Přehledy-názory-diskuse

12 • 1 • 2002

Přehledy-názory-diskuse Spasmolytika v gastroenterologii MUDr. Martin Bortlík Gastroenterologické centrum VFN, IV. interní klinika a 1. LF UK, Praha

Souhrn Bortlík M. Spasmolytika v gastroenterologii. Remedia 2002;12:41–49. Spasmolytika jsou v gastroenterologii pouÏívána k symptomatické léãbû akutních stavÛ a chronick˘ch onemocnûní spojen˘ch s hypertonií a hyperkinezí hladké svaloviny trávicí trubice. Kromû parasympatolytik a muskulotropních spasmolytik mají relaxaãní úãinky nitráty, blokátory vápníkov˘ch kanálÛ, botulotoxin, glukagon, opioidy, tricyklická antidepresiva, lokální anestetika a nûkteré nové, selektivnû pÛsobící látky. K hlavním indikacím spasmolytik patfií biliární a stfievní kolika, poruchy motility jícnu a dráÏdiv˘ traãník. V léãbû funkãní Ïaludeãní dyspepsie mají spasmolytika jen okrajov˘ v˘znam. Vût‰ina prací potvrzuje pfiízniv˘ vliv spasmolytik na prÛbûh diagnostické koloskopie a ERCP.

Klíãová slova: spasmolytika – hladká svalovina – motilita – funkãní poruchy.

Summary Bortlík M. Spasmolytic drug in the treatment of gastrointestinal disorders. Remedia 2002;12:41–49. Spasmolytic drugs are used for symptomatic treatment of acute and chronic gastrointestinal disorders associated with hypertonia and hyperkinesis of smooth muscle of the gut. Besides anticholinergic and musculotropic agents, the relaxing effect exert nitrates, calcium channel antagonists, botulinum toxin, glucagon, opioids, tricyclic antidepresants, local anesthetics and some new, selectively acting drugs. Acute pain of billiary and bowel origin, esophageal motor disorders and irritable bowel syndrome are diseases most frequently treated by spasmolytics. Significance of smooth muscle relaxants for treatment of functional gastric dyspepsia is very low. However most studies confirm the usefulness of antispasmodics as a premedication before colonoscopy and ERCP.

Key words: spasmolytics – smooth muscle – motility – functional disorders.

Úvod Spasmolytika tvofií heterogenní skupinu léãiv, jejichÏ spoleãn˘m rysem je relaxaãní úãinek na hladkou svalovinu dut˘ch orgánÛ. V gastroenterologii zahrnujeme mezi tyto látky jednak „klasická" spasmolytika – parasympatolytika a muskulotropní spasmolytika, jednak dal‰í skupiny léãiv se spasmolytick˘m úãinkem na trávicí trubici, jejichÏ primární indikace leÏí mimo oblast zaÏívacího traktu. Spasmolytika se pouÏívají k terapii organick˘ch i funkãních onemocnûní GIT. V obou pfiípadech se jedná o léãbu symptomatickou, zamûfienou na potlaãení subjektivních obtíÏí vyvolan˘ch hypertonií, hyperkinezí nebo dyskinezí hladké svaloviny. Organická onemocnûní vyÏadují obvykle dal‰í cílenou léãbu a pouhá aplikace spasmolytik ãi spasmoanalgetik mÛÏe vést k zastfiení klinického obrazu a zhor‰ení vlastní choroby. K v˘znamn˘m indikacím spasmolytik

patfií v souãasné dobû i nûkteré diagnostické a terapeutické v˘kony, pfiedev‰ím v oblasti digestivní endoskopie.

Anatomické a fyziologické poznámky Spasmolytika pÛsobí na hladkou svalovinu ve stûnû trávicí trubice. Ta je uloÏena pod serózou (lamina muscularis propria) a jako tenãí vrstva téÏ v hloubi sliznice (lamina muscularis mucosae). Muscularis propria je tvofiena zevní longitudinální a vnitfiní cirkulární vrstvou a kromû vlastních svalov˘ch bunûk obsahuje buÀky gliové, fibroblasty, specializované svalové buÀky Cajalovy a mnoÏství mezibunûãné hmoty tvofiené pfiedev‰ím elastick˘mi a kolagenními vazivov˘mi vlákny. Napûtí hladké svaloviny je regulováno dvûma mechanismy. Vnitfiní nervov˘ systém trávicí trubice (tzv. enteric nervous system) je tvofien nervov˘mi pletenûmi lokalizovan˘mi v submukóze (plexus

submucosus Meysneri) a mezi cirkulární a longitudinální vrstvou svaloviny (plexus myentericus Auerbachi). Tento systém je kompletnû vybaven pro zaji‰tûní motorické funkce trávicí trubice i bez úãasti CNS. Zevní stimuly pak pfiicházejí z rÛzn˘ch oblastí centrálního nervového systému cestou sympatiku a parasympatiku a jsou pfiepojovány v gangliích pfiedev‰ím myenterické nervové pletenû. Vedle adrenergního a cholinergního pÛsobení se v GIT uplatÀuje i systém non-adrenergní noncholinergní (NANC) regulace, kter˘ vyuÏívá fiadu nespecifick˘ch neurotransmiterÛ (napfi. NO, VIP, ATP aj.). Vnitfiní nervov˘ systém obsahuje tfii typy senzorick˘ch neuronÛ. Neurony citlivé na distenzi trávicí trubice a chemosenzitivní neurony jsou uloÏeny v myenterick˘ch gangliích, tzv. mechanosenzitivní neurony v submukózním plexu. Zevní aferentní neurony mají svá centra v gangliích zadních mí‰ních

Spasmolytika v gastroenterologii

41

12 • 1 • 2002

kofienÛ a vagov˘ch centrech. Efektorová fáze je zprostfiedkována jednak stimulaãními motorick˘mi neurony, které inervují longitudinální a cirkulární svalovinu i svalovinu submukózy, jednak inhibiãními motoneurony, které zaji‰Èují relaxaci hladké svaloviny v predilekãních lokalizacích. Hlavním neurotransmiterem stimulaãních motoneuronÛ je acetylcholin pÛsobící na muskarinov˘ch receptorech. Na inhibiãních neuronech se uplatÀuje fiada substancí vãetnû oxidu dusnatého (NO) [1].

