PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

DepoCyte 50 mg injekční suspenze 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml suspenze obsahuje cytarabinum 10 mg. Jedna injekční lahvička o objemu 5 ml obsahuje cytarabinum 50 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční suspenze. Bílá až téměř bílá suspenze. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Intratekální léčba lymfomatózní meningitidy. U většiny pacientů bývá léčba součástí symptomatické paliace choroby. 4.2

Dávkování a způsob podání

DepoCyte se smí podávat pouze pod dohledem lékaře se zkušenostmi s používáním přípravků pro chemoterapii rakoviny. Dávkování Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost u dětí mladších 18 let nebyly dosud stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. Dokud nebudou k dispozici další údaje, nedoporučuje se přípravek DepoCyte k užití u dětí a dospívajících. Dospělí a starší osoby Při léčbě lymfomatózní meningitidy činí dávka u dospělých 50 mg (jedna injekční lahvička) podávaných intratekálně (lumbální punkcí nebo intraventrikulárně Ommayovým rezervoárem). Doporučuje se tento režim indukční, konsolidační a udržovací terapie: Indukční terapie: Dvě dávky po 50 mg podané s odstupem 14 dnů (1. a 3. týden). Konsolidační terapie: Tři dávky po 50 mg podávané vždy po 14 dnech (5., 7. a 9. týden) plus jedna dávka 50 mg podaná ve 13. týdnu. Udržovací terapie: Čtyři dávky po 50 mg podané vždy po 28 dnech (17., 21., 25. a 29. týden).

2

Způsob podávání Přípravek DepoCyte se podává pomalým vstřikováním po dobu 1 - 5 minut přímo do cerebrospinální tekutiny (CST) buď do intraventrikulárního rezervoáru, nebo injekčně přímo do lumbálního vaku. Po podání lumbální punkcí se doporučuje pacienta poučit, že musí po dobu jedné hodiny zůstat rovně ležet. Ode dne injekce DepoCyte se po dobu 5 dnů podává všem pacientům buď perorálně, nebo nitrožilně dvakrát denně po 4 mg dexamethasonu. Žádnou jinou cestou se DepoCyte podávat nesmí. DepoCyte se podává tak, jak je dodán; nesmí se ředit (viz bod 6.2). Lékař musí sledovat, zda se u pacienta neprojevují bezprostřední toxické reakce. Pokud se projeví neurotoxicita, sníží se dávka na 25 mg. Jestliže neurotoxicita přetrvává, je třeba DepoCyte vysadit. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku uvedenou v bodě 6.1. Pacienti s aktivní meningeální infekcí. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacientům užívajícím DepoCyte musí být podávány souběžně kortikosteroidy (např. dexamethason), aby se zmírnily symptomy arachnoiditidy (viz bod 4.8), která patří mezi velmi časté nežádoucí účinky. Arachnoiditis je syndrom projevující se hlavně nevolností, zvracením, bolestmi hlavy a horečkami. Pokud není léčena, může být chemická arachnoiditida smrtelná. O očekávaných nežádoucích účincích, jako je bolest hlavy, nevolnost, zvracení a horečka, i o raných příznacích neurotoxicity, je třeba pacienta informovat. Při zahájení každého cyklu léčby DepoCytem je třeba zdůraznit, jak důležité je souběžné užívání dexamethasonu. Pacienta je třeba poučit, že v případě, že se u něj projeví příznaky neurotoxicity nebo že nebude dobře snášet perorálně užívaný dexamethason, musí o tom uvědomit lékaře. Jsou známy případy, kdy intratekálně podávaný cytarabin vyvolával nevolnost, zvracení a závažnou toxicitu centrálního nervového systému, která může vést k permanentnímu deficitu, jenž zahrnuje oslepnutí, myelopatii a další neurologické poruchy. Riziko neurotoxicity se může zvýšit, je-li DepoCyte podáván v kombinaci s dalšími neurotoxickými chemoterapeutickými přípravky nebo podstupuje-li pacient zároveň ozařování mozku či míchy. Intratekální podávání léku může vyvolat infekční meningitidu. Byl hlášen také hydrocefalus, zřejmě urychlený arachnoiditidou. Zablokování nebo snížení toku cerebrospinální tekutiny může vést ke zvýšení koncentrace volného cytarabinu v cerebrospinální tekutině, a tedy ke zvýšenému riziku neurotoxicity. Proto stejně jako u jakékoli jiné intratekální cytotoxické léčby je nutné zvážit potřebu vyhodnocení toku cerebrospinální tekutiny před začátkem léčby. Po intratekální léčbě se sice nepředpokládá významná celotělová expozice volnému cytarabinu, nicméně nelze vyloučit určité působení na činnost kostní dřeně. Celotělová toxicita způsobená nitrožilním podáváním cytarabinu spočívá hlavně v potlačení činnosti kostní dřeně, což je spojeno s leukopenií, trombocytopenií a anemií. Proto se doporučuje monitorovat hemopoetický systém. Anafylaktické reakce po nitrožilním podání volného cytarabinu byly pozorovány jen vzácně. 3

