Přehledy-názory-diskuse

13 • 6 • 2003

Přehledy-názory-diskuse Volba antidepresiva Prof. MUDr. Eva âe‰ková, CSc. Psychiatrická klinika LF MU a Fakultní nemocnice Brno-Bohunice, Brno

Souhrn âe‰ková E. Volba antidepresiva. Remedia 2003;13:426–436. V úvodu je prezentováno souãasné postavení psychiatrie. Dále je podán pfiehled nov˘ch antidepresiv (AD) a jsou uvádûny jednotlivé aspekty jejich volby. Promûnné související s volbou antidepresiva se rozdûlují na promûnné související s lékem (úãinnost, sná‰enlivost, bezpeãnost) a promûnné související s nemocn˘m (vûk, pohlaví, rÛzné podtypy deprese, symptomatologie, komorbidita se somatick˘m a psychick˘m onemocnûním, genetické informace). Detailnû je rozebírána skupina SSRI, které jsou nejãastûji pfiedepisovány. Ke správné volbû antidepresiva pro konkrétního nemocného je nezbytná orientace v dostupn˘ch antidepresivech, detailní anamnéza vãetnû farmakologické anamnézy a peãlivé zhodnocení klinického stavu nemocného. Lze pfiedpokládat, Ïe v budoucnosti budou dostupná i objektivní kritéria volby. Klíãová slova: psychiatrie – neurovûdy – volba antidepresiva – úãinnost – sná‰enlivost – bezpeãnost – vûk – pohlaví – podtypy deprese – komorbidita.

Summary âe‰ková E. The choice of an antidepressant. Remedia 2003;13:426–436. The current position of psychiatry is presented in the introduction. The paper reviews new antidepressants (ADs) as well as several aspects for their choice. Variables connected with the choice of an antidepressant are recognized as drug related variables (efficacy, tolerability, safety) and patient related variables (age, gender, several depression sub-types, symptomatology, comorbidity of a somatic and mental illness, genetic information). SSRI class of antidepressants is reviewed in greater detail as this is the class of drugs which is prescribed most often. In order to make the right choice of an antidepressant for a specific individual, it is necessary to be well acquainted with the antidepressants available, to know the patient’s medical history including the pharmacological anamnesis and to carefully assess the clinical condition of the patient. It may be assumed that objective criteria for the choice of antidepressant will be available in the future. Key words: psychiatry – neurosciences – antidepressant choice – efficacy – tolerability – safety – age – gender – depression sub-types – comorbidities.

Úvod Problematiku psychick˘ch poruch, tedy i depresivní poruchy, je nutné zvaÏovat v souvislosti s postavením psychiatrie v rámci lékafisk˘ch vûd a celospoleãenského kontextu. Ve vûdeckém svûtû dnes o zafiazení psychiatrie do oblasti neurovûd není pochyb. S pfiíchodem psychofarmak se psychiatrie opût dostala do hlavního proudu akademické medicíny. ¤ada mlad˘ch vûdcÛ dnes povaÏuje v˘zkum mozku za velmi fascinující a provokující. V âR je v souãasné dobû pfiibliÏnû 100 doktorandÛ, ktefií se na v˘zkum mozku orientují v rámci psychiatrie. Pochopení funkce mozku je v˘zvou, která bude vzru‰ovat a testovat hranice kreativity a imaginace. Redukcionistick˘ pfiístup k biomedicínskému v˘zkumu byl uÏiteãn˘, ale 21. století vyÏaduje komplexnûj‰í pohled a interdisciplinární spolupráci. Mozek se stovkami milionÛ neuronÛ a biliony synapsí

426

Volba antidepresiva

je nesmírnû komplexní orgán. Dal‰í pokrok vûdy a jeho aplikace v klinické praxi budou nesmírnû záleÏet na tom, jak úzce chemici, fyzici, inÏen˘fii a poãítaãoví specialisté budou spolupracovat s neurovûdci, lékafii a psychology. Z druhé strany v‰ak psychiatrie stále zÛstává u institucí a jedincÛ tvofiících zdravotnickou politiku na okraji zájmu. Vefiejnost, politici a média si zaãínají uvûdomovat vysokou prevalenci a následky psychick˘ch poruch, vãetnû následkÛ ekonomick˘ch. Na Ïádost Svûtové banky a Svûtové zdravotnické organizace (SZO) byla odborníky z Harvardu provedena studie hodnotící zátûÏ, kterou pfiiná‰í psychická porucha [27]. Bylo zji‰tûno, Ïe zátûÏ (zejména ekonomická) depresivní poruchou je vût‰í neÏ zátûÏ fiadou tûlesn˘ch chorob. Podle odhadu se deprese stane druhou vedoucí pfiíãinou neschopnosti (disability; definice podle SZO – jakékoliv omezení nebo ztráta schopnosti zab˘vat se

normálními aktivitami pro danou poruchu), morbidity a mortality ve svûtû v roce 2020 za ischemickou chorobou srdeãní. Je obecnû známo, Ïe psychologická léãba mÛÏe zmírnit tûlesné pfiíznaky a omezit vyhledávání lékafiské pomoci. V dne‰ním pfietechnizovaném svûtû s nedostatkem vzájemn˘ch osobních kontaktÛ se budou nemocní doÏadovat empatického a psychoterapeuticky orientovaného pfiístupu a somatiãtí lékafii budou nuceni více zvaÏovat psychologick˘ a spoleãensk˘ aspekt nemocí. Nepochybnû postupná integrace psychiatrie do ostatních medicínsk˘ch vûd povede ke sníÏení stigmatu psychické poruchy. Právû deprese je nemocí, jejíÏ zvládání se pfiená‰í na lékafie prvního kontaktu. Depresivní porucha je také jeden z nejãastûj‰ích psychick˘ch problémÛ u somatick˘ch onemocnûní. Proto je správná diagnostika a volba léãby dÛleÏitá i pro jiné obory neÏ psychiatrii.

13 • 6 • 2003

Základním kritériem volby léãebného postupu je správná diagnóza Diagnóza by mûla zahrnovat intenzitu depresivní poruchy a poãet prodûlan˘ch epizod (první, nebo opakovaná epizoda). Toto dûlení je základním vodítkem pro volbu léãby. U mírn˘ch depresí je dostaãující psychoterapie (kognitivnû-behaviorální nebo interpersonální), u tûωích je nezbytná léãba biologická, která zahrnuje antidepresiva, elektrokonvulzivní léãbu a ménû obvyklé terapeutické pfiístupy (léãbu svûtlem, spánkovou deprivaci, repetitivní transkraniální stimulaci, stimulaci nervus vagus). Je obecnû známo, Ïe deprese je nedostateãnû diagnostikována a léãena [21]. Pouze u poloviny nemocn˘ch s depresivní poruchou je deprese poznána, pouze polovina z nich dostane nûjakou antidepresivní léãbu a pouze ãtvrtina depresivních nemocn˘ch je léãena antidepresivy (AD) v adekvátní dávce a dostateãnû dlouho [22]. Podle nedávno publikované epidemiologické studie na Slovensku mûli depresivní jedinci v˘znamnû více somatick˘ch problémÛ, ãastûji nav‰tûvovali odborné i v‰eobecné lékafie, ale psychiatra a psychologa nav‰tívilo pouze 2,4 % depresivních úãastníkÛ studie. Depresivní jedinci také uÏívali v˘znamnû více lékÛ, zejména analgetik [14]. Vût‰ina depresivních nemocn˘ch potfiebuje pokraãovací a udrÏovací léãbu, pfiesto vysadí léky pfiedãasnû. V˘skyt noncompliance je odhadován na 30–60 %. Nejãastûj‰ími pfiíãinami pfiedãasného vysazení jsou ústup potíÏí a vedlej‰í úãinky. Zde se nask˘tá velk˘ prostor pro zlep‰ení situace. Nutno fiíci, Ïe celosvûtovû si kompetentní osobnosti uvûdomily dÛleÏitost depresivní poruchy. Byla iniciována a jiÏ také realizována fiada edukativních programÛ pro lékafie prvního kontaktu, ke kter˘m se vût‰ina depresivních nemocn˘ch dostane nejdfiíve. Je tfieba si uvûdomit, Ïe depresivní nemocní si nejãastûji stûÏují na tûlesné potíÏe, únavnost, bolestivé syndromy, a pokud lékafi cílenû po depresi nepátrá, zÛstává nepoznána. Léãba deprese je proces, kter˘ má urãité fáze: – akutní léãbu, kdy hlavním cílem je co nejrychleji odstranit (zmírnit) pfiíznaky deprese a obnovit normální funkãní schopnosti, tj. dosaÏení plné remise (ãásteãná remise vede k vût‰ímu v˘skytu relapsÛ, trvá funkãní naru‰ení a zv˘‰ené riziko suicidiálního jednání), – léãbu udrÏovací (4–6 mûsícÛ po odeznûní akutních pfiíznakÛ) s cílem udrÏet stav bez pfiíznakÛ, – léãbu preventivní (která mÛÏe b˘t celoÏivotní) s cílem zabránit návratu deprese.

