21 • 4 • 2011
Přehledy - názory -diskuse Souãasná role glatiramer acetátu v léãbû roztrou‰ené sklerózy mozkomí‰ní Doc. MUDr. Pavel Štourač, Ph.D. Neurologická klinika MU a FN Brno
Souhrn Štourač P. Současná role glatiramer acetátu v léčbě roztroušené sklerózy mozkomíšní. Remedia 2011; 21: 314–319. Glatiramer acetát je jedním z léků první volby v léčbě relabující-remitující formy roztroušené sklerózy mozkomíšní a klinicky izolovaného syndromu. Je charakterizován dlouhodobou účinností projevující se redukcí počtu atak, stabilizací disability a pozitivním ovlivněním změn v mozkové tkáni při vyšetření magnetickou rezonancí. Jeho bezpečnostní profil je velmi příznivý, bez infekčních a onkologických nežádoucích účinků. Klíčová slova: glatiramer acetát – roztroušená skleróza mozkomíšní – účinnost – bezpečnost – imunomodulační léčba.
Summary Stourac P. The role of glatiramer acetate in the management of multiple sclerosis. Remedia 2011; 21: 314–319. Glatiramer acetate is a first-line treatment in the management of relapsing-remitting multiple sclerosis and clinically isolated syndrome. The drug is characterized by long-term efficacy resulting in reduced relapse rate, stabilized disability, and positive MRI outcomes. It has a highly favourable safety profile, with no infectious and malignant adverse effects. Key words: glatiramer acetate – multiple sclerosis – efficacy – safety – immunomodulation therapy.
Glatiramer acetát (GA) je jedním z lékÛ první volby pro léãbu relabující-remitující formy roztrou‰ené sklerózy mozkomí‰ní (RS). Glatiramer acetát a interferony (IFN) beta-1a a beta-1b byly donedávna jedin˘mi léky v léãbû RS, v poslední dobû se v‰ak s pfiíchodem nov˘ch lékÛ situace mûní, coÏ vyÏaduje revizi léãebného postavení GA ve spektru dostupn˘ch léãiv. GA je tvofien smûsí syntetick˘ch polypeptidÛ odvozen˘ch ze 4 aminokyselin pÛvodnû vytvofien˘ch jako peptidov˘ analog myelinového bazického proteinu [1]. Mechanismus pÛsobení GA je imunomodulaãní. GA tlumí zánût a souãasnû má i vlastnosti neuroprotektivní [2]. GA ovlivÀuje lymfocytární populace v cirkulaci mechanismem indukce imunoregulaãních Th2 lymfocytÛ [3]. Tyto Th2 imunoregulaãní lymfocyty pfiestupují hematoencefalickou bariéru a v centrálním nervovém systému produkují protizánûtlivé cytokiny a neurotrofní faktory [4]. Stimulací sekrece neurotrofních faktorÛ ochraÀuje GA axony a pfiispívá k reparaci po‰kozen˘ch neuronÛ, viz obr. 1. Úãinnost a bezpeãnost GA byla prokázána v klinick˘ch studiích, v nûkter˘ch srovnávacích studiích vÛãi ostatním lékÛm první volby ze skupiny interferonÛ
314
Graf 1 Kaplanovy-Meierovy křivky znázorňující primární výsledek studie – čas do prvního relapsu. Nebyl prokázán statisticky signifikantní rozdíl mezi oběma léčenými skupinami. Během studie nebylo dosaženo očekávaných mediánů; 30. percentil pro dobu do první recidivy činil 495 dnů v rameni s interferonem beta-1a a 432 dnů v rameni s glatiramer acetátem; podle [7] – Mikol, et al., 2008.
Současná role glatiramer acetátu v léčbě roztroušené sklerózy mozkomíšní
21 • 4 • 2011
beta a bezpeãnost byla dále potvrzena v observaãních klinick˘ch studiích v prÛbûhu dvou dekád [5].
