Ti n j a u a np u s t a k a PENYAKIT MIELOPROLIFERATIF
Ma d ePu t r aSe d a n a , T. I v o n eW u l a n s a r i Di v i s i –Su b . Ba g . He ma t o l o g i On k o l o g i Me d i k La b . –SM F Pe n y a k i t Da l a m FK Un a i r–RSU DrSu t o moSu r a b a y a
SUM M ARY M YELOPROLI FERATI VE DI SORDER My e l o p r o l i f e r a t i v ed i s o r d e r( M PD)r e p r e s e n tag r o u po fd i s e a s ema r k e db yc e l l u l a rp r o l i f e r a t i o no fo n eo rmo r e h a e ma t o l o g i cs t e m c e l l swh i c hi n c l u d ep o l y c y t h e mi av e r a ,e s s e n t i a lt h r o mb o c y t h e mi a ,c h r o n i ci d i o p a t h i cmy e l o f i b r o s i swi t h my e l o i d me t a p l a s i a /M M M ,h y p e r e o s i n o p h i l l i cs y n d r o me /HES,u n c l a s s i f i e d my e l o p r o l i f e r a t i v ed i s e a s e /UMp d ,c h r o n i c my e l o g e n o u sl e u k e mi a/CM L a n dc h r o n i cn e u t r o p h y l i cl e u k e mi a/CNL.Th ei n c i d e n c ea n dp a t h o g e n e s i sa r es t i l lu n k n o wn . Ch r o n i c i t y wh i c ha l t e r a b l et oa g g r e s s i v ep h a s eb e c o me a c u t el e u k e mi aa n dc l o n a lc y t o g e n e t i ca b n o r ma l i t i e si ne r y t h r o b l a s t , n e u t r o p h y l , b a s o p h y l , ma c r o p h a g e , me g a k a r y o c y t e sa n dBl y mp h o c y t e s , b u tn o ti nf i b r o b l a s ta r ec h a r a c t e r i s t i c so ft h ed i s e a s e . Ha e ma t o p o e i s i si sma r k e db ya u t o n o mi c a l l yg r o wt ha n d my e l o i dh y p e r p l a s i ai nb o n ema r r o w.Bo n ema r r o w a s p i r a t i o ns h o w t r i l i n e a g eh y p e r c e l l u l a r i t y .Th ec o mp l i c a t i o n si n c l u d et h r o mb o t i cp h e n o me n o n ,mi c r oa n d ma c r o v a s c u l a ra r t e r i e st h r o mb o s i s , b l e e d i n gp h e n o me n o n ,h y p e r c a t a b o l i s m a n dt r a n s f o r ma t i o ni n t oa c u t e my e l o g e n o u sl e u k e mi a /AM L.Ps e u d o c o a g u l o p a t h y , p s e u d o h y p e r k a l e mi a , p s e u d o h y p e r a c y d p h o s p h a t e mi a , p s e u d o h y p o g l i c e mi aa n dp s e u d o h y p o x e mi ac a nb es e e n . Ke y wo r d s :M PD, c o mp l i c a t i o n s
Pa t o g e n e s i sp e n y a k i t i n i ma s i hb e l u mj e l a ss a mp a i
PENDAHULUAN
s a a ti n is e me n t a r ad a t ay a n ga d ame n u n j u k k a nb a h wa Pe n y a k i tmi e l o p r o l i f e r a t i f/ mieloproliferative
p e n y a k i ti n it e r u t a mat e r j a d ip a d ak e l o mp o ku mu r4 0 -
d is ord er / M PD me r u p a k a ns e k e l o mp o kp e n y a k i t y a n g
6 0t a h u nd a nl e b i hb a n y a k me n g e n a iwa n i t a( 1 , 4k a l i
d i t a n d a id e n g a np r o l i f e r a s is e l u l e rd a r is a t ua t a ul e b i h
l i p a td a r ip r i a ) . I n s i d e n s is e s u n g g u h n y ad a r ik e l o mp o k
g a l u rs e lh e ma t o l o g i k( y a n gb e r b e d ad e n g a nl e u k e mi a
p e n y a k i ti n it i d a kd i k e t a h u id e n g a np a s t i .DiAme r i k a
a k u t ) . Ad ab e b e r a p ap e n d a p a t t e n t a n gp e n y a k i t p e n y a k i t 1
y a n gt e r ma s u kk e l o mp o ki n i .Ca s c i a t o me n y a t a k a n b a h waM PD me n c a k u pp e n y a k i t p o l i s i t e mi av e r a( PV) , t r o mb o s i t e mi ae s e n s i a l( TE) , mi e l o f i b r o s i si d i o p a t i k k r o n i kd e n g a n me t a p l a s i ami e l o i d /M M M , s i n d r o ma h i p e r e o s i n o f i l i k /SHE,d a np e n y a k i tmi e l o p r o l i f e r a t i f y a n gt i d a kd a p a td i k l a s i f i k a s i k a n /UM PD s e me n t a r a kl a s i f i ka s i W HO
me nya t a ka n ba hwa l e uke mi a
mi e l o g e n o u sk r o n i k /LM K d a nl e u k e mi an e t r o f i l i k k r o n i kj u g at e r ma s u kd a l a mk r i t e r i ak e l o mp o kp e n y a k i t i n i .Ra s s o lh a n y a me ma s u k k a n PV,TE,M M M 1 , 2
a l a m k e l o mp o kp e n y a k i t i n i . LM K d
Pe n y a k i tM i e l o p r o l i f e r a t i f M ad e Pu tra S ed an a, T . I von e Wu lan s ari
d a n
. 3 0 0k a s u sb a r u LM K ( > 50 % Se r i k a td i t e mu k a n+ 4 k a s u sM PD/ t a h u n )d a n51 7k a s u sPV/ 1 j u t ap e n d u d u k s e t i a pt a h u n n y as e me n t a r ai n s i d e n s ip e n y a k i tTE d a n M Ft i d a kd i k e t a h u i d e n g a np a s t i . LM K d a p a t t e r j a d i p a d a s e mu ar a sd e n g a nf r e k u e n s i y a n gh a mp i r s a mas e me n t a r a i n s i d e n s i PV d iJ e p a n gs a n g a tr e n d a h ,y a i t ub e r k i s a r a n t a r a2 k a s u s / 1j u t ap e n d u d u k / t a h u n .DiAme r i k a Se r i k a t d i t e mu k a nf a k t ab a h wat e r d a p a t 24 0 0p e n d e r i t a 2
LM K y a n gme n i n g g a l s e t i a pt a h u n . Pa d ak e l o mp o kp e n y a k i ti n it e r d a p a tk e s a ma a n d a l a m h a lma n i f e s t a s ip a t o l o g i kd a nk l i n i sp e n y a k i t
55
dimana kelompok penyakit ini biasanya bersifat kronis
proliferasi seluler dari satu atau lebih galur sel
yang sewaktu-waktu dapat berubah ke fase agresif
hematologik. Dalam hal eritropoisis, secara in vitro
menjadi leukemia akut. Pada beberapa pasien dapat
diketahui bahwa darah atau sumsum tulang penderita
ditemukan keadaan yang tumpang
PV mampu membentuk eryth ropoietin c olony-forming
tindih dimana hal
ini dapat menyulitkan penegakan diagnosis. kepustakaan
ini
dimaksudkan
untuk
2
Tinjauan
unit / eryth ropoietin CFU tanpa bantuan ex og enous
meninjau
eryth ropoietin / EPO. Data yang ada mengatakan bahwa
kepustakaan terbaru tentang penyakit-penyakit yang
kadar EPO pada penderita PV (biasanya) rendah. Para
termasuk kelompok penyakit mieloproliferatif menurut
ahli menduga bahwa peningkatan proses eritropoisis
kriteria WHO.