V˘bûr antidepresiva Historicky probíhala volba AD pfii jejich omezeném poãtu na základû pfiedchozích zku‰eností s farmakoterapií (pokud byla) u daného jedince, eventuálnû z údajÛ o reaktivitû pfiíbuzn˘ch s afektivní poruchou. V souãasnosti je po 50 letech obrovského rozvoje farmaceutického prÛmyslu k dispozici ‰iroká paleta AD a fiada zku‰eností s jejich aplikací. Principiálnû se v‰ak pfii volbû vychází z téhoÏ: z detailních anamnestick˘ch údajÛ a ze znalostí o jednotliv˘ch dostupn˘ch AD. Právû tak jako na zaãátku psychofarmakologické éry, pfies ve‰keré snahy o objektivizaci v˘bûru AD (deprese noradrenergní a serotoninergní podle koncentrace metabolitÛ v moãi, dûlení podle nonsuprese pfii aplikaci dexamethasonového testu), neexistují doposud Ïádné objektivní markery, napfi. v podobû laboratorních testÛ. Musíme spoléhat na svou orientaci v souãasné psychofarmakologii (promûnné související s lékem) a na detailní znalosti o nemocném (promûnné související s nemocn˘m). Základním nástrojem tak zÛstává detailní anamnéza a peãlivé zhodnocení klinického stavu nemocného.

Promûnné související s antidepresivem Historick˘ v˘voj antidepresiv V padesát˘ch letech bylo náhodn˘m pozorováním zji‰tûno, Ïe jedno z tuberkulostatik má antidepresivní úãinek. Tento poznatek vedl k v˘voji inhibitorÛ monoaminoxidázy (IMAO). V ‰edesát˘ch letech do‰lo k náhodnému objevu antidepresivního pÛsobení imipraminu a velkému rozvoji dnes jiÏ klasick˘ch AD s tricyklickou strukturou (TCA), která také oznaãujeme jako antidepresiva I. generace. Dal‰í generace jiÏ byly vyvíjeny cílenû. Antidepresiva se postupnû vyvíjela ve smyslu vût‰í specificity, a tím souãasnû i lep‰í bezpeãnosti a sná‰enlivosti. V sedmdesát˘ch letech pfiicházejí heterocyklika (II. generace), v osmdesát˘ch letech SSRI (Specific Serotonin Reuptake Inhibitors – specifické inhibitory zpûtného vychytávání serotoninu) jako zástupci III. generace. SSRI (fluoxetin, fluvoxamin, sertralin, paroxetin, citalopram) jsou v souãasné dobû nejvíce pfiedepisovan˘mi AD. Pro jejich relativní bezpeãnost je preskripce uvolnûna pro lékafie prvního kontaktu a jiné specializace. Mají také ‰iroké indikaãní spektrum – jsou úãinné u fiady neurotick˘ch a se stresem souvisejících poruch, u poruch pfiíjmu potravy a algick˘ch syndromÛ. Oproti TCA je v˘hodné, Ïe nejsou kardiotoxické. Nemají anticholinergní úãinky, neovlivÀují P-R a QRS interval, nemají proarytmogenní nebo antiarytmick˘ úãinek, nevedou k posturální hypotenzi a nemají signifikantní vliv

Volba antidepresiva

13 • 6 • 2003

Tab. 1 NOVÁ, V âR DOSTUPNÁ ANTIDEPRESIVA SSRI

(Specific Serotonin Reuptake Inhibitor): fluoxetin, fluvoxamin, sertralin, paroxetin, citalopram

SARI

(Serotonin Antagonist/Reuptake Inhibitor): trazodon

NDRI

(Noradrenaline and Dopamine Reuptake Inhibitor): bupropion

NRI

(Noradrenaline Reuptake Inhibitor): reboxetin

Dualistická antidepresiva SNRI

(Serotonin and Noradrenaline Reuptake Inhibitor): venlafaxin, milnacipran

NaSSA (Noradrenergic and Specific Serotoninergic Antidepressant): mirtazapin

na puls. Kromû toho jiÏ pfiicházejí na trh generické pfiípravky, a proto jsou i cenovû pfiijatelné. Také na‰e zku‰enosti potvrzují, Ïe AD jsou léãivy první volby v ambulantní psychiatrické praxi. Na Psychiatrickou kliniku v Brnû pfiicházeli k hospitalizaci nejãastûji depresivní nemocní na zavedené léãbû SSRI, témûfi polovina doporuãen˘ch k hospitalizaci [5]. Snaha zv˘‰it terapeutickou úãinnost vedla k v˘voji dualistick˘ch AD, která ovlivÀují souãasnû serotoninergní a noradrenergní (event. i dopaminergní) systémy. Tyto systémy jsou ve vzájemné interakci a pfiedpokládá se jejich vzájemné synergistické pÛsobení. V devadesát˘ch letech pfiicházejí receptorové modulátory, které souãasnû inhibují zpûtné vychytávání uveden˘ch neurotransmiterÛ (u nás dostupn˘ trazodon a mirtazapin, dále je‰tû nefazodon) a AD s dvojím mechanismem úãinku zabraÀujícím souãasnû zpûtnému vychytávání noradrenalinu a serotoninu (v âR venlafaxin a milnacipran, v jin˘ch státech také duloxetin). K dispozici je také dal‰í selektivní inhibitor zpûtného vychytávání, tentokrát noradrenalinu, reboxetin (jinde také atomoxetin). âásteãnû specifick˘ inhibitor zpûtného vychytávání dopaminu (a také noradrenalinu) bupropion byl k dispozici jiÏ souãasnû se SSRI. Ve svûtové literatufie se pro oznaãení jednotliv˘ch skupin pouÏívají zkratky znaãící mechanismus jejich

úãinku, coÏ je velmi praktické i uÏiteãné z hlediska didaktického (tab. 1). Ve skupinû IMAO se od prvních inhibitorÛ, které byly ireverzibilní a nespecifické, pfie‰lo ke specifick˘m, pfieváÏnû reverzibilním, jejichÏ základní indikace se li‰í podle pfievaÏujících substrátÛ (inhibitor monoaminoxidázy A moclobemid pro léãbu deprese a inhibitor monoaminoxidázy B selegilin, jehoÏ základní indikací je Parkinsonova choroba). I po 50 letech je základním mechanismem úãinku dostupn˘ch AD zv˘‰ení dostupnosti monoaminÛ v synaptické ‰tûrbinû, vychází se tedy z monoaminové hypotézy. Tato pÛvodnû jednoduchá hypotéza doznala postupnû fiadu sofistikovan˘ch modifikací. Dnes je jiÏ známo, Ïe monoaminové systémy jsou vzájemnû propojeny a vzájemnû se ovlivÀují, je moÏné zobrazit ãásti mozku, které jsou pro emotivitu a její poruchy podstatné (frontální kortex, hippocampus/amygdala a bazální ganglia). Pokroãili jsme za receptor a existují moÏnosti zkoumat postsynaptick˘ pfienos signálu, dostáváme se aÏ na úroveÀ genetické informace. V neposlední fiadû do hry vstupují dal‰í neuroregulátory. Postupnû se ukazuje, Ïe kromû deprese mají serotoninergní a noradrenergní (dopaminergní) AD dal‰í rozdílné indikace. K dal‰ím terapeutick˘m indikacím SSRI, resp. SNRI, patfií obsedantnûkompulzivní porucha, panická porucha,

posttraumatická stresová porucha, generalizovaná úzkostná porucha a premenstruální syndrom. NRI, resp. NDRI, jsou úãinné jak u deprese, tak u hyperkinetické poruchy, koufiení, obezity a zfiejmû i nûkter˘ch typÛ závislostí [35]. K základním promûnn˘m, které jsou zohledÀovány pfii volbû AD, patfií úãinnost, sná‰enlivost (tj. neÏádoucí úãinky) a bezpeãnost. Tyto klinické promûnné úzce souvisí s farmakologick˘mi vlastnostmi jednotliv˘ch AD. Obyãejnû se nejprve zvaÏuje, kterou skupinu AD zvolit (TCA vs SSRI vs dualistická), pak se volí mezi jednotliv˘mi dostupn˘mi AD v rámci skupiny. V realitû klinické praxe se nejãastûji zaãíná se skupinou SSRI, která z v˘‰e uveden˘ch dÛvodÛ pfiedstavuje nejãastûj‰í první volbu v ambulantní praxi. SSRI jsou nyní povaÏovány za urãit˘ standard. O této skupinû je také nejvíce poznatkÛ. Je to proto, Ïe na ovûfiení úãinnosti tûchto AD byla jiÏ pouÏita pfiísnûj‰í metodická kritéria a jsou s nimi více neÏ 10leté zku‰enosti. Nauãili jsme se vûdomû i podvûdomû vyuÏívat pfii konkrétní volbû – které z pûti dostupn˘ch zvolíme? – urãit˘ch rozdílÛ ve farmakokinetick˘ch parametrech (tab. 2). Napfiíklad rozdíly v absorpci ukazují, Ïe pouze v pfiípadû sertralinu je Ïádoucí, aby byl aplikován pfii jídle nebo po jídle. V klinické praxi by se mûla zvaÏovat pfii v˘bûru jednotliv˘ch SSRI jejich rozdílná schopnost inhibovat enzymatick˘ systém P-450 CYP 2D6, kter˘ se podílí na metabolismu fiady látek. Z tohoto aspektu je nejbezpeãnûj‰í citalopram a pak sertralin. Dále je dÛleÏit˘ rozdíl v biologick˘ch poloãasech eliminace, ze kterého vypl˘vá, Ïe fluoxetin je moÏné podávat obden, zatímco fluvoxamin je podáván 2x dennû. Pro nûkteré nemocné mÛÏe b˘t dÛleÏitá pfiítomnost, ãi nepfiítomnost aktivních metabolitÛ. Kromû toho jsou urãité rozdíly i ve farmakologickém profilu, které vedou k tomu, Ïe fluoxetin je relativnû nejvíce aktivující a fluvoxamin nejvíce anxiolyticky pÛsobící.

