Přehledy- názory-diskuse

19 • 4• 2009

Přehledy - názory -diskuse Biologická léãba axiálních spondylartritid Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc.1; MUDr. Šárka Forejtová1; RNDr. Ing. Karel Chroust, Ph.D.2 1 Revmatologick˘

ústav Praha, 2 Centrum biostatistiky a anal˘z MU Brno

Souhrn Pavelka K, Forejtová Š, Chroust K. Biologická léčba axiálních spondylartritid. Remedia 2009; 19: 256–262. V úvodu se autoři zabývají problémem výkladu pojmů a definicí axiální spondylartritidy (SpA). V další části jsou uvedena diagnostická kritéria pro axiální SpA, která umožňují diagnostiku onemocnění ještě před vývojem definitivní radiologické sakroiliitidy. Kritéria zahrnují též vyšetření přítomnosti antigenu HLA-B27, vyšetření sakroiliakálních kloubů magnetickou rezonancí (MRI) a nově definovanou zánětlivou bolest v zádech (low back pain). Dále je pojednáno o terapii ankylozující spondylitidy (AS) z pohledu medicíny založené na důkazech. Z tohoto pohledu je účinná edukace, cvičení a fyzikální léčba, z farmakologických postupů pak nesteroidní antirevmatika, intraartikulární aplikace kortikoidů a u periferních forem sulfasalazin. Velkým přínosem je léčba inhibitory TNF-α. Působí velmi rychle a mohutně a jejich efekt je dlouhodobý. Příznivě ovlivňuje všechny tři aspekty postižení muskuloskeletálního (artritida, spondylitida, entezitida), ale i postižení mimokloubního (uveitida, idiopatický střevní zánět, psoriáza, osteoporóza). Některá data z registrů naznačují možné snížení kardiovaskulární mortality. Rentgenologické studie zatím nepotvrdily schopnost inhibitorů TNF-α zpomalit rentgenovou progresi AS. Může to být způsobeno malou senzitivitou doposud používaných rentgenologických kritérií. Zvlášť nejasný je způsob, jak posuzovat častou disociaci mezi změnami destruktivními (eroze, zúžení štěrbin) a osteoproliferativními (syndesmofyty). Určitou nadějí může být vývoj nových modifikací metod MRI. Spektrum nežádoucích účinků léčby AS inhibitory TNF-α je shodné jako u revmatoidní artritidy, jejich výskyt v registrech je však nižší (infekce, závažné infekce, TBC). Klíčová slova: axiální spondylartritida – terapie – inhibitory TNF-α.

Summary Pavelka K, Forejtova S, Chroust K. Biologic therapy of axial spondyloarthritis. Remedia 2009; 19: 256–262. In the introduction, terminological issues are discussed and the definition of axial spondyloarthritis (SpA) is provided. Then the diagnostic criteria for axial SpA are given that make it possible to detect SpA even before the development of the definite radiographic sacroiliitis. The criteria include results of the human leukocyte antigen B27 (HLA-B27) test and magnetic resonance imaging (MRI) of the sacroiliac joints as well as newly defined inflammatory low back pain. Evidence-based medical therapy of ankylosing spondylitis (AS) is discussed. In this perspective, effective interventions are education, exercising and physical therapy in addition to pharmacotherapy with non-steroid anti-inflammatory drugs, intraarticular corticosteroids and sulfasalazine in peripheral forms of SpA. The treatment with TNF-α inhibitors is of great benefit. These agents have a very rapid, potent and long-term action, with a positive effect not only on all three aspects of the musculoskeletal condition (arthritis, spondylitis, enthesitis), but also on extra-articular disorders (uveitis, idiopatic intestinal inflammation, psoriasis, osteoporosis). Some registry data suggest reduced cardiovascular mortality. The potential of TNF-α inhibitors to reduce the radiographic progression of AS has not been proved yet. A possible explanation could be low sensitivity of the radiographic criteria used in the studies so far. It also remains unclear how to interpret the frequent dissociation between destructive changes (erosion, joint space narrowing) and osteoproliferative changes (syndesmophytes). Promise is shown by newly developed MRI techniques. The range of adverse effects of TNF inhibitors (infections, severe infections, tuberculosis) in AS patients is the same as reported in RA patients, but the registry rates of adverse effects are lower in AS than in RA. Key words: axial spondyloarthritis – therapy – TNF-α inhibitors.