Jelikož se částice DepoCytu velikostí i vzhledem podobají bílým krvinkám, po podání je třeba opatrně postupovat při interpretaci vyšetření cerebrospinální tekutiny. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce mezi intratekálně podávaným DepoCyte a dalšími léčivými přípravky nebyly dosud jednoznačně stanoveny. Souběžná aplikace DepoCytu a dalších intratekálně vpravovaných antineoplastických léčiv nebyla studována. Souběžným intratekálním podáváním cytarabinu a dalších cytotoxických léků se může zvýšit riziko neurotoxicity. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen Přes zjevně nízké riziko se ženám ve fertilním věku může lék podávat jen tehdy, je-li u nich těhotenství vyloučeno, a je třeba je poučit, že musejí používat některou spolehlivou metodu antikoncepce. Vzhledem k mutagennímu potenciálu cytarabinu, který může vyvolávat chromozomální poškození lidských spermatozoí, je třeba mužské pacienty, kteří jsou léčeni DepoCytem, i jejich partnerky poučit, že musejí používat některou spolehlivou metodu antikoncepce. Těhotenství S DepoCytem nebyly provedeny žádné teratologické studie na zvířatech a rovněž neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie těhotných žen. Pokud je cytarabin, léčivá látka DepoCytu, systémově podáván během těhotenství, zvláště během prvního trimestru, může způsobit poškození plodu. Obavy z poškození plodu po intratekálním podání DepoCytu jsou však malé, protože systémová expozice cytarabinu je zanedbatelná. Přes zjevně nízké riziko se ženám v plodném věku může lék podávat jen tehdy, je-li u nich těhotenství vyloučeno, a je třeba je poučit, že musejí používat některou spolehlivou metodu antikoncepce. Kojení Zda se cytarabin po intratekálním podání vylučuje do mateřského mléka, není známo. Systémová expozice volnému cytarabinu po intratekální léčbě DepoCytem byla zanedbatelná. Z důvodu možného vylučování do lidského mléka, a protože hrozí potenciální závažné nežádoucí účinky u kojených dětí, nedoporučuje se léčba přípravkem DepoCyte u kojících žen. Fertilita Studie fertility, které by hodnotily reprodukční toxicitu DepoCytu, nebyly provedeny. Protože systémová expozice volnému cytarabinu po intratekální léčbě DepoCytem je zanedbatelná, lze očekávat, že i riziko snížení fertility bude nízké (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nejsou žádné zprávy, že léčba DepoCytem výslovně ovlivňuje schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. Avšak s ohledem na nahlášené nežádoucí účinky léčiva je třeba pacienty poučit, že během léčby by neměli řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje.

4

4.8

Nežádoucí účinky

V klinických studiích fáze 1-4 byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky spojenými s DepoCytem bolest hlavy (23 %), arachnoiditida (16 %), pyrexie (14 %), slabost (13 %), nauzea (13 %), zvracení (12 %), zmatenost (11 %), průjem (11 %), trombocytopenie (10 %) a únava (6 %). U pacientů s lymfomatózní meningitidou, kterým byl podáván DepoCyte nebo cytarabin ve studiích fáze 1 – 4, jsou nežádoucí účinky uvedeny v tabulce 1 níže podle MedDRA tříd orgánových systémů a podle frekvence (velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až < 1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1,000), velmi vzácné (<1/10000)). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny sestupně podle klesající závažnosti. Tabulka 1: Nežádoucí účinky, které se projevily ve > 10 % cyklů v kterékoli léčebné skupině ve studiích fáze 1-4 u pacientů s lymfomatózní meningitidou léčených 50 mg DepoCyte (n=151 cyklů) nebo cytarabinem (n=99 cyklů) Poruchy krve a lymfatického systému DepoCyte Velmi časté: trombocytopenie cytarabin Velmi časté: trombocytopenie Poruchy nervového systému DepoCyte Velmi časté: arachnoiditida, zmatenost, bolest hlavy cytarabin Velmi časté: arachnoiditida, bolest hlavy Časté: zmatenost Gastrointestinální poruchy DepoCyte Velmi časté: průjem zvracení, nauzea cytarabin Velmi časté: průjem zvracení, nauzea Celkové poruchy a reakce v místě aplikace DepoCyte Velmi časté: slabost, pyrexie Časté: únava cytarabin Velmi časté: slabost, pyrexie, únava *Délka cyklu indukční a udržovací terapie činila 2 a 4 týdny, během nichž byla pacientům podávána buď 1 dávka DepoCyte, nebo 4 dávky cytarabinu. U pacientů, kteří dostávali cytarabin a neabsolvovali všechny 4 dávky v cyklu, se počítá celý cyklus.

Poruchy nervového systému DepoCyte může vyvolat závažnou neurologickou toxicitu. Intratekální podávání cytarabinu může způsobit vznik myelopatie (3 %) a další neurologické toxicity, vedoucí někdy až k permanentnímu neurologickému deficitu. Po intratekálním podání DepoCyte byly hlášeny závažné toxické účinky na centrální nervový systém, včetně přetrvávajících křečí (7 %), extremní somnolence (3 %), hemiplegie (1 %), poruch zraku včetně oslepnutí (1 %), ztráty sluchu (3 %) a ochrnutí hlavových nervů (3 %). Lze rovněž pozorovat symptomy a příznaky periferní neuropatie, jako je bolest (1 %), znecitlivění (3 %), parestezie (3 %), hypestezie (2 %), slabost (13 %) a poruchy kontroly vyprazdňování stolice (3 %) a kontroly močového měchýře (inkontinence) (1 %). V některých případech byly hlášeny tyto kombinované neurologické příznaky a symptomy jako syndrom cauda equine (3 %). Nežádoucí účinky pravděpodobně způsobené neurotoxicitou jsou uvedeny v tabulce 2 níže podle MedDRA tříd orgánových systémů a podle frekvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až < 1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny sestupně podle klesající závažnosti.

