Pajzsmirigy betegségek vizsgálata különös tekintettel a jódellátottságra valamint egyes életszakaszokra (kísérletes, epidemiológiai és klinikai vizsgálatok).
PhD Doktori Értekezés Tézisei
Írta: dr. Radácsi Andrea
Témavezeto: Dr. Szabolcs István professzor Programvezeto: Dr. Sótonyi Péter professzor
Országos Gyógyintézeti Központ Belgyógyászati Osztály, Endokrinológia Szakprofil Budapest, 2003.
Bevezetés
Vizsgálataink során különbözo környezeti faktorok - az idos kor, a terhesség, a jódellátottság, az oxidatív DNS károsodás, az ivóvíz huminanyag tartalma - és a pajzsmirigy betegségek közötti kapcsolatot tanulmányoztuk. Dolgozatunk elso része idos populáción végzett pajzsmirigy vizsgálatainkat tartalmazza: két hosszmetszeti vizsgálatot végeztünk mérsékelten jódszegény területen élo, krónikus betegségekben szenvedo, hospitalizált idosek pajzsmirigy szurésére, a pajzsmirigy funkció és a mortalitás kapcsolatára vonatkozóan? valamint egy keresztmetszeti tanulmányt különbözo jódellátottságú területen élo idosekrol, amelyben a golyva és a Tg, a Tg/TSH hányados kapcsolatát vizsgáltuk. Az értekezés második része terhesek pajzsmirigy muködését vizsgáló
keresztmetszeti
tanulmányunkat
tartalmazza.
Nagy
esetszámú, összehasonlító epidemiológiai vizsgálatot végeztünk Magyarországon, különbözo jódellátottságú területen élo terhesek pajzsmirigy muködésének felmérésével. A terhes csoportokat a pajzsmirigy funkciós parameterek, vizelet jódürítés, pajzsmirigy volumen, pajzsmirigy peroxidáz ellenes antitest értékek alapján jellemeztük. Az értekezés harmadik része két kísérletes vizsgálatot tartalmaz: -
Az oxidatív DNS károsodás vizsgálata medulláris és papillaris rák szövetben immunhisztokémiai módszerrel?
2
-
Magyarországi ivóvízmintákban meghatározott huminanyag származékok és a golyva elofordulása közötti kapcsolat vizsgálata. Célkituzések
Részletesen
vizsgáltuk
humán
beteganyagon,
klinikai
vizsgálómódszerek segítségével az alábbi témaköröket: A. Lehetséges -e jódszegény területen élo geriátriai betegek pajzsmirigy szurése a hospitalizáció elso napján. B. Jódszegény területen élo geriátriai betegeknél észlelt pajzsmirigy dysfunctio és a mortalitás kapcsolata. C. Különbözo
jódellátottságú
területen
élo
egészséges
idoseknél a Tg, illetve a Tg/TSH arány diagnosztikai értéke golyva kimutatására. D. A pajzsmirigy funkciós paraméterek, az antiTPO pozitivitás felmérése
Magyarország
különbözo
jódellátottságú
területein élo terheseknél. Kísérleti körülmények között vizsgáltuk: E. Kimutatható-e oxidatív DNS károsodás (8-OHdG): a, differenciált pajzsmirigyrák szövetben b, tumoros és nem tumoros sejtkultúrán F.
Van-e kapcsolat az ivóvíz huminanyag tartalma és a golyva elofordulása között magyarországi ivóvízminták esetén?
3
Beteganyag és módszerek
Az
ismertetésre
kerülo
adatokat
viszonylag nagyszámú reprezentatív
különbözo
populációk
csoportjainak vizsgálata
során nyertük. Hosszmetszeti vizsgálat történt: A. 124 hospitalizált geriátriai betegen B. 93 geriátriai betegen Keresztmetszeti vizsgálatban dolgoztuk fel: C. 199 szociális otthonban élo, 60 év feletti személy D. 538 terhes adatait.
Vizsgálati módszerek ?
TSH: Corning magic TSH
?
Szabad thyroxin: Corning 1-FT4 magic RIA
?