Motilita jednotliv˘ch ãástí trávicí trubice Jícen zaji‰Èuje transportní funkci a motorická aktivita je za normálních podmínek omezena na posun obsahu peristaltick˘mi vlnami do Ïaludku. Manometrické studie prokazují, Ïe mimo období pfiíjmu potravy zÛstává jícen v klidu, bez kontrakcí. V˘jimkou je horní a dolní jícnov˘ svûraã, které jsou tonicky kontrahovány. Rychlost posunu sousta peristaltickou vlnou narÛstá aborálním smûrem, opakované polykání v krátkém intervalu tlumí pfiedchozí peristaltické vlny tak, aby mohl pfiijat˘ obsah volnû procházet do Ïaludku (tzv. deglutitivní inhibice). Motilita Ïaludku je podstatnû sloÏitûj‰ím dûjem. Z funkãního hlediska rozeznáváme na Ïaludku ãást proximální (kardie, fornix a horní ãást tûla), distální (dolní ãást tûla a antrum) a pylorus. V proximální ãásti se hromadí pfiijatá potrava. Dva reflexní mechanismy, tzv. receptivní relaxace a Ïaludeãní akomodace, zaji‰Èují, Ïe tento dûj není doprovázen zv˘‰ením intragastrického tlaku. Oba reflexy jsou zprostfiedkovány vagovagálním reflexním obloukem. Kmenová nebo proximální vagotomie proto v˘znamnû zvy‰ují intragastrick˘ tlak a sniÏují distenzibilitu Ïaludku. V distální ãásti Ïaludku se li‰í motilita ve fázi laãnûní a v dobû postprandiální. Krátce po pfiijetí potravy zaãínají fázické kontrakce mûnlivé amplitudy posouvající obsah smûrem k pyloru, kter˘m pronikají ãástice o velikosti maximálnû 1–3 mm. Zbytek potravy podstupuje opakovanû fázi mechanického rozmûlÀování, dokud není umoÏnûn jeho posun do duodena. Pfii laãnûní se na Ïaludku a tenkém stfievu stfiídají období klidu a rÛznû intenzivní motorické aktivity umoÏÀující dokonalé vyprázdnûní trávicí trubice (tzv. migrující motorick˘ komplex). V tenkém stfievu jsou dominantním jevem peristaltické vlny intermitentnû doplÀované segmentárními kontrakcemi. Doba pasáÏe tenk˘m stfievem se pohybuje podle sloÏení potravy mezi 3–5 hodinami.

42


Motilita tlustého stfieva má tûsn˘ vztah k syndromu dráÏdivého traãníku. PasáÏ traãníkem trvá obvykle 1–2 dny a je ponûkud krat‰í u muÏÛ neÏ u Ïen. PfievaÏují peristaltické kontrakce, v pfiíãném a vzestupném traãníku se objevují bûÏnû i vlny retrográdní. Stfievní obsah se hromadí v rektosigmatu, odkud je ve fázi nucení na stolici posouván do rekta a fiiti. Pro hladk˘ prÛbûh defekace je nezbytn˘ v˘bavn˘ rektoanální inhibiãní reflex, jehoÏ podstatou je relaxace vnitfiního análního svûraãe pfii rozepûtí ampuly rekta stolicí. Biliární strom obsahuje ve své stûnû rovnûÏ hladkou svalovinu, jejímÏ napûtím je regulován tok Ïluãi. Aktivnû se na transportu Ïluãi podílí pfiedev‰ím motorická aktivita Ïluãníku a Oddiho svûraãe [2].

Spasmolyticky pÛsobící léãiva pouÏívaná v gastroenterologii Parasympatolytika Jde o látky odvozené od alkaloidÛ rulíku zlomocného (Atropa belladona). Základním pfiedstavitelem této skupiny je atropin, kter˘ v‰ak pro mnoÏství neÏádoucích úãinkÛ není moÏné pouÏívat k léãbû gastroenterologick˘ch onemocnûní. Vhodnûj‰í jsou tzv. oniová parasympatolytika, která obsahují ve své molekule kvarterní dusík. HÛfie se resorbují z trávicí trubice, mají omezen˘ prÛnik membránami a neprostupují pfies hematoencefalickou bariéru. Ve srovnání s atropinem mají omezené úãinky antimuskarinové a v˘raznûj‰í úãinky antinikotinové v gangliích trávicího traktu. Jejich úãinek na jiné orgány je oproti atropinu sice omezen, pfiesto i ona mohou vyvolat mírnou tachykardii a krátkodobû ovlivnit vizus. NejuÏívanûj‰ím zástupcem této skupiny je butylscopolaminium bromid, kter˘ lze podávat perorálnû i parenterálnû; bûÏnû se pouÏívá pfii endoskopick˘ch v˘konech na trávicí trubici. Hlavní indikací parasympatolytik jsou bolestivé spasmy trávicí trubice a biliárního systému vyvolané organick˘mi chorobami a funkãními poruchami GIT. V pfiípadû organick˘ch nemocí se jedná v˘hradnû o krátkodobou a symptomatickou terapii, která musí b˘t doprovázena vlastní léãbou pfiíslu‰né choroby. Muskulotropní spasmolytika a spasmoanalgetika Do této skupiny patfií pfiedev‰ím spasmolytika papaverinového typu, která pÛsobí relaxaãnû pfiímo na buÀky hladké svaloviny. Papaverin je alkaloid opia, derivát benzylisochinolinu. Mechanismus úãinku spoãívá v inhibici fosfodiesterázy a zv˘‰ení hladiny intracelulárního cAMP. Na rozdíl od morfinu nemá euforizující ani analgetické úãinky. Samostatnû se papaverin v gastroenterologii prakticky nepouÏívá, ãastûji jsou