5

Tabulka 2: Nežádoucí účinky pravděpodobně způsobené neurotoxicitou u pacientů, kterým byl podáván DepoCyte 50 mg (n=99 cyklů) nebo cytarabin (n=84 cyklů) ve studiích fáze II, III a IV. Psychiatrické poruchy DepoCyte Časté: somnolence cytarabin Časté: somnolence Poruchy nervového systému DepoCyte Časté: syndrom cauda equina, křeče, ochrnutí hlavových nervů, hypestezie, myelopatie, parestezie, hemiplegie, znecitlivění cytarabin Časté: syndrom cauda equina, křeče, ochrnutí hlavových nervů, hypestezie, myelopatie, parestezie, hemiplegie, znecitlivění Poruchy oka DepoCyte Časté: poruchy zraku, oslepnutí cytarabin Časté: poruchy zraku, oslepnutí Poruchy ucha a labyrintu DepoCyte Časté: ztráta sluchu cytarabin Časté: ztráta sluchu Gastrointestinální poruchy DepoCyte Časté: porucha kontroly vyprazdňování stolice cytarabin Časté: porucha kontroly vyprazdňování stolice Poruchy ledvin a močových cest DepoCyte Časté: inkontinence moči cytarabin Časté: inkontinence moči Celkové poruchy a reakce v místě aplikace DepoCyte Velmi časté: slabost Časté: bolest cytarabin Velmi časté: slabost Časté: bolest

Všem pacientům, kteří jsou léčeni DepoCytem, je třeba ke zmírnění symptomů arachnoiditidy podávat souběžně dexamethason. Toxické účinky mohou být vyvolány jednotlivou dávkou nebo kumulativními dávkami. Jelikož se toxické účinky mohou během léčby projevit kdykoliv (nejčastěji ovšem během 5 dnů podávání), je třeba pacienty, kteří jsou DepoCytem léčeni, s ohledem na možný vývoj neurotoxicity soustavně sledovat. Jestliže se u pacientů neurotoxicita projeví, je třeba dávkování DepoCytu snížit, a pokud neurotoxicita přetrvává, je třeba lék zcela vysadit. Velmi častým nežádoucím účinkem souvisejícím s DepoCytem je arachnoiditida, syndrom projevující se několika nežádoucími účinky. Nežádoucí účinky, způsobené pravděpodobně meningeálním podrážděním, jsou bolesti hlavy (24 %), nauzea (18 %), zvracení (17 %), pyrexie (12 %), ztuhlost šíje (3 %), bolesti šíje (4 %) nebo zad (7 %), meningismus (<1 %), křeče (6 %), hydrocefalus (2 %), pleocytóza cerebrospinální tekutiny s nebo bez poruchy vědomí (1 %). V tabulce 3 níže se uvádí tyto nežádoucí účinky u pacientů léčených pomocí DepoCyte a rovněž u pacientů léčených methotrexatem a cytarabinem. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle MedDRA tříd orgánových systémů a podle frekvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až < 1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny sestupně podle klesající závažnosti.

6

Tabulka 3: Nežádoucí účinky pravděpodobně způsobené meningeálním podrážděním u pacientů v klinických studiích fází II, III a IV. Poruchy nervového systému DepoCyte (n = 929 cyklů) Velmi časté: bolest hlavy Časté: křeče, získaný hydrocefalus, pleocytóza cerebrospinální tekutiny Méně časté: meningismus methotrexat (n = 258 cyklů) Velmi časté: bolest hlavy Časté: křeče, získaný hydrocefalus, meningismus cytarabin (n = 99 cyklů) Velmi časté: bolest hlavy Časté: křeče, meningismus Gastrointestinální poruchy DepoCyte (n = 929 cyklů) Velmi časté: zvracení, nauzea methotrexat (n = 258 cyklů) Velmi časté: zvracení, nauzea cytarabin (n = 99 cyklů) Velmi časté: zvracení, nauzea Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně DepoCyte (n = 929 cyklů) Časté: bolesti zad, bolesti šíje, ztuhlost šíje methotrexat (n = 258 cyklů) Časté: bolesti zad, bolesti šíje Méně časté: ztuhlost šíje cytarabin (n = 99 cyklů) Časté: bolesti zad, bolesti šíje, ztuhlost šíje Celkové poruchy a reakce v místě aplikace DepoCyte (n = 929 cyklů) Velmi časté: pyrexie methotrexat (n = 258 cyklů) Časté: pyrexie cytarabin (n = 99 cyklů) Velmi časté: pyrexie *Délka cyklu byla 2 týdny, během níž byla pacientům podávána buď 1 dávka DepoCytu nebo 4 dávky cytarabinu nebo methotrexatu. U pacientů, kteří dostávali cytarabin a methotrexat a neabsolvovali všechny 4 dávky, se počítá příslušná část cyklu.

Vyšetření U pacientů bylo po podávání DepoCytu pozorováno také přechodné zvýšení bílkovin a bílých krvinek v cerebrospinální tekutině; to bylo zjištěno i po intratekální léčbě methotrexatem nebo cytarabinem. Tyto reakce byly hlášeny hlavně po uvedení přípravku DepoCyte na trh formou spontánního hlášení. Protože tyto reakce jsou hlášeny z populace o neznámé velikosti, není možné spolehlivě stanovit jejich frekvenci. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Předávkování lékem DepoCyte nebylo hlášeno. Předávkování lékem DepoCyte může být spojeno se závažnou arachnoiditidou včetně encefalopatie. V rámci jedné rané nekontrolované studie bez dexamethasonové profylaxe byly podávány jednotlivé dávky až 125 mg. Jeden pacient s dávkou 125 mg zemřel na encefalopatii 36 hodin potom, co mu byl intraventrikulárně vpraven DepoCyte. Tento pacient však souběžně podstupoval celomozkové ozařování a předtím dostával intraventrikulárně methotrexat.