pada PV kemungkinan terjadi secara otonom atau terjadi oleh karena adanya peningkatan sensitivitas terhadap PATOGENESIS
kadar EPO yang rendah. Adanya ekspresi berlebihan / overex pression dari Bc l-x l (suatu inhibitor apoptosis)
Seperti
telah
dikemukakan
sebelumnya,
pada penderita PV juga dianggap sebagai penyebab
patogenesis penyakit ini masih belum jelas. Penelitian
terjadinya survival sel-sel galur eritroid yang tidak
yang yang dilakukan dengan menggunakan metode
b e rg a n t u n g
pemeriksaan enz im G-6PD ( gluc ose-6-phosphate
didapatkan peningkatan eryth roid b urst-formingunits /
d e hy d ro ge n a s e ) , analisa sitogenetik dan metode
BFU-Es atau endog enous eryth roid c olonies / EEC pada
molekuler membuktikan bahwa kelompok penyakit ini
PV, TE dan MMM dimana BFU-Es ini bersifat lebih
muncul dari satu stem sel hematopoitik pluripotensial
sensitiv terhadap g rowthfac tors.
tunggal, bersifat klonal dan neoplastik. Klonalitas dapat terjadi pada tingkat sel stem yang berbeda.
1
terhadap
EPO.
Secara
in
vitro
juga
1-3
Peningkatan granulositopoisis pada semua penyakit yang tergolong MPD menimbulkan netrofilia
Melalui pemeriksaan analisa kromosom dapat
dan hiperplasia mieloid dalam sumsum tulang. Khusus
diketahui bahwa abnormalitas sitogenetik klonal dapat
pada penderita PV dan TE, dapat ditemukan ekspresi
dijumpai pada sel-sel eritroblast, netrofil, basofil,
berlebihan dari polyc yth emia rub ra vera g ene-1 / PRV-
makrofag, megakaryosit dan turunan dari limfosit B,
1 (yang merupakan anggota dari superfamily uPAR).
tetapi tidak dijumpai pada fibroblast. Abnormalitas
PRV-1 juga diekspresikan dengan tinggi pada granulosit-
kromosom ini dijumpai pada + 20% penderita PV (delesi
granulosit yang dirangsang oleh g ranuloc yte c olony-
20qatau 13qatau trisomi 8atau 9 ) dan + 35 % penderita
stimulating fac tor (G-CSF). Pemeriksaan kuantifikasi
MMM (delesi 20qatau 13qdan partial trisomy 1q ) pada
PRV-1 mRNA dapat dipakai untuk membedakan PV dan
saat terdiagnosis. Frekuensi abnormalitas kromosom ini
TE dari penyakit-penyakit sekunder yang menyebabkan
semakin meningkat, khususnya pada penderita-penderita
eritrositosis atau trombositosis.
yang mendapatkan kemoterapi. Khusus untuk SHE, bila
Pada
proses
1
megakaryositopoisis,
CFU
pada pemeriksaan analisa kromosom ditemukan
megakariosit penderita TE menunjukkan peningkatan
abnormalitas maka diagnosis berubah menjadi leukemia
jumlah dan kemampuan bertumbuh secara otonom /
1
eosinofilik kronis.
tanpa bantuan growth fac tor yang menyebabkan
Hematopoisis pada MPD umumnya ditandai
peningkatan kadar trombopoitin dan penurunan ekspresi
dengan pertumbuhan otonom dan hipersensitivitas sel-
reseptor trombopoitin (Mpl). Penurunan ekspresi Mpl
sel progenitor terhadap g rowth fac tors.
ini merupakan ciri khas penyakit PV, MMM dan TE.
disinggung
56
sebelumnya,
MPD
Seperti telah
ditandai
dengan
1
Hematopoisis ekstrameduler selalu terjadi pada hati dan
J
Peny Dalam, Volume 8
Nomor 1 Januari 2007
limpa penderita MMM dan menyebabkan terjadinya
peningkatan jumlah dan ukuran megakaryosit dimana
hepatosplenomegali. Akan tetapi, berbeda dengan
sitoplasma terlihat matur dengan inti multilobuler.
MMM,
bukanlah
Megakaryosit cenderung berkelompok dalam sumsum
merupakan ciri dari TE dan splenomegali yang sering
tulang sementara selularitas sumsum tulang terlihat
terjadi pada penderita PV tidak selalu mencerminkan
normal atau sedikit meningkat.
hematopoisis
ekstrameduler
1-3
MPD dapat menimbulkan komplikasi berupa
adanya hematopoisis ekstrameduler (kecuali bila terjadi pada stadium lanjut). Hasil
1,3
fenomena trombotik, trombosis arteri mikrovaskuler,
pemeriksaan
sumsum
tulang
semua
fenomena perdarahan, hiperkatabolisme (ditandai
penderita MPD menunjukkan adanya hiperselularitas
dengan hiperurisemia dan hiperurikosuria), transformasi
yang seringkali bersifat ‘ trilineage’. Peningkatan jumlah
menjadi leukemia mielogenous akut / LMA. Keadaan
dan ukuran megakaryosit yang sangat besar terlihat pada
semu berupa pseudokoagulopati, pseudohiperkalemia,
semua tahapan penyakit TE dan MMM serta pada PV.
pseudohiperasidfosfatemia, pseudohipoglikemia dan
Peningkatan retikulin terlihat pada semua jenis penyakit
pseudohipoksemia dapat dijumpai pada penyakit ini.
