20 hodnoty). Nedochází k žádné akumulaci: hladiny zůstávají stejné, ať se měří 24 hodin po první injekci nebo 24 hodin po poslední injekci. V případě podkožního podání se poločas rozpadu obtížně stanovuje, ale odhaduje se na 24 hodin. Biodostupnost erytropoetinu podávaného subkutánní injekcí je mnohem nižší než u intravenózně podávaného léčivého přípravku: přibližně 20%. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku V některých předklinických toxikologických studiích na psech a potkanech, ne však na opicích, byla léčba erytropoetinem spojována se subklinickou fibrózou kostní dřeně (fibróza kostní dřeně je známá komplikace chronického renálního selhání u lidí a může mít souvislost se sekundárním hyperparatyroidismem nebo neznámými faktory. Výskyt fibrózy kostní dřeně ve studii pacientů na hemodialýze, kteří byli léčeni erytropoetinem po dobu 3 let, nebyl ve srovnání s odpovídající kontrolní skupinou pacientů na dialýze, kteří nebyli léčeni erytropoetinem, zvýšený). Studie na zvířatech ukázaly, že erytropoetin snižuje tělesnou hmotnost plodu, zpožďuje osifikaci a zvyšuje úmrtnost plodu, je-li podáván v týdenních dávkách přibližně 20 krát vyšších, než je doporučená týdenní dávka pro člověka. Tyto změny se ale ve srovnání s poklesem tělesné hmotnosti matky považují za vedlejší. Erytropoetin nevykázal žádné změny ve zkouškách mutagenity buněčných kultur bakterií a savců ani u in vivo zkoušek na mikrojádra u myší. Dlouhodobé studie kancerogenity nebyly provedeny. V odborné literatuře lze nalézt rozporuplná tvrzení ohledně skutečnosti, zda může erytropoetin hrát významnější roli při podpoře nádorového bujení. Tato tvrzení jsou založena na zjištěních in vitro ze vzorků lidských nádorů, ale jejich důležitost v klinické praxi je nejistá. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogenfosforečnan sodného Chlorid sodný Dihydrát chloridu vápenatého Polysorbát 20 Glycin Leucin Izoleucin Treonin Kyselina glutamová Fenylalanin Voda na injekci Hydroxid sodný (k úpravě pH) Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) 6.2 Inkompatibility Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky. 6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců 127

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2°C – 8°C). Chraňte před mrazem. Předplněnou injekční stříkačku uchovávejte ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před

světlem. Pro usnadnění ambulantního použití může pacient vyjmout přípravek z chladničky a uchovávat jej jednorázově po dobu maximálně 3 dnů při pokojové teplotě (maximálně do 25°C). 6.5 Druh obalu a velikost balení 1 ml injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce (sklo typu I) s připevněnou ocelovou injekční jehlou a pryžovým uzávěrem potaženým polytetrafluoretylenem (PTFE). Jedno balení obsahuje 1 nebo 6 předplněných injekčních stříkaček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Návod k zacházení s přípravkem Silapo: 1. Vyjměte jednu injekční stříkačku z blistru a zkontrolujte, zda je v ní obsažený roztok čirý, bezbarvý, a nejsou v něm prakticky žádné viditelné částice. 2. Odstraňte z jehly injekční stříkačky ochranné víčko, podržte injekční stříkačku ve svislé poloze a zlehka stiskněte píst směrem nahoru, čímž z injekční stříkačky a jehly vytlačíte vzduch. 3. Injekční stříkačka je nyní připravená k použití. Přípravku Silapo se nesmí použít v případě, že • přebal blistru je porušen nebo je blistr jakkoli poškozen; • tekutina je zabarvená nebo jsou v ní vidět vznášející se částice; • z předplněné injekční stříkačky došlo k úniku jakéhokoli množství tekutiny nebo je uvnitř uzavřeného blistru patrná kondenzace; • mohlo dojít k jeho náhodnému zmrznutí. Tento léčivý přípravek je pouze pro jednorázové použití. Přípravkem netřepat. Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/07/432/015 EU/1/07/432/016

128

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 18. prosince 2007 Datum posledního prodloužení: 20. prosince 2012 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Detailní informace o tomto léčivém přípravku jsou dostupné na stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu

129

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Silapo 20 000 IU/0,5 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 předplněná injekční stříkačka s 0,5 ml injekčního roztoku obsahuje 20 000 mezinárodních jednotek (International Units IU) epoetinum zeta* (rekombinantního lidského erytropoetinu). Roztok obsahuje 40 000 IU epoetinu zeta v 1 ml. *Vyrobeno rekombinantní technologií DNA v buněčné řadě vaječníku čínského křečka. Pomocná látka se známým vlivem: Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,25 mg fenylalaninu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Čirý, bezbarvý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace −

−

−

Léčba symptomatické anémie spojené s chronickým renálním selháním (CHRS) u dospělých a dětských pacientů: o Léčba anémie spojené s chronickým renálním selháním u dospělých a dětských pacientů na hemodialýze a dospělých pacientů na peritoneální dialýze (viz bod 4.4). o Léčba závažné anémie ledvinového původu doprovázené klinickými příznaky u dospělých pacientů s ledvinovou nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu (viz bod 4.4). Léčba anémie a snížení nutnosti transfúze u dospělých pacientů podstupujících chemoterapii pro solidní nádory, maligní lymfom nebo mnohočetný myelom, a s rizikem nutnosti podání transfúze z důvodu posouzení celkového zdravotního stavu pacienta (např. kardiovaskulární stav, chudokrevnost existující již před začátkem chemoterapie). Silapo lze použít ke zvýšení dostupnosti autologní krve u pacientů v dárcovském programu. Jeho použití v této indikaci musí být v rovnováze s rizikem tromboembolických příhod. Léčba by se měla podávat pouze pacientům s mírnou anémií (bez nedostatku železa), pokud postupy pro konzervování krve nejsou dostupné nebo účinné nebo pokud plánovaný zvolený velký chirurgický zákrok vyžaduje velký objem krve (4 a více jednotek pro ženy nebo 5 a více jednotek pro muže).

4.2 Dávkování a způsob podání Léčbu přípravkem Silapo je třeba zahájit pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s vedením pacientů s výše uvedenými indikacemi. Dávkování −

Léčba symptomatické anémie u dospělých a dětských pacientů s chronickým renálním selháním: 130

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. Cílová koncentrace hemoglobinu je 10 až 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), s výjimkou pediatrických pacientů, u nichž by koncentrace hemoglobinu měla být 9,5 až 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Horní mez cílové koncentrace hemoglobinu by neměla být překročena. Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohlaví a celkové zátěži chorobou. Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu a stavu pacienta je nezbytné. Přípravek Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně za účelem zvýšení hladiny hemoglobinu ne více, než na 12 g/dl (7,5 mmol/l). Vzhledem k variabilitě u pacienta je možné občas pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu. Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba se vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl. Postup, pro vhodnou úpravu dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l), je popsán níže. Je třeba zabránit zvýšení hladiny hemoglobinu více než 2 g/dl (1,25 mmol/l) v průběhu čtyř týdnů. Pokud k tomu dojde, je třeba provést odpovídající úpravu dávky tak, jak je popsáno. Pacienti mají být důkladně monitorováni, aby byla zajištěna adekvátní kontrola příznaků anémie při použití nejnižší účinné vyzkoušené dávky přípravku Silapo a udržení koncentrace hemoglobinu pod nebo na 12 g/dl (7,5 mmol/l). Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobinu na Silapo, mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověď (viz body 4.4 a 5.1). U pacientů s chronickým renálním selháním a klinicky prokázanou ischemickou chorobou srdeční nebo městnavým srdečním selháním by při udržování koncentrace hemoglobinu neměl být překročen horní limit cílové koncentrace hemoglobinu. Dospělí pacienti na hemodialýze Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. Léčba je rozdělena do dvou etap: 1. Korekční fáze: 50 IU/kg 3krát týdně. Je-li nutné dávku upravit, měla by se tato úprava provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů. V jednotlivých krocích této úpravy by se dávka měla zvyšovat nebo snižovat o 25 IU/kg 3krát týdně. 2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Celková doporučená týdenní dávka je 75 až 300 IU/kg. Podle dostupných klinických údajů může být u pacientů s velice nízkou počáteční hodnotou hemoglobinu (< 6 g/dl nebo < 3,75 mmol/l) nutné použít vyšších udržovacích dávek než u pacientů, jejichž počáteční anémie je méně závažná (Hb > 8 g/dl nebo > 5 mmol/l). Dětští pacienti na hemodialýze Léčba je rozdělena do dvou etap: 1. Korekční fáze: 50 IU/kg 3krát týdně intravenózně. Je-li nutné dávku upravit, měla by se tato úprava provádět postupně v krocích o 25 IU/kg 3krát týdně v intervalech alespoň 4 týdnů, dokud nebude dosaženo požadovaného cíle. 2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 9,5 do 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

131

Děti s tělesnou váhou do 30 kg vyžadují obvykle vyšší údržovací dávky než děti s tělesnou váhou vyšší než 30 kg a dospělí. Následující udržovací dávky byly například zaznamenány v klinických studiích po 6 měsících léčby.

Hmotnost (kg) < 10 10-30 > 30

Střední hodnota 100 75 33

Dávka (IU/kg 3krát týdně) Obvyklá udržovací dávka 75-150 60-150 30-100

Podle dostupných klinických údajů může být u pacientů s velice nízkou počáteční hodnotou hemoglobinu (< 6,8 g/dl nebo < 4,25 mmol/l) nutné použít vyšších udržovacích dávek než u pacientů, jejichž počáteční hodnota hemoglobinu je vyšší (Hb > 6,8 g/dl nebo > 4,25 mmol/l). Dospělí pacienti na peritoneální dialýze Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. Léčba je rozdělena do dvou etap: 1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/kg 2krát týdně. 2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: (Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l).Udržovací dávka od 25 do 50 IU/kg 2krát týdně ve 2 stejných dávkách. Dospělí pacienti s renální insuficiencí, ale dosud bez dialýzy Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. Léčba je rozdělena do dvou etap: 1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/k 3krát týdně; poté v případě potřeby zvýšení dávky po o 25 IU/kg (3krát týdně), dokud nebude dosaženo požadovaného cíle (nutno provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů). 2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržovací dávka od 17 do 33 IU/kg 3krát týdně. Maximální dávka by neměla překročit 200 IU/kg 3krát týdně. −

Léčba pacientů s anémií indukovanou chemoterapií

Přípravek Silapo by se měl podávat subkutánně pacientům s anémií (např. koncentrace hemoglovinu ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohláví a celkové zátěži chorobou. Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu pacienta a stavu je nezbytné. Vzhledem k variabilitě u pacienta je možné občas pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba se vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l). Postup, pro vhodnou úpravu dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l), je popsán níže. Pacienti by měli být důkladně monitorováni, aby se zajistilo, že nejnižší schválená dávka připravku Silapo je použita pro zajištění adekvátní kontroly příznaků anémie.

132

Léčba přípravkem Silapo by měla pokračovat až do uplynutí jednoho měsíce po skončení chemoterapie. Počáteční dávka je 150 IU/kg podávaná subkutánně 3krát týdně. Alternativně lze přípravek Silapo podávat s počáteční dávkou 450 IU/kg subkutánně jednou týdně. Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o ≥ 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu po 4 týdnech léčby, měla by dávka zůstat na 150 IU/kg 3krát týdně nebo 450 IU/kg jednou týdně. Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytů se zvýšil o < 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu, zvyšte dávku na 300 IU/kg 3krát týdně. Pokud se po dalších 4 týdnech léčby dávkou 300 IU/kg 3krát týdně zvýšil hemoglobin o ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o ≥ 40 000 buněk/µl, měla by dávka zůstat na úrovni 300 IU/kg 3krát týdně. Pokud se ale hemoglobin zvýšil o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytů se zvýšil o < 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu, je reakce nepravděpodobná a léčba by se měla přerušit. Doporučený režim dávkování je popsán v následujícím diagramu: 150 IU/kg 3x/týden Nebo 450 IU/kg jednou týdně po 4 týdny

Zvýšení počtu retikulocytů o < 40 000/μl a zvýšení koncentrace Hb o < 1 g/dl

Zvýšení počtu retikulocytů o ≥40 000/μl nebo zvýšení koncentrace Hb o ≥1 g/d

Cílová koncentrace Hb (10 - 12 g/dl)

300 IU/kg 3x/týden Po 4 týdny

Zvýšení počtu retikulocytů o ≥40 000/μl nebo zvýšení koncentrace Hb o ≥1 g/dl

Zvýšení počtu retikulocytů o < 40 000/μl a zvýšení koncentrace Hb o < 1 g/dl

Přerušte terapii

Jakmile bylo dosaženo terapeutického cíle pro jednotlivého pacienta, dávka by měla být snížena o 25 až 50%, aby byla tato hladina hemoglobinu udržena. Příslušné titrování dávky je třeba zvážit. 133

Úprava dávky Je-li rychlost nárůstu hemoglobinu > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l) za měsíc, měla by se dávka přípravku Silapo snížit o 25-50%. Překročí-li hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), přerušte léčbu, dokud hladina neklesne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) nebo nižší a poté léčbu přípravkem Silapo opět obnovte s dávkou o 25% nižší, než byla předchozí dávka. −

Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok v programu autologního dárcovství

Přípravek Silapo by se měl podávat intravenózně. Během celého období, kdy se daruje krev, by se měl přípravek Silapo podat vždy po skončení procedury darování krve. Mírně anemičtí pacienti (hematokrit 33-39%), u kterých je nutné předzásobení ≥ 4 jednotkami krve, by měli být léčeni přípravkem Silapo podávaným v dávce 600 IU/kg tělesné hmotnosti 2krát týdně po dobu 3 týdnů před chirurgickým zákrokem. Všem pacientům léčeným přípravkem Silapo by se mělo podávat odpovídající množství doplňkového železa (např. 200 mg elementárního železa perorálně jednou denně) po celou dobu léčby. Doplňování železa by mělo začít co nejdříve, i několik týdnů před zahájením autologního předzásobení, aby se před zahájením léčby přípravkem Silapo dosáhlo vysoké hladiny železa. Způsob podání Intravenózní injekce Dávka by se měla podávat alespoň po dobu 1-5 minut, v závislosti na celkové dávce. U pacientů na hemodialýze lze podat bolusovou injekci během samotné dialýzy přes vhodný žilní vstup vedení pro dialýzu. Alternativně lze injekci podat na konci samotné dialýzy přes trubičku s jehlou zavedenou do píštěle; poté by mělo následovat 10 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) k vypláchnutí trubičky a zajištění uspokojivého zavedení léčivého přípravku do krevního oběhu. U pacientů, kteří reagují na léčbu chřipce podobnými příznaky, je lepší provádět aplikaci pomaleji. Přípravek Silapo se nesmí podávat intravenózní infuzí. Přípravek Silapo nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky (viz bod 6.2). Subkutánní injekce Obecně by se v jednom místě vpichu neměl překročit maximální objem 1 ml. V případě větších objemů by se pro injekci mělo zvolit více než jedno místo. Injekce se podávají do končetin nebo přední břišní stěny. Instrukce o zacházení s léčivým přípravkem před podáním jsou uvedeny v bodě 6.6. 4.3 Kontraindikace − − − −

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1. Pacientům, u nichž se po léčbě jakýmkoli erytropoetinem rozvine čistá aplázie červené krevní řady (PRCA), se Silapo ani žádný jiný erytropoetin nesmí podávat (viz bod 4.4). Nekontrolovaná hypertenze U indikace „zvýšení dostupnosti autologní krve“: infarkt myokardu nebo mrtvice v průběhu měsíce, který předchází léčbu, nestabilní angína pectoris, zvýšené riziko vzniku hluboké žilní trombózy, jako např. žilní tromboembolická choroba v anamnéze. 134

−

Pacienti, kterým není možno z jakéhokoli důvodu podávat adekvátní antitrombotickou profylaxi.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Obecné informace Při léčbě přípravkem Silapo může stejně jako u všech pacientů užívajících erytropoetin dojít ke zvýšení krevního tlaku. Krevní tlak je třeba bedlivě sledovat a odpovídajícím způsobem upravovat u všech pacientů, kteří ještě nemají zkušenosti s léčbou epoetinem, a to před zahájením léčby přípravkem Silapo, na jejím začátku i v jejím průběhu. Může vzniknout potřeba zintenzívnit či posílit léčbu zvýšeného krevního tlaku. Nelze-li krevní tlak dostat pod kontrolu, měla by se léčba přípravkem Silapo přerušit. Přípravek Silapo by se měl používat s opatrností také v případě epilepsie nebo chronického jaterního selhání. Během léčby erytropoetinem může dojít k mírnému nárůstu počtu krevních destiček v běžném rozsahu, který bude závislý na podané dávce. V průběhu kontinuální léčby se počet krevních destiček opět vrátí do normálu. Během prvních 8 týdnů léčby se doporučuje počet krevních destiček pravidelně sledovat. Před zahájením léčby přípravkem Silapo a v jejím průběhu je třeba vzít v úvahu také veškeré další příčiny anémie (nedostatek železa, hemolýzu, ztrátu krve, nedostatek vitamínu B12 nebo folátů) a léčit je. Ve většině případů poklesnou hodnoty feritinu v séru souběžně s nárůstem objemu červených krvinek oddělených od plazmy. Aby byla zajištěna optimální odpověď na erytropoetin, je třeba zajistit adekvátně vysokou hladinu železa: − u pacientů s chronickým renálním selháním, jejichž hladina feritinu v séru je nižší než 100 ng/ml, se doporučuje doplňování železa, např. 200-300 mg/denně perorálně (100200 mg/denně u dětských pacientů); − u všech pacientů trpících rakovinou, jejichž saturace transferinu je nižší než 20%, se doporučuje perorální substituce železa 200-300 mg/denně. Všechny tyto doplňkové faktory anémie by se měly pečlivě zvážit také při rozhodování o zvýšení dávky erytropoetinu u pacientů trpících rakovinou. Paradoxní snížení hemoglobinu a vznik závažné anémie doprovázený nízkým počtem retikulocytů by mělo být důvodem k okamžitému přerušení léčby erytropoetinem a provedení testů na přítomnost erytropoetinových protilátek. Tyto případy byly hlášeny u pacientů s hepatitidou C při současném užívání epoetinů s interferonem a ribavirinem. Epoetiny nejsou schváleny v léčbě anémie doprovázené žloutenkou typu C. Aby se zvýšila vystopovatelnost přípravků stimulujících tvorbu epoetinů (ESA), mělo by být jméno předepsaného přípravku stimulujícího tvorbu epoetinu (ESA) zřetelně zaznamenáno (uvedeno) v pacientově složce. Během přípravy pacienta před samotným chirurgickým zákrokem by se měla vždy dodržovat správná praxe nakládání s krví. Pacienti s chronickým renálním selháním Koncentrace hemoglobinu U pacientů s chronickým renálním selháním by neměla udržovací koncentrace hemoglobinu překročit horní mez cílové koncentrace hemoglobinu, která je doporučena v bodě 4.2. V klinických studiích bylo pozorováno zvýšení rizika úmrtí, závažných kardiovaskulárních příhod nebo cerebrovaskulárních příhod včetně mrtvice při podávání ESA pro zajištění cílové hladiny hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l). 135

Kontrolované klinické studie neprokázaly významnější přínos, který by souvisel s podáváním erytropoetinů, pokud je koncentrace hemoglobinu zvýšena nad hladinu, která je nutná pro kontrolu příznaků anémie a pro předejítí krevní tranfúze. Hladina hemoglobinu by se měla pravidelně měřit, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Rychlost nárůstu hemoglobinu by měla být přibližně 1 g/dl (0,62 mmol/l) za měsíc a neměla by překročit 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc, , aby se minimalizovalo riziko vzniku či zhoršení hypertenze. Pacienti s chronickám selháním ledvin léčení přípravkem Silapo podávaným subkutánně by měli být pravidelně sledování, aby se zjistil pokles účinnosti, který se projeví jako chybějící nebo snížená odpověď na léčbu Silapem u pacientů, kteří dříve na tuto terapii reagovali. Toto je charakterizováno trvalým poklesem hemoglobinu i přes zvýšení dávky Silapa. Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním, protože vysoké kumulující se dávky epoetinu mohou být spojeny se zvýšeným rizikem mortality, závažnými kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními příhodami. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobinu na epoetiny mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověd (viz body 4.2 a 5.1). Žádná odpověď na léčbu erytropoetinem by měla vést k urychlenému hledání příčinných faktorů. Jedná se např. o nedostatek železa, folátů nebo vitamínu B12, intoxikaci hliníkem, přidružené infekce, zánětlivé nebo traumatické příhody, skrytou ztrátu krve, hemolýzu a fibrózu kostní dřeně jakéhokoli původu. Případy PRCA způsobené neutralizujícími protilátkami byly u pacientů trpících chronickým renálním selháním, kterým byl erytropoetin podáván subkutánně, hlášeny velice zřídka. U pacientů s náhlým vznikem nedostatečné účinnosti, která se definuje jako pokles hemoglobinu (1-2 g/dl za měsíc) se zvýšenou nutností transfúze, je třeba stanovit počet retikulocytů a zjistit charakteristické příčiny takové nedostatečné odpovědi (např. nedostatek železa, folátu, vitaminu B12, intoxikace hliníkem, infekce nebo zánět, ztráta krve a hemolýza). Nepodaří-li se identifikovat žádnou příčinu, je třeba pro potřeby diagnózy PRCA zvážit vyšetření kostní dřeně. V případě diagnózy PRCA je třeba léčbu přípravkem Silapo okamžitě přerušit a zvážit provedení testů na protilátky proti erytropoetinu. Pacienti by neměli přecházet na jiný léčivý přípravek, protože protilátky proti erytropoetinu reagují zkříženě s jiným erytropoetiny. Je třeba vyloučit další příčiny čisté aplázie červené krevní řady a nasadit odpovídající léčbu. Doporučuje se pravidelně sledovat počet retikulocytů za účelem zjištění možného výskytu nedostatečné účinnosti u pacientů s chronickým renálním selháním. V ojedinělých případech byly pozorována hyperkalémie. U pacientů s chronickým renálním selháním může korekce anémie vést ke zvýšené chuti k jídlu a příjmu draslíku a proteinů. Je možné, že bude nutné pravidelně upravovat předepsanou dialýzu, aby se močovina, kreatinin a draslík udržely v požadovaném rozsahu. U pacientů s chronickým renálním selháním by se měly sledovat elektrolyty v séru. V případě zjištění zvýšené (nebo zvyšující se) hladiny draslíku v séru je třeba zvážit ukončení podávání erytropoetinu, dokud nedojde k nápravě hyperkalémie. V průběhu léčby erytropoetinem je během hemodialýzy často nutné zvýšit v důsledku nárůstu objemu červených krvinek oddělených od plazmy dávku heparinu . Není-li heparinizace optimální, je možná okluze dialyzačního systému. Na základě aktuálně dostupných informací nezvyšuje korekce anémie pomocí erytropoetinu u dospělých pacientů s renální nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu, rychlost progrese renální nedostatečnosti. Dospělí pacienti trpící rakovinou a symptomatickou anémií, kteří podstupují chemoterapii 136