7

Proti intratekálně podávanému DepoCytu ani proti nezapouzdřenému cytarabinu, jenž se z něj uvolňuje, neexistuje žádné antidotum. V jednom případě intratekálního předávkování volným cytarabinem byla provedena náhrada cerebrospinální tekutiny isotonickým roztokem chloridu sodného; v případě předávkování DepoCytem by bylo možno tento postup rovněž zvážit. Při zvládání předávkování je třeba se zaměřit na udržení vitálních funkcí. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická třída: Antimetabolity, analogy pyrimidinu, Kód ATC: L01B C01 Mechanismus účinku DepoCyte je léková forma cytarabinu s prodlouženým uvolňováním, určená k přímému vpravování do cerebrospinální tekutiny (CST). Cytarabin je antineoplastické léčivo specifické pro buněčnou fázi, působící na buňky pouze během stadia S buněčného dělení. Uvnitř buňky se cytarabin převádí ve svůj aktivní metabolit cytarabin-5’trifosfát (ara-CTP). Mechanismus působení není dosud zcela znám, zdá se však, že primárním účinkem ara-CTP je inhibice syntézy DNA. K cytotoxicitě cytarabinu přispívá snad též jeho zabudování do DNA a RNA. Cytarabin je cytotoxický pro celou řadu proliferujících savčích buněk v kulturách. Pro antimetabolity specifické pro fáze buněčného cyklu je trvání expozice neoplastických buněk cytotoxickým koncentracím důležitou podmínkou účinnosti. Farmakodynamické účinky V rámci studií in vitro, kdy bylo studováno přes 60 buněčných linií, se ukázalo, že medián koncentrací cytarabinu vedoucích k 50% inhibici růstu (IC50) činí při dvou dnech expozice zhruba 10 µM (2,4 µg/ml) a při 6 dnech expozice 0,1 µM (0,024 µg/ml). Také se při studiích prokázala citlivost řady buněčných linií solidních nádorů na cytarabin, zvláště po delší době expozice. Klinická účinnost a bezpečnost Při jedné otevřené aktivně kontrolované multicentrické klinické studii bylo 35 pacientů s lymfomatózní meningitidou (kde byly cytologickým vyšetřením v CST zjištěny maligní buňky) randomizováno pro intratekální terapii buď DepoCytem (n = 18), nebo nezapouzdřeným cytarabinem (n = 17). Během jednoměsíčního indukčního stadia léčby byl DepoCyte podáván intratekálně v 50 mg dávkách vždy po 2 týdnech; nezapouzdřený cytarabin byl podáván v dávkách po 50 mg dvakrát týdně. U pacientů, kteří na léčbu nereagovali, byla léčba podle protokolu po 4 týdnech ukončena. U pacientů, u nichž se odezva (definovaná jako clearing maligních buněk v CST, aniž by docházelo k progresi neurologických symptomů) projevila, se pokračovalo v konsolidační a udržovací terapii po dobu až 29 týdnů. Odezva byla zjištěna u 13/18 (72%, 95% intervaly spolehlivosti: 47, 90) pacientů užívajících DepoCyte oproti 3/17 (18% pacientů, 95% intervaly spolehlivosti: 4, 43) užívajících nezapouzdřený cytarabin. Byla zjištěna statisticky významná spojitost mezi léčbou a odezvou (v exaktním Fisherově testu byla hodnota p = 0,002). Většina pacientů užívajících DepoCyte pokračovala po skončení indukce v terapii. Pacienti na DepoCytu obdrželi v mediánu 5 cyklů (dávek) na jednoho pacienta (rozmezí od 1 do 10 dávek) při mediánu doby léčby 90 dnů (rozmezí 1 až 207 dnů). U sekundárních ukazatelů, jako jsou doba trvání odezvy, přežití bez progrese, neurologické příznaky, Karnofského výkonnostní index, kvalita života a celkové přežívání, nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly. Medián doby přežití bez progrese (definované jako doba do neurologické progrese 8

