PENGARUH PEMBERIAN WARFARIN SELAMA 7 HARI TERHADAP STATUS HIPERKOAGULASI PENDERITA ULKUS KAKI DIABETIK

PENGARUH PEMBERIAN WARFARIN SELAMA 7 HARI TERHADAP STATUS HIPERKOAGULASI PENDERITA ULKUS KAKI DIABETIK

BAGIAN / SMF ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN USU / RS H ADAM MALIK MEDAN DESEMBER 2008 – JUNI 2009

TESIS

OLEH NINA KARMILA

DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA RSUP H ADAM MALIK / RSUD DR PIRNGADI MEDAN 2009

Nina Karmila : Pengaruh Pemberian Warfarin Selama 7 Hari Terhadap Status Hiperkoagulasi Penderita Ulkus Kaki Diabetik, 2010.

DIAJUKAN DAN DIPERTAHANKAN DI DEPAN SIDANG LENGKAP DEWAN PENILAI BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA DAN DITERIMA SEBAGAI SALAH SATU SYARAT UNTUK MENDAPATKAN KEAHLIAN DALAM BIDANG PENYAKIT DALAM

Pembimbing Tesis

( Dr. Dairion Gatot, SpPD-KHOM )

( Dr. Dharma Lindarto, SpPD-KEMD )

Disahkan oleh :

Ketua Departemen

Ketua Program Studi PPDS

Ilmu Penyakit Dalam

Ilmu Penyakit Dalam

Fakultas Kedokteran USU

Fakultas Kedokteran USU

( Dr. Salli R. Nasution, SpPD-KGH )

( Dr. Zulhelmi Bustami, SpPD-KGH )


DEWAN PENILAI

1. Prof. Dr. Sutomo Kasiman, SpPD, SpJP ( K ) 2. Dr. Sri Maryuni Sutadi, SpPD-KGEH 3. Dr.Abdurrahim Rasyid Lubis, SpPD-KGH 4. Dr. Zulhelmi Bustami, SpPD-KGH 5. Dr. Dharma Lindarto, SpPD-KEMD 6. Dr. Ermanta Ngirim Keliat, SpPD-KP


KATA PENGANTAR

Puji dan syukur penulis panjatkan ke hadirat Allah SWT yang telah memberikan kekuatan dan rahmatNya, sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis ini yang berjudul

: PENGARUH PEMBERIAN WARFARIN TERHADAP STATUS

HIPERKOAGULASI

PADA PENDERITA ULKUS KAKI DIABETIK, yang

merupakan persyaratan dalam menyelesaikan pendidikan dokter ahli dibidang Ilmu Penyakit Dalam pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan. Dengan selesainya karya tulis ini, maka penulis ingin menyampaikan terima kasih dan rasa hormat serta penghargaan yang setinggi-tingginya kepada: 1. Dr Salli R Nasution, SpPD-KGH, selaku Kepala Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU/ RSUP H. Adam Malik Medan yang telah memberikan kemudahan dan perhatian yang besar terhadap pendidikan penulis. 2. Dr Zulhelmi Bustami, SpPD-KGH dan Dr Dharma Lindarto, SpPD-KEMD sebagai ketua dan sekretaris program studi Ilmu Penyakit Dalam yang dengan sungguh-sungguh telah membantu dan membentuk penulis menjadi ahli penyakit dalam yang berilmu, handal dan berbudi luhur. 3. Prof. Dr. Lukman Hakim Zain SpPD, KGEH selaku ketua Departemen Ilmu Penyakit Dalam USU pada saat penulis diterima sebagai Peserta Program Pendidikan Dokter Spesialis yang telah memberikan kesempatan dan bimbingan dalam menyelesaikan pendidikan. 4. Prof. Dr. Harun Rasyid Lubis SpPD KGH, selaku Ketua TKP PPDS yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk diterima sebagai peserta Program Pendidikan Dokter Spesialis 5. Khusus mengenai karya tulis ini, penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada Dr. Dairion Gatot, SpPD KHOM selaku kepala Divisi Hematologi dan Onkologi Medik Departemen Ilmu Penyakit Dalam dan Nina Karmila : Pengaruh Pemberian Warfarin Selama 7 Hari Terhadap Status Hiperkoagulasi Penderita Ulkus Kaki Diabetik, 2010.

sebagai pembimbing tesis serta kepada Dr. Dharma Lindarto, SpPD KEMD sebagai pembimbing kedua tesis yang penulis rasakan benar-benar dengan tulus membantu penulis menyelesaikan penelitian dan karya tulis ini, hanya doa yang dapat penulis berikan kiranya berkat berlimpah dari Yang Maha Kuasa selalu beserta mereka dan keluarga. 6. Seluruh staf Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU/RSUD Dr Pirngadi/ RSUP H. Adam Malik Medan : Prof Dr Harun Rasyid Lubis, SpPD-KGH, Prof Dr T Renardi Haroen SpPD-KKV, MPH, Prof Dr Bachtiar Fanani Lubis, SpPD-KHOM, Prof Dr Habibah Hanum, SpPD-KPsi, Prof Dr Sutomo Kasiman SpPD-KKV, Prof Dr Azhar Tanjung, SpPD-KP-KAI-SpMK, Prof Dr Pengarapen Tarigan, SpPD-KGEH, Prof Dr OK Moehadsyah, SpPD-KR, Prof Dr Lukman Hakim Zain, SpPD-KGEH, Prof Dr M Yusuf Nasution, SpPDKGH, Prof Dr Azmi S Kar, SpPD-KHOM, Prof Dr Gontar A Siregar, SpPDKGEH, Prof Dr Harris Hasan, SpPD-SpJP(K), Dr Rusli Pelly, SpPD-KP (alm), Dr Nur Aisyah SpPD-KEMD, Dr A Adin St Bagindo SpPD-KKV, Dr Lufti Latief, SpPD-KKV, Dr Syafii Piliang, SpPD-KEMD, Dr T Bachtiar Panjaitan, SpPD, Dr Abiran Nababan, SpPD-KGEH, Dr H OK Alfien Syukran SpPD-KEMD (alm), Dr Betthin Marpaung, SpPD-KGEH, Dr Sri M Sutadi SpPD-KGEH, Dr Mabel Sihombing, SpPD-KGEH, Dr Salli R Nasution SpPD-KGH, Dr Juwita Sembiring, SpPD-KGEH, Dr Alwinsyah Abidin, SpPD, Dr Abdurrahim Rasyid Lubis, SpPD-KGH, Dr Chairul Bahri, SpPD (alm), Dr Mardianto, SpPD ,Dr Umar Zein SpPD-KPTI-DTM&H-MHA, Dr Yosia Ginting, SpPD-KPTI, Dr Refli Hasan SpPD-SpJP (FIHA)(K), Dr EN Keliat SpPD-KP, Dr Blondina Marpaung SpPD-KR, Dr Leonardo Dairy, SpPD-KGEH yang merupakan guru-guru penulis yang telah banyak memberikan arahan dan petunjuk kepada penulis selama mengikuti pendidikan. Nina Karmila : Pengaruh Pemberian Warfarin Selama 7 Hari Terhadap Status Hiperkoagulasi Penderita Ulkus Kaki Diabetik, 2010.

7. Dr Armon Rahimi, SpPD KPTI, Dr Heriyanto Yoesoef SpPD (alm), Dr R Tunggul Ch Sukendar, SpPD-KGH (alm), Dr Daud Ginting SpPD, Dr Tambar Kembaren SpPD, Dr Saut Marpaung SpPD, Dr Zuhrial SpPD, Dr Dasril Efendi SpPD KGEH, Dr Ilhamd SpPD, Dr Calvin Damanik, SpPD, Dr Zainal Safri, SpPD SPJP, Dr Rahmat Isnanta, SpPD, Dr Santi Safril, SpPD, Dr Soegiarto Gani SpPD, Dr Franciscus Ginting, SpPD, Dr Savita Handayani, SpPD, Dr. Hariyani Adin, SpPD, Dr. Endang, SpPD, Dr. Deske Muhadi, SpPD, dan Dr. Syafrizal Nasution SpPD sebagai dokter kepala ruangan / senior yang telah sangat banyak membimbing saya selama mengikuti pendidikan ini. 8. Rektor Universitas Sumatera Utara dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan izin dan menerima saya, sehingga dapat mengikuti pendidikan keahlian ini. 9. Direktur RSUP H Adam Malik Medan, RSUD Dr Pirngadi Medan dan Direktur RS Tembakau Deli Medan yang telah memberikan begitu banyak kemudahan dan izin dalam menggunakan fasilitas dan sarana Rumah Sakit untuk menunjang pendidikan keahlian ini. 10. Direktur RSUD Kota Langsa

yang telah memberikan kesempatan dan

bimbingan kepada saya selama ditugaskan sebagai Konsultan Penyakit Dalam di RSUD Kota Langsa dalam rangka pendidikan ini. 11. Kepada Drs Abdul Jalil Amri Arma, MKes yang telah memberikan bantuan yang tulus kepada penulis khususnya dalam metodologi penelitian ini. 12. Para sejawat PPDS-Interna, Paramedis dan seluruh karyawan/ti bagian Penyakit Dalam RSUD. Dr. Pirngadi dan RSUP. H. Adam Malik Medan : Lely Husna, Syariffruddin Abdullah, Yanti, Theresia, Fitri, Ita, Wanti, Sari, Tika dan Deni yang telah banyak membantu dan bekerjasama dengan baik selama ini. Nina Karmila : Pengaruh Pemberian Warfarin Selama 7 Hari Terhadap Status Hiperkoagulasi Penderita Ulkus Kaki Diabetik, 2010.

13. Para penderita rawat inap dan rawat jalan di SMF/Departemen Ilmu Penyakit Dalam RSUD. Dr. Pirngadi dan RSUP. H. Adam Malik Medan, karena tanpa mereka mustahil penulis dapat menyelesaikan pendidikan ini. 14. Buat para senior yang sangat membantu penelitian ini Dr Suhartono, SpPD, Dr Imelda Rey, SpPD, Dr Faizal Drissa Hasibuan SPPD. Untuk Class Mate penulis, Dr.Suvianto, Dr. Libya, dan Dr. Henny Syahrini, Dr. Suherdi, Dr. Eric Halim Sumampow SpPD, Dr. Wahyu Diansyah, Dr Jenda Maulana, yang memberi bantuan, dukungan dan dorongan selama menjalani pendidikan sehingga terjalin rasa persaudaraan yang erat. 15. Kepada kedua orang tua saya Dr Alex M. Zulkarnain ( alm ) dan Dr. Sri Banoen ( almh ), yang sangat saya kasihi, dan hormati tiada kata-kata yang dapat mengungkapkan perasaan hati, rasa terima kasih atas segala pengajaran, pengasuhan, dan semua yang telah diberikan pengorbanan jasa-jasa yang tiada mungkin terucap dan terbalaskan. 16. Kepada ke tiga abang saya yang telah banyak membantu, memberi semangat dan dorongan selama pendidikan, terimakasihku yang tak terhingga untuk segalanya. 17. Kepada kedua mertua saya yang telah banyak membantu memberi dukungan moril dan materil, rasa terima kasihku yang setinggi-tingginya.