U pacientů trpících rakovinou, kteří podstupují chemoterapii, by se při posuzování vhodnosti léčby přípravkem Silapo (pacient je vystaven riziku nutnosti podání transfúze) mělo vzít v potaz 2-3 týdenní prodlení mezi podáním erytropoetinu a výskytem červených krvinek vyvolaných erytropoetinem. Hladina hemoglobinu by se měla bedlivě sledovat, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Překročí-li rychlost nárůstu hemoglobinu 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc nebo pokud hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), je třeba pečlivě upravit dávku popsanou v bodu 4.2, aby se minimalizovalo riziko trombotických příhod (viz bod 4.2). Jelikož byl u pacientů trpících rakovinou, kterým se podávají erytropoetické přípravky (viz bod 4.8), pozorován zvýšený výskyt trombotických cévních příhod, je třeba toto riziko pečlivě zvážit v porovnání s prospěchem, který může léčba (pomocí přípravku Silapo) přinést, zvláště u pacientů trpících rakovinou se zvýšeným rizikem trombotických cévních příhod, jako např. obezitou, a u pacientů s trombotickými cévními příhodami v anamnéze (např. hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií). Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok, kteří se účastní autologního dárcovského programu Je třeba dodržovat veškerá zvláštní varování a upozornění související s autologním dárcovským programem, zvláště rutinní náhradou objemu. Potenciál pro růst nádoru Erytropoetiny jsou růstové faktory, které stimulují hlavně produkci červených krvinek. Receptory pro erytropoetin byly také nalezeny na povrchu některých nádorových buněk. Podobně jako u jiných růstových faktorů existuje obava, že by erytropoetiny mohly stimulovat růst jakéhokoliv typu malignity. Několik kontrolovaných studiích neprokázalo, že by erytropoetiny zvyšovaly celkové přežití nebo snižovaly riziko progrese nádoru u pacientů s anémií související s rakovinou. Několik kontrolovaných klinických studií, ve kterých byly erytropoetiny podávány pacientům trpícím různými druhy běžně se vyskytujících nádorů, včetně dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku, karcinomu plic a karcinomu prsu, prokázaly nevysvětlitelnou nadměrnou mortalitu. V kontrolovaných klinických studiích ukázalo použití Epoetinu alfa a jiných ESA toto: • zkrácení času do progrese tumoru u pacientů s pokročilým karcinomem hlavy a krku, kteří podstupovali radioterapii, když byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu vyšší než 14 g/dl (8,7 mmol/l), • zkrácení celkového přežití a zvýšení mortality související s progresí choroby ve 4. měsíci u pacientů s metastatickým karcinomem prsu, kteří dostávali chemoterapii, pokud byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu 12-14 g/dl (7,5 -8,7 mmol/l), • zvýšení rizika úmrtí při podávání k dosažení hladiny hemoglobinu 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacientů s aktivní malignitou bez chemoterapie nebo radioterapie. ESA nejsou indikovány pro použití u této populace pacientů. Vzhledem k výše uvedenému by měla být krevní transfúze v určitých klinických situacích preferovanou léčbu pro anémii u pacientů s rakovinou. Rozhodnutí o podání rekombinantních erytropoetinů by mělo vycházet ze zhodnocení poměru přínosu a rizika s účastí jednotlivého pacienta, které by mělo vzít v úvahu specifický klinický kontext. Faktory, které by měly být při tomto hodnocení zváženy, by měly zahrnovat typ nádoru a jeho stádium, stupeň anémie, očekávanou délku života, prostředí, v němž je pacient léčen a preference pacienta (viz bod 5.1). Tento léčivý přípravek obsahuje fenylalanin, který může být škodlivý pro osoby s fenylketonurií. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tzn. , že je v podstatě bez sodíku. 137

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Neexistují žádné důkazy o tom, že by léčba erytropoetinem měnila metabolismus jiných léčivých přípravků. Jelikož ale červené krvinky váží cyklosporin, existuje potenciál pro interakce s jinými léčivými přípravky. V případě současného podávání erytropoetinu s cyklosporinem je třeba sledovat hladinu cyklosporinu v krvi a v případě, že dojde k nárůstu hematokritu, je třeba dávku cyklosporinu upravit. Nejsou známy žádné důkazy, že dochází k interakci mezi epoetinem alfa a G-CSF nebo GM-CSF pokud jde o hematologickou diferenciaci nebo proliferaci bioptického vzorku nádoru in vitro. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Nebyly provedeny adekvátní a dostatečně kontrolované studie u těhotných žen. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Není známo, zda se exogenní epoetin zeta vylučuje do mateřského mléka. Proto by se erytropoetin měl v těhotenství a během kojení obecně používat pouze v případě, kdy jeho potenciální prospěch převáží potenciální riziko, které hrozí plodu. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Silapo nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Spouhrn bezpečnostního profilu Údaje z klinických studií přípravku Silapo jsou v souladu s bezpečnostním profilem jiných registrovaných erytropoetinů. Na základě výsledků klinických studií s jinými registrovanými erytropoetiny se přibližně u 8% pacientů léčených erytropoetinem projeví nejspíše nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky během léčby erytropoetinem byly zaznamenány hlavně u pacientů s chronickým renálním selháním nebo malignitami, přičemž se nejčastěji jedná o bolest hlavy a zvýšení krevního tlaku v závislosti na dávce. Může se vyvinout hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii. Je třeba sledovat vznik náhlé a bodavé migrenózní bolesti hlavy jako možného varovného signálu. U pacientů užívajících přípravky podporující erytropoezu, byly hlášeny trombotické a cévní příhody, například ischemie myokardu, infarkt myokardu, mozkové krvácení a mozkový infarkt, přechodná ischemická ataka, hluboká žilní trombóza, arteriální trombóza, plicní embolie, aneurysma, trombóza sítnice a srážení krve v umělé ledvině. Protilátkami zprostředkovaná erytroblastopenie (PRCA) byla hlášena po léčbě epoetinem alfa prováděné po dobu několika měsíců až let. U většiny z těchto pacientů byly zjištěny protilátky proti erythropoetinu (viz body 4.3 a 4.4). Tabulkový přehled nežádoucích účinků V tomto bodě je frekvence výskytu nežádoucích účinků definována následovně: Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (četnost výskytu nelze z dostupných dat určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti. Frekvence se může lišit v závislosti na indikaci.

Třída orgánových systémů

Frekvence

Nežádoucí účinek

138

Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné Četnost není známa

Thrombocytóza (viz bod 4.4) Erythroblastopenie způsobená protilátkou (PRCA)

vzácné Velmi vzácné

Hypersenzitivní reakce Anafylaktické reakce Závratě (pacienti s chonickým selháním ledvin) Bolest hlavy (pacienti s karcinomem) mrtvice závratě (pacienti s karcinomem) bolest hlavy (u pacientů s chronickým selháním ledvin) Cerebrální krvácení cerebrální infarkt Hypertenzní encefalopatie Přechodné ischemické záchvaty Sítnicová trombóza Infarkt myokardu Ischemie myokardu

Velmi časté Poruchy nervového sytému časté Méně časté Četnost není známa Poruchy oka

Četnost není známa

Srdeční poruchy

Četnost není známa časté

Cévní poruchy Četnost není známa Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

časté Četnost není známa

Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

časté Velmi vzácné Četnost není známa Velmi časté časté

Velmi časté

časté

139

Hluboká žilní trombóza (pacienti s karcinomem) Zvýšení krevního tlaku Aneuryzma Arteriální trombóza Hluboká žilní trombóza (pacienti s chronickým selháním ledvin) Hypertenzní krize Plicní embolie (pacienti s karcinomem) Plicní embolie (pacienti s chronickým selháním ledvin) Nespecifikované kožní vyrážky angioedem svědění Bolest kloubů (pacienti s chronickým selháním ledvin) Bolest kloubů (pacienti s karcinomem) Příznaky podobné chřipce (pacienti s chronickým selháním ledvin) Pocit slabosti (pacienti s chronickým selháním ledvin) Únava (pacienti s chronickým selháním ledvin) Příznaky podobné chřipce (pacienti s karcinomem)

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Pocit slabosti (patienti s karcinomem) únava (patienti s karcinomem) Ucpávání umělé ledviny

časté

Hemodialyzovaní dospělí a pediatričtí pacienti, peritoneálně dialyzovaní dospělí, a dosud nedialyzovaní dospělí pacienti s renální insuficiencí: Nejčastější nežádoucí reakce při léčbě epoetinem alfa je zvýšení krevního tlaku či zhoršení stávající hypertenze úměrné podané dávce. Toto zvýšení krevního tlaku lze léčit jinými léčivými přípravky. Mimoto se doporučuje monitorování krevního tlaku především na počátku terapie. V ojedinělých případech se u pacientů s normálním nebo nízkým krevním tlakem objevily také tyto reakce: hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii (například bolestmi hlavy a zmateností) a generalizované tonickoklonické křeče, vyžadující okamžitý zásah lékaře a intenzivní lékařskou péči. Zvláštní pozornost je třeba věnovat náhlým bodavým migrenózním bolestem hlavy jako možnému varovnému signálu. Může dojít k trombóze arteriovenózní spojky, zejména u pacientů s tendencí k hypotenzi nebo s komplikacemi na arteriovenózních shuntech (například stenózy, výdutě atd.). U těchto pacientů doporučujeme časnou revizi shuntu a jako prevenci trombózy například podávání kyseliny acetylsalicylové. Dospělí pacienti s nádorovým onemocněním a symptomatickou anémií léčení chemoterapií U pacientů léčených epoetinem alfa se může vyvinout hypertenze. Proto je třeba pečlivě monitorovat koncentraci hemoglobinu a krevní tlak. U pacientů, kteří užívali přípravky podporující erytropoezu, byl zjištěn zvýšený výskyt trombotických cévních příhod (viz bod 4.4 a bod 4.8 – Celkové poruchy). Pacienti podstupující chirurgický zákrok v programech autologního dárcovství Bez ohledu na léčbu erytropoetinem může u pacientů podstupujících chirurgický zákrok, kteří v důsledku opakované flebotomie trpí některým z kardiovaskulárních onemocnění, dojít k trombotickým a vaskulárním příhodám. Proto by se u takových pacientů měla provádět rutinní náhrada objemu. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování Terapeutická rezerva erytropoetinu je velice široká. Předávkování erytropoetinem může vyvolat účinky, které budou nástavbou farmakologických účinků hormonu. Bude-li hladina hemoglobinu příliš vysoká, je možné provést flebotomii. V případě potřeby je nutné poskytnout dodatečnou podpůrnou péči. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1

Farmakodynamické vlastnosti 140

Farmakoterapeutická skupina: Jiné antianemické přípravky, erytropoetin ATC kód: B03XA01 Silapo je bilogicky podobný přípravek. Detailní informace jsou dostupné na stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu. Farmakodynamika Erytropoetin je glykoprotein , který stimuluje, jako mitotický stimulační faktor a diferenciační hormon, tvorbu erytrocytů z prekurzorů v prostoru kmenových buněk. Zdánlivá molekulová hmotnost erytropoetinu je 32 000-40 000 daltonů. Bílkovinná část molekuly přispívá asi z 58% k celkové molekulární hmotnosti a skládá se ze 165 aminokyselin. Čtyři uhlohydrátové řetězce jsou s bílkovinou spojeny třemi N-glykosidickými vazbami a jednou O-glykosidickou vazbou. Aminokyselinová sekvence a uhlohydrátové složení epoetinu zeta je identické jako u endogenního lidského erytropoetinu, který byl izolován z moči anemických pacientů. Biologická účinnost erytropoetinu byly prokázána na několika zvířecích modelech in vivo (normální a anemičtí potkani, polycytemické myši). Po podání erytropoetinu se počet erytrocytů, hodnoty Hb a počet retikulocytů zvýší, a stejně tak poroste i rychlost inkorporace 59Fe. Zvýšená rychlost inkorporace 3H thymidinu do erytroidních nukleotidních buněk sleziny byla zjištěna in vitro (buněčná kultura myší sleziny) po inkubaci s erytropoetinem. Pomocí buněčných kultur buněk lidské kostní dřeně by bylo možné ukázat, že erytropoetin stimuluje specificky erytropoézu a neovlivňuje leukopoézu. Cytotoxické působení erytropoetinu na buňky kostní dřeně se nepodařilo zjistit. Stejně jako u jiných hematopoetických růstových faktorů prokázal erytropoetin stimulační vlastnosti in vitro na endoteliálních lidských buňkách. Klinická účinnost a bezpečnost 721 pacientů trpících rakovinou a podstupujících ne-platinovou chemoterapii byly zařazeno do tří studií kontrolovaných placebem, 389 pacientů s hematologickými malignitami (221 s mnohočetným myelomem, 144 s ne-Hodgkinovým lymfomem a 24 s dalšími hematologickými malignitami) a 332 se solidními nádory (172 s nádorem prsu, 64 s gynekologickým nádorem, 23 s nádorem plic, 22 s nádorem prostaty, 21 s gastrointestinálním nádorem a 30 s jinými typy nádoru). Do dvou velkých otevřených studií bylo zařazeno 2 697 pacientů trpících rakovinou a podstupujících ne-platinovou chemoterapii, 1 895 se solidními nádory (683 s nádorem prsu, 260 s nádorem plic, 174 s gynekologickým nádorem, 300 s gastrointestinálním nádorem a 478 s jinými typy nádoru) a 802 s hematologickými malignitami. Prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie prováděná s 375 anemickými pacienty s různými nemyeloidními malignitami a podstupujícími ne-platinovou chemoterapii ukázala výrazné snížení následků souvisejících s anemií (např. únava, menší energie, snížení aktivity), měřeno s použitím následujících nástrojů a stupnic: všeobecná stupnice funkčního hodnocení léčby rakoviny-anémie (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia - FACT-An), stupnice únavy FACT-An a lineární analogová stupnice rakoviny (Cancer Linear Analogue Scale CLAS). Dvě menší randomizované, placebem kontrolované studie neukázaly výrazné zlepšení parametrů kvality života na stupnici EORTC-QLQ-C30 ani na stupnici CLAS. Erytropoetin je růstový faktor, který primárně stimuluje produkci červených krvinek. Receptory erytropoetinu se mohou objevit na povrchu různých nádorových buněk. Přežití a progrese nádoru byly zkoumány v pěti velkých kontrolovaných studiích, které zahrnovaly celkem 2 833 pacientů, z nichž čtyři byly dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie a jedna byla otevřená studie. Studie nabíraly buď pacienty, kteří byli léčeni chemoterapií (dvě studie) nebo používaly populace pacientů, u nichž nebyly indikovány látky stimulující erytropoézu: anémie u 141

pacientů s karcinomem bez chemoterapie a pacientů s karcinomem hlavy a krku, kteří dostávali chemoterapii. Cílová koncentrace hemoglobinu ve dvou studiích byla > 13 g/dl. Ve zbývajících třech studiích byla 12 - 14 g/dl. V otevřené; studii nebyl rozdíl v celkovém přežití mezi pacienty, kteří byli léčeni rekombinantním lidským erytropoetinem a kontrolami. Ve čtyřech studiích kontrolovaných placebem se pohyboval poměr rizika pro celkové přežití mezi 1,25 a 2,47 ve prospěch kontrol. Tyto studie ukázaly konzistentní nevysvětlený statisticky významný nárůst mortality u pacientů, kteří měli anémii spojenou s různými běžnými typy rakoviny, kteří dostávali rekombinantní lidský erytropoetin, ve srovnání s kontrolami. Celkové přežití ve studiích nebylo možné uspokojivě vysvětlit rozdílem v incidenci trombózy a souvisejících komplikací u těch, kteří dostávali rekombinantní lidský erytropoetin a těch v kontrolní skupině. Byla provedena také systematická analýza zahrnující více než 9 000 pacientů s karcinomem účastnících se na 57 klinických studiích. Metaanalýza údajů o celkovém přežití poskytla bodový odhad poměru rizika 1,08 ve prospěch kontrol (95 % interval spolehlivosti: 0,99, 1,18; 42 studií a 8 167 pacientů). Zvýšené relativní riziko trombembolické příhody (RR 1,67, 95% interval spolehlivosti: 1,35, 2,06, 35 studií a 6 769 pacientů) bylo pozorováno u pacientů léčených rekombinantním lidským erytropoetinem. Existuje zvýšené riziko trombembolické příhody u pacientů s karcinomem léčených rekombinantním lidským erytropoetinem a negativní vliv na celkové přežití není možné vyloučit. Rozsah v jakém by tyto výsledky mohly platit pro podávání rekombinantního lidského erytropoetinu pacientům s karcinomem, kteří jsou léčeni chemoterapií, pro dosažení koncentrací hemoglobinu menších než 13 g/dl, je nejasný, protože do analyzovaných dat bylo zařazeno pouze málo pacientů s těmito charakteristikami. Analýzy dat byly provedeny na více než 13 900 pacientech léčených na rakovinu (chemo-, radio-, chemoradio- nebo bez terapie), kteří se účastnili 53 kontrolovaných studií zahrnujících různé epoetiny. Metaanalýza údajů o celkovém přežití poskytla bodový odhad poměru rizika 1,06 ve prospěch kontrol (95% interval spolehlivosti: 1,00; 1,12; 53 studií a 13 933 pacientů), u pacientů léčených chemoterapií byl tento celkový poměr rizika přežití 1,04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 studií a 10 441 pacientů). Metaanalýzy také indikovaly konzistentně a významně zvýšení relativního rizika případů tromboembolie u pacientů s rakovinou užívajících rekombinantní lidský erytropoetin (viz bod.4.4). V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii se zařazenými 4 038 pacienty, kteří nebyli dialyzováni s diabetem typu 2 a hladinou hemoglobinu ≤ 11 g/dl, pacienty kteří byli léčeni buď darbepoetinem alfa k dosažení cílové hladiny hemoglobinu 13 g/dl nebo placebem /viz bod 4.4). Studie neprokázala snížení rizika všech případů úmrtnosti, kardiovaskulární úmrtnosti nebo konečné fáze renálního onemocnění (ESRD). Analýza jednotlivých případů ukázala následující HR (95% CI): úmrtí 1,05 (0,92, 1,21), mrtvice 1,92 (1,38, 2,68), městnavé srdeční selhání (CHF) 0,89 (0,74, 1,08), infarkt myokardu (MI) 0,96 (0,75, 1,23), hospitalizaci kvůli ischémii myokardu 0,84 (0,55, 1,27), ESRD 1,02 (0,87, 1,18). Souhrnné post-hoc analýzy klinických studií ESA byly provedeny u pacientů s CRF (na dialýze, nepodstupujících dialýzu, diabetických a nediabetických pacientů).Byla pozorována tendence směrem ke zvýšení odhadovaného rizika mortality z jakýchkoli příčin, kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod spojených s vyššími kumulativními dávkami ESA nezávislé na stavu diabetu nebo na dialýze (viz body 4.2 a 4.4). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Intravenózní podání Měřením erytropoetinu po intravenózním podání několikanásobné dávky odhalilo poločas rozpadu přibližně 4 hodin u zdravých jedinců a o něco delší poločas rozpadu (přibližně 5 hodin) u pacientů s renálním selháním. U dětí byl zaznamenán poločas rozpadu přibližně 6 hodin. Subkutánní podání Po subkutánní injekci jsou hladiny erytropoetinu v séru mnohem nižší než hladiny, kterých se dosáhne po intravenózní injekci. Tyto hladiny se zvyšují pomalu a nejvyšší úrovně dosáhnou mezi 12 a 18

142

hodinami po podání dávky. Nejvyšší úroveň je vždy výrazně pod úrovní, které se dosáhne při intravenózním podání (přibližně 1/20 hodnoty). Nedochází k žádné akumulaci: hladiny zůstávají stejné, ať se měří 24 hodin po první injekci nebo 24 hodin po poslední injekci. V případě podkožního podání se poločas rozpadu obtížně stanovuje, ale odhaduje se na 24 hodin. Biodostupnost erytropoetinu podávaného subkutánní injekcí je mnohem nižší než u intravenózně podávaného léčivého přípravku: přibližně 20%. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku V některých předklinických toxikologických studiích na psech a potkanech, ne však na opicích, byla léčba erytropoetinem spojována se subklinickou fibrózou kostní dřeně (fibróza kostní dřeně je známá komplikace chronického renálního selhání u lidí a může mít souvislost se sekundárním hyperparatyroidismem nebo neznámými faktory. Výskyt fibrózy kostní dřeně ve studii pacientů na hemodialýze, kteří byli léčeni erytropoetinem po dobu 3 let, nebyl ve srovnání s odpovídající kontrolní skupinou pacientů na dialýze, kteří nebyli léčeni erytropoetinem, zvýšený). Studie na zvířatech ukázaly, že erytropoetin snižuje tělesnou hmotnost plodu, zpožďuje osifikaci a zvyšuje úmrtnost plodu, je-li podáván v týdenních dávkách přibližně 20 krát vyšších, než je doporučená týdenní dávka pro člověka. Tyto změny se ale ve srovnání s poklesem tělesné hmotnosti matky považují za vedlejší. Erytropoetin nevykázal žádné změny ve zkouškách mutagenity buněčných kultur bakterií a savců ani u in vivo zkoušek na mikrojádra u myší. Dlouhodobé studie kancerogenity nebyly provedeny. V odborné literatuře lze nalézt rozporuplná tvrzení ohledně skutečnosti, zda může erytropoetin hrát významnější roli při podpoře nádorového bujení. Tato tvrzení jsou založena na zjištěních in vitro ze vzorků lidských nádorů, ale jejich důležitost v klinické praxi je nejistá. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogenfosforečnan sodného Chlorid sodný Dihydrát chloridu vápenatého Polysorbát 20 Glycin Leucin Izoleucin Treonin Kyselina glutamová Fenylalanin Voda na injekci Hydroxid sodný (k úpravě pH) Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) 6.2 Inkompatibility Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky. 6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců 143