Tab. 2 FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY JEDNOTLIV¯CH SSRI parametr

fluoxetin

fluvoxamin

sertralin

paroxetin

absorpce (%)

100

80

94

44

64

distribuãní objem (l/kg)

15

25

>5

25

13

vazba na bílkoviny (%)

50

95

77

98

97

ãas dosaÏení maximální plazmatické koncentrace tmax (h)

2–4

4–8

2–8

6–8

3–8

ano (ne)

ano (ano)

ne

ano (ne)

ne

inhibice CYP 2D6

ne

ano

ne

ne

ano

inhibice CYP 3A4

ne

ano

ano

ne

ne

biologick˘ poloãas eliminace t1/2 (h)

35

84

15

21

26

stabilita hladin

5–7

14–28

5–10

5–7

4–14

aktivní metabolit (aktivita jako SSRI)

428

citalopram

Volba antidepresiva

13 • 6 • 2003

Tab. 3 SROVNÁNÍ SNRI – INHIBICE ZPùTNÉHO VYCHYTÁVÁNÍ MONOAMINÒ IN VITRO IC50 (nM) NA

5-HT

pomûr

milnacipran

100

200

0,5

venlafaxin

640

210

3

o-demethylvenlafaxin

1 160

180

6,4

Pozn.: Inhibice zpûtného vychytávání je vyjádfiena inhibiãní konstantou – ãím men‰í je její hodnota, tím je inhibice v˘znamnûj‰í.

Tab. 4 SROVNÁNÍ NEÎÁDOUCÍCH ÚâINKÒ SSRI A SNRI neÏádoucí úãinek

SSRI

venlafaxin

milnacipran

nauzea

++

+

+

sexuální dysfunkce

++

+

-

zv˘‰ení hmotnosti

-

+

-

sedace

-

-

-

úzkost

+

-

+

kardiovaskulární systém

-

+

-

dysurie

-

+

+

pocení

+

++

+

I mezi obûma dostupn˘mi inhibitory zpûtného vychytávání serotoninu a noradrenalinu jsou urãité rozdíly, které se postupnû uãíme „pfiekládat" do klinické praxe. Napfiíklad inhibice vychytávání noradrenalinu a serotoninu je relativnû vyrovnaná u milnacipranu, zatímco u venlafaxinu men‰í dávky pÛsobí serotoninergnû (podobnû jako SSRI) – tab. 3. K v˘znamnûj‰í inhibici zpûtného vychytávání noradrenalinu dochází ve vy‰‰ích dávkách, coÏ souvisí i s v˘skytem neÏádoucích úãinkÛ (zv˘‰ení krevního tlaku pfii dávkách nad 225 mg pro die asi u 7 % léãen˘ch). Tyto jemné rozdíly mohou ovlivnit v˘bûr AD u konkrétního nemocného. Dal‰ím aspektem dÛleÏit˘m pro v˘bûr je skuteãnost, Ïe milnacipran na rozdíl od venlafaxinu nemá aktivní metabolit a neinhibuje Ïádn˘ klinicky relevantní enzymatick˘ jaterní systém. Venlafaxin má aktivní metabolit (o-demethylvenlafaxin) a slabû inhibuje enzymatick˘ systém P-450 CYP 2D6. Úãinnost I kdyÏ se v úãinnosti v prÛmûru dostupná AD neli‰í, ukazuje se, Ïe nová dualistická AD pfii srovnání se SSRI ãastûji navodí plnou remisi (20–30 vs 40–50 %), zfiejmû mají i rychlej‰í nástup úãinku. Jsou úãinnûj‰í u závaÏn˘ch hospitalizovan˘ch nemocn˘ch s depresí, podobnû jako klasická TCA [38,39]. Tyto v˘hody dualistick˘ch AD jsou vyuÏívány v klinické praxi. Sná‰enlivost (neÏádoucí úãinky) Tricyklická antidepresiva dnes jiÏ nejsou obecnû povaÏována za lék první

430

Volba antidepresiva

volby, zÛstávají v‰ak stále cennou alternativou pfii neúspûchu SSRI. Z hlediska neÏádoucích úãinkÛ jsou u tûchto klasick˘ch AD nejvût‰ím problémem periferní (poruchy akomodace, suchost sliznic, problémy s vyprazdÀováním a mikcí) i centrální (poruchy pamûti, moÏnost rozvoje delirantních stavÛ) anticholinergní úãinky a kardiotoxicita. Nejroz‰ífienûj‰í SSRI mají také svá úskalí, zejména v tom, Ïe mohou negativnû ovlivÀovat sexuální funkce a nûkteré mohou b˘t rizikové z hlediska interakcí. Gastrointestinální obtíÏe b˘vají pfiítomny zpoãátku, jsou ovlivnitelné ‰etrnûj‰í titrací a jsou pfieváÏnû pfiechodné. Více neÏ 10 rokÛ zku‰eností se SSRI ukazuje, Ïe je na místû, aby byly k dispozici v‰echny, protoÏe se li‰í pfiedev‰ím ve farmakologick˘ch parametrech, coÏ mÛÏe ovlivnit v˘bûr u konkrétního nemocného (tab. 2). Nová dualistická AD jsou obecnû dobfie sná‰ena, blíÏí se v tomto smûru SSRI. Mají ménû anticholinergních úãinkÛ neÏ TCA, podobnû jako SSRI, coÏ vypl˘vá z jejich mechanismu úãinku, a ménû gastrointestinálních neÏádoucích úãinkÛ a sexuálních dysfunkcí neÏ SSRI. Orientaãní srovnání SNRI a SSRI je uvedeno v tab. 4. Dal‰í dualistické antidepresivum, mirtazapin, se fiadí k modulátorÛm receptorÛ. Proto také jeho profil neÏádoucích úãinkÛ je ponûkud odli‰n˘ – minimálnû zpÛsobuje sexuální dysfunkce, mÛÏe vést k pfiírÛstku hmotnosti. JiÏ bylo uvedeno, Ïe fiada nemocn˘ch potfiebuje léãbu dlouhodobou, a zde je