Úãinnost GA v léãbû relabující-remitující formy roztrou‰ené sklerózy mozkomí‰ní
a dále nebyl zaznamenán statisticky v˘znamn˘ rozdíl v dobû do objevení se prvního relapsu, v celkovém poãtu relapsÛ a podílu pacientÛ, ktefií zÛstali bez relapsu. V parametrech magnetické rezonance nebyl rozdíl v poãtu gadolinium enhancujících lézí, T1 lézí a v objemu mozkové tkánû [8]. Statisticky v˘znamn˘ rozdíl byl zji‰tûn v kumulativním poãtu nov˘ch T2 lézí a jejich objemu ve skupinách pacientÛ léãen˘ch 500 µg IFN beta-1b, 250 µg IFN beta-1b a GA, procentuálnû vyjádfien˘ jako 12 %, 10 % a 17 %. Z celkového poãtu 2244 sledovan˘ch pacientÛ studii pfiedãasnû ukonãilo 161 pacientÛ léãen˘ch dávkou 500 µg interferonu beta-1b, 104 pacientÛ léãen˘ch 250 µg interferonu beta-1b a 71 pacientÛ léãen˘ch GA. V dal‰í srovnávací studii (BECOME) byl porovnáván interferon beta-1b versus GA pfii podání trojité dávky gadolinia a vy‰etfiení pacientÛ na 3 Tesla magnetické rezonanci. Byl hodnocen parametr nazvan˘ kom-
Přehledy-názory-diskuse
V roce 1995 byla provedena klinická studie tfiídy I prokazující 29% redukci poãtu atak ve srovnání s placebovou skupinou [6]. V následujících letech probûhly tfii srovnávací studie t˘kající se úãinnosti GA v porovnání s rÛzn˘mi dávkami interferonu beta. Tyto srovnávací studie prokázaly, Ïe není signifikantní rozdíl mezi podáváním vysok˘ch dávek interferonu beta-1b a GA v primárním cíli srovnávání, jímÏ byla redukce atak. V klinické studii nazvané REGARD (the REbif vs Glatiramer Acetate in Relapsing MS Disease) byly srovnávány 2 skupiny pacientÛ diagnostikovan˘ch na základû McDonaldov˘ch kritérií, ktefií prodûlali
nejménû jeden relaps bûhem jednoho roku pfied zahájením studie. Pacienti dostávali buì interferon beta-1a (44 µg s.c. 3krát t˘dnû), nebo GA (20 mg s.c. 1krát dennû) po dobu 96 t˘dnÛ. Po ukonãení studie nebyl mezi obûma léãen˘mi skupinami signifikantní rozdíl v roãní ãetnosti atak a v obou skupinách byla tato ãetnost niωí, neÏ se oãekávalo, viz graf 1. V parametrech vy‰etfiení magnetickou rezonancí nebyly v˘znamné zmûny v mnoÏství a objemu T2 váÏen˘ch lézí. Ve skupinû pacientÛ léãen˘ch interferonem beta-1a se vyskytlo ménû gadolinium enhancujících lézí, zatímco ve skupinû pacientÛ léãen˘ch GA byl zaznamenán signifikantnû niωí stupeÀ mozkové atrofie [7]. Studie BEYOND zahrnovala 3 skupiny pacientÛ, u nichÏ byly srovnávány 2 dávky interferonu beta-1b (500 µg a 250 µg kaÏd˘ druh˘ den) a 20 mg GA dennû. Pacienti dostávali studijní medikaci po dobu dvou let. Nebyl zji‰tûn rozdíl v roãní ãetnosti relapsÛ (0,33, 0,36 a 0,34)
Obr. 1 Schematické znázornění mechanismu účinku glatiramer acetátu. GA má schopnost vázat se přímo na molekuly MHC II. třídy antigen prezentujících buněk, což vede k vývoji Th2 GA specifických lymfocytů, které se množí a přestupují hematoencefalickou bariérou do CNS. Vazba GA na T lymfocyty rovněž způsobuje pokles počtu Th1 prozánětlivých buněk a posun k Th2 protizánětlivému fenotypu. Po přestupu hematoencefalickou bariérou jsou Th2 GA specifické lymfocyty znovu aktivovány rozpoznáním myelinových antigenů (např. MBP, PLP) a produkují protizánětlivé cytokiny Th2 subpopulace (následně dochází k down-regulaci prozánětlivých autoreaktivních T lymfocytů). Kromě toho jsou tyto buňky schopné produkce BDNF, který má schopnost chránit axony v lézi. GA – glatiramer acetát; MHC – major histocompatibility complex, hlavní histokompatibilní systém; CNS – centrální nervový systém; MBP – myelinový bazický protein; PLP – proteolipid protein; BDNF – brain derived neurotrophic factor
