Peranan imunomodulator untuk penanganan penyakit

Peranan imunomodulator untuk penanganan penyakit Rovina Ruslami, dr., SPPD, PhD Dept. Farmakologi dan Terapi FK Unpad

Sistem Imun •  Hampir semua penyakit berhubungan dengan sistem imun •  Sistim imun sangat berperan dalam patogenesis (& pengobatan) suatu penyakit. o  Inflamasi, Infeksi o  Penyakit autoimun, hipersensitifitas o  Keganasan

à Sistim imun dapat berubah (& dapat dimodulasi) •  Modulasi sistim imun: imunomodulator 5/21/12

NR_Imunomodulator_2012

2

…sehingga… Imunomodulator mempunyai posisi yang penting dan prospektif dalam penanganan suatu penyakit Sangat populer: -  Industri obat (25% obat baru di launch: imunomodulator)

-  Masyarakat …namun, ada beberapa hal yang perlu diingat bersama…

5/21/12


3

Imunomodulator •  Senyawa/zat yang membantu memodulasi / meregulasi sistim imun. •  Regulasi à proses menormalkan / mengoptimalkan o  Menekan (imunosupresan) o  Meningkatkan (imunostimulan) o  “toleransi” jaringan tubuh (tolerogen)

5/21/12


4

Imunostimulan (Defisiensi sistim imun) - HIV - Infeksi - Keganasan tolerogen

Imunosupresan Blok ko-stimulasi

5/21/12

- Transplantasi organ - Penyakit autoimun - Rh. arthritis NR_Imunomodulator_2012

5

Mekanisme kerja imunomodulator

5/21/12


6

Cascade yang kompleks dan rentan terhadap perubahan/perbedaan komposisi

5/21/12


7

Tahap-tahap utama dalam respon imun Pengenalan Ag oleh APC Produksi IL1 Ekspresi IL2 dan sitokin lainnya Proliferasi dan diferensiasi limfosit (T & B) 5/21/12


8

CD8 T cell

Antigen

Tc cells

IL-2 4

1 3

2

IL-2

IL-1 APC (macrophage, dendritic cell)

Activated CD4  cell

CD4  cell

4 Plasma cells

IL-2 B cell 5/21/12


9

Imunosupresan CD8 T cell

Antigen

Tc cells

IL-2 4

1 3

2

IL-2

IL-1 APC (macrophage, dendritic cell)


CD4  cell

4 Plasma cells

IL-2 B cell 5/21/12


10

Imunostimulan CD8 T cell

Antigen

Tc cells

IL-2 4

1

APC (macrophage, dendritic cell)

2

3

IL-1

IL-2 Other cytokines


CD4  cell

4 Plasma cells

IL-2 B cell 5/21/12


11

A. Imunosupresan

5/21/12


12

Kelainan imunologi •  Penolakan organ/jaringan transplan •  Penyakit autoimun •  Hipersensitifitas o  Reaksi imun berlebihan à kerusakan jaringan

•  Defisiensi imunologi o  HIV

5/21/12


13

Penolakan organ/jaringan transplan •  Allograft dari individu lain •  Xenograft dari spesies lain •  Penolakan/rejeksi jaringan…karena o   mengenal MHC II yang berbeda à Tc merusaknya o   juga mengeluarkan sitokin à makrofag o  Graft vs. host disease (bone marrow transplant)

5/21/12


14

5/21/12


15

Penyakit autoimun •  Patogenesis o  Hilangnya toleransi imunologi o  Aktivasi sel T dan sel B autoreaktif à kerusakan jaringan o  Ag asing yg menyerupai struktur/sel sendiri o  Infeksi o  Faktor genetik

•  Contoh: o  SLE o  Rh, arthritis 5/21/12


16

Konsep pengobatan Sistim imun mempertahankan dan berpartisipasi dalam autoimunitas/hipersensitifitas/ dan penolakan organ transplan

Pencegahan/pengobatan bisa diupayakan melalui pengenalan benda asing Respon imun terhadap diri sendiri à autoimunitas / hipersensitifitas

Pemberian imunosupresan dapat mengendalikan kondisi dengan dasar diatas 5/21/12


17

Imunosupresan 1.  Glukokortikoid (menghambat produksi sitokin) o 

Prednison

2.  Inhibitor kalsineurin (inhibitor sel T spesifik - menghambat proses signaling) o  o 

Cyclosporine Tacrolimus

3.  Antiproliferatif/antimetabolik (sitotoksik) o  o 

Cyclophosphamide, Azathioprine MTX, mycophenolate mofetil (MMF)

