Přehledy-názory-diskuse

13 • 4 • 2003

Přehledy-názory-diskuse K diferenciální diagnostice a léãbû anémií MUDr. Jaroslav âermák, CSc. Ústav hematologie a krevní transfuze, Praha

Souhrn âermák J. K diferenciální diagnostice a léãbû anémií. Remedia 2003;13:258–265. Anémie je nejãastûj‰ím onemocnûním krvetvorby. Pro základní diferenciálnûdiagnostickou rozvahu b˘vá doporuãováno rozdûlení anémie do 4 základních podskupin podle hodnot stfiedního objemu ãervené krvinky (MCV) a poãtu retikulocytÛ. Pro pfiesnûj‰í klasifikaci anémie je poté nutno vy‰etfiit dal‰í parametry – hladinu Ïeleza a feritinu v séru, hladinu vitaminu B12, pfiítomnost protilátek proti erytrocytÛm, základní koagulaãní vy‰etfiení – a podle v˘sledkÛ pak indikovat je‰tû dal‰í speciální vy‰etfiení. U anémií vznikajících v dÛsledku nedostatku nûkter˘ch látek nutn˘ch pro krvetvorbu je základem léãby jejich substituce. U anémií, u nichÏ se pfiedpokládá pfii jejich vzniku spoluúãast imunitních mechanismÛ (autoimunní hemolytická anémie, aplastická anémie, ãasné formy myelodysplastického syndromu – MDS ), se v léãbû uplatÀuje podávání imunosupresiv. U nûkter˘ch vrozen˘ch poruch ãervené krvinky (napfi. u dûdiãné sférocytózy) má úãinek splenektomie. U tûÏk˘ch forem aplastické anémie, u nûkter˘ch vrozen˘ch poruch erytropoezy (zejména talasémie major) a u prognosticky nepfiízniv˘ch forem MDS je indikována transplantace krvetvorn˘ch bunûk. Klíãová slova: anémie – diferenciální diagnostika – léãba.

Summary âermák J. Differential diagnosis and treatment of anemia. Remedia 2003;13:258–265. Anemia represents the most frequent disorder of hematopoiesis. On the base of investigation of mean corpuscular volume (MCV) and reticulocyte count, all types of anemia can be divided in 4 basic subgroups. For a more exact classification, further parameters, eg. serum iron, serum ferritin and serum B12 levels are needed, as well as Coombs test and screening of coagulation status. In some anemias, a more detailed investigation and special tests are necessarry for a correct diagnosis. The treatment of anemias originating from deficiency of some compound essential for erythropoiesis is based on supplementation of this compound, if possible. The patients with anemias with expexted immunological background (immune hemolytic anemia, aplastic anemia, early phase of myelodysplastic syndrome – MDS) are treated with immunosupression. Splenectomy may be effective in some hereditary hemolytic anemias (eg. hereditary spherocytosis). Patients with severe aplastic anemia, homozygous thalassemia and adverse prognostic forms of MDS are indicated for stem cell transplantation. Key words: anemia – differential diagnosis – treatment.

Diferenciální diagnostika anémií Anémie je definována jako chorobn˘ stav vznikající v dÛsledku poklesu mnoÏství hemoglobinu (Hb) v 1 litru krve pod dolní hranici normálních hodnot. Anémie je nejãastûj‰ím onemocnûním krvetvorby a v celosvûtovém mûfiítku je jednou z nejãastûji se vyskytujících chorob vÛbec. Anémie lze klasifikovat podle rÛzn˘ch hledisek, pro praktické úãely a základní diferenciálnûdiagnostickou rozvahu b˘vá doporuãováno rozdûlení anémií podle dvou základních parametrÛ krevního obrazu, stfiedního objemu ãervené krvinky (MCV) a poãtu retikulocytÛ. Mûfiení objemu erytrocytu je provádûno poãítaãi krvinek pfiímo, a je proto zatíÏeno ze v‰ech parametrÛ ãervené krvinky nejmen‰í chybou, poãet retikulocytÛ je pak dÛleÏit˘m údajem vypovídajícím o schopnosti kostní dfienû tvofiit ãervené krvinky. Podle hodnot MCV a poãtu reti-

258

K diferenciální diagnostice a léčbě anémií

tiku sideropenie jsou základem vy‰etfiení sníÏené hladiny feritinu v séru a sníÏené saturace transferinu, parametru daného pomûrem hladiny Ïeleza v séru a celkové vazebné kapacity transferinu pro Ïelezo [6]. V diferenciální diagnóze je nejãastûji tfieba odli‰it anémii pfii chro-

Obr. 1 Megaloblasty a makrocytóza v granulocytární řadě v kostní dřeni nemocné s anémií z nedostatku vitaminu B12

kulocytÛ mÛÏeme anémie rozdûlit do 4 základních podskupin (tab. 1).

Mikrocytární anémie s nezv˘‰en˘m poãtem retikulocytÛ Nejãastûj‰í pfiíãinou anémie s nízk˘m MCV je nedostatek Ïeleza. Pro diagnos-

Obr. 2 Dysplastická krvetvorba s přítomností hypolubulárního megakaryocytu a dvojjaderného normoblastu u nemocné s MDS typu 5q-syndromu

13 • 4 • 2003

Obr. 3 Zmnožení myeloblastů v kostní dřeni nemocného s MDS typu RAEB-T spolu s dysplastickými změnami granulopoezy (asymetrie zrání jádra a cytoplazmy, poruchy granulací). V některých blastech (vpravo nahoře) jsou patrny Auerovy tyče.

nickém onemocnûní (chronické infekce, nádory), která mÛÏe b˘t aÏ u ãtvrtiny nemocn˘ch mikrocytární a u níÏ je sníÏení hladiny Ïeleza v séru dáno poruchou jeho distribuce a retencí v monocyto-makrofágovém systému v dÛsledku zv˘‰ené sekrece nûkter˘ch cytokinÛ [14]. U anémie pfii chronickém onemocnûní je pfii sníÏené hladinû Ïeleza v séru saturace transferinu v normû a hladina feritinu v séru není sníÏena. Jako pomocn˘ parametr mÛÏe slouÏit vy‰etfiení hladiny cirkulujících transferinov˘ch receptorÛ v séru, hladina je zv˘‰ena u sideropenie a b˘vá v normû u anémie pfii chronickém onemocnûní [7]. Nápadná mikrocytóza a hypochromie jsou pfiítomny u nemocn˘ch s talasémií, v na‰ich pomûrech jde témûfi v˘luãnû o heterozygoty, u nichÏ jsou v˘‰e uvedené zmûny barevn˘ch hodnot v nápadném kontrastu s normálním ãi mírnû zv˘‰en˘m poãtem erytrocytÛ. Poãet retikulocytÛ neb˘vá zv˘‰en a jen obãas jsou pfiítomny typické terãovité erytrocyty, leptocyty a bazofilní teãkování erytrocytÛ, hladiny Ïeleza a feritinu v séru nejsou sníÏeny. V diferenciální diagnóze hraje rozhodující roli vy‰etfiení elektroforézy hemoglobinu, kde je pfiítomno zv˘‰ení hladiny HbA2, resp. HbF u β-talasémie a kde b˘vá nalezen HbH u α-talasémie. Mikrocytóza mÛÏe b˘t nûkdy pfiítomna i u sideroblastické anémie v rámci myelodysplastického syndromu (refrakterní anémie se zmnoÏením prstenãit˘ch sideroblastÛ), u níÏ je porucha utilizace Ïeleza dÛsledkem získané mutace mitochondriální DNA [11]. Diagnostika a diferenciální diagnóza jsou uvedeny v pfiíslu‰né kapitole.