Úvod Poslední dekáda pfiinesla zcela mimofiádn˘ v˘voj klinick˘ch, vûdeck˘ch i terapeutick˘ch aspektÛ chápání spondylartritid (SpA). Tento v˘voj byl alespoÀ ãásteãnû podpofien i neãekanû dobr˘m terapeutick˘m efektem inhibitorÛ TNF. Souãasnû s nov˘mi biologick˘mi léky se zaãala uplatÀovat magnetická rezonance (MRI) jako nová zobrazovací metodika, která zásadnû pfiispûla k ãasné detekci synovitidy, následnému monitorování prÛbûhu cho-

256

Biologická léčba axiálních spondylartritid

roby i k pochopení patogeneze spondylartritid. Spondylartritidy zahrnují tyto jednotky: ankylozující spondylitidu, psoriatickou artritidu/spondylitidu, enteropatickou artritidu/spondylitidu, reaktivní artritidu a nediferencovanou spondylartritidu. Tato onemocnûní mají celou fiadu spoleãn˘ch rysÛ, viz tab. 1. Dal‰í moÏnou klasifikací SpA je rozdûlení na pacienty s pfievaÏující axiální (pátefiní) lokalizací a s pfievaÏující periferní lokali-

zací (artritidou). Ve smyslu této klasifikace se pfiítomností urogenitální a gastrointestinální (GIT) infekce, psoriázy ãi idiopatického stfievního zánûtu zafiazení do kategorie nemûní [1].

âasná diagnostika Nejãastûj‰í spondylartritidou je ankylozující spondylitida (AS). Velk˘m problémem v pfiístupu k terapii nemocn˘ch s AS je zpoÏdûní v diagnóze, které ãiní v prÛmûru 6–9 let, dle na‰eho vlastního v˘zkumu v âR

19 • 4• 2009

Tab. 2 KRITÉRIA PRO HODNOCENÍ SYMPTOMATICKÉHO EFEKTU U ANKYLOZUJÍCÍCH SPONDYLITID (PODLE ASAS, ASSESSMENT OF SPONDYLOARTHRITIS SOCIETY) ukazatel

nástroj

funkce

BASFI

bolest

VAS

mobilita pátefie

expanze hrudníku okciput – stûna cervikální rotace laterální flexe (BASMI)

pacientovo globální hodnocení

VAS

ztuhlost

trvání (minuty, hodiny)

únavnost

otázky z BASDAI

Přehledy-názory-diskuse

pak 9,3 roku. Pfiíãinou zpoÏdûní v diagnóze jsou nedostateãné znalosti nerevmatologÛ o této nemoci, pozdní odeslání k revmatologovi, ale i problémy pfii detekci pfiedev‰ím ãasn˘ch forem sakroiliitidy. Pfii pfiítomnosti rentgenové (rtg) sakroiliitidy (bilaterální II. stadia ãi unilaterální III. stadia) jiÏ nemocn˘ splÀuje rtg podmínku pro diagnózu AS dle newyorsk˘ch kritérií, ale v˘voj definitivní sakroiliitidy mÛÏe trvat nûkolik let. Proto se dnes nûkdy hovofií o intervalu, kdy je‰tû není jasná rtg sakroiliitida, jako o preradiologickém období AS (obr. 1). Nûkdy se také hovofií o stadiu tzv. nediferencované spondylartritidy. V novûj‰ích konceptech se pro formy s ãistû ãi pfieváÏnû pátefiní symptomatologií (zahrnuje formy nediferencované i diferencované) hovofií jako o axiálních spondylartritidách. Pro diagnostiku tûchto ãasn˘ch stadií axiálních spondylartritid byla zcela nedávno publikována diagnostická kritéria skupiny ASAS (Assessment of SpondyloArthritis Society) [2] (obr. 2). Diagnóza axiální SpA je tedy moÏná pfii detekci sakroiliitidy zobrazovací metodikou (rtg nebo MRI) spolu s pfiítomností jednoho dal‰ího specifického pfiíznaku spondylartritid; dal‰í moÏností je kombinace pozitivity antigenu HLA-B27 se dvûma specifick˘mi pfiíznaky spondylartritid. Definice zánûtlivé bolesti zad byla navrÏena na základû vlastní studie novû [3] a ponûkud se li‰í od tzv. berlínsk˘ch kritérií [4]. Studie Rudwaleita a kol. [5] prokázaly, Ïe non-rtg i rtg SpA jsou stejnû klinicky závaÏné (bolest, ztuhlost, kvalita Ïivota) a Ïe v˘voj sakroiliitidy je pfiedev‰ím funkcí ãasu. Rentgenová sakroiliitida je pouze v˘razem chronicity (závaÏnosti). Proto je nutné zahájit úãinnou léãbu ãasnû, a to jiÏ v preradiologickém stadiu. Napfi. biologické léky prokázaly úãinnost jiÏ v tomto ãasném stadiu. Dle hodnocení pomocí MRI navíc dochází k prÛkaznému potlaãení zánûtlivé aktivity jak na sakroiliakálních (SI) kloubech, tak na pátefii [6].

BASFI – Bath AS functional index; VAS – vizuální analogová ‰kála; BASMI – Bath AS metrology index; BASDAI – Bath AS disease activity index

Obr. 1 Diagnostika ankylozující spondylitidy; podle [38] – Rudwaleit, et al., 2004.