uÏívány nûkteré kombinované pfiípravky (Spasmoveralgin). Podobné úãinky jako papaverin, av‰ak nûkolikanásobnû silnûj‰í, mají pitofenon, drotaverin a mebeverin. První z nich je spolu s metamizolem a fenpiverinem souãástí pfiípravku Algifen, druh˘ je u nás k dispozici pro perorální i parenterální aplikaci jako pfiípravek No-Spa. Mebeverin (Duspatalin) má pfiím˘ spasmolytick˘ úãinek na hladkou svalovinu, nemá Ïádné úãinky anticholinergní a neinterferuje s normální peristaltikou. Je vhodn˘m lékem zejména u nemocn˘ch s dráÏdiv˘m traãníkem. Do skupiny muskulotropních spasmolytik dále fiadíme látky vyuÏívající rÛzné mechanismy pÛsobení, jejichÏ úãinek je omezen na trávicí trubici. Pinaverium blokuje vápníkov˘ kanál selektivnû v hladké svalovinû trávicí trubice, navíc se jen minimálnû vstfiebává po perorálním podání. Otilonium je látka s kombinovan˘m úãinkem parasympatolytick˘m a inhibiãním v oblasti vápníkov˘ch kanálÛ. Hlavní mechanismus jeho spasmolytického úãinku spoãívá v blokádû mobilizace kalcia z intracelulárních zdrojÛ, v blokádû vápníkov˘ch kanálÛ a inhibici muskarinov˘ch a tachykininov˘ch receptorÛ na bunûãn˘ch membránách. Trimebutin pÛsobí agonisticky na enkefalinov˘ch receptorech – reguluje poru‰enou motilitu tím, Ïe tlumí abnormální spasmy, a naopak podporuje sníÏenou peristaltiku trávicí trubice. Uvedená léãiva jsou pouÏívána pfiedev‰ím k léãbû syndromu dráÏdivého traãníku. Kombinované pfiípravky papaverinov˘ch spasmolytik a analgetik se uplatní u nemocn˘ch se stfievními a bilárními kolikami [3] (tab. 1). Nitráty Nitráty patfií do skupiny vazodilatancií a jsou pouÏívány k léãbû chorob kardiovaskulárního systému. Stejn˘m mechanismem, jak˘m vyvolávají vazodilataci, tedy uvolnûním oxidu dusnatého (NO), vedou k relaxaci hladké svaloviny ve stûnû trávicí trubice. V gastroenterologii se vyuÏívá pfiedev‰ím isosorbid dinitrát ve formû sublinguálnû aplikovan˘ch sprejÛ k léãbû málo pokroãil˘ch stadií achalázie a dal‰ích primárních poruch jícnové motility. V anorektální oblasti lze aplikovat nitráty lokálnû ve formû mastí. Celkové i lokální podání nitrátÛ vede k ãastému v˘skytu vedlej‰ích neÏádoucích úãinkÛ, zejména bolestí hlavy. Blokátory vápníkového kanálu I tato skupina patfií mezi vazodilatancia a primární indikaãní oblastí je kardiologie. Vápník hraje dÛleÏitou roli pfii vzniku aktin-myozinového komplexu a kompetitivní blokádou vápníkov˘ch kanálÛ typu L dochází ke sníÏení motility trávi-

12 • 1 • 2002

Tab. 1 P¤EHLED SPASMOLYTIK, SPASMOANALGETIK A OSTATNÍCH LÉâIV S MYORELAXAâNÍM ÚâINKEM A JEJICH INDIKACE V GASTROENTEROLOGII skupina

úãinná látka

pfiípravky v âR

indikace

parasympatolytika

butylscopolaminium

Buscopan

biliární koliky, endoskopie GIT (koloskopie, ERCP), dumping syndrom

oxyphenon

–

infekãní prÛjmy se stfievní kolikou

papaverin mebeverin

Contraspan, Cholaspan Spasmoveralgin (kombin. pfiípravky) Duspatalin

biliární koliky biliární koliky, bolestivé stavy trávicí trubice dráÏdiv˘ traãník

drotaverin

No-Spa

biliární a stfievní koliky

pitofenon

Algifen (kombin. pfiípravek)

biliární a stfievní koliky

muskulotropní spasmolytika a spasmoanalgetika

trimebutin

Debridat

dráÏdiv˘ traãník (prÛjem i zácpa)

pinaverium

Dicetel

dráÏdiv˘ traãník

otilonium

Spasmomen

dráÏdiv˘ traãník, spasmy trávicí trubice

isosorbid dinitrát

napfi. Isoket spray

achalázie, spasmy jícnu dysfunkce OS, ERCP (kanylace) anální fisura (lokálnû)

glycerol trinitrát

napfi. Maycor Nitrospray

anální fisura (lokálnû)

blokátory kalciov˘ch kanálÛ

nifedipin

Adalat, Aprical, Cordafen, Cordipin, Corinfar, Nifecard, Sponif, Supracordin

achalázie, spasmy jícnu dysfunkce OS, anální fisura (lokálnû)

ostatní

botulotoxin

Dysport, Botox

achalázie, vigorózní achalázie, jícnové spasmy ?, dysfunkce OS ?, anální fisura

glukagon

–

endoskopie GIT (ERCP)

amitriptylin

Amitriptylin

dráÏdiv˘ traãník

hymecromon

Cholestil, Isochol

biliární koliky, dysfunkce OS

kys. ursodeoxycholová

Ursofalk, Ursosan

biliární koliky s cholestázou, cholelithiáza

opioidy

pethidin

Dolsin

biliární kolika

lokální anestetika

lidocain (ung, supp)

Procto-Glyvenol, Xylocaine

anální fisura

cinchocain

Aviril H, Factu, Proctosedyl, Spofax

trimecain (inj)

Injectio trimecaini chloridi, Mesocain

nitráty

cí trubice. Podobnû jako nitráty mají blokátory vápníkov˘ch kanálÛ jen okrajové vyuÏití v léãbû onemocnûní GIT, pfiedev‰ím u poruch motility jícnu. Nejvíce zku‰eností je v této indikaci s nifedipinem, ojedinûle byl zkou‰en také verapamil. Vedle terapeutického úãinku se ãasto setkáváme s jejich vedlej‰ím neÏádoucím projevem – zácpou, u pacientÛ léãen˘ch pro kardiologická onemocnûní. Botulotoxin Botulotoxin je pfiirozen˘ toxin bakterie Clostridium botulinum pÛsobící ireverzibilní blokádu nervosvalové ploténky tím, Ïe inhibuje vápníkem zprostfiedkované uvolnûní acetylcholinu. V souãasné dobû se vyuÏívá pfiedev‰ím jeho

myorelaxaãní úãinek na oblast dolního jícnového svûraãe (DJS) pfii léãbû achalázie jícnu, existují zprávy o pfiíznivém úãinku u nemocn˘ch s chronickou anální fisurou. Glukagon Glukagon je pfiirozen˘ polypeptidov˘ hormon produkovan˘ A-buÀkami Langerhansov˘ch ostrÛvkÛ pankreatu. Hlavním úãinkem je zv˘‰ení glykémie uvolnûním glukózy z jater, mimo to má intenzivní spasmolytick˘ úãinek na hladkou svalovinu trávicí trubice. V gastroenterologii se vyuÏívá pfiedev‰ím k premedikaci pfii endoskopick˘ch v˘konech, k tlumení neÏádoucí pohyblivosti trávicí trubice a k uvolnûní spasmu Oddiho svûraãe.