otázka neÏádoucích úãinkÛ velmi dÛleÏitá, protoÏe ovlivÀují compliance. Nezb˘vá neÏ souhlasit s tvrzením, Ïe nejdraωí lék je ten, kter˘ nemocn˘ nebere. Zejména pfii dlouhodobé, tj. pfii léãbû udrÏovací, a nejvíce pak pfii léãbû preventivní mohou b˘t rozhodující nûkteré pfietrvávající neÏádoucí úãinky, které mohou negativnû ovlivnit kvalitu Ïivota nemocného. Je pochopitelné, Ïe nemocn˘ je schopen a ochoten vydrÏet i nepfiíjemné neÏádoucí úãinky krátkodobû za cenu úzdravy. KdyÏ je v‰ak bez potíÏí, není jiÏ ochoten pro nûj zatûÏující úãinky dlouhodobû sná‰et. K nim patfií pfiedev‰ím ty, které se t˘kají sexuálních funkcí a pfiírÛstku hmotnosti. Vliv AD na sexuální funkce Pokud je nemocn˘ v depresi, nemá vût‰inou zájem o intimní Ïivot. KdyÏ v‰ak deprese odezní, mÛÏe b˘t sexuální dysfunkce dÛvodem, proã medikaci vysadí. Lékafi by mûl b˘t s neÏádoucími úãinky aplikovaného AD detailnû obeznámen a s moÏn˘mi problémy nemocného seznámit a pohovofiit si s ním o tom, jak mnoho mu eventuálnû pfiítomné neÏádoucí úãinky vadí v normálním Ïivotû. Sexuální problematika jiÏ není tabu a je povaÏována za nedílnou souãást kvality Ïivota. Incidence sexuální dysfunkce je dvakrát vy‰‰í u depresivních neÏ u zdrav˘ch a tfiikrát vy‰‰í u léãen˘ch AD (63 % vs 23 %) [3]. Nejãastûj‰í sexuální dysfunkcí u deprese je sníÏení libida, které je souãástí depresivní symptomatologie. Podáváním AD je nejvíce naru‰en u obou pohlaví orgasmus, u muÏÛ ejakulace. S poruchou ejakulace je ãasto spojován paroxetin, clomipramin a venlafaxin. Do skupiny AD, která klinicky v˘znamnû neovlivÀují sexuální funkce, je fiazen bupropion a moclobemid (a v âR nedostupn˘ nefazodon). Naproti tomu u venlafaxinu se pohybuje v˘skyt sexuální dysfunkce mezi 10–30 % léãen˘ch a pfii aplikaci SSRI aÏ u 30–50 % [26]. Rozdíln˘ v˘skyt je dán metodou stanovení sexuální dysfunkce (spontánní údaje, cílené dotazy, speciální dotazníky). Vliv AD na pfiírÛstek hmotnosti Za hmotnostnû neutrální (tj. s nízk˘m v˘skytem nárÛstu hmotnosti – u ménû neÏ 10 % léãen˘ch) pfii akutní léãbû jsou povaÏovány SSRI, moclobemid, bupropion, nefazodon a venlafaxin. Z dualistick˘ch antidepresiv vede mirtazapin k pfiírÛstku hmotnosti o více neÏ 7 % bazální hmotnosti (coÏ je povaÏováno za neÏádoucí úãinek) aÏ u 14 % léãen˘ch. Tento úãinek je spojován s unikátním farmakologick˘m profilem, kter˘ se li‰í od SNRI. Co se t˘ãe udrÏovací léãby, jsou údaje ponûkud rozporné a je jich zatím málo [37]. V˘razn˘ pfiírÛstek hmotnosti mÛÏe vést k obezitû – body mass index (BMI) vût‰í neÏ 25, se v‰emi moÏn˘mi konsekvencemi.

13 • 6 • 2003

Za urãit˘ ukazatel sná‰enlivosti AD je povaÏován i v˘skyt vysazení (drop-out). V tomto ukazateli byly zji‰tûny mírné, ale klinicky signifikantní rozdíly ve prospûch SSRI v porovnání s TCA. Zatím není k dispozici dostatek údajÛ s nov˘mi dualistick˘mi AD pro srovnání s ostatními [2]. Bezpeãnost Pfiesto, Ïe jsou SSRI povaÏovány za velmi bezpeãná AD, je zde riziko lékov˘ch interakcí. Toto mÛÏe b˘t problémem zejména u star‰í populace a somaticky nemocn˘ch, u kter˘ch je polyfarmakoterapie velmi ãastá, a také u geneticky dan˘ch pomal˘ch metabolizátorÛ. Klinicky relevantní mÛÏe b˘t pfiedev‰ím inhibice CYP 1A2 a CYP 2C19 fluvoxaminem, inhibice CYP 2D6 fluoxetinem a paroxetinem. Z tohoto hlediska jsou relativnû bezpeãné citalopram a sertralin, jak jiÏ bylo uvedeno. Riziko interakcí nov˘ch dualistick˘ch AD ve srovnání se SSRI je minimální [17,42]. Na Psychiatrické klinice v BrnûBohunicích jsme se touto problematikou dlouhodobû zab˘vali. Zjistili jsme, Ïe metabolick˘ fenotyp CYP 2D6 je dÛleÏitûj‰í neÏ genotyp. Více neÏ t˘denní aplikace SSRI, která tento enzymatick˘ systém v˘raznû inhibuje, vede k reverzibilní (pokud dojde k vysazení dotyãného AD) pfiemûnû na pomal˘ metabolizátor se v‰emi moÏn˘mi dÛsledky zejména z hlediska moÏn˘ch interakcí a neÏádoucích vedlej‰ích úãinkÛ. V Brnû máme moÏnost fenotyp (eventuálnû i genotyp) stanovovat a tento úkon je plnû hrazen poji‰Èovnou. Bezpeãnost je také posuzována ‰ancí na pfieÏití pfii intoxikaci. Ukazuje se, Ïe dualistická AD jsou pfii pfiedávkování bezpeãnûj‰í neÏ TCA a stejnû bezpeãná jako SSRI [17].

Promûnné související s pacientem Vûk V poslední dobû se s pfiíchodem bezpeãnûj‰ích a lépe sná‰en˘ch AD, nepochybnû v‰ak také s rozvojem znalostí o moÏn˘ch etiopatogenetick˘ch mechanismech a z dÛvodÛ ekonomick˘ch roz‰ifiuje podávání psychotropních látek vãetnû AD na extrémní vûkové kategorie – tj. gerontopopulaci a dûtské psychiatrické nemocné. U vy‰‰í vûkové kategorie se klade pfii volbû AD dÛraz pfiedev‰ím na bezpeãnost. Je nezbytné brát v úvahu obecnû známé vûkem ovlivnûné farmakokinetické a farmakodynamické parametry. Dále je tfieba se soustfiedit na moÏnost lékov˘ch interakcí zvlá‰tû pfii polyfarmakoterapii, která je u této populace bûÏná. Inhibice CYP 2D6 (fluoxetin a paroxetin) je v˘znamná pfii souãasné aplikaci antipsychotik, β-blokátorÛ a antiarytmik, inhibice CYP 3A4 (fluvo-

xamin) pfii aplikaci témûfi poloviny léãiv, k nimÏ patfií makrolidová antibiotika, benzodiazepiny a látky sniÏující hladinu cholesterolu. Citalopram a sertralin mají na enzymatick˘ systém P-450 z klinického hlediska minimální vliv [9]. Úãinnost AD není u této populace odli‰ná od mlad‰í vûkové kategorie [18]. Je známa minimální reaktivita na TCA u dûtské populace. TCA nejsou v kontrolovan˘ch studiích úãinnûj‰í neÏ placebo, naopak je udáván pozitivní úãinek SSRI. U dûtí jsou klinické studie cílené na ovûfiování úãinnosti a sná‰enlivosti psychofarmak obecnû problematické z etického hlediska, nicménû v poslední dobû se stanovují pravidla a fiada studií byla iniciována i v této oblasti. Diskuse, která probíhala v posledních letech v odborném tisku s cílem upozornit na málo pfiesvûdãiv˘ úãinek TCA v léãbû dûtské a adolescentní deprese, vãetnû rizika jejich kardiotoxicity, zpÛsobila odklon od léãby TCA a preferenci SSRI v dûtské psychiatrii. Nestandardní reakce na léãbu TCA u dûtí je pravdûpodobnû podmínûna v˘vojovû a souvisí s probíhajícími neuroendokrinními zmûnami a vyzráváním neurotransmiterov˘ch systémÛ. Novûj‰í literatura se zaãíná touto problematikou zab˘vat hloubûji, v preklinick˘ch studiích jsou zkoumány neuroendokrinní reakce na léãbu psychofarmaky v prÛbûhu ontogeneze. Nûkteré klinické studie z posledních let vûnují zv˘‰enou pozornost farmakokinetice a farmakodynamice antidepresiv u dûtí [10]. Pro pedopsychiatrickou praxi je v˘znamné oficiální schválení FDA dvou léãiv ze skupiny SSRI pro léãbu dûtské obsedantnû-kompulzivní poruchy (OCD), a to fluvoxaminu (od 8 let) a sertralinu (od 6 let). Léãivem pro léãbu OCD a depresivní poruchy schválen˘m FDA nejnovûji je fluoxetin. V âR je v souãasné dobû registrován pro uÏití u dûtí pouze sertralin u OCD od 6 let vûku a fluvoxamin ve stejné indikaci od 8 let vûku. Potvrzení dobré sná‰enlivosti a bezpeãnosti tûchto léãiv u dûtí usnadÀuje volbu SSRI také u dal‰ích psychick˘ch poruch v dûtství, kde dosud chybí oficiální indikace. Fluoxetin, paroxetin a sertralin jsou doporuãovány pro léãbu depresivní poruchy u dûtí a adolescentÛ na základû konsenzu americk˘ch psychiatrÛ [15]. PouÏití SSRI jako standardního zpÛsobu léãby v souãasné pedopsychiatrii dokumentují i doporuãované terapeutické postupy, které byly prezentovány na nedávn˘ch mezinárodních kongresech. Souãasné algoritmy léãby dûtské a adolescentní deprese doporuãují jako první volbu látky ze skupiny SSRI, a teprve v dal‰ích krocích antidepresiva novûj‰ích generací, se kter˘mi je zatím v této populaci ménû zku‰eností.