Khusus untuk suamiku tercinta Dr Abu Almauzun Parnaungan Matondang, terima kasih yang tak terhingga saya ucapkan atas kesabaran, pengertian, keikhlasan, dukungan dan pengorbanan selama ini, yang memberikan kekuatan dan ketabahan kepada saya. Semoga dapat memberi kebahagiaan dan kesejahteraan bagi kita. Dan untuk anak-anakku Ivan Hamonangan Matondang, Raja Fattah Nabil Matondang dan Fawwaz Muammar Matondang, selama ini


merupakan pendorong dan pembangkit semangat dalam hidup untuk mencapai cita-cita yang lebih baik lagi. Sebenarnya masih banyak lagi kata ucapan terima kasih yang ingin penulis sampaikan buat berbagai pihak yang tidaklah mungkin disebutkan satu persatu, dan pada kesempatan ini izinkanlah penulis menyampaikan rasa terimakasih yang setulusnya secara menyeluruh. Akhirnya izinkanlah penulis memohon maaf yang sebesar-besarnya kepada semua pihak atas kesalahan dan kekurangan selama mengikuti pendidikan ini, semoga segala bantuan, dorongan dan petunjuk yang diberikan kepada penulis selama mengikuti pendidikan kiranya mendapat balasan dari Allah SWT . Amin ya Rabbal Alamin. Medan,

Oktober 2009 Penulis,

Dr. Nina Karmila


Abstrak Pengaruh Pemberian Warfarin selama 7 Hari terhadap Status Hiperkoagulasi Penderita Ulkus Kaki Diabetik. Nina Karmila, Dairion Gatot*, Dharma Lindarto** *Divisi Hematologi-Onkologi Medik, **Divisi Endokrinologi Metabolik, Departemen Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran USU-RSUP H Adam Malik Medan Latar belakang Ulkus kaki dan komplikasinya merupakan penyebab penting mortalitas dan morbiditas penderita diabetes. Diabetes mellitus akan disertai dengan keadaan protrombotik yaitu perubahan-perubahan proses trombosis dan fibrinolisis. Sampai saat ini penggunaan antikoagulan belum menjadi perhatian dalam penanganan ulkus kaki diabetik. Untuk itu kami ingin mengetahui efektifitas dari Warfarin dalam penanganan hiperkoagulasi pada ulkus kaki diabetik. Tujuan Untuk mengetahui adanya pemanjangan status koagulasi pada penderita ulkus kaki diabetik setelah pemberian warfarin dibandingkan dengan kontrol . Metode Dilakukan uji klinis dengan pemberian Warfarin 5 mg sehari selama 7 hari pada 16 subjek penderita ulkus kaki diabetik dengan status hiperkoagulasi dan dibandingkan parameter koagulasi ( rasio PT, INR, TT, aPTT, fibrinogen dan D dimer ) dengan 16 orang kontrol yang tidak mendapat Warfarin, Hasil Setelah 7 hari terapi didapatkan peningkatan rerata rasio INR ( p = 0,040 ) dan rerata rasio aPTT ( p = 0,016 ) pada subjek dibandingkan kontrol Kesimpulan Dijumpai pemanjangan status koagulasi yang signifikan setelah terapi warfarin 5 mg sehari selama 7 hari pada ulkus kaki diabetik dengan status hiperkoagulasi. Diperlukan penelitian lebih lanjut dengan jumlah sampel yang lebih banyak dan jangka waktu lebih lama untuk menilai efek Warfarin sebagai trombolitik pada status hiperkoagulasi pada penderita ukus kaki diabetik


Abstract The Effect of Warfarin Therapy for 7 Days on Hipercoagulation Status in Patients with Diabetic Foot Ulcer Nina Karmila, Dairion Gatot*, Dharma Lindarto** *Division of Hematology-Oncology,**Division of Endocrinology and Metabolic Internal Medicine Department Medical Faculty of North Sumatera University - Adam Malik Hospital Medan

Background Diabetic foot and its complication play roles in mortality and morbidity in diabetic patients. Thrombosis influence the impact in diabetic foot management. Diabetes will followed by prothrombotis state that change trhombolysis and fybrinolysis processes. One of therapy was by anticoagulant and anti platelet. Anticoagulant still doesn’t have attention in diabetic foot ulcer management. anticoagulation and as antiplatelet. Therefore we wanted to investigate the efffectiveness of Warfarins in diabetic foot ulcer management. Objective To assess the prolongation of hipercoagulation status in patients with diabetic foot ulcer after Warfarin treatment compared with control Method We conduct clinical trial on 16 subjects diabetic foot ulcer patients with hipercoagulation status and measured coagulation status parameter ( PT, INR, aPTT, TT, fibrinogen and D dimmer ) after oral Warfarin 5 mg a day for 7 days and compared with 16 controls. Results After 7 days therapy we had result prolongation of INR mean (p=0,040)and aPTT mean ( p = 0,016 ). Conclusion Oral Warfarin given for 7 days resulted prolongation of coagulation parameter. The further investigation with bigger samples and longer duration are needed to assses the effect of Warfarin.


DAFTAR ISI

Halaman Kata pengantar ......................................................................................

i

Abstrak ..................................................................................................

vi

Daftar isi ...............................................................................................

viii

Daftar tabel dan gambar..........................................................................

xi

Daftar singkatan ....................................................................................

xii

BAB I :

P E N D A H U L U A N ...............................................

1

BAB II :

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Hemostasis .....................................................................................

4

2.2. Patofisiologi Trombosis ..................................................................

8

2.3. Gangguan hemostasis pada Ulkus kaki diabetes ..............................

10

2.4. Peranan Warfarin ...........................................................................

12

2.5. Pemeriksaan penyaring hemostasis .................................................

17

BAB III :

PENELITIAN SENDIRI

3.1. Latar Belakang ..............................................................................

19

3.2. Perumusan Masalah ......................................................................

21

3.3. Hipotesa .......................................................................................

21

3.4. Tujuan Penelitian ..........................................................................

21

3.5. Manfaat Penelitian .......................................................................

21

3.6. Kerangka Konsepsional ................................................................

22

3.7. Bahan dan Cara 3.7.1. Desain Penelitian ................................................................

22

3.7.2. Definisi operasional ............................................................

22


3.7.2.1.DM tipe2 (Perkeni 2006) ......................................

22

3.7.2.2. Ulkus kaki diabetik ..............................................

23

3.7.2.3. Kriteria ulkus kaki diabetik menurut Wagner .......

23

3.7.2.4. Pemeriksaan penyaring hemostasis ......................

23

3.7.2.5. Hiperkoagulasi .....................................................

23

3.7.3. Waktu dan Tempat Penelitian ............................................

24

3.7.4. Populasi Terjangkau ...........................................................

25

3.7.5. Kriteria Inklusi ...................................................................

25

3.7.6. Kriteria Eksklusi ................................................................

25

3.7.7. Populasi dan Sampel ..........................................................

25

3.7.8. Cara Penelitian ...................................................................

26

3.7.9. Analisa Data .......................................................................

27

3.7.10. Kerangka Operasional ......................................................

28

BAB IV :

HASIL DAN PEMBAHASAN

4. 1. Hasil Penelitian ............................................................................

29

4.1.1. Karakteristik Subek Penelitian ............................................

29

4.1.2. Efek Terapi Warfarin selama 7 hari ...................................

31

4.1.3. Efek Samping .....................................................................

32

4.2 . Pembahasan ...................................................................................

33

BAB V :

KESIMPULAN DAN SARAN

5.1. K e s i m p u l a n .................................................................. ...........

37

5.2. S a r a n .............................................................................................

37


BAB VI :

DAFTAR PUSTAKA ..................................................

38

1.

Master Tabel .....................................................................................

45

2.

Lembaran Penjelasan Kepada Subjek................................... ............

47

3.

Formulir Persetujuan Penjelasan ....................................................

48

4.

Form Data Peserta Penelitian .........................................................

49

5.

Persetujuan Komite Etik .................................................................

50

6.

Daftar Riwayat Hidup ....................................................................

52

LAMPIRAN

DAFTAR TABEL Tabel 1. Karakteristik Dasar Subyek Penelitian.......................................28 Tabel 2. Data status koagulasi kedua kelompok sebelum dan sesudah pemberian lumbrokinase selama 7 hari....................................................29 Tabel 3. Data status koagulasi antara subjek dan kontrol setelah pemberian Warfarin ................................................................................30

DAFTAR GAMBAR Gambar 1. Skema sistem koagulasi dan fibrinolisis...............................14 Gambar 2. Mekanisme Kerja Warfarin pada sistem koagulasi dan fibrinolisis...............................................................................................15


DAFTAR SINGKATAN PAI-1

:

Plasminogen Activator Inhibitor -1

KPTT

:

kaolin partial thromboplastin time

PT

:

Prothrombine Time

INR

:

International Normalised Ratio

ADP

:

Adenosine di phosphate

ATP

:

Adenosine tri phosphate

vWF

:

von Willebrand factor

HMWK

:

High Molecular Weight Kininogen

PK

:

Pre kallikrein

PF.3

:

Platelet Factor 3

t-PA

:

tissue plasminogen aktivator (t-PA),

u-PA

:

urokinase plasminogen aktivator (u-PA)

FDP

:

Fibrinogen Degradation Product

Sicam-1

:

soluble Intercellular Adhesion Molecule

TATcs

:

Thrombin Anti Thrombin complex

ABI

:

Ankle Brachial Index

PAD

:

Peripheral Arterial Disease

5-HT

:

5 hydroxy tryptamine

aPTT

:

activated Partial Thromboplastin Time

TT

:

Thrombin Time

PGI2

:

Prostaglandin I2


BAB I PENDAHULUAN Dari berbagai penelitian epidemiologi, terbukti bahwa insidensi Diabetes mellitus ( DM ) meningkat secara menyeluruh di dunia. Penelitian di Indonesia, terutama di kota – kota besar di Indonesia juga menunjukkan kecenderungan yang sama.1 Menurut perkiraan WHO, Indonesia akan menempati peringkat kelima dunia dengan jumlah pengidap diabetes sebanyak 12,4 juta orang pada tahun 2025, naik 2 tingkat dibanding tahun 1995.2 Sekitar 80 % kematian pada penderita DM disebabkan oleh trombosis. Dari jumlah ini, tiga perempatnya karena komplikasi kardiovaskular, berupa trombosis yang terjadi pada pembuluh darah jantung, otak dan kaki yang bermanifestasi klinik sebagai infark miokard, stroke, ulkus dan gangren kaki diabetik. Komplikasi vaskular pada diabetes berhubungan dengan perubahan hemostasis, dimana terjadi keadaan status hiperkoagulasi pada diabetisi.3,4 Daerah yang sering mengalami trombosis pada penderita DM adalah pada pembuluh darah daerah ekstremitas bawah bagian distal. Terjadinya trombosis akan menganggu suplai darah ke daerah luka sehingga akan menghambat proses penyembuhan luka dan menyebabkan terjadinya gangren.5 Ulkus kaki, infeksi dan gangren adalah penyebab utama rawat inap penderita diabetes, sekitar 15-20% dari 16 juta penduduk Amerika Serikat.6 Di Amerika Serikat, diperkirakan bahwa 15% dari penderita diabetes akan mengalami penyakit kaki diabetes, dimana insiden pertahun ulkus kaki 2-3%, dan 46% dari 162.000 penderita diabetes yang dirawat inap di rumah sakit disebabkan oleh ulkus kaki diabetik. Ulkus kaki dan komplikasinya merupakan penyebab penting mortalitas dan morbiditas penderita diabetes, sehingga memberi dampak klinis dan ekonomi yang sangat besar.7 Nina Karmila : Pengaruh Pemberian Warfarin Selama 7 Hari Terhadap Status Hiperkoagulasi Penderita Ulkus Kaki Diabetik, 2010.

Salah satu upaya untuk mengurangi kecacatan dan kematian akibat ulkus kaki diabetik dapat dilakukan dengan mencegah terjadinya trombosis pada pembuluh darah yang memberikan suplai darah ke daerah luka. Keadaan hiperkoagulasi sebagai faktor resiko yang mempermudah dan memperberat trombosis dapat diketahui melalui pemeriksaan laboratorium terhadap beberapa parameter fungsi hemostasis.8 Dengan mengetahui adanya keadaan hiperkoagulasi maka dapat dilakukan upaya pencegahan dan pengobatan terhadap kemungkinan terjadinya trombosis dengan pemberian antikoagulan dan anti agregasi trombosit.9 Pada saat ini upaya untuk mencegah terjadinya trombosis dalam pengelolaan ulkus kaki diabetik dilakukan dengan pemberian anti agregasi trombosit seperti Aspirin, Clopidogrel dan Cilostazol.10 Sampai saat ini strategi untuk menangani keadaan hiperkoagulasi sebagai faktor resiko terhadap kejadian trombosis masih belum mendapat perhatian dalam upaya pengelolaan ulkus kaki diabetik. Antikoagulan adalah obat yang dipakai untuk mencegah terjadinya trombosis, yang kerjanya menghambat proses pembekuan darah. Yang termasuk antikoagulan adalah heparin dan antikoagulan oral yaitu warfarin. Mekanisme kerja antikoagulan oral adalah di jalur ekstrinsik pada kaskade koagulasi dengan menghambat sintesa faktor – faktor pembekuan yang dipengaruhi vitamin K yaitu protrombin, VII,IX dan X. 11,12 Pada penelitian – penelitian sebelumnya pemberian warfarin untuk profilaksis VTE ( Venous thromboembolism ) biasanya dimulai dengan pemberian heparin atau LMWH ( low molecular weight heparin ),11 sedang pemberian warfarin pada status hiperkoagulasi pada ulkus diabetik sampai saat ini sepengetahuan penulis belum ada. Oleh karena itu penulis tertarik untuk melakukan penelitian mengenai pemberian warfarin pada kelompok ini. Nina Karmila : Pengaruh Pemberian Warfarin Selama 7 Hari Terhadap Status Hiperkoagulasi Penderita Ulkus Kaki Diabetik, 2010.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1.