Trijódthyronin: Corning magic RIA
?
Thyreoglobulin: Dynotest Tg Henning
?
Pajzsmirigy
peroxidáz
ellenes
antitest:
IMMUtest antiTPO Henning ?
Vizelet jodid meghatározás: Wawschinek és mtsai (1985) szerint
?
Pajzsmirigy Sonoline
ultrahang
vizsgálat:
Siemens
scannerrel
Pajzsmirigyvolument
4
számoltunk
történt. és
meghatároztuk a pajzsmirigy és az esetleges körülírt képletek echogenitását. ?
Az
idosek
általános
klinikai
állapotának
jellemzése a Katz Activity of Daily Living index-szel történt.
Az értékelések módszertana Az egyes vizsgálatokban a következo módszereket alkalmaztuk: -az
átlagok
különbségének
vizsgálata
t-teszttel
és
varianciaanalízissel (ANOVA) -korrelációszámítás és regressziós analízis -? 2 teszt -a vizsgált paraméterek diagnosztikai értékének vizsgálata az érzékenység, fajlagosság, pozitív és negatív prediktív érték számításával.
Kísérletes módszerek E.
A DNS addukt (8-OHdG) meghatározása: a,
differenciált
avidinnel,
pajzsmirigy
„OxyDNA”
kittel
rák és
szövetben: monoklonális
antitesttel. b, tumoros és nem tumoros, (UV besugarazott és nem besugarazott) sejtvonalon monoklonális antitesttel. F.
Az ivóvíz minták huminanyag származék tartalmának meghatározása Rezvani és
5
Klett által kidolgozott módszerrel történt.
Eredmények
Krónikus
betegségben
szenvedo,
hospitalizált
geriátriai
betegeknél: A. - A kiinduláskor subnormális TSH a nyomonkövetés során normálissá vált (13/30) vagy nem változott (17/30), a kiinduláskor supprimált TSH minden esetben supprimált maradt. -
Az összesen 5 esetben emelkedett kezdeti FT4 magas maradt a követés során.
-
A klinikai állapot változása és a TSH szint változása között nem volt összefüggés.
-
Kiinduláskor csak egy esetben nem volt kimutatható a latens hypothyreosis, és csak egy kiinduláskor normális FT4-u esetben igazolódott klinikai hyperthyreosis a követés során.
B. –
A
latens
hyperthyreotikus
hyperthyreostikus
esetek
esetek
(latens
és
és
az
kezelt
összes klinikai)
mortalitása nagyobb volt, mint az euthyreotikus betegeké (62%, 64% vs. 28% p<0,05). -
A kiinduláskor subnormális, de nem supprimált TSH szint esetén a mortalitás nem különbözött statisztikusan sem az euthyreotikus sem a hyperthyreotikus csoportoktól.
6
Szociális otthonokban élo idoseknél: C. - A különbözo jódellátottságú területeken a Tg/TSH arány jobban korrelá l a pajzsmirigy volumennel, mint a Tg önmagában. -
Azonban sem a Tg, sem a Tg/TSH arány érzékenysége, fajlagossága, pozitív és negatív prediktív értéke nem elegendo golyva jelenlétének biokémiai jóslására a vizsgált csoportokban.
-
Nem jódszegény területen a normális Tg és Tg/TSH arány prediktív értéke megfelelo golyva kizárására.
Terhesek vizsgálata: D. Fontosabb eredmények: - Nem volt különbség a jódszegény és a jó jódellátottságú területen élo terhesek jódürítése között. -
A pajzsmirigy dysfunctiok (18,2%) - különösen a latens dysfunkciók (16,4%) – viszonylag nagy arányban fordultak elo. Az I. trimeszterben a latens hyperthyreosis (I:16,1% vs. II:5,4% és III:8,1% p<0,001), a III. trimeszterben a latens hypothyreosis (III:9,7% vs. I:4,1% és II:0,8% p<0,001) elofordulása magasabb volt, mint a másik két trimeszterben.