Makrocytární anémie s nezv˘‰en˘m poãtem retikulocytÛ Tuto skupinu je moÏné rozdûlit na anémie s pfiítomností megaloblastÛ a makrocytární anémie nemegaloblastové. Nejãastûj‰í pfiíãinou megaloblastov˘ch anémií je nedostatek vitaminu B12 ãi kyseliny listové, jenÏ ve svém dÛsledku

vede k poru‰e tvorby thymidinov˘ch bazí a syntézy DNA [2]. V diagnostice se uplatÀuje nález sníÏené hladiny vitaminu B12 v séru a hladiny kyseliny listové v séru ãi v erytrocytech. V nátûru z periferní krve b˘vá souãasnû s anémií s pfiítomností megalocytÛ, resp. megaloblastÛ mírná leukopenie s hypersegmentací neutrofilÛ a trombocytopenie. V dÛsledku inefektivní erytropoezy je zv˘‰ena hladina volného i pfiímého bilirubinu, zásoby Ïeleza jsou v normû. Diagnosticky cenn˘m nálezem je prÛkaz protilátek proti vnitfinímu faktoru a pfiítomnost atrofické gastritidy s histaminorezistentní achlorhydrií u perniciózní anémie. V diferenciální diagnóze je nutné vylouãit zejména anémii v rámci myelodysplastického syndromu (MDS), kde je megaloidie v˘razem poruchy DNA v dÛsledku mutace kmenové krvetvorné buÀky, jeÏ dává vznik patologickému

klonu s rÛstovou v˘hodou [8]. Pro odli‰ení MDS je tfieba provést sternální punkci, pfii nedostatku vitaminu B12 ãi kyseliny listové pfievaÏuje hyperplastická erytropoeza s pfiítomností megaloblastÛ, nálezem makrocytózy v bílé fiadû a s polyploidií megakaryocytÛ, u MDS b˘vají v˘raznûj‰í morfologické dysplastické zmûny (zrací asymetrie, poruchy granulací, megaloidie, poruchy tvaru jádra a barvitelnosti cytoplazmy atd.), které jsou do rÛzné míry vyjádfieny v jednotliv˘ch zárodeãn˘ch fiadách, u pokroãil˘ch forem MDS dochází souãasnû k nárÛstu poãtu myeloblastÛ. K odli‰ení MDS mÛÏe pfiispût i nález abnormit karyotypu pfii cytogenetickém vy‰etfiení punktátu kostní dfienû, nález nûkter˘ch abnormálních enzymatick˘ch reakcí pfii cytochemickém vy‰etfiení a pfiítomnost nadbytku nezral˘ch CD 34+ prekurzorÛ u pokroãil˘ch forem choroby pfii vy‰et-

Tab. 1 ZÁKLADNÍ DIFERENCIÁLNùDIAGNOSTICKÉ ROZDùLENÍ ANÉMIÍ NA PODKLADù ST¤EDNÍHO OBJEMU ERYTROCYTU (MCV) A POâTU RETIKULOCYTÒ (RTC) A. MCV: nízk˘

RTC: nezv˘‰eny

anémie z nedostatku Ïeleza anémie pfii chronickém onemocnûní (zánûty, nádory) talasémie (heterozygotní formy) nûkteré formy myelodysplastického syndromu (RARS) B. MCV: zv˘‰en˘

RTC: nezv˘‰eny

makrocytární anémie s megaloblasty a) anémie pfii deficitu vitaminu B12 b) anémie pfii deficitu kyseliny listové c) myelodysplastick˘ syndrom makrocytární anémie bez pfiítomnosti megaloblastÛ a) anémie pfii jaterních chorobách b) anémie pfii hypotyreóze C. MCV: normální

RTC: nezv˘‰eny

anémie pfii primární poru‰e v kostní dfieni a) aplastická anémie b) ãistá aplazie ãervené krevní fiady c) hypoplastická forma myelodysplastického syndromu d) paroxysmální noãní hemoglobinurie e) myelofibróza f) hypoplastická ãi aleukemická forma akutní leukémie g) chronická lymfoproliferativní onemocnûní h) karcinomatóza dfienû anémie pfii primární poru‰e mimo kostní dfieÀ a) anémie pfii chronickém onemocnûní b) anémie pfii chronickém selhávání ledvin c) anémie pfii infekci (TBC, sepse) a systémov˘ch chorobách D. MCV: rÛzn˘

RTC: zv˘‰en˘

korpuskulární hemolytické anémie a) poruchy skladby erytrocytární membrány b) poruchy enzymatického vybavení erytrocytu c) poruchy syntézy globinového fietûzce – homozygotní talasémie d) hemoglobinopatie, nûkteré formy myelodysplastického syndromu extrakorpuskulární hemolytické anémie a) imunní – autoimunní hemolytická anémie b) neimunní – mikroangiopatická hemolytická anémie, anémie zpÛsobené mechanicky, chemick˘mi látkami, toxiny


259

13 • 4 • 2003

Obr. 4 Četné terčovité erytrocyty a mikrocyty v periferní krvi nemocné s β-talasémií major

Obr. 5 Prstenčité sideroblasty zachycené barvením na přítomnost železa v kostní dřeni nemocné s MDS typu RARS

fiení aspirátu pomocí prÛtokové cytometrie. Diagnózu MDS je tfieba ovûfiit histologicky vy‰etfiením trepanobioptického vzorku kostní dfienû. V periferní krvi pfievládá u MDS cytopenie, vyjádfiená do rÛzné míry v jednotliv˘ch fiadách, nûkdy nalézáme posun doleva a normoblasty. Hladina vitaminu B12 mÛÏe b˘t sníÏena u forem s v˘razn˘m stupnûm inefektivní erytropoezy, ale odpovûì na podání vitaminu B12 je u nemocn˘ch s MDS jen ãásteãná a pfiechodná na rozdíl od nemocn˘ch s perniciózní anémií. Makrocytární anémie bez pfiítomnosti megaloblastÛ b˘vá nalézána u jaterních chorob, kde je makrocytóza v˘razem poruchy struktury erytrocytární membrány pfii zmûnách v metabolismu lipidÛ, obraz v‰ak mÛÏe b˘t modifikován souãasn˘m deficitem vitaminÛ fiady B nebo nedostatkem Ïeleza pfii krvácení z jícnov˘ch varixÛ. U nemocn˘ch s hypotyreózou vzniká makrocytární anémie v dÛsledku poruchy metabolismu cholesterolu, ãasto se v‰ak kombinuje s autoimunní hemolytickou anémií nebo s perniciózní anémií pfii souãasné pfiítomnosti protilátek proti vnitfinímu faktoru.