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2°C – 8°C). Chraňte před mrazem. Předplněnou injekční stříkačku uchovávejte ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před

světlem. Pro usnadnění ambulantního použití může pacient vyjmout přípravek z chladničky a uchovávat jej jednorázově po dobu maximálně 3 dnů při pokojové teplotě (maximálně do 25°C). 6.5 Druh obalu a velikost balení 0,5 ml injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce (sklo typu I) s připevněnou ocelovou injekční jehlou a pryžovým uzávěrem potaženým polytetrafluoretylenem (PTFE). Jedno balení obsahuje 1 nebo 4 předplněných injekčních stříkaček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Návod k zacházení s přípravkem Silapo: 1. Vyjměte jednu injekční stříkačku z blistru a zkontrolujte, zda je v ní obsažený roztok čirý, bezbarvý, a nejsou v něm prakticky žádné viditelné částice. 2. Odstraňte z jehly injekční stříkačky ochranné víčko, podržte injekční stříkačku ve svislé poloze a zlehka stiskněte píst směrem nahoru, čímž z injekční stříkačky a jehly vytlačíte vzduch. 3. Injekční stříkačka je nyní připravená k použití. Přípravku Silapo se nesmí použít v případě, že • přebal blistru je porušen nebo je blistr jakkoli poškozen; • tekutina je zabarvená nebo jsou v ní vidět vznášející se částice; • z předplněné injekční stříkačky došlo k úniku jakéhokoli množství tekutiny nebo je uvnitř uzavřeného blistru patrná kondenzace; • mohlo dojít k jeho náhodnému zmrznutí. Tento léčivý přípravek je pouze pro jednorázové použití. Přípravkem netřepat. Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/07/432/017 EU/1/07/432/020

144

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 18. prosince 2007 Datum posledního prodloužení: 20. prosince 2012 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Detailní informace o tomto léčivém přípravku jsou dostupné na stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu

145

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Silapo 30 000 IU/0,75 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 předplněná injekční stříkačka s 0,75 ml injekčního roztoku obsahuje 30 000 mezinárodních jednotek (International Units IU) epoetinum zeta* (rekombinantního lidského erytropoetinu). Roztok obsahuje 40 000 IU epoetinu zeta v 1 ml. *Vyrobeno rekombinantní technologií DNA v buněčné řadě vaječníku čínského křečka. Pomocná látka se známým vlivem: Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,38 mg fenylalaninu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Čirý, bezbarvý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace −

−

−

Léčba symptomatické anémie spojené s chronickým renálním selháním (CHRS) u dospělých a dětských pacientů: o Léčba anémie spojené s chronickým renálním selháním u dospělých a dětských pacientů na hemodialýze a dospělých pacientů na peritoneální dialýze (viz bod 4.4). o Léčba závažné anémie ledvinového původu doprovázené klinickými příznaky u dospělých pacientů s ledvinovou nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu (viz bod 4.4). Léčba anémie a snížení nutnosti transfúze u dospělých pacientů podstupujících chemoterapii pro solidní nádory, maligní lymfom nebo mnohočetný myelom, a s rizikem nutnosti podání transfúze z důvodu posouzení celkového zdravotního stavu pacienta (např. kardiovaskulární stav, chudokrevnost existující již před začátkem chemoterapie). Silapo lze použít ke zvýšení dostupnosti autologní krve u pacientů v dárcovském programu. Jeho použití v této indikaci musí být v rovnováze s rizikem tromboembolických příhod. Léčba by se měla podávat pouze pacientům s mírnou anémií (bez nedostatku železa), pokud postupy pro konzervování krve nejsou dostupné nebo účinné nebo pokud plánovaný zvolený velký chirurgický zákrok vyžaduje velký objem krve (4 a více jednotek pro ženy nebo 5 a více jednotek pro muže).

4.2 Dávkování a způsob podání Léčbu přípravkem Silapo je třeba zahájit pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s vedením pacientů s výše uvedenými indikacemi. Dávkování −

Léčba symptomatické anémie u dospělých a dětských pacientů s chronickým renálním selháním: 146

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. Cílová koncentrace hemoglobinu je 10 až 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), s výjimkou pediatrických pacientů, u nichž by koncentrace hemoglobinu měla být 9,5 až 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Horní mez cílové koncentrace hemoglobinu by neměla být překročena. Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohlaví a celkové zátěži chorobou. Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu a stavu pacienta je nezbytné. Přípravek Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně za účelem zvýšení hladiny hemoglobinu ne více, než na 12 g/dl (7,5 mmol/l). Vzhledem k variabilitě u pacienta je možné občas pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu. Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba se vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl. Postup, pro vhodnou úpravu dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l), je popsán níže. Je třeba zabránit zvýšení hladiny hemoglobinu více než 2 g/dl (1,25 mmol/l) v průběhu čtyř týdnů. Pokud k tomu dojde, je třeba provést odpovídající úpravu dávky tak, jak je popsáno. Pacienti mají být důkladně monitorováni, aby byla zajištěna adekvátní kontrola příznaků anémie při použití nejnižší účinné vyzkoušené dávky přípravku Silapo a udržení koncentrace hemoglobinu pod nebo na 12 g/dl (7,5 mmol/l). Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobinu na Silapo, mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověď (viz body 4.4 a 5.1). U pacientů s chronickým renálním selháním a klinicky prokázanou ischemickou chorobou srdeční nebo městnavým srdečním selháním by při udržování koncentrace hemoglobinu neměl být překročen horní limit cílové koncentrace hemoglobinu. Dospělí pacienti na hemodialýze Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. Léčba je rozdělena do dvou etap: 1. Korekční fáze: 50 IU/kg 3krát týdně. Je-li nutné dávku upravit, měla by se tato úprava provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů. V jednotlivých krocích této úpravy by se dávka měla zvyšovat nebo snižovat o 25 IU/kg 3krát týdně. 2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Celková doporučená týdenní dávka je 75 až 300 IU/kg. Podle dostupných klinických údajů může být u pacientů s velice nízkou počáteční hodnotou hemoglobinu (< 6 g/dl nebo < 3,75 mmol/l) nutné použít vyšších udržovacích dávek než u pacientů, jejichž počáteční anémie je méně závažná (Hb > 8 g/dl nebo > 5 mmol/l). Dětští pacienti na hemodialýze Léčba je rozdělena do dvou etap: 1. Korekční fáze: 50 IU/kg 3krát týdně intravenózně. Je-li nutné dávku upravit, měla by se tato úprava provádět postupně v krocích o 25 IU/kg 3krát týdně v intervalech alespoň 4 týdnů, dokud nebude dosaženo požadovaného cíle. 2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 9,5 do 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

147

Děti s tělesnou váhou do 30 kg vyžadují obvykle vyšší údržovací dávky než děti s tělesnou váhou vyšší než 30 kg a dospělí. Následující udržovací dávky byly například zaznamenány v klinických studiích po 6 měsících léčby.

Hmotnost (kg) < 10 10-30 > 30

Střední hodnota 100 75 33

Dávka (IU/kg 3krát týdně) Obvyklá udržovací dávka 75-150 60-150 30-100

Podle dostupných klinických údajů může být u pacientů s velice nízkou počáteční hodnotou hemoglobinu (< 6,8 g/dl nebo < 4,25 mmol/l) nutné použít vyšších udržovacích dávek než u pacientů, jejichž počáteční hodnota hemoglobinu je vyšší (Hb > 6,8 g/dl nebo > 4,25 mmol/l). Dospělí pacienti na peritoneální dialýze Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. Léčba je rozdělena do dvou etap: 1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/kg 2krát týdně. 2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: (Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l).Udržovací dávka od 25 do 50 IU/kg 2krát týdně ve 2 stejných dávkách. Dospělí pacienti s renální insuficiencí, ale dosud bez dialýzy Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. Léčba je rozdělena do dvou etap: 1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/k 3krát týdně; poté v případě potřeby zvýšení dávky po o 25 IU/kg (3krát týdně), dokud nebude dosaženo požadovaného cíle (nutno provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů). 2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržovací dávka od 17 do 33 IU/kg 3krát týdně. Maximální dávka by neměla překročit 200 IU/kg 3krát týdně. −

Léčba pacientů s anémií indukovanou chemoterapií

Přípravek Silapo by se měl podávat subkutánně pacientům s anémií (např. koncentrace hemoglovinu ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohláví a celkové zátěži chorobou. Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu pacienta a stavu je nezbytné. Vzhledem k variabilitě u pacienta je možné občas pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba se vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l). Postup, pro vhodnou úpravu dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l), je popsán níže. Pacienti by měli být důkladně monitorováni, aby se zajistilo, že nejnižší schválená dávka připravku Silapo je použita pro zajištění adekvátní kontroly příznaků anémie.

148

Léčba přípravkem Silapo by měla pokračovat až do uplynutí jednoho měsíce po skončení chemoterapie. Počáteční dávka je 150 IU/kg podávaná subkutánně 3krát týdně. Alternativně lze přípravek Silapo podávat s počáteční dávkou 450 IU/kg subkutánně jednou týdně. Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o ≥ 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu po 4 týdnech léčby, měla by dávka zůstat na 150 IU/kg 3krát týdně nebo 450 IU/kg jednou týdně. Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytů se zvýšil o < 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu, zvyšte dávku na 300 IU/kg 3krát týdně. Pokud se po dalších 4 týdnech léčby dávkou 300 IU/kg 3krát týdně zvýšil hemoglobin o ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o ≥ 40 000 buněk/µl, měla by dávka zůstat na úrovni 300 IU/kg 3krát týdně. Pokud se ale hemoglobin zvýšil o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytů se zvýšil o < 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu, je reakce nepravděpodobná a léčba by se měla přerušit. Doporučený režim dávkování je popsán v následujícím diagramu: 150 IU/kg 3x/týden Nebo 450 IU/kg jednou týdně po 4 týdny

Zvýšení počtu retikulocytů o < 40 000/μl a zvýšení koncentrace Hb o < 1 g/dl

Zvýšení počtu retikulocytů o ≥40 000/μl nebo zvýšení koncentrace Hb o ≥1 g/d

Cílová koncentrace Hb (10 - 12 g/dl)

300 IU/kg 3x/týden Po 4 týdny

Zvýšení počtu retikulocytů o ≥40 000/μl nebo zvýšení koncentrace Hb o ≥1 g/dl

Zvýšení počtu retikulocytů o < 40 000/μl a zvýšení koncentrace Hb o < 1 g/dl

Přerušte terapii

Jakmile bylo dosaženo terapeutického cíle pro jednotlivého pacienta, dávka by měla být snížena o 25 až 50%, aby byla tato hladina hemoglobinu udržena. Příslušné titrování dávky je třeba zvážit. 149

Úprava dávky Je-li rychlost nárůstu hemoglobinu > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l) za měsíc, měla by se dávka přípravku Silapo snížit o 25-50%. Překročí-li hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), přerušte léčbu, dokud hladina neklesne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) nebo nižší a poté léčbu přípravkem Silapo opět obnovte s dávkou o 25% nižší, než byla předchozí dávka. −

Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok v programu autologního dárcovství

Přípravek Silapo by se měl podávat intravenózně. Během celého období, kdy se daruje krev, by se měl přípravek Silapo podat vždy po skončení procedury darování krve. Mírně anemičtí pacienti (hematokrit 33-39%), u kterých je nutné předzásobení ≥ 4 jednotkami krve, by měli být léčeni přípravkem Silapo podávaným v dávce 600 IU/kg tělesné hmotnosti 2krát týdně po dobu 3 týdnů před chirurgickým zákrokem. Všem pacientům léčeným přípravkem Silapo by se mělo podávat odpovídající množství doplňkového železa (např. 200 mg elementárního železa perorálně jednou denně) po celou dobu léčby. Doplňování železa by mělo začít co nejdříve, i několik týdnů před zahájením autologního předzásobení, aby se před zahájením léčby přípravkem Silapo dosáhlo vysoké hladiny železa. Způsob podání Intravenózní injekce Dávka by se měla podávat alespoň po dobu 1-5 minut, v závislosti na celkové dávce. U pacientů na hemodialýze lze podat bolusovou injekci během samotné dialýzy přes vhodný žilní vstup vedení pro dialýzu. Alternativně lze injekci podat na konci samotné dialýzy přes trubičku s jehlou zavedenou do píštěle; poté by mělo následovat 10 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) k vypláchnutí trubičky a zajištění uspokojivého zavedení léčivého přípravku do krevního oběhu. U pacientů, kteří reagují na léčbu chřipce podobnými příznaky, je lepší provádět aplikaci pomaleji. Přípravek Silapo se nesmí podávat intravenózní infuzí. Přípravek Silapo nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky (viz bod 6.2). Subkutánní injekce Obecně by se v jednom místě vpichu neměl překročit maximální objem 1 ml. V případě větších objemů by se pro injekci mělo zvolit více než jedno místo. Injekce se podávají do končetin nebo přední břišní stěny. Instrukce o zacházení s léčivým přípravkem před podáním jsou uvedeny v bodě 6.6. 4.3 Kontraindikace − − − −

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1. Pacientům, u nichž se po léčbě jakýmkoli erytropoetinem rozvine čistá aplázie červené krevní řady (PRCA), se Silapo ani žádný jiný erytropoetin nesmí podávat (viz bod 4.4). Nekontrolovaná hypertenze U indikace „zvýšení dostupnosti autologní krve“: infarkt myokardu nebo mrtvice v průběhu měsíce, který předchází léčbu, nestabilní angína pectoris, zvýšené riziko vzniku hluboké žilní trombózy, jako např. žilní tromboembolická choroba v anamnéze. 150

−

Pacienti, kterým není možno z jakéhokoli důvodu podávat adekvátní antitrombotickou profylaxi.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Obecné informace Při léčbě přípravkem Silapo může stejně jako u všech pacientů užívajících erytropoetin dojít ke zvýšení krevního tlaku. Krevní tlak je třeba bedlivě sledovat a odpovídajícím způsobem upravovat u všech pacientů, kteří ještě nemají zkušenosti s léčbou epoetinem, a to před zahájením léčby přípravkem Silapo, na jejím začátku i v jejím průběhu. Může vzniknout potřeba zintenzívnit či posílit léčbu zvýšeného krevního tlaku. Nelze-li krevní tlak dostat pod kontrolu, měla by se léčba přípravkem Silapo přerušit. Přípravek Silapo by se měl používat s opatrností také v případě epilepsie nebo chronického jaterního selhání. Během léčby erytropoetinem může dojít k mírnému nárůstu počtu krevních destiček v běžném rozsahu, který bude závislý na podané dávce. V průběhu kontinuální léčby se počet krevních destiček opět vrátí do normálu. Během prvních 8 týdnů léčby se doporučuje počet krevních destiček pravidelně sledovat. Před zahájením léčby přípravkem Silapo a v jejím průběhu je třeba vzít v úvahu také veškeré další příčiny anémie (nedostatek železa, hemolýzu, ztrátu krve, nedostatek vitamínu B12 nebo folátů) a léčit je. Ve většině případů poklesnou hodnoty feritinu v séru souběžně s nárůstem objemu červených krvinek oddělených od plazmy. Aby byla zajištěna optimální odpověď na erytropoetin, je třeba zajistit adekvátně vysokou hladinu železa: − u pacientů s chronickým renálním selháním, jejichž hladina feritinu v séru je nižší než 100 ng/ml, se doporučuje doplňování železa, např. 200-300 mg/denně perorálně (100200 mg/denně u dětských pacientů); − u všech pacientů trpících rakovinou, jejichž saturace transferinu je nižší než 20%, se doporučuje perorální substituce železa 200-300 mg/denně. Všechny tyto doplňkové faktory anémie by se měly pečlivě zvážit také při rozhodování o zvýšení dávky erytropoetinu u pacientů trpících rakovinou. Paradoxní snížení hemoglobinu a vznik závažné anémie doprovázený nízkým počtem retikulocytů by mělo být důvodem k okamžitému přerušení léčby erytropoetinem a provedení testů na přítomnost erytropoetinových protilátek. Tyto případy byly hlášeny u pacientů s hepatitidou C při současném užívání epoetinů s interferonem a ribavirinem. Epoetiny nejsou schváleny v léčbě anémie doprovázené žloutenkou typu C. Aby se zvýšila vystopovatelnost přípravků stimulujících tvorbu epoetinů (ESA), mělo by být jméno předepsaného přípravku stimulujícího tvorbu epoetinu (ESA) zřetelně zaznamenáno (uvedeno) v pacientově složce. Během přípravy pacienta před samotným chirurgickým zákrokem by se měla vždy dodržovat správná praxe nakládání s krví. Pacienti s chronickým renálním selháním Koncentrace hemoglobinu U pacientů s chronickým renálním selháním by neměla udržovací koncentrace hemoglobinu překročit horní mez cílové koncentrace hemoglobinu, která je doporučena v bodě 4.2. V klinických studiích bylo pozorováno zvýšení rizika úmrtí, závažných kardiovaskulárních příhod nebo cerebrovaskulárních příhod včetně mrtvice při podávání ESA pro zajištění cílové hladiny hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l). 151

Kontrolované klinické studie neprokázaly významnější přínos, který by souvisel s podáváním erytropoetinů, pokud je koncentrace hemoglobinu zvýšena nad hladinu, která je nutná pro kontrolu příznaků anémie a pro předejítí krevní tranfúze. Hladina hemoglobinu by se měla pravidelně měřit, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Rychlost nárůstu hemoglobinu by měla být přibližně 1 g/dl (0,62 mmol/l) za měsíc a neměla by překročit 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc, , aby se minimalizovalo riziko vzniku či zhoršení hypertenze. Pacienti s chronickám selháním ledvin léčení přípravkem Silapo podávaným subkutánně by měli být pravidelně sledování, aby se zjistil pokles účinnosti, který se projeví jako chybějící nebo snížená odpověď na léčbu Silapem u pacientů, kteří dříve na tuto terapii reagovali. Toto je charakterizováno trvalým poklesem hemoglobinu i přes zvýšení dávky Silapa. Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním, protože vysoké kumulující se dávky epoetinu mohou být spojeny se zvýšeným rizikem mortality, závažnými kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními příhodami. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobinu na epoetiny mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověd (viz body 4.2 a 5.1). Žádná odpověď na léčbu erytropoetinem by měla vést k urychlenému hledání příčinných faktorů. Jedná se např. o nedostatek železa, folátů nebo vitamínu B12, intoxikaci hliníkem, přidružené infekce, zánětlivé nebo traumatické příhody, skrytou ztrátu krve, hemolýzu a fibrózu kostní dřeně jakéhokoli původu. Případy PRCA způsobené neutralizujícími protilátkami byly u pacientů trpících chronickým renálním selháním, kterým byl erytropoetin podáván subkutánně, hlášeny velice zřídka. U pacientů s náhlým vznikem nedostatečné účinnosti, která se definuje jako pokles hemoglobinu (1-2 g/dl za měsíc) se zvýšenou nutností transfúze, je třeba stanovit počet retikulocytů a zjistit charakteristické příčiny takové nedostatečné odpovědi (např. nedostatek železa, folátu, vitaminu B12, intoxikace hliníkem, infekce nebo zánět, ztráta krve a hemolýza). Nepodaří-li se identifikovat žádnou příčinu, je třeba pro potřeby diagnózy PRCA zvážit vyšetření kostní dřeně. V případě diagnózy PRCA je třeba léčbu přípravkem Silapo okamžitě přerušit a zvážit provedení testů na protilátky proti erytropoetinu. Pacienti by neměli přecházet na jiný léčivý přípravek, protože protilátky proti erytropoetinu reagují zkříženě s jiným erytropoetiny. Je třeba vyloučit další příčiny čisté aplázie červené krevní řady a nasadit odpovídající léčbu. Doporučuje se pravidelně sledovat počet retikulocytů za účelem zjištění možného výskytu nedostatečné účinnosti u pacientů s chronickým renálním selháním. V ojedinělých případech byly pozorována hyperkalémie. U pacientů s chronickým renálním selháním může korekce anémie vést ke zvýšené chuti k jídlu a příjmu draslíku a proteinů. Je možné, že bude nutné pravidelně upravovat předepsanou dialýzu, aby se močovina, kreatinin a draslík udržely v požadovaném rozsahu. U pacientů s chronickým renálním selháním by se měly sledovat elektrolyty v séru. V případě zjištění zvýšené (nebo zvyšující se) hladiny draslíku v séru je třeba zvážit ukončení podávání erytropoetinu, dokud nedojde k nápravě hyperkalémie. V průběhu léčby erytropoetinem je během hemodialýzy často nutné zvýšit v důsledku nárůstu objemu červených krvinek oddělených od plazmy dávku heparinu . Není-li heparinizace optimální, je možná okluze dialyzačního systému. Na základě aktuálně dostupných informací nezvyšuje korekce anémie pomocí erytropoetinu u dospělých pacientů s renální nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu, rychlost progrese renální nedostatečnosti. Dospělí pacienti trpící rakovinou a symptomatickou anémií, kteří podstupují chemoterapii 152