Tab. 1 SPOLEâNÉ RYSY SPONDYLARTRITID zánûtlivá bolest v zádech charakteristická artritida (oligoartritida, pfievaha dolní konãetiny) nepfiítomnost revmatick˘ch uzlÛ nepfiítomnost revmatoidních faktorÛ entezitida sakroiliitida mimokloubní projevy (oãní, koÏní, stfievní) familiární agregace asociace s pfiítomností antigenu HLA-B27

Obr. 2 Klasifikační kritéria pro axiální spondylartritidy (SpA); podle ASAS (Assessment of SpondyloArthritis Society) [2] – Rudwaleit, et al., 2009.


257

19 • 4• 2009

Tab. 3 KRITÉRIA âESKÉ REVMATOLOGICKÉ SPOLEâNOSTI PRO INDIKACI BIOLOGICKÉ LÉâBY ANKYLOZUJÍCÍCH SPONDYLITID (AS) biologická léčba – indikace vysoká aktivita choroby dle BASDAI


selhání standardní léãby: NSA u axiální formy sulfasalazin u periferní formy i.a. kortikoidy u periferní formy a entezopatií aktivita onemocnění 1. BASDAI na 100mm vizuální analogové ‰kále (VAS) ≥ 40 mm pfii dvou konsekutivních vizitách v odstupu nejménû 4 t˘dnÛ 2. CRP ≥ 10 mg/l pfii dvou konsekutivních vizitách v odstupu nejménû 4 t˘dnÛ selhání standardní léčby u AS 1. v‰ichni pacienti musí b˘t adekvátnû léãeni nejménû dvûma konsekutivnû podávan˘mi NSA 2. pacienti s periferní formou musí b˘t adekvátnû léãeni NSA, i.a. kortikoidy (oligoartikulární forma) a/nebo sulfasalazinem adekvátní léčba NSA ≥ 3 mûsíce v maximální doporuãené nebo tolerované protizánûtlivé dávce, pokud není KI < 3 mûsíce, pokud musela b˘t pfieru‰ena pro intoleranci, toxicitu nebo KI selhání i.a. léčby kortikoidy nedostateãná úãinnost nejménû dvou aplikací, pokud není KI selhání léčby sulfasalazinem ≥ 4 mûsíce v maximální doporuãené (3 g/den) nebo tolerované dávce, pokud nejsou KI < 4 mûsíce, pokud musela b˘t pfieru‰ena pro intoleranci, toxicitu nebo KI NSA – nesteroidní antirevmatika; KI – kontraindikace; BASDAI – Bath AS disease activity index; i.a. – intraartikulární

Hodnocení spondylartritid Kromû ãasné diagnostiky je pfied stanovením terapeutického plánu u pacientÛ se SpA nutné urãit nûkolik dal‰ích faktorÛ. Pfiedev‰ím je nutné rozhodnout o typu artritidy – úãelné se jeví pfiedev‰ím rozdûlení na formy s periferní artritidou a na ãistû axiální, protoÏe úãinnost syntetick˘ch DMARD se li‰í podle lokalizace. Dále je nutné urãit aktivitu onemocnûní. K tomuto úãelu mÛÏe nejlépe slouÏit skóre BASDAI [7]. Je vhodné urãit poãet aktivních kloubÛ (otekl˘ch, palpaãnû citliv˘ch) a poãet aktivních entezitid. Nutné je zhodnocení bolesti, funkce a disability. Dále je nutné stanovit reaktanty akutní fáze (sedimentace erytrocytÛ nebo CRP) a zváÏit pfiítomnost tzv. extraskeletálních manifestací (uveitida, idiopatick˘ stfievní zánût, psoriáza). Za velmi dÛleÏité kritérium pfii hodnocení SpA se povaÏuje názor experta.

Terapie axiálních spondylartritid Základním pfiedpokladem pro úspû‰nou léãbu AS je monitorování aktivity onemocnûní a potaÏmo úãinnosti léãby. Pracovní skupina ASAS publikovala nedávno základní ukazatele, které je vhodné moni-

258


torovat. DÛleÏité je pouÏívat validizované numerické ukazatele (tab. 2) [8]. Tyto ukazatele je vhodné vyhodnocovat napfi. v tfiímûsíãních intervalech a v pfiípadû nedostateãné odpovûdi zmûnit flexibilnû strategii. Napfi. pfii zavedení biologické léãby by mûlo bûhem tfií mûsícÛ dojít k poklesu BASDAI (Bath ankylosing spondylitis disease activity index) o 50 % ãi k absolutnímu poklesu o 20 mm na vizuální analogové ‰kále (VAS). Pro hodnocení morfologické progrese se doporuãuje pfii pouÏití rentgenové metodiky pouÏívat tzv. modifikované Stoke skóre [9]. Progresivní metodikou pro hodnocení aktivity zánûtu SI kloubÛ a pátefie je magnetická rezonance, pfiiãemÏ jiÏ byly navrÏeny skórovací numerické ukazatele [10]. Základní principy léãby AS byly definovány v Doporuãeních EULAR (European League Against Rheumatism) pro léãbu AS [11] (obr. 3). Optimální léãba AS by mûla kombinovat nefarmakologick˘ a farmakologick˘ pfiístup. Nefarmakologická léãba by mûla zahrnovat edukaci pacienta, pravidelné cviãení (individuální a skupinové, fyzikální léãbu, vãetnû lázeÀské terapie). Systematick˘ pfiehled fyzikální léãby potvrdil její úãinnost [12].