Nejkonzistentnûj‰í nález u deprese je dvakrát ãastûj‰í v˘skyt u Ïen neÏ u muÏÛ. Pomûr se ponûkud mûní v prÛbûhu Ïivota, ale tato relace zÛstává principiálnû zachována. Dále se u Ïen vyskytují nûkteré specifické formy depresivní poruchy, napfiíklad poporodní deprese (u které se pfiedpokládá pohlavnû specifick˘ patofyziologick˘ spou‰tûã související s deficitem estrogenÛ). Nûkteré podtypy deprese se u Ïen nachází ãastûji, napfiíklad atypické deprese. V literatufie není dostatek informací zamûfien˘ch na pohlavní rozdíly t˘kající se úãinnosti, metabolismu a neÏádoucích úãinkÛ. âásteãnû je to dáno historicky, protoÏe Ïeny ve fertilním vûku a Ïeny bez antikoncepce nebyly zahrnovány do klinick˘ch studií a v˘sledky proveden˘ch studií nejsou analyzovány podle pohlaví. V poslední dobû se stále více upozorÀuje na to, Ïe tyto informace jsou nezbytné, a jsou realizovány studie zamûfiené na uvedenou problematiku [41]. Dosavadní údaje ukazují rozdíly mezi pohlavími v aktivitû rÛzn˘ch AD metabolizujících enzymÛ. Z toho mohou vypl˘vat urãité rozdíly ve v˘‰i krevních hladin, reaktivitû a neÏádoucích úãincích. U Ïen je udáván niωí úãinek TCA a lep‰í úãinek inhibitorÛ monoaminoxidázy a SSRI, vy‰‰í hladiny terciárních aminÛ a vy‰‰í v˘skyt neÏádoucích úãinkÛ. Z ãesk˘ch autorÛ se zab˘val rozdílnou reaktivitou muÏÛ a Ïen na AD Vinafi [40].

Pohlaví

Psychotická deprese

Forma deprese Depresivní porucha je heterogenní a ukazuje se, Ïe nûkteré formy depresivní poruchy vykazují rozdílnou reaktivitu na AD. Jedná se jednak o formy, které jsou uvádûny v souãasné klasifikaci jako samostatné jednotky (deprese se somatick˘mi pfiíznaky, psychotická deprese, bipolární deprese), jednak o nûkteré klinické formy deprese. Deprese s melancholickými rysy (podle MKN 10 deprese se somatickými příznaky) Deprese s melancholick˘mi (somatick˘mi) rysy se ãásteãnû pfiekr˘vají se závaÏn˘mi formami a hospitalizovan˘mi depresemi. Reagují lépe na TCA neÏ na SSRI, je men‰í reakce na placebo a psychoterapii, ve srovnávacích studiích se nachází vût‰í rozdíly mezi placebem a aktivní látkou. Pfii metaanal˘ze studií srovnávajících TCA a SSRI byl zji‰tûn jedin˘ signifikantní rozdíl v lep‰í úãinnosti TCA u hospitalizovan˘ch nemocn˘ch [2]. U závaÏn˘ch melancholick˘ch depresí nebo u hospitalizovan˘ch nemocn˘ch se závaÏnou depresí byla v nûkolika studiích dualistická AD [6, 12] a NRI reboxetin [24] úãinnûj‰í neÏ SSRI.

Volba antidepresiva

431

13 • 6 • 2003

Psychotická deprese je na rozdíl od ostatních klinick˘ch forem relativnû homogennûj‰í depresivní poruchou, její léãba spadá vÏdy do kompetence psychiatra a obyãejnû vyÏaduje hospitalizaci. Psychotická deprese je charakterizována klinicky pfiítomností psychotick˘ch pfiíznakÛ, zjednodu‰enû fieãeno pfiítomností bludÛ (porucha my‰lení) nebo halucinací (porucha vnímání) s depresivním obsahem nebo stuporu. Patfií k obtíÏnû léãiteln˘m a je ãastûj‰í, neÏ by se obecnû pfiedpokládalo. Ve srovnání s nepsychotickou se u psychotické deprese vyskytují ãastûji relapsy a opakované epizody. Nemocní více vyuÏívají zdravotnick˘ch sluÏeb. Psychotická deprese vede k vût‰í neschopnosti a je spojena s hor‰ím prÛbûhem. Jedná se vÏdy o závaÏnou depresi spojenou s biologick˘mi koreláty (dysfunkce osy hypthalamus-hypof˘za-nadledvinky, naru‰ení serotoninergní funkce, aktivace dopaminergního systému projevující se vy‰‰ími hladinami 5-hydroxyindoloctové kyseliny a niωími hladinami dopamin-β-hydroxylázy, tj. enzymu konvertujícího dopamin na noradrenalin, kognitivní naru‰ení, mozková atrofie, EEG abnormity, zvlá‰tû abnormity spánkového EEG) [33]. Byla vyslovena hypotéza, Ïe vût‰í sociální a pracovní naru‰ení je sekundární k mírnému kognitivnímu deficitu spojenému s vy‰‰í hladinou kortizolu. Nûkolik studií potvrzuje vztah k bipolární poru‰e, zvlá‰tû u jedincÛ s ãasn˘m zaãátkem. Pro psychotickou depresi neb˘vá dostaãující monoterapie AD. Nejúãinnûj‰í léãbou je kombinace AD a antipsychotika nebo elektrokonvulzivní terapie. Perspektivní se jeví kombinace SSRI a atypického antipsychotika, jak ukazuje úspû‰ná kontrolovaná, dvojitû slepá studie s kombinací olanzapinu a fluoxetinu [36]. Atypická antipsychotika by mohla b˘t úãinná i v monoterapii pro svoje antipsychotické a pravdûpodobné antidepresivní kvality, roli mÛÏe hrát i jejich schopnost sniÏovat riziko rozvoje extrapyramidové symptomatologie a tardivní dyskineze. HPA dysfunkce souvisí s psychopatologií, proto jsou zfiejmû slibné antiglukokortikosteroidy – inhibitory syntézy kortizolu (metyrapon, aminoglutethimid, ketoconazol) a antagonisté glukokortikosteroidov˘ch receptorÛ – mifepriston [4]. Bipolární deprese V realitû klinické praxe je nejãastûj‰í situace, kdy u nemocného s nastavenou profylaktickou léãbou pro bipolární poruchu dojde k rozvoji depresivní epizody. Obyãejnû se pfiidá AD ke stabilizátoru nálady (moderní název pro thymoprofylaktikum) k prolomení epizody akutní deprese. Îádná z proveden˘ch studií neukazuje, Ïe by nûkteré AD bylo úspû‰nûj‰í neÏ druhé v intenzitû antidepresivní odpovûdi, ale bylo provedeno

432

Volba antidepresiva

málo studií, které by poskytly vodítka (pouze 6 dvojitû slep˘ch, randomizovan˘ch studií v této indikaci). Z AD jsou preferovány SSRI a IMAO pro nízké riziko pfiesmykÛ do opaãné polarity (hypomanie nebo mánie). Z tûchto by mûl b˘t preferován paroxetin, protoÏe pouze s ním byly provedeny dvojitû slepé studie prokazující úãinnost kombinace paroxetinu a stabilizátoru nálady vÛãi kombinaci s placebem. Tato kombinace je dobfie sná‰ena a bylo pozorováno nízké riziko pfiesmykÛ. Lamotrigin, nové antikonvulzivum a jedin˘ stabilizátor nálady registrovan˘ cílenû pro bipolární depresi, je úãinn˘ i v monoterapii. Pfii podávání je nutné opatrnû titrovat podle návodu, abychom se vyhnuli moÏnosti rozvoje exantematick˘ch projevÛ. U problematick˘ch a na léãbu rezistentních bipolárních depresí by mohla b˘t úspû‰ná kombinace olanzapinu a fluoxetinu. Podle dne‰ního pohledu má souãasné podávání stabilizátorÛ nálady protektivní úãinek proti pfiesmykÛm do mánie. Není zatím zcela jasné, jak dlouho by se mûlo s kombinací stabilizátor nálady a AD pokraãovat po odeznûní deprese. Pro dlouhodobou profylaktickou léãbu by mohla b˘t optimální kombinace lamotriginu a lithia, protoÏe lamotrigin je úãinnûj‰í v prevenci depresivních epizod a lithium v prevenci epizod manick˘ch [16]. Od poãátku léãby lze také souãasnû podávat látky pro urychlení nástupu antidepresivního úãinku. Pfii ãásteãném úãinku zvoleného postupu je moÏná augmentace pfiípravky, které jsou pro tent˘Ï úãel pouÏívány u unipolární deprese (kromû lithia, které je jiÏ ãasto podáváno jako stabilizátor nálady, trijodthyronin, spánková deprivace, pindolol, v podstatû k augmentaãním strategiím se fiadí i pfiidání antipsychotika). Augmentaãní strategie nebyly u bipolární deprese cílenû studovány [1]. Pfii volbû AD je nutné zohlednit klinick˘ obraz, pfiedev‰ím projevy atypiãnosti a v˘znamnou úzkostnou komponentu. Atypická deprese Atypická deprese je z hlediska pfiíznakÛ charakterizována zejména nûkter˘mi tzv. „obrácen˘mi“ vegetativními projevy (hyperfagie, hypersomnie), enormní letargií (pocit olovûn˘ch nohou) a atypickou emoãní reaktivitou, konkrétnû zv˘‰enou citlivostí na odmítnutí. Atypické deprese zaãínají dfiíve, ãastûj‰í je chronick˘ prÛbûh. Nereagují dobfie na TCA a elektrokonvulzivní terapii, lépe reagují na IMAO. Z nich je preferován u nás dostupn˘, specifick˘, reverzibilní inhibitor monoaminoxidázy A moclobemid [29]. Úzkostná deprese U úzkostné deprese je v popfiedí úzkost (aÈ jiÏ pociÈovaná subjektivnû nebo s objektivními projevy). V anglosaské,