U pacientů trpících rakovinou, kteří podstupují chemoterapii, by se při posuzování vhodnosti léčby přípravkem Silapo (pacient je vystaven riziku nutnosti podání transfúze) mělo vzít v potaz 2-3 týdenní prodlení mezi podáním erytropoetinu a výskytem červených krvinek vyvolaných erytropoetinem. Hladina hemoglobinu by se měla bedlivě sledovat, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Překročí-li rychlost nárůstu hemoglobinu 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc nebo pokud hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), je třeba pečlivě upravit dávku popsanou v bodu 4.2, aby se minimalizovalo riziko trombotických příhod (viz bod 4.2). Jelikož byl u pacientů trpících rakovinou, kterým se podávají erytropoetické přípravky (viz bod 4.8), pozorován zvýšený výskyt trombotických cévních příhod, je třeba toto riziko pečlivě zvážit v porovnání s prospěchem, který může léčba (pomocí přípravku Silapo) přinést, zvláště u pacientů trpících rakovinou se zvýšeným rizikem trombotických cévních příhod, jako např. obezitou, a u pacientů s trombotickými cévními příhodami v anamnéze (např. hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií). Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok, kteří se účastní autologního dárcovského programu Je třeba dodržovat veškerá zvláštní varování a upozornění související s autologním dárcovským programem, zvláště rutinní náhradou objemu. Potenciál pro růst nádoru Erytropoetiny jsou růstové faktory, které stimulují hlavně produkci červených krvinek. Receptory pro erytropoetin byly také nalezeny na povrchu některých nádorových buněk. Podobně jako u jiných růstových faktorů existuje obava, že by erytropoetiny mohly stimulovat růst jakéhokoliv typu malignity. Několik kontrolovaných studiích neprokázalo, že by erytropoetiny zvyšovaly celkové přežití nebo snižovaly riziko progrese nádoru u pacientů s anémií související s rakovinou. Několik kontrolovaných klinických studií, ve kterých byly erytropoetiny podávány pacientům trpícím různými druhy běžně se vyskytujících nádorů, včetně dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku, karcinomu plic a karcinomu prsu, prokázaly nevysvětlitelnou nadměrnou mortalitu. V kontrolovaných klinických studiích ukázalo použití Epoetinu alfa a jiných ESA toto: • zkrácení času do progrese tumoru u pacientů s pokročilým karcinomem hlavy a krku, kteří podstupovali radioterapii, když byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu vyšší než 14 g/dl (8,7 mmol/l), • zkrácení celkového přežití a zvýšení mortality související s progresí choroby ve 4. měsíci u pacientů s metastatickým karcinomem prsu, kteří dostávali chemoterapii, pokud byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu 12-14 g/dl (7,5 -8,7 mmol/l), • zvýšení rizika úmrtí při podávání k dosažení hladiny hemoglobinu 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacientů s aktivní malignitou bez chemoterapie nebo radioterapie. ESA nejsou indikovány pro použití u této populace pacientů. Vzhledem k výše uvedenému by měla být krevní transfúze v určitých klinických situacích preferovanou léčbu pro anémii u pacientů s rakovinou. Rozhodnutí o podání rekombinantních erytropoetinů by mělo vycházet ze zhodnocení poměru přínosu a rizika s účastí jednotlivého pacienta, které by mělo vzít v úvahu specifický klinický kontext. Faktory, které by měly být při tomto hodnocení zváženy, by měly zahrnovat typ nádoru a jeho stádium, stupeň anémie, očekávanou délku života, prostředí, v němž je pacient léčen a preference pacienta (viz bod 5.1). Tento léčivý přípravek obsahuje fenylalanin, který může být škodlivý pro osoby s fenylketonurií. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tzn. , že je v podstatě bez sodíku. 153

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Neexistují žádné důkazy o tom, že by léčba erytropoetinem měnila metabolismus jiných léčivých přípravků. Jelikož ale červené krvinky váží cyklosporin, existuje potenciál pro interakce s jinými léčivými přípravky. V případě současného podávání erytropoetinu s cyklosporinem je třeba sledovat hladinu cyklosporinu v krvi a v případě, že dojde k nárůstu hematokritu, je třeba dávku cyklosporinu upravit. Nejsou známy žádné důkazy, že dochází k interakci mezi epoetinem alfa a G-CSF nebo GM-CSF pokud jde o hematologickou diferenciaci nebo proliferaci bioptického vzorku nádoru in vitro. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Nebyly provedeny adekvátní a dostatečně kontrolované studie u těhotných žen. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Není známo, zda se exogenní epoetin zeta vylučuje do mateřského mléka. Proto by se erytropoetin měl v těhotenství a během kojení obecně používat pouze v případě, kdy jeho potenciální prospěch převáží potenciální riziko, které hrozí plodu. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Silapo nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Spouhrn bezpečnostního profilu Údaje z klinických studií přípravku Silapo jsou v souladu s bezpečnostním profilem jiných registrovaných erytropoetinů. Na základě výsledků klinických studií s jinými registrovanými erytropoetiny se přibližně u 8% pacientů léčených erytropoetinem projeví nejspíše nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky během léčby erytropoetinem byly zaznamenány hlavně u pacientů s chronickým renálním selháním nebo malignitami, přičemž se nejčastěji jedná o bolest hlavy a zvýšení krevního tlaku v závislosti na dávce. Může se vyvinout hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii. Je třeba sledovat vznik náhlé a bodavé migrenózní bolesti hlavy jako možného varovného signálu. U pacientů užívajících přípravky podporující erytropoezu, byly hlášeny trombotické a cévní příhody, například ischemie myokardu, infarkt myokardu, mozkové krvácení a mozkový infarkt, přechodná ischemická ataka, hluboká žilní trombóza, arteriální trombóza, plicní embolie, aneurysma, trombóza sítnice a srážení krve v umělé ledvině. Protilátkami zprostředkovaná erytroblastopenie (PRCA) byla hlášena po léčbě epoetinem alfa prováděné po dobu několika měsíců až let. U většiny z těchto pacientů byly zjištěny protilátky proti erythropoetinu (viz body 4.3 a 4.4). Tabulkový přehled nežádoucích účinků V tomto bodě je frekvence výskytu nežádoucích účinků definována následovně: Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (četnost výskytu nelze z dostupných dat určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti. Frekvence se může lišit v závislosti na indikaci.

Třída orgánových systémů

Frekvence

Nežádoucí účinek

154

Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné Četnost není známa

Thrombocytóza (viz bod 4.4) Erythroblastopenie způsobená protilátkou (PRCA)

vzácné Velmi vzácné

Hypersenzitivní reakce Anafylaktické reakce Závratě (pacienti s chonickým selháním ledvin) Bolest hlavy (pacienti s karcinomem) mrtvice závratě (pacienti s karcinomem) bolest hlavy (u pacientů s chronickým selháním ledvin) Cerebrální krvácení cerebrální infarkt Hypertenzní encefalopatie Přechodné ischemické záchvaty Sítnicová trombóza Infarkt myokardu Ischemie myokardu

Velmi časté Poruchy nervového sytému časté Méně časté Četnost není známa Poruchy oka

Četnost není známa

Srdeční poruchy

Četnost není známa časté

Cévní poruchy Četnost není známa Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

časté Četnost není známa

Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

časté Velmi vzácné Četnost není známa Velmi časté časté

Velmi časté

časté

155

Hluboká žilní trombóza (pacienti s karcinomem) Zvýšení krevního tlaku Aneuryzma Arteriální trombóza Hluboká žilní trombóza (pacienti s chronickým selháním ledvin) Hypertenzní krize Plicní embolie (pacienti s karcinomem) Plicní embolie (pacienti s chronickým selháním ledvin) Nespecifikované kožní vyrážky angioedem svědění Bolest kloubů (pacienti s chronickým selháním ledvin) Bolest kloubů (pacienti s karcinomem) Příznaky podobné chřipce (pacienti s chronickým selháním ledvin) Pocit slabosti (pacienti s chronickým selháním ledvin) Únava (pacienti s chronickým selháním ledvin) Příznaky podobné chřipce (pacienti s karcinomem)

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Pocit slabosti (patienti s karcinomem) únava (patienti s karcinomem) Ucpávání umělé ledviny

časté

Hemodialyzovaní dospělí a pediatričtí pacienti, peritoneálně dialyzovaní dospělí, a dosud nedialyzovaní dospělí pacienti s renální insuficiencí: Nejčastější nežádoucí reakce při léčbě epoetinem alfa je zvýšení krevního tlaku či zhoršení stávající hypertenze úměrné podané dávce. Toto zvýšení krevního tlaku lze léčit jinými léčivými přípravky. Mimoto se doporučuje monitorování krevního tlaku především na počátku terapie. V ojedinělých případech se u pacientů s normálním nebo nízkým krevním tlakem objevily také tyto reakce: hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii (například bolestmi hlavy a zmateností) a generalizované tonickoklonické křeče, vyžadující okamžitý zásah lékaře a intenzivní lékařskou péči. Zvláštní pozornost je třeba věnovat náhlým bodavým migrenózním bolestem hlavy jako možnému varovnému signálu. Může dojít k trombóze arteriovenózní spojky, zejména u pacientů s tendencí k hypotenzi nebo s komplikacemi na arteriovenózních shuntech (například stenózy, výdutě atd.). U těchto pacientů doporučujeme časnou revizi shuntu a jako prevenci trombózy například podávání kyseliny acetylsalicylové. Dospělí pacienti s nádorovým onemocněním a symptomatickou anémií léčení chemoterapií U pacientů léčených epoetinem alfa se může vyvinout hypertenze. Proto je třeba pečlivě monitorovat koncentraci hemoglobinu a krevní tlak. U pacientů, kteří užívali přípravky podporující erytropoezu, byl zjištěn zvýšený výskyt trombotických cévních příhod (viz bod 4.4 a bod 4.8 – Celkové poruchy). Pacienti podstupující chirurgický zákrok v programech autologního dárcovství Bez ohledu na léčbu erytropoetinem může u pacientů podstupujících chirurgický zákrok, kteří v důsledku opakované flebotomie trpí některým z kardiovaskulárních onemocnění, dojít k trombotickým a vaskulárním příhodám. Proto by se u takových pacientů měla provádět rutinní náhrada objemu. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování Terapeutická rezerva erytropoetinu je velice široká. Předávkování erytropoetinem může vyvolat účinky, které budou nástavbou farmakologických účinků hormonu. Bude-li hladina hemoglobinu příliš vysoká, je možné provést flebotomii. V případě potřeby je nutné poskytnout dodatečnou podpůrnou péči. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1

Farmakodynamické vlastnosti 156

Farmakoterapeutická skupina: Jiné antianemické přípravky, erytropoetin ATC kód: B03XA01 Silapo je bilogicky podobný přípravek. Detailní informace jsou dostupné na stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu. Farmakodynamika Erytropoetin je glykoprotein , který stimuluje, jako mitotický stimulační faktor a diferenciační hormon, tvorbu erytrocytů z prekurzorů v prostoru kmenových buněk. Zdánlivá molekulová hmotnost erytropoetinu je 32 000-40 000 daltonů. Bílkovinná část molekuly přispívá asi z 58% k celkové molekulární hmotnosti a skládá se ze 165 aminokyselin. Čtyři uhlohydrátové řetězce jsou s bílkovinou spojeny třemi N-glykosidickými vazbami a jednou O-glykosidickou vazbou. Aminokyselinová sekvence a uhlohydrátové složení epoetinu zeta je identické jako u endogenního lidského erytropoetinu, který byl izolován z moči anemických pacientů. Biologická účinnost erytropoetinu byly prokázána na několika zvířecích modelech in vivo (normální a anemičtí potkani, polycytemické myši). Po podání erytropoetinu se počet erytrocytů, hodnoty Hb a počet retikulocytů zvýší, a stejně tak poroste i rychlost inkorporace 59Fe. Zvýšená rychlost inkorporace 3H thymidinu do erytroidních nukleotidních buněk sleziny byla zjištěna in vitro (buněčná kultura myší sleziny) po inkubaci s erytropoetinem. Pomocí buněčných kultur buněk lidské kostní dřeně by bylo možné ukázat, že erytropoetin stimuluje specificky erytropoézu a neovlivňuje leukopoézu. Cytotoxické působení erytropoetinu na buňky kostní dřeně se nepodařilo zjistit. Stejně jako u jiných hematopoetických růstových faktorů prokázal erytropoetin stimulační vlastnosti in vitro na endoteliálních lidských buňkách. Klinická účinnost a bezpečnost 721 pacientů trpících rakovinou a podstupujících ne-platinovou chemoterapii byly zařazeno do tří studií kontrolovaných placebem, 389 pacientů s hematologickými malignitami (221 s mnohočetným myelomem, 144 s ne-Hodgkinovým lymfomem a 24 s dalšími hematologickými malignitami) a 332 se solidními nádory (172 s nádorem prsu, 64 s gynekologickým nádorem, 23 s nádorem plic, 22 s nádorem prostaty, 21 s gastrointestinálním nádorem a 30 s jinými typy nádoru). Do dvou velkých otevřených studií bylo zařazeno 2 697 pacientů trpících rakovinou a podstupujících ne-platinovou chemoterapii, 1 895 se solidními nádory (683 s nádorem prsu, 260 s nádorem plic, 174 s gynekologickým nádorem, 300 s gastrointestinálním nádorem a 478 s jinými typy nádoru) a 802 s hematologickými malignitami. Prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie prováděná s 375 anemickými pacienty s různými nemyeloidními malignitami a podstupujícími ne-platinovou chemoterapii ukázala výrazné snížení následků souvisejících s anemií (např. únava, menší energie, snížení aktivity), měřeno s použitím následujících nástrojů a stupnic: všeobecná stupnice funkčního hodnocení léčby rakoviny-anémie (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia - FACT-An), stupnice únavy FACT-An a lineární analogová stupnice rakoviny (Cancer Linear Analogue Scale CLAS). Dvě menší randomizované, placebem kontrolované studie neukázaly výrazné zlepšení parametrů kvality života na stupnici EORTC-QLQ-C30 ani na stupnici CLAS. Erytropoetin je růstový faktor, který primárně stimuluje produkci červených krvinek. Receptory erytropoetinu se mohou objevit na povrchu různých nádorových buněk. Přežití a progrese nádoru byly zkoumány v pěti velkých kontrolovaných studiích, které zahrnovaly celkem 2 833 pacientů, z nichž čtyři byly dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie a jedna byla otevřená studie. Studie nabíraly buď pacienty, kteří byli léčeni chemoterapií (dvě studie) nebo používaly populace pacientů, u nichž nebyly indikovány látky stimulující erytropoézu: anémie u 157

pacientů s karcinomem bez chemoterapie a pacientů s karcinomem hlavy a krku, kteří dostávali chemoterapii. Cílová koncentrace hemoglobinu ve dvou studiích byla > 13 g/dl. Ve zbývajících třech studiích byla 12 - 14 g/dl. V otevřené; studii nebyl rozdíl v celkovém přežití mezi pacienty, kteří byli léčeni rekombinantním lidským erytropoetinem a kontrolami. Ve čtyřech studiích kontrolovaných placebem se pohyboval poměr rizika pro celkové přežití mezi 1,25 a 2,47 ve prospěch kontrol. Tyto studie ukázaly konzistentní nevysvětlený statisticky významný nárůst mortality u pacientů, kteří měli anémii spojenou s různými běžnými typy rakoviny, kteří dostávali rekombinantní lidský erytropoetin, ve srovnání s kontrolami. Celkové přežití ve studiích nebylo možné uspokojivě vysvětlit rozdílem v incidenci trombózy a souvisejících komplikací u těch, kteří dostávali rekombinantní lidský erytropoetin a těch v kontrolní skupině. Byla provedena také systematická analýza zahrnující více než 9 000 pacientů s karcinomem účastnících se na 57 klinických studiích. Metaanalýza údajů o celkovém přežití poskytla bodový odhad poměru rizika 1,08 ve prospěch kontrol (95 % interval spolehlivosti: 0,99, 1,18; 42 studií a 8 167 pacientů). Zvýšené relativní riziko trombembolické příhody (RR 1,67, 95% interval spolehlivosti: 1,35, 2,06, 35 studií a 6 769 pacientů) bylo pozorováno u pacientů léčených rekombinantním lidským erytropoetinem. Existuje zvýšené riziko trombembolické příhody u pacientů s karcinomem léčených rekombinantním lidským erytropoetinem a negativní vliv na celkové přežití není možné vyloučit. Rozsah v jakém by tyto výsledky mohly platit pro podávání rekombinantního lidského erytropoetinu pacientům s karcinomem, kteří jsou léčeni chemoterapií, pro dosažení koncentrací hemoglobinu menších než 13 g/dl, je nejasný, protože do analyzovaných dat bylo zařazeno pouze málo pacientů s těmito charakteristikami. Analýzy dat byly provedeny na více než 13 900 pacientech léčených na rakovinu (chemo-, radio-, chemoradio- nebo bez terapie), kteří se účastnili 53 kontrolovaných studií zahrnujících různé epoetiny. Metaanalýza údajů o celkovém přežití poskytla bodový odhad poměru rizika 1,06 ve prospěch kontrol (95% interval spolehlivosti: 1,00; 1,12; 53 studií a 13 933 pacientů), u pacientů léčených chemoterapií byl tento celkový poměr rizika přežití 1,04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 studií a 10 441 pacientů). Metaanalýzy také indikovaly konzistentně a významně zvýšení relativního rizika případů tromboembolie u pacientů s rakovinou užívajících rekombinantní lidský erytropoetin (viz bod.4.4). V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii se zařazenými 4 038 pacienty, kteří nebyli dialyzováni s diabetem typu 2 a hladinou hemoglobinu ≤ 11 g/dl, pacienty kteří byli léčeni buď darbepoetinem alfa k dosažení cílové hladiny hemoglobinu 13 g/dl nebo placebem /viz bod 4.4). Studie neprokázala snížení rizika všech případů úmrtnosti, kardiovaskulární úmrtnosti nebo konečné fáze renálního onemocnění (ESRD). Analýza jednotlivých případů ukázala následující HR (95% CI): úmrtí 1,05 (0,92, 1,21), mrtvice 1,92 (1,38, 2,68), městnavé srdeční selhání (CHF) 0,89 (0,74, 1,08), infarkt myokardu (MI) 0,96 (0,75, 1,23), hospitalizaci kvůli ischémii myokardu 0,84 (0,55, 1,27), ESRD 1,02 (0,87, 1,18). Souhrnné post-hoc analýzy klinických studií ESA byly provedeny u pacientů s CRF (na dialýze, nepodstupujících dialýzu, diabetických a nediabetických pacientů).Byla pozorována tendence směrem ke zvýšení odhadovaného rizika mortality z jakýchkoli příčin, kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod spojených s vyššími kumulativními dávkami ESA nezávislé na stavu diabetu nebo na dialýze (viz body 4.2 a 4.4). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Intravenózní podání Měřením erytropoetinu po intravenózním podání několikanásobné dávky odhalilo poločas rozpadu přibližně 4 hodin u zdravých jedinců a o něco delší poločas rozpadu (přibližně 5 hodin) u pacientů s renálním selháním. U dětí byl zaznamenán poločas rozpadu přibližně 6 hodin. Subkutánní podání Po subkutánní injekci jsou hladiny erytropoetinu v séru mnohem nižší než hladiny, kterých se dosáhne po intravenózní injekci. Tyto hladiny se zvyšují pomalu a nejvyšší úrovně dosáhnou mezi 12 a 18

158

hodinami po podání dávky. Nejvyšší úroveň je vždy výrazně pod úrovní, které se dosáhne při intravenózním podání (přibližně 1/20 hodnoty). Nedochází k žádné akumulaci: hladiny zůstávají stejné, ať se měří 24 hodin po první injekci nebo 24 hodin po poslední injekci. V případě podkožního podání se poločas rozpadu obtížně stanovuje, ale odhaduje se na 24 hodin. Biodostupnost erytropoetinu podávaného subkutánní injekcí je mnohem nižší než u intravenózně podávaného léčivého přípravku: přibližně 20%. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku V některých předklinických toxikologických studiích na psech a potkanech, ne však na opicích, byla léčba erytropoetinem spojována se subklinickou fibrózou kostní dřeně (fibróza kostní dřeně je známá komplikace chronického renálního selhání u lidí a může mít souvislost se sekundárním hyperparatyroidismem nebo neznámými faktory. Výskyt fibrózy kostní dřeně ve studii pacientů na hemodialýze, kteří byli léčeni erytropoetinem po dobu 3 let, nebyl ve srovnání s odpovídající kontrolní skupinou pacientů na dialýze, kteří nebyli léčeni erytropoetinem, zvýšený). Studie na zvířatech ukázaly, že erytropoetin snižuje tělesnou hmotnost plodu, zpožďuje osifikaci a zvyšuje úmrtnost plodu, je-li podáván v týdenních dávkách přibližně 20 krát vyšších, než je doporučená týdenní dávka pro člověka. Tyto změny se ale ve srovnání s poklesem tělesné hmotnosti matky považují za vedlejší. Erytropoetin nevykázal žádné změny ve zkouškách mutagenity buněčných kultur bakterií a savců ani u in vivo zkoušek na mikrojádra u myší. Dlouhodobé studie kancerogenity nebyly provedeny. V odborné literatuře lze nalézt rozporuplná tvrzení ohledně skutečnosti, zda může erytropoetin hrát významnější roli při podpoře nádorového bujení. Tato tvrzení jsou založena na zjištěních in vitro ze vzorků lidských nádorů, ale jejich důležitost v klinické praxi je nejistá. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogenfosforečnan sodného Chlorid sodný Dihydrát chloridu vápenatého Polysorbát 20 Glycin Leucin Izoleucin Treonin Kyselina glutamová Fenylalanin Voda na injekci Hydroxid sodný (k úpravě pH) Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) 6.2 Inkompatibility Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky. 6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců 159

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2°C – 8°C). Chraňte před mrazem. Předplněnou injekční stříkačku uchovávejte ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před

světlem. Pro usnadnění ambulantního použití může pacient vyjmout přípravek z chladničky a uchovávat jej jednorázově po dobu maximálně 3 dnů při pokojové teplotě (maximálně do 25°C). 6.5 Druh obalu a velikost balení 0,75 ml injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce (sklo typu I) s připevněnou ocelovou injekční jehlou a pryžovým uzávěrem potaženým polytetrafluoretylenem (PTFE). Jedno balení obsahuje 1 nebo 4 předplněných injekčních stříkaček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Návod k zacházení s přípravkem Silapo: 4. Vyjměte jednu injekční stříkačku z blistru a zkontrolujte, zda je v ní obsažený roztok čirý, bezbarvý, a nejsou v něm prakticky žádné viditelné částice. 5. Odstraňte z jehly injekční stříkačky ochranné víčko, podržte injekční stříkačku ve svislé poloze a zlehka stiskněte píst směrem nahoru, čímž z injekční stříkačky a jehly vytlačíte vzduch. 6. Injekční stříkačka je nyní připravená k použití. Přípravku Silapo se nesmí použít v případě, že • přebal blistru je porušen nebo je blistr jakkoli poškozen; • tekutina je zabarvená nebo jsou v ní vidět vznášející se částice; • z předplněné injekční stříkačky došlo k úniku jakéhokoli množství tekutiny nebo je uvnitř uzavřeného blistru patrná kondenzace; • mohlo dojít k jeho náhodnému zmrznutí. Tento léčivý přípravek je pouze pro jednorázové použití. Přípravkem netřepat. Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/07/432/018 EU/1/07/432/021

160

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 18. prosince 2007 Datum posledního prodloužení: 20. prosince 2012 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Detailní informace o tomto léčivém přípravku jsou dostupné na stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu

161

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Silapo 40 000 IU/1,0 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 předplněná injekční stříkačka s 1,0 ml injekčního roztoku obsahuje 40 000 mezinárodních jednotek (International Units IU) epoetinum zeta* (rekombinantního lidského erytropoetinu). Roztok obsahuje 40 000 IU epoetinu zeta v 1 ml. *Vyrobeno rekombinantní technologií DNA v buněčné řadě vaječníku čínského křečka. Pomocná látka se známým vlivem: Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,50 mg fenylalaninu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Čirý, bezbarvý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace −

−

−

Léčba symptomatické anémie spojené s chronickým renálním selháním (CHRS) u dospělých a dětských pacientů: o Léčba anémie spojené s chronickým renálním selháním u dospělých a dětských pacientů na hemodialýze a dospělých pacientů na peritoneální dialýze (viz bod 4.4). o Léčba závažné anémie ledvinového původu doprovázené klinickými příznaky u dospělých pacientů s ledvinovou nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu (viz bod 4.4). Léčba anémie a snížení nutnosti transfúze u dospělých pacientů podstupujících chemoterapii pro solidní nádory, maligní lymfom nebo mnohočetný myelom, a s rizikem nutnosti podání transfúze z důvodu posouzení celkového zdravotního stavu pacienta (např. kardiovaskulární stav, chudokrevnost existující již před začátkem chemoterapie). Silapo lze použít ke zvýšení dostupnosti autologní krve u pacientů v dárcovském programu. Jeho použití v této indikaci musí být v rovnováze s rizikem tromboembolických příhod. Léčba by se měla podávat pouze pacientům s mírnou anémií (bez nedostatku železa), pokud postupy pro konzervování krve nejsou dostupné nebo účinné nebo pokud plánovaný zvolený velký chirurgický zákrok vyžaduje velký objem krve (4 a více jednotek pro ženy nebo 5 a více jednotek pro muže).