nebo smrti) činila u všech pacientů v případě DepoCyte 77 dní, oproti 48 dnům v případě nezapouzdřeného cytarabinu. Podíl pacientů, kteří byli naživu po 12 měsících, činil u DepoCyte 24% a u nezapouzdřeného cytarabinu 19%. Pediatrická populace V otevřené nekomparativní studii se zvyšující se dávkou u 18 pediatrických pacientů (od 4 do 19 let) s leukemickou meningitidou nebo neoplastickou meningitidou zapříčiněnou primárním mozkovým nádorem byla stanovena 35 mg intratekální dávka jako maximální tolerovaná dávka. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Analýza dostupných farmakokinetických údajů ukazuje, že po intratekálním podání DepoCytu, ať již lumbálním vakem nebo intraventrikulárním rezervoárem, dosahuje koncentrace volného cytarabinu vrcholu do 5 hodin. Po těchto vrcholech následoval profil bifázické eliminace, sestávající z počátečního prudkého poklesu a následného pomalého poklesu s poločasem terminální fáze 100 − 263 hodin při rozmezí dávek 12,5 až 75 mg. Oproti tomu se po intratekálním podání 30 mg volného cytarabinu projevoval bifázický koncentrační profil v CST s poločasem terminální fáze 3,4 hodin. Farmakokinetické parametry přípravku DepoCyte (75 mg) u pacientů s neoplastickou meningitidou, kterým byl léčivý přípravek podáván buď intraventrikulárně, nebo lumbální punkcí naznačují, že expozice léčivé látky ve ventrikulárním nebo lumbálním prostoru je podobná bez ohledu na způsob podávání léku. Mimoto se v porovnání s volným cytarabinem u této formy zvyšuje biologický poločas faktorem 27 − 71 podle cesty podání a analyzovaného kompartmentu. Průběhy distribuce koncentrace zapouzdřeného cytarabinu a počtu lipidických částic, v nichž je cytarabin zapouzdřen, byly podobné. Plochy pod křivkou u volného a zapouzdřeného cytarabinu po ventrikulární injekci DepoCyte zřejmě rostou lineárně se zvyšující se dávkou, což ukazuje, že v lidské cerebrospinální tekutině jsou uvolňování cytarabinu z DepoCyte i farmakokinetika cytarabinu lineární. Distribuce Přechod cytarabinu z CST do plazmy probíhá pomalu, kdežto konverze na inaktivní metabolit uracilarabinozid (ara-U) v plazmě je rychlá. Jak bylo zjištěno, je systémová expozice cytarabinu po intratekálním podání 50 a 75 mg DepoCyte zanedbatelná. Biotransformace Primární cestou eliminace cytarabinu je metabolismus na inaktivní sloučeninu ara-U (1--Darabinofuranosyluracil nebo uracilarabinozid) s následným vyloučením ara-U z těla močí. Oproti systémově podávanému cytarabinu, který je rychle metabolizován na ara-U, je konverze na ara-U v cerebrospinální tekutině po intratekálním podání zanedbatelná, a to kvůli významně nižší aktivitě cytidindeaminázy ve tkáních centrálního nervového systému a v cerebrospinální tekutině. Rychlost clearance cytarabinu z cerebrospinální tekutiny je podobná celkové průtokové rychlosti CST, jež činí 0,24 ml/min. Eliminace Distribuce a clearance cytarabinu a převažující fosfolipidové složky lipidické částice (DOPC) po intratekálním podání DepoCyte byla studována u hlodavců. Izotopicky značený cytarabin a DOPC byly rychle distribuovány po celé nervové ose. Do 4. dne bylo z těla vyloučeno více než 90% cytarabinu, dalších 2,7% do 21 dnů. Z výsledků lze soudit, že u lipidických složek dochází k hydrolýze a většinou jsou po rozpadu v intratekálním prostoru zabudovány do tkání.

9

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Shrnutím toxikologických údajů dostupných pro lipidické složky (DOPC a DPPG) a fosfolipidy podobné těm, jež se nacházejí v DepoCyte, lze dojít k závěru, že tyto lipidy jsou různými živočichy dobře snášeny, a to i tehdy, jsou-li podávány po delší dobu v dávkách na úrovni g/kg. Výsledky studií akutní a subakutní toxicity na opicích ukazují, že intratekálně podaný DepoCyte je tolerován až do dávky 10 mg (srovnatelné s dávkou u člověka ve výši 100 mg). U zvířat, jimž byl DepoCyte intratekálně podáván, byl pozorován mírný až středně závažný zánět mozkomíšních plen v míše a mozku a/nebo astrocytická aktivace. Předpokládalo se, že jsou tyto změny v souladu s toxickým účinkem dalších intratekálních léků, jako je nezapouzdřený cytarabin. Podobné změny (obecně charakterizované jako minimální až mírné) byly také pozorovány i u některých zvířat, kterým byl podáván samotný DepoFoam (vezikuly DepoCytu bez cytarabinu), ale nikoli u kontrolních zvířat, jimž byl vpravován roztok chloridu sodného. Ve studiích na myších, potkanech a psech se prokázalo, že volný cytarabin je vysoce toxický pro hemopoetický systém. S DepoCytem nebyly provedeny žádné studie kancerogenity, mutagenity ani poškození fertility. Aktivní složka − cytarabin − byl mutagenní v testech in vitro a klastogenní in vitro (chromozomální aberace a výměna sesterských chromatid v lidských leukocytech) i in vivo (test chromozomálních aberací a výměny sesterských chromatid v kostní dřeni hlodavců, test myšího mikronukleu). Cytarabin vyvolával transformaci křeččích embryonálních buněk a myších buněk H43 in vitro. Cytarabin byl klastogenní pro meiotické buňky; u myší, jimž byl cytarabin podáván intraperitoneálně (i.p.), se projevoval v závislosti na dávce nárůst abnormalit hlaviček spermií a chromozomálních aberací. V literatuře nelze nalézt žádné studie, jež by hodnotily vliv cytarabinu na plodnost. Jelikož celotělová expozice volnému cytarabinu byla po intratekální léčbě DepoCytem zanedbatelná, lze očekávat, že i riziko zhoršené fertility bude nízké. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Cholesterol Glycerol-trioleát Kolfosceril-oleát Dipalmitoylfosfatidylglycerol (DPPG) Chlorid sodný Voda na injekci 6.2

Inkompatibility

Nebylo provedeno žádné formální posouzení farmakokinetických mezilékových interakcí mezi DepoCytem a dalšími léčivy. DepoCyte se nesmí ředit ani mísit se žádným dalším léčivem, protože by jakákoliv změna koncentrace nebo pH mohla ovlivnit stabilitu mikročástic. 6.3

Doba použitelnosti

18 měsíců. Po prvním otevření: z mikrobiologického hlediska by se měl přípravek použít okamžitě. Jestliže není použit okamžitě, za dobu a podmínky uchovávání před použitím odpovídá uživatel a normálně by tato doba neměla překročit 4 hodiny při 18 až 22 °C. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 ºC – 8 ºC). Chraňte před mrazem. 10