Hemostasis Hemostasis adalah proses fisiologis dalam tubuh untuk menghentikan

perdarahan pada lesi vaskular. Komponen - komponen yang berperan dalam proses hemostasis yaitu pembuluh darah, trombosit, faktor - faktor pembekuan darah, protein antikoagulasi dan enzim fibrinolisis. Perubahan dalam keseimbangan antara aktivasi dan inhibisi pada sistem hemostasis akan menyebabkan kelainan berupa perdarahan atau trombosis.13 Peran sistem vaskuler dalam mencegah perdarahan meliputi proses kontraksi pembuluh darah ( vasokonstriksi ), aktivasi trombosit dan pembekuan darah. Sel endotel pembuluh darah yang utuh bersifat antikoagulan dengan menghasilkan inhibitor trombosit ( Nitrogen oksida, prostasiklin, ADP-ase), inhibitor bekuan darah/lisis (trombomodulin, heparan, tissue plasminogen activator, urokinase plasminogen aktivator, inhibitor jalur faktor jaringan). Sel endotel ini dapat terluka karena berbagai rangsangan seperti asidosis, hipoksia, endotoksin, oksidan, sitokin dan shear stress. Jika lapisan endotel rusak, maka jaringan ikat dibawah endotel seperti serat kolagen, serat elastin dan membrana basalis terbuka, sehingga di mulainya aktivasi trombosit ( adesi, agregrasi sehingga terjadi sumbat trombosit ). Endotel pembuluh darah yang tidak utuh akan bersifat prokoagulan dengan menyebabkan vasokonstriksi lokal, menghasilkan faktor koagulasi (tromboplastin, faktor von Willebrand, aktivator dan inhibitor protein C, inhibitor aktivator plasminogen tipe 1), serta mengaktifkan faktor XI dan XII.

14-16


Trombosit berperan penting dalam proses hemostasis yaitu pembentukan dan stabilisasi sumbat trombosit. Pembentukan sumbat trombosit melalui beberapa tahap reaksi yaitu aktivasi trombosit : adhesi trombosit pada daerah yang mengalami kerusakan, aggregasi trombosit dan reaksi degranulasi. Trombosit akan teraktivasi jika terpapar dengan berbagai protein prokoagulan yang dihasilkan oleh sel endotel yang rusak. Adhesi trombosit ialah suatu proses melekatnya trombosit pada permukaan asing, terutama serat kolagen. Adesi trombosit terutama tergantung pada protein plasma yang disebut faktor von Willebrand (vWF), yang menjembatani trombosit dengan jaringan subendotel. Aggregasi trombosit ialah proses melekatnya trombosit dengan trombosit lain, yang mula – mula dicetuskan oleh ADP yang dikeluarkan oleh trombosit yang melekat pada serat subendotel. Selama proses agregasi, trombosit berubah bentuk menjadi bulat disertai pembentukan pseudopodi, yang mengakibatkan granula trombosit akan terkumpul di tengah dan akhirnya trombosit akan melepaskan isi granul ( degranulasi ). Pada proses degranulasi, trombosit akan melepaskan berbagai senyawa yang terdapat dalam granul sitoplasma trombosit (serotonin, katekolamin, histamin, ADP, ATP, siklik AMP, ion kalsium dan kalium, faktor trombosit 3 dan 4, B-tromboglobulin, PDGF, plasminogen, fibrinogen, protein plasma, tromboksan A2). Senyawa-senyawa ini akan menstimulasi aktivasi dan aggregasi trombosit lebih lanjut hingga menghasilkan sumbat trombosit yang stabil, mengaktifkan membran fosfolipid dan memfasilitasi pembentukan komplek protein koagulasi yang terjadi secara berurutan.17 Teori yang banyak dianut untuk menerangkan proses pembekuan darah adalah teori cascade atau waterfall yang dikemukakan oleh Mac Farlane, Davie dan Ratnoff. Faktor pembekuan beredar dalam darah sebagai prekursor yang akan diubah menjadi enzim bila diaktifkan. Enzim ini akan mengubah prekursor selanjutnya untuk menjadi Nina Karmila : Pengaruh Pemberian Warfarin Selama 7 Hari Terhadap Status Hiperkoagulasi Penderita Ulkus Kaki Diabetik, 2010.

enzim. Jadi mula-mula faktor pembekuan darah bertindak sebagai substrat dan kemudian sebagai enzim. Proses pembekuan darah dimulai melalui dua jalur yaitu jalur intrinsik yang dicetuskan oleh adanya fase kontak dan pembentukan kompleks aktivator F.X. Kemudian jalur ini akan meliputi diaktifkannya F.XII, F.XI, F.IX, F.VIII, High Molecular Weight Kininogen (HMWK), Pre Kallikrein (PK), PF.3 dan ion kalsium. Jalur ekstrinsik terdiri dari reaksi tunggal yaitu dengan adanya ion kalsium, faktor kallikrein dan faktor tromboplastin jaringan oleh karena adanya pembuluh darah yang luka, maka faktor VII akan teraktifasi menjadi faktor VIIa. Kedua jalur ini kemudian akan bergabung menjadi jalur bersama, yaitu faktor VIIa ( jalur ekstrinsik ), faktor Ixa, PF3, ion Ca ( jalur intrinsik ) akan mengaktifkan faktor X menjadi Xa, serta melibatkan F.V, PF-3, protrombin dan fibrinogen. Rangkaian reaksi koagulasi ini akan membentuk trombin dan mengubah fibrinogen menjadi benangbenang fibrin yang tidak larut. Fibrin sebagai hasil akhir dari proses pembekuan darah akan menstabilkan sumbatan trombosit.18,19 Perlu ada mekanisme kontrol untuk mencegah aktivasi dan pemakaian faktor pembekuan darah secara berlebihan yaitu melalui aliran darah, mekanisme pembersihan seluler dan inhibitor alamiah. Aliran darah yang stabil akan menghilangkan dan mengencerkan faktor pembekuan darah yang aktif dari tempat luka, sehingga faktor pembekuan darah yang aktif ini akan dibersihkan dari sirkulasi darah oleh hati. Plasma darah mengandung sejumlah protein yang dapat menghambat enzim proteolitik yang disebut sebagai inhibitor seperti antitrombin, alfa 2 makroglobulin, alfa 1 antitripsin, C1 esterase inhibitor, protein C, protein S. Inhibitor ini berfungsi untuk membatasi reaksi koagulasi agar tidak berlangsung secara berlebihan sehingga pembentukan fibrin hanya terbatas disekitar daerah yang mengalami luka. Antitrombin akan menghambat aktivitas trombin, F.XIIa, F.XIa, Nina Karmila : Pengaruh Pemberian Warfarin Selama 7 Hari Terhadap Status Hiperkoagulasi Penderita Ulkus Kaki Diabetik, 2010.

F.Xa, F.IXa, F.VIIa, plasmin dan kalikrein. Protein C yang diaktifkan oleh trombin dengan kofaktor trombomodulin akan memecah F.Va dan F.VIIIa menjadi bentuk yang tidak aktif dengan adanya kofaktor protein S. Alfa 1 antitripsin akan berperan dalam menginaktifkan trombin, F.XIa, kalikrein dan HMWK. C1 inhibitor akan menghambat komponen pertama dari sistem komplemen, F.XIIa, F.XIa dan kalikrein.17,19 Fibrinolisis adalah proses penghancuran deposit fibrin, sehingga aliran darah akan terbuka kembali. Sistem fibrinolisis mulai bekerja sesaat setelah terbentuknya bekuan fibrin. Sistem fibrinolisis terdiri dari 3 komponen utama yaitu : plasinogen yang akan diaktifkan menjadi plasmin, aktifator plasminogen dan inhibitor plasmin. Deposisi fibrin akan merangsang aktivasi plasminogen menjadi plasmin oleh aktivator plasminogen seperti tissue plasminogen aktivator (t-PA), urokinase plasminogen aktivator (u-PA),

F.XIIa dan kallikrein. Plasmin yang terbentuk akan memecah

fibrinogen dan fibrin menjadi fibrinogen degradation product (FDP). Dengan proses ini fibrin yang tidak diperlukan dilarutkan sehingga hambatan terhadap aliran darah dapat dicegah. Untuk menghindari terjadinya aktivitas fibrinolisis yang berlebihan, tubuh mempunyai mekanisme kontrol berupa inhibitor aktivator plasminogen (PAI-1) yang akan menginaktivasi t-PA maupun u-PA, dan alfa 2 antiplasmin yang akan menetralkan aktivitas plasmin yang masuk ke sirkulasi.14,19 2.2. Patofisiologi Trombosis Trombosis adalah pembentukan suatu massa abnormal yang berasal dari komponen-komponen darah ( trombus ) dalam pembuluh darah dan ruang jantung. Berdasarkan teori triad of Virchow`s, terdapat 3 hal yang berperan dalam patofisiologi trombosis yaitu kelainan dinding pembuluh darah, perubahan aliran darah, dan


perubahan daya beku darah. Trombosis terjadi bila terdapat gangguan keseimbangan antara faktor resiko trombosis dan inhibitor trombosis14,20,21 Sel endotel pembuluh darah yang utuh yang bersifat nontrombogenik, sehingga mencegah trombosit menempel pada permukaannya. Sifat non trombogenik ini akan hilang bila endotel mengalami kerusakan/terkelupas karena berkurangnya produksi senyawa antitrombotik dan meningkatnya produksi senyawa protrombotik. Berbagai senyawa protrombotik yang dilepaskan ini akan mengaktifkan sistem pembekuan darah dan menyebabkan menurunnya aktifitas fibrinolisis sehingga meningkatkan kecenderungan untuk terjadi trombosis. Bila kerusakan endotel terjadi sekali dan dalam waktu singkat, maka lapisan endotel normal akan terbentuk kembali, proliferasi sel otot polos berkurang dan intima menjadi tipis kembali. Bila kerusakan endotel terjadi berulang-ulang dan berlangsung lama, maka proliferasi sel otot polos dan penumpukan jaringan ikat serta lipid berlangsung terus sehingga dinding arteri akan menebal dan terbentuk bercak aterosklerosis. Bila bercak aterosklerotik ini robek maka jaringan yang bersifat trombogenik akan terpapar dan terjadi pembentukan trombus.14,20 Aliran darah yang melambat bahkan stagnasi menyebabkan gangguan pembersih faktor koagulasi aktif, mencegah bercampurnya faktor koagulasi aktif dengan penghambatnya, mencegah faktor koagulasi aktif dilarutkan oleh darah yang tidak aktif. Keadaan ini akan mengakibatkan terjadinya akumulasi faktor-faktor pembekuan yang aktif dan dapat merusak dinding pembuluh darah. Stagnasi aliran darah ini dapat diakibatkan oleh imobilisasi, obstruksi vena dan meningkatnya viskositas darah.20,22 . Menurut beberapa peneliti, darah penderita trombosis lebih cepat membeku dibandingkan orang normal dan pada penderita-penderita tersebut dijumpai Nina Karmila : Pengaruh Pemberian Warfarin Selama 7 Hari Terhadap Status Hiperkoagulasi Penderita Ulkus Kaki Diabetik, 2010.

peningkatan kadar berbagai faktor pembekuan terutama fibrinogen, F.V, VII, VIII dan X. Menurut Schafer penyebab lain yang dapat menimbulkan kecenderungan trombosis yaitu defisiensi AT, defisiensi protein C, defisiensi protein S, disfibrinogenemia, defisiensi F.XII dan kelainan struktur plasminogen.20,22,23

2.3. Gangguan hemostasis pada Ulkus kaki diabetes Gangguan pada sistem hemostatik dapat tejadi jauh sebelum DM terdiagnosis. Pada kondisi sindroma metabolik, gangguan sistem hemostatik sering kali sudah terjadi. Pasien DM sering disertai sindrom metabolik : hipertensi, dislipidemia, obesitas, disfungsi endotel dan faktor protrombotik yang semuanya akan memicu dan memperberat komplikasi kardiovaskuler.14 Dari penelitian – penelitian diketahui bahwa pada diabetisi terdapat keadaan status hiperkoagulasi yang disebabkan hiperglikemia, hiperinsulinemia dan resistensi insulin yang mana keadaan – keadaan tersebut

dapat mencetuskan terjadinya

perubahan dalam faal hemostasis yaitu terjadi peningkatan aktifitas koagulasi dan penurunan aktifitas fibrinolisis.2,6,7 Hiperglikemia juga akan menyebabkan gangguan fungsi – fungsi trombosit, sehingga akan memperbesar kemungkinan terjadinya keadaan prokoagulasi.3 Perubahan faal hemostasis ( keadaan protrombotik ) yaitu disebabkan karena adanya resistensi insulin terutama yang terjadi pada pasien DM Tipe 2. Peningkatan fibrinogen serta aktivitas faktor VII, faktor VIII dan Plasminogen Activator Inhibitor (PAI) – 1 didalam plasma maupun didalam plak aterosklerotik akan menyebabkan penurunan urokinase, kadar tPA dan kadar PGI2 dan meningkatkan agregasi trombosit.24-26 Terjadi juga peningkatan Tromboxan A4 dan B2 dan soluble Intercellular Adhesion Molecule (sICAM-1) dan kadar s-E-selectin.26,27 Penanda Nina Karmila : Pengaruh Pemberian Warfarin Selama 7 Hari Terhadap Status Hiperkoagulasi Penderita Ulkus Kaki Diabetik, 2010.