biliární kolika

Opioidy Do této skupiny fiadíme pfiirozené ãi syntetické látky pÛsobící sníÏené vnímání bolesti vazbou na specifické opioidní receptory ve tkáni a v CNS. Jejich úãinek v zaÏívacím traktu spoãívá v útlumu peristaltiky trávicí trubice a v mírném zv˘‰ení napûtí svûraãÛ. V klinické praxi vyuÏíváme jednak analgetick˘ a spasmolytick˘ úãinek pethidinu pfii léãbû akutních bolestí a spasmÛ trávicí trubice, jednak protiprÛjmov˘ úãinek pethidinov˘ch derivátÛ diphenoxylátu a loperamidu v terapii akutních prÛjmÛ. Opioidy zvy‰ují frekvenci fázick˘ch kontrakcí Oddiho svûraãe (nikoli bazální tonus) a mohou zv˘‰it tlak ve Ïluãovém systému. Pethidin je povaÏován za léãi-


43

12 • 1 • 2002

vo s nejmen‰ím úãinkem na Oddiho svûraã, a lze jej proto pouÏít i v léãbû akutní biliární bolesti. V souãasnosti nejsou k dispozici práce, které by srovnávaly úãinek pethidinu a morfinu na Oddiho svûraã. Antidepresiva Tricyklická antidepresiva pÛsobí, kromû inhibice zpûtného vychytávání noradrenalinu, dopaminu a serotoninu, také anticholinergnû. Tento úãinek vede ke sníÏení motility trávicí trubice a vyuÏívá se ho u nûkter˘ch pacientÛ s prÛjmovitou formou dráÏdivého traãníku. Nejãastûji pouÏívan˘m léãivem je amitriptylin v dávkách podstatnû niÏ‰ích, neÏ jsou dávky pouÏívané v psychiatrii. BûÏn˘m neÏádoucím úãinkem vût‰iny antidepresiv je zácpa. Látky se spasmolytick˘m úãinkem na Ïluãov˘ systém Do této skupiny patfií nûkterá choleretika, která, vedle svého pÛsobení na sloÏení a vyluãování Ïluãi, mají také spasmolytick˘ úãinek na biliární strom a Oddiho svûraã. Jejich pfiedstavitelem je methylkumarinov˘ derivát hymecromon. Spasmolytick˘ úãinek v této oblasti mají i Ïluãové kyseliny, zejména kyselina ursodeoxycholová, která je jinak doplÀkovou léãbou cholelithiázy a cholestatick˘ch onemocnûní jater. Lokální anestetika Lokální anestetika blokují pfienos vzruchu na membránách bunûk, a pfiedev‰ím v nervov˘ch vláknech. Jde o látky pouÏívané k topické a svodné anestezii, event. jako antiarytmika. Kromû analgetického úãinku mají lokální anestetika také mírn˘ úãinek spasmolytick˘. V gastroenterologii je pouÏíváme jednak k léãbû akutních biliárních bolestí, obvykle ve formû intravenózních infuzí, jednak lokálnû pfii terapii anální fisury, kdy vyuÏíváme spasmolytick˘ úãinek na anální svûraãe, ale i úãinek lokálnû analgetick˘. Lokální anestetika lidocain a cinchocain jsou pro tento úãel souãástí ãípkÛ a mastí, mohou b˘t zafiazena i do magistraliter pfiípravkÛ. Nová spasmolytika ObtíÏnost léãby funkãních chorob GIT a podíl motorick˘ch poruch v patogenezi tûchto onemocnûní vedou k neustálé snaze o v˘voj úãinnûj‰ích a selektivnûj‰ích látek s relaxaãním úãinkem na trávicí trubici a s minimálními vedlej‰ími projevy. K tzv. „nov˘m" spasmolytikÛm patfií selektivní antagonisté muskarinov˘ch M3-receptorÛ (zamifenacin, darifenacin), β3-adrenergní agonisté (SR 58611A) nebo antagonisté tachykininov˘ch receptorÛ typu NK2. V souãasné dobû probíhají klinické studie s nûkter˘mi látkami uveden˘ch skupin, pfiedev‰ím u nemocn˘ch s funkãní

44


Ïaludeãní dyspepsií a dráÏdiv˘m traãníkem [4].

Strategie léãby spasmolytiky pfii onemocnûních GIT Spasmolytika pouÏíváme pfii léãbû onemocnûní GIT ve dvou situacích: pro léãbu akutních bolestí a spasmÛ zaÏívacího traktu a pfii terapii chronick˘ch onemocnûní spojen˘ch s hypertonií ãi hyperkinezí hladké svaloviny trávicí trubice. V prvním pfiípadû podáváme spasmolytika obvykle intravenózní cestou, ménû ãasto ve formû perorální nebo v ãípcích. Chronická onemocnûní léãíme tabletami (nûkdy formou magistraliter pfiipravovan˘ch prá‰kÛ) nebo mastmi a ãípky, jejichÏ úãinek mÛÏe b˘t lokální nebo celkov˘.