Současná role glatiramer acetátu v léčbě roztroušené sklerózy mozkomíšní
315
21 • 4 • 2011
noty 1,9 na 0,33, coÏ pfiedstavovalo redukci o 83 %. Pokud shrneme údaje z tûchto studií srovnávajících léãbu vysok˘mi dávkami IFN beta-1b a GA, jedná se o velmi podobné v˘sledky t˘kající se úãinnosti vyjádfiené redukcí roãní ãetnosti atak a zaãátkem léãebného pÛsobení. Navíc redukce roãního poãtu atak je v˘raznûj‰í ve srov-
Přehledy-názory-diskuse
binované aktivní léze zahrnující gadolinium enhancující a nové T2 váÏené léze. V˘sledky byly pro IFN beta-1b a GA obdobné, bez signifikantního statistického rozdílu. PrÛmûrná roãní ãetnost atak poklesla u IFN beta-1b z v˘chozí hodnoty 1,8 na 0,37, coÏ pfiedstavovalo redukci o 79 %, a ve skupinû léãené GA do‰lo k poklesu z hod-
nání s v˘sledky primární klinické studie s GA z roku 1995 [6]. Redukce atak prokázaná v tûchto srovnávacích studiích se pohybuje v rozmezí 0,29–0,34 ataky/rok, coÏ pfiedstavuje v˘znamn˘ pokles ve srovnání s pÛvodní studií, kde sníÏení v dÛsledku léãby GA pfiedstavovalo prÛmûrnû 0,59 ataky/rok. Nejpravdûpodobnûj‰í vysvûtlení uvedeného trendu spoãívá v odli‰né struktufie souboru pacientÛ vzhledem k ãasnûj‰ímu zafiazení a léãbû umoÏnûné McDonaldov˘mi diagnostick˘mi kritérii zahrnujícími vy‰etfiení magnetickou rezonancí. V˘sledky tûchto nedávn˘ch studií vykazují v˘raznûj‰í úãinnost léãby zahájené v ãasn˘ch fázích onemocnûní.
Glatiramer acetát v léãbû klinicky izolovaného syndromu (clinically isolated syndrome – CIS)
Graf 2 Čas do konverze do klinicky definitivní roztroušené sklerózy (CDMS) u pacientů léčených glatiramer acetátem nebo placebem. Ve skupině s glatiramer acetátem bylo prokázáno oddálení doby do manifestace CDMS o 386 dnů; podle [9] – Comi, et al., 2009.
Ve studii PreCISe byl studován vliv léãby GA na oddálení vzniku druhé ataky potvrzující diagnózu klinicky definitivní roztrou‰ené sklerózy [9]. V˘sledky této studie ukazují, Ïe GA zpomaluje konverzi do klinicky definitivní roztrou‰ené sklerózy. Do studie bylo zafiazeno 481 pacientÛ, ktefií prodûlali jednu monofokální klinickou ataku hodnocenou jako CIS. V˘sledkem bylo klinicky signifikantní zpomalení pfiechodu do definitivní roztrou‰ené sklerózy o 386 dnÛ ve srovnání s neléãenou skupinou, viz graf 2. RovnûÏ byl prokázán vliv léãby GA na parametry vy‰etfiení magnetickou rezonancí a magnetickou rezonanãní spektroskopií. U pacientÛ léãen˘ch GA byl prokázán o 58 % niωí vznik nov˘ch T2 váÏen˘ch lézí a téÏ jejich objem byl u pacientÛ léãen˘ch GA men‰í. Do‰lo také ke sníÏení poãtu novû vznikl˘ch T1 gadolinium enhancujících lézí a nov˘ch T1 váÏen˘ch lézí [10]. Metodou magnetické rezonanãní spektroskopie (MRS) byly zji‰tûny statisticky v˘znamné rozdíly v pomûru N-acetyl-aspartátu/cholinu jako markeru neuronální integrity mezi skupinou léãenou GA a placebovou skupinou; tyto rozdíly pfietrvávaly dva roky [11].