aktivasi koagulasi, seperti trombin-anti trombin kompleks (TATcs), dijumpai meningkat penderita DM tipe 2.24,28 Peningkatan fibrinogen diduga karena meningkatnya aktivitas faktor VII yang berhubungan dengan terjadinya hiperlipidemi post prandial. Over ekspresi PAI-1 diduga terjadi akibat pengaruh langsung dari insulin dan proinsulin.28,29 Gangguan hemostasis ini

akan mempermudah terjadinya aktivasi proses

hemostasis dan menyebabkan respon koagulasi yang terjadi berlangsung secara berlebihan. Status hiperkoagulasi ini akan menyebabkan diabetisi cenderung untuk mengalami trombosis dibandingkan dengan non diabetisi.26,31,32 Suhartono di Medan melaporkan, pada 37 pasien ulkus kaki diabetik didapati keadaan hiperkoagulasi sebanyak 65% (24 orang). 33 Sekitar 80% penyebab kematian pada DM berhubungan dengan trombosis yang terjadi pada pembuluh darah jantung, otak dan kaki yang bermanifestasi klinik sebagai infark miokard, stroke, ulkus dan gangren kaki diabetik.3,4 Pembuluh darah pada daerah ekstremitas bawah bagian distal merupakan salah satu daerah yang sering mengalami trombosis pada diabetisi. Adanya trombosis akan menganggu pendistribusian darah ke daerah luka sehingga

menghambat proses

penyembuhan luka dan menyebabkan terjadinya gangren. Trombosis merupakan penyulit yang meningkatkan angka morbiditas dan mortalitas dalam pengelolaan komplikasi ulkus kaki diabetik. Mardi dkk (2004) mendapatkan ulkus kaki diabetik sebanyak 28,4% dari penderita kaki diabetik yang menjalani perawatan di RSUD Koja Jakarta Utara dari tahun 1999 – 2004, dimana 72,1% diantaranya telah terjadi gangren.34 Sedangkan Tseng (2003) dalam survei yang dilakukan pada populasi kaki diabetes di Taiwan menemukan 26,9% ulkus kaki diabetik akhirnya berkembang menjadi gangren.35 Sekitar 50 - 70% amputasi pada ulkus kaki diabetik disebabkan Nina Karmila : Pengaruh Pemberian Warfarin Selama 7 Hari Terhadap Status Hiperkoagulasi Penderita Ulkus Kaki Diabetik, 2010.

oleh adanya gangren. Sebanyak 11-41% akan meninggal dalam setahun setelah mengalami amputasi, 20–50% setelah 3 tahun pasca amputasi dan 39-68 % setelah 5 tahun pasca amputasi.8-10 Keadaan hiperkoagulasi pada diabetes berhubungan dengan peningkatan produksi faktor jaringan, suatu prokoagulan poten oleh sel endotel dan VSMS, serta peningkatan faktor koagulasi plasma seperti faktor VII. Hiperglikemi juga berhubungan dengan penurunan kadar antikoagulan endogen seperti antitrombin dan protein C, gangguan fungsi fibrinolitik, dan peningkatan produksi PAI-1.10,25 Kelainan tersebut terlihat pada peningkatan viskositas darah dan fibrinogen. Peningkatan viskositas darah dan fibrinogen berkorelasi dengan abnormalitas Ankle Brachial Index(ABI) pada pasien dengan Peripheral Arterial Disease (PAD), dan peningkatan fibrinogen dan produk degradasinya berhubungan dengan perkembangan dan komplikasi PAD.25 Aktivasi koagulasi pada ulkus kaki diabetik juga dapat terjadi oleh karena adanya invasi mikroba pada dinding pembuluh darah atau adanya edema jaringan di sekitar daerah luka.36 Infeksi berperan penting pada perkembangan gangren.37 2.4. Peranan warfarin Warfarin (anti koagulan oral) diperkenalkan pertama kali pada tahun 1948. Obat ini bekerja dengan mempengaruhi sintesis faktor pembekuan darah tergantung dari vitamin K seperti faktor pembekuan II, VII, IX dan X dan pembekuan protein induced by vitamin K absent or antagonist (PIVKA).11,12,38,39 Warfarin

diabsorbsi

diusus

halus

dan

memasuki

sirkulasi

darah,

dimetabolisme di mikrosom sel hati, dan akan menghambat kerja vitamin K. Penghambatan kerja vitamin K meyebabkan penurunan sintesis faktor pembekuan II, VII, IX dan X serta pembentukan PIVKA. 11,12,39 Nina Karmila : Pengaruh Pemberian Warfarin Selama 7 Hari Terhadap Status Hiperkoagulasi Penderita Ulkus Kaki Diabetik, 2010.

Warfarin termasuk ke dalam golongan obat antikoagulan yang dipakai untuk mencegah terjadinya trombosis.39,40 Pemberian antikoagulan oral (warfarin) akan mempengaruhi kerja vitamin K pada sintesa faktor pembekuam II, VII, IX dan X di dalam sel hati. Menurut Deykin dan Verstraete, kerja utama dari obat antikoagulan oral adalah menghambat kerja enzim epoksid reduktase, sehingga perubahan vitamin K epoksid menjadi vitamin K terganggu, akibatnya terjadi penumpukan prekursor faktor-faktor tergantung vitamin K. Menurut Deykin, antikoagulan oral juga dapat menghambat vitamin K menjadi vitamin K 1 hidrokuinon. Penghambatan kerja vitamin K menyebabkan terjadinya penurunan sintesis faktor II, VII, IX dan X.11,40 Penurunan aktivitas faktor VII terjadi dalam 2 hari setelah pemberian antikoagulan oral dengan dosis yang besar. Diikuti penurunan faktor IX, X dab II secara berturut-turut. Setelah pemakaian selama 7 hari aktivitas ke 4 pembekuan tersebut akan sangat rendah di dalam darah.11 Warfarin mempunyai rentang dosis terapi yang sempit. Dimana dosis inadekuat menyebabkan efikasi menurun, dan dosis yang berlebihan akan menyebabkan perdarahan.41,42 Crowther dkk membandingkan dosis inisial antara 5 mg (32 subjek) dan 10 mg warfarin (21 subjek) untuk mencapai target INR 2,0-3,0 setelah 5 hari perlakuan. Didapati 24 % grup 10 mg dan 7 % grup 5 mg mempunyai nilai INR > 3,0 pada hari ke 4 perlakuan, yang memperbesar resiko perdarahan.43 Raskob G dkk, membandingkan efek terapi warfarin dosis rendah (3 mg) dengan aspirin 80 mg terhadap faktor VII yang teraktifasi pada 33 pasien penyakit jantung koroner stabil. Didapati peningkatan mean INR dan penurunan faktor VII setelah 1 minggu perlakuan dengan p < 0,05.44.


Hull dkk melaporkan bahwa terapi warfarin dengan intensitas moderat ( dengan hasil INR 2,0 – 3,0 ) adalah regimen yang sama efektif dibanding terapi warfarin dengan intensitas tinggi ( INR 3,0 – 4,5 ) untuk mencegah tromboemboli vena rekuren. Terapi dengan intensitas moderat juga berhubungan dengan resiko perdarahan yang lebih rendah.45 Levine dkk, melaporkan bahwa menjaga rasio INR berkisar 1,3 – 1,9 menurunkan resiko untuk terjadinya tromboemboli vena sebanyak 85 %, tanpa meningkatkan resiko perdarahan.46 Ridker dkk melaporkan profilaksis warfarin dengan target INR 1,5 – 2,0, lebih superior dibanding plasebo untuk mencegah tromboemboli rekuren pada pasien yang telah mendapat terapi warfarin selama 3 bulan dengan intensitas konvensional ( target INR 2,0 – 3,0 ), dimana tidak didapatkan peningkatan signifikan untuk komplikasi perdarahan mayor.47 Studi studi di AS dan Kanada menilai resiko dan keuntungan pemakaian warfarin dan dan aspirin untuk pencegahan stroke emboli pada pasien dengan fibrilasi atrial tanpa kelainan valvular, seperti : SPAF ( The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation ) study, BAATAF ( The Boston Area Anticoagulation Trial in Atrial Fibrillation ) study, SPINAF ( The Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation ) study dan AFASAK ( The Atrial Fibrillation, Aspirin, and Anticoagulation ) study di Copenhagen. Studi – studi tersebut menyimpulkan bahwa terapi warfarin dengan target terapeutik INR 2,0 – 3,0 , mengurangi resiko stroke sebanyak 79 %, tanpa meningkatkan resiko perdarahan.48,49


Pada gambar 1 terlihat skema sistem koagulasi dan fibrinolisis.


Gambar 2. Mekanisme kerja warfarin pada sistem koagulasi dan (dalam lingkaran merah)


2.5. Pemeriksaan penyaring hemostasis Adanya gangguan hemostasis dapat diketahui dengan melakukan beberapa pemeriksaan laboratorium yang dapat mengevaluasi aktivitas koagulasi dan aktivitas fibrinolisis. Pemeriksaan yang secara rutin dapat dilakukan antara lain : plasma prothrombin time, INR , activated partial thromboplastin time, thrombine time dan kadar D-Dimer.8,50 Masa prothrombin plasma (PT) digunakan untuk menguji pembekuan darah melalui jalur ekstrinsik dan jalur bersama yang melibatkan faktor pembekuan VII, X, V, protrombin dan fibrinogen. Pemeriksaan ini adalah mengukur lamanya terbentuk bekuan bila ke dalam plasma yang diinkubasi pada suhu 37o ditambahkan reagan tromboplastin jaringan dan kalsium. Nilai normal dari pemeriksaan ini berkisar antara 10-14 detik .8,50 Masa thromboplastin parsial teraktivasi (apTT) digunakan untuk menguji pembekuan darah melalui jalur intrinsik dan jalur bersama yang melibatkan faktor XII, prekalikrein, kininogen, faktor XI, IX, VIII, X, V, protrombin dan fibrinogen. Prinsip pemeriksaan ini adalah mengukur lama terbentuknya bekuan bila kedalam plasma ditambahkan reagen tromboplastin parsial dan aktivator serta ion kalsium pada suhu 37oC. Reagen tromboplastin parsial adalah fosfolipid sebagai pengganti PF-3. Nilai normal dari pemeriksaan in berkisar antara 30 – 40 detik.8,50 Masa trombin digunakan untuk menguji perubahan fibrinogen menjadi fibrin. Prinsip pemeriksaan ini adalah mengukur lama terbentuk nya bekuan pada suhu 37oC bila ke dalam plasma ditambahkan reagen trombin. Nilai normal dari pemeriksaan ini berkisar antara 14 – 16 detik.8,50 D-Dimer merupakan suatu protein yang dilepaskan kedalam sirkulasi selama proses penghancuran bekuan fibrin. D-Dimer digunakan untuk mendeteksi cross Nina Karmila : Pengaruh Pemberian Warfarin Selama 7 Hari Terhadap Status Hiperkoagulasi Penderita Ulkus Kaki Diabetik, 2010.

linked fibrin dari fragmen protein yang dihasilkan oleh aktivitas proteolitik plasmin terhadap fibrin atau fibrinogen. Kadar D-dimer normal < 500 ng/dl.8 Meningkatnya kadar D-dimer berhubungan dengan meningkatnya aktivitas sistem koagulasi.8,50 Sebelum terapi antikoagulan oral

diberikan maka harus diperiksa jumlah

trombosit, serta data awal tes hemostasis antara lain seperti PT, INR, aPTT, Trombin Time, Fibrinogen plasma, FDP/D dimer dll.8,11


BAB III PENELITIAN SENDIRI 3.1.