a zejména americké literatufie je tato deprese ãasto kvalifikována jako depresivní porucha s komorbidní úzkostnou poruchou (nejãastûji s generalizovanou úzkostnou poruchou). Podle nûkter˘ch údajÛ tvofií aÏ 40 % nemocn˘ch s depresivní poruchou, vyskytuje se ãastûji u Ïen, je spojena s vy‰‰í závaÏností a vût‰ím funkãním naru‰ením, chronicitou a opoÏdûnou nebo hor‰í reakcí na AD. Úzkostné poruchy ãasto pfiedchází depresi a nûktefií se domnívají, Ïe úzkostná porucha predisponuje jedince k rozvoji deprese. Vût‰ina studií neprokázala v prÛmûru signifikantní rozdíly v reakci na rÛzné skupiny AD nebo mezi jednotliv˘mi AD. Pfiesto v‰ak v realitû klinické praxe obavy z moÏnosti zv˘raznûní úzkosti vedou lékafie k uÏití relativnû více sedativních látek, souãasné léãbû anxiolytiky a psychoterapií a pomalé titraci dávek s pfiedpokladem, Ïe tento postup pomÛÏe eliminovat poãáteãní zhor‰ení úzkostné symptomatologie. Nûktefií dávají pfiednost kombinaci s antikonvulzivy [11]. Sezonní deprese (deprese se sezonními rysy) U tûchto depresí je v na‰ich geografick˘ch podmínkách poãátek a ústup deprese vázán na urãitou ãást roku. Deprese obyãejnû zaãíná na konci podzimu a v zimû a ustupuje na jafie. Tato deprese také mívá rysy atypiãnosti, tj. hypersomnii, hyperfagii spojenou s pfiírÛstkem hmotnosti, ztrátu energie, touhu po sladkém. MÛÏe se jednat také o bipolární formu, s hypomanickou nebo manickou symptomatologií v létû. Metaanal˘za a kontrolované studie prokázaly úspû‰nost terapie jasn˘m svûtlem, z antidepresiv SSRI (fluoxetin) a IMAO (moclobemid) [20]. Dystymie/chronická deprese Dystymie se, zjednodu‰enû fieãeno, projevuje jako chronická mírná deprese. S tûmito nemocn˘mi se nejãastûji setkávají lékafii prvního kontaktu. PostiÏení trpí mírn˘mi depresemi, poklesem energie, aktivity, pocity neschopnosti vyrovnat se s bûÏnou zodpovûdností v kaÏdodenním Ïivotû, jsou to pesimisté. Depresivní nálady nesplÀují kritéria pro depresivní poruchu. Poãet kontrolovan˘ch studií je limitován, av‰ak existuje obecn˘ konsenzus, Ïe aktivní farmakologická léãba je úãinnûj‰í neÏ placebo v krátkodob˘ch studiích. Jednotlivé skupiny AD a jednotlivá AD se v úãinnosti neli‰í, dávkování a neÏádoucí úãinky jsou stejné jako u depresivní poruchy. âasto pouÏívan˘ v této indikaci je sertralin, zfiejmû vzhledem k tomu, Ïe s ním bylo realizováno nejvíce kontrolovan˘ch studií [8]. V âR byl v poslední dobû registrován v indikaci dystymie amisulprid v dávce 50 mg (odpovídá obsah úãinné látky v jedné tabletû), tento pfiípravek byl

13 • 6 • 2003

uvolnûn v uvedené indikaci i pro preskripci neurologÛm. Symptomatologie Antidepresiva úãinkující preferenãnû na noradrenergní, respektive dopaminergní systém pÛsobí více aktivaãnû. Z TCA se to t˘ká zejména sekundárních aminÛ (nortriptylin, desipramin), dále NRI a DNRI (reboxetin, bupropion). Ze SSRI pÛsobí nejvíce aktivaãnû fluoxetin. K více stimulujícím patfií také z dualistick˘ch AD venlafaxin a milnacipran. Více sedativnû a anxiolyticky pÛsobí kromû nûkter˘ch zástupcÛ TCA (amitriptylin) ze skupiny SSRI fluvoxamin, dále trazodon a mirtazapin. I kdyÏ není prokázáno, Ïe by iniciální symptomatologick˘ profil predikoval úãinek léãby, jsou dominující pfiíznaky celkem logick˘m vodítkem. V této souvislosti je problematickou oblastí reziduální symptomatologie. Únava, úzkost, sexuální dysfunkce a spánkové poruchy jsou pfiíznaky ãasto pfietrvávající po léãbû deprese. I pfii dosaÏení plné remise je pouze kolem 20 % léãen˘ch zcela bez pfiíznakÛ. Vzniká otázka, zda tyto reziduální pfiíznaky mohou b˘t úãinnû léãeny. Jednou z moÏností je cílená léãba pfietrvávajícího symptomu. Únavû byla donedávna vûnována malá pozornost. S dostupností nov˘ch stimulancií (modafinil), která mají fiadu v˘hod oproti klasick˘m, se stává otázka pfiechodného podávání stimulancií opût aktuální. Vztah sexuální dysfunkce a deprese je komplexní. Bylo zji‰tûno, Ïe úãinná léãba erektilní dysfunkce vedla ke zlep‰ení deprese a kvality Ïivota bez aplikace AD. Úzkost lze pozitivnû ovlivnit nefarmakologick˘mi pfiístupy, napfiíklad kognitivnû-behaviorální psychoterapií. Pfietrvávající porucha spánku je obyãejnû zvládána adjuvantní léãbou hypnotiky s preferencí hypnotika III. generace (zolpidem, zopiclon). ZÛstává v‰ak fiada nevyfie‰en˘ch otázek. NeprokáÏe zv˘‰ení dávky AD nebo zmûna AD lep‰í sluÏbu neÏ symptomatologick˘ pfiístup? Vede symptomatologick˘ pfiístup k lep‰í dlouhodobé prognóze? Pfii symptomatologickém pfiístupu se obyãejnû pfiídatná terapie po odeznûní pfiíznaku vysazuje [25]. Psychiatrická komorbidita Psychiatrická komorbidita je podle rÛzn˘ch epidemiologick˘ch studií velmi ãastá, v na‰ich podmínkách v‰ak ãasto nediagnostikovaná. Pokud je pfiítomna dal‰í psychická porucha, volí se AD, které je úãinné u obou poruch, napfiíklad pfii pfiítomnosti obsedantnû-kompulzivní poruchy a posttraumatické stresové poruchy je preferováno serotoninergní AD, u schizofrenní poruchy atypická antipsychotika. Porucha osobnosti

Byla zji‰tûna relativnû vysoká komorbidita poruch osobnosti (diagnostická osa II) u chronické deprese. Pfiítomnost poruch osobnosti b˘vá ne zcela konzistentnû spojována s hor‰í reakcí na akutní léãbu, s pomalej‰í odpovûdí. Studie byly provedeny u malého poãtu subjektÛ a jsou zpochybÀovány z hlediska metodiky a dostateãné statistické síly. V nedávno provedené velké studii s více neÏ ‰esti sty nemocn˘mi s chronickou depresivní poruchou bylo zji‰tûno, Ïe pfiítomnost poruch osobnosti nesniÏovala úãinek dvanáctit˘denní akutní léãby a s odpovûdí na léãbu spojené kvality Ïivota [34]. Somatická komorbidita Deprese je nejãastûj‰ím psychiatrick˘m problémem komplikujícím léãbu a prognózu nemocn˘ch se somatick˘mi chorobami. Jednomûsíãní prevalence deprese u somaticky nemocn˘ch je udávána u chronicky nemocn˘ch 9,4 %, hospitalizovan˘ch 33 %, hospitalizovan˘ch onkologick˘ch pacientÛ 42 %, u pacientÛ s cévní mozkovou pfiíhodou 47 %, s infarktem myokardu 45 %, kongestivní chorobou srdeãní 33 %, Parkinsonovou chorobou 39 %. Zatím chybí jasná definice, prevalence kolísá podle toho, zda se zvolí exkluzivní, nebo inkluzivní pfiístup, chybí specifické metody stanovení validizované u somaticky nemocn˘ch. Roli nepochybnû hraje selekãní bias a heterogenita sociodemografick˘ch faktorÛ a chybûní vhodn˘ch kontrol. Pokud by somatick˘ lékafi mûl podezfiení na pfiítomnost deprese u svého nemocného, mohl by jako první krok administrovat dotazník (doporuãován je BeckÛv dotazník). Pokud by tato metoda podezfiení potvrdila, bylo by Ïádoucí jako druh˘ krok klinické interview s odborníkem [32]. ZávaÏná somatická choroba je silnûj‰ím rizikov˘m faktorem pro suicidium u muÏÛ neÏ u Ïen. Nádorové onemocnûní V˘skyt deprese u nemocn˘ch s nádorov˘m onemocnûním je vy‰‰í neÏ u somaticky zdravé populace. Dlouhodobé sledování v‰ak není a podobnû jako u srdeãní choroby nejsou k dispozici data, která by ukazovala na specifick˘ vztah. Nejvût‰í prevalence je udávána u nádorÛ orofaryngeální oblasti a pankreatu. Souvisí se stadiem onemocnûní, úrovní pacientovy neschopnosti, stupnûm bolesti, kterou zaÏívá, a anamnézou afektivní poruchy nebo alkoholismu. V patofyziologii poruch nálady hrají roli cytokiny. Na základû srovnání zdrav˘ch depresivních nemocn˘ch a depresivních nemocn˘ch s rakovinou bylo zji‰tûno, Ïe vy‰‰í koncentrace interleukinu-6 byla spojena s depresí u nemocn˘ch s nádorov˘m onemocnûním. Interleukin-6 mÛÏe pfiispívat k „sickness" syndromu, kter˘ má symptomato-