1
MPD sementara fibrosis kolagen hanya terjadi pada POLISITEMIA VERA / PV
MMM, sebagian penderita PV dan sebagian kecil penderita TE. Fibrosis kolagen yang terjadi bukan
PV merupakan penyakit akumulasi sel yang
merupakan bagian intrinsik dari ekspansi klonal akan tetapi hal ini berkaitan erat dengan peningkatan jumlah
seringkali bersifat indolen, familial dan berdurasi lama
megakaryosit displastik dan dihasilkan dari pelepasan
dengan angka mortalitas + 2 kali dari orang normal dan
growth factor yang tidak sesuai dari klonal megakaryosit
rata-rata usia harapan hidup + 12 tahun dari sejak
dan trombosit dimana pelepasan growth factor ini
terdiagnosa. Pada keadaan panmielosis, megakariosit
menyebabkan peningkatan deposisi bermacam-macam
merupakan galur sel yang berproliferasi dengan
glikoprotein interstisial dan membrane basalis, termasuk
menonjol.
1
Tanda dan gejala yang timbul biasanya disebabkan
kolagen tipe I, III, IV dan V. Hasil
pemeriksaan
1,3
sumsum
tulang
MMM
oleh peningkatan hematokrit (menimbulkan gejala
terutama menunjukkan gambaran fibrosis kolagen
plethora), hiperviskositas (menimbulkan gejala sakit
dengan jumlah megakaryosit yang meningkat dimana
kepala,
megakaryosit bersifat atipikal, imatur dan lebih besar
penglihatan,
dari
klaudikasio dan infark miokard), splenomegali,
normal.
Selain
itu
juga
terjadi
hiperplasia
diz z iness,
vertigo,
serangan
tinnitus,
stroke,
angina
gangguan pectoris,
dijumpai
hepatomegali, pruritus, urtikaria dan gout. Manifestasi
neovaskularisasi yang bermakna, bahkan pada keadaan
trombotik dan perdarahan menjadi penyebab kematian
granulopoisis
awal sekalipun.
netrofilik
dan
sering
1
1,3,4
yang biasa terjadi pada penderita penyakit ini.
Ciri khas dari PV adalah hiperplasia sumsum tulang yang bersifat trilineage dimama galur eritroid
Diagnosis PV ditegakkan berdasarkan criteria di bawah ini:
merupakan galur yang paling menonjol, megakariosit
Kriteria kategori A
terlihat membesar, berkelompok, matur dan pleiomorfik
A1
Peningkatan hematokrit > 25 %
dengan nukleus multilobuler dan adanya BFU-Es atau
A2
Tidak didapatkan penyebab polisitemia sekunder
EEC (dapat ditemukan pada hampir 100% penderita).
A3
Terdapat splenomegali yang ‘ palpable’
Sementara itu, TE memiliki karakteristik berupa adanya
A4
Clonality mark er
Penyakit Mieloproliferatif Made Putra Sedana, T. Ivone Wulansari
57
Kriteria kategori B
hematokrit pada kadar pada wanita dan
≤ 45% pada laki-laki, ≤ 42% ≤ 36% pada wanita hamil.
B1
Trombositosis : angka trombosit > 400.000/ul
B2
Granulositosis : netrofil > 10.000/ul
B3
Splenomegali yang didapatkan melalui
anagrelide, interferon-
pemeriksaan skening isotop / ultrason
fosfor radioaktif (32P), alkilating agents dan
B4
2.
3.
1
mielosupresif
dengan
α,
menggunakan
hidroksiurea, preparat
pipobroman.
Penurunan kadar eritropoitin dan peningkatan BFU-Es
Te r a p i
Pemberian aspirin dosis rendah sebagai anti platelet agent.
Yang perlu diperhatikan pada penggunaan kriteria
4.
Terapi suportif terhadap hiperurisemia (dengan
ini adalah bahwa:
pemberian alopurinol), manifestasi perdarahan
-
Kadar hematokrit diperiksa melalui pemeriksaan
(dengan pemberian transfusi trombosit), manifestasi
yang menggunakan pelabelan eritrosit dengan 51Cr,
trombotik (dengan pemberian antikoagulan, antara
kecuali bila kadar hematokrit > 60%,
lain : low molecular-weight heparin / LMWH dan
-
-
dapat
warfarin), pruritus (dengan pemberian histamine
diaplikasikan secara klinis untuk membuktikan
blockers, preparat besi sulfat dosis rendah dan
adanya PV dan
kolestiramin atau dengan psoralen-activated
Ti d a k
ada
pemeriksaan
klonal
yang
Butir B4 tidak dapat diaplikasikan secara luas serta
ultraviolet light therapy), splenomegali simtomatis.
1
tidak spesifik untuk PV2.
Hal penting yang harus diperhatikan dalam Diagnosis pasti PV ditegakkan bila didapatkan:
menghadapi penderita dengan PV, yaitu bahwa setiap
-
Kategori A1 dan A2 dan salah satu dari A3 atau A4
intervensi pembedahan, termasuk splenektomi, pada
atau
penderita penyakit ini sebaiknya dihindari oleh karena
Kategori A1 dan A2 dan salah satu dari kriteria B
bahaya
-
komplikasi
perdarahan
dan
trombotik.
Disamping itu, splenektomi pada PV dapat memicu Penyakit ini dibagi menjadi 4 fase, yaitu:
hepatomegali progresif dan meningkatkan resiko
1.
transformasi menjadi LMA.
Fase eritrositik yang ditandai dengan eritrositosis
1,4
persisten yang memerlukan flebotomi regular selama 5-25 tahun. 2.
Spent phase yang ditandai dengan periode remisi yang panjang, trombositosis dan lekositosis persisten,
3.
4.
TROMBOSITEMIA ESENSIAL / TE
Nama lain untuk penyakit ini adalah trombositosis
splenomegali dan fibrosis ringan sumsum tulang.
esensial, trombositemia hemoragika, trombositosis
Fase mielofibrotik yang ditandai dengan peningkatan
hemoragika, trombositemia idiopatik dan trombositosis
retikulin dan osteosklerosis sumsum tulang dan dapat
idiopatik. Faktor etiologi yang berhubungan dengan
disertai sitopenia sehingga menampilkan gambaran
penyakit ini adalah paparan terhadap tuff (suatu bahan
seperti
bangunan yang biasa digunakan di Italia Tengah dan
MMM.