4.2 Dávkování a způsob podání Léčbu přípravkem Silapo je třeba zahájit pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s vedením pacientů s výše uvedenými indikacemi. Dávkování −

Léčba symptomatické anémie u dospělých a dětských pacientů s chronickým renálním selháním: 162

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. Cílová koncentrace hemoglobinu je 10 až 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), s výjimkou pediatrických pacientů, u nichž by koncentrace hemoglobinu měla být 9,5 až 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Horní mez cílové koncentrace hemoglobinu by neměla být překročena. Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohlaví a celkové zátěži chorobou. Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu a stavu pacienta je nezbytné. Přípravek Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně za účelem zvýšení hladiny hemoglobinu ne více, než na 12 g/dl (7,5 mmol/l). Vzhledem k variabilitě u pacienta je možné občas pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu. Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba se vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl. Postup, pro vhodnou úpravu dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l), je popsán níže. Je třeba zabránit zvýšení hladiny hemoglobinu více než 2 g/dl (1,25 mmol/l) v průběhu čtyř týdnů. Pokud k tomu dojde, je třeba provést odpovídající úpravu dávky tak, jak je popsáno. Pacienti mají být důkladně monitorováni, aby byla zajištěna adekvátní kontrola příznaků anémie při použití nejnižší účinné vyzkoušené dávky přípravku Silapo a udržení koncentrace hemoglobinu pod nebo na 12 g/dl (7,5 mmol/l). Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobinu na Silapo, mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověď (viz body 4.4 a 5.1). U pacientů s chronickým renálním selháním a klinicky prokázanou ischemickou chorobou srdeční nebo městnavým srdečním selháním by při udržování koncentrace hemoglobinu neměl být překročen horní limit cílové koncentrace hemoglobinu. Dospělí pacienti na hemodialýze Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. Léčba je rozdělena do dvou etap: 1. Korekční fáze: 50 IU/kg 3krát týdně. Je-li nutné dávku upravit, měla by se tato úprava provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů. V jednotlivých krocích této úpravy by se dávka měla zvyšovat nebo snižovat o 25 IU/kg 3krát týdně. 2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Celková doporučená týdenní dávka je 75 až 300 IU/kg. Podle dostupných klinických údajů může být u pacientů s velice nízkou počáteční hodnotou hemoglobinu (< 6 g/dl nebo < 3,75 mmol/l) nutné použít vyšších udržovacích dávek než u pacientů, jejichž počáteční anémie je méně závažná (Hb > 8 g/dl nebo > 5 mmol/l). Dětští pacienti na hemodialýze Léčba je rozdělena do dvou etap: 1. Korekční fáze: 50 IU/kg 3krát týdně intravenózně. Je-li nutné dávku upravit, měla by se tato úprava provádět postupně v krocích o 25 IU/kg 3krát týdně v intervalech alespoň 4 týdnů, dokud nebude dosaženo požadovaného cíle. 2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 9,5 do 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

163

Děti s tělesnou váhou do 30 kg vyžadují obvykle vyšší údržovací dávky než děti s tělesnou váhou vyšší než 30 kg a dospělí. Následující udržovací dávky byly například zaznamenány v klinických studiích po 6 měsících léčby.

Hmotnost (kg) < 10 10-30 > 30

Střední hodnota 100 75 33

Dávka (IU/kg 3krát týdně) Obvyklá udržovací dávka 75-150 60-150 30-100

Podle dostupných klinických údajů může být u pacientů s velice nízkou počáteční hodnotou hemoglobinu (< 6,8 g/dl nebo < 4,25 mmol/l) nutné použít vyšších udržovacích dávek než u pacientů, jejichž počáteční hodnota hemoglobinu je vyšší (Hb > 6,8 g/dl nebo > 4,25 mmol/l). Dospělí pacienti na peritoneální dialýze Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. Léčba je rozdělena do dvou etap: 1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/kg 2krát týdně. 2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: (Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l).Udržovací dávka od 25 do 50 IU/kg 2krát týdně ve 2 stejných dávkách. Dospělí pacienti s renální insuficiencí, ale dosud bez dialýzy Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně. Léčba je rozdělena do dvou etap: 1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/k 3krát týdně; poté v případě potřeby zvýšení dávky po o 25 IU/kg (3krát týdně), dokud nebude dosaženo požadovaného cíle (nutno provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů). 2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržovací dávka od 17 do 33 IU/kg 3krát týdně. Maximální dávka by neměla překročit 200 IU/kg 3krát týdně. −

Léčba pacientů s anémií indukovanou chemoterapií

Přípravek Silapo by se měl podávat subkutánně pacientům s anémií (např. koncentrace hemoglovinu ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohláví a celkové zátěži chorobou. Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu pacienta a stavu je nezbytné. Vzhledem k variabilitě u pacienta je možné občas pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba se vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l). Postup, pro vhodnou úpravu dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l), je popsán níže. Pacienti by měli být důkladně monitorováni, aby se zajistilo, že nejnižší schválená dávka připravku Silapo je použita pro zajištění adekvátní kontroly příznaků anémie.

164

Léčba přípravkem Silapo by měla pokračovat až do uplynutí jednoho měsíce po skončení chemoterapie. Počáteční dávka je 150 IU/kg podávaná subkutánně 3krát týdně. Alternativně lze přípravek Silapo podávat s počáteční dávkou 450 IU/kg subkutánně jednou týdně. Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o ≥ 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu po 4 týdnech léčby, měla by dávka zůstat na 150 IU/kg 3krát týdně nebo 450 IU/kg jednou týdně. Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytů se zvýšil o < 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu, zvyšte dávku na 300 IU/kg 3krát týdně. Pokud se po dalších 4 týdnech léčby dávkou 300 IU/kg 3krát týdně zvýšil hemoglobin o ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o ≥ 40 000 buněk/µl, měla by dávka zůstat na úrovni 300 IU/kg 3krát týdně. Pokud se ale hemoglobin zvýšil o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytů se zvýšil o < 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu, je reakce nepravděpodobná a léčba by se měla přerušit. Doporučený režim dávkování je popsán v následujícím diagramu: 150 IU/kg 3x/týden Nebo 450 IU/kg jednou týdně po 4 týdny

Zvýšení počtu retikulocytů o < 40 000/μl a zvýšení koncentrace Hb o < 1 g/dl

Zvýšení počtu retikulocytů o ≥40 000/μl nebo zvýšení koncentrace Hb o ≥1 g/d

Cílová koncentrace Hb (10 - 12 g/dl)

300 IU/kg 3x/týden Po 4 týdny

Zvýšení počtu retikulocytů o ≥40 000/μl nebo zvýšení koncentrace Hb o ≥1 g/dl

Zvýšení počtu retikulocytů o < 40 000/μl a zvýšení koncentrace Hb o < 1 g/dl

Přerušte terapii

Jakmile bylo dosaženo terapeutického cíle pro jednotlivého pacienta, dávka by měla být snížena o 25 až 50%, aby byla tato hladina hemoglobinu udržena. Příslušné titrování dávky je třeba zvážit. 165

Úprava dávky Je-li rychlost nárůstu hemoglobinu > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l) za měsíc, měla by se dávka přípravku Silapo snížit o 25-50%. Překročí-li hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), přerušte léčbu, dokud hladina neklesne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) nebo nižší a poté léčbu přípravkem Silapo opět obnovte s dávkou o 25% nižší, než byla předchozí dávka. −

Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok v programu autologního dárcovství

Přípravek Silapo by se měl podávat intravenózně. Během celého období, kdy se daruje krev, by se měl přípravek Silapo podat vždy po skončení procedury darování krve. Mírně anemičtí pacienti (hematokrit 33-39%), u kterých je nutné předzásobení ≥ 4 jednotkami krve, by měli být léčeni přípravkem Silapo podávaným v dávce 600 IU/kg tělesné hmotnosti 2krát týdně po dobu 3 týdnů před chirurgickým zákrokem. Všem pacientům léčeným přípravkem Silapo by se mělo podávat odpovídající množství doplňkového železa (např. 200 mg elementárního železa perorálně jednou denně) po celou dobu léčby. Doplňování železa by mělo začít co nejdříve, i několik týdnů před zahájením autologního předzásobení, aby se před zahájením léčby přípravkem Silapo dosáhlo vysoké hladiny železa. Způsob podání Intravenózní injekce Dávka by se měla podávat alespoň po dobu 1-5 minut, v závislosti na celkové dávce. U pacientů na hemodialýze lze podat bolusovou injekci během samotné dialýzy přes vhodný žilní vstup vedení pro dialýzu. Alternativně lze injekci podat na konci samotné dialýzy přes trubičku s jehlou zavedenou do píštěle; poté by mělo následovat 10 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) k vypláchnutí trubičky a zajištění uspokojivého zavedení léčivého přípravku do krevního oběhu. U pacientů, kteří reagují na léčbu chřipce podobnými příznaky, je lepší provádět aplikaci pomaleji. Přípravek Silapo se nesmí podávat intravenózní infuzí. Přípravek Silapo nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky (viz bod 6.2). Subkutánní injekce Obecně by se v jednom místě vpichu neměl překročit maximální objem 1 ml. V případě větších objemů by se pro injekci mělo zvolit více než jedno místo. Injekce se podávají do končetin nebo přední břišní stěny. Instrukce o zacházení s léčivým přípravkem před podáním jsou uvedeny v bodě 6.6. 4.3 Kontraindikace − − − −

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1. Pacientům, u nichž se po léčbě jakýmkoli erytropoetinem rozvine čistá aplázie červené krevní řady (PRCA), se Silapo ani žádný jiný erytropoetin nesmí podávat (viz bod 4.4). Nekontrolovaná hypertenze U indikace „zvýšení dostupnosti autologní krve“: infarkt myokardu nebo mrtvice v průběhu měsíce, který předchází léčbu, nestabilní angína pectoris, zvýšené riziko vzniku hluboké žilní trombózy, jako např. žilní tromboembolická choroba v anamnéze. 166

−

Pacienti, kterým není možno z jakéhokoli důvodu podávat adekvátní antitrombotickou profylaxi.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Obecné informace Při léčbě přípravkem Silapo může stejně jako u všech pacientů užívajících erytropoetin dojít ke zvýšení krevního tlaku. Krevní tlak je třeba bedlivě sledovat a odpovídajícím způsobem upravovat u všech pacientů, kteří ještě nemají zkušenosti s léčbou epoetinem, a to před zahájením léčby přípravkem Silapo, na jejím začátku i v jejím průběhu. Může vzniknout potřeba zintenzívnit či posílit léčbu zvýšeného krevního tlaku. Nelze-li krevní tlak dostat pod kontrolu, měla by se léčba přípravkem Silapo přerušit. Přípravek Silapo by se měl používat s opatrností také v případě epilepsie nebo chronického jaterního selhání. Během léčby erytropoetinem může dojít k mírnému nárůstu počtu krevních destiček v běžném rozsahu, který bude závislý na podané dávce. V průběhu kontinuální léčby se počet krevních destiček opět vrátí do normálu. Během prvních 8 týdnů léčby se doporučuje počet krevních destiček pravidelně sledovat. Před zahájením léčby přípravkem Silapo a v jejím průběhu je třeba vzít v úvahu také veškeré další příčiny anémie (nedostatek železa, hemolýzu, ztrátu krve, nedostatek vitamínu B12 nebo folátů) a léčit je. Ve většině případů poklesnou hodnoty feritinu v séru souběžně s nárůstem objemu červených krvinek oddělených od plazmy. Aby byla zajištěna optimální odpověď na erytropoetin, je třeba zajistit adekvátně vysokou hladinu železa: − u pacientů s chronickým renálním selháním, jejichž hladina feritinu v séru je nižší než 100 ng/ml, se doporučuje doplňování železa, např. 200-300 mg/denně perorálně (100200 mg/denně u dětských pacientů); − u všech pacientů trpících rakovinou, jejichž saturace transferinu je nižší než 20%, se doporučuje perorální substituce železa 200-300 mg/denně. Všechny tyto doplňkové faktory anémie by se měly pečlivě zvážit také při rozhodování o zvýšení dávky erytropoetinu u pacientů trpících rakovinou. Paradoxní snížení hemoglobinu a vznik závažné anémie doprovázený nízkým počtem retikulocytů by mělo být důvodem k okamžitému přerušení léčby erytropoetinem a provedení testů na přítomnost erytropoetinových protilátek. Tyto případy byly hlášeny u pacientů s hepatitidou C při současném užívání epoetinů s interferonem a ribavirinem. Epoetiny nejsou schváleny v léčbě anémie doprovázené žloutenkou typu C. Aby se zvýšila vystopovatelnost přípravků stimulujících tvorbu epoetinů (ESA), mělo by být jméno předepsaného přípravku stimulujícího tvorbu epoetinu (ESA) zřetelně zaznamenáno (uvedeno) v pacientově složce. Během přípravy pacienta před samotným chirurgickým zákrokem by se měla vždy dodržovat správná praxe nakládání s krví. Pacienti s chronickým renálním selháním Koncentrace hemoglobinu U pacientů s chronickým renálním selháním by neměla udržovací koncentrace hemoglobinu překročit horní mez cílové koncentrace hemoglobinu, která je doporučena v bodě 4.2. V klinických studiích bylo pozorováno zvýšení rizika úmrtí, závažných kardiovaskulárních příhod nebo cerebrovaskulárních příhod včetně mrtvice při podávání ESA pro zajištění cílové hladiny hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l). 167

Kontrolované klinické studie neprokázaly významnější přínos, který by souvisel s podáváním erytropoetinů, pokud je koncentrace hemoglobinu zvýšena nad hladinu, která je nutná pro kontrolu příznaků anémie a pro předejítí krevní tranfúze. Hladina hemoglobinu by se měla pravidelně měřit, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Rychlost nárůstu hemoglobinu by měla být přibližně 1 g/dl (0,62 mmol/l) za měsíc a neměla by překročit 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc, , aby se minimalizovalo riziko vzniku či zhoršení hypertenze. Pacienti s chronickám selháním ledvin léčení přípravkem Silapo podávaným subkutánně by měli být pravidelně sledování, aby se zjistil pokles účinnosti, který se projeví jako chybějící nebo snížená odpověď na léčbu Silapem u pacientů, kteří dříve na tuto terapii reagovali. Toto je charakterizováno trvalým poklesem hemoglobinu i přes zvýšení dávky Silapa. Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním, protože vysoké kumulující se dávky epoetinu mohou být spojeny se zvýšeným rizikem mortality, závažnými kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními příhodami. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobinu na epoetiny mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověd (viz body 4.2 a 5.1). Žádná odpověď na léčbu erytropoetinem by měla vést k urychlenému hledání příčinných faktorů. Jedná se např. o nedostatek železa, folátů nebo vitamínu B12, intoxikaci hliníkem, přidružené infekce, zánětlivé nebo traumatické příhody, skrytou ztrátu krve, hemolýzu a fibrózu kostní dřeně jakéhokoli původu. Případy PRCA způsobené neutralizujícími protilátkami byly u pacientů trpících chronickým renálním selháním, kterým byl erytropoetin podáván subkutánně, hlášeny velice zřídka. U pacientů s náhlým vznikem nedostatečné účinnosti, která se definuje jako pokles hemoglobinu (1-2 g/dl za měsíc) se zvýšenou nutností transfúze, je třeba stanovit počet retikulocytů a zjistit charakteristické příčiny takové nedostatečné odpovědi (např. nedostatek železa, folátu, vitaminu B12, intoxikace hliníkem, infekce nebo zánět, ztráta krve a hemolýza). Nepodaří-li se identifikovat žádnou příčinu, je třeba pro potřeby diagnózy PRCA zvážit vyšetření kostní dřeně. V případě diagnózy PRCA je třeba léčbu přípravkem Silapo okamžitě přerušit a zvážit provedení testů na protilátky proti erytropoetinu. Pacienti by neměli přecházet na jiný léčivý přípravek, protože protilátky proti erytropoetinu reagují zkříženě s jiným erytropoetiny. Je třeba vyloučit další příčiny čisté aplázie červené krevní řady a nasadit odpovídající léčbu. Doporučuje se pravidelně sledovat počet retikulocytů za účelem zjištění možného výskytu nedostatečné účinnosti u pacientů s chronickým renálním selháním. V ojedinělých případech byly pozorována hyperkalémie. U pacientů s chronickým renálním selháním může korekce anémie vést ke zvýšené chuti k jídlu a příjmu draslíku a proteinů. Je možné, že bude nutné pravidelně upravovat předepsanou dialýzu, aby se močovina, kreatinin a draslík udržely v požadovaném rozsahu. U pacientů s chronickým renálním selháním by se měly sledovat elektrolyty v séru. V případě zjištění zvýšené (nebo zvyšující se) hladiny draslíku v séru je třeba zvážit ukončení podávání erytropoetinu, dokud nedojde k nápravě hyperkalémie. V průběhu léčby erytropoetinem je během hemodialýzy často nutné zvýšit v důsledku nárůstu objemu červených krvinek oddělených od plazmy dávku heparinu . Není-li heparinizace optimální, je možná okluze dialyzačního systému. Na základě aktuálně dostupných informací nezvyšuje korekce anémie pomocí erytropoetinu u dospělých pacientů s renální nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu, rychlost progrese renální nedostatečnosti. Dospělí pacienti trpící rakovinou a symptomatickou anémií, kteří podstupují chemoterapii 168