Nesteroidní antirevmatika (NSA) jsou povaÏována za základní stavební kámen léãby AS. Dobr˘ protizánûtliv˘ efekt NSA se projevuje jiÏ bûhem 24–72 hodin, kdyÏ dochází ke sníÏení bolesti a zkrácení doby trvání ranní ztuhlosti. Pfii podávání NSA u AS je stále diskutován fakt, zdali se NSA mají podávat „on demand“ (jen pfii bolestech a krátkodobû), nebo zdali se mají podávat kontinuálnû. Krátkodobé podávání NSA je v podstatû doporuãováno ve v‰ech indikacích, protoÏe pfii dlouhodobém podávání se stávají problémem gastrointestinální a kardiovaskulární (CV) neÏádoucí úãinky. Nicménû u AS byly provedeny studie, které prokázaly, Ïe dlouhodobé podávání NSA (konkrétnû celekoxibu) mÛÏe mít inhibiãní vliv na rÛst syndesmofytÛ na rtg, ãili strukturu modifikující efekt [13]. Toxicita NSA pfii dlouhodobém podávání je známa, ale tyto studie byly vût‰inou provádûny na jin˘ch populacích neÏ u pacientÛ s AS, a jednalo se tedy vût‰inou o jedince star‰í a s vût‰ím poãtem komorbidit. Dlouhodobá sná‰enlivost NSA u nemocn˘ch s AS tedy není jasnû popsána a moÏná je lep‰í neÏ v jin˘ch indikacích. Pacienti jsou vût‰inou mlad‰í 60 let a nemají zv˘‰ené gastrointestinální a kardiovaskulární riziko. Jejich riziko vzniku závaÏné GIT a CV neÏádoucí pfiíhody je men‰í neÏ 1 %, pokud jsou léãeni déle neÏ jeden rok. Lze tedy uzavfiít, Ïe pokud jsou pacienti opravdu v klinicky aktivním stadiu, mûli by b˘t léãeni plnou dávkou NSA po dostateãnû dlouhou dobu. Samozfiejmû rizika léãby by jim mûla b˘t vãas vysvûtlena [14]. Chorobu modifikující léky (DMARD) úãinné u RA, jako je sulfasalazin, methotrexát

Tab. 4 DEMOGRAFICKÁ CHARAKTERISTIKA KOHORTY PACIENTÒ S ANKYLOZUJÍCÍ SPONDYLITIDOU (463 PACIENTÒ) prÛmûrn˘ vûk (roky)

37,5 10,0

trvání choroby (prÛmûr, roky)

8,4 7,8

muÏi/Ïeny (%)

76 / 24

BASDAI

6,3 1,7

BASFI

5,4 2,3

HAQ

1,1 0,6

CRP (mg/l)

29,4 24,8

aplikovaná léčiva

poãet pacientÛ

infliximab

192

etanercept

189

adalimumab

82

BASDAI – Bath AS disease activity index; BASFI – Bath AS functional index; HAQ – Health Assessment Questionnaire; CRP – C-reaktivní protein

19 • 4• 2009

Terapie axiálních spondylartritid inhibitory TNF-α První skuteãnû úãinnou léãbu AS pfiedstavuje aplikace inhibitorÛ TNF-α (tumor necrosis factor α). Randomizované kontrolované studie prokázaly úãinnost v‰ech tfií léãiv (infliximab, etanercept, adalimumab) u AS [18–20]. Velikost úãinku (effect size) inhibitorÛ TNF-α u AS je znaãná a poãet pacientÛ, které je tfieba léãit k dosaÏení odpovûdi (NNT), je nízk˘ [11]. Nástup úãinku léãby inhibitory TNF-α je velmi rychl˘, ale zároveÀ bylo prokázáno, Ïe efekt pfietrvává dlouhodobû [21, 22]. Po pfieru‰ení léãby v‰ak mÛÏe docházet rychle k exacerbaci onemocnûní. Antagonisté TNF-α jsou také prvními léky, které u AS pfiíznivû ovlivÀují jak periferní kloubní syndrom, tak i axiální syndrom. Kromû ovlivnûní spondylitidy a synovitidy sniÏují i v˘skyt entezitidy, kter˘ se hodnotí tzv. entezitick˘m skóre [20]. V dvojitû slepé studii za pouÏití MRI prezentované zcela nedávno prokázal Dougados a kol. statisticky v˘znamn˘ vliv na sníÏení v˘skytu a intenzity entezitidy v oblasti paty [23]. Nûkteré studie sice ukazovaly fakt, Ïe inhibitory TNF-α mohou b˘t úãinnûj‰í u AS s krat‰í dobou trvání nemoci, ve studii ATLAS byl ov‰em prokázán efekt i u pacientÛ s totální ankylózou pátefie [20]. Vût‰ina studií s antagonisty TNF-α byla provedena u pacientÛ splÀujících tzv. newyorská kritéria pro AS, vãetnû definitivní sakroiliitidy na rtg. Novû bylo provedeno nûkolik studií, které zafiazovaly pacienty v ãasné (preradiologické) fázi AS. Napfi. do