FAse terminal.
1
Italia Selatan) dan cat rambut warna hitam.
Insidensi penyakit ini tidak diketahui dengan Penatalaksanaan medis untuk penderita PV berupa:
pasti. Jumlah kasus yang terdeteksi di Amerika adalah
1.
6000 kasus / tahun dengan kemungkinan bahwa jumlah
58
Flebotomi yang ditujukan untuk menjaga kadar
J
Peny Dalam, Volume 8
Nomor 1 Januari 2007
kasus yang sebenarnya mungkin beberapa kali lipat
3.
Pemeriksaan
sumsum
tulang
menunjukkan
daripada yang terdeteksi. Di Minessota Tenggara
hiperselularitas
didapatkan angka insidensi sebesar 238 kasus / 100.000
megakaryosit dengan hasil pemeriksaan sitogenetik
penduduk / tahun. Penyakit ini lebih banyak didapatkan
yang menunjukkan adanya kromosom Philadelphia
pada usia tua
tanpa disertai rearrangement gen BCR/ABL dan
dan hanya 20% yang terjadi pada usia <
40 tahun. Pada usia tua tidak ada perbedaan insidensi
dan
peningkatan
jumlah
1
tanda-tanda mielodisplasia.
antara wanita dan pria sementara pada usia yang lebih muda wanita lebih banyak terkena. Usia harapan hidup
Prinsip penatalaksanaan penderita TE adalah
10 tahun (di Amerika) tidak berbeda bermakna dengan
melakukan observasi tanpa intervensi. Intervensi berupa
populasi normal dan kematian pada penderita ini
terapi milesupresif hanya diberikan bila terdapat
biasanya disebabkan oleh komplikasi trombotik.
1,5,6
komplikasi berupa trombosis. Bila terjadi trombosis,
Manifestasi TE yang paling sering berupa
intervensi diberikan untuk mencapai jumlah trombosit
peristiwa trombotik, embolik atau hemoragik, akan tetapi
< 600.000/mmk dan bila masih tetap terjadi trombosis
sebagian penderita (25-33%) tidak menunjukkan gejala
maka harus dilakukan penyesuaian dosis untuk mencapai
pada saat terdiagnosa. Gejala neurologis berupa sakit
nilai normal angka trombosi. Preparat yang digunakan
kepala (paling sering) dan nyeri pada jari tangan dan
sama
kaki yang meningkat dengan adanya rangsang panas
pipobroman. IFN-
maupun dingin, disartria, vertigo, dizzines, migraine,
oleh karena dianggap tidak bersifat teratogenik. Anti
sincope, skotoma dan kejang
5,6
serta gejala lain berupa 1
pruritus (10-15% kasus) juga dapat dijumpai.
dengan
yang
digunakan
pada
P V,
kecuali
α direkomendasikan untuk ibu hamil
platelet agent dosis rendah dapat digunakan untuk mengontrol manifestasi trombosis, akan tetapi hal ini
Peningkatan faktor risiko trombosis didapatkan
masih bersifat kontroversial.
pada penderita berusia > 70 tahun, perokok berat, pernah
1
Tromboferesis merupakan tindakan emergensi
mengalami komplikasi trombotik sebelumnya dan bila
yang
memiliki faktor risiko kardiovaskuler lain seperti
menyelamatkan nyawa penderita dari trombositosis berat
1
sering
dilakukan
(di
luar
negeri)
untuk
hipertensi, obesitas dan lain-lain. Abortus pada trimester
dimana tindakan ini juga dapat memperbaiki gejala
I (dikarenakan infark plasenta) terjadi pada 35% wanita
perdarahan dan juga dapat diberikan pada ibu hamil
penderita TE yang hamil, meskipun demikian, jarang
karena tidak mempengaruhi keadaan klinis ibu hamil
terjadi manifestasi perdarahan pada penderita TE yang
maupun janinnya.
1
hamil dan penurunan jumlah trombosit dapat terjadi pada penderita TE yang dapat menjalani kehamilannya dengan baik. Lima puluh lima persen penderita TE berhasil ‘selamat’ dalam menjalani kehamilannya.
MIELOFIBROSIS IDIOPATIK KRONIK DENGAN METAPLASIA MIELOID /
MMM
5,6
Nama lain penyakit ini adalah metaplasia mieloid Kriteria diagnosis TE meliputi:
agnogenic, mielofibrosis dengan metaplasia mieloid dan
1.
Jumlah trombosit > 1 juta / mmk yang bersifat
mielofibrosis idiopatik kronik.
2.
Ti d a k
Proliferasi pada
keadaan panmielosis yang terjadi pada penyakit ini
persisten. ada
2,7,8
penyebab
lain
dari
trombositosis
didominasi oleh galur sel megakaryosit monoklonal dan
tanda-tanda
fibroblast poliklonal. Faktor etiologi yang berkaitan
defisiensi Fe, keganasan, perdarahan saluran cerna).
dengan penyakit ini adalah paparan radiasi dan faktor
(misalnya:
riwayat
splenektomi,
Penyakit Mieloproliferatif Made Putra Sedana, T. Ivone Wulansari
59
familial. Kriteria diagnosis untuk penyakit ini mencakup: -
-
Splenomegali.
5.
Pemeriksaan imunologik menunjukkan abnormalitas berupa adanya antibodi monoclonal (10% kasus),
Adanya leukoeritroblastik (eritrosit berinti dan
kompleks
granulositosis), anisositosis dan poikilositosis pada
hiperglobulinemia poliklonal, faktor rheumatoid dan
pemeriksaan hapusan darah
antinuclear antibody serta memberikan hasil (+) pada
tepi.
Jumlah hematokrit yang normal (dengan pemeriksaan
imun
sirkulasi
(>
pemeriksaan direct Coomb’s test
50%
kasus),
1
(20% kasus).
51Cr) -
-
Pemeriksaan aspirasi sumsum tulang : fibrosis pada
Ta n d a d a n g e j a l a y a n g t e r j a d i m e r u p a k a n
> 1/3 daerah cross sectional . Fibrosis tidak bersifat
manifestasi anemia dan splenomegali. Serempat kasus
sekunder oleh karena penyebab lain.
bersifat asimtomatik dalam waktu lama meskipun tanpa
Ti d a k
ada
kromosom
Ph1
dan
tidak
ada
1
terapi.