U pacientů trpících rakovinou, kteří podstupují chemoterapii, by se při posuzování vhodnosti léčby přípravkem Silapo (pacient je vystaven riziku nutnosti podání transfúze) mělo vzít v potaz 2-3 týdenní prodlení mezi podáním erytropoetinu a výskytem červených krvinek vyvolaných erytropoetinem. Hladina hemoglobinu by se měla bedlivě sledovat, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Překročí-li rychlost nárůstu hemoglobinu 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc nebo pokud hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), je třeba pečlivě upravit dávku popsanou v bodu 4.2, aby se minimalizovalo riziko trombotických příhod (viz bod 4.2). Jelikož byl u pacientů trpících rakovinou, kterým se podávají erytropoetické přípravky (viz bod 4.8), pozorován zvýšený výskyt trombotických cévních příhod, je třeba toto riziko pečlivě zvážit v porovnání s prospěchem, který může léčba (pomocí přípravku Silapo) přinést, zvláště u pacientů trpících rakovinou se zvýšeným rizikem trombotických cévních příhod, jako např. obezitou, a u pacientů s trombotickými cévními příhodami v anamnéze (např. hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií). Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok, kteří se účastní autologního dárcovského programu Je třeba dodržovat veškerá zvláštní varování a upozornění související s autologním dárcovským programem, zvláště rutinní náhradou objemu. Potenciál pro růst nádoru Erytropoetiny jsou růstové faktory, které stimulují hlavně produkci červených krvinek. Receptory pro erytropoetin byly také nalezeny na povrchu některých nádorových buněk. Podobně jako u jiných růstových faktorů existuje obava, že by erytropoetiny mohly stimulovat růst jakéhokoliv typu malignity. Několik kontrolovaných studiích neprokázalo, že by erytropoetiny zvyšovaly celkové přežití nebo snižovaly riziko progrese nádoru u pacientů s anémií související s rakovinou. Několik kontrolovaných klinických studií, ve kterých byly erytropoetiny podávány pacientům trpícím různými druhy běžně se vyskytujících nádorů, včetně dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku, karcinomu plic a karcinomu prsu, prokázaly nevysvětlitelnou nadměrnou mortalitu. V kontrolovaných klinických studiích ukázalo použití Epoetinu alfa a jiných ESA toto: • zkrácení času do progrese tumoru u pacientů s pokročilým karcinomem hlavy a krku, kteří podstupovali radioterapii, když byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu vyšší než 14 g/dl (8,7 mmol/l), • zkrácení celkového přežití a zvýšení mortality související s progresí choroby ve 4. měsíci u pacientů s metastatickým karcinomem prsu, kteří dostávali chemoterapii, pokud byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu 12-14 g/dl (7,5 -8,7 mmol/l), • zvýšení rizika úmrtí při podávání k dosažení hladiny hemoglobinu 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacientů s aktivní malignitou bez chemoterapie nebo radioterapie. ESA nejsou indikovány pro použití u této populace pacientů. Vzhledem k výše uvedenému by měla být krevní transfúze v určitých klinických situacích preferovanou léčbu pro anémii u pacientů s rakovinou. Rozhodnutí o podání rekombinantních erytropoetinů by mělo vycházet ze zhodnocení poměru přínosu a rizika s účastí jednotlivého pacienta, které by mělo vzít v úvahu specifický klinický kontext. Faktory, které by měly být při tomto hodnocení zváženy, by měly zahrnovat typ nádoru a jeho stádium, stupeň anémie, očekávanou délku života, prostředí, v němž je pacient léčen a preference pacienta (viz bod 5.1). Tento léčivý přípravek obsahuje fenylalanin, který může být škodlivý pro osoby s fenylketonurií. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tzn. , že je v podstatě bez sodíku. 169

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Neexistují žádné důkazy o tom, že by léčba erytropoetinem měnila metabolismus jiných léčivých přípravků. Jelikož ale červené krvinky váží cyklosporin, existuje potenciál pro interakce s jinými léčivými přípravky. V případě současného podávání erytropoetinu s cyklosporinem je třeba sledovat hladinu cyklosporinu v krvi a v případě, že dojde k nárůstu hematokritu, je třeba dávku cyklosporinu upravit. Nejsou známy žádné důkazy, že dochází k interakci mezi epoetinem alfa a G-CSF nebo GM-CSF pokud jde o hematologickou diferenciaci nebo proliferaci bioptického vzorku nádoru in vitro. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Nebyly provedeny adekvátní a dostatečně kontrolované studie u těhotných žen. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Není známo, zda se exogenní epoetin zeta vylučuje do mateřského mléka. Proto by se erytropoetin měl v těhotenství a během kojení obecně používat pouze v případě, kdy jeho potenciální prospěch převáží potenciální riziko, které hrozí plodu. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Silapo nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Spouhrn bezpečnostního profilu Údaje z klinických studií přípravku Silapo jsou v souladu s bezpečnostním profilem jiných registrovaných erytropoetinů. Na základě výsledků klinických studií s jinými registrovanými erytropoetiny se přibližně u 8% pacientů léčených erytropoetinem projeví nejspíše nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky během léčby erytropoetinem byly zaznamenány hlavně u pacientů s chronickým renálním selháním nebo malignitami, přičemž se nejčastěji jedná o bolest hlavy a zvýšení krevního tlaku v závislosti na dávce. Může se vyvinout hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii. Je třeba sledovat vznik náhlé a bodavé migrenózní bolesti hlavy jako možného varovného signálu. U pacientů užívajících přípravky podporující erytropoezu, byly hlášeny trombotické a cévní příhody, například ischemie myokardu, infarkt myokardu, mozkové krvácení a mozkový infarkt, přechodná ischemická ataka, hluboká žilní trombóza, arteriální trombóza, plicní embolie, aneurysma, trombóza sítnice a srážení krve v umělé ledvině. Protilátkami zprostředkovaná erytroblastopenie (PRCA) byla hlášena po léčbě epoetinem alfa prováděné po dobu několika měsíců až let. U většiny z těchto pacientů byly zjištěny protilátky proti erythropoetinu (viz body 4.3 a 4.4). Tabulkový přehled nežádoucích účinků V tomto bodě je frekvence výskytu nežádoucích účinků definována následovně: Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (četnost výskytu nelze z dostupných dat určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti. Frekvence se může lišit v závislosti na indikaci.

Třída orgánových systémů

Frekvence

Nežádoucí účinek

170

Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné Četnost není známa

Thrombocytóza (viz bod 4.4) Erythroblastopenie způsobená protilátkou (PRCA)

vzácné Velmi vzácné

Hypersenzitivní reakce Anafylaktické reakce Závratě (pacienti s chonickým selháním ledvin) Bolest hlavy (pacienti s karcinomem) mrtvice závratě (pacienti s karcinomem) bolest hlavy (u pacientů s chronickým selháním ledvin) Cerebrální krvácení cerebrální infarkt Hypertenzní encefalopatie Přechodné ischemické záchvaty Sítnicová trombóza Infarkt myokardu Ischemie myokardu

Velmi časté Poruchy nervového sytému časté Méně časté Četnost není známa Poruchy oka

Četnost není známa

Srdeční poruchy

Četnost není známa časté

Cévní poruchy Četnost není známa Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

časté Četnost není známa

Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

časté Velmi vzácné Četnost není známa Velmi časté časté

Velmi časté

časté

171

Hluboká žilní trombóza (pacienti s karcinomem) Zvýšení krevního tlaku Aneuryzma Arteriální trombóza Hluboká žilní trombóza (pacienti s chronickým selháním ledvin) Hypertenzní krize Plicní embolie (pacienti s karcinomem) Plicní embolie (pacienti s chronickým selháním ledvin) Nespecifikované kožní vyrážky angioedem svědění Bolest kloubů (pacienti s chronickým selháním ledvin) Bolest kloubů (pacienti s karcinomem) Příznaky podobné chřipce (pacienti s chronickým selháním ledvin) Pocit slabosti (pacienti s chronickým selháním ledvin) Únava (pacienti s chronickým selháním ledvin) Příznaky podobné chřipce (pacienti s karcinomem)

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Pocit slabosti (patienti s karcinomem) únava (patienti s karcinomem) Ucpávání umělé ledviny

časté

Hemodialyzovaní dospělí a pediatričtí pacienti, peritoneálně dialyzovaní dospělí, a dosud nedialyzovaní dospělí pacienti s renální insuficiencí: Nejčastější nežádoucí reakce při léčbě epoetinem alfa je zvýšení krevního tlaku či zhoršení stávající hypertenze úměrné podané dávce. Toto zvýšení krevního tlaku lze léčit jinými léčivými přípravky. Mimoto se doporučuje monitorování krevního tlaku především na počátku terapie. V ojedinělých případech se u pacientů s normálním nebo nízkým krevním tlakem objevily také tyto reakce: hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii (například bolestmi hlavy a zmateností) a generalizované tonickoklonické křeče, vyžadující okamžitý zásah lékaře a intenzivní lékařskou péči. Zvláštní pozornost je třeba věnovat náhlým bodavým migrenózním bolestem hlavy jako možnému varovnému signálu. Může dojít k trombóze arteriovenózní spojky, zejména u pacientů s tendencí k hypotenzi nebo s komplikacemi na arteriovenózních shuntech (například stenózy, výdutě atd.). U těchto pacientů doporučujeme časnou revizi shuntu a jako prevenci trombózy například podávání kyseliny acetylsalicylové. Dospělí pacienti s nádorovým onemocněním a symptomatickou anémií léčení chemoterapií U pacientů léčených epoetinem alfa se může vyvinout hypertenze. Proto je třeba pečlivě monitorovat koncentraci hemoglobinu a krevní tlak. U pacientů, kteří užívali přípravky podporující erytropoezu, byl zjištěn zvýšený výskyt trombotických cévních příhod (viz bod 4.4 a bod 4.8 – Celkové poruchy). Pacienti podstupující chirurgický zákrok v programech autologního dárcovství Bez ohledu na léčbu erytropoetinem může u pacientů podstupujících chirurgický zákrok, kteří v důsledku opakované flebotomie trpí některým z kardiovaskulárních onemocnění, dojít k trombotickým a vaskulárním příhodám. Proto by se u takových pacientů měla provádět rutinní náhrada objemu. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování Terapeutická rezerva erytropoetinu je velice široká. Předávkování erytropoetinem může vyvolat účinky, které budou nástavbou farmakologických účinků hormonu. Bude-li hladina hemoglobinu příliš vysoká, je možné provést flebotomii. V případě potřeby je nutné poskytnout dodatečnou podpůrnou péči. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

172

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiné antianemické přípravky, erytropoetin ATC kód: B03XA01 Silapo je bilogicky podobný přípravek. Detailní informace jsou dostupné na stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu. Farmakodynamika Erytropoetin je glykoprotein , který stimuluje, jako mitotický stimulační faktor a diferenciační hormon, tvorbu erytrocytů z prekurzorů v prostoru kmenových buněk. Zdánlivá molekulová hmotnost erytropoetinu je 32 000-40 000 daltonů. Bílkovinná část molekuly přispívá asi z 58% k celkové molekulární hmotnosti a skládá se ze 165 aminokyselin. Čtyři uhlohydrátové řetězce jsou s bílkovinou spojeny třemi N-glykosidickými vazbami a jednou O-glykosidickou vazbou. Aminokyselinová sekvence a uhlohydrátové složení epoetinu zeta je identické jako u endogenního lidského erytropoetinu, který byl izolován z moči anemických pacientů. Biologická účinnost erytropoetinu byly prokázána na několika zvířecích modelech in vivo (normální a anemičtí potkani, polycytemické myši). Po podání erytropoetinu se počet erytrocytů, hodnoty Hb a počet retikulocytů zvýší, a stejně tak poroste i rychlost inkorporace 59Fe. Zvýšená rychlost inkorporace 3H thymidinu do erytroidních nukleotidních buněk sleziny byla zjištěna in vitro (buněčná kultura myší sleziny) po inkubaci s erytropoetinem. Pomocí buněčných kultur buněk lidské kostní dřeně by bylo možné ukázat, že erytropoetin stimuluje specificky erytropoézu a neovlivňuje leukopoézu. Cytotoxické působení erytropoetinu na buňky kostní dřeně se nepodařilo zjistit. Stejně jako u jiných hematopoetických růstových faktorů prokázal erytropoetin stimulační vlastnosti in vitro na endoteliálních lidských buňkách. Klinická účinnost a bezpečnost 721 pacientů trpících rakovinou a podstupujících ne-platinovou chemoterapii byly zařazeno do tří studií kontrolovaných placebem, 389 pacientů s hematologickými malignitami (221 s mnohočetným myelomem, 144 s ne-Hodgkinovým lymfomem a 24 s dalšími hematologickými malignitami) a 332 se solidními nádory (172 s nádorem prsu, 64 s gynekologickým nádorem, 23 s nádorem plic, 22 s nádorem prostaty, 21 s gastrointestinálním nádorem a 30 s jinými typy nádoru). Do dvou velkých otevřených studií bylo zařazeno 2 697 pacientů trpících rakovinou a podstupujících ne-platinovou chemoterapii, 1 895 se solidními nádory (683 s nádorem prsu, 260 s nádorem plic, 174 s gynekologickým nádorem, 300 s gastrointestinálním nádorem a 478 s jinými typy nádoru) a 802 s hematologickými malignitami. Prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie prováděná s 375 anemickými pacienty s různými nemyeloidními malignitami a podstupujícími ne-platinovou chemoterapii ukázala výrazné snížení následků souvisejících s anemií (např. únava, menší energie, snížení aktivity), měřeno s použitím následujících nástrojů a stupnic: všeobecná stupnice funkčního hodnocení léčby rakoviny-anémie (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia - FACT-An), stupnice únavy FACT-An a lineární analogová stupnice rakoviny (Cancer Linear Analogue Scale CLAS). Dvě menší randomizované, placebem kontrolované studie neukázaly výrazné zlepšení parametrů kvality života na stupnici EORTC-QLQ-C30 ani na stupnici CLAS. Erytropoetin je růstový faktor, který primárně stimuluje produkci červených krvinek. Receptory erytropoetinu se mohou objevit na povrchu různých nádorových buněk. Přežití a progrese nádoru byly zkoumány v pěti velkých kontrolovaných studiích, které zahrnovaly celkem 2 833 pacientů, z nichž čtyři byly dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie a jedna byla otevřená studie. Studie nabíraly buď pacienty, kteří byli léčeni chemoterapií (dvě studie) nebo 173

používaly populace pacientů, u nichž nebyly indikovány látky stimulující erytropoézu: anémie u pacientů s karcinomem bez chemoterapie a pacientů s karcinomem hlavy a krku, kteří dostávali chemoterapii. Cílová koncentrace hemoglobinu ve dvou studiích byla > 13 g/dl. Ve zbývajících třech studiích byla 12 - 14 g/dl. V otevřené; studii nebyl rozdíl v celkovém přežití mezi pacienty, kteří byli léčeni rekombinantním lidským erytropoetinem a kontrolami. Ve čtyřech studiích kontrolovaných placebem se pohyboval poměr rizika pro celkové přežití mezi 1,25 a 2,47 ve prospěch kontrol. Tyto studie ukázaly konzistentní nevysvětlený statisticky významný nárůst mortality u pacientů, kteří měli anémii spojenou s různými běžnými typy rakoviny, kteří dostávali rekombinantní lidský erytropoetin, ve srovnání s kontrolami. Celkové přežití ve studiích nebylo možné uspokojivě vysvětlit rozdílem v incidenci trombózy a souvisejících komplikací u těch, kteří dostávali rekombinantní lidský erytropoetin a těch v kontrolní skupině. Byla provedena také systematická analýza zahrnující více než 9 000 pacientů s karcinomem účastnících se na 57 klinických studiích. Metaanalýza údajů o celkovém přežití poskytla bodový odhad poměru rizika 1,08 ve prospěch kontrol (95 % interval spolehlivosti: 0,99, 1,18; 42 studií a 8 167 pacientů). Zvýšené relativní riziko trombembolické příhody (RR 1,67, 95% interval spolehlivosti: 1,35, 2,06, 35 studií a 6 769 pacientů) bylo pozorováno u pacientů léčených rekombinantním lidským erytropoetinem. Existuje zvýšené riziko trombembolické příhody u pacientů s karcinomem léčených rekombinantním lidským erytropoetinem a negativní vliv na celkové přežití není možné vyloučit. Rozsah v jakém by tyto výsledky mohly platit pro podávání rekombinantního lidského erytropoetinu pacientům s karcinomem, kteří jsou léčeni chemoterapií, pro dosažení koncentrací hemoglobinu menších než 13 g/dl, je nejasný, protože do analyzovaných dat bylo zařazeno pouze málo pacientů s těmito charakteristikami. Analýzy dat byly provedeny na více než 13 900 pacientech léčených na rakovinu (chemo-, radio-, chemoradio- nebo bez terapie), kteří se účastnili 53 kontrolovaných studií zahrnujících různé epoetiny. Metaanalýza údajů o celkovém přežití poskytla bodový odhad poměru rizika 1,06 ve prospěch kontrol (95% interval spolehlivosti: 1,00; 1,12; 53 studií a 13 933 pacientů), u pacientů léčených chemoterapií byl tento celkový poměr rizika přežití 1,04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 studií a 10 441 pacientů). Metaanalýzy také indikovaly konzistentně a významně zvýšení relativního rizika případů tromboembolie u pacientů s rakovinou užívajících rekombinantní lidský erytropoetin (viz bod.4.4). V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii se zařazenými 4 038 pacienty, kteří nebyli dialyzováni s diabetem typu 2 a hladinou hemoglobinu ≤ 11 g/dl, pacienty kteří byli léčeni buď darbepoetinem alfa k dosažení cílové hladiny hemoglobinu 13 g/dl nebo placebem /viz bod 4.4). Studie neprokázala snížení rizika všech případů úmrtnosti, kardiovaskulární úmrtnosti nebo konečné fáze renálního onemocnění (ESRD). Analýza jednotlivých případů ukázala následující HR (95% CI): úmrtí 1,05 (0,92, 1,21), mrtvice 1,92 (1,38, 2,68), městnavé srdeční selhání (CHF) 0,89 (0,74, 1,08), infarkt myokardu (MI) 0,96 (0,75, 1,23), hospitalizaci kvůli ischémii myokardu 0,84 (0,55, 1,27), ESRD 1,02 (0,87, 1,18). Souhrnné post-hoc analýzy klinických studií ESA byly provedeny u pacientů s CRF (na dialýze, nepodstupujících dialýzu, diabetických a nediabetických pacientů).Byla pozorována tendence směrem ke zvýšení odhadovaného rizika mortality z jakýchkoli příčin, kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod spojených s vyššími kumulativními dávkami ESA nezávislé na stavu diabetu nebo na dialýze (viz body 4.2 a 4.4). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Intravenózní podání Měřením erytropoetinu po intravenózním podání několikanásobné dávky odhalilo poločas rozpadu přibližně 4 hodin u zdravých jedinců a o něco delší poločas rozpadu (přibližně 5 hodin) u pacientů s renálním selháním. U dětí byl zaznamenán poločas rozpadu přibližně 6 hodin. Subkutánní podání Po subkutánní injekci jsou hladiny erytropoetinu v séru mnohem nižší než hladiny, kterých se dosáhne po intravenózní injekci. Tyto hladiny se zvyšují pomalu a nejvyšší úrovně dosáhnou mezi 12 a 18 174

hodinami po podání dávky. Nejvyšší úroveň je vždy výrazně pod úrovní, které se dosáhne při intravenózním podání (přibližně 1/20 hodnoty). Nedochází k žádné akumulaci: hladiny zůstávají stejné, ať se měří 24 hodin po první injekci nebo 24 hodin po poslední injekci. V případě podkožního podání se poločas rozpadu obtížně stanovuje, ale odhaduje se na 24 hodin. Biodostupnost erytropoetinu podávaného subkutánní injekcí je mnohem nižší než u intravenózně podávaného léčivého přípravku: přibližně 20%. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku V některých předklinických toxikologických studiích na psech a potkanech, ne však na opicích, byla léčba erytropoetinem spojována se subklinickou fibrózou kostní dřeně (fibróza kostní dřeně je známá komplikace chronického renálního selhání u lidí a může mít souvislost se sekundárním hyperparatyroidismem nebo neznámými faktory. Výskyt fibrózy kostní dřeně ve studii pacientů na hemodialýze, kteří byli léčeni erytropoetinem po dobu 3 let, nebyl ve srovnání s odpovídající kontrolní skupinou pacientů na dialýze, kteří nebyli léčeni erytropoetinem, zvýšený). Studie na zvířatech ukázaly, že erytropoetin snižuje tělesnou hmotnost plodu, zpožďuje osifikaci a zvyšuje úmrtnost plodu, je-li podáván v týdenních dávkách přibližně 20 krát vyšších, než je doporučená týdenní dávka pro člověka. Tyto změny se ale ve srovnání s poklesem tělesné hmotnosti matky považují za vedlejší. Erytropoetin nevykázal žádné změny ve zkouškách mutagenity buněčných kultur bakterií a savců ani u in vivo zkoušek na mikrojádra u myší. Dlouhodobé studie kancerogenity nebyly provedeny. V odborné literatuře lze nalézt rozporuplná tvrzení ohledně skutečnosti, zda může erytropoetin hrát významnější roli při podpoře nádorového bujení. Tato tvrzení jsou založena na zjištěních in vitro ze vzorků lidských nádorů, ale jejich důležitost v klinické praxi je nejistá. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogenfosforečnan sodného Chlorid sodný Dihydrát chloridu vápenatého Polysorbát 20 Glycin Leucin Izoleucin Treonin Kyselina glutamová Fenylalanin Voda na injekci Hydroxid sodný (k úpravě pH) Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) 6.2 Inkompatibility Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky. 6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců 175

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2°C – 8°C). Chraňte před mrazem. Předplněnou injekční stříkačku uchovávejte ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před

světlem. Pro usnadnění ambulantního použití může pacient vyjmout přípravek z chladničky a uchovávat jej jednorázově po dobu maximálně 3 dnů při pokojové teplotě (maximálně do 25°C). 6.5 Druh obalu a velikost balení 1 ml injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce (sklo typu I) s připevněnou ocelovou injekční jehlou a pryžovým uzávěrem potaženým polytetrafluoretylenem (PTFE). Jedno balení obsahuje 1 nebo 4 předplněných injekčních stříkaček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Návod k zacházení s přípravkem Silapo: 1. Vyjměte jednu injekční stříkačku z blistru a zkontrolujte, zda je v ní obsažený roztok čirý, bezbarvý, a nejsou v něm prakticky žádné viditelné částice. 2. Odstraňte z jehly injekční stříkačky ochranné víčko, podržte injekční stříkačku ve svislé poloze a zlehka stiskněte píst směrem nahoru, čímž z injekční stříkačky a jehly vytlačíte vzduch. 3. Injekční stříkačka je nyní připravená k použití. Přípravku Silapo se nesmí použít v případě, že • přebal blistru je porušen nebo je blistr jakkoli poškozen; • tekutina je zabarvená nebo jsou v ní vidět vznášející se částice; • z předplněné injekční stříkačky došlo k úniku jakéhokoli množství tekutiny nebo je uvnitř uzavřeného blistru patrná kondenzace; • mohlo dojít k jeho náhodnému zmrznutí. Tento léčivý přípravek je pouze pro jednorázové použití. Přípravkem netřepat. Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/07/432/019 EU/1/07/432/022

176

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 18. prosince 2007 Datum posledního prodloužení: 20. prosince 2012 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Detailní informace o tomto léčivém přípravku jsou dostupné na stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu

177

PŘÍLOHA II A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

178

A.

VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce biologické léčivé látky (látek) Norbitec GmbH Pinnauallee 4 D-25436 Uetersen Německo Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Německo B.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2) C.

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

•

Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky. D.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•

Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP. Aktualizovaný RMP je třeba předložit: • na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky, • při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik). Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.