studie Haibela a kol. [24] byli zafiazeni pacienti, pokud splÀovali tfii z následujících ‰esti kritérií: zánûtlivá bolest v zádech, pozitivita antigenu HLA-B27, prÛkaz sakroiliitidy ãi zánûtu pátefie pomocí MRI, dobrá odpovûì na NSA, pfiítomnost jednoho nebo více mimokloubních projevÛ a SpA v rodinné anamnéze. V˘sledky (v hodnotách ASAS 20, 40 a BASDAI 50 %) byly vysoce signifikantní ve prospûch adalimumabu oproti placebu. Ve stejné indikaci axiální SpA bez rtg sakroiliitidy bylo dosaÏeno obdobnû vynikajících v˘sledkÛ i po aplikaci infliximabu [25]. Mimoskeletální manifestace SpA, jako je uveitida, psoriáza a idiopatick˘ stfievní zánût (IBD), se vyskytují aÏ u 40 % pacientÛ se SpA. Proto je dÛleÏité zhodnotit, jestli je mezi jednotliv˘mi inhibitory TNF-α rozdíl v ovlivnûní tûchto mimoskeletálních manifestací. Zatímco monoklonální protilátky jsou úãinné u Crohnovy nemoci (infliximab, adalimumab) a ulcerózní kolitidy (infliximab), etanercept u tûchto chorob úãinnost neprokázal. Není proto pfiekvapivé, Ïe v hodnocení rizika vzplanutí IBD u revmatologick˘ch pacientÛ léãen˘ch pro AS byl znaãnû úãinnûj‰í infliximab neÏ etanercept. Nízk˘ poãet pacientÛ léãen˘ch adalimumabem

hodnocení neumoÏnil [26]. Jiná metaanal˘za ukázala sníÏen˘ v˘skyt vzplanutí uveitidy po aplikaci inhibitoru TNF-α, pfiiãemÏ efekt infliximabu byl v˘raznûj‰í neÏ efekt etanerceptu [27]. V˘raznûj‰í vliv na sníÏení v˘skytu uveitid prokázala i retrospektivní anal˘za ve francouzské monocentrické studii [28]. SníÏen˘ v˘skyt vzplanutí uveitidy byl zaznamenán v prospektivní otevfiené studii i po léãbû adalimumabem [29]. V‰echny tfii inhibitory TNF-α pak prokázaly svoji úãinnost u psoriázy a psoriatické artritidy [30]. Otevfienou otázkou zatím zÛstává, zdali inhibitory TNF-α zpomalují rtg progresi AS, pfiiãemÏ v˘sledky publikovan˘ch randomizovan˘ch studí tento strukturální efekt nepotvrdily [31, 32]. U revmatoidní artritidy (RA) byl strukturální efekt inhibitorÛ TNF-α prokázán zpomalením vzniku erozí (skóre erozí) a poãtem zúÏení kloubních ‰tûrbin. U AS je problém v tom, Ïe kromû destruktivních zmûn (v˘‰e zmínûné eroze a zúÏení kloubních ‰tûrbin) se vyskytují i zmûny opaãného charakteru, tzn. osteoproliferace a ankylóza. Tyto zmûny jsou vyvolávány jin˘m patofyziologick˘m mechanismem, ãasto nekorelují se zmûnami destruktivními a je moÏné, Ïe pro hodnocení progrese AS


a leflunomid, neprokázaly Ïádnou úãinnost u AS [15, 16] s v˘jimkou sulfasalazinu u periferních forem AS a SpA [17]. Nejsou k dispozici Ïádné dÛkazy o úãinnosti systémovû podávan˘ch kortikoidÛ [11], a proto tato léãba není doporuãována. Je naopak doporuãováno lokální podání kortikoidÛ intraartikulárnû, ale také do místa entezitidy i tendinitidy ãi sakroiliitidy. Jde v‰ak o názor expertÛ, pfiiãemÏ randomizované kontrolované studie nebyly provedeny, a je nutné mít na pamûti potenciální riziko ‰lachové ruptury.

Obr. 3 Doporučení pro léčbu ankylozující spondylitidy; podle ASAS (Assessment of SpondyloArthritis Society) a EULAR (European League Against Rheumatism).