Tanda dan gejala lain yang dapat ditemukan
berupa demam, penurunan berat badan dan nyeri tulan.
diseritropoisis.
Beberapa sindroma yang dapat dijumpai pada penyakit Kriteria
diagnostik
osteosklerosis
ini adalah mielofibrosis akut (dikenal dengan LMA tipe
mencakup adanya lesi sklerotik yang dibuktikan dengan
M7), hipertensi portal, tumor-tumor hematopoitik
adanya
ekstrameduler dan dermatosis netrofilik.
gambaran
untuk
‘patchy
o s t e o s k l e ro s i s ’ p a d a
pemeriksaan rontgent daerah pelvis, vertebra dan tulang 1,2
panjang disertai kriteria diagnostik untuk MMM.
Hasil
harapan
hidup
berkisar
antara
4-5
1,7,9
tahun
Usia sejak
terdiagnosa dan kematian biasa diakibatkan oleh karena
pemeriksaan laboratorium penderita MMM biasanya
gagal jantung, infeksi, perdarahan (biasanya hanya
menunjukkan:
terjadi pada stadium lanjut) dan transformasi menjadi
1.
LMA.
Anemia sedang (pada 2/3 kasus) yang kemungkinan
1
disebabkan oleh eritropoisis yang tidak efektif, hemolisis autoimun, penyakit hemoglobin H atau
medis, transplantasi sumsum tulang, splenektomi dan
s y n d ro m e .
terapi radiasi. Terapi medis sebaiknya tidak diberikan
Pemeriksaan hapusan darah tepi menunjukkan
sampai penderita mengalami gejala oleh karena tidak
eritrosit berbentuk dakrosit / teardrop sel, ovalosit,
memperbaiki angka kelangsungan hidup penderita.
p a ro x y s m a l
2.
4.
60
hemoglobinuria
like
anisositosis, polikromasia dan eritrosit berinti yang
Bentuk terapi medis yang dimaksud adalah pemberian
patognomonis untuk
transfusi
MMM..
packed red cell / PRC, preparat androgen
Jumlah granulosit berkisar antara 10 ribu - 30 ribu/
(dengan fluoxymesterone atau danazol), glukokortikoid
mmk dengan jumlah blast dan promielosit <10%.
(prednison), asam folat, eritropoitin, kemoterapi (dengan
Lima
3.
Penatalaksanaan penderita terdiri dari terapi
belas
persen
penderita
mengalami
hidroksiurea dosis rendah, busulfan atau 6-tioguanin) 1
Tr a n s p l a n t a s i
sumsum
tulang
granulositopeni.
dan
Jumlah trombosit bervariasi (tergantung stadium
sebaiknya dipertimbangkan untuk penderita berusia <
penyakit) dengan morfologi yang abnormal.
40 tahun dan mempunyai saudara sekandung yang
Pemerikasaan aspirasi sumsum tulang menunjukkan
‘histokompatibel’.
thalidomide.
1
gambaran penurunan kandungan lemak, hyperplasia
Splenektomi bermanfaat untuk mengatasi nyeri
granulositik, peningkatan jumlah megakaryosit
akibat splenomegali dan sitopenia, akan tetapi terapi ini
displastik, fibrosis yang bersifat ‘patchy’ dan tersebar
harus dipertimbangkan dengan hati-hati oleh karena
serta penurunan jumlah retikulin.
dapat mengakibatkan hepatomegali progresif dan
J
Peny Dalam, Volume 8
Nomor 1 Januari 2007
meningkatkan resiko terjadinya transformasi blastik.
adalah:
Indikasi splenektomi adalah rasa tidak nyaman persisten
1.
oleh karena splenomegali / infark limpa, anemia hemolitik
refrakter
peningkatan
(dimanifestasikan
frekuensi
kebutuhan
dengan
Peningkatan persisten jumlah eosinofil absolut (>1500/mmk) selama > 6 bulan.
2.
transfusi),
Tidak didapatkan parasit, alergi atau penyebab lain dari eosinofilik.
trombositopenia refrakter yang tidak disertai tanda-tanda
3.
Terdapat tanda-tanda keterlibatan sistim organ.
koagulasi
4.
Tidak didapatkan abnormalitas kromosom.
intravaskuler
diseminata,
keadaan
1
hiperkatabolik yang tidak responsive terhadap terapi mielosupresi dan hipertensi porta yang menyebabkan pecahnya varises.
1,7
adalah keterlibatan sistem organ hematopoitik, kardiak,
Terapi radiasi dapat diberikan setiap hari dengan dosis
kecil
dan
Keterlibatan sistem organ yang dimaksud disini
polineuropati sensori daerah perifer), paru (batuk non
splenomegali masif yang tidak dapat menjalani
produktif kronis) dan kulit (urtikaria, angioedema, papul
splenektomi dan sebagai terapi paliatif terhadap nyeri
eritem, nodul eritem atau ulkus mukosa). Sistem
tulang
hematopoitik memberikan gambaran eosinofilia
periostitis,
untuk
neurologik (tromboemboli otak, ensefalopati dan
keadaan
akibat
diindikasikan
tumor
hematopoisis
ekstrameduler dan asites oleh karena metaplasia mieloid pada peritoneum.
1
persisten, anemia
normositik normokromik dan
hiperplasia mieloid dimana 25-75% dari sel-selnya berupa eosinofil yang mengalami
pergeseran ke kiri
SINDROMA HIPEREOSINOFILIK / SHE DAN
dalam hal maturitasnya. Manifestasi pada sistem kardiak
LEUKEMIA EOSINOFILIK KRONIK
dapat berupa nekrosis miokard, thrombus pada ventrikel dan atrium, regurgitasi katup mitralis dan trikuspidalis
SHE
merupakan
penyakit
idiopatik
yang
serta kardiomiopati restriktif yang diakibatkan oleh
dikarakteristikkan dengan adanya eosinofilia dalam
fibrosis endomiokardial (biasanya terjadi setelah + 2
darah dan sumsum tulang dan infiltrasi jaringan oleh
tahun post eosinofilia persisten). Splenomegali,
eosinofil-eosinofil yang relative matur dimana Infiltrasi
manifestasi reumatologik (berupa nyeri sendi, efusi dan
ini
fenomena Raynaud), gastritis eosinofilik, enterokolitis
menyebabkan
disfungsi
o rg a n
yang
bersifat
multisistim. Sembilan puluh persen penderita merupakan
eosinofilik, hepatitis kronik eosinofilik dan sindroma
laki-laki berusia 20-50 tahun. Sampai saat ini masih
Budd-Chiari eosinofilik juga dapat dijumpai pada
belum diketahui penyebab pasti dari sindroma ini,
penderita SHE ini.
meskipun demikian ada dugaan bahwa granulocyte-
1
Angka kelangsungan hidup penderita bervariasi,
macrophage colony stimulating factor / GMCSF, IL-5
tergantung pada efek penyakit terhadap organ-organ
dan IL-7 berperanan dalam proses disregulasi yang
yang terkena. Di Amerika, angka kelangsungan hidup
mengakibatkan produksi berlebihan dari eosinofil ini.