Spasmolytika v léãbû akutních stavÛ Biliární kolika (biliární bolest) oznaãuje bolest zpÛsobenou hypertonií svaloviny Ïluãového systému. Hlavní pfiíãinou je cholelithiáza. Mechanismus vzniku bolesti spoãívá v zaklínûní konkrementu v krãku Ïluãníku nebo v choledochu a ve zv˘‰ení intraduktálního tlaku nad pfiekáÏkou. Bolest b˘vá lokalizována v pravém podÏebfií a v epigastriu, je intenzivní a trvá obvykle déle neÏ 30 minut. Spasmolytika jsou základem farmakoterapie biliární koliky. U lehãích forem vystaãíme s perorální aplikací nebo podáním ãípku. Nejãastûji pouÏíváme kombinované spasmoanalgetické pfiípravky (pitofenon + metamizol + fenpiverin), butylscopolaminium a drotaverin. Intenzivní bolesti vyÏadují intravenózní aplikaci uveden˘ch léãiv, pfii nedostateãném úãinku podáváme pethidin parenterálnû. Jako stfievní koliku oznaãujeme bolestivé spasmy hladké svaloviny tlustého nebo tenkého stfieva. Na rozdíl od biliární koliky b˘vá bolest v tomto pfiípadû skuteãnû kolikovitá, tedy kolísavé intenzity, a b˘vá doprovázena zmûnou stolice, nejãastûji prÛjmem. Stfievní kolikou se projevuje fiada onemocnûní, v klinické praxi se nejãastûji setkáváme s infekãní enterokolitidou nebo s kolikou zpÛsobenou akutní alimentární intolerancí. Bolesti jsou obvykle difuzní, v celém bfii‰e, maximum b˘vá kolem pupku. Spasmolytika jsou souãástí symptomatické léãby stfievní koliky. Lehké formy léãíme perorálními spasmoanalgetiky (Algifen), v tûÏ‰ích pfiípadech, a zejména tam, kde jsou bolesti doprovázeny prÛjmem, podáváme diphenoxylát nebo loperamid. V pfiípadû akutní pankreatitidy pfievaÏuje názor, Ïe spasmolytická léãba není vhodná a mÛÏe zhor‰it jiÏ tak oblenûnou stfievní pasáÏ. Tento fakt platí zejména u tûÏ‰ích forem pankreatitidy. U lehk˘ch

pankreatitid, oznaãovan˘ch nûkdy nesprávnû jako „iritace" pankreatu, jsou parenterální spasmolytika bûÏnou souãástí léãby. Nejãastûji pouÏíváme butylscopolaminium. Chronická pankreatitida se rovnûÏ projevuje bolestí v epigastriu. Jedním z mechanismÛ je zv˘‰ení intraduktálního tlaku nad stenózou pankreatického v˘vodu nebo nad zaklínûn˘m konkrementem. Pfii mírn˘ch obtíÏích b˘vají úãinná spasmoanalgetika (Spasmoveralgin, Algifen), intenzivní bolesti vyÏadují jiné zpÛsoby léãby (endoskopická, chirurgická).

Rizika pouÏití spasmolytik u akutních onemocnûní PfiestoÏe vût‰ina spasmolytik patfií mezi léãiva bezpeãná a jejich podání v indikovan˘ch pfiípadech neb˘vá doprovázeno v˘znamn˘mi neÏádoucími projevy, je vhodné nûkterá rizika zmínit. Parasympatolytika mohou, zejména u star‰ích osob a u nemocn˘ch s kardiální anamnézou, vyvolat neÏádoucí tachykardii, v krajním pfiípadû i vyprovokovat jinou formu tachyarytmie. Lokální anestetika jsou v˘jimeãnû pfiíãinou alergické reakce. Opioidy, ale i ostatní spasmolytika a spasmoanalgetika mohou ve vy‰‰ích dávkách potlaãit peristaltickou aktivitu stfieva a ohrozit nemocného vznikem paralytického ileu. Touto komplikací jsou ohroÏeni nemocní v tûÏk˘ch stavech (akutní pankreatitida, neléãená infekãní enterokolitida, minerálov˘ rozvrat, pfiedev‰ím hypokalémie) a polymorbidní pacienti. U nemocn˘ch s idiopatick˘mi stfievními zánûty nebo infekãní kolitidou mÛÏe dojít vzácnû k rozvoji závaÏné komplikace – toxického megakolon. Uveden˘m problémÛm lze pfiedejít uváÏlivou indikací spasmolytik a kauzální léãbou pfiíslu‰n˘ch onemocnûní.

Spasmolytika v léãbû chronick˘ch onemocnûní GIT Nemoci jícnu Achalázie je vzácné onemocnûní motility jícnu, jehoÏ pfiíãinou je porucha relaxace dolního jícnového svûraãe (DJS) a ztráta propulzivní motility v tûle jícnu. Klinicky se manifestuje v období dospûlosti dysfagií, regurgitací nenatrávené potravy, bolestí na hrudníku, váhov˘m úbytkem a v krajním pfiípadû aspiraãní pneumonií. Základem diagnostiky achalázie je rentgenové, endoskopické a manometrické vy‰etfiení jícnu. Prokazujeme inkompletní relaxaci DJS a chybûní peristaltiky jícnu. Tak zvaná vigorózní achalázie je charakterizována mnoÏstvím simultánních repetitivních kontrakcí namísto peristaltick˘ch vln, tento typ je ãasto spojen s bolestmi na hrudníku.

12 • 1 • 2002

Tab. 2 FARMAKOTERAPIE ACHALÁZIE léãivo

dávka

indikace

isosorbid dinitrát

5–10 mg tbl, 2,5–3,75 g spray sublinguálnû (pfied jídlem)

mírné a stfiednû pokroãilé formy achalázie, bez dilatace jícnu

bolesti hlavy tachykardie

nifedipin

10–40 mg tbl sublinguálnû (pfied jídlem)

mírné a stfiednû pokroãilé formy achalázie, bez dilatace jícnu

ortostáza, bolesti hlavy, perif. otoky, palpitace

botulotoxin

80–100 jednotek intrasfinktericky (jednorázovû, po odeznûní moÏno opakovat)