Dlouhodobá léãba GA
Graf 3 Čas do doby, kdy pacienti (n = 231) léčení glatiramer acetátem (GA) dosáhli EDSS 4, 6 a 8. Průměrná doba trvání nemoci před zahájením léčby GA činila 8,3 roku. Průměrné skóre EDSS před začátkem podávání GA bylo 2,07 ± 0,95 (pacienti s EDSS < 4 před začátkem podávání GA), 2,64 ± 1,34 (pacienti s EDSS < 6 před začátkem podávání GA) a 2,79 ± 1,50 (pacienti s EDSS < 8 před začátkem podávání GA); podle [5] – Ford, et al., 2006. EDSS – Expanded Disability Status Scale
316
Současná role glatiramer acetátu v léčbě roztroušené sklerózy mozkomíšní
PfiestoÏe roztrou‰ená skleróza je chronické onemocnûní a existují doporuãení zahájit léãbu co nejdfiíve, trvá relativní nedostatek údajÛ t˘kajících se bezpeãnosti a úãinnosti imunomodulaãní terapie, které by vypovídaly o období del‰ím neÏ 5 let. Jsou k dispozici v˘sledky otevfien˘ch observaãních studií hodnotících neurologick˘ nález na stupnici EDSS (Expanded Disability Status Scale) u pacientÛ z pÛvodní studie s GA provedené v roce 1995 po 16 letech [5]. U pacientÛ, ktefií pokraãovali v léãbû GA, poklesla ãetnost atak z pÛvodních 1,18 ataky za rok na pfiibliÏnû jednu ataku za 5 let, coÏ pfiedstavuje sníÏení
Přehledy-názory-diskuse
21 • 4 • 2011
o více neÏ 80 %. Doba, která je nezbytná ke zv˘‰ení EDSS o jeden stupeÀ na ‰kále EDSS, byla 8,8 roku. Stav 58 % pacientÛ léãen˘ch GA byl stabilní nebo u nich do‰lo ke zlep‰ení na ‰kále EDSS a témûfi v‰ichni pacienti mûli celkové skóre EDSS niωí neÏ 6, coÏ znamenalo, Ïe byli schopni chÛze, viz graf 3. Bezpeãnostní profil GA v uvedeném sledování byl pfiízniv˘ a neÏádoucí reakce zahrnovaly lokální injekãní reakce (erytém, bolest a otok) a okamÏité postinjekãní reakce vegetativního charakteru spontánnû ustupující. Nebyly zaznamenány Ïádné jiné neÏádoucí úãinky, jako jsou autoimunitní onemocnûní, infekce a nádorová onemocnûní.