-
Az antiTPO pozitivitás aránya viszonylag magas volt (15,3%) és az antiTPO pozitív esetek között nagyobb arányban fordult elo latens hypothyreosis, mint az antiTPO negatívoknál (6,7% vs. 2,3% p<0,05).
7
-
A TSH átlaga a III. trimeszterben volt a legmagasabb (I:1,4mU/l és II:1,5mU/l vs. III:2,2mU/l p<0,001).
-
A FT4 átlaga az I. trimeszterben volt a legmagasabb (I:15,1pmol/l vs. II:13,1pmol/l és III:12,5pmol/l p<0,001).
-
Normális TSH esetén az alacsony FT4 elofordulása magas (33/440, 7,5%), és trimeszterenként vizsgálva a III. trimeszterben fordult elo nagyobb arányban (I:3% és II:13% vs. III:18% p<0,001).
-
A terhességi hét és a FT3/FT4 arány között pozitív korreláció volt (r=0,22 n=202 p=0,0015).
-
A terhességi hét és a vizeletjódürítés között pozitív korreláció volt (r=0,13 n=294 p=0,025).
-
Az alacsony FT4 szinttel rendelkezok jódürítési átlaga alacsonyabb volt, mint a normális FT4 szintuek esetén (54,1?g/g kreatinin vs.75,5?g/g kreatinin p<0,001).
-
A Tg és a pajzsmirigy volumen között pozitív korreláció volt (r=0,28 n=54 p=0,036), és a Tg/TSH hányados jobban korrelált a pajzsmirigy volumennel mint a Tg (r=0,36 n=54 p=0,006).
-
Az antiTPO pozitív esetek TSH átlaga magasabb volt, mint antiTPO negatívak TSH átlaga (1,8mU/l vs. 1,4mU/l p<0,01), és emelkedett TSH esetén magasabb volt az antiTPO pozitívak aránya, mint a normális vagy supprimált TSH esetén (35,1% vs. 8,6% és 16,5% p<0,001).
8
Kísérletes vizsgálatainkban: E. - A vizsgált differenciált pajzsmirigyrák szövetekben kimutatható volt DNS addukt (8-OHdG), de a vártnál lényegesen kevesebb mennyiségben. -
A pozitív kontrollként alkalmazott sejtvonalakon (UV besugarazott tumoros és nem tumoros sejtvonal) számos jel volt detektálható.
F.
- A vizsgált ivóvízminták huminanyag tartalma és golyva elofordulási gyakorisága között nem volt összefüggés.
Következtetések, eredeti megállapítások
1. Az irodalomban eloször végeztük krónikusan beteg, hospitalizált idosek
pajzsmirigy
szurésének
follow-up
vizsgálatát
és
megállapítottuk, hogy ezen subpopulatio pajzsmirigy szurése már a kórházi felvételkor lehetséges és indokolt. 2. Longitudinális vizsgálatot végeztünk arra vonatkozóan, hogy vane kapcsolat a pajzsmirigy dysfunctio és a mortalitás között idos korban. Parle és mtsai-val megegyezoen supprimált TSH esetén mi is emelkedett mortalitást észleltünk, így a latens hyperthyreosis kezelését idos korban szükségesnek tartjuk. 3. Ellentétben Parle és mtsai eredményeivel, subnormális, de mérheto TSH esetén nem tapasztaltunk emelkedett mortalitást idos korban, sot kimutattuk, hogy a subnormális TSH nem utal hyperthyreosisra, hanem sok esetben valószínuleg az ún. „non-
9
thyroidal illness” következménye, mert a nyomonkövetés során gyakran rendezodnek. 4. Az irodalomban eloször igazoltuk nyomonkövetéses vizsgálattal, hogy idos korban euthyreosis esetén az antiTPO pozitivitás nem specifikus és nem indokolt az antitest meghatározás az idosek pajzsmirigy szurése esetén. 5.