[8]. RÛznû hlubok˘ stupeÀ cytopenie mÛÏe b˘t pfiítomen i u paroxysmální noãní hemoglobinurie, nemocní mají vût‰inou celulárnû bohatou kostní dfieÀ bez dysplastick˘ch zmûn a bez chromozomálních odchylek, charakteristická je intravaskulární hemol˘za s hemoglobinurií s maximem po ránu, jeÏ je dána abnormální citlivostí k l˘ze krvinek aktivovan˘m komplementem pfii získaném deficitu inhibiãních systémÛ komplementu (CD 59 a CD 55 antigeny) [21]. V diagnostice se uplatÀuje prÛkaz deficitu CD 59 a CD 55 antigenÛ na povrchu erytrocytÛ a CD 14 antigenu na povrchu granulocytÛ pomocí prÛtokové cytometrie a zv˘‰en˘ stupeÀ hemol˘zy krvinek v okyseleném séru za pfiítomnosti komplementu (HamÛv-Dacieho test). Osmotická rezistence a autohemol˘za krvinek jsou normální, nemocní mají zv˘‰enou hladinu volného i pfiímého bilirubinu a vût‰inou sníÏené zásoby Ïeleza. DfieÀov˘ útlum mohou nûkdy pfiipomínat i ãasná stadia myelofibrózy, vût‰inou je v‰ak anémie u této choroby spojena s vyplavováním normoblastÛ do periferní krve a s rÛzn˘m stupnûm leukocytózy s posunem doleva a s trombocytózou. Pfii sternální punkci ãasto kostní dfieÀ vÛbec nezískáme, rozhodující je prÛkaz myelofibrózy v bioptickém vzorku dfienû. Nemocní mívají hepatosplenomegalii, jeÏ nepatfií do obrazu útlumu krvetvorby. Tak zvaná ãistá aplazie ãervené krevní fiady je charakterizována tûÏkou anémií v krevním obraze (retikulocyty <0,1 %) pfii normálních poãtech bíl˘ch krvinek a krevních destiãek, v kostní dfieni chybí erytropoeza, granulopoeza a trombopoeza jsou zachovány bez známek dysplazie. Anémie spojená s rÛzn˘m stupnûm leukopenie a trombocytopenie b˘vá pfiítomna u hypoplastické formy akutní leukémie (AL) nebo u aleukemick˘ch forem AL a téÏ pfii infiltraci kostní dfienû u chronick˘ch lymfoproliferativních chorob, zejména u tzv. leukémie z vlasat˘ch lymfocytÛ, kdy je souãasnû pfiítomna fibróza dfienû a splenomegalie. Pro diagnózu je rozhodující nález ve sternálním punktátu a v bioptickém vzorku

Normocytární anémie s nezv˘‰en˘m poãtem retikulocytÛ Jde o pomûrnû heterogenní skupinu anémií, jejichÏ pfiíãina mÛÏe b˘t v kostní dfieni ãi mimo ni. Aplastická anémie (dfieÀov˘ útlum) je charakterizována pancytopenií v periferním krevním obraze, u tûÏk˘ch forem klesá poãet retikulocytÛ pod 0,1 %, poãet neutrofilÛ pod 0,2 x 109/l a poãet trombocytÛ pod 20 x 109/l [20]. Pro diagnózu je rozhodující sternální punkce a trepanobiopsie kostní dfienû, kostní dfieÀ b˘vá tuková, její bunûãnost nepfiesahuje 25 % normy a ãasto b˘vá pfiítomna relativní lymfocytóza. Diferenciálnûdiagnosticky je ãasto obtíÏné odli‰it zejména hypoplastickou formu MDS, u aplastické anémie nejsou pfiítomny morfologické známky dysplazie ani zmûny pfii cytochemickém vy‰etfiení a vy‰etfiení karyotypu, ani nejsou zmnoÏeny blasty

260


kostní dfienû, stejnû jako pfii anémii v dÛsledku karcinomatózy kostní dfienû. Zhruba tfii ãtvrtiny nemocn˘ch s anémií pfii chronickém onemocnûní (ACD) mají normochromní normocytární anémii [14], u anémie pfii chronickém selhávání ledvin je hlavním ãinitelem nedostatek erytropoetinu, pfii opakovan˘ch dial˘zách mÛÏe b˘t pfiítomna i sideropenie. Pfii nûkter˘ch infekcích (TBC, sepse) mÛÏe b˘t anémie spojena s rÛzn˘m stupnûm leukopenie a trombocytopenie, stejnû tak u nûkter˘ch systémov˘ch onemocnûní (systémov˘ lupus erythematodes).

Anémie se zv˘‰en˘m poãtem retikulocytÛ Na rozdíl od pfiede‰l˘ch skupin je u tohoto typu anémie pfiítomna vût‰inou v˘raznû vystupÀovaná tvorba erytrocytÛ, která kompenzuje zv˘‰en˘ zánik ãerven˘ch krvinek, aÈ jiÏ v dÛsledku inefektivní erytropoezy, ãi vystupÀované periferní hemol˘zy. V diferenciální diagnostice je tfieba odli‰it hemolytické anémie vznikající v dÛsledku poruchy ãervené krvinky, tj. korpuskulární hemolytické anémie, od tzv. extrakorpuskulárních hemolytick˘ch anémií, kde pfiíãina hemol˘zy leÏí mimo krvinku. Z korpuskulárních hemolytick˘ch anémií je u nás nejãastûj‰í dûdiãná sférocytóza, u níÏ hemol˘za vzniká v dÛsledku deficitu bílkovinn˘ch komponent erytrocytární membrány [18], nemocní mají rÛzn˘ stupeÀ anémie s retikulocytózou a nálezem men‰ích kulat˘ch krvinek – sférocytÛ. Erytrocyty mají sníÏenou osmotickou rezistenci a zv˘‰en˘ stupeÀ autohemol˘zy, antiglobulinov˘ test je negativní. Je zv˘‰ena hladina volného i pfiímého bilirubinu, v klinickém nálezu dominuje rÛzn˘ stupeÀ splenomegalie. Anémie vznikající v dÛsledku poruchy enzymatick˘ch systémÛ ãervené krvinky jsou u nás pomûrnû vzácné, nejãastûji se vyskytuje deficit pyruvátkinázy a glukóza-6-fosfátdehydrogenázy, k odli‰ení od jin˘ch typÛ korpuskulárních anémií je vût‰inou nutné stanovit hladinu pfiíslu‰ného enzymu. Velmi vzácná je v na‰ich podmínkách homozygotní forma talasémie, na rozdíl od heterozygotní formy, která mÛÏe b˘t zamûnûna za sideropenickou anémii a o níÏ je pojednáno v ãásti vûnované diferenciální diagnóze mikrocytární anémie. Hemoglobinopatie vznikající v dÛsledku mutace, která vede k zámûnû aminokyseliny v nûkterém funkãnû dÛleÏitém místû globinového fietûzce, jsou u nás rovnûÏ velmi vzácné a jejich prÛkaz vyÏaduje speciální metody (elektroforéza Hb, anal˘za globinového genu). Nûkteré formy MDS s vystupÀovanou inefektivní erytropoezou mohou vést k obrazu anémie s retikulocytózou a zv˘‰enou hladinou volného i pfiímého bilirubinu, antiglobulinov˘ test je negativní, mÛÏe b˘t mírnû zv˘‰e-