pokroãilé formy s v˘znamn˘mi obtíÏemi vigorózní achalázie

Medikamentózní léãba achalázie spoãívá v podávání lékÛ s relaxaãním úãinkem na DJS (tab. 2). V klinické praxi pouÏíváme dvû skupiny léãiv – nitráty a blokátory vápníkov˘ch kanálÛ. K dosaÏení rychlého úãinku je vhodná sublinguální aplikace tûsnû pfied jídlem. Isosorbid dinitrát v dávce 5–10 mg sniÏuje klidov˘ tonus DJS o více neÏ 60 % po dobu 1,5 hodiny. Ve dvouleté, placebem nekontrolované studii bylo dosaÏeno velmi dobrého úãinku na ústup dysfagick˘ch obtíÏí, kvalitní kontrolované studie v‰ak chybí [5]. Nitráty lze vyuÏít i v diagnostice achalázie k jejímu odli‰ení od tzv. pseudoachalázie, zpÛsobené organick˘m postiÏením ezofagogastrické junkce. Nev˘hodou nitrátÛ jsou neÏádoucí úãinky, zejména bolesti hlavy. Dal‰ím léãivem pouÏívan˘m pfii léãbû achalázie je nifedipin. Jeden z prvních dÛkazÛ o jeho úãinnosti podala poãátkem 80. let studie Bortolottiho [6], ve které byla hodnocena jak manometrická odpovûì DJS po podání 10–20 mg nifedipinu, tak i subjektivní ústup dysfagie. U 70 % nemocn˘ch do‰lo k v˘znamnému zlep‰ení v prÛbûhu 6–18mûsíãní terapie ve srovnání s placebem. NeÏádoucí úãinky byly vzácné. Zajímavé v˘sledky pfiinesla dal‰í italská práce, která navázala na do té doby anekdotická pozorování úpravy manometrického nálezu po léãbû nifedipinem [7]. Ve skupinû 32 nemocn˘ch léãen˘ch nifedipinem v dávce 10–20 mg pÛl hodiny pfied jídlem do‰lo po 6 mûsících k obnovû peristaltické aktivity jícnu u 6 nemocn˘ch (19 %). Jednalo se o pacienty s krátkou anamnézou a nev˘znamnou dilatací jícnu. Práce, které srovnávaly úãinky nifedipinu a isosorbid dinitrátu, potvrdily, Ïe relaxace DJS po nitrátech nastupuje rychleji a je intenzivnûj‰í ve srovnání s nifedipinem [8]. V souãasné dobû existuje shoda v tom, Ïe v˘‰e uvedené léky jsou vhodné v poãáteãních stadiích

neÏádoucí úãinky

–

onemocnûní u pacientÛ s mírnou a stfiední dysfagií. Botulotoxin byl do léãby achalázie zaveden v polovinû 90. let. Jeho aplikace vyÏaduje endoskopick˘ v˘kon, bûhem nûhoÏ je pomocí sklerotizaãní jehly podáno 80–100 jednotek (IU) rozpu‰tûného botulotoxinu do v‰ech ãtyfi kvadrantÛ v oblasti DJS. Provedené studie prokazují dobr˘ ãi v˘born˘ úãinek u pfiibliÏnû dvou tfietin nemocn˘ch, spasmolytick˘ efekt pfietrvává po dobu nûkolika mûsícÛ aÏ 1,3 roku [9]. Léãba je úãinnûj‰í u star‰ích nemocn˘ch a u pacientÛ s vigorózní achalázií. Zlep‰ení v˘sledkÛ lze dosáhnout i pomocí modifikované techniky aplikace botulotoxinu, kdy je ãást dávky podávána z retrográdního pohledu endoskopem [10]. Zcela nedávno pak byly publikovány dvû studie porovnávající úãinnost léãby botulotoxinem a balonovou dilatací DJS. Zatímco Allescher a kol. neprokázali rozdíly v úãinku obou léãebn˘ch metod po 12 mûsících od první aplikace, ve studii Mikaeliho pfietrvával efekt balonové dilatace více neÏ dvakrát déle oproti léãbû botulotoxinem [11,12]. Spastické poruchy jícnu jsou heterogenní skupinou onemocnûní, k níÏ fiadíme difuzní jícnové spasmy, tzv. louskáãkov˘ jícen, hypertonick˘ DJS a blíÏe nespecifikované poruchy jícnové motility. Klinicky se tyto stavy projevují dysfagií a retrosternální bolestí, na rozdíl od achalázie obvykle neb˘vají refluxní symptomy. Dysfagii pro tuhá i tekutá sousta udává 30–60 % nemocn˘ch se spastick˘mi poruchami jícnu [13]. Objevuje se nepravidelnû, ãasto bez souvislosti s jídlem ãi pitím, nemá v‰ak progresivní charakter, jako je tomu u achalázie. Nejãastûj‰ím symptomem je retrosternální bolest (80–90 % nemocn˘ch). B˘vá k nerozeznání od bolesti kardiální vãetnû smûru ‰ífiení a úlevy po nitrátech. Mechanismus vzniku bolesti není