Tab. 5 ÚâINNOST INHIBITORÒ TNF-α V LÉâBù AS (V·ECHNY LÁTKY) pfied zahájením

3 mûsíce

6 mûsícÛ

9 mûsícÛ

12 mûsícÛ

24 mûsícÛ

36 mûsícÛ

BASDAI

6,4 1,7

3,6 2,6

3,1 2,5

3,2 2,6

3,1 2,6

2,9 2,5

3,0 2,5

CRP

31,0 26,5

5,2 10,2

5,7 10,6

6,5 14,5

6,7 14,0

7,5 15,6

7,5 16,2

FW

40,2 22,9

9,7 11,0

10,7 11,5

11,6 12,8

11,8 13,5

11,9 13,1

12,1 14,0

BASDAI < 4 (%)

7,6

60,1

65,9

63,8

67,0

70,0

69,3

BASDAI – Bath AS disease activity index; CRP – C-reaktivní protein; FW – sedimentace erytrocytÛ


259


19 • 4• 2009

jsou dÛleÏitûj‰í [33]. Je tedy moÏné, Ïe nejãastûj‰í dosud pouÏívané skórovací systémy pro hodnocení progrese AS, tzn. mSASSS (modifikované Stoke Ankylosing Spondylitis Spine Score) [34], nejsou dostateãnû vhodné a ani senzitivní pro zachycení strukturálních zmûn. Zdá se, Ïe urãitou nadûjí do budoucna mÛÏe b˘t metodika MRI a navrÏené skórovací systémy [1]. Dosavadní zku‰enosti s MRI ukazují podstatné sníÏení intenzity zánûtu.

Indikaãní kritéria pro terapii inhibitory TNF-α Kritéria pro zahájení léãby inhibitory TNF-α byla definována doporuãeními ASAS a EULAR [11]. Léãba by mûla b˘t zahajována u pacientÛ, ktefií splÀují newyorská kritéria pro AS [35]. Dále by mûla b˘t choroba aktivní, pfiiãemÏ navrÏená hodnota je BASDAI > 4 (na ‰kále 0–10) ve dvou náv‰tûvách po 4 t˘dnech za sebou. Dal‰ím kritériem je selhání léãby NSA, terapie sulfasalazinem u periferních forem AS a selhání lokální léãby intraartikulárními kortikoidy (u monoartritidy ãi entezopatií). Kritéria âeské revmatologické spoleãnosti jsou identická, navíc je zde kritérium CRP > 10 mg/l [36] (tab. 3).

V˘sledky léãby AS v âeské republice v registru ATTRA V âeské republice jsou pacienti léãeni v centrech biologické léãby a jsou zafiazováni do registru biologické léãby ATTRA. V souãasné dobû je do registru zafiazeno 750 pacientÛ, pfiiãemÏ 463 jich bylo ve sledování nejménû 1 rok. ·lo o mladé pacienty s prÛmûrn˘m vûkem 37,5 10 rokÛ a prÛmûrn˘m trváním nemoci 8,4 7,8 roku. Aktivita nemoci byla relativnû vysoká s BASDAI (Bath AS disease activity index) 6,3 1,7 a CRP 29,4 24,8 (tab. 4) [37]. Úãinnost léãby byla velmi dobrá s rychl˘m poklesem ukazatelÛ aktivity za tfii mûsíce, pfiiãemÏ tento efekt pfietrvával i tfii roky po zahájení léãby (tab. 5). Proporce pacientÛ s BASDAI < 4 stoupla ze 7,6 % na zaãátku léãby na 69,3 % na konci léãby. Setrvání pacientÛ v léãbû bylo signifikantnû lep‰í neÏ v na‰í kohortû nemocn˘ch s RA, sledovan˘ch rovnûÏ v registru ATTRA

Graf 1 Setrvání pacientů v léčbě inhibitory TNF-α. Pacienti s diagnózou ankylozující spondylitidy (AS) setrvávali v léčbě statisticky významně déle než pacienti s diagnózou revmatoidní artritidy (RA) – perzistence je hodnocena od data zařazení do registru ATTRA (p < 0,001); podle [31] – Pavelka, et al., 2009.

(graf 1). V˘skyt závaÏn˘ch neÏádoucích úãinkÛ, závaÏn˘ch infekcí a tuberkulózy byl ve skupinû nemocn˘ch s AS niÏ‰í neÏ ve skupinû nemocn˘ch s RA (tab. 6). Tento fakt je velmi dÛleÏit˘, protoÏe v poslední dobû se ãasto diskutuje bezpeãnost inhibitorÛ TNF-α u AS v bûÏné klinické praxi, která se hodnotí napfi. v observaãních studiích nebo v registrech. Nutno konstatovat, Ïe dat z tûchto observaãních studií je podstatnû ménû neÏ u RA. Nabízí se tedy otázka, zda lze bezpeãnostní data z registrÛ vztahovat také na AS. Teoreticky by mûl b˘t v˘skyt neÏádoucích úãinkÛ u AS niÏ‰í. Pacienti s AS jsou v prÛmûru mlad‰í, ménû ãasto uÏívají dal‰í DMARD a kortikoidy. Na‰e studie jako jedna z prvních opravdu prokázala vût‰í bezpeãnost léãby inhibitory TNF-α u AS neÏ u RA. NiÏ‰í v˘skyt neÏádoucích úãinkÛ zmínûn˘ v˘‰e ov‰em neznamená jejich nepfiítomnost a respektování kontraindikací léãby inhibitory TNF-α a monitorování bezpeãnosti léãby je samozfiejmostí.