Az
irodalomban
eloször
végeztünk
olyan
összehasonlító
epidemiológiai vizsgálatot, ahol azonos földrajzi régióban élo és csak jódellátottságukban különbözo idosek Tg értékének, valamint Tg/TSH hányadosának kapcsolatát vizsgáltuk a jódellátottsággal, valamint a golyvával. Megállapítottuk, hogy a golyva Tg-vel vagy Tg/TSH arány meghatározásával történo biokémiai szurése idos korban általánosan nem indokolt. 6. A Tg/TSH arány diagnosztikus értéke nem jobb a Tg diagnosztikus
értékénél
golyva
jelenlétének
jóslására,
még
jódszegény területen élo idoseknél sem, ahol gyakori a golyva és a pajzsmirigy autonomia elofordulása. 7. Nem jódszegény és különösen a jódgazdag területen élo idoseknél a TSH szurés Tg-vel történo kiegészítése hasznos lehet golyva kizárására. 8.
Az
irodalomban
eloször
végeztünk
olyan
összehasonlító
epidemiológiai vizsgálatot, ahol azonos földrajzi régióban élo és csak
jódellátottságukban
különbözo
terhesek
szurése
során
vizsgáltuk a pajzsmirigy funkció és a jódellátottság kapcsolatát. Megállapítottuk, hogy Magyarországon jó jódellátottságú területen is
10
alacsony a terhesek jódürítése, így jó jódellátottságú területen is indokolt a terhesek jódprofilaxisa. 9. Másokkal együtt megállapítottuk, hogy a terhesek pajzsmirigy funkció szurése indokolt az I. trimeszterben. 10. Másokkal együtt megállapítottuk, hogy indokolt a terhesek antiTPO szurése az I.trimeszterben, és antiTPO pozitivitás esetén a pajzsmirigy funkció szoros követése a terhesség során. 11.a. Megállapítottuk, hogy az oxidatív DNS károsodás (8-OHdG) kimutatható medullaris és papillaris pajzsmirigy rák szövetben, de b, mennyisége jelentosen elmarad az egyéb tumoros szövetekben (pl. tüdo, gyomor, colon) mért mennyiségtol, aminek az oka valószínuleg az, hogy differenciált pajzsmirigy rákban emelkedett az antioxidáns védo mechanizmus. 12. Magyarországi ivóvízminták huminanyag tartalma és a golyva elofordulási gyakorisága között nem volt összefüggés.
11
AZ ÉRTEKEZÉSSEL KAPCSOLATOS SAJÁT KÖZLEMÉNYEK JEGYZÉKE
I.
A. Radácsi, W. Bernard, J. Feldkamp, F.A. Horster, I. Szabolcs: Follow up of thyroid hormone parameters in chronically ill geriatric patients: screening for thyroid disorders at hospital justified. Exp Clin Endocrinol Diab, 108: 290-293, 2000. (I.F: 1,406)
II.
Andrea Radácsi, Orsolya Dohán, Gábor Kovács,
Wolfdieter
Bernard,
Joachim
Feldkamp, Franc A. Horster, István Szabolcs: Mortality rate of chronically ill geriatric patients with subnormal serum thyrotropin concentration. Endocrine, 20(3)April, 2003. (I.F:1,503) III.
I.K. Takáts, F.Péter, É. Rimanóczi, O. Dohán, J. Földes, J. Vadász, J. Feldkamp, G. Szilágyi, M. Góth, L. Kovács, A. Radácsi, I. Szabolcs: The blood spot thyrotropin method is not adequate to screen for hypothyroidism in the elderly living in abundant-iodine intake areas: comparison
to
sensitive
thyrotropin
measurements. Thyroid, 10: 79-85, 2000. (IF: 2,047)
12
EGYÉB KÖZLEMÉNYEK
IV.
Szabolcs I, Radácsi A: Hypothyreosis a háziorvosi gyakorlatban. Pajzsmirigybetegek postoperatív gondozása. Medicus Anonymus, 1: 15-17, 2001.
V.
Szabolcs I, Czirják S, Hubina E, Góth M, Tarko M, Bako B, Patkay J, Kovács L, Görömbei Z, Radácsi A, Kovács G, Szilágyi G: Thyrotropin-secreting pituitary adenomasdiagnosis and treatment in five case. Orv Hetil, 143: 1074-1077, 2002.
VI.