13 • 4 • 2003

na autohemol˘za a sníÏena osmotická rezistence krvinek. Extrakorpuskulární hemolytické anémie se dûlí podle pfiíãiny hemol˘zy na imunní a neimunní. K prÛkazu pfiítomnosti tepeln˘ch ãi chladov˘ch protilátek u autoimunní hemolytické anémie slouÏí pfiím˘ a nepfiím˘ antiglobulinov˘ (CoombsÛv) test, v obvodové krvi mohou b˘t pfiítomny sférocyty a penízkovatûní erytrocytÛ [10]. Pfii tûÏké hemol˘ze mÛÏe b˘t v dÛsledku intravaskulární hemol˘zy pfiítomna zv˘‰ená hladina volného Hb v plazmû spolu s poklesem haptoglobinu a hemopexinu v séru a s hemoglobinurií. Z neimunních extrakorpuskulárních hemolytick˘ch anémií je nejzávaÏnûj‰í mikroangiopatická hemolytická anémie, vznikající v dÛsledku mechanického po‰kození erytrocytÛ v depozitech fibrinu, ukládajících se v drobn˘ch cévách. Nejãastûj‰í pfiíãinou je trombotická trombocytopenická purpura (TTP) a diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC). Diagnosticky dÛleÏit˘m nálezem je pfiítomnost schizocytÛ, fragmentovan˘ch krvinek v periferní krvi, ãasto je souãasnû pfiítomna trombocytopenie. Je zv˘‰ena hladina volného Hb a pfiítomna hemoglobinurie pfii negativním Coombsovû testu, pro prÛkaz DIC je nutné koagulaãní vy‰etfiení, diagnostika TTP se opírá kromû neurologického vy‰etfiení a nálezu v ledvinách o zmûny pfii elektroforetickém vy‰etfiení podjednotek von Willebrandova faktoru. Vzácnû mÛÏe dojít k pfiímému po‰kození erytrocytÛ mechanicky (umûlé chlopnû), toxicky (acetylfenylhydrazin, toxin Clostridium perfringens) nebo parazitem (Plasmodium falciparum). Na obr. 6 je znázornûno schéma základních diferenciálnûdiagnostick˘ch vy‰etfiení u nemocn˘ch s anémií.

Léãba nemocn˘ch s anémií U anémií, kde je pfiíãinou chybûní nûkter˘ch látek nutn˘ch k tvorbû ãerven˘ch krvinek, je základem léãby jejich substituce. U v‰ech tûchto anémií je v‰ak základem úspû‰né léãby správná a vãasná diagnostika pfiíãiny deficitu a její odstranûní, pokud je to moÏné. Základní substituãní pfiípravky dostupné na na‰em trhu jsou uvedeny v tab. 2. Optimální léãba anémie z nedostatku Ïeleza by mûla vést k vzestupu Hb o asi 1,5–2 g/l dennû, minimální mnoÏství vstfiebaného Ïeleza, které je schopno pokr˘t tento vzestup spolu s bûÏn˘m denním obratem erytrocytÛ, ãiní 50–60 mg. Základ léãby tvofií perorální podávání pfiípravkÛ obsahujících Ïelezo. Pfii léãbû je nutné mít na pamûti, Ïe fiada látek mÛÏe ovlivÀovat vstfiebávání Ïeleza [4], kyselina askorbová, aminokyseliny, cukry, aminy a mukopolysacharidy tvofií s Ïelezem dobfie rozpustné a snadno vstfiebatelné komplexy

a nûkteré z tûchto látek jsou vyuÏívány ke zlep‰ení resorpce v komerãnû vyrábûn˘ch pfiípravcích s obsahem Ïeleza. Naopak uhliãitany, oxaláty, fosfáty, fytáty, tanáty (obsaÏené v obilí, zeleninû, ãaji, vejcích) tvofií s Ïelezem velké, ‰patnû vstfiebatelné polymery a resorpci Ïeleza omezuje i souãasné podávání antacid, cholestyraminu, aktivního uhlí a hofiãíku ãi hliníku. Trojmocné Ïelezo se obtíÏnû vstfiebává v alkalickém prostfiedí distálnûj‰ích partií stfieva, kde vznikají ‰patnû rozpustné komplexy koloidu hydroxidu Ïelezitého. Inhibiãní pÛsobení nûkter˘ch látek v potravû mÛÏe sniÏovat resorpci Ïeleza aÏ o 40 %, proto je optimální podávání Ïeleza nalaãno [4]. To je ale ãasto spojeno s hor‰í sná‰enlivostí pfiípravku. Resorpci Ïeleza rovnûÏ zlep‰uje rovnomûrné rozloÏení dávky bûhem dne, toho se snaÏí vyuÏívat lékové formy s fiízen˘m uvolÀováním, u nichÏ dochází k postupnému uvolÀování Ïeleza napfiíklad z akrylátové kostry. Z pfiípravkÛ obsahujících Ïelezo, které jsou v souãasné dobû registrovány v âeské republice, obsahuje dvojmocné Ïelezo v lékové formû s fiízen˘m uvolÀováním Ferronat retard, potahovaná tableta obsahuje 105 mg elementárního Ïeleza, terapeutická dávka ãiní 2x dennû 1 tabletu, k udrÏovací léãbû vût‰inou postaãí podávat 1 tbl. dennû. Obdobn˘m pfiípravkem je FerroGradumet. ¤ada pfiípravkÛ obsahuje kombinaci dvojmocného Ïeleza s látkami zlep‰ujícími jeho vstfiebávání, aÈ jiÏ se jedná o kyselinu citronovou (pfiípravek Sorbifer durules, denní dávka 2x dennû 1 tableta), serin (pfiípravek Aktiferrin, denní dávka 3x dennû 1 kapsle), ãi mukoproteázu jako ochrann˘ nosiã lékové formy s fiízen˘m uvolÀováním (pfiípravek Tardyferon, dávka 2x dennû 1 tbl.). Pro dûti jsou urãeny pfiípravky Ferronat ve formû suspenze a Aktiferrin ve formû sirupu nebo kapek. Pfiípravek Maltofer obsahuje trojmocné Ïelezo v kombinaci se sorbitolem, jenÏ zlep‰uje jeho vstfiebávání a zabraÀuje tvorbû koloidu v alkalickém prostfiedí. âetné pfiípravky obsahují kombinaci Ïeleza s kyselinou listovou ãi vitaminem B12 (Aktiferrin compositum, Ferro-folgamma, Tardyferon-fol, Ferretab compositum, Ferrograd folic), jejich podávání je v‰ak indikováno pouze tam, kde je prokázán nebo pfiedpokládán kombinovan˘ nedostatek Ïeleza a vitaminu B12 ãi kyseliny listové, zejména v tûhotenství. Mezi nejãastûj‰í neÏádoucí úãinky perorální léãby Ïelezem patfií nauzea, prÛjem nebo zácpa, ménû ãasto pálení Ïáhy, zvracení ãi pocit kovové chuti v ústech. Indikací k parenterálnímu podávání Ïeleza je sideropenie v dÛsledku poruchy resorpce ze stfievního traktu. Denní dávka pfiípravku Ferrlecit, jenÏ obsahuje trojmocné Ïelezo v dávce 62,5 mg