4.  Antibodi o 

5/21/12

Muromonab CD3, ATG (antithymocyte globin), Rho(D) immuneglobin, Efalizumab NR_Imunomodulator_2012

18

Obat imunosupresan

Inhibitor sekresi sitokin

Inhibitor sel T spesifik - inhibisi signaling

prednison

5/21/12


Sitotoksik - Inhibisi proliferasi

antibodi

19

H sel T spesifik (Cyclosporin)

Antimetabolik (Azathioprine)

Tc

IL-‐2

IFNγ

IL-‐2R

H sekresi sitokin (Steroids)

Th

CD4

APC

proliferation

Tc

CD8

TCR-‐CD3

MHC-‐II

MHC-‐I

TCR-‐CD3

Tc

Mφ

Graft cells

5/21/12


20

a. Glucocorticoid Inhibisi ekspresi gen IL1 & TNF Penurunan aktivasi sel T Fungsi netrofil (kemotaksis) menurun Produksi Ab menurun Release kinin & pro-inflamatory cytokines menurun

5/21/12


21

a. Glucocorticoid •  Menurunkan reaksi imun dari hulu à selular & humoral •  Satu sisi: efektif/daya supresi kuat •  Namun…lebih banyak efek samping o  Hambatan pertumbuhan pada anak2 o  Katarak (10%) o  Gangguan tulang o  Diabetes o  Hiperlipidemia o  Hipertensi o  Mudah terinfeksi 5/21/12


22

b. Inhibitor sel T spesifik •  Cyclosphorine, tacrolimus, sirolimus •  Bekerja di sel  à inhibisi signaling (calcineurin) à H proliferasi sel T dan skeresi IL2 •  indikasi: transplantasi organ •  bioavailabilitas oral: + 50% •  metabolisme via CYP system •  namun: toksisitas (!)

5/21/12


23

c. Sitotoksik/antimetabolik •  Antineoplastik yang juga akan menginhibisi proliferasi limfosit (sel T & B) à supresi sumsum tulang •  Contoh: o  Azathioprine (imuran) à prodrug nucleotid anti-metabolite o  Cyclophosphamide (cytoxan) à BM transplantation o  MTX à menghambat dihydrofolate reductase o  Mycophelonate mofetil à renal transplantation

5/21/12


24

d. Antibodi sbg imunosupresan •  Antithymocyte Ab (thd Ag di permukaan sel T) –  Lymphocyte/thymocyte immune globulins à lisis sel T & blok respon sel T –  Anti-CD3 monoclonal Ab àdeplesi sel T

•  Anti TNF-α Ab (Entanercept) •  Rh(D) immune globulin •  Rituximab (thd CD20 di sel B) –  Penyakit autoimun –  NHML

CD19

slg

CD20 CD22

DR

B lymphocyte

•  Dll, dll.. 5/21/12


25

Pemberian Imunosupresan 1.  Pencegahan penolakan organ/jaringan transplan 2.  Pengobatan penyakit autoimun 1.  2.  3.  4. 

Lupus Rh. Arrthritis Chron’s disease Multiple sclerosis

3.  Pengobatan keganasan 5/21/12


26

B. Imunostimulan

5/21/12


27

Prinsip umum… •  Stimulasi imunitas selular dan / humoral pada pasien dengan defisiensi imun •  Derajat stimulasi relatif kecil •  Tetapi imunostimulan tidak hanya untuk pasien dgn defisiensi imun saja….