1,10
selama 5, 10 dan 15 tahun berturut-turut adalah sebesar
Perbedaan antara SHE dan leukemia eosinofilik kronik
75, 40 dan 40%. Adanya gagal jantung atau angka lekosit
adalah ada / tidak adanya klonalitas eosinofil. Bila tidak
> 90 ribu / mmk menandakan prognosis yang buruk.
terdapat klonalitas eosinofil, maka penderita didiagnosis
Sama
halnya
dengan
TE
dan
1
MMM,
SHE dan bila didapatkan maka diagnosis berubah
penatalaksanaan pada penderita SHE juga bersifat
menjadi leukemia eosinofilik kronik. Kriteria yang
observasional dan terapi ditangguhkan sampai terdapat
digunakan untuk menegakkan diagnosis penyakit ini
tanda-tanda keterlibatan sistim organ. Terapi dengan
Penyakit Mieloproliferatif Made Putra Sedana, T. Ivone Wulansari
61
kortikosteroid merupakan terapi yang paling efektif pada
Kromosom
Ph1
ini
dapat
dijumpai
pada
penderita ini dan disarankan untuk dihentikan bila
eritroblast, megakaryosit, granulosit, monosit dan
didapati peningkatan manifestasi disfungsi sistim organ
sebagian besar limfosit, tetapi tidak ditemukan pada sel-
atau bila jumlah eosinofil sudah mendekati normal.
sel non hematopoitik. Penderita LMK yang memberikan
Sitotoksika (hidroksiurea, vinkristin atau klorambusil)
hasil (-) pada pemeriksaan kromosom Ph1 menampilkan
dapat diberikan bila gagal dengan terapi kortikosteroid.
gambaran yang berbeda dengan LMK yang tipikal
Lekoferesis tidak banyak bermanfaat oleh karena jumlah
dimana perbedaan dijumpai dalam hal prognosis
eosinofil akan segera mencapai kadar sebelumnya dalam
penyakit yang lebih jelek, kecenderungan mengenai
beberapa hari setelah lekoferesis. Pemberian obat-obatan
anak-anak usia muda atau usia tua, jumlah hitung lekosit
antitrombotik seperti aspirin dan warfarin masih bersifat
dan trombosit yang lebih rendah, skor NAP yang lebih
kontroversial oleh karena belum terbukti peranannya.
1
tinggi dan adanya imaturitas seri mieloid pada sediaan hapusan sumsum tulang. Hal ini menimbulkan dugaan
LEUKEMIA MIELOGENOUS KRONIK / LMK
bahwa LMK dengan kromosom Ph1 (-) mungkin merupakan suatu jenis penyakit lain yang berbeda
Berbeda dengan klasifikasi menurut WHO dan Rassol
(2004),
25% penderita leukemia limfoblastik akut / LLA dan
LMK kedalam kelompok penyakit
2% penderita LMA berusia dewasa dimana hal ini
leukemia kronik bersama-sama dengan leukemia
memperburuk prognosis penyakit. Sebagian dari
limfositik kronik / LLK, hairy cell leukemia dan
penderita itu merupakan penderita LMK yang tidak
leukemia mielomonositik kronik / LMMK oleh karena
terdiagnosa pada saat berada dalam fase kronik.
Casciato
berpendapat
dan
Casciato
dengan LMK. Kromosom Ph1 juga dapat dijumpai pada
(2004)
mengelompokkan
Foon
bahwa
adanya
1,11,12
penanda
Penyebab penyakit ini masih belum jelas sampai
kromosomal berupa kromosom Ph1 dan rendahnya
saat ini. Meskipun demikian paparan terhadap radiasi
aktifitas neutrophil alkaline phosphatase / NAP yang
dan benzene telah diketahui dapat meningkatkan risiko
didapatkan pada LMK membedakan penyakit ini dengan
menderita penyakit ini. Di Amerika Serikat, insidensi
kelompok penyakit MPD lainnya.
1,11
penyakit ini adalah 1,5 / 100.000 pnduduk / tahun dimana
Kromosom Ph1 terbentuk akibat translokasi DNA
sebagian
besar
mengenai
usia
pertengahan
dan
lengan panjang kromosom 9 dan 22 / t(9:22)(q34; q31).
merupakan 20% dari seluruh leukemia yang ditemukan
Translokasi ini menyebabkan pemendekan kromosom
pada kelompok usia dewasa.
1,4,11,13
22 dan perpindahan letak suatu onkogen yang disebut
Sekitar 30% penderita tidak menunjukkan gejala
abl dimana abl ini berpindah dari lengan panjang
pada saat terdiagnosa sementara sisanya menunjukkan
kromosom 9 ke region bcr (breakpoint cluster region)
gejala-gejala yang tidak spesifik seperti rasa cepat lelah,
pada lengan panjang kromosom 22 dan menimbulkan
fatigue, malaise, anoreksia, penurunan BB, abdominal
gena fusi bcr-abl yang menghasilkan suatu protein mutan
discomfort dan rasa cepat kenyang yang disebabkan
tirosin fosfokinase dengan bentuk yang lebih panjang
hepatosplenomegali.
(biasanya p210bcr-abl). Ekspresi protein mutan ini
mengalami gejala hipermetabolik berupa demam ringan
mengganggu
dan
dan hiperhidrosis. Pada pemeriksaan fisik dapat
menyebabkan berkembangnya ‘fenotip’ LMK pada
ditemukan anemia, splenomegali dan sternal tenderness.
individu yang bersangkutan melalui suatu proses yang
Gejala dan tanda-tanda lekostasis dan hiperviskositas
signal
pathways
1,4,11-13
masih belum jelas dimengerti.