6.5

Druh obalu a velikost balení

Skleněná lahvička typu I obsahující 50 mg cytarabinu v 5 ml suspenze uzavřená butylovou pryžovou zátkou chráněnou fluororesinem s hliníkovým flip-off uzávěrem. DepoCyte je dodáván v samostatných baleních obsahujících lahvičku s jednou dávkou. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Příprava DepoCyte S ohledem na jeho toxický charakter je třeba při manipulaci s léčivem DepoCyte uplatňovat speciální bezpečnostní opatření. Viz níže „Bezpečnostní opatření při manipulaci s DepoCytem a při jeho likvidaci“. Injekční lahvičky se musí ponechat v prostoru s pokojovou teplotou (18 °C - 22 °C) po dobu alespoň 30 minut a těsně před použitím je třeba je mírným převracením resuspendovat. Vyvarujte se příliš prudkého třepání. Nevyžaduje se žádná další rekonstituce ani ředění. Podávání DepoCyte Přípravek DepoCyte se musí podávat pouze intratekálně. DepoCyte se z injekční lahvičky natahuje těsně před podáním. Protože injekční lahvička je na jedno použití a neobsahuje žádné konzervační látky, léčivý přípravek se musí použít do 4 hodin po natažení z injekční lahvičky. Nespotřebovaný léčivý přípravek se nesmí následně použít. DepoCyte se nesmí míchat s jinými léčivými přípravky (viz bod 6.2). Suspenze se nesmí ředit. In-line filtry se při podávání DepoCytu používat nesmějí. DepoCyte se do cerebrospinální tekutiny vpravuje přímo přes některý intraventrikulární rezervoár nebo přímou injekcí do lumbálního vaku. Vstřikuje se pomalu po dobu 1 − 5 minut. Po podání přípravku lumbální punkcí je třeba poučit pacienta, že musí ležet ve vodorovné poloze po dobu jedné hodiny. Lékař musí pacienta sledovat s ohledem na možný vznik okamžité toxické reakce. Ode dne, kdy byl DepoCyte pacientovi vpraven, je mu po dobu 5 dnů podáván dexamethason 4 mg dvakrát denně, perorálně nebo intravenózně. Bezpečnostní opatření při manipulaci s DepoCytem a při jeho likvidaci S ohledem na jeho toxický charakter jsou pro manipulaci s lékem a jeho likvidaci doporučena tato ochranná opatření: • pracovníci musejí být vyškoleni pro používání správných metod manipulace s protirakovinnými přípravky; • mužský i ženský personál, který se snaží počít dítě, a těhotné ženy mezi personálem musejí být z práce s touto látkou vyloučeny; • personál musí nosit ochranné brýle, plášť, rukavice na jedno použití a masku; • pro práci s látkou je třeba vyhradit prostor, pokud možno se zajištěným laminárním prouděním; pracovní plocha by měla být chráněna savým papírem s plastovým podkladem na jedno použití; • všechny předměty použité při podávání nebo čištění je třeba uložit do pytle pro vysoce nebezpečný odpad, určeného ke spálení za vysoké teploty; • dojde-li nedopatřením ke styku léčiva s pokožkou, je třeba exponovanou plochu okamžitě omýt vodou a mýdlem; • dojde-li nedopatřením ke styku léčiva se sliznicí, je třeba postižené oblasti okamžitě hojně vyplachovat vodou a je nutno vyhledat lékaře.

11

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pacira Limited Wessex House Marlow Road Bourne End Buckinghamshire SL8 5SP Velká Británie 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/01/187/001 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. červenec 2001 Datum posledního prodloužení: 11. červenec 2011 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

12

PŘÍLOHA II A.

VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

13

A.

VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží Almac Pharma Services Limited 20 Seagoe Industrial Estate Craigavon, Co Armagh BT63 5QD Velká Británie B.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2). C.

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

•

Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky. D.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•

Plán řízení rizik (RMP)

Neuplatňuje se.

14

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

15

A. OZNAČENÍ NA OBALU

16

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

DepoCyte 50 mg injekční suspenze Cytarabinum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje cytarabinum 50 mg (10 mg/ml). 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Dále obsahuje: cholesterol, glycerol-trioleát, kolfosceril-oleát, dipalmitoylfosfatidylglycerol, chlorid sodný, vodu na injekci. 4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Injekční suspenze. Jedna 5ml injekční lahvička. 5.

ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ

Intratekální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce (2 ºC - 8 ºC). Chraňte před mrazem.

17

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pacira Limited Wessex House Marlow Road Bourne End Buckinghamshire SL8 5SP Velká Británie 12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/01/187/001 13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.: 14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato.

18

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU ŠTÍTEK NA INJEKČNÍ LAHVIČCE 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

DepoCyte 50 mg injekční suspenze Cytarabinum Intratekální podání. 2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

3.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.: 5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

5 ml 6.

JINÉ

19

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

20

Příbalová informace: informace pro uživatele DepoCyte 50 mg suspenze pro injekci Cytarabinum Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude tento přípravek podán, protože obsahuje pro Vás důležité údaje. Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře. Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4. Co naleznete v této příbalové informaci: 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Co je DepoCyte a k čemu se používá Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude DepoCyte podán Jak je DepoCyte podáván Možné nežádoucí účinky Jak DepoCyte uchovávat Obsah balení a další informace

1.