Latar Belakang Hiperglikemia dan resistensi insulin pada penderita diabetes melalui berbagai

mekanisme akan menyebabkan peningkatan aktivitas koagulasi dan penurunan aktivitas fibrinolisis, sehingga penderita diabetes mengalami keadaan hiperkoagulasi dimana darah lebih mudah untuk membeku atau mengalami trombosis dibandingkan dengan keadaan fisiologi normal.23,24,29 Trombosis menjadi salah satu penyulit yang meningkatkan angka morbiditas dan mortalitas dalam pengelolaan komplikasi ulkus kaki diabetik. Terjadinya trombosis akan mengganggu suplai darah ke daerah luka sehingga akan menghambat proses penyembuhan luka dan menyebabkan terjadinya gangren. Salah satu upaya untuk mengurangi kecacatan dan kematian akibat ulkus kaki diabetik dapat dilakukan dengan mencegah terjadinya trombosis pada pembuluh darah yang memberikan suplai darah ke daerah luka melalui pemberian antikoagulan dan anti aggregasi trombosit.8 Upaya untuk mencegah terjadinya trombosis dalam pengelolaan ulkus kaki diabetik pada saat ini dilakukan dengan pemberian anti agregasi trombosit seperti aspirin, clopidogrel dan cilostazol.10,54,55 Pemberian antikoagulan belum menjadi perhatian. Tatalaksana ini menunjukkan bahwa keadaan hiperkoagulasi sebagai faktor risiko terhadap kejadian trombosis masih belum mendapat perhatian dalam upaya pengelolaan ulkus kaki diabetik. Kalani dkk dalam penelitiannya pada penderita ulkus kaki diabetika kronik di Swedia, mendapatkan adanya hubungan antara kepadatan struktur gel fibrin yang terbentuk dengan fungsi hemostasis. Pada kelompok penderita yang mendapat dalteparin dan aspirin dijumpai perbaikan fungsi mikrosirkulasi kulit dan angka Nina Karmila : Pengaruh Pemberian Warfarin Selama 7 Hari Terhadap Status Hiperkoagulasi Penderita Ulkus Kaki Diabetik, 2010.

amputasi yang lebih rendah dibandingkan dengan kelompok yang memperoleh aspirin dan plasebo.56,57 Beberapa

literatur

menyebutkan

bahwa

warfarin

bekerja

dengan

memperlihatkan efek antikoagulan dan efek anti trombosis. Wessler dan Gitel melaporkan efek antitrombosis dapat dilihat setelah 6 hari terapi, sedangkan efek antikoagulan dapat diamati setelah 2 hari terapi warfarin. Hal ini diduga karena pada fase induksi terapi warfarin penurunan dari faktor faktor pembekuan berakibat pada pemanjangan rasio PT pada 2 hari pertama, sedang efek antitrombosis didapatkan setelah hari ke 4 atau ke 5.43 Data mengenai pemberian warfarin pada penderita ulkus kaki diabetik dengan status hiperkoagulasi sampai saat ini sepengetahuan penulis belum ada di Indonesia, khususnya di Medan. Oleh karena itu penulis tertarik untuk melakukan penelitian ini.


3.2.

Perumusan Masalah Apakah terdapat pemanjangan status koagulasi pada penderita ulkus kaki diabetik setelah diberikan warfarin dibanding kontrol.

3.3.

Hipotesa Terdapat pemanjangan status koagulasi pada penderita ulkus kaki diabetik setelah pemberian warfarin dibanding kontrol.

3,4.

Tujuan penelitian Untuk mengetahui adanya pemanjangan status koagulasi pada penderita ulkus kaki diabetik setelah pemberian warfarin dibandingkan dengan kontrol .

3.5.

Manfaat penelitian -

Untuk

mengetahui

manfaat

pemberian

warfarin

terhadap

status

hiperkoagulasi pada penderita ulkus kaki diabetik sehingga dapat menambah modalitas dalam pengelolaan ulkus kaki diabetik. - Sebagai data dasar untuk penelitian selanjutnya dalam upaya menurunkan morbiditas dan mortalitas gangren kaki diabetik


3.6.

Kerangka Konsepsional Anti agregasi + Warfarin Selama 7 hari

DM+ ulkus kaki diabetik

Status Hiper koagulasi

Random sampling sederhana

Dibanding kan

Anti agregasi Tanpa Warfarin Selama 7 hari

3.7.

Status Koagulasi Akhir

Status Koagulasi Akhir

BAHAN DAN CARA

3.7.1. Desain Penelitian Penelitian dilakukan secara uji klinis dengan perlakuan ulang (pre dan post test design). 3.7.2. Definisi Operasional 3.7.2.1. DM tipe 2 (Perkeni 2006) : •

Keluhan klasik diabetes + KGD sewaktu≥ 200 mg/dl atau KGD puasa ≥ 126 mg/dl.

•

Dalam 2 masa pemeriksaan : KGD sewaktu ≥ 200 mg/dl atau KGD puasa ≥ 126 mg/dl.

3.7.2.2.

Ulkus kaki diabetik : Adanya manifestasi ulkus pada kaki penderita DM berdasarkan kriteria Wagner.


3.7.2.3.

Kriteria ulkus kaki diabetik menurut Wagner :

Grade 1 : ulkus superfisial tanpa terlibat jaringan dibawah kulit Grade 2 : ulkus dalam tanpa terlibat tulang / pembentukan abses. Grade 3 : ulkus dalam dengan selulitis/abses atau osteomielitis Grade 4 : gangren lokal Grade 5 : gangren luas / melibatkan keseluruhan kaki 3.7.2.4.

Pemeriksaan penyaring hemostasis : Pemeriksaan laboratorium yang terdiri dari hitung trombosit, aPTT, INR, PT, TT, kadar fibrinogen dan D-dimer.

PT

: Pemeriksaan ini adalah mengukur lamanya terbentuk bekuan bila ke dalam plasma yang diinkubasi pada suhu 37o ditambahkan reagan tromboplastin jaringan dan kalsium. Nilai normal berkisar antara 10-14 detik

INR : Di dapat dari rasio PT plasma yang di pangkatkan dengan ISI ( International Sensitivity Index ) dari reagen tromboplastin yang dipakai. aPTT : Pemeriksaan ini adalah mengukur lama terbentuknya bekuan bila ke dalam plasma ditambahkan reagen tromboplastin parsial dan aktivator serta ion kalsium pada suhu 37oC. Reagen tromboplastin parsial adalah fosfolipid sebagai pengganti PF-3. Nilai normal antara 30 – 40 detik TT : Pemeriksaan ini adalah mengukur lama terbentuknya bekuan pada suhu 37oC bila ke dalam plasma ditambahkan reagen trombin. Nilai normal berkisar antara 14 – 16 detik


D-Dimer digunakan untuk mendeteksi cross linked fibrin dari fragmen protein yang dihasilkan oleh aktivitas proteolitik plasmin terhadap fibrin atau fibrinogen. Kadar D-dimer normal < 500 ng/dl Fibrinogen : Pemeriksaan lama terbentuknya bekuan fibrin dari fibrinogen secara enzimatik bila di dalam plasma di tambahkan reagen trombin. 3.7.2.5.

Hiperkoagulasi : Bila satu atau lebih dari hasil pemeriksaan hemostasis dengan nilai :

aPTT < 0,8 x nilai kontrol PT < 0,8 x nilai kontrol INR < 0,9 Kadar D-dimer > 500 ng/l Kadar fibrinogen > 400 mg/dl.

3.7.3. Waktu dan Tempat Penelitian Waktu penelitian antara bulan Desember 2008 – Juli 2009 RSUP H Adam Malik Medan, RSU Dr.Pirngadi Kota Medan dan beberapa rumah sakit lain. 3.7.4. Populasi Terjangkau Semua penderita DM tipe 2 dengan ulkus pada kaki berdasarkan kriteria Wagner grade 1-5 yang menjalani perawatan di RSU Dr.Pirngadi Kota Medan, RSUP H.Adam Malik dan beberapa rumah sakit lain. 3.7.5. Kriteria Inklusi - Penderita DM tipe 2 dengan ulkus di kaki menurut kriteria Wagner grade 1-5 dengan status hiperkoagulasi. - Bersedia mengikut i penelitian.


3.7.6. Kriteria Eksklusi - Menggunakan antikoagulan - Penderita hemofilia - Penderita sirosis hati - Kreatinin serum > 2 mg/dl - Riwayat amputasi kaki - Kehamilan - Sedang menderita penyakit keganasan, stroke dan miokard infark. 3.7.7. Populasi dan Sampel Perkiraan besar sampel :  ( Zα + Zβ )S   Rumus yang digunakan η =  x 1 − x2      

2

zα

=

nilai baku normal berdasarkan α = 0,05  Zα

= 1,96

zβ

=

nilai baku normal berdasarkan β = 0,05  Zβ

= 1,64

S

=

simpangan baku kedua perkiraan perbedaan

x1 − x 2 =

selisih rerata minimal yang dianggap bermakna  (1,96 + 1,282)(0,293)  n=  0,26  

= 0,18 = 0,26

2

η = 14,4 ≈ 15 Jadi besar sampel dan kontrol masing masing minimal 15 orang

3.7.8 .

Cara Penelitian

- Seluruh subjek penelitian dimintakan persetujuan secara tertulis tentang kesediaan mengikuti penelitian (informed consent).


- Dilakukan pengambilan data subjek penelitian meliputi : umur, jenis kelamin, lamanya menderita diabetes dan ulkus di kaki, pengobatan yang diperoleh. - Dilakukan pengambilan darah vena sebanyak 5 ml untuk pemeriksaan penyaring hemostasis meliputi hitung trombosit, PT, aPTT, INR, TT, kadar fibrinogen dan D-dimer pada subyek dan kontrol - Dilakukan pengambilan sampel dengan cara random sampling sederhana, dimana sampel dengan hasil pemeriksaan penyaring hemostasis yang termasuk dalam kriteria status hiperkoagulasi akan dibagi menjadi 2 grup. Sampel dengan nomor urut ganjil masuk ke dalam grup kontrol dan sampel dengan nomor urut genap masuk ke dalam grup subjek. - Pada grup subjek diberikan kapsul yang berisi warfarin 5 mg, dan pada grup kontrol diberikan kapsul plasebo yang berisi saccharum lactis . Ke 2 grup mendapatkan terapi standar lain untuk ulkus kaki diabetik, seperti pemberian antibiotik, obat anti diabetik oral / insulin, antiagregasi trombosit, dan perawatan ulkus. - Setelah 7 hari perlakuan, diambil darah vena sebanyak 5 ml untuk pemeriksaan penyaring hemostasis kembali pada subjek dan kontrol


3.7.9. Analisa Data Data kuantitatif ditampilkan dalam bentuk mean ± SD. Data kategorikal ditampilkan dalam bentuk jumlah dan persentase. Untuk membandingkan perbaikan status hiperkoagulasi sebelum dan sesudah 7 hari antara subjek dan kontrol dengan menggunakan uji t berpasangan. Hasil analisa statistik memiliki kemaknaan jika nilai p < 0,05. Pengolahan data dilakukan dengan menggunakan program SPSS.


3.7.10. Kerangka Operasional

DM tipe 2 + Ulkus kaki Diabetik

Kriteria inklusi Kriteria eksklusi

- ANAMNESA - PEMERIKSAAN FISIK

PEMERIKSAAN HEMOSTASIS aPTT,INR, PT,TT, Kadar fibrinogen, Kadar D-dimer hipokoagulasi

normokoagulasi

hiperkoagulasi randomisasi

KONTROL : Anti agregasi Tanpa Warfarin

Selama 7 hari

SUBJEK PENELITIAN : Anti agregasi + Warfarin

Status koagulasi

Analisa Data

Hasil


BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN 4.1.

HASIL PENELITIAN

4.1.1. Karakteristik Subyek Penelitian Seluruh peserta yang ikut menyelesaikan penelitian berjumlah 16 orang subjek dan 16 orang kontrol. Seluruh pasien baik subjek maupun kontrol mendapat anti agregasi yaitu Asam Asetil Salisilat 1x 80 mg sebagai tatalaksana standar ulkus kaki diabetik. Pada Tabel 1 diperlihatkan data dasar seluruh penderita ulkus kaki diabetes baik subjek maupun kontrol. Umur rerata grup subjek 50,1 ± 5,7 tahun , tidak berbeda bermakna dengan rerata umur grup kontrol (53,75 ± 7,6, p=0,134) . grup Subjek terdiri dari 9 orang laki – laki dan 7 orang perempuan., tidak berbeda bermakna dengan kontrol yaitu 4 orang laki – laki dan 12 orang perempuan (p=0,072). Rerata lama menderita DM subjek 6,5 ± 4,6 tahun , tidak berbeda bermakna dengan kontrol (8,5 ± 6,7 tahun , p=0,319). Pada grup subjek dengan ulkus kaki grade 3 berjumlah 4 orang, grade 4 berjumlah 8 orang, dan grade 5 berjumlah 4. Pada grup kontrol dengan ulkus kaki grade 3 berjumlah 6 orang, grade 5 berjumlah 4 orang, dan grade 5 berjumlah 5 orang. Tidak dijumpai perbedaan bermakna untuk parameter IMT, KGD ad random dan parameter koagulasi seperti ratio PT, INR. aPTT,TT dan D dimer antara subjek dan kontrol sebelum pemberian terapi Dijumpai perbedaan bermakna antara kedua grup untuk parameter jumlah trombosit, lamanya ulkus dan fibrinogen.