logii pfiekr˘vající se s depresí. Nejvíce studován z aspektu psychiatricko-psychologického byl karcinom prsu. Lékafi by si mûl uvûdomit, Ïe v˘znamn˘m aspektem neléãené deprese je hor‰í spolupráce a niωí aktivita v pfiijímání zdravotní péãe. Retrospektivnû bylo zji‰tûno, Ïe v souboru Ïen s karcinomem prsu a s depresí pouze polovina akceptovala a absolvovala navrhovanou adjuvantní chemoterapii po chirurgickém zákroku ve srovnání s více neÏ 90 % ve skupinû bez deprese [7]. Psychologická podpora a léãba deprese mohou b˘t podstatné pro akceptování léãby a lep‰í prognózu. V úvahu bereme u tûchto nemocn˘ch i analgetick˘ úãinek AD. U TCA byl nejvíce studován a je v˘znamn˘, SSRI jsou bezpeãné, s nov˘mi AD zatím studie chybí. Kardiovaskulární onemocnûní U nemocn˘ch s kardiovaskulární chorobou je relativnû konzistentnû udávána vysoká prevalence deprese (asi 20 %) . Také je známo, Ïe depresivní nemocní mají zv˘‰enou kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. Klinická deprese je nezávisl˘m rizikov˘m faktorem v patofyziologii kardiovaskulárních chorob (nikoliv pouze psychologická reakce). Nemocní po infarktu myokardu s depresí mají prvních ‰est mûsícÛ 5x vy‰‰í mortalitu [28]. Psychosociální faktory spojené s depresí, osobnostní rysy (typ A) a nepfiíznivé Ïivotní události mohou zvy‰ovat vulnerabilitu k srdeãní chorobû pfies specifické neuroendokrinní a imunologické mechanismy, a naopak. Roli hraje nepochybnû i autonomní dysfunkce, vliv serotoninu na krevní sráÏlivost a behaviorální mechanismy (non-compliance). Je znám vztah mezi depresí pozdního vûku, cerebrovaskulárním onemocnûním a demencí. Objektivním nálezem zde je vy‰‰í v˘skyt hyperintenzit bílé hmoty mozkové, zji‰Èovan˘ pomocí magnetické rezonance periventrikulárnû, ale zejména subkortikálnû. Ukazuje se, Ïe podobnû jako u kardiovaskulárního onemocnûní mohou SSRI hrát podstatnou roli nejen v ovlivnûní deprese po cévní mozkové pfiíhodû, ale také v ovlivnûní prognózy tohoto onemocnûní. Pfii depresi u nemocí kardiovaskulárního aparátu se dává pfiednost SSRI vzhledem ke kardiotoxicitû TCA. Otevfiené studie s fluoxetinem a sertralinem a dvojitû slepá studie srovnávající paroxetin a nortriptylin ukázaly, Ïe SSRI jsou bezpeãné i z hlediska kardiovaskulárního. V˘sledky dvojitû slepé studie srovnávající sertralin a placebo [30] prokázaly, Ïe sertralin je nejen úspû‰n˘ v léãbû deprese po infarktu myokardu, ale vede i ke zlep‰ení kardiálních parametrÛ. Diabetes mellitus

Volba antidepresiva

433

13 • 6 • 2003

U diabetu mÛÏe vést podávání TCA k hyperglykémii, SSRI mohou sniÏovat glykémii (aÏ 30% sníÏení bazální glykémie) a pÛsobit anorekticky, proto jsou také pfiednostnû uÏívány [19]. Bolest Fyzická bolest zvlá‰tû komplikuje diagnózu deprese. Mnoho nemocn˘ch sniÏuje dÛleÏitost psychosociálních symptomÛ a zdÛrazÀuje bolest jako primární pfiíãinu nebo jedinou stíÏnost. Psychickou poruchu povaÏují za stigma nebo pfiedpokládají, Ïe depresivní pfiíznaky souvisí s osobní situací, a proto nehledají léãbu. Je vysoká korelace mezi poãtem fyzick˘ch pfiíznakÛ a pfiítomností deprese. Více neÏ dvû tfietiny depresivních si stûÏují na bolest. Fyzické pfiíznaky jsou ãastûj‰í u Ïen, star‰í populace, dûtí, kulturnû odli‰n˘ch populací, somaticky nemocn˘ch a vûzÀÛ. Serotonin a noradrenalin mohou b˘t neurochemick˘m pojítkem mezi depresí a somatick˘mi pfiíznaky. Proto AD s dualistick˘m mechanismem úãinku by mohla b˘t úspû‰nou léãbou u nemocn˘ch s fyzick˘mi pfiíznaky deprese [13]. Genetick˘ polymorfismus Po zmapování lidského genomu bude zfiejmû mít vyuÏití v klinické praxi farmakogenetika. Lékafii fiadu let ví, Ïe v nûkter˘ch rodinách se vyskytují ãastûji nûkteré poruchy vãetnû psychick˘ch a Ïe reaktivita postiÏen˘ch jedincÛ, ktefií jsou v pfiíbuzenském vztahu, na léãbu b˘vá podobná. Dnes je jiÏ známo, Ïe genetick˘ polymorfismus vykazuje oblasti promotéru genu pro serotoninov˘ transportér, coÏ souvisí s reaktivitou na SSRI [31]. Dal‰í oblastí, kde jiÏ v praxi vyuÏíváme znalosti z genetiky, je genetick˘ polymorfismus jaterního enzymatického systému P-450, kter˘ souvisí s metabolick˘m stavem jedince. Antidepresiva, jako vût‰ina dal‰ích léãiv, jsou jeho substráty, a nûkterá z nich (SSRI) mohou nûkteré izoenzymy také inhibovat. Nejãastûji je v této souvislosti studován P-450 2D6, jak jiÏ bylo uvedeno.

Farmakoterapeutické moÏnosti pfii neúspûchu antidepresivní léãby prvního v˘bûru V‰e jiÏ uvedené se t˘kalo antidepresiva první volby. Pokud neuspûjeme pfii dodrÏení v‰ech pravidel (dostateãná doba, dostateãná dávka), nabízí se tfii dal‰í moÏnosti: – zmûna antidepresiva, – augmentace – pfiidání druhého antidepresiva (kombinace). Zmûna antidepresiva zahrnuje zmûnu AD v rámci jedné skupiny, v souãasné dobû nejãastûji z jednoho SSRI na