179

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

180

A. OZNAČENÍ NA OBALU

181

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Silapo 1 000 IU/0,3 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Epoetinum zeta 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 1 předplněná injekční stříkačka obsahuje 1 000 IU epoetinum zeta 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Dihydrát fosforečnanu disodného, dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, chlorid sodný, dihydrát chloridu vápenatého, polysorbát 20, glycin, leucin, izoleucin, treonin, kyselina glutamová, fenylalanin, voda na injekci, hydroxid sodný (k úpravě pH), kyselina chlorovodíková (k úpravě pH). Obsahuje fenylalanin, další informace viz příbalový leták. 4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ 1 předplněná injekční stříkačka s 0,3 ml injekčního roztoku 6 předplněných injekční stříkaček s 0,3 ml injekčního roztoku 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ Pro subkutánní a intravenózní podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Neprotřepávejte. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 8. POUŽITELNOST EXP:

182

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ Uchovávejte v chladničce (2°C – 8°C). Chraňte před mrazem. Předplněnou injekční stříkačku uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Německo 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/07/432/001 EU/1/07/432/002 13. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Silapo 1 000 IU

183

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU ŠTÍTKY INJEKČNÍCH STŘÍKAČEK 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ Silapo 1 000 IU injekce Epoetinum zeta i.v. a s.c. podání 2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST EXP: 4. ČÍSLO ŠARŽE Lot 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 1000 IU/0,3 ml 6. JINÉ

184

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Silapo 2000 IU/0,6 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Epoetinum zeta 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 1 předplněná injekční stříkačka obsahuje 2 000 IU epoetinum zeta 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Dihydrát fosforečnanu disodného, dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, chlorid sodný, dihydrát chloridu vápenatého, polysorbát 20, glycin, leucin, izoleucin, treonin, kyselina glutamová, fenylalanin, voda na injekci, hydroxid sodný (k úpravě pH), kyselina chlorovodíková (k úpravě pH). Obsahuje fenylalanin, další informace viz příbalový leták. 4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ 1 předplněná injekční stříkačka s 0,6 ml injekčního roztoku 6 předplněných injekční stříkaček s 0,6 ml injekčního roztoku 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ Pro subkutánní a intravenózní podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Neprotřepávejte. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 8. POUŽITELNOST EXP:

185

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ Uchovávejte v chladničce (2°C – 8°C). Chraňte před mrazem. Předplněnou injekční stříkačku uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Německo 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/07/432/003 EU/1/07/432/004 13. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Silapo 2 000 IU

186

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU ŠTÍTKY INJEKČNÍCH STŘÍKAČEK 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ Silapo 2000 IU injekce Epoetinum zeta i.v. a s.c. podání 2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST EXP: 4. ČÍSLO ŠARŽE Lot 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 2000 IU/0,6 ml 6. JINÉ

187

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Silapo 3000 IU/0,9 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Epoetinum zeta 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 1 předplněná injekční stříkačka obsahuje 3 000 IU epoetinum zeta 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Dihydrát fosforečnanu disodného, dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, chlorid sodný, dihydrát chloridu vápenatého, polysorbát 20, glycin, leucin, izoleucin, treonin, kyselina glutamová, fenylalanin, voda na injekci, hydroxid sodný (k úpravě pH), kyselina chlorovodíková (k úpravě pH). Obsahuje fenylalanin, další informace viz příbalový leták. 4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ 1 předplněná injekční stříkačka s 0,9 ml injekčního roztoku 6 předplněných injekční stříkaček s 0,9 ml injekčního roztoku 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ Pro subkutánní a intravenózní podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Neprotřepávejte. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 8. POUŽITELNOST EXP:

188

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ Uchovávejte v chladničce (2°C – 8°C). Chraňte před mrazem. Předplněnou injekční stříkačku uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Německo 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/07/432/005 EU/1/07/432/006 13. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Silapo 3 000 IU

189

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU ŠTÍTKY INJEKČNÍCH STŘÍKAČEK 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ Silapo 3000 IU injekce Epoetinum zeta i.v. a s.c. podání 2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST EXP: 4. ČÍSLO ŠARŽE Lot 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 3000 IU/0,9 ml 6. JINÉ

190

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Silapo 4000 IU/0,4 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Epoetinum zeta 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 1 předplněná injekční stříkačka obsahuje 4 000 IU epoetinum zeta 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Dihydrát fosforečnanu disodného, dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, chlorid sodný, dihydrát chloridu vápenatého, polysorbát 20, glycin, leucin, izoleucin, treonin, kyselina glutamová, fenylalanin, voda na injekci, hydroxid sodný (k úpravě pH), kyselina chlorovodíková (k úpravě pH). Obsahuje fenylalanin, další informace viz příbalový leták. 4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ 1 předplněná injekční stříkačka s 0,4 ml injekčního roztoku 6 předplněných injekční stříkaček s 0,4 ml injekčního roztoku 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ Pro subkutánní a intravenózní podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Neprotřepávejte. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 8. POUŽITELNOST EXP:

191

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ Uchovávejte v chladničce (2°C – 8°C). Chraňte před mrazem. Předplněnou injekční stříkačku uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Německo 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/07/432/007 EU/1/07/432/008 13. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Silapo 4 000 IU

192

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU ŠTÍTKY INJEKČNÍCH STŘÍKAČEK 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ Silapo 4000 IU injekce Epoetinum zeta i.v. a s.c. podání 2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST EXP: 4. ČÍSLO ŠARŽE Lot 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 4000 IU/0,4 ml 6. JINÉ

193

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Silapo 5000 IU/0,5 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Epoetinum zeta 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 1 předplněná injekční stříkačka obsahuje 5 000 IU epoetinum zeta 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Dihydrát fosforečnanu disodného, dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, chlorid sodný, dihydrát chloridu vápenatého, polysorbát 20, glycin, leucin, izoleucin, treonin, kyselina glutamová, fenylalanin, voda na injekci, hydroxid sodný (k úpravě pH), kyselina chlorovodíková (k úpravě pH). Obsahuje fenylalanin, další informace viz příbalový leták. 4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ 1 předplněná injekční stříkačka s 0,5 ml injekčního roztoku 6 předplněných injekční stříkaček s 0,5 ml injekčního roztoku 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ Pro subkutánní a intravenózní podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Neprotřepávejte. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 8. POUŽITELNOST EXP:

194

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ Uchovávejte v chladničce (2°C – 8°C). Chraňte před mrazem. Předplněnou injekční stříkačku uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Německo 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/07/432/009 EU/1/07/432/010 13. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Silapo 5 000 IU

195

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU ŠTÍTKY INJEKČNÍCH STŘÍKAČEK 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ Silapo 5000 IU injekce Epoetinum zeta i.v. a s.c. podání 2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST EXP: 4. ČÍSLO ŠARŽE Lot 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 5000 IU/0,5 ml 6. JINÉ

196

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Silapo 6 000 IU/0,6 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Epoetinum zeta 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 1 předplněná injekční stříkačka obsahuje 6 000 IU epoetinum zeta 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Dihydrát fosforečnanu disodného, dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, chlorid sodný, dihydrát chloridu vápenatého, polysorbát 20, glycin, leucin, izoleucin, treonin, kyselina glutamová, fenylalanin, voda na injekci, hydroxid sodný (k úpravě pH), kyselina chlorovodíková (k úpravě pH). Obsahuje fenylalanin, další informace viz příbalový leták. 4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ 1 předplněná injekční stříkačka s 0,6 ml injekčního roztoku 6 předplněných injekční stříkaček s 0,6 ml injekčního roztoku 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ Pro subkutánní a intravenózní podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Neprotřepávejte. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 8. POUŽITELNOST EXP:

197

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ Uchovávejte v chladničce (2°C – 8°C). Chraňte před mrazem. Předplněnou injekční stříkačku uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Německo 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/07/432/011 EU/1/07/432/012 13. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Silapo 6000 IU

198

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU ŠTÍTKY INJEKČNÍCH STŘÍKAČEK 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ Silapo 6 000 IU injekce Epoetinum zeta i.v. a s.c. podání 2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST EXP: 4. ČÍSLO ŠARŽE Lot 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 6000 IU/0,6 ml 6. JINÉ

199

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Silapo 8000 IU/0,8 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Epoetinum zeta 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 1 předplněná injekční stříkačka obsahuje 8 000 IU epoetinum zeta 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Dihydrát fosforečnanu disodného, dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, chlorid sodný, dihydrát chloridu vápenatého, polysorbát 20, glycin, leucin, izoleucin, treonin, kyselina glutamová, fenylalanin, voda na injekci, hydroxid sodný (k úpravě pH), kyselina chlorovodíková (k úpravě pH). Obsahuje fenylalanin, další informace viz příbalový leták. 4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ 1 předplněná injekční stříkačka s 0,8 ml injekčního roztoku 6 předplněných injekční stříkaček s 0,8 ml injekčního roztoku 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ Pro subkutánní a intravenózní podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Neprotřepávejte. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 8. POUŽITELNOST EXP:

200

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ Uchovávejte v chladničce (2°C – 8°C). Chraňte před mrazem. Předplněnou injekční stříkačku uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Německo 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/07/432/013 EU/1/07/432/014 13. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Silapo 8000 IU

201

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU ŠTÍTKY INJEKČNÍCH STŘÍKAČEK 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ Silapo 8 000 IU injekce Epoetinum zeta i.v. a s.c. podání 2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST EXP: 4. ČÍSLO ŠARŽE Lot 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 8000 IU/0,8 ml 6. JINÉ

202

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Silapo 10000 IU/1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Epoetinum zeta 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 1 předplněná injekční stříkačka obsahuje 10 000 IU epoetinum zeta 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Dihydrát fosforečnanu disodného, dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, chlorid sodný, dihydrát chloridu vápenatého, polysorbát 20, glycin, leucin, izoleucin, treonin, kyselina glutamová, fenylalanin, voda na injekci, hydroxid sodný (k úpravě pH), kyselina chlorovodíková (k úpravě pH). Obsahuje fenylalanin, další informace viz příbalový leták. 4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ 1 předplněná injekční stříkačka s 1 ml injekčního roztoku 6 předplněných injekční stříkaček s 1 ml injekčního roztoku 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ Pro subkutánní a intravenózní podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Neprotřepávejte. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 8. POUŽITELNOST EXP:

203

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ Uchovávejte v chladničce (2°C – 8°C). Chraňte před mrazem. Předplněnou injekční stříkačku uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Německo 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/07/432/015 EU/1/07/432/016 13. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Silapo 10000 IU

204

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU ŠTÍTKY INJEKČNÍCH STŘÍKAČEK 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ Silapo 10 000 IU injekce Epoetinum zeta i.v. a s.c. podání 2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST EXP: 4. ČÍSLO ŠARŽE Lot 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 10000 IU/1 ml 6. JINÉ

205

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Silapo 20000 IU/0,5 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Epoetinum zeta 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 1 předplněná injekční stříkačka obsahuje 20 000 IU epoetinum zeta 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Dihydrát fosforečnanu disodného, dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, chlorid sodný, dihydrát chloridu vápenatého, polysorbát 20, glycin, leucin, izoleucin, treonin, kyselina glutamová, fenylalanin, voda na injekci, hydroxid sodný (k úpravě pH), kyselina chlorovodíková (k úpravě pH). Obsahuje fenylalanin, další informace viz příbalový leták. 4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ 1 předplněná injekční stříkačka s 0,5 ml injekčního roztoku 4 předplněných injekční stříkaček s 0,5 ml injekčního roztoku 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ Pro subkutánní a intravenózní podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Neprotřepávejte. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 8. POUŽITELNOST EXP:

206

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ Uchovávejte v chladničce (2°C – 8°C). Chraňte před mrazem. Předplněnou injekční stříkačku uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Německo 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/07/432/017 EU/1/07/432/020 13. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Silapo 20000 IU

207

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU ŠTÍTKY INJEKČNÍCH STŘÍKAČEK 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ Silapo 20 000 IU injekce Epoetinum zeta i.v. a s.c. podání 2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST EXP: 4. ČÍSLO ŠARŽE Lot 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 20000 IU/0,5 ml 6. JINÉ

208

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Silapo 30 000 IU/0,75 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Epoetinum zeta 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 1 předplněná injekční stříkačka obsahuje 30 000 IU epoetinum zeta 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Dihydrát fosforečnanu disodného, dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, chlorid sodný, dihydrát chloridu vápenatého, polysorbát 20, glycin, leucin, izoleucin, treonin, kyselina glutamová, fenylalanin, voda na injekci, hydroxid sodný (k úpravě pH), kyselina chlorovodíková (k úpravě pH). Obsahuje fenylalanin, další informace viz příbalový leták. 4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ 1 předplněná injekční stříkačka s 0,75 ml injekčního roztoku 4 předplněných injekční stříkaček s 0,75 ml injekčního roztoku 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ Pro subkutánní a intravenózní podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Neprotřepávejte. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 8. POUŽITELNOST EXP:

209

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ Uchovávejte v chladničce (2°C – 8°C). Chraňte před mrazem. Předplněnou injekční stříkačku uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Německo 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/07/432/018 EU/1/07/432/021 13. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Silapo 30000 IU

210

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU ŠTÍTKY INJEKČNÍCH STŘÍKAČEK 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ Silapo 30 000 IU injekce Epoetinum zeta i.v. a s.c. podání 2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST EXP: 4. ČÍSLO ŠARŽE Lot 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 30000 IU/0,75 ml 6. JINÉ

211

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Silapo 40000 IU/1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Epoetinum zeta 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 1 předplněná injekční stříkačka obsahuje 40 000 IU epoetinum zeta 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Dihydrát fosforečnanu disodného, dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, chlorid sodný, dihydrát chloridu vápenatého, polysorbát 20, glycin, leucin, izoleucin, treonin, kyselina glutamová, fenylalanin, voda na injekci, hydroxid sodný (k úpravě pH), kyselina chlorovodíková (k úpravě pH). Obsahuje fenylalanin, další informace viz příbalový leták. 4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ 1 předplněná injekční stříkačka s 1 ml injekčního roztoku 4 předplněných injekční stříkaček s 1 ml injekčního roztoku 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ Pro subkutánní a intravenózní podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Neprotřepávejte. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 8. POUŽITELNOST EXP:

212

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ Uchovávejte v chladničce (2°C – 8°C). Chraňte před mrazem. Předplněnou injekční stříkačku uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Německo 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/07/432/019 EU/1/07/432/022 13. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Silapo 40000 IU

213

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU ŠTÍTKY INJEKČNÍCH STŘÍKAČEK 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ Silapo 40 000 IU injekce Epoetinum zeta i.v. a s.c. podání 2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST EXP: 4. ČÍSLO ŠARŽE Lot 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 40000 IU/1 ml 6. JINÉ

214

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

215

Příbalová informace: informace pro uživatele Silapo 1 000 IU/0,3 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Silapo 2 000 IU/0,6 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Silapo 3 000 IU/0,9 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Silapo 4 000 IU/0,4 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Silapo 5 000 IU/0,5 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Silapo 6 000 IU/0,6 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Silapo 8 000 IU/0,8 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Silapo 10 000 IU/1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Silapo 20 000 IU/0,5 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Silapo 30 000 IU/0,75 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Silapo 40 000 IU/1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Epoetinum zeta Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité informace. − Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. − Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. − Tento přípravek byl předepsán pouze Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy. − Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4. Co v příbalové informaci naleznete: 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Co je přípravek Silapo a k čemu se používá Čemu musíte věnovat pozornost , než začnete přípravek Silapo používat Jak se přípravek Silapo používá Možné nežádoucí účinky Jak přípravek Silapo uchovávat Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Silapo a k čemu se používá Přípravek obsahuje bílkovinu zvanou epoetin zeta, která stimuluje kostní dřeň tak, aby produkovala více červených krvinek, které váží hemoglobin (součást červených krvinek, na kterou se váže kyslík). Epoetin zeta je kopie lidské bílkoviny erythropoetinu a chová se stejným způsobem. Přípravek Silapo se používá − u dospělých, dětských i dospívajících pacientů na hemodialýze k léčbě symptomatické anémie (nízký počet červených krvinek) související s chronickým renálním selháním (onemocnění ledvin). − u dospělých pacientů na peritoneální dialýze k léčbě symptomatické anémie související s chronickým renálním selháním (onemocnění ledvin). − u dospělých pacientů s renální nedostatečností, kteří ještě nejsou na dialýze, k léčbě anémie související s onemocněním ledvin doprovázeným klinickými příznaky. − u dospělých pacientů podstupujících chemoterapii pro solidní nádory, maligní lymfom (rakovina lymfatického systému) nebo mnohočetný myelom (rakovina kostní dřeně) k léčbě anémie a snížení nutnosti krevní transfúze, pokud lékař rozhodne, že by mohlo existovat zvýšené riziko potřeby krevní transfúze. − u mírně anemických pacientů, kteří mají podstoupit chirurgický zákrok a před ním darují krev, 216

aby jim tato krev mohla být podána během daného chirurgického zákroku nebo po něm (autologní dárcovství). 2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Silapo používat

Nepoužívejte přípravek Silapo − − − −

jestliže jste alergický/á na erytropoetiny nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedené v oddíle 6), jestliže se u Vás po léčbě některým erytropoetinem rozvinula čistá aplázie červené krevní řady (PRCA; chybí Vám červené krvinky) jestliže máte vysoký krevní tlak, který není upraven použitím odpovídajících léčivých přípravků na snížení krevního tlaku jestliže byste neměl/a užívat léky na ředění krve pro prevenci krevních sraženin. jestliže darujete svou vlastní krev před chirurgickým zákrokem, a: • za poslední měsíc před svojí léčbou jste prodělal/a srdeční záchvat nebo mrtvici • trpíte nestabilní angínou pectoris (novou nebo narůstající bolestí na hrudi) • existuje u Vás riziko vzniku krevních sraženin v žílách (hluboká žilní trombóza) – např. pokud se u Vás sraženiny již dříve vyskytly.

Upozornění a opatření Sdělte svému lékaři dříve, než začnete používat Silapo, zda trpíte nebo jste trpěl/a některým z následujících problémů: − epileptické záchvaty − onemocnění jater − rakovina − anémie z jiných příčin − onemocnění srdce (např. angína) − poruchy krevního oběhu, které mají za následek mravenčení nebo studené ruce či nohy nebo křeče v nohou − krevní sraženiny/poruchy srážlivosti krve − onemocnění ledvin. Zvláštní upozornění: Během léčby přípravkem Silapo

Lékař bude kontrolovat, zda hemoglobin nepřesáhl určitou hladinu, protože vysoké koncentrace hemoglobinu mohou zvýšit riziko srdečních nebo cévních potíží a mohou zvýšit riziko infarktu myokardu, mozkové příhody a úmrtí. Lékař by se měl snažit udržovat hladinu hemoglobinu mezi 10 a 12 g/dl. Hladiny hemoglobinu by neměly překročit hodnotu 12 g/dl. Během užívání přípravku Silapo bude lékař pravidelně sledovat Váš krevní tlak. Objeví-li se u Vás bolest hlavy, konkrétně náhlá bodavá bolest podobná migréně, nebo budete-li se cítit zmaten/a, sdělte to okamžitě svému lékaři nebo ošetřujícímu personálu. Může se jednat o varovné známky náhlého zvýšení krevního tlaku, které vyžadují okamžitou léčbu. Během léčby tímto přípravkem může dojít k nárůstu počtu krevních destiček (buňky, které napomáhají srážení krve). Tento stav by se měl v průběhu léčby zlepšit. Během prvních 8 týdnů léčby se doporučuje počet krevních destiček pravidelně kontrolovat.

217

Budete-li muset navštívit zdravotnické zařízení nebo svého rodinného lékaře za účelem jakékoli léčby nebo provedení krevního testu, nezapomeňte sdělit svému lékaři, že užíváte přípravek Silapo, jelikož tento přípravek může ovlivnit výsledky. Zvláštní opatrnosti je zapotřebí při užívání jiných přípravků stimulujících tvorbu červených krvinek: Silapo patří do skupiny přípravků, které stimulují tvorbu červených krvinek, stejně jako lidský protein erythropoietin. Váš ošetřující lékař bude vždy zaznamenávat, jaký přípravek užíváte. Pacienti s onemocněním ledvin Po několika měsících až letech subkutánní léčby jinými přípravky s obsahem erytropoetinů byla zaznamenána čistá aplázie červené krevní řady (PRCA), a její vznik nelze vyloučit ani u přípravku Silapo. PRCA znamená neschopnost organismu produkovat dostatečné množství červených krvinek v kostní dřeni. Pokud k ní dojde, může mít za následek závážnou anémii, jejíž příznaky jsou neobvyklá únava, závratě a dechová nedostatečnost. PRCA může být způsobena produkcí protilátek proti erytropoetinovým přípravkům a následně na váš vlastní erytropoetin. Tuto informaci byste měl/a prodiskutovat se svým lékařem. Dojde-li k výskytu tohoto zvláštního stavu (PRCA), bude léčba přípravkem Silapo zastavena a Váš lékař stanoví nejlepší způsob léčby anémie. Ačkoli se tato komplikace vyskytuje velmi vzácně, nesmíte zapomenout na to, že pokud by se u Vás projevila, potřebovali byste pravidelné krevní transfúze, možná doživotní, kterými by se léčila Vaše chudokrevnost, a léčba přípravkem Silapo by byla zastavena. Budete-li se najednou cítit velice unavení nebo se Vám bude točit hlava či nebudete moci popadnout dech, sdělte to okamžitě svému lékaři. Váš lékař rozhodne, zda Vám přípravek Silapo prospívá či ne, a v případě potřeby léčbu ukončí. U pacientů s chronickým renálním selháním, kteří užívají erytropoetin, by se měla pravidelně měřit hladina hemoglobinu, dokud nebude dosaženo stabilní hladiny, a v pravidelných intervalech i poté za účelem minimalizace rizika zvýšení krevního tlaku. Pokud jste pacient s chronickým selháním ledvin, a zejména pokud odpovídajícím způsobem nereagujete na léčbu Silapem, bude Váš lékař kontrolovat Vaši dávku Silapa, protože opakované zvýšování Vaší dávky Silapa, v případě že neodpovídáte na na léčbu, může zvýšit riziko problémů se srdcem nebo krevními cévami a může se zvýšit riziko srdečního infarktu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí. V ojedinělých případech bylo zaznamenáno zvýšení hladiny draslíku v krvi. U pacientů s chronickým renálním selháním může korekce anémie vést ke zvýšené chuti k jídlu a příjmu draslíku a proteinů. Docházíte-li na dialýzu a začnete s léčbou přípravkem Silapo, bude možná nezbytné upravit Váš dialyzační režim, aby byly hodnoty močoviny, kreatininu a draslíku v požadovaném rozsahu. Rozhodne o tom Váš lékař. U pacientů s chronickým renálním selháním by se měly sledovat elektrolyty v séru (látky ve Vaší krvi). V případě zjištění zvýšené (nebo zvyšující se) hladiny draslíku v séru je třeba zvážit ukončení podávání přípravku Silapo, dokud nedojde k úpravě hladiny draslíku k normě. V průběhu léčby přípravkem Silapo je během hemodialýzy často nutné zvýšit dávku konkrétního přípravku na ředění krve (heparinu) za účelem minimalizace rizika srážení krve. Jestliže heparinizace není optílmální může dojít k ucpání dialyzačního systému. Pacienti s rakovinou U pacientů trpících rakovinou existuje mnohem větší pravděpodobnost vzniku krevních sraženin, užívají-li tito pacienti léky obsahující erytropoetin, jako např. přípravek Silapo (viz bod 4). Proto byste měl/a prodiskutovat užitek plynoucí z přípravku Silapo se svým lékařem, zvláště jste-li obézní nebo máte v anamnéze výskyt krevních sraženin/poruch srážlivosti krve.