Tabel 1. Karakteristik Dasar Subyek Penelitian Parameter

Subjek (n=16)

Kontrol (n=16)

Rerata

Rerata

50,1 ± 5,7

53,75 ± 7,6

0,134

9:7

12:4

0,072

IMT (kg/m2)

22,7 ± 2,9

22,9 ± 3,2

0,851

KGD Adr (mg/dl)

239 ± 85

277 ± 85

0,217

Lama DM (tahun)

6,5 ± 4,6

8,5 ± 6,7

0,319

Lama ulkus (bulan)

6,2 ± 4,2

2,9 ± 3,7

0,029*

Hb (gr/dl)

11,4 ± 2,3

10,2 ± 1,2

0,071

Leukosit (103/mm3)

13,3 ± 4,9

10,75 ± 4,6

0,144

393,9 ± 116,6

296,5 ± 101,1

0,017*

Rasio PT

1,05 ± 0,12

1,05 ± 0,1

0,826

INR

1,03 ± 0,18

1,06 ± 0,09

0,513

Rasio aPTT

0,99 ± 0,10

0,96±0,18

0,576

Rasio TT

1,06 ± 0,12

0,99 ± 0,28

0,416

Fibrinogen (mg/dl)

323 ± 112

417 ± 93

0,016*

D dimer (ng/ml)

1420 ± 836

1218 ± 815

0,502

Ulkus Grade 3

4

6

Ulkus Grade 4

8

5

Ulkus Grade 5

4

5

Asam asetil salisilat 80 mg

16

16

Umur (tahun) Jenis kelamin P:L

Trombosit (103/mm3)

P

Keterangan : * bermakna secara statistik p < 0,05


4.1.2. Efek Pemberian Warfarin selama 7 hari Perubahan parameter status koagulasi kelompok subjek dan kontrol antara hari ke-0 dan hari ke-8 ditunjukkan pada Tabel 2. Tabel 2. Data status koagulasi kedua kelompok sebelum dan sesudah pemberian warfarin selama 7 hari Subjek

Parameter Ho x ± SD

H8 x ± SD

Rasio PT

1,05 ± 0.,12

1,24 ± 0,28

INR

1,03 ±0,18

RasioaPTT Rasio TT

Kontrol P

H0 x ± SD

H8 x ± SD

P

0,010*

1,05 ± 0,1

1,08±0,14

0,354

1,34 ± 0,39

0,001*

1,06 ± 0,09

1,11±0,12

0,236

0,99 ± 0,10

1,12 ± 0,12

0,0001*

0,96±0,18

0,985±0,17

0,523

1,06 ±0,12

1,12 ± 0,96

0,57

0,99 ± 0,28

1,08±0,24

0,295

Fibrinogen

323 ±112

341 ± 99

0,383

417 ± 93

487 ± 187

0,100

D Dimer

1420 ±836

1463 ±990

0,740

1218 ± 815

1190 ± 823

0,804

Keterangan : * bermakna secara statistik p < 0,05 Pada kelompok kontrol yang tidak mendapat warfarin, tidak satupun dijumpai perbedaan yang signifikan antara hari 0 dan hari kedelapan baik pada rasio PT, INR, rasio aPTT, rasio TT, Fibrinogen maupun D dimer . Pada kelompok subjek yang mendapat warfarin, perbedaan yang signifikan antara hari 0 dan hari kedelapan dijumpai pada rasio PT (1,05 ± 0,12 vs 1,24±0,28, p=0,010), INR (1,03 ± 0,18 vs 1,34±0,39, p=0,001),

ratio aPTT (0,99±0,10 vs

1,12±0,12, p=0,0001). Sementara pada rasio TT, Fibrinogen dan D Dimer tidak dijumpai perbedaan yang bermakna antara hari 0 dan hari kedelapan. Pada tabel 3 terlihat perbandingan data status koagulasi pada hari kedelapan antara kelompok subjek dan kelompok kontrol. Perbedaan yang signifikan antara kelompok subjek dan kelompok kontrol dijumpai pada ratio INR (1,34±0,39 vs


1,11±0,12, p=0,040) dan ratio aPTT (1,12±0,12 vs 0,985 ± 0,17 p=0,016) dan fibrinogen ( 314±99 vs 487±187, p=0,010). Sementara rasio PT, INR, rasio aPTT, dan rasio TT pada hari kedelapan antara kelompok subjek dan kelompok kontrol tidak dijumpai perbedaan yang signifikan. Tabel 3. Data status koagulasi antara subjek dan kontrol setelah pemberian warfarin Parameter

Subjek (H8)

Kontrol (H8)

x ± SD

x ± SD

Rasio PT

1,24 ± 0,28

1,08 ± 0,14

0,064

Rasio INR

1,34 ± 0,39

1,11 ± 0,12

0.040*

Rasio aPTT

1,12 ± 0,12

0,985 ± 0,17

0.016*

Rasio TT

1,12 ± 0,06

1,08 ± 0,24

0,609

314 ± 99

487 ± 187

0,010*

1463 ± 990

1190 ± 823

0,403

Fibrinogen (mg/dl) D dimer (ng/ml)

p

Keterangan : * bermakna secara statistik p < 0,05 4.1.3. Efek Samping Efek samping pemberian warfarin, seperti perdarahan dan nekrosis kulit tidak dijumpai.


4.2.

PEMBAHASAN Pada saat ini upaya untuk mencegah terjadinya trombosis dalam pengelolaan

ulkus kaki diabetik dilakukan dengan pemberian anti agregasi trombosit seperti aspirin, clopidogrel dan cilostazol.10,48,49 Pemberian antikoagulan belum menjadi perhatian. Strategi ini menunjukkan bahwa keadaan hiperkoagulasi sebagai faktor risiko terhadap kejadian trombosis masih belum mendapat perhatian dalam upaya pengelolaan ulkus kaki diabetik. Pada penelitian ini dilakukan penilaian resiko trombosis dengan pengukuran PT, INR, aPTT, TT, Fibrinogen dan D-Dimer yang merupakan parameter koagulasi. Pada kelompok subjek didapatkan pemanjangan PT, INR dan aPTT yang bermakna setelah pemberian warfarin selama 7 hari. Pada kelompok kontrol seluruh parameter tersebut tidak mengalami perubahan signifikan. Bila dibandingkan antara kedua kelompok didapatkan perbedaan bermakna setelah 7 hari pada nilai fibrinogen ( 314 ± 99 vs 487 ± 187;p= 0,010 ), rasio INR (1,34 ± 0,39 vs 1,11 ± 0,12 ;p= 0,040), dan rasio aPTT ( 1,12 ± 0,12 vs 0,985 ± 0,17, p=0,016 ) Kearon dkk, melaporkan aPTT yang memanjang karena terjadi inhibisi faktor II, IX dan X, dan warfarin bekerja dengan menghambat sintesis faktor II,VII, IX dan X. Setiap peningkatan INR 1,0 akan meningkatkan nilai aPTT sebanyak 16 detik ( CI 95 % ) pada 24 pasien VTE yang diterapi dengan heparin IV dan warfarin.51 Uji PT adalah metode yang paling sering dipakai untuk pemantauan terapi antikoagulan oral. PT bereaksi terhadap pengurangan 3 dari 4 faktor pembekuan bergantung vitamin K yaitu faktor II, VII dan X. Selama beberapa hari pertama terapi warfarin pemanjangan PT terutama mencerminkan penurunan faktor VII.11,12


Pada penelitian ini, didapatkan pemanjangan nilai PT pada grup subjek setelah terapi warfarin selama 7 hari, tetapi pemanjangan ini tidak bermakna secara statistik jika dibandingkan antara grup subjek dan grup kontrol pada H8. Untuk memantau efek antikoagulan oral dengan hasil laboratorium yang berbeda-beda dipakai ratio INR. Sehingga perbandingan pemeriksaan PT yang dilaporkan dalam INR dapat dibandingkan antara satu laboratorium dengan laboratorium lain. INR juga digunakan untuk menetapkan dosis obat antikoagulan dengan memakai target rentang terapi.11,12,40 Nilai fibrinogen berbeda bermakna pada ke 2 kelompok setelah 7 hari perlakuan mungkin disebabkan pada H0, perbedaan yang bermakna juga sudah terjadi pada ke 2 kelompok, dimana pada kelompok kontrol didapatkan nilai fibrinogen yang lebih tinggi. Tetapi jika diperbandingkan dalam kelompok, tidak ada perbedaan bermakna antara H0 dan H8. Pada uji klinis efektivitas anti agregasi trombosit masih diperdebatkan tetapi obat tersebut tidak dapat dipakai untuk mencegah trombosis secara umum pada semua pasien yang mengalami hiperkoagulasi. Salah satu alasan adalah karena respon pasien terhadap dosis standar obat anti agregasi bersifat heterogen.52 Penelitian The US Physicians Health Study (1989) melaporkan pengurangan resiko gangguan kardiovaskular sebesar 44% pada penderita diabetes yang mendapat 325 mg aspirin setiap harinya. Demikian juga yang dilaporkan penelitian The Hypertensive Optimal treatmet (HOT) tahun 1992, pemberian 75 mg aspirin setiap hari dapat mengurangi resiko kardiovaskular sebesar 15% dan infark miokard sebesar 36%.53 The Antiplatelet Trialists Collaboration meninjau 145 penelitian yang menggunakan anti aggregasi trombosit jangka panjang (kebanyakan menggunakan Nina Karmila : Pengaruh Pemberian Warfarin Selama 7 Hari Terhadap Status Hiperkoagulasi Penderita Ulkus Kaki Diabetik, 2010.

aspirin) untuk menilai efikasi penggunaannya pada penderita diabetes. Dari lebih 100.000 pasien didapat penurunan resiko gangguan kardiovaskular (Infark Miokard, stroke, kematian vaskular) sebesar 27% pada kelompok yang mendapat terapi dibanding kelompok kontrol. Namun pada penderita yang mengalami klaudikasio, efek terapi anti aggregasi trombosit tidak bermakna.55 Pada penelitian The Clopidogrel Versus Aspirin in Patients At risk of Ischemic Events (CAPRIE) didapat efek pemberian 75 mg clopidogrel dapat menurunkan resiko stroke, infark miokard (MI) dan penyakit arteri perifer (PAD) sebesar 8,7% dibanding pemberian 325 mg aspirin. Pada kasus PAD clopidogrel dapat mengurangi resiko sebesar 24% dibanding aspirin. Dan American Diabetes Association menganjurkan pemberian anti aggregasi trombosit sebagai pencegahan terhadap gangguan kardiovaskuler pada penderita diabetes.54 Penelitian Primary Prevention Project (2003) menemukan pemberian aspirin tidak bermanfaat dalam pencegahan primer kejadian kardiovaskular pada diabetes.57 Diabetes menimbulkan keadaan hiperkoagulasi yang meningkatkan produksi faktor-faktor di jaringan seperti peningkatan faktor VII. Hiperglikemia juga menyebabkan penurunan antitrombin dan protein C, gangguan fibrinolisis dan produksi PAI-1 berlebihan. Dijumpai juga peningkatan fibrinogen yang berhubungan dengan timbulnya PAD.54 Reiber (2000) melaporkan target penurunan amputasi sebesar 40% tidak tercapai selama lebih kurang 10 tahun sebelumnya. Terdapat 300.000 kasus selulitis, ulkus dan infeksi pada kaki penderita diabetes setiap tahunnya di Amerika Serikat dengan amputasi sebanyak 92.000 kasus dan 20% penderitanya akan meninggal dunia dalam 6 bulan.54-56 Dilaporkan oleh Brem (2007) sebanyak lebih kurang 100.000 amputasi tungkai bawah pada penderita diabetes dilakukan setiap tahunnya di Amerika Serikat, dengan ulkus kaki terjadi pada 4-10% penderita Nina Karmila : Pengaruh Pemberian Warfarin Selama 7 Hari Terhadap Status Hiperkoagulasi Penderita Ulkus Kaki Diabetik, 2010.

diabetes. Dilaporkan juga separuh dari kasus amputasi diakibatkan iskemik pada tungkai.56 Resiko aterosklerosis semakin meningkat pada penderita diabetes, seperti dilaporkan penelitian Verona Diabetes Study (2000) sebesar 44% mortalitas pada diabetes disebabkan kardiovaskular. Penelitian Framingham

mendapat

resiko

klaudikasio intermitten 3,5 kali pada pria dan 8,6 kali pada wanita penderita diabetes dibanding bukan diabetes. Faglia dkk (1998) melaporkan korelasi positif keparahan PAD dengan kekerapan amputasi pada penderita diabetes sebesar 15 kali cenderung mengalami amputasi dibanding bukan penderita diabetes. Untuk klaudikasio intermitten telah dianjurkan pemberian cilostazol sebagai terapi dimana didapatkan perbaikan jarak tempuh berjalan sebesar 40-50% dibanding plasebo.58 Pada penelitian ini tidak ditemukan perdarahan pada pemberian warfarin 5 mg oral selama 7 hari. Dari literatur, dikatakan bahwa pemakaian warfarin dengan aspirin akan meningkatkan resiko perdarahan.11,12,40


BAB V KESIMPULAN DAN SARAN

5.1.

KESIMPULAN 5.1.1. Pada penelitian ini didapati pemanjangan status koagulasi yang signifikan setelah pemberian Warfarin 5 mg / hari selama 7 hari . 5.1.2. Pada 16 orang subjek tidak ditemukan efek samping selama pemberian warfarin 7 hari.