434

Volba antidepresiva

druhé, a zmûnu mezi skupinami. Studie prokazující, Ïe pacienti, ktefií neprosperovali na jednom SSRI, prosperovali na druhém, jsou pfieváÏnû malé a otevfiené nebo jsou v nich zahrnuti pacienti, ktefií nesná‰eli jeden SSRI, a nebyli tak schopni absolvovat adekvátní léãebnou kúru. Dal‰í moÏností je zmûna mezi skupinami, nejãastûji ze SSRI na dualistická AD nebo na TCA a IMAO. Je nutné konstatovat, Ïe TCA a IMAO jsou dnes pouÏívány ménû ãasto, i kdyÏ je urãitá podpora pro jejich pouÏití v nepfiítomnosti odpovûdi na nové látky [23]. Pokud se t˘ká augmentace, v kontrolovan˘ch studiích byla prokázána úãinnost pfiidání thyreoidálních hormonÛ k TCA nebo lithia k TCA, SSRI nebo venlafaxinu, v USA je ãasto pfiidáván buspiron. Kombinace jsou relativnû velmi ãasté. Zatímco pfii kombinacích noradrenergních a serotoninergních AD se mÛÏeme ptát, zda jsou z hlediska prolomení farmakorezistence nutná, kdyÏ máme k dispozici dualistická AD, kombinace SSRI a mianserinu nebo mirtazapinu je z teoretického hlediska opodstatnûná. Kombinujeme dva rozdílné mechanismy – zpûtné vychytávání monoaminÛ a modulaci receptorÛ. Tuto pfiedstavu posilují malé otevfiené studie, kazuistiky a dvojitû slepé studie [5]. Správná volba AD pro individuálního pacienta je jeden krok. Zákonitû pak musí následovat léãba, která je provádûna lege artis, na základû v‰ech dostupn˘ch medicínsk˘ch znalostí. Znamená to léãit v adekvátní dávce, dostateãnû dlouho, do dosaÏení plné remise peãlivû monitorovat úãinnost a sná‰enlivost zvoleného AD. Nezbytnou souãástí je edukace nemocného a respektování jeho názorÛ a pocitÛ, protoÏe pouze tak lze zajistit dostaãující compliance. V budoucnosti se zcela urãitû doãkáme objektivních kritérií pro volbu AD. VÏdy v‰ak bychom mûli k nemocnému pfiistupovat komplexnû, protoÏe depresivní porucha (tak jako fiada jin˘ch) vzniká vzájemnou interakcí biologick˘ch, genetick˘ch a psychosociálních faktorÛ.

Literatura [1] Altshuler LL, Frye MA, Gitlin MJ. Acceleration and augmentation strategies for treating bipolar depression. Biol Psychiatry 2003;53: 691–700. [2] Anderson IM. Selective serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic antidepressants: a meta-analysis of efficacy and tolerability. J Affect Disord 2000;58:19–36.

[5] âe‰ková E, Ka‰párek T. Polyfarmakoterapie u depresivní poruchy. âes Slov Psychiat 2002;98:128–134. [6] Clerc GE, Ruimy P, Verdeau PJ. A doubleblind comparison of venlafaxine and fluoxetine in patients hospitalised for major depression and melancholia. Int Clin Psychopharmacol 1994;9:138–43. [7] Colleoni M, Mandala M, Peruzzotti G, et al. Depression and degree of acceptance of adjuvant cytotoxic drugs. Lancet 2000;356: 1326–7. [8] DeLima MS, Hotoph M, Wessely S. The efficacy of drug treatment for dysthymia: a systematic review and meta-analysis. Psychol Med 1999;29:1273–89. [9] DeVane CL, Pollock BG. Pharmacokinetic considerations of antidepressant use in the elderly. J Clin Psychiatry 1999;60(Suppl. 20): 38–44. [10] Drtílková I. Antidepresiva v dûtské psychiatrii. âes Slov Psychiat 1999;95(Suppl. 1): 3–36. [11] Fava M, Rosenbaum JG, Hoog SL, et al. Fluoxetine versus sertraline and paroxetine in major depression: tolerability and efficacy in anxious depression. J Affect Disord 2000;59:119–26. [12] Goldstein DJ, Mallinckrodt C, Lu Y, Demitrack MA. Duloxetine in the treatment of major depressive disorder: a double-blind clinical trial. J Clin Psychiatry 2002;63:225–31. [13] Greden JF. Physical symptoms of depression. Unmet needs. J Clin Psychiatry 2003; 64(Suppl. 7):5–11. [14] Heretík A, Heretík A jr., Novotn˘ V, PeãeÀák J, Ritomsk˘ A (Eds.) EPID Epidemiológia depresie na Slovensku. Psychoprof Nové Zámky 2003; 200 s. [15] Hughes CW, Emslie GJ, Crismon ML, et al. The Texas Children’s Medication Algorithm Project: Report of the Texas Consensus Conference Panel on Medication Treatment of Childhood Major Depressive Disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1999;38:1442–1454. [16] Keck PE, Nelson EB, McElroy SL. Advances in the pharmacologic treatment of bipolar depression. Biol Psychiatry 2003;53:671–679. [17] Kent JM. SNaRIs, NaSSA, and NaRIs: new agents for the treatment of depression. Lancet 2000;355:911–918. [18] Kofiínková V, KolibበE, Novotn˘ V, Hunáková D. Lieãba a profylaxia depresie vo vy‰‰om veku – na‰e skúsenosti. âes Slov Psychiat 1997;93:12–18. [19] Krishnan KRR. Comorbidity and depression treatment. Biol Psychiatry 2003;53:701–706. [20] Lam RW, Levitt AJ. Canadian consensus guidelines for the treatment of seasonal affective disorders. Vancouver (BC) Clinical & Academic Publishing 1999. [21] Lepine JP, Gastpar M, Mendlewicz J, et al. Depression in the community: the first panEuropean study DEPRES (Depression Research in European Society). Int Clin Psychopharmacol 1997;12:19–29. [22] Lin EHB, Van Korff M, Katon W, et al. The role of primary care physician of patients‘ adherence to antidepressant therapy. Med Care 1995;33:67–74. [23] Marangell LB. Switching antidepressants for treatment-resistant major depression. J Clin Psychiatry 2001;62(Suppl. 18):12–17.

[3] Angst J. Sexual problems in healthy and depressed persons. Int Clin Psychopharmacol 13, 1998;13(Suppl. 6):1–4.

[24] Massana J, Moller HJ, Burrows GD, Montenegro RM. Reboxetine: a double-blind comparison with fluoxetine in major depressive disorder. Int Clin Psychopharmacol 1999;14:73–80.

[4] Belanoff JK, Flores BH, Kalezhan M, et al. Rapid reversal of psychotic depression using mifepristone. J Clin Psychopharmacol 2001;21:516–521.

[25] Menza M, Marin H, Sokol Opper R. Residual symptoms and depression. Can treatment be symptom-specific? J Clin Psychiatry 2003;64: 516–525.

13 • 6 • 2003 [26] Merino MJ, Gonzalez P, MuÀiz, J, Bobes J. Sexual dysfunction in depressed patients undergoing treatment with antidepressants. Int J Psychiatry in Clinical Practice 2000;4: 311–317.

led trial of the selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI): Sertraline for major depression after acute coronary syndromes (ACS): The SADHART Trial. Circulation 2001;104: 342–344.

[27] Murray CJL, Lopez AD (Eds.). The global burden of disease. A comprehensive assessment of mortality and disability from diseases, injuries and risk factors in 1990 and projected to 2020. Cambridge Mass: Harvard University Press 1996.

[31] Rausch JL, Johnson ME, Fei Y-J, et al. Initial conditions of serotonin transporter kinetics and genotype: influence on SSRI treatment trial outcome. Biol Psychiatry 2002;51:723–732.

[28] Musselman DL, Evans DL, Nemeroff CB. The relationship of depression to cardiovascular disease. Arch Gen Psychiatry 1998;55: 580–592. [29] Nierenberg AA, Alpert JE, Pava J, et al. Course and treatment of atypical depression. J Clin Psychiatry 1998;59(Suppl. 18):5–9. [30] O’Connor CM, Glassman AH, Harrison WM. A randomized double-blind placebo control-

[32] Robertson MM, Katona CLE (Eds.). Depression and physical illness. John Willey and Sons 1996; 564 p.

[35] Schatzberg AF. Pharmacological principles of antidepressant efficacy. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2002;176:17–22. [36] Schatzberg AF. New approaches to managing psychotic depression. J Clin Psychiatry 2003;64(Suppl.1):19–23. [37] Sussman N, Ginsberg DL. Weight effects of nefazodone, bupropione, mirtazapine, and venlafaxine. A review of available evidence. Primary Psychiatry 2000;7:33–48.

[33] Rothschild AJ. Challenges in the treatment of depression with psychotic features. Biol Psychiatry 2003;53:680–690.

[38] Thase ME, Entsuah AR, Rudolph RL. Remission rates during treatment with venlafaxine or selective serotonin reuptake inhibitors. Br J Psychiatry 2001;178:234–241.

[34] Russel JM, Kornstein SG, Shea TM, et al. Chronic depression and comorbid personality disorders: response to sertraline versus imipramine. J Clin Psychiatry 2003;64:554–561.

[39] Thompson C. Onset of action of antidepressants: Results of different analyses. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2002;17:1–11.

[40] Vinafi O. Estrogenová substituce v menopauze a úãinek SSRI. Exkurz do psychoneuroendokrinologie. âes Slov Psychiat 2001;97: 111–115. [41] Yonkers KA, Brawman-Mintzer O. The pharmacologic treatment of depression. Is gender a critical factor? J Clin Psychiatry 2002;63:610–615. [42] Îourková A. Klinick˘ v˘znam CYP2D6 v prÛbûhu léãby novûj‰ími antidepresivy. âes Slov Psychiat 2002;98:273–277.

436

Volba antidepresiva