jasn˘, pfiedpokládá se podíl pfiechodné ischemie stûny jícnu, distenze ãásti lumen a viscerální hypersenzitivity. Ukazuje se rovnûÏ, Ïe fiada symptomatick˘ch epizod b˘vá indukována kysel˘m refluxem ze Ïaludku [14]. Léãba difuzních spasmÛ jícnu se podobá léãbû anginózních obtíÏí u nemocn˘ch s ICHS. Pokud se prokáÏe pfiítomnost gastroezofageálního refluxu jako vyvolavatele obtíÏí, je tfieba zahájit antisekreãní léãbu (omeprazol 20–40 mg podle intenzity obtíÏí). Spasmolytika jsou v tomto pfiípadû kontraproduktivní pro svÛj relaxaãní úãinek na DJS. Jinak jsou ov‰em hlavní lékovou skupinou pro léãbu jícnov˘ch spasmÛ. Existuje jen velmi málo dat z klinick˘ch studií. NejpouÏívanûj‰ími léky jsou opût rychle pÛsobící nitráty a blokátory vápníkov˘ch kanálÛ, zkou‰en byl i botulotoxin. Na mal˘ch souborech pacientÛ byl prokázán pfiízniv˘ úãinek nitrátÛ, nifedipinu i botulotoxinu, diltiazem byl neúãinn˘ [15–18]. Kontrolovaná studie Daviese naopak úãinek nifedipinu ve srovnání s placebem neprokázala [19]. V klinické praxi se ãastûji neÏ s typickou formou jícnov˘ch spasmÛ setkáváme s dal‰ími typy motorick˘ch poruch jícnu, pfiedev‰ím nespecifick˘mi poruchami motility. Léky první volby jsou i tûchto pfiípadech nitráty a nifedipin, nûkdy je úãinnûj‰í podání prokinetika. Postupujeme individuálnû, „tvrdá" data z klinick˘ch studií chybûjí. Refluxní choroba jícnu (RCHJ) je jedním z nejãastûj‰ích onemocnûní trávicí trubice. Její pfiíãinou je porucha antirefluxního mechanismu tvofieného tonickou kontrakcí DJS a extramurálním tlakem v brániãním hiátu. V devadesát˘ch letech byla podána fiada dÛkazÛ o tom, Ïe za patologick˘ reflux jsou u vût‰iny nemocn˘ch s RCHJ zodpovûdné tzv. tranzientní relaxace DJS (transient lower oesophageal sphincter relaxations – TLOSR). Základem léãby RCHJ jsou látky s antisekreãními úãinky, popfi. jejich kombinace s prokinetiky, srovnatelné v˘sledky má i chirurgická léãba. Léãiva s anticholinergním úãinkem sniÏují tonus DJS a lze oãekávat zhor‰ení refluxu. V roce 1995 prokázal Mittal, Ïe podání atropinu zdrav˘m dobrovolníkÛm sniÏuje (paradoxnû) intenzitu refluxu, a to díky sníÏení frekvence tranzientních relaxací DJS [20]. Úãinkem atropinu u nemocn˘ch s RCHJ se zab˘val Lidums, kter˘ v randomizované studii podával 15 nemocn˘m intravenóznû atropin nebo fyziologick˘ roztok [21]. Prokázal, Ïe aãkoli atropin vedl ke sníÏení bazálního tonusu DJS, frekvence TLOSR byla v˘znamnû niÏ‰í a Ïaludeãní reflux v prÛbûhu tranzientních relaxací i relaxací indukovan˘ch polykacím aktem byl zcela potlaãen. Tento jev nebyl pozorován u nemocn˘ch, u nichÏ byl hlavní pfií-


45

12 • 1 • 2002

ãinou gastroezofageálního refluxu nízk˘ bazální tonus DJS, nikoli ãasté tranzientní relaxace svûraãe. Dal‰í studie pak prokázaly, Ïe atropin pÛsobí na funkci DJS na úrovni mozkového kmene [22]. V souhlasu s tímto nálezem nebyl prokázán antirefluxní úãinek butylscopolaminia, které nepfiestupuje hematoencefalickou bariéru [23]. PouÏití samotného atropinu v klinické praxi není moÏné pro mnoÏství vedlej‰ích neÏádoucích úãinkÛ. Proto je nyní vûnována pozornost v˘voji selektivnûj‰ích anticholinergik, která by sv˘m pÛsobením na frekvenci TLOSR mohla znamenat posun v léãbû refluxní choroby jícnu. Spasmolytika a choroby Ïaludku Spasmolytická terapie Ïaludeãních onemocnûní sleduje dva cíle: sníÏení abnormálnû urychlené motility Ïaludku a potlaãení Ïaludeãní hypertonie. Zrychlené vyprazdÀování Ïaludku je podstatou tzv. dumping syndromu. Objevuje se po rÛzn˘ch typech vagotomií, pyloroplastice a po resekãních v˘konech na Ïaludku. DÛsledkem zrychlené evakuace Ïaludeãního obsahu je pfiítomnost hyperosmolární tráveniny v tenkém stfievû. Následuje uvolnûní vazoaktivních intestinálních hormonÛ, pfiestup tekutiny do lumen stfieva a posun nestráveného obsahu distálnûji v tenkém stfievû. Klinicky se tyto zmûny projeví prÛjmy, pocity plnosti po jídle a kardiovaskulárními pfiíznaky (hypotenze, tachykardie). Chybûjící klinické studie nedovolují jednoznaãné stanovení optimální léãby, ta musí b˘t individuální. Ze spasmolytik jsou vhodná pfiedev‰ím oniová parasympatolytika. Funkãní Ïaludeãní dyspepsie je bûÏnou diagnózou v gastroenterologické praxi. Patofyziologické mechanismy jejího vzniku jsou sloÏité, porucha Ïaludeãní motility patfií k tûm nejv˘znamnûj‰ím. Pfiedpokládá se i v˘razn˘ podíl viscerální hypersenzitivity. Mezi poruchami Ïaludeãní motility dominuje u nemocn˘ch s funkãní dyspepsií hypomotilita. Více neÏ 50 % nemocn˘ch má zpomalené vyprazdÀování tuhé potravy, stejné mnoÏství vykazuje hypomotilitu antra. Z této skuteãnosti vypl˘vá, Ïe spasmolytika nepatfií mezi léky bûÏnû pouÏívané v léãbû funkãní Ïaludeãní dyspepsie. Teoreticky by se mohla uplatnit pfii spasmech antra ãi pyloru, tyto poruchy se ale u funkãní dyspepsie prakticky neobjevují. Urãitou v˘jimkou je trimebutin, kter˘ pfiíznivû reguluje jak hyper-, tak i hypomotilitu trávicí trubice. Úãinek trimebutinu na dobu Ïaludeãní evakuace sledovali ve své studii Aktas a kol. [24]. Mezi nemocn˘mi s funkãní Ïaludeãní dyspepsií byli pomocí radionuklidového vy‰etfiení identifikováni pacienti s prodlouÏen˘m vyprazdÀováním Ïaludku.

46


Po tfiít˘denní léãbû trimebutinem bylo zaznamenáno v˘znamné zkrácení tzv. lag periody a men‰í reziduum v Ïaludku po 100 minutách od doby jídla. Klinické hodnocení v‰ak neprokázalo signifikantní ústup obtíÏí.