5/21/12


28

Kondisi klinis yang memerlukan… •  Imunodefisiensi (HIV) •  Infeksi •  Keganasan/Ca

5/21/12


29

Imunostimulan: jenis-jenis a. Bacteria-derived products

• 

BCG

b. Synthetic drugs

• 

Levamisole, IMiDs

c. Cytokines

•  •  • 

Intravenous immune globulin (IVIG) Immunostimulatory MAbs

• 

ILs, CSFs, TNFs, IFNs IL-2 (with or without LAKs) IFN-γ enhances antigen presentation and NK activity, favors 1 responses G-CSF

5/21/12


30

a. bacterial-derived product : BCG •  •  •  • 

Bacille Calmette-Guerin(BCG) Dari strain m.tb yang dilemahkan Merangsang release TNF-α dari makrofag Indikasi: Ca bladder

•  Toksisitas: o  Hipersensitifitas, syok, o  Demam o  Immune-complex disease 5/21/12


31

b. Synthetic drugs •  Levamisole-HCl o  Anti helminth o  Stimulasi limfosit, granulosit & makrofag à restore fungsi sel T& B o  Indikasi: Ca colon (dengan 5-FU)

•  IMiDs (Revimid, actimid) o  ≈ thalidomide o  M.O.A ? à aktifasi sel T, NK; produksi IL2 o  Indikasi: myeloma (in clinical trials)

5/21/12


32

Sistim imun & keganasan •  Hewan tanpa elemen sistim imun à Ca •  Manusia dengan defek sistim imun à Ca •  Sel Ca menghasilkan protein spesifik –dikenal oleh sistem imun (sbg Ag) •  Dasar pengobatan Ca dengan imunostimulan: stimulasi sel T

5/21/12


33

5/21/12


34

5/21/12


35

c. cytokines •  Interleukin (IL)

o  IL2 à berikatan dengan IL2-R di sel T à proliferasi & diferensiasi sel T o  meningkatkan efek antitumor sel Tc dan sel NK o  Indikasi: Melanoma

•  Colony Stimulating Factors (CSF) o  G-CSF (untuk netropenia e.c kemoterapi) o  GM-CSF (pasien dengan transplantasi sum-sum tulang)

•  Interferon (IFN) o  IFN-α (anti kanker) o  IFN-β (kasus relaps MM) o  IFN-γ (peny. Granulomatosis kronik) 5/21/12


36

Penggunaan IFN •  IFN-α (dari lekosit) o  Anti viral, anti proliferatif o  Melanoma maligna, renal cell Ca, kaposi’s sarcoma

•  IFN-β (dari fibroblas) o  Anti viral, anti proliferatif o  Multiple sclerosis relaps

•  IFN-γ (dari limfosit) o  Merangsang sel NK dan makrofag o  Peny. Granulomatosis kronik 5/21/12


37

•  Intra venous immune globines (IVIG) o  Imunisasi pasif - berisi IgG (tidak ada IgM) o  Terapi pengganti pada kasus penyakit defisiensi imun primer

•  Immunostimulatory mAbs o  Menghancurkan sel tumor dan menghambat pertumbuhan sel yang pro-angiogeik o  Merangsang respon imun spesifik untuk tumor o  Masalah: toksisitas

5/21/12


38

Beberapa hal yang perlu dipertimbangkan

5/21/12


39

•  Imunomodulator: stimulan/supresan? o  Pada kondisi tertentu bisa menjadi “pisau bermata dua” o  Imunomodulator dari bahan alam (à kompisisi dan processing dapat mempengaruhi efek)

•  Anggapan bahwa: o  Peningkatan dosis à efek lebih besar? àTIDAK SELALU o  Yang mahal lebih berkhasiat? à BELUM TENTU o  Bermanfaat juga pada orang yang sehat (pencegahan) à ??

•  Pemakaian yang lama : toksik ? 5/21/12


40

•  Imunomodulator bekerja parsial à efeknya relatif kecil •  Imunomodulator & Infeksi o  Makin banyak bukti dan makin tinggi minat o  Peranan antimikrobial masih ada (terapi kausal) o  Imunomodulator sebagai terapi tambahan (complementary therapy)

•  Pengembangan imunomodulator o  Sumber dari alam: tanaman, binatang, mikrobial (probiotik) ataupun sintetis 5/21/12


41

•  Penemuan imunomodulator baru atau pengembangan yang sudah ada à DAPAT MELENGKAPI pengobatan yang sudah ada saat ini •  Pengembangan imunomodulator hendaklah juga melewati proses penelitian yang menyeluruh (pre klinik dan uji klinik) à informasi tetang safety & eﬃcacy yang lengkap dan valid (bagi dokter dan pasien) •  Pemahaman lebih baik mengenai molecular MOA memberi peluang dalam pengembangan imunomodulator dimasa y.a.d

5/21/12


42

Peranan imunomodulator untuk penanganan penyakit

Recommend Documents