elementárního Fe v komplexu s glukonátem sodn˘m, ãiní 1–3 ampule. Intravenózní aplikace pfiípravkÛ Ïeleza musí probíhat formou pomalé injekce (asi 1 ml/min.) nebo i.v. infuze vzhledem k moÏnosti neÏádoucích úãinkÛ, mezi nûÏ patfií bolest hlavy, bolesti v kloubech, nauzea, ale i pokles tlaku, du‰nost, nûkdy aÏ synkopa ãi anafylaktick˘ ‰ok. Parenterálnímu podávání Ïeleza se vyh˘báme u alergick˘ch nemocn˘ch. Odpovûì na podávání Ïeleza se projevuje vût‰inou jiÏ tfietí nebo ãtvrt˘ den vzestupem poãtu retikulocytÛ, k normalizaci hodnot Hb je v‰ak zapotfiebí nejménû 4–12 t˘dnÛ léãby. Bûhem této doby staãí kontrolovat úãinek léãby vy‰etfiením hodnot krevního obrazu. Po dosaÏení úpravy hodnot ãerveného krevního obrazu je vhodné vy‰etfiení hladiny feritinu v séru ke zji‰tûní stavu zásob Ïeleza a urãení dal‰ího postupu substituce, k úplnému naplnûní zásob je vût‰inou tfieba pokraãovat v podávání Ïeleza po dobu nûkolika mûsícÛ. U anémie z deficitu vitaminu B12 je lékem volby jeho substituce (Vitamin B12 Léãiva). Pfiípravek je podáván v dávce 300–1 000 µg dennû i.m., úãinek léãby se projeví zpravidla jiÏ mezi 3. a 7. dnem léãby prudk˘m vzestupem poãtu retikulocytÛ v periferní krvi na hodnoty 10–30 % (tzv. retikulocytární krize). Souãasnû je nutné kontrolovat stav zásob Ïeleza, proliferace erytropoezy mÛÏe vést k jejich vyãerpání [2]. Po úpravû anémie je nutná udrÏovací léãba podáváním vitaminu B12 jedenkrát za 2–4 t˘dny. Pfii deficitu kyseliny listové podáváme pfiípravek Acidum folicum v dávce 2–3x l draÏé dennû. Podávání kyseliny listové u nemocn˘ch s deficitem vitaminu B12 mÛÏe normalizovat ãervenou krevní sloÏku, nevede v‰ak k úpravû neurologick˘ch pfiíznakÛ. K úpravû anémie pfii chronickém onemocnûní vede léãba vyvolávající pfiíãiny. U nemocn˘ch s chronick˘m selháváním ledvin a sníÏenou hladinou endogenního erytropoetinu vede k úpravû anémie podávání rekombinantního lidského erytropoetinu (rHuEPO): epoetinu-α (Eprex) ãi epoetinu-β (NeoRecormon). U nemocn˘ch v predial˘ze je pfii korekci anémie uÏívána dávka 50 IU/kg 3x t˘dnû, udrÏovací dávka ãiní 15–30 IU/kg 3x t˘dnû. Nemocní v hemodialyzaãním reÏimu jsou léãeni dávkou 50–75 IU/kg 3x t˘dnû, udrÏovací dávka je 30–100 IU/kg 2x t˘dnû, u nemocn˘ch s peritoneální dial˘zou je léãebná dávka vy‰‰í (100–125 IU/kg 3x t˘dnû). Vedlej‰ími neÏádoucími úãinky léãby rHuEPO mohou b˘t bolesti hlavy, vzestup krevního tlaku, edémy, vzestup poãtu trombocytÛ, vzácnû alergické reakce, v poslední dobû byla popsána ãistá aplazie ãervené krevní fiady po podávání erytropoetinu-α v dÛsledku indukce tvorby protilátek proti erytropoetinu [5]. Vzhledem


261

13 • 4 • 2003

Schéma postupu pfii diferenciální diagnostice anémií laboratorní nález – anémie

koagulace

protilátky proti erytrocytům

Fe v séru

B12 v séru, kyselina listová

výrazná konsumpce

pozitivní antiglobulinový test

sníženo

sníženy

ano

ne

mikroangiopatická hemolytická anémie

ano

ne

autoimunní hemolytická anémie

ne

↓ osmotická rezistence ↑autohemolýza

ano

ne

dědičná sférocytóza

ano

ne

↓ feritin ↑ transferinový receptor

ano anémie z nedostatku vitaminu B12 či kyseliny listové

ano

ne

anémie z nedostatku Fe

ACD

PUNKCE KOSTNÍ DŘENĚ TREPANOBIOPSIE DŘENĚ (morfologie, cytochemie, cytogenetika)

hypoplazie bez dysplazie

hypoplazie s fibrózou

myelofibróza

deficit CD 55 a CD 59 ± hypoplazie + hemoglobinurie

zmnožení blastů nad 30 % ± dysplazie

akutní leukémie

aplastická anémie

paroxysmální noční hemoglobinurie

dysplazie

myelodysplastický syndrom

Obr. 6

k tomu, Ïe sníÏená produkce erytropoetinu v dÛsledku tlumivého úãinku zprostfiedkovaného zv˘‰enou sekrecí nûkter˘ch cytokinÛ je podpÛrn˘m mechanismem pfii rozvoji anémie u chronick˘ch onemocnûní a nádorÛ [16], byl rHuEPO podáván i nemocn˘m s tûmito chorobami. Urãit˘ úãinek na úpravu anémie byl prokázán u chronick˘ch lymfoproliferací, mnohoãetného