218

Pacientům trpícím rakovinou, kteří užívají erytropoetin, by se měla pravidelně měřit hladina hemoglobinu (součást červených krvinek, na kterou se váže kyslík) do doby, než bude dosaženo ustálené hladiny, a i poté by se mělo měření periodicky opakovat. Trpíte-li rakovinou, nezapomeňte na to, že erytropoetiny, jako např. přípravek Silapo, mohou ovlivnit Váš nádor. Prodiskutujte tuto skutečnost se svým lékařem. Pokud trpíte rakovinou, měli byste si být vědomi toho, že přípravek Silapo by mohl působit jako růstový faktor pro krevní buňky a za určitých okolností by mohl mít negativní vliv na vaši rakovinu. V závislosti na Vaší individuální situaci může být lepším řešením Vám provést transfúzi krve. Prodiskutujte to prosím se svým lékařem. Další léčivé přípravky a Silapo Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) nebo jste mohla(a) užít v nedávné době. Zvláště pokud užíváte lék obsahující léčivou látku cyklosporin za účelem potlačení imunitního systému po transplantaci ledvin může Váš lékař rozhodnout o tom, že Vám budou provedeny zvláštní krevní testy za účelem změření hladiny cyklosporinu během užívání přípravku Silapo. Doplňky železa a jiné krevní stimulanty mohou zvýšit účinnost přípravku Silapo. O tom, zda jsou pro Vás vhodné, rozhodne lékař. Těhotenství a kojení Jste-li těhotná, kojíte nebo si myslíte, že byste mohla být těhotná nebo plánujete otěhotnět, poraďte se

se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Jste-li těhotná nebo kojíte-li, měla byste přípravek Silapo užívat pouze v případě, kdy jeho potenciální prospěch převáží potenciální riziko, které hrozí plodu. Dříve, než začnete užívat jakýkoli lék, se poraďte se svým lékařem. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek Silapo nemá žádný nebo malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Silapo obsahuje fenylalanin Tento léčivý přípravek obsahuje fenylalanin, který může být škodlivý pro osoby trpící fenylketonurií (genetická enzymatická nedostatečnost, která zvyšuje vylučování chemikálie (fenylketonu) v moči a může způsobovat poruchy nervového systému). Tento léčebný přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tzn. že je v podstatě bez sodíku. 3. Jak se přípravek Silapo používá Léčba s přípravkem Silapo začíná obvykle pod lékařským dohledem. Injekce přípravku Silapo může dávat lékař, vyškolená ošetřovatelka nebo jiný odborný pracovník. V případě, že se přípravek Silapo podává injekčně pod kůži (subkutánně), můžete si roztok vpichovat sami, až vám zdravotnický personál ukáže jak. Přípravek používejte vždy dle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jisti, zeptejte se svého lékaře. 219

Informace o dávkách Vaše dávka je vypočítána na základě tělesné hmotnosti v kilogramech. Váš lékař provede vyšetření, např. krevní testy, které mu pomohou rozhodnout se, zda je nezbytné, abyste přípravek Silapo užívali. Stanoví správnou dávku přípravku Silapo, kterou budete užívat, jak dlouho by měla léčba pokračovat a jakým způsobem Vám bude léčivý přípravek podáván. Tato rozhodnutí budou založena na tom, co je příčinou Vaší anémie. Váš lékař bude podávat nejnižší účinnou dávku pro kontrolu příznaků anémie. Pokud nereagujete na Silapo dostatečně, bude Váš lékař kontrolovat Vaši dávku a bude Vás informovat, pokud bude třeba dávku Silapa změnit. Mohou Vám být podávány doplňky železa před a během léčby Silapem, aby se dosáhlo větší účinnosti. Užívání pacienty s onemocněním ledvin Silapo je podáváno buď pod kůži (subkutánně) nebo injekčně buď do žíly nebo hadičkou zavedenou do žíly. Užívání dospělými pacienty na hemodialýze Váš lékař bude udržovat vaši koncentraci hemoglobinu mezi 10 a 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l). Přípravek Silapo se může podávat během dialyzačního sezení nebo po něm. Obvyklá doporučená dávka přípravku Silapo je 50 IU/kg (mezinárodních jednotek na kilogram). Tato se podává 3krát týdně. Pokud je roztok podáván do žíly, podání by mělo trvat 1-5 minut. V závislosti na tom, jak anémie reaguje na léčbu, může být dávka upravena přibližně každé 4 týdny, dokud nebude Váš zdravotní stav pod kontrolou. Dávka, kterou užíváte, by neměla normálně překročit 200 IU/kg 3krát týdně. Lékař nařídí provedení krevních testů, aby se zajistilo, že lék funguje i nadále dobře. Až bude Váš zdravotní stav upraven, budete užívat běžnou dávku přípravku Silapo 2krát nebo 3krát týdně. Tyto dávky nebudou možná tak vysoké jako dávky, které jste užívali na začátku. Užívání u dětí a dospívajících (≤18 roky) na hemodialýze Lékař bude u dětí udržovat koncentraci hemoglobinu mezi 9,5 a 11 g/dl. Přípravek Silapo by se měl podávat až poté, co pacient absolvuje dialyzační sezení. Dávka pro děti a dospívající závisí na tělesné hmotnosti v kilogramech. Obvyklá doporučená dávka je 50 IU/kg. Tato dávka se podává třikrát týdně injekčně do žíly (po dobu 1-5 minut). V závislosti na tom, jak bude Vaše anémie reagovat na léčbu, může být dávka upravena přibližně každé 4 týdny, dokud nebude Váš zdravotní stav pod kontrolou. Váš lékař nařídí provedení pravidelných krevních testů, aby se zajistilo, že je Váš zdravotní stav pod kontrolou. Užívání u dospělých pacientů na peritoneální dialýze Lékař bude udržovat koncentraci hemoglobinu mezi 10 a 12 g/dl. Obvyklá doporučená dávka je 50 IU/kg. Tato dávka se podává dvakrát týdně V závislosti na tom, jak anémie reaguje na léčbu, může být dávka upravena přibližně každé 4 týdny, dokud nebude Váš zdravotní stav pod kontrolou. Celková týdenní dávka, kterou užíváte, by neměla normálně překročit 200 IU/kg Váš lékař nařídí provedení krevních testů, aby se zajistilo, že Váš lék funguje i nadále dobře. Užívání u dospělých pacientů s onemocněním ledvin, kteří nedocházejí na dialýzu Obvyklá doporučená dávka je 50 IU/kg. Tato dávka se podává 3krát týdně 220

Váš lékař Vám může upravovat počáteční dávku tak dlouho, dokud nebude Váš zdravotní stav pod kontrolou. Až bude Váš zdravotní stav pod kontrolou, budete užívat běžnou dávku přípravku Silapo 3krát týdně. Dávkování by nemělo normálně překročit 200 IU/kg 3krát týdně, Váš lékař nařídí provedení krevních testů, aby se zajistilo, že Váš lék funguje i nadále dobře. Užívání u dospělých pacientů, kteří podstupují chemoterapii Váš lékař může zahájit léčbu přípravkem Silapo, pokud je vaše hladina hemoglobinu 10 g/dl nebo méně. Po zahájení terapie bude lékař Vaši hladinu hemoglobinu udržovat mezi 10 a 12 g/dl. Obvyklá doporučená dávka je 150 IU/kg. Tato dávka se podává 3krát týdně injekčně pod kůži. Alternativně Vám může lékař doporučit počáteční dávku 450 IU/kg jednou týdně. Váš lékař Vám může upravovat počáteční dávku v závislosti na tom, jak Vaše anémie reaguje na léčbu; obvykle se přípravek Silapo podává do 1 měsíce po skončení chemoterapie. Užívání u dospělých pacientů v autologním dárcovském programu Obvyklá doporučená dávka je 600 IU/kg. Tato dávka se podává 2krát týdně injekčně do žíly. Přípravek Silapo budete užívat během 3 týdnů před chirurgickým zákrokem. Před léčbou přípravkem Silapo i v jejím průběhu budete také dostávat doplňky železa za účelem zvýšení účinnosti přípravku. Informace o podávání Předplněná injekční stříkačka s přípravkem Silapo je připravena k použití. Každá injekční stříkačka by se měla použít pouze jednou. S přípravkem Silapo se nesmí třepat ani jej mísit s jinými tekutinami. Aplikujete-li si přípravek Silapo pod kůži , množství vpíchnuté v jednom místě by nemělo překročit 1 ml. Vhodnými místy k aplikování injekce jsou horní části stehen a břicho mimo oblast pupku. Místa měňte každý den. Při užívání přípravku Silapo postupujte vždy podle pokynů: 1. Vezměte jeden hermeticky uzavřený blistr s injekční stříkačkou a předtím, než jej použijete, jej ponechejte odstát po dobu několika minut, dokud nedosáhne pokojové teploty. To trvá obvykle 15 až 30 minut. 2. Vyjměte injekční stříkačku z blistru a zkontrolujte, zda je v ní obsažený roztok čirý, bezbarvý a nejsou v něm prakticky žádné viditelné částice. 3. Odstraňte z jehly injekční stříkačky ochranné víčko, podržte injekční stříkačku ve svislé poloze a zlehka stiskněte píst směrem nahoru, čímž z injekční stříkačky a jehly vytlačíte vzduch. 4. Vpíchněte si roztok podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Nepoužívejte přípravek Silapo, jestliže: • je přebal blistru porušen nebo je blistr jakkoli poškozen; • je tekutina zabarvená nebo jsou v ní vidět vznášející se částice; • z předplněné inj. stříkačky uniklo jakékoli množství tekutiny nebo je uvnitř uzavřeného blistru patrná kondenzace; • víte nebo se domníváte, že mohlo dojít k jeho nechtěnému zmrznutí. Přechod od podávání do žíly na podávání pod kůži (z intravenózní na subkutánní injekci) Až bude Váš zdravotní stav upraven, budete užívat běžnou dávku přípravku Silapo. Lékař může rozhodnout, že je pro Vás lepší užívat přípravek Silapo injekčně pod kůži (subkutánně) než přímo do žíly (intravenózně). Při provádění této změny způsobu podání by se dávka neměla měnit. Poté může Váš lékař nařídit provedení krevních testů, aby se zjistilo, zda je nutné dávku nějak upravit. 221

Podávání přípravku Silapo pod kůži samotným pacientem Na začátku Vaší léčby Vám bude přípravek Silapo aplikovat nejspíše lékař ci ošetřující personál. Váš lékař může nicméně rozhodnout o tom, že je lepší, abyste se naučili, jak si přípravek Silapo aplikovat pod kůži (subkutánně) sami. Abyste byli schopni si přípravek aplikovat sami, obdržíte příslušnou instruktáž. Pokud jste neobdrželi příslušnou instruktáž, nesmíte se za žádných okolností pokoušet aplikovat si přípravek sami. Jestliže jste užil(a) více přípravku Silapo, než jste měl(a) Přípravek Silapo má velkou bezpečnostní rezervu a výskyt nežádoucích účinků při předávkování přípravkem Silapo je nepravděpodobný. Domníváte-li se, že jste užil(a) příliš mnoho přípravku, okamžitě informujte svého lékaře nebo ošetřovatele(ku). Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Silapo Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Silapo Nepřerušujte léčbu bez předchozí konzultace se svým lékařem. Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře. 4. Možné nežádoucí účinky Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Pokud se u vás projeví bolesti hlavy, zvláště náhlé a bodavé migrenózní bolesti hlavy, zmatenost nebo záchvaty křečí, informujte ihned lékaře. Mohou to být varovné známky náhlého vzestupu krevního tlaku, který vyžaduje neodkladnou léčbu. Okamžitě oznamte svému lékaři nebo sestře, pokud si všimnete některého z následujících nežádoucích účinků: Velmi časté nežádoucí účinky Tyto se mohou vyskytnout u více než 1 z 10 pacientů užívajících Silapo. • Příznaky podobné chřipce, bolest hlavy, bolest kloubů, pocit slabosti, únava, závratě. Časté nežádoucí účinky Tyto se mohou vyskytnout až u 1 pacienta z 10 užívajících Silapo. • Zvýšení krevního tlaku. Zvýšený krevní tlak může vyžadovat léčbu léčivými přípravky (nebo úpravu dávkování přípravku, který již na vysoký krevní tlak užíváte). Lékař bude Váš krevní tlak během užívání Silapa pravidelně sledovat, hlavně během začátku terapie. • Bolest na prsou, dušnost, bolestivé otoky nohou, což může být příznakem krevních sraženin (pulmonální embolie, hluboký zánět žil). • Mrtvice (nedostatečné zásobování mozku krví, které může vést k neschopnosti pohybovat končetinami na jedé straně těla, neschopnosti rozumět nebo formulovat řeč, nebo neschopnosti vidět na jedné straně zorného pole). • Kožní vyrážka a otoky kolem očí (edém), což může být důsledek alergické reakce. • Krevní sraženiny v umělé ledvině. Méně časté nežádoucí účinky: Tyto se mohou vyskytnout až u 1 ze 100 pacientů užívajících Silapo. 222

•

Mozkové krvácení

Vzácné nežádoucí účinky: Tyto se mohou vyskytnout až u 1 z 1 000 pacientů užívajících Silapo. • Reakce z přecitlivělosti Velmi vzácné nežádoucí účinky Tyto se mohou vyskytnout až u 1 z 10 000 pacientů užívajících Silapo. • Mohou se zvýšit počty krevních destiček, které se za normálních okolností podílejí na tvorbě krevní sraženiny. Váš lékař bude toto sledovat. Nežádoucí účinky s neznámou frekvencí Četnost výskytu těchto nežádoucích účinků nelze odhadnout z dostupných údajů • Otoky, hlavně očních víček a rtů (Quinckeho edém) a šoku podobné alergické reakce s příznaky brnění, červenání, pálení, návaly horka a zrychlený tep. • Žilní a trombotické příhody (srážení krve) v cévách jako jsou porucha prokrvení mozku, retinální tromboza, porucha prokrvení srdcem, infarkt, arteriální tromboza, výdutě cévních stěn (aneuryzmata) • Čistá aplazie červené krevní řady (PRCA) byla u pacientů velmi vzácně pozorována po několika měsících až letech subkutánního (podkožního) podávání erythropoetinu. PRCA představuje neschopnost kostní dřeně vytvářet červené krvinky (viz bod „Upozornění a opatření”). • Svědění Jiné nežádoucí účinky: Pacienti s poruchami ledvin - Zvýšený krevní tlak, který si může vyžádat nasazení dalších léčivých přípravků anebo úpravu dávky přípravků, které už k léčbě vysokého krevního tlaku užíváte. Lékař může po dobu léčby přípravkem Silapo pravidelně kontrolovat krevní tlak, zvláště na počátku léčby. - Může se ucpat spojka mezi tepnou a žílou („trombóza shuntu"), zvláště pokud trpíte nízkým krevním tlakem anebo pokud se v arteriovenózní spojce vyskytly komplikace. Váš lékař může zkontrolovat shunt a předepsat léčivé přípravky k prevenci trombózy. Pacienti s nádorovým onemocněním - tvorba krevních sraženin (trombotické cévní příhody) (viz bod „Upozornění a opatření”) - zvýšení krevního tlaku. Hladiny hemoglobinu a krevní tlak je třeba kontrolovat. Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku. 5. Jak přípravek Silapo uchovávat Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Přípravek nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku a krabičce za slovem EXP”. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Uchovávejte v chladničce (2°C – 8°C). Chraňte před mrazem.

223

Předplněnou injekční stříkačku uchovávejte ve vnějším obalu (v krabičce), aby byl přípravek chráněn před světlem.

Injekční stříkačka může být vyjmuta z chladničky a uchovávána jednorázově po dobu maximálně 3 dnů při pokojové teplotě (do 25°C). Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6. Obsah balení a další informace Co Silapo obsahuje

–

Léčivou látkou je epoetinum zeta (vyrobený rekombinantní technologií DNA v buněčné linii vaječníku čínského křečka). Silapo 1 000 IU/0,3 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 1 předplněná injekční stříkačka s 0,3 ml injekčního roztoku obsahuje 1 000 mezinárodních jednotek (International Units, IU) epoetinu zeta (rekombinantního lidského erytropoetinu). Roztok obsahuje 3 333 IU epoetinu zeta v 1 ml. Silapo 2 000 IU/0,6 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 1 předplněná injekční stříkačka s 0,6 ml injekčního roztoku obsahuje 2 000 mezinárodních jednotek (IU) epoetinu zeta (rekombinantního lidského erytropoetinu). Roztok obsahuje 3 333 IU epoetinu zeta v 1 ml. Silapo 3 000 IU/0,9 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 1 předplněná injekční stříkačka s 0,9 ml injekčního roztoku obsahuje 3 000 mezinárodních jednotek (IU) epoetinu zeta (rekombinantního lidského erytropoetinu). Roztok obsahuje 3 333 IU epoetinu zeta v 1 ml. Silapo 4 000 IU/0,4 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 1 předplněná injekční stříkačka s 0,4 ml injekčního roztoku obsahuje 4 000 mezinárodních jednotek (IU) epoetinu zeta (rekombinantního lidského erytropoetinu). Roztok obsahuje 10 000 IU epoetinu zeta v 1 ml. Silapo 5 000 IU/0,5 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 1 předplněná injekční stříkačka s 0,5 ml injekčního roztoku obsahuje 5 000 mezinárodních jednotek (IU) epoetinu zeta (rekombinantního lidského erytropoetinu). Roztok obsahuje 10 000 IU epoetinu zeta v 1 ml. Silapo 6 000 IU/0,6 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 1 předplněná injekční stříkačka s 0,6 ml injekčního roztoku obsahuje 6 000 mezinárodních jednotek (IU) epoetinu zeta (rekombinantního lidského erytropoetinu). Roztok obsahuje 10 000 IU epoetinu zeta v 1 ml. Silapo 8 000 IU/0,8 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 1 předplněná injekční stříkačka s 0,8 ml injekčního roztoku obsahuje 8 000 mezinárodních jednotek (IU) epoetinu zeta (rekombinantního lidského erytropoetinu). Roztok obsahuje 10 000 IU epoetinu zeta v 1 ml. Silapo 10 000 IU/1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 1 předplněná injekční stříkačka s 1 ml injekčního roztoku obsahuje 10 000 mezinárodních jednotek (IU) epoetinu zeta (rekombinantního lidského erytropoetinu). Roztok obsahuje 10 000 IU epoetinu zeta v 1 ml. 224

Silapo 20 000 IU/0,5 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 1 předplněná injekční stříkačka s 0,5 ml injekčního roztoku obsahuje 20 000 mezinárodních jednotek (IU) epoetinu zeta (rekombinantního lidského erytropoetinu). Roztok obsahuje 40 000 IU epoetinu zeta v 1 ml. Silapo 30 000 IU/0,75 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 1 předplněná injekční stříkačka s 0,75 ml injekčního roztoku obsahuje 30 000 mezinárodních jednotek (IU) epoetinu zeta (rekombinantního lidského erytropoetinu). Roztok obsahuje 40 000 IU epoetinu zeta v 1 ml. Silapo 40 000 IU/1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 1 předplněná injekční stříkačka s 1 ml injekčního roztoku obsahuje 40 000 mezinárodních jednotek (IU) epoetinu zeta (rekombinantního lidského erytropoetinu). Roztok obsahuje 40 000 IU epoetinu zeta v 1 ml. Pomocnými látkami jsou dihydrát fosforečnanu disodného, dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, chlorid sodný, dihydrát chloridu vápenatého, polysorbát 20, glycin, leucin, izoleucin, treonin, kyselina glutamová, fenylalanin, voda na injekci, hydroxid sodný (k úpravě pH), kyselina chlorovodíková (k úpravě pH). Jak přípravek Silapo vypadá a co obsahuje toto balení Silapo je dodáván jako čirý, bezbarvý injekční roztok v předplněné injekční stříkačce s připevněnou jehlou. Předplněné injekční stříkačky obsahují 0,3 až 1 ml roztoku v závislosti na obsahu epoetinu zeta (viz "Co přípravek Silapo obsahuje"). Jedno balení obsahuje 1, 4 nebo 6 předplněných injekčních stříkaček. Držitel rozhodnutí o registraci STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Německo Výrobce STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Německo Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: cell pharm GmbH

Theodor-Heuss-Str. 52 D-61118 Bad Vilbel Tel: +49 (0) 6101 30 42 0 Fax: +49 (0) 6101 30 42 11

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}. 225

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury : http ://www.ema.europa.eu/.

226