62
yang
ada
Sebagian
kecil
penderita
berupa gangguan mikrosirkulasi pada paru, otak, mata,
J
Peny Dalam, Volume 8
Nomor 1 Januari 2007
telinga atau penis dapat terjadi pada 15% penderita 3
dimana
tidak ada sama sekali didapatkan pada >90% penderita.
gejala
Hiperurisemia, hiperurikosuria, peningkatan aktifitas
yang timbul dapat berupa takipneu, dispneu, sianosis,
enzim asam laktat dehidrogenase, peningkatan kadar
dizziness, bicara pelo, penurunan kesadaran, gangguan
vitamin B12 terikat juga sering dijumpai pada penyakit
penglihatan (pandangan kabur & dobel, distensi v.
ini. Pemeriksaan sumsum tulang menggambarkan
dengan jumlah lekosit > 300 ribu/mm
retinalis, perdarahan retina dan edema papil) dan gangguan pendengaran (tinitus atau tuli).
1,4,11
Secara klinis, penyakit ini terdiri dari 3 fase, yaitu
hiperselularitas (oleh karena hiperplasia sel-sel mieloid) dan fibrosis ringan. Megakariosit dapat normal atau mengalami peningkatan. Selain menunjukkan adanya
fase kronis yang ditandai dengan adanya remisi yang
kromosom
terlihat dari jumlah lekosit yang terkontrol, fase
menunjukkan adanya evolusi klonal kromosom ini
akselerasi (ditandai dengan jumlah lekosit yang sulit
(trisomi 8, 9, 19 atau 21, isokromosom 17 atau delesi
terkontrol, sel blast >15%, promielosit >30%, basofil >20%
dan
jumlah
trombosit
<100
ribu/mm3,
splenomegali dan anemia yang sulit terkontrol serta fibrosis sumsum tulang) dan fase akut / krisis blastik yang ditandai dengan adanya sel blast >30% pada pemeriksaan hapusan darah tepi maupun sumsum tulang serta infiltrasi ke kulit dan jaringan. Pada penderita yang mendapatkan terapi, fase kronis dapat berlangsung lama (2-3 tahun bila diterapi dengan hidroksiurea atau busulfan dan IFN-
α)
mencapai 9,5 tahun bila diterapi dengan
sementara fase akselerasi biasanya hanya
berlangsung beberapa bulan (usia harapan hidup 1-1,5 4
tahun setelah mengalami fase ini).
Perdarahan, petechiae dan ekimosis dapat menjadi gejala utama penderita yang berada pada fase akselerasi atau fase akut. Demam pada penderita ini biasanya menandakan adanya infeksi. Fase akut biasanya refrakter terhadap terapi.
4
pemeriksaan
retikulositosis, lekositosis
sampai >25 ribu/mm3 (kadang-kadang >100 ribu/mm3),
sitogenetik
dapat
kromosom Y) dimana hal ini biasanya didapati pada penderita yang berada pada fase akselerasi atau fase akut.
4,14
Te r a p i
ditujukan
hematologik, sitogenetik mencapai
kesembuhan
untuk
mencapai
remisi
dan molekuler dan untuk serta
perpanjangan
usia
penderita. Terapi terbaru ditujukan langsung untuk menghambat aktifitas protein mutan tirosin fosfokinase bcr-abl dengan pemberian preparat imatinib mesylate. Terapi lain (bersifat mielosupresif) dapat dilakukan dengan pemberian hidroksiurea dan busulfan.
4
medikasi pilihan adalah pemberian IFN-
dimana
α
Terapi
preparat ini diberikan setelah terjadi remisi hematologik. Transplantasi sumsum tulang harus dipertimbangkan untuk penderita usia muda (<55 tahun) yang memiliki donor dengan HLA yang cocok dan sebaiknya dilakukan dalam waktu 1 tahun setelah terdiagnosa atau gagal mencapai remisi sitogenetik sempurna / bermakna dengan pemberian IFN-
Hasil pemeriksaan laboratorium menunjukkan penurunan hemoglobin,
Ph1,
α selama 1 tahun.
4
Lekoferesis dilakukan bila jumlah lekosit > 300 ribu/mm3. Terapi ini dapat menurunkan jumlah lekosit dengan cepat dan aman serta mengurangi gejala
granulositosis pada semua tahap diferensiasi (mieloblast,
lekostasis, hiperviskositas dan infiltrasi jaringan, akan
mielosit dan metamielosit) yang masih didominasi oleh
tetapi hasil dari terapi ini hanya berlangsung sementara.
netrofil matur dengan hipersegmentasi dan peningkatan
Untuk mendapatkan hasil yang lebih lama, terapi
kadar basofil.
Kadar limfosit biasanya berada dalam
lekoferesis harus dikombinasi dengan kemoterapi
batas normal sementara angka trombosit bervariasi dari
sitoreduktif.
rendah sampai mencapai 1 juta/mm3, bahkan kadang-
dilakukan pada penderita dengan splenomegali yang
3 4,14
kadang mencapai 5-7 juta/mm
Penyakit Mieloproliferatif Made Putra Sedana, T. Ivone Wulansari
.
NAP yang rendah atau
4
Splenektomi dan terapi radiasi dapat
sangat besar dan menyebabkan nyeri persisten.
4,14
63
Keputusan pemilihan terapi didasarkan pada usia
galur sel hematologik (yang berbeda dengan leukemia
penderita, adanya donor sumsum tulang dengan HLA
akut). Beberapa pendapat memasukkan polisitemia vera
yang cocok dan skor Sokal. Penghitungan skor Sokal
(PV), trombositemia esensial (TE), mielofibrosis
dilakukan pada penderita berusia 5-84 tahun dengan
idiopatik kronik dengan metaplasia mieloid (MMM),
menggunakan rumus : rasio hazard =( 0,011 (usia - 43)
sindroma
hipereosinofilik (SHE) dan
leukemia
+ 0,0345 (ukuran limpa - 7,5cm) + 0,188 [ (hitung
eosinofilik kronik, leukemia mielogenous (LMK), dan
trombosit
leukemia netrofilik kronik ke dalam kelompok penyakit
/ 700)2 – 0,563 ]+ 0,0887 (% blast dalam
darah – 2,1). Skor ini terdiri dari 3 kategori, yaitu risiko rendah (skor < 0,8),
risiko sedang (skor 0,8-1,2) dan
ini. Patogenesis dan insidennya belum diketahui dengan jelas. Penelitian yang yang dilakukan dengan
4
resiko tinggi (>1,2).
menggunakan metode pemeriksaan enzim G-6PD (glucose-6-phosphate
LEUKEMIA NETROFILIK KRONIK
d e h y d ro g e n a s e ) ,
analisa
sitogenetik dan metode molekuler membuktikan bahwa Leukemia netrofilik kronik merupakan penyakit
kelompok penyakit ini muncul dari satu stem sel
yang jarang ditemukan. Jumlah kasus yang berhasil
hematopoitik pluripotensial tunggal, bersifat klonal dan
dideteksi sampai saat ini tidak mencapai 150 kasus
neoplastik. Klonalitas dapat terjadi pada tingkat sel stem
dimana sebagian besar ditemukan pada penderita
yang berbeda.