262


myelomu a maligního lymfogranulomu léãeného chemoterapií a u nûkter˘ch solidních nádorÛ léãen˘ch chemoterapií. PrÛmûrná dávka rHuEPO ãiní v tûchto indikacích 150–300 IU/kg 3x t˘dnû a je podávána v prÛmûru 6–12 mûsícÛ. Své odÛvodnûní má i podávání rHuEPO u anémie nedono‰en˘ch dûtí a anémie vznikající pfii kurativní radioterapii, u anémie v rámci MDS má

rHuEPO vût‰inou úãinek jen pfii jeho souãasném endogenním deficitu. U imunní hemolytické anémie spoãívá léãba v supresi tvorby protilátek proti erytrocytÛm. U tûÏké hemol˘zy (s hodnotou Hb <60 g/l) jsou vût‰inou podávány v iniciální fázi kortikosteroidy v i.v. formû ve vysok˘ch dávkách (napfi. Solu-Medrol 500–1 000 mg/den) [17], pfiípadnû v kombinaci s cyclophospha-

13 • 4 • 2003

Tab. 2 P¤ÍPRAVKY PRO SUBSTITUâNÍ LÉâBU ANÉMIÍ DOSTUPNÉ V âR název

v˘robce

léková forma

sloÏení

obsah úãinné látky v lékové formû

pfiípravky obsahující Ïelezo Aktiferrin

Merckle, SRN

cps.

síran Ïeleznat˘, serin

34 mg

Aktiferrin

Merckle, SRN

sir.


6,8 mg/ml

Aktiferrin

Merckle, SRN

gtt.


9,3 mg/ml

3+

Ferrlecit

Nattermann, SRN

inj

komplex Fe

Ferro-Gradumet

ICN, Jugoslávie

tbl obd

síran Ïeleznat˘

105 mg

Ferronat

Galena, âR

susp.

fumarát Ïeleznat˘

10 mg/ml

Ferronat retard

Léãiva, âR

tbl obd

síran Ïeleznat˘

105 mg

Ferrum lek i.m.

Lek, Slovinsko

inj sol

komplex hydroxidu Ïelezitého se sacharózou

100 mg

Maltofer

Vifor, ·v˘carsko

por sir

komplex Fe3+ s polymaltosou

10 mg/ml

Maltofer

Vifor, ·v˘carsko

por gtt sol

3+

komplex Fe

s glukonátem sodn˘m

s polymaltosou

62,5 mg

50 mg/ml

Sorbifer durules

Egis, Maìarsko

tbl obd

síran Ïeleznat˘, kyselina askorbová

100 mg

Tardyferon

Robapharm, ·v˘carsko

tbl ret

síran Ïeleznat˘, mukoproteáza

80 mg

pfiípravky obsahující Ïelezo v kombinaci s vitaminem B12 ãi kyselinou listovou Aktiferrin compositum Merckle, SRN

cps

síran Ïeleznat˘, serin kyselina listová vitamin B12

34 mg 0,5 mg 0,3 mg

Feroglobin B 12

Vitabiotics, V. Británie

cps

fumarát Ïeleznat˘ kyselina listová vitamin B12 Cu, Zn, pyridoxin

24 mg 0,5 mg 0,01 mg

Ferretab comp.