Závûr Biologická léãba je první úãinnou terapií, která intenzivnû potlaãuje zánûtlivou aktivitu u spondylartritid, a to v‰echny pro-

jevy kloubní i mimokloubní. Data z randomizovan˘ch studií potvrzují i v˘sledky z bûÏné praxe z âeského národního registru ATTRA. V˘skyt neÏádoucích úãinkÛ léãby inhibitory TNF-α je u ankylozující spondylitidy niÏ‰í neÏ u revmatoidní artritidy. Tato publikace vznikla za podpory V˘zkumn˘ch zámûrÛ RÚ Praha MZ ã. CZ00023728.

Tab. 6

NEÎÁDOUCÍ ÚâINKY LÉâBY INHIBITORY TNF-α ankylozující revmatoidní spondylitida artritida

registr pacientÛ (poãet)

715

1452

poãet pacientorokÛ

1150

3513

závaÏné neÏádoucí úãinky, % (n)

3,8 (27)

12 (173)

závaÏné infekce, % (n)

1,4 (10)

2,5 (37)

nezávaÏné infekce, % (n)

28 (201)

49 (709)

tuberkulóza, % (n)

0,42 (3)

0,55 (8)

Literatura [1] Sieper J. Developments in the scientific and clinical understanding of the spondyloarthritides. Arthritis Res Ther 2009;11:208/doi:10.1186/ ar2562/. [2] Rudwaleit M, van der Heide D, Landewe R, et al. The development of Assessment of Spondylarthropathies international Society classification criteria for axial spondyloarthritis (part II): validation and final selection. Ann Rheum Dis 2009; 68: 770–776.

260


[3] Sieper J, van der Heide D, Landewe R, et al. New criteria for inflammatory back pain in patients with chronic back pain: a real patient exercise by experts from the Assessment of SpondyloArthritis Society (ASAS). Ann Rheum Dis 2009; 68: 784–788. [4] Rudwaleit M, Metter A, Listing J, et al. Inflammatory back pain in ankylosing spondylitis: a reassessment of the clinical history for application as classification and diagnostic criteria. Arthritis Rheum 2006; 54: 569–578.

[5] Rudwaleit M, Khan MA, Sieper J. The challenge of diagnosis and classification in early ankylosing spondylitis: do we need new criteria? Arthritis Rheum 2005; 52: 1000–1008. [6] Barkham N, Keen H, Coates LC, et al. Clinical and imaging efficacy of infliximab in HLA B27 positive patients with magnetic resonance imaging-determined early sacroiliitis. Arthritis Rheum 2009; 60: 946–954. [7] Garret S, Jenkinson T, Kennedy LG, et al. A new approach to define disease status in ankylosing

19 • 4• 2009 spondylitis: the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index. J Rheumatol 1994; 21: 2286–2291.


[8] Sieper J, Rudwaleit M, Baraliakos X, et al. The Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS) handbook: a guide to asses spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2009; 68 (suppl. II): ii1-ii 44. [9] Creemers MCV, Franssen MJAM, van Hof MA, et al. Assessment of outcome in ankylosing spondylitis: an extended radiographic scoring system. Ann Rheum Dis 2005; 64: 127–129. [10] Rudwaleit M, Jurik AG, Hermann KGA, et al. Defining active sacroiliitis on magnetic resonance imaging (MRI) for classification of axial spondyloarthritis – a consensual approach by the ASAS/ OMERACT MRI group. Ann Rheum Dis in press. [11] Zochling J, van der Heide D, Burgos-Vergas R, et al. ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006; 65: 442–452. [12] Dagfinrud H, Kvien T, Hagen K. Physiotherapy interventions for ankylosing spondylitis. Cochrane Database Syst Rev 2004; (4): CD002822. [13] Wanders A, Heide D, Landewe R, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis: randomized clinical trial. Arthritis Rheum 2005; 52: 1756–1765. [14] Song IH, Poddubnyy DA, Rudwaleit MA, et al. Benefits and risk of ankylosing spondylitis treatment with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum 2008; 58: 929–938. [15] Haibel H, Rudwaleit M, Sieper J, et al. Six month open label trial of leflunomide in active ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2005; 64: 124–126. [16] Chen J, Liu C. Methotrexate for ankylosing spondylitis. Cochrane Database Syst Rev 2004; (3): CD004524. [17] Chen J, Liu C. Sulfasalazine for ankylosing spondylitis. Cochrane Database Syst Rev 2005; (2): CD004800. [18] Braun J, Brandt J, Listing J, et al. Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomised controlled multicentre trial. Lancet 2002; 359: 1187–1193.