5.2.

SARAN Diperlukan penelitian lebih lanjut dengan jumlah sampel yang lebih besar dan jangka waktu yang lebih lama untuk mendapatkan efikasi sebenarnya dari warfarin sebagai antitrombosis dan antikoagulan.


BAB VI DAFTAR PUSTAKA 1. Waspadji S. Komplikasi Kronik Diabetes: Mekanisme Terjadinya Diagnosis dan Strategi Pengelolaan. Dalam : Aru W Sudoyo, dkk, (editor). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi ke empat. Jakarta: BP FKUI; 2006. hal.1906-10 2. Suyono S. Diabetes Mellitus di Indonesia. Dalam : Aru W Sudoyo, dkk, (editor). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi keempat. Jakarta: BP FKUI; 2006. hal. 1874-8 3. Carr ME. Diabetes Mellitus A hypercoagulable State. Journal of Diabetes and Its Complications 2001 ; 15: 44-54 4. Onbasi K, Efe B. Diabetes Mellitus and The Natural Anticoagulant. Turkish Journal of Endocrinology and Metabolism 1999; 2:53-63. 5. Shahab A. Komplikasi kronik DM Penyakit Jantung Koroner. Dalam : Aru W Sudoyo, dkk, (editor). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi keempat. Jakarta: BP FKUI; 2006. hal.1916-9. 6. Frykberg RG. Diabetic Foot Ulcers: Pathogenesis and Management. American Family Physician 2002; 66:1655-62. 7. Knox RC, Dutch W, Blume P, Sumpio BE. Diabetic Foot Disease. International Journal of Angiology 2000; 9:1-6. 8. Aulia D. Pemeriksaan penyaring pada kelainan hemostasis. Dalam : Rahayu D Setiabudy, (editor). Hemostasis dan Trombosis. Edisi Ketiga. Jakarta: Balai Penerbit FKUI; 2007. hal.23-33. 9. Jackson MR, Clagett GP. Antithrombotic Therapy in Peripheral Arterial Occlusive Disease. Chest 2001;119:283S-299S


10. Beckmen JA, Cieager MA, Libby P. Diabetes and Atherosclerosis. JAMA 2002 ; 287 : 2570 – 80. 11. Wirawan R. Pemeriksaan laboratorium untuk pemantauan antikoagulan oral. Dalam : Rahayu D Setiabudy (editor). Hemostasis dan Trombosis. Edisi Ketiga. Balai Penerbit FKUI. Jakarta. 2007. 91-107 12. Wirawan R. Monitoring Penggunaan Antikoagulan Oral. Dalam: Suryaatmadja M, editor. Pendidikan Berkesinambungan Patologi Klinik. Jakarta: Penerbit FK UI; 2004. hal.97-107 13. Benyamin AF, Gustaviani R. Gangguan Hemostasis pada Diabetes Mellitus. Dalam: Aru W Sudoyo, dkk, (editor). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi ke empat. Jakarta: BP FKUI; 2006. hal.778. 14. Tambunan KL. Patogenesis Trombosis. Dalam : Aru W Sundaru dkk, (editor). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi ke empat. Jakarta: BP FKUI; 2006. hal.765-8 15. Viles-Gonzalez JF, Fuster V, Badimon JJ. Atherothrombosis: A Widespread Disease with Unpredictable and life-threatening Consequences. European Heart Journal 2004; 25:1197-1207 16. Furie BC. Mechanism of Thrombus Formation. NEJM 2008; 359: 938-49 17. Oesman F, Setiabudy RD. Fisiologi Hemostasis dan Fibrinolisis. Dalam : Rahajuningsih D Setiabudy (editor). Hemostasis dan Trombosis. Edisi ketiga. Jakarta: Balai Penerbit FKUI; 2007. hal.1-15 18. Riddle JP, Aouizerat BE, Miaskowski CM, Lillicrap DP. Theories of Blood Coagulation. Journal of Pediatric Oncology Nursing 2007; 24:123-31 19. Roberts HR, Monroe DM, Hoffman M. Molecular Biology and Biochemistry of The Coagulation Factors and Pathway of Hemostasis. In Lichtman MA, Kipps TJ, Nina Karmila : Pengaruh Pemberian Warfarin Selama 7 Hari Terhadap Status Hiperkoagulasi Penderita Ulkus Kaki Diabetik, 2010.

Kaushansky K, et al. ( editors ). Williams Hematology. Seventh edition. New York : McGraw Hill; 2006. p.1655-93. 20. Setiabudy RD. Patofisiologi Trombosis. Dalam : Rahajuningsih D Setiabudy (editor). Hemostasis dan Trombosis. Edisi ketiga. Jakarta: Balai Penerbit FKUI; 2007. hal.245-52. 21. Makin A, Silverman SH. Peripheral Vascular Disease and Virchow’s Triad for Thrombogenesis. Q J Med 2002 ; 95: 199-210. 22. Goodnight SHG, Hathway WE. Disorders of Hemostasis and Thrombosis. New York. McGraw Hill. 2001. 23. Grant PJ. Is hypercoagulability an issue in arterial thrombosis? Yes. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2004 ; 2: 690-1. 24. Stegenga ME. Hypergycemia Stimulates Coagulation, Whereas Hyperinsulinemia Impairs Fibrinolysis in Healthy Humans. Diabetes 2006; 55: 1807-12 25. American Diabetes Association. Peripheral Arterial Disease in People with Diabetes. Diabetes Care 2003; 26:3333-41. 26. Duncan BB, Schmidt MI, Offenbacher S, Wu KK, Savage PJ, Heiss G. Factor VIII and other Hemostasis Variables are Related to Incident Diabetes in Adult, The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Diabetes Care 1999; 22:767-73. 27. Kluft C, Jespersen J. Diabetes as a Procoagulant Condition. The British Journal of Diabetes and Vascular Disease 2002 ; 2 (5): 358 – 62. 28. Piemontino U, Ceriello A, Di Minno G,. Hemostatic and Metabolic Abnormalities in Diabetes Mellitus. Haematologica 1994 ; 79 : 387 – 92. 29. Meigs JB. Hyperinsulinemia , Hyperglicemia and Impaired Hemostasis. JAMA 2000 ; 283 (2):221-8. Nina Karmila : Pengaruh Pemberian Warfarin Selama 7 Hari Terhadap Status Hiperkoagulasi Penderita Ulkus Kaki Diabetik, 2010.

30. Vinik AL. Platelet Dysfunction in Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2001 ; 24 (8): 1476 – 85. 31. Kessler L, Wiesel ML, Attali P, Mossard JM, Cazenave JP, Pinget M. von Willebrand Factor in Diabetic Angiopathy. Diabetes and Metabolism 1998; 24: 327-36. 32. Grant PJ. Diabetes Mellitus as A Prothrombotic Condition. Journal of Internal Medicine 2007; 262:157-72. 33. Suhartono. Gangguan Hemostasis pada Penderita Ulkus Kaki Diabetik (tesis). Medan: USU; 2009. 34. Santoso M, Yuliana M, Mujono W, Kusdiantomo. Pattern of Diabetic Foot at Koja Regional General Hospital, Jakarta From 1999 – 2004. Acta Medica Indonesiana 2005; 37 (4) :187 – 9. 35. Tseng CH. Prevalence and Risk Factors of Diabetic Foot Problems in Taiwan. Diabetes Care 2003 ; 26 (12) : 3351. 36. Rauwerda JA. Acute Problem of the Diabetic Foot. Acta Chir Belg 2004; 104:140-47. 37. Anandi C. Bacteriology of Diabetic Foot Lesions. Indian Journal of Medical Microbiology 2004 ; 22 (3):175-8. 38. Garipidou V. Oral anticoagulantion – Past, Present and Future. Haema 2005 ; 8 ( suppl. 1 ): S62 – S67. 39. Rosmiati H, Gan VHS. Antikoagulan, Antitrombosit, Trombolitik, dan Hemolitik. Dalam: Ganiswara SG, editor. Farmakologi dan Terapi. Edisi 4. Jakarta: BP FKUI; 2005. hal.747-61.


40. Hirsh J, Dalen J, Poller L et al. Oral anticoagulants : Mechanism of Action, Clinical Effectiveness, and Optimal Therapeutic Range. Chest 2001 ; 119 ( suppl.1 ): S8-S21. 41. Scully M. Warfarin Therapy – Rat Poison and The Prevention of Thrombosis. The Biochemist Journal. 2002; 4:15-17. 42. Nilsson G, Bjorholt I, Johnsson H. Anticoagulant Treatment in Primary Health Care in Sweden – Prevalence, Incidence and Treatment Diagnosis : A Retrospective Study on Electronic Patient Records in A Registered Population. BMC 2003; 4: 306-12. 43. Crowther M. A Randomised Trial Comparing 5 mg and 10 mg Warfarin Loading Dose. Arch Intern Med 1999; 159: 46-8. 44. Raskob G. Et all. Effect of Treatment with Low dose Warfarin Aspirin on Activated Factor VII. Blood Journal 1995; 85: 3034-9. 45. Hull R, Hirsh J, Jay R, Gent M, et al. Different Intensities of Oral Anticoagulant Therapy in The Treatment of Proximal – vein thrombosis. N Engl J Med 1982 ; 307: 1676-81. 46. Levine M, Hirsh J, Gent M, et al. Double Blind Randomized Trial of Very Low Dose Warfarin for Prevention of Thromboembolism in Stage IV breast cancer. 47. Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson E, et al. Long Term, Low Intensity Warfarin Therapy for The Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2003; 348: 435-9. 48. King AB, Lemaire GJ. Managing Anticoagulation in Patients with Atrial Fibrillation. The Nurse Practitioner Journal 2002; 27: 17-25. 49. Ezekowitz, Levine JA. Preventing Stroke in Patients with Atrial Fibrillation. JAMA 1999 ; 281 ( 19 ): 1830-5. Nina Karmila : Pengaruh Pemberian Warfarin Selama 7 Hari Terhadap Status Hiperkoagulasi Penderita Ulkus Kaki Diabetik, 2010.

50. Suharti C. Dasar-Dasar Hemostasis. Dalam : Aru W Sundaru dkk, (editor). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi ke empat. Jakarta: BP FKUI; 2006. hal.759-64 51. Kearon C., Johnston J., Moffat K., et al. Effect of Warfarin on Activated Partial Thromboplastin Time in Patients Receiving Heparin. Arch Intern Med 1998; 158: 1140-3. 52. Timan IS. Pemeriksaan Laboratorium pada Terapi Trombolitik. Dalam: Suryaatmadja M, editor. Pendidikan Berkesinambungan Patologi Klinik. Jakarta: Penerbit FK UI; 2004. hal.134-45. 53. Acang N. Dalam : Aru W Sundaru dkk, (editor). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi ke empat. Jakarta: BP FKUI; 2006. hal.2006. 805-7 54. Waspadji S. Kaki Diabetes. Dalam : Aru W Sundaru dkk, (editor). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi ke empat. Jakarta: BP FKUI; 2006. hal.1933-6. 55. Marso SP, Hiatt WR. Peripheral Arterial Disease in patients with Diabetes. Journal of the American College of Cardiology 2006;47:921-9. 56. Kalani M, et al. Effect of Dalteparin on Healing of Chronic Foot Ulcers in Diabetic Patients With Peripheral Arterial Occlusive Disease. Diabetes Care 2003; 26: 2575-80. 57. Kalani M, et al. Beneficial Effects of Dalteparin on Haemostatic Function and Local Tissue Oxygenation in Patients with Diabetes, Severe Vascular Disease and foot Ulcers. Thrombosis Research 2007; 120: 653-61. 58. Setiabudy RD. Pemantauan Obat Anti Trombosit. Dalam: Suryaatmadja M, editor. Pendidikan Berkesinambungan Patologi Klinik. Jakarta: Penerbit FK UI; 2004. hal.121-33.