Rudolf Hoermann, Beate Quadbeck, Ulla Roggenbuck,
István
Szabolcs,
Johennes
Pfeilschifter, Wieland Meng, Kirsten Reschke, Klaus Hackenberg, Juergen Dettmann, Brigitte Prehn, Herbert Hirche, Klaus Mann and the Basedow
Study
Group*
(*A
Radácsi).
Relapse of Graves’ disease after successful outcome of antithyroid drug therapy: results of a prospective randomized study on the use of levothyroxine. Thyroid, 12: 1119-1127, 2002.
13
IDÉZHETO ABSTRACTOK ÉS TUDOMÁNYOS ELOADÁSOK
VII.
Radácsi A., Horster A., Bernard W., Szabolcs I.:
A
pajzsmirigyfunkciós
követése
hospitalizált
parameterek
krónikus
geriátriai
betegeknél. MEAT XVII. Kongresszusa, Pécs, Abstract Book: A 60., 1998. VIII.
Takáts I. K., Péter F., Rimanóczi É., Vadász J., Szilágyi G., Góth M., Kovács L., Dohán O., Kressinszky K., Radácsi A., Szabolcs I.: Jódban
gazdag
populáció
területen
szurése
szuropapíros
és
élo
idoskorú
hypothyreosisra: szenzitív
TSH
összehasonlítása. MEAT XVII. Kongresszusa, Pécs, Abstract Book, A 71., 1998. IX.
Takáts I. K., Szabolcs I., Földes I., Rimanóczi É.,
Góth
M.,
Kovács
L.,
Dohán
O.,
Kressinszky K., Radácsi A., Szilágyi G.: Hosszantartó thyreostatikus versus radiojód kezelés
idoskori
hyperthyreosisban.
nem
immun
MEAT
XVII.
Kongresszusa, Pécs, Abstract Book, A72., 1998.
14
X.
Radácsi A., Szabolcs I, Podoba J., Feldkamp J., Farkas I., Sajgó M., Dohán O., Góth M., Kovács L., Iván G., Tuu L., Szilágyi G.: A Tg/TSH
hányados
pajzsmirigystimuláció
mint jelzoje
a
különbözo
jódellátottságú területen élo idoseknél. MEAT XVIII. Kongresszusa, Miskolc-Lillafüred, Orv Hetil, 141: 1264, 2000. XI.
Fathi el I., Sasvári M, Rimanóczi É, Farkas I, Simon J, Góth M, Kovács L, Iván G, Radácsi A, Nyakas Cs, Wenzel B, Szabolcs I.: Plazma szelén glutation peroxidáz és pajzsmirigy hormon
paraméterek
különbözo
jódellátottságú területeken. MEAT XVIII. Kongresszusa, Miskolc-Lillafüred, Orv Hetil, 141: 1244, 2000. XII.
Radácsi A, Lévay Gy, Lellei I, Truszka F, Nyakas
Cs,
Histochemical
Góth
M,
detection
Szabolcs
I.:
of
8-
oxodeoxyguanosine (DNA adduct) in thyroid cancer tissue. Cytometry, 46: 211, 2001. XIII.
Rimanóczy É, Radácsi A, Takács IK, Dohán O, Kovács GL, Góth M, Kovács L, Szabolcs I.: In abundant iodine intake area subclinical hypothyroidism of elderly subjects is more
15
connected
to
iodine
itself
than
to
autoimmunity. 5th European Congress of Endocrinology, Turin, Italy, 2001. Abstract Book, P-843., 2001. XIV.
Radácsi A, Krizsán M, Takács IK, Kovács GL, Hubina E, Görömbey Z, Kovács L, Góth M,
Pocsay
G,
Szabolcs
I.:
Terhességi
pajzsmirigy funkció összehasonlító vizsgálata jódszegény és jódgazdag területen. MEAT XIX. Kongresszusa, Gyula, Orv Hetil, 143: 992, 2002.
KÖNYVFEJEZET
Góth Miklós, Radácsi Andrea, Szabolcs István: Multiplex endokrinopathiák. In: Tabularum Endocrinologiae, Budapest, 2002.
16