Lannacher Heilmittel, Rakousko

cps

fumarát Ïeleznat˘ kyselina listová

50 mg 0,55 mg

Ferro-folgamma

Sherer, SRN

cps

síran Ïeleznat˘ kyselina listová vitamin B12

37 mg 5 mg 0,01 mg

Ferrograd folic

Abbott, Velká Británie

tbl ret

síran Ïeleznat˘ kyselina listová

105 mg 0,35 mg

Tardyferon-fol

Robapharm, ·v˘carsko

por tbl ret

síran Ïeleznat˘ kyselina listová mukoproteáza kyselina askorbová

80 mg 0,35 mg

pfiípravky obsahující vitamin B12 B 12 Ankermann

Worwag, SRN

inj

vitamin B12

100 µg,1 000 µg

Vitamin B12

Polfa, Polsko

inj sol

vitamin B12

1 000 µg

Vitamin B12 Léãiva

Léãiva, âR

inj

vitamin B12

300 µg,1 000 µg

drg

kyselina listová

10 mg

pfiípravky obsahující kyselinu listovou Acidum folicum Léãiva Léãiva, âR

pfiípravky obsahující rekombinantní lidsk˘ erytropoetin Eprex

Cilag, ·v˘carsko

inj sol

epoetin-α

200 IU/0,1 ml 400 IU/0,1 ml 1 000 IU/0,1 ml

Eprex 40 000

Cilag, ·v˘carsko

inj sol

epoetin-α

40 000 IU/1 ml

NeoRecormon

Roche, SRN

inj sol

epoetin-β

1 000 IU, 2 000 IU 3 000 IU, 4 000 IU 5 000 IU, 10 000 IU 20 000 IU

NeoRecormon pro Reco-pen

Roche, SRN

inj sol

epoetin-β

10 000 IU, 20 000 IU

NeoRecormon Multidose

Roche, SRN

inj sol

epoetin-β

50 000 IU, 100 000 IU


263

13 • 4 • 2003

midem (150–200 mg/den per os ãi i.v.) po dobu 5–7 dní [19], pfii dobré odpovûdi s trval˘m vzestupem Hb nad 80 g/l je moÏné pomûrnû rychle bûhem dal‰ích 7–10 dní klesat s dávkou kortikosteroidÛ na 1 mg/kg prednisonu dennû a poté dávky sniÏovat kaÏd˘ 3. ãi 4. den o 10 mg aÏ do dávky 20 mg/den. Tuto dávku je pak nutné sniÏovat jiÏ pozvolna a individuálnû (vût‰inou o 5 mg v dvout˘denních intervalech) aÏ na udrÏovací dávku 2,5–5 mg/den, kterou vysazujeme aÏ pfii opakovanû negativním sérologickém nálezu v antiglobulinovém testu. U nemocn˘ch s iniciálními hodnotami Hb >60 g/l je moÏné zaãít léãbu perorálním podáváním kortikosteroidÛ (prednison 1 mg/kg/den). Tuto dávku kortikosteroidÛ je doporuãováno podávat asi 3 t˘dny a pfii dobré odpovûdi je moÏné dávky sniÏovat podle v˘‰e uvedeného schématu. Zhruba polovina tûchto nemocn˘ch v‰ak vyÏaduje kombinaci prednisonu s cyclophosphamidem (50–50 mg/den). Podávání transfuzí je vyhrazeno interním a hematologick˘m oddûlením a je indikováno pfiísnû individuálnû podle stupnû anémie a klinického stavu nemocného. VÏdy je nutné podávat transfuzi pomalu, za monitorace nemocného, po pfiedchozí clonû kortikosteroidy, a nepodávat pokud moÏno více neÏ 1 transfuzní jednotku dennû, nejde-li o vitální indikaci. U nemocn˘ch je vhodné bûhem imunosupresivní léãby podávat profylakticky antibiotika a antimykotika, kontrolovat hodnotu glykémie pfii podávání kortikosteroidÛ a poãty leukocytÛ a trombocytÛ pfii léãbû cyclophosphamidem. Pfii neúspûchu v˘‰e uvedené terapie jsou dal‰ími léãebn˘mi postupy kombinace imunosuprese s podáváním vysok˘ch dávek i.v. imunoglobulinÛ (Flebogamma ãi Endobulin) v dávce 0,5 g/kg den nebo s mechanick˘m odstranûním cirkulujících voln˘ch protilátek plazmaferézou. U rezistentních forem pfiichází v úvahu podání antilymfocytárního (Lymphoglobuline) nebo antitymocytárního (Thymoglobuline) globulinu, v poslední dobû byl popsán pfiízniv˘ úãinek protilátky proti CD 20+ lymfocytÛm (rituximab – Mabthera). U rezistentních forem je metodou volby splenektomie. U nemocn˘ch, kde se nedafií sníÏit dávku kortikosteroidÛ na udrÏovací dávky a hemol˘za je kompenzována jen ãásteãnû, je moÏné zkusit kombinovat prednison s jin˘m imunosupresivem (azathioprin – Imuran, ciclosporin (cyklosporin A) – Sandimmun Neoral, Consupren, Equoral), u recidivujících forem pfiichází v úvahu opût indikace splenektomie. U nemocn˘ch s mikroangiopatickou hemolytickou anémií je nutná léãba vyvolávající pfiíãiny (DIC, TTP). U pacientÛ s dûdiãnou sférocytózou je léãebnou metodou splenektomie, která

264


vede k úpravû krevního obrazu a zamezí hemolytick˘m ãi aplastick˘m krizím. U dospûl˘ch je indikována u vût‰iny nemocn˘ch s klinick˘mi projevy onemocnûní, u dûtí je provádûna pfii tûÏkém prÛbûhu choroby, nûkdy formou parciální splenektomie. U defektÛ enzymÛ ãerven˘ch krvinek vût‰inou nemá splenektomie v˘raznûj‰í úãinek. Heterozygotní nemocní s talasémií vût‰inou nevyÏadují léãbu, podávání pfiípravkÛ Ïeleza u nich není indikováno, nemocní nemají sníÏené zásoby Ïeleza. Homozygotní formy mají vût‰inou tûÏk˘ prÛbûh, nemocní potfiebují ãetné transfuze erytrocytÛ a rychle se u nich rozvíjí pfietíÏení Ïelezem. Pokud je pfiítomen vhodn˘ dárce, je u tûchto nemocn˘ch indikována transplantace krvetvorn˘ch bunûk, kterou je v‰ak nutné provést ãasnû, je‰tû pfied rozvojem orgánového po‰kození nadbyteãn˘m Ïelezem, pfii ãasnû provedené transplantaci pfieÏívá dlouhodobû 90 % nemocn˘ch [15]. Mlad‰í nemocní s aplastickou anémií tûÏkého stupnû jsou indikováni k provedení transplantace krvetvorn˘ch bunûk, pokud mají vhodného dárce [9]. Nemocn˘m, ktefií nemohou b˘t transplantováni, je podávána kombinovaná imunosuprese, vût‰inou antitymocytární globulin v dávce 40 mg/kg nebo antilymfocytární globulin v dávce 15 mg/kg 4–5 dní spolu s prednisonem v dávce 1 mg/kg/den 14 dní a následn˘m podáváním ciclosporinu v dávce 3–5 mg/ kg/den po dobu nejménû 4 mûsícÛ [3]. Imunosuprese má úãinek u asi 70 % nemocn˘ch, úspû‰nost transplantace od HLA shodného dárce se u mlad‰ích nemocn˘ch pohybuje mezi 70–90 %. DÛleÏitou souãástí léãby je podpÛrná léãba zahrnující podávání transfuzí deleukotizovan˘ch erytrocytÛ a krevních destiãek a profylaktické a terapeutické podávání antibiotik a antimykotik. RÛstové faktory (G-CSF – rÛstov˘ faktor stimulující kolonie granulocytÛ, tj. filgrastim, pfiípravek Neupogen, ãi GM-CSF – rÛstov˘ faktor stimulující kolonie granulocytÛ a makrofágÛ, tj. molgramostim, pfiípravek Leucomax) jsou uÏívány k urychlení obnovy granulopoezy a sníÏení rizika v˘skytu závaÏn˘ch infekcí [3]. U ãisté aplazie ãervené krevní fiady mívá úãinek kombinovaná imunosuprese prednisonem, cyclophosphamidem a ciclosporinem, nemocní s paroxysmální noãní hemoglobinurií jsou léãeni kombinací prednisonu s ciclosporinem a podáváním transfuzí ãerven˘ch krvinek zbaven˘ch komplementu deleukotizací ãi promytím. Pfii tûÏkém prÛbûhu choroby jsou nemocní indikováni k transplantaci krvetvorn˘ch bunûk. Léãba nemocn˘ch s myelofibrózou stále nepfiiná‰í uspokojivé v˘sledky, podávání kortikosteroidÛ, anabolik ãi cytostatik má omezen˘ efekt, stejnû jako ozáfiení sleziny, nemocní jsou vût‰inou odkázáni na