Co je DepoCyte a k čemu se používá

DepoCyte slouží k léčbě lymfomatózní meningitidy. Lymfomatózní meningitida je stav, kdy nádorové buňky pronikly do tekutiny nebo membrán, jež obklopují mozek a míchu. DepoCyte se používá u dospělých k likvidaci lymfomových nádorových buněk. 2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude DepoCyte podán

Neužívejte DepoCyte jestliže jste alergický(á) na cytarabin na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6). jestliže máte meningeální infekci. Upozornění a opatření Při užívání DepoCyte byly hlášeny závažné neurologické nežádoucí účinky. Příznaky zahrnují účinky na nervový systém (např. křeče, bolest, znecitlivění nebo brnění, slepotu nebo poruchy vidění). Váš lékař bude tyto příznaky pravidelně sledovat. Ujistěte se, že užíváte podle pokynů ještě případné tablety dexamethasonu, které máte možná předepsány, protože snižují riziko nechtěných účinků způsobených DepoCytem. Jestliže se nežádoucí účinky zhorší nebo se objeví nové nežádoucí účinky, informujte svého lékaře. Další léčivé přípravky a DepoCyte Prosím, informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

21

Těhotenství, kojení a plodnost DepoCyte se nesmí podávat těhotným ženám, protože může poškodit nenarozené dítě. Pacientky v plodném věku musejí během léčby DepoCytem používat účinnou metodu antikoncepce, aby neotěhotněly. Také mužští pacienti musejí během léčby DepoCyte používat spolehlivou antikoncepci. Během léčby DepoCytem nesmějí pacientky kojit, protože lék může přecházet do mateřského mléka. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Neřiďte dopravní prostředky během léčby. Neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje během léčby. 3.

Jak je DepoCyte podáván

Lékař, který je příslušně kvalifikovaný a zkušený v léčbě rakoviny, Vám DepoCyte zavede injekčně do míšní tekutiny nebo lumbálního vaku. Jinou cestou se DepoCyte podávat nesmí. Injekce se vstřikují pomalu v průběhu několika minut a můžete být potom vyzváni, abyste zůstali hodinu rovně ležet. Z důvodu snížení možných nežádoucích účinků budete užívat dexamethason, obvykle v tabletách, ale možné je i nitrožilní podání injekcí, po dobu 5 dnů po užití každé dávky DepoCyte. Před použitím přípravku DepoCyte se lahvička zahřeje na pokojovou teplotu (18 °C - 22 °C) po dobu alespoň 30 minut. Těsně před nasátím přípravku DepoCyte z lahvičky se lahvička opatrně obrátí, aby došlo ke stejnoměrnému promíchání částic. Lahvička se nesmí přespříliš protřepávat. Při manipulaci a podávání cytotoxického léčiva je nutné zachovávat příslušná bezpečnostní opatření (správnou techniku manipulace, použití vhodného vyhrazeného prostoru, ochranný oděv, postupy pro zamezení rizika kontaminace). Mezi personálem, který s přípravkem DepoCyte pracuje, nesmí být těhotné ženy, ani muži či ženy, kteří se snaží počít dítě . Dojde-li nedopatřením ke styku přípravku se sliznicí, je třeba postižené oblasti okamžitě hojně vyplachovat vodou a je nutno vyhledat lékaře. DepoCyte je nutné nasát z lahvičky bezprostředně před podáním; léčivý přípravek je nutné použít do 4 hodin od nasátí z lahvičky. Nepoužitý léčivý přípravek se nesmí dále používat a je nutné ho zlikvidovat. DepoCyte se nesmí míchat s žádnými jinými léčivými přípravky. In-line filtry se při podávání DepoCytu nesmí používat. DepoCyte se používá tak, jak je dodán, dále se už neředí. Dávka u dospělých činí 50 mg (jedna injekční lahvička DepoCytu). Při léčbě lymfomatózní meningitidy se DepoCyte podává podle tohoto schématu: Zahajovací léčba: Dvě dávky po jedné injekční lahvičce DepoCytu (50 mg) podané s odstupem 14 dnů (1. a 3. týden). Následná léčba: Tři dávky po jedné injekční lahvičce DepoCytu (50 mg) podané vždy po 14 dnech (5., 7. a 9. týden) plus jedna dávka ve 13. týdnu. Udržovací léčba: Čtyři dávky po jedné injekční lahvičce DepoCytu (50 mg) podané vždy po 28 dnech (17., 21., 25. a 29. týden). Jestliže jste dostal(a) větší dávku DepoCyte, než je předepsáno Doporučenou dávku Vám podá podle potřeby lékař. Proti DepoCyte neexistuje žádný protilék. V případě předávkování je třeba se zaměřit na udržení životně důležitých funkcí.

22

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Nežádoucí účinky se mohou vyskytnout po každé injekci, obvykle během prvních pěti dnů. Váš lékař si s Vámi o nich promluví a vysvětlí Vám možná rizika a přínosy léčby. Četnosti možných nežádoucích účinků jsou uvedeny níže a jsou rozděleny takto: velmi časté (objevují se u více než 1 uživatele z 10), časté (objevují se u 1 až 10 uživatelů ze 100), méně časté (objevují se u 1 až 10 uživatelů z 1000), vzácné (objevují se u 1 až 10 uživatelů z 10000), velmi vzácné (objevují se u méně než 1 uživatele z 10000), není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze stanovit). Jestliže se u Vás projeví kterýkoliv z níže uvedených účinků, sdělte to zdravotnickému personálu, který Vás bude celou dobu sledovat: Velmi časté (objevují se u více než 1 pacienta z 10) • • • • • • •

pocit na zvracení nebo zvracení; slabost; zmatenost; horečka; bolest hlavy; závrať; třes.