Hal ini
PV merupakan penyakit dengan hiperplasia
menimbulkan dugaan bahwa penyakit ini merupakan
sumsum tulang yang bersifat trilineage dimama galur
bagian dari penyakit lain dimana netrofilia yang terjadi
eritroid merupakan galur yang paling menonjol.
pada para penderita ini disebabkan oleh sitokin abnormal
Sedangkan TE yang paling menonjol tampak adanya
yang dihasilkan oleh tumor yang ada atau merupakan
peningkatan jumlah dan ukuran megakaryosit dimana
1,2
keganasan lain, khususnya mieloma multiple.
sitoplasma terlihat matur dengan inti multilobuler dalam
2
respon inflamasi abnormal.
Penyakit ini mirip dengan LMK dan merupakan
sumsum tulang sementara selularitas sumsum tulang
salah satu diagnosa banding dari LMK. Perbedaan
terlihat normal atau sedikit meningkat. Pada MMM
dengan LMK adalah hasil pemeriksaan sitogenetik yang
terjadi proliferasi pada keadaan panmielosis yang terjadi
normal pada penderita ini. Diagnosa penyakit ini harus
pada penyakit ini didominasi oleh galur sel megakaryosit
dipikirkan bila mendapati penderita dengan kecurigaan
monoklonal dan fibroblast poliklonal, sedangkan SHE
LMK yang menunjukkan gambaran netrofilia matur non
ditandai adanya eosinofilia dalam darah dan sumsum
1
klonal
dan
tidak
ditemukan
penyebab lain
dari
tulang dan infiltrasi jaringan oleh eosinofil-eosinofil
netrofilianya. Apabila penyakit ini ditemukan pada
yang relative matur. LMK termasuk dalam penyakit
penderita keganasan lain (misalnya mieloma) maka
leukemia kronik dengan adanya penanda kromosomal
diagnosis harus ditegakkan dengan hasil pemeriksaan
berupa
sitogenetik yang menggambarkan keganasan mieloid.
2
kromosom
Ph1
dan
rendahnya
aktifitas
neutrophil alkaline phosphatase / NAP, dan leukemia neutrofil kronik menunjukkan gambaran netrofilia matur
RINGKASAN Penyakit mieloproliferatif / mieloproliferative disorder / MPD merupakan sekelompok penyakit yang ditandai adanya proliferasi seluler dari satu atau lebih 64
non klonal dan tidak ditemukan penyebab lain dari netrofilianya. Komplikasi
MPD
dapat
berupa
fenomena
trombotik, trombosis arteri mikrovaskuler, fenomena
J
Peny Dalam, Volume 8
Nomor 1 Januari 2007
perdarahan,
hiperkatabolisme
(ditandai
2004.p.2273-84.
dengan
hiperurisemia dan hiperurikosuria), transformasi menjadi
8.
leukemia mielogenous akut / LMA. Keadaan semu
JL.
Polycythemia
vera
and
other
mieloproliferative diseases. In: Kasper DL et al,
berupa pseudokoagulopati, pseudohiperkalemia,
editors.
pseudohiperasidfosfatemia, pseudohipoglikemia dan
H a r r i s o n ’s
medicine. 16
pseudohipoksemia juga dapat terjadi.
DAFTAR
Spivak
th
principles
of
internal
ed. New York: McGraw-Hill
Medical Publishing Division; 2005.p.626-31. 9.
RUJUKAN
Greer JP et al. Acute Myeloid Leukemia in Adults. In Wintrobe’s Clinical Hematology. 11
1.
2096-142.
Casciato DA, editor. Manual of clinical oncology. th
ed.
Philadelphia: Lippincott Williams &
10.
Wilkins; 2004.p.496-513. 2.
11.
th
12.
ed. Philadelphia: Lippincott Williams &
Rabinowitz I, Larson RS. Chronic myeloid th
leukemia. Wintrobe’s clinical hematology. 11
Besa EC, Woermann U. Chronic myelogenous
2004.p.2235-58.
A.
Essential
thrombocytosis.
http://
13.
Wetzier M et al. Acute and chronic myeloid leukemia. In: Kasper DL et al, editors. Harrisson’s
www.emedicine. Updated 12/17/2004
th
principles of internal medicine. 16 6.
ed.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins;
2004. Lal
th
Wilkins; 2004.p.480-95.
leukemia. http://www.emedicine. Update 9/ 9/
5.
Foon KA, Casciato DA. Chronic leukemia. In:
5
ed. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins; 2004.p.2258-72. 4.
ed. Philadelphia : Lippincott
Casciato DA, editor. Manual of clinical oncology.
Means RT. Polycythemia vera. Wintrobe’s clinical hematology. 11
th
Williams & Wilkins; 2004.p.2096-142.
Vardiman JW. The World Health Organization
Blood 2002;100:2292-302. 3.
Lacy P. The human eosinophil. Wintrobe’s clinical hematology. 11
(WHO) classification of the myeloid neoplasms.
ed.
Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkin,
Casciato DA. Myeloproliferative disorder. In:
5
th
Lal A. Agnogenic metaplasia with myelofibrosis.
ed. New York:
McGraw-Hill; 2005.p.631-41.
http://www.emedicine. Updated 12/20/2004 14. 7.
Clark
AD,
Wi n t r o b e ’s
Wi l l i a m s Clinical
WL.
Myelofibrosis.
H e m a t o l o g y.
11
th
ed.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins;
Penyakit Mieloproliferatif Made Putra Sedana, T. Ivone Wulansari
Lichtman MA et al. Idiopathic myelofibrosis (agnogenic myeloid metaplasia). Williams manual th
of hematology. 6
ed. Singapore: McGraw-Hill;
2003.p.259-67.
65