substituãní léãbu transfuzemi. Mlad‰í nemocní jsou indikováni k transplantaci krvetvorn˘ch bunûk, jeÏ v‰ak je stále zatíÏena pomûrnû velkou peritransplantaãní mortalitou. Léãba nemocn˘ch s MDS se odvíjí v závislosti na fázi choroby, vûku nemocn˘ch a pfiítomnosti dal‰ích nepfiízniv˘ch prognostick˘ch faktorÛ (tûÏká cytopenie, mnohoãetné zmûny karyotypu). Nemocn˘m s ãasn˘mi a prognosticky pfiíznivûj‰ími formami choroby, jako jsou refrakterní anémie (RA) nebo refrakterní anémie se zmnoÏením prstenãit˘ch sideroblastÛ (RARS), je podávána jednak podpÛrná léãba – deleukotizované transfuze erytrocytÛ a trombocytÛ, chelataãní pfiípravky (defroxamin – Desferal) pfii známkách pfietíÏení Ïelezem, jednak léãiva ovlivÀující zv˘‰en˘ stupeÀ apoptózy (bunûãné smrti), jenÏ je pfiítomen v této fázi choroby zfiejmû v dÛsledku abnormální imunitní odpovûdi na po‰kození kmenové krvetvorné buÀky [8]. Nejãastûji je uÏíván prednison v dávce 20–30 mg/den v kombinaci s ciclosporinem v dávce 3 mg/kg/den, zejména u hypoplastické formy MDS byl popsán i úãinek antitymocytárního globulinu. Podávání rÛstov˘ch faktorÛ, pfiedev‰ím rHuEPO v dávce 150–300 IU/kg 3x t˘dnû, má u nemocn˘ch s MDS omezen˘ úãinek, kter˘ je pfiítomen zejména u nemocn˘ch se sníÏenou ãi normální hladinou endogenního erytropoetinu v séru [13]. U nemocn˘ch se zv˘‰enou hladinou endogenního erytropoetinu je pfiedpokládána sníÏená citlivost prekurzorÛ ãervené fiady jak na endogenní, tak na exogenní erytropoetin, tato rezistence je obtíÏnû pfiekonatelná i vysok˘mi dávkami rHuEPO (300–500 IU/kg 3x t˘dnû). Podávání G-CSF a GM-CSF má u MDS vût‰inou jen pfiechodn˘ úãinek, mizící po vysazení pfiípravku. Mlad‰í nemocní s tûÏkou cytopenií a rizikem septick˘ch nebo krváciv˘ch komplikací, stejnû jako nemocní s hypoplastickou formou MDS ãi komplikující fibrózou dfienû jsou indikováni k transplantaci krvetvorn˘ch bunûk. Nová klasifikace navrhovaná Svûtovou zdravotnickou organizací se snaÏí ze skupiny refrakterních anémií vyãlenit prognosticky ménû pfiíznivou skupinu nemocn˘ch s tzv. refrakterní cytopenií s dysplazií ve více fiadách (RCMD) [12]. U nemocn˘ch s ãasn˘mi formami MDS byla v léãbû zkou‰ena fiada dal‰ích látek (vitaminy, diferenciaãní látky, látky s antioxidaãním úãinkem, inhibitory cytokinÛ, látky ovlivÀující angiogenezi), ale u v‰ech byl zatím úãinek pouze ãásteãn˘, a navíc prokazateln˘ jen u men‰í ãásti nemocn˘ch. Nemocní s pokroãil˘mi formami MDS, jak˘mi jsou refrakterní anémie s nadbytkem blastÛ (RAEB), refrakterní anémie s nadbytkem blastÛ v transformaci (RAEB-T) a chronická myelomonocytár-

13 • 4 • 2003

ní leukémie (CMML), jsou indikováni k chemoterapii (hydroxycarbamid – Litalir, etoposid – Vepesid, melphalan – Alkeran ãi cytosin arabinosid – Cytosar, Alexan v monoterapii; idarubicin – Zavedos s cytosin arabinosidem a etoposidem v kombinované terapii [8]) a k transplantaci krvetvorn˘ch bunûk u mlad‰ích nemocn˘ch s vhodn˘m dárcem. Transplantace pfiedstavuje dnes jedin˘ kurativní pfiístup k nemocn˘m s MDS, jenÏ vede k dlouhodobému pfieÏití u 40–70 % nemocn˘ch podle fáze choroby, nicménû je stále spojena s nezanedbateln˘m rizikem, peritransplantaãní mortalita se pohybuje mezi 25–50 % [1].

Literatura [1] Anderson JE. Bone marrow transplantation for myelodysplasia. Blood Reviews 2000;14: 63–77. [2] Antony AC. Megaloblastic anemias. In: Hoffman R., Benz EJ (jr.), Shatil SJ, et al. (eds.): Hematology: Basic Principles and Practice, 3rd ed., Churchill Livingstone, New York, 2000:446–485. [3] Bacigalupo A, Bruno P, Saracco P, et al. Antithymocyte globulin (ATG), cyclosporin

(CYA) and granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) for severe aplastic anemia (SAA): an update of the GITMO/EBMT study on 100 patients. Blood 2000;95:1931–1934. [4] Bothwell TH, Baynes RD, et al. Nutritional iron requirements and food iron absorption. J. Int Med. 1989;226:357–365. [5] Casadevall N, Nataf J, Viron B, et al. Pure redcell aplasia and antierythropoietin antibodies in patients with recombinant erythropoietin. N Engl J Med 2002;346:469–475. [6] Cook JD. Clinical evaluation of iron deficiency. Semin Hematol 1982;19:6–18.

Committee Meeting – Airlie House, Virginia, November 1997. J Clin Oncol 1999;17: 3838–3849. [13] Hellström-Lindberg E. Efficacy of erythropoietin in the myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1995;89:67–71. [14] Lee GR. The anemia of chronic disease. Semin Hematol1983;20:61–80. [15] Lucarelli G, Giardini C, Baronciani D. Bone marrow transplantation in thalassemia. Semin Hematol 1995;32:297–303.

[7] âermák J, Brabec V. Klinick˘ v˘znam vy‰etfiení hladiny cirkulujících transferinov˘ch receptorÛ v séru. Vnitfi Lék 1999;45:468–475.

[16] Means RT (jr.), Krantz SD. Inhibition of human colony forming units by gamma interferon can be corrected by recombinant human erythropoietin. Blood 1991;78:2564–2567.

[8] âermák J. Myelodysplastick˘ syndrom. In: Star˘ J, Mayer J. (eds.): Leukémie. Grada, 2002:221–234.

[17] Murphy S, LoBuglio AF. Drug therapy of autoimmune hemolytic anemia. Semin Hematol 1976;323–334.

[9] Doney K, Leisenring W, Storb R, et al. Primary treatment of acquired aplastic anemia: outcomes with bone marrow transplantation and immunosuppressive therapy. Ann Int Med 1997;26:184–182.

[18] Palek J, Jarolím P. Clinical expression and laboratory detection of red cell membrane protein mutations. Semin Hematol 1993;33: 249–183.

[10] Friedmann B. Získané hemolytické anémie. In: Hematologie v praxi. Galén, 1994:106–122.

[19] Steinberg AD, Plotz PH, Wolf SM. Cytotoxic drugs in treatment of non malignant disease. Ann Int Med 1972;76:1972–1976.

[11] Gattermann N. From sideroblastic anemia to the role of mitochondrial DNA mutations in myelodysplastic syndromes. Leuk Res 2000; 24:141–151.

[20] Young NS, Maciejewski J. The pathophysiology of acquired aplastic anemia. N Engl J Med 1997;336:1365–1372.

[12] Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, et al. World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory

[21] Ware NE, Rosse WF, Howard TA. Mutations within the PIG-a gene in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 1994;83: 2418–2422.


265

Přehledy-názory-diskuse

Recommend Documents