Časté (objevují se u méně než 1 pacienta z 10, ale u více než 1 pacienta ze 100) • • • • • • • • • • •

bolest zad; křeče (záškuby); bolest šíje; strnutí nebo ztuhnutí šíje; infekce mozkových plen; únava; bolest, znecitlivění nebo brnění (pocit mravenčení); slepota a jiné poruchy zraku; ztráta sluchu; přetrvávající nebo extrémní ospalost; částečné ochrnutí.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to zdravotnickému personálu, který se o Vás stará. Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

23

5.

Jak Depocyte uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a injekční lahvičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. DepoCyte je nutné použít co nejdříve po prvním otevření a normálně se musí použít do 4 hodin (skladován při 18 – 22 ºC). DepoCyte je sterilní bílá až téměř bílá suspenze. Tento lék nepoužívejte, jestliže si všimnete značné změny zabarvení, změněného vzhledu nebo poškozeného balení. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod. DepoCyte obsahuje cytarabin a je nutné ho zlikvidovat způsobem, který odpovídá místním předpisům. 6.

Obsah balení a další informace

Co DepoCyte obsahuje Léčivou látkou je cytarabinum. Jeden ml suspenze obsahuje cytarabinum 10 mg. Jedna 5ml lahvička obsahuje cytarabinum 50 mg. Pomocnými látkami jsou cholesterol, glycerol-trioleát, kolfosceril-oleát, dipalmitoylfosfatidylglycerol, chlorid sodný a voda na injekci.

-

Jak DepoCyte vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek DepoCyte je bílá až téměř bílá injekční suspenze dodávaná ve skleněné injekční lahvičce. Jedna injekční lahvička obsahuje 5 ml suspenze pro jednu injekci. Jedno balení obsahuje jednu injekční lahvičku. Držitel rozhodnutí o registraci Pacira Limited, Wessex House, Marlow Road, Bourne End, Buckinghamshire, SL8 5SP, Velká Británie. Výrobce Almac Pharma Services Limited, 20 Seagoe Industrial Estate, Craigavon, Co Armagh, BT63 5QD, Velká Británie.

24

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci. België/Belgique/Belgien Mundipharma Comm VA. Tél/Tel: +32 (0) 15 45 11 80 [email protected]

Lietuva KBM Pharma OÜ Tel. +372 733 8080 [email protected]

България ТП Мундифарма Медикъл ООД Тел. +359 2 962 13 56/54 [email protected]

Luxembourg/Luxemburg Mundipharma Comm VA. Tél: +32 (0) 15 45 11 80 [email protected]

Česká republika Mundipharma Ges.m.b.H. Austria Representative Office CZ Tel : +420 222 318 221 [email protected]

Magyarország Medis, d.o.o. Információsvonal: +36 2 380 1028 [email protected]

Danmark Norpharma A/S Tlf: +45 45 17 48 00 [email protected]

Malta Pacira Limited Wessex House, Marlow Road Bourne End, Buckinghamshire SL8 5SP - Renju Unit Τel: +44(0)1628 530554

Deutschland Mundipharma GmbH Tel: + 49 (0) 64 31 701-0 [email protected]

Nederland Mundipharma Pharmaceuticals B.V. Tel: +31 (0) 33 450 8270 [email protected]

Eesti KBM Pharma OÜ Tel: +372 733 8080 [email protected]

Norge Mundipharma AS Tlf: +47 67 51 89 00 [email protected]

Eλλάδα Pacira Limited Wessex House, Marlow Road Bourne End, Buckinghamshire SL8 5SP Ηνωμένο Βασίλειο Τηλ: +44(0)1628 530554

Österreich Mundipharma Ges.m.b.H. Tel: + 43 (0) 1 523 25 05 [email protected]

España Mundipharma Pharmaceuticals, S.L. Tel: +34 91 3821870 [email protected]

Polska Mundipharma Polska Sp.z o.o. Tel: +48(0) 22 866 87 12 [email protected]

25

France Mundipharma Tel: +33 (0) 1 40 65 29 29 [email protected]

Portugal Companhia Portuguesa Higiene Pharma – Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 214 449 600 [email protected]

Hrvatska Medis Adria d.o.o. Kolarova 7, 10000 Zagreb Tel.: +385 1 2303 446

România Mundipharma Medical GmbH Tel: +40(21) 410 10 49 [email protected]

Ireland Mundipharma Pharmaceuticals Limited Tel: +353 1 2063802 [email protected]

Slovenija Medis, d.o.o. Tel: +386 158969 00 [email protected]

Ísland Norpharma A/S Tel: +45 45 17 48 00 [email protected]

Slovenská republika Mundipharma Ges.m.b.H. - o.z Tel: +421 2 63811611 [email protected]

Italia Mundipharma Pharmaceuticals Srl Tel: + 39.02.76001616 [email protected]

Suomi/Finland Mundipharma Oy Puh/Tel: +358 (0)9 8520 2065 [email protected]

Κύπρος Mundipharma Pharmaceuticals Ltd Τηλ: +357 22 81 56 56 [email protected]

Sverige Mundipharma AB Tel: + 46 (0)31 773 75 30 [email protected]

Latvija Institute of Innovative Biomedical Technology Tel: +371 7 800810 [email protected]

United Kingdom Napp Pharmaceuticals Limited Tel: +44 (0) 1223 424444 [email protected]

Tato příbalová informace byla naposledy revidována MM.RRRR. Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu/.

26