LAMPIRAN 1 MASTER TABEL SUBJEK

rPT

INR

raPTT

rTT

Fg

D Dimer

rPT

INR

raPTT

rTT

Fg

D Dimer

Grade Ulkus

KGD

LAMA DM

IMT

Hb

3

LAMA ULKUS 2.00

.891

0.86

1.111

0.828

220

1300

1.584

1.78

1.289

0.98

225

1380

3

195

25.91

14.9

.895

0.96

0.908

1.126

275

1700

1.037

1.04

0.996

1.076

280

3200

4

.286

1.54

0.873

0.992

390

1000

1.694

2.02

1.237

1.074

320

1300

3

235

6

4.00

24.66

10.8

317

6

2.00

20.40

7.9

.114

1.26

0.815

1.050

209

1700

1.972

2.37

1.006

0.975

380

510

.198

1.01

1.009

1.120

275

1700

1.130

1.08

1.070

1.068

375

1800

5

375

4

3.00

20.61

11.0

5

186

6

5.00

17.72

6.7

.035

1.20

1.157

1.148

460

510

1.048

1.29

1.251

1.310

365

580

5

117

2

6.00

22.49

10,5

.121

1.04

1.063

1.080

410

780

1.033

1.03

1.393

1.200

.098

0.87

1.131

1.124

176

620

1.331

1.37

1.241

1.252

411

680

4

285

3

9.00

20.28

15.2

186

740

5

295

7

14.00

28.40

11.9

.992

1.01

1.041

0.967

285

740

1.106

1.26

1.067

1.041

262

790

3

279

8

4.00

25.92

10.6

.978

0.90

0.970

1.129

263

670

1.068

1.06

.955

0.88

0.942

1.047

272

1300

1.053

1.03

1.019

1.127

276

540

3

325

4

4.00

21.67

13.1

1.075

1.029

268

1360

4

176

6

3.00

22.45

14.5

.917

0.90

1.006

0.885

248

2200

1.030

.185

1.01

1.033

1.094

428

2100

1.258

1.21

1.162

1.198

450

2300

4

217

5

3.00

19.37

11.1

1.20

1.020

1.087

389

1800

4

325

16

12.00

22.04

11.2

.966

0.90

0.842

0.904

610

4000

1.226

1.20

1.046

1.075

590

4000

4

79

5

12.00

20.20

11.2

.039

1.08

0.991

1.242

368

.054

1.09

0.991

1.215

287

1300

1.102

1.12

1.013

1.185

385

1300

4

135

19

12.00

25.88

11.8

1100

1.118

1.34

1.029

1.184

296

1130

4

286

4

4.00

25.40

10.7


KONTROL

rPT

INR

raPTT

rTT

Fg

D Dimer

rPT

INR

raPTT

rTT

Fg

D Dimer

Grade Ulkus

KG D

LAMA DM

IMT

Hb

1

LAMA ULKUS 0.5

.119

1.14

0.607

1.031

329

500

1.126

1.13

0.664

0.936

450

490

4

231

21.60

9.5

.055

1.07

0.731

1.034

430

400

1.057

1.18

0.701

1.429

416

480

4

.023

1.04

1.118

0.983

444

1600

1.043

1.16

1.086

0.787

425

370

3

398

15

0.5

16.40

10.4

208

10

2.0

20.80

8.9

.285

1.10

0.827

1.025

391

510

1.396

1.20

0.812

0.712

385

900

.079

1.10

1.010

0.858

320

1800

1.103

1.10

1.011

0.887

350

1500

5

378

7

0.5

23.80

11.2

5

395

2

0.25

20.80

8.8

.916

0.90

1.000

0.885

247

2200

1.198

1.21

1.161

0.881

450

2100

3

174

7

1

18.00

7.9

.060

0.90

0.800

0.084

552

2400

1.105

1.10

0.973

1.104

.200

0.90

0.917

0.962

573

550

0.992

0.90

0.966

1.104

428

2200

5

344

2

12

22.50

12.3

952

350

3

276

7

0.5

26.60

10.0

.065

1.14

1.017

1.227

267

2400

1.057

1.18

1.010

1.250

320

2500

3

300

19

12

25.80

10.2

.142

1.10

0.789

0.839

420

1200

1.105

1.00

.015

1.00

1.229

1.176

509

380

1.360

1.30

0.960

0.939

384

2200

4

350

2

5

24.90

11.2

1.169

0.806

850

700

4

370

3

3

29.10

11.3

.930

1.12

1.179

1.112

400

2600

0.950

.034

1.20

1.167

1.147

500

600

1.047

1.27

0.800

1.120

410

2500

3

191

5

3

21.80

9.1

1.09

1.120

1.310

365

580

5

160

25

0.75

22.40

10.3

.936

1.10

0.930

1.340

420

650

0.869

0.90

1.040

1.412

731

600

5

239

10

3

24.90

11.3

.040

1.04

1.120

1.130

450

.960

1.20

0.980

1.120

420

800

1.047

1.09

1.259

1.310

365

670

3

180

12

0.75

22.40

10.3

900

0.900

1.00

1.040

1.340

520

900

4

240

10

3

24.90

11.3


LAMPIRAN 2 LEMBARAN PENJELASAN KEPADA CALON SUBJEK Assalamualaikum ww, salam sejahtera. Saya Dr. Nina Karmila, saat ini saya sedang menjalani pendidikan dokter spesialis Penyakit Dalam di Fakultas kedokteran Universitas Sumatera Utara. Pada hari ini saya ingin menjelaskan kepada bapak/ibu tentang penelitian yang akan saya lakukan. Adapun judul penelitian saya adalah: “PENGARUH PEMBERIAN WARFARIN TERHADAP STATUS HIPERKOAGULASI PADA PENDERITA ULKUS KAKI DIABETIK.” Penelitian ini meneliti tentang pengaruh pemberian obat yang bernama Warfarn pada kekentalan darah yang berlebihan yang terjadi pada penderita sakit gula yang mengalami luka atau borok di kaki. Tujuan penelitian ini dilakukan agar dapat dilakukan upaya penanganan lebih lanjut terhadap kekentalan darah yang berlebihan tersebut sehingga tidak terjadi penyumbatan pembuluh darah yang dapat memperburuk luka atau borok di kaki. Penelitian ini dilakukan dengan pengambilan darah vena (di lengan) sebelum dan sesudah pemberian obat tersebut. Pemberian obat selama 7 hari (1 kapsul perhari yang berisi 5 mg warfarin). Efek samping pemberian obat berupa perdarahan yang akan normal kembali bila pemberian obat dihentikan. Biaya pemeriksaan dan obat ditanggung oleh peneliti. Keikut - sertaan bapak/ibu adalah suka rela. Bila sewaktu -waktu ibu/bapak sebagai pihak yang diteliti merasa dirugikan oleh pihak peneliti maka ibu/bapak berhak membatalkan persetujuan ini tanpa menuntut ganti kerugian Bila keterangan yang saya berikan masih belum jelas atau ada hal hal yang belum jelas, bapak/ibu dapat langsung bertanya kepada saya ke no : 061-77500657

Wassalam

(dr. Nina Karmila)


LAMPIRAN 3 SURAT PERSETUJUAN BERSEDIA IKUT PENELITIAN Saya yang bertanda tangan di bawah ini : Nama Umur Jenis kelamin Alamat No telp

: : : : :

Setelah mendapat penjelasan dari peneliti tentang kebaikan dan keburukan prosedur penelitian ini, menyatakan bersedia untuk ikut dalalm penelitian tentang : ”PENGARUH PEMBERIAN WARFARIN TERHADAP STATUS HIPERKOAGULASI PADA PENDERITA ULKUS KAKI DIABETIK” Bila sewaktu -waktu saya sebagai pihak yang diteliti merasa dirugikan oleh pihak peneliti maka saya berhak membatalkan persetujuan ini tanpa menuntut ganti kerugian. Demikian surat pernyataan bersedia ikut dalam penelitian ini saya perbuat untuk dapat digunakan seperlunya.

Medan, .........................2009..

(...............................................)


LAMPIRAN 5 Data Peserta Penelitian No: I.

Anamnese Pribadi Nama

: …………………………………

Tanggal lahir/tempat

: …………………………..........

Jenis Kelamin

: …………………………………

Tanggal berobat

: ..............................................

No. Rekam medis

: ...............................................

Alamat

: …………………………………

No telp/hp

: …………………………...........

- Lama menderita DM:..................

bulan / tahun

- Lama mendapat luka di kaki :............. - Tinggi Badan

:

cm

- Berat Badan

:

kg

minggu/ bulan/ tahun

- ulkus kaki diabetik menurut Wagner grade: 1 / 2 / 3 / 4 / 5 II.

Pemeriksaan Status koagulasi (H.0): (tanggal.............) H.0 (Tgl............)

-

PT

kontrol :

-

INR

-

aPTT

-

TT

-

D dimer:

-

Fibrinogen

H.8 (Tgl..............) -

PT

-

INR

kontrol:

-

aPTT

kontrol:

kontrol:

-

TT

kontrol:

N;

-

D dimer:

N;

N:

-

Fibrinogen

N:

Kesan : hipokoagulasi /

kontrol :

Kesan : hipokoagulasi /

normokoagulasi /

normokoagulasi /

hiperkoagulasi

hiperkoagulasi


Hb :............g/dl Leukosit : .......103/mm3 Trombosit:...... 103/mm3 KGD Adr:.............mg/dl ureum:..................mg/dl creatinin:..............mg/dl asam urat:..............mg/dl SGOT: ................U/l SGPT:..................U/l Alkaline p:...............U/l Bil.direk:..............mg/dl Bil.total:...............mg/dl

III. Efek samping Warfarin : - Perdarahan


LAMPIRAN 5 PERSETUJUAN KOMITE ETIK


LAMPIRAN 6 DAFTAR RIWAYAT HIDUP I. DATA PRIBADI Nama

: Dr Nina Karmila

Tempat / tanggal lahir

: Medan, 1 Januari 1971

Alamat kantor

: Fakultas Kedokteran USU Jln Dr Mansur no 5, Medan Departemen Penyakit Dalam RSUP H Adam Malik Jln Bunga Lau no 17, Medan

Alamat

: Jln Panci no 10 A Medan

No Telp

: 081260666639

II. RIWAYAT PENDIDIKAN 1. SD Harapan II Medan,

Ijazah 1982

2. SMP Harapan II Medan

Ijazah 1985

3. SMA Negeri 1 Medan

Ijazah 1988

4. Fakultas Kedokteran UISU Medan

Ijazah 1997

5. PPDS Ilmu Penyakit Dalam FK USU

Juli 2004 - sekarang

KEANGGOTAAN PROFESI 1. Ikatan Dokter Indonesia (IDI). 2. Persatuan Ahli Penyakit Dalam Indonesia (PAPDI). KARYA ILMIAH DI BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM 1. Nina Karmila, Ilhamd, Mardianto, Dharma Lindarto, Chairul Bahri, OK Alfien Syukran. Pengaruh Merokok Terhadap Kadar Gula Darah Diabetes. Temu Ilmiah Perkeni. Batu Malang, Juli 2006 2. Nina Karmila, R. Tunggul C. Sukendar, Abdurrahim Lubis. Edema Intraktabel pada Sindroma Nefrotik. KOPAPDI, Juli 2006


PARTISIPASI DALAM KEGIATAN ILMIAH 1. Peserta Gastroentero – hepatologi Update II 2004. medan, 17 – 18 September 2004. 2. Peserta Pertemuan Ilmiah Tahunan VI Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK USU. Medan, 3 – 5 Maret 2005. 3. Peserta Simposium The 3rd New Trend Cardiovascular Management. Medan, 6 Juni 2005. 4. peserta Safari Nasional Peralmuni II 2005. Medan.30 Juli 2005 5. Peserta Gastroentero-Hepatologi Update III 2005. Medan. 6 – 7 Agustus 2005. 6. Peserta Pertemuan Ilmiah Tahunan VII Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU. Medan, 3 – 5 Maret 2006. 7. Peserta The 11th National Congress of Indonesian Heart Association (NCIHA). Medan, 19 – 20 April 2006. 8. Peserta workshop Management of Chronic Hepatitis C in Daily Pratice. Medan 10 Juni 2006 9. Peserta symposium Neuroprotectant Revisited. Medan 5 Agustus 2006 10. Peserta symposium Thyroid Update. Medan 26 Agustus 2006 11. Peserta Workshop USG .Medan 7 Septeber 2007 12. Peserta Gastroentero-Hepatologi Update IV 2006. Medan. 8-9 September 2006. 13. peserta symposium The Scientific Evidence to Date: Reduction of Events in Cardiovascular Disease. Medan 9 Desember 2006 14. Peserta DHF Course II. Medan 24 Februari 2007. 15. Peserta Pertemuan Ilmiah Tahunan VIII Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU, Medan, 8 – 10 Maret 2007. 16. Peserta workshop shock dan DVT. Medan 7 maret 2007 17. Peserta simposium Trombosis-Hemostasis Regional Pertama. Medan 1-2 Mei 2007 18. Peserta simposium New Paradigma in maintenance Fluid Therapy. Medan 17 November 2007


19. Peserta Gastroentero-Hepatologi Update IV. Medan, 8 - 9 September 2006. 20. Peserta Pertemuan Ilmiah Tahunan IX. Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK – USU. Medan, 17 – 19 April 2008. 21. Peserta

Diabetes Management Training for Internist. Medan 7-9

Agustus 2008. 22. Peserta Gastroentero-Hepatologi Update VI. Medan 17 - 18 Oktober 2008.


PENGARUH PEMBERIAN WARFARIN SELAMA 7 HARI TERHADAP STATUS HIPERKOAGULASI PENDERITA ULKUS KAKI DIABETIK

Recommend Documents