262


[19] Davis JC, van der Heide D, Braun J, et al. Recombinant human tumor necrosis factor receptor (etanercept) for treating ankylosing spondylitis: a randomised, controlled trial. Arthritis Rheum 2003; 48: 3230–3236.

[28] Guignard S, Gossec L, Salliot C, et al. Efficacy of tumour necrosis factor blockers in reducing uveitis flares in patients with spondylarthropathy: a retrospective study. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1631–1634.

[20] van der Heide D, Kiviz A, Schiff MH, et al. Efficacy and safety of adalimumab in patients with ankylosing spondylitis: results of a multicenter, randomized, double blind, placebo controlled trial. Arthritis Rheum 2006; 54: 2136–2146.

[29] Rudwaleit M, Rodevand E, Holck P, et al. Adalimumab effectively reduces the rate of anterior uveitid flares in patients with active ankylosing spondylitis: results of a prospective open-label study. Ann Rheum Dis 2009; 68: 696–701.

[21] Davis JC, van der Heide DSM, Braun J, et al. Efficacy and safety of up to 192 weeks of etanercept therapy in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2008; 67: 346–352.

[30] Kavanaugh AF, Ritchlin CT, GRAPPA Treatment Guideline Committee. Systematic review of treatments for psoriatic arthritis: an evidence based approach and basis for treatment guidelines. J Rheumatol 2006; 33: 1417–1421.

[22] Baraliakos X, Listing J, von der Recke A, et al. The natural course of radiographic progression in ankylosing spondylitis – detailed analysis of a large retrospective cohort. Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl. II), 375. Abstract EULAR FRI0288.

[31] Pavelka K, Forejtová ·, ·tolfa J, et al. Anti-TNF therapy of ankylosing spondylitis in clinical practice. Results from the Czech national registry ATTRA. Clin Exp Rheumatol (accepted for publication).

[23] Dougados M, Combe B, Braun J, et al. Short-term symptomatic efficacy of etanercept in refractory heel enthesitis related to spondylarthritis: results of a double blind placebo controlled trial. Ann Rheum Dis 2009; 68: (Suppl. 3): 72.

[32] Braun J, Baraliakos X, Brandt J, et al. Persistent clinical response to the anti-TNF alpha antibody infliximab in patients with ankylosing spondylitis over three years. Rheumatology 2005; 44: 670–676.

[24] Haibel H, Rudwaleit M, Listing J, et al. Efficacy of adalimumab in the treatment of axial spondylarthritis without radiographically defined sacroiliitis: results of a twelve-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial followed by an open-label extension up to week fifty-two. Arthritis Rheum 2008; 58: 1981–1991.

[33] van der Heijde D, Landawe R, Einstein S, et al. Radiographic progression of ankylosing spondylitis after up to two years of treatment with etanercept. Arthritis Rheum 2008; 58: 1324–1331.

[25] Barkham N, Keen HI, Coates LC, et al. Clinical response and time to active disease following infliximab therapy in patients with HLA B27 positive very early ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2009; 69: (Suppl. 3): 72. [26] Braun J, Baraliakos X, Listing J, et al. Differences in the incidence of flares or new onset of inflammatory bowel diseases in patients with ankylosing spondylitis exposed to therapy with anti-tumor necrosis factor alpha. Arthritis Rheum 2007; 57: 639–647. [27] Braun J, Baraliakos X, Listing J, et al. Decrease incidence of anterior uveitis in patients with ankylosing spondylitis treated with the anti – tumor necrosis factor agents infliximab and etanercept. Artrhritis Rheum 2005; 52: 2447–2451.

[34] van der Heijde D, Landawe R, Deodhar A, et al. Radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis after 2 years of treatment not inhibited with infliximab. Ann Rheum Dis 2007; 66 (Suppl. II): 85–86 (OP0111). [35] van der Linden S, Valkenburg HA, Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York Criteria Arthritis Rheum 1984; 27: 361–368. [36] Pavelka K, ·tolfa J, Vencovsk˘ J. Doplnûk standardních léãebn˘ch postupÛ u ankylozující spondylitidy. âeská revmatol 2004; 12: 30–35. [37] Pavelka K, Forejtová ·, ·tolfa J, et al. Anti TNF therapy of ankylosing spondylitis in clinical practice. Results from Czech National Registry. Ann Rheum Dis 2009; 69: (Suppl. 3): s. 72. [38] Rudwaleit M, van der Heijde D, Khan MA, et al. How to diagnose axial spondyloarthritis early. Ann Rheum Dis 2004; 63: 535–543.

Přehledy- názory-diskuse

Recommend Documents