Nedostateãná odpovídavost na imunomodulaãní léãbu a moÏnost zmûny terapie Je známou skuteãností, Ïe aÏ 30 % pacientÛ vykazuje známky nedostateãné léãebné odpovûdi v prvních tfiech letech po zahájení léãby preparáty DMD (disease modifying drugs) první linie – interferony beta a GA [12]. Kritéria pro nedostateãnou terapeutickou odpovûì zpravidla zahrnují nezmûnûn˘ poãet atak proti stavu pfied zahájením léãby, nedokonalou remisi ataky, progresi neurologického deficitu a kognitivní postiÏení, které vede k závaÏnému ovlivnûní kaÏdodenního Ïivota [13]. V˘znamn˘m faktorem zpÛsobujícím sníÏenou odpovídavost na léãbu interferony beta mÛÏe b˘t tvorba neutralizaãních protilátek. Vysoké titry neutralizaãních protilátek blokují biologickou aktivitu interferonÛ beta. Pfiíãinami sníÏené adherence k léãbû interferony beta mohou b˘t pfiíznaky chfiipkového syndromu a lokální koÏní reakce po vpichu. Únava, poruchy pamûti a pocit pacienta, Ïe léãba není úãinná, mohou b˘t dal‰ími pfiíãinami sníÏené úãinnosti vzhledem k dlouhodobosti injekãní léãby preparáty DMD [14]. Specifick˘mi neÏádoucími úãinky léãby GA jsou lokální koÏní reakce (zejména lipodystrofie), urtikarie, vazodilatace a dyspnoe. Z tûchto dÛvodÛ ukonãilo pfiedãasnû léãbu 5 % pacientÛ dlouhodobû léãen˘ch GA. Vzhledem k tomu, Ïe existuje znaãn˘ nedostatek informací o moÏnostech a úãinnosti pfii
Graf 4 Průměrná roční míra relapsů (ARR) u pacientů, kterým byla z důvodu nedostatečné účinnosti nebo z důvodu nežádoucích účinků změněna léčba interferonem beta-1a na léčbu glatiramer acetátem; podle [15] – Caon, et al., 2006.
pfiechodu pacientÛ z léãby interferony beta na léãbu GA, byly uskuteãnûny tfii klinické studie, v nichÏ byli pacienti nedostateãnû odpovídající na léãbu interferonem beta nebo pacienti s neakceptovateln˘mi vedlej‰ími úãinky pfievedeni na léãbu GA. Caon a kolektiv hodnotili pacienty, ktefií byli kvÛli nedostateãné odpovûdi na interferon beta-1a podávan˘ jedenkrát t˘dnû pfievedeni na léãbu GA. Pfii podávání GA do‰lo k redukci ãetnosti atak z 1,32 na 0,52 a EDSS skóre se zlep‰ilo o 0,5 stupnû, viz graf 4 [15]. V dal‰í studii byla prokázána zlep‰ená úãinnost a stabilizace progrese po pfievedení z léãby interferonem beta na GA, kde byla opût prokázána redukce poãtu atak z 0,63 na 0,14 ataky/rok a stabilizace EDSS skóre [16]. V dal‰í studii byly srovnávány v˘sledky mezi 558 pacienty iniciálnû léãen˘mi GA a 247 pacienty, ktefií byli kvÛli neÏádoucím úãinkÛm léãby interferonem beta-1b pfievedeni na léãbu GA. U pacientÛ v této druhé skupinû do‰lo pfii podávání GA k prÛmûrnému poklesu
ãetnosti relapsÛ o 75 % [16]. Uvedené studie prokazují zlep‰ení v redukci poãtu atak a sníÏení disability u pacientÛ, ktefií byli pfievedeni na léãbu GA pro nedostateãnou terapeutickou odpovûì pfii léãbû interferony beta [17, 18].
[4] Aharoni R, Kayhan B, Eilam R, et al. Glatiramer
[6] Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, et al. Copolymer 1 reduces relaps rate and improves disability in relapsing – remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double blind, placebo-controlled trial. Neurology 1995; 45: 1268–1276.
Závûr Úãinnost a bezpeãnost GA je zhodnocena s ohledem na dlouhodobou léãbu a mûnící se postavení GA s pfiíchodem nov˘ch lékÛ v terapii roztrou‰ené sklerózy. âasná léãba GA nejlépe u CIS a v ãasn˘ch fázích klinicky definitivní RS vykazuje vy‰‰í úãinnost neÏ v pÛvodní studii z roku 1995 a toto je potvrzeno i srovnávacími studiemi s interferonem beta. Nejsou prokázány neutralizaãní protilátky vÛãi GA, které by sniÏovaly biologickou úãinnost. Dlouhodob˘ bezpeãnostní profil je velmi dobr˘, bez závaÏn˘ch infekcí a vzniku malignit. Pfii nedostateãné odpovûdi na léãbu DMD první volby je moÏn˘ pfiechod na léãbu GA se zlep‰ením úãinnosti.
Literatura [1] Arnon R. The development of Cop 1 (Copaxone®), an innovative drug for the treatment of multiple sclerosis: Personal reflections. Immunol Lett 1996; 50: 1–15. [2] Schrempf W, Ziemssen T. Glatiramer acetate: Mechanism of action in multiple sclerosis. Autoimmun Rev 2007; 6: 469–475. [3] Blanchette F, Neuhas O. Glatiramer acetate evidence for a dual mechanism of action. J Neurol 2008; 255 (1 Suppl.): 26–36.
318
acetate specific T cells in the brain express T-helper 2/3 cytokines and brain derived neurotrophic factors in situ. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100 (2 Suppl): 14157–14162. [5] Ford CC, Johnson KP, Lisak RP, et al. A prospective open-label study of glatiramer acetate: over a decade of continuous use in multiple sclerosis patients. Mult Scler 2006; 12: 309–320.
Současná role glatiramer acetátu v léčbě roztroušené sklerózy mozkomíšní
[7] Mikol DD, Barkhof F, Chang P, et al. Comparison of subcutaneous interferon beta-1a with glatiramer acetate in patients with multiple sclerosis (the REbif vs Glatiramer acetate in Relapsing MS
21 • 4 • 2011 disease (REGARD) study: a multicentre, randomised, paralel, open-label trial. Lancet Neurol 2008; 7: 903–914. [8] O’Connor P, Fillipi M, Arnason B, et al. 250 ug or 500 ug interferon beta-1b versus 20 mg glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis: a prospective, randomised, multicentre study. Lancet Neurol 2009; 8: 889–897.
[10] Rocca MA, Comi G, Carra A, et al. Treatment with glatiramer acetate reduces T1 and T2 weighted magnetic resonance imaging activity in patients with clinically isolated syndrome sugges-
[11] Arnold DL, Narayana S, Antel S. Treatment with glatiramer acetate protects axons in patients with clinically isolated syndromes: evidence from PreCISe trial. Mult Scler 2008; 141: S5–S27. [12] Gauthier SA, Glanz BI, Mandel M, et al. Incidence and factors associated with treatment failure in the CLIMB multiple sclerosis cohort study. J Neurol Sci 2009; 284: 116–119. [13] Cohen BA, Khan O, Jeffery DR, et al. Identifying and treating patients with suboptimal responses. Neurology 2004; 63 (12 Suppl. 6): S33–S40. [14] Rudick RA, Polman CH. Current approaches to the identification and management of breakthrough disease in patients with multiple sclerosis. Lancet Neurol 2009; 8: 545–559.
[15] Caon C, Din M, Ching W, et al. Clinical course after change of immunomodulating therapy in relapsing-remitting multiple sclerosis. Eur J Neurol 2006; 13: 471–474. [16] Carrá A, Onaha P, Luetic G, et al. Therapeutic outcome 3 years after switching of immunomodulatory therapies in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis in Argentina. Eur J Neurol 2008; 15: 386–393. [17] Zwiebel HL. Glatiramer acetate in treatment – naive and prior interferon beta-1b treated multiple sclerosis patients. Acta Neurol Scand 2006; 113: 378–386. [18] Johnson KP. Risks vs benefits of glatiramer acetate. Ther and Clin Risk Management 2010; 6: 153–172.
Současná role glatiramer acetátu v léčbě roztroušené sklerózy mozkomíšní
Přehledy-názory-diskuse
[9] Comi G, Martinelli V, Rodegher M, et al. Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndrome (PreCISe study): a randomised, double-blind, placebo controlled trial. Lancet 2009; 374: 1503–1511.
tive of multiple sclerosis. Mult Scler 2008; 14: S29–S293.
319