Tab. 3 HOGANOVA-GEENENOVA

KLASIFIKACE DYSFUNKCE ODDIHO SVùRAâE

typ I

Dysfunkce Oddiho svûraãe Funkce Oddiho svûraãe (OS) spoãívá v regulaci odtoku Ïluãe a pankreatické ‰Èávy do duodena a v prevenci zpûtného refluxu duodenálního obsahu do tûchto v˘vodÛ. Tato aktivita je pod nervovou a hormonální kontrolou a je tûsnû koordinována s motilitou tenkého stfieva. Dysfunkce Oddiho svûraãe je stav charakterizovan˘ recidivujícími bolestmi v pravém horním kvadrantu bfiicha a pfiechodnou elevací hodnot jaterních testÛ (transaminázy, cholestatické enzymy) nebo pankreatické amylázy. Mohou nastat i obtíÏe typické pro mírnou akutní pankreatitidu. Vût‰inou tento stav postihuje nemocné po pfiedchozí cholecystektomii, ale mÛÏe se rozvinout i pfii zcela intaktním Ïluãníku. S ohledem na diagnostické obtíÏe byla v posledních letech vypracována diagnostická kritéria, podle nichÏ rozli‰ujeme 3 typy dysfunkce OS [25]. Tato kritéria umoÏÀují klasifikaci poruchy, zhodnotí potenciální pfiínos manometrie OS a jsou i vodítkem pro pfiípadnou léãbu endoskopickou papilosfinkterotomií (tab. 3). ProtoÏe Oddiho svûraã je tvofien hladkou svalovinou, lze pfiedpokládat, Ïe spasmolyticky pÛsobící léky budou úãinné pfii úlevû od bolestí u nemocn˘ch s dysfunkcí OS. Glukagon, resp. peptid tvofien˘ sekvencemi 1–21 molekuly glukagonu, má na zvífiecích modelech prokazatelné spasmolytické úãinky, nikoliv v‰ak úãinky metabolické. Rey studoval pomocí manometrie úãinek glukagon-peptidu 1–21 na funkci OS [26]. Prokázal promptní nástup spasmolytického úãinku bûhem 15 sekund, délka trvání byla v prÛmûru 22 minut. Bazální tonus svûraãe se sníÏil o 31–56 %, sníÏena byla i síla fázick˘ch kontrakcí a jejich frekvence. Úãinku glukagonu lze vyuÏít v prÛbûhu endoskopické retrográdní cholangiopankreatikografie k usnadnûní kanylace Ïluãovodu a pankreatického v˘vodu. Stejnû jako v pfiípadû achalázie je u dysfunkce OS nejvíce klinick˘ch zku‰eností s pouÏitím nitrátÛ a nifedipinu. Obû léãiva podaná sublinguálnû sniÏují bazální tonus svûraãe jak u asymptomatick˘ch dobrovolníkÛ, tak i u nemocn˘ch s dysfunkcí OS. Velmi dobré v˘sledky pfiinesla Khuroova placebem kontrolovaná studie s nifedipinem podávan˘m po dobu 12 t˘dnÛ [27]. U 75 % nemocn˘ch do‰lo ke sníÏení bolesti, poãtu náv‰tûv v nemocnici a uÏívání analgetik. K obdobn˘m v˘sledkÛm dospûla studie Sandova, do

– biliární typ bolesti – elevace hodnot ALT nebo ALP nad dvojnásobek normy, zji‰tûná ve dvou pfiípadech – zpomalen˘ odtok kontrastní látky po ERCP nad 45 minut – dilatace choledochu >12 mm

typ II

– biliární typ bolesti – maximálnû 2 kritéria pro typ I

typ III

– pouze bolesti, Ïádné dal‰í odchylky upraveno podle [25]

níÏ byli zafiazeni nemocní s dysfunkcí OS typu II [28]. Zatím na experimentální úrovni jsou pokusy o aplikaci botulotoxinu do Oddiho svûraãe. Tato léãba vedla u dvou pacientÛ ke zlep‰ení manometrického, resp. scintigrafického nálezu o 50 %, tento nález ale nebyl doprovázen odpovídajícím ústupem bolestí a oba nemocní nakonec podstoupili EPT [29]. DráÏdiv˘ traãník Syndrom dráÏdivého traãníku je jednou z nejãastûj‰ích gastroenterologick˘ch diagnóz. Tak zvaná ¤ímská kritéria II definují toto onemocnûní jako bfii‰ní diskomfort nebo bolest, kterou nelze vysvûtlit organick˘mi zmûnami a která buì mizí po defekaci, nebo je spojena se zmûnou charakteru ãi frekvence stolice. Podle pfievaÏujících obtíÏí se dûlí do ãtyfi skupin: bolestivá, prÛjmová, zácpovitá nebo stfiídající se prÛjem a zácpa [30]. DráÏdiv˘m traãníkem je postiÏena znaãná ãást populace. V patogenezi nemoci se rÛznou mûrou uplatÀuje porucha stfievní motility, viscerální hypersenzitivita, psychologické odchylky, nerovnováha na úrovni neurotransmiterÛ a vlivy infekãní. Právû zmûny stfievní motility patfií k nejv˘znamnûj‰ím odchylkám u nemocn˘ch s dráÏdiv˘m traãníkem. Mohou b˘t provokovány stresem nebo sloÏením potravy, zejména tukem. Postihují nejenom stfievo tlusté, ale i tenké, a jsou spojeny s bolestí ãastûji neÏ u zdrav˘ch osob. Léãba syndromu dráÏdivého traãníku je obtíÏn˘ a dlouhodob˘ proces, kter˘ vyÏaduje na prvním místû navození dÛvûry nemocného v o‰etfiujícího lékafie a opakované a dÛsledné vysvûtlování podstaty obtíÏí a jejich benignosti. V nûkter˘ch pfiípadech se uplatní konkrétní dietní opatfiení, nûkdy jiÏ samo vy‰etfiení s negativním v˘sledkem vede

12 • 1 • 2002

Celková úãinnost jednotliv˘ch spasmolytik v léãbû syndromu dráÏdivého traãníku pfii srovnání s placebem 6

5,86 5,13

5

4,83

4 3,63

3,45

3

3,4

2,87 2,33

2

2,04 1,61

1

2,15

2,03 1,6

1,56 1,14

1,15

2,15

1,14

0 mebeverin

cimetropium

trimebutin

otilonium

butylscopolaminum

pinaverium

Obr. 1 Podle [32] – Poynard, et al, 2001

k ústupu obtíÏí. Medikamentózní léãba závisí na typu obtíÏí a vedle ‰iroké ‰kály antidiarhoik, laxancií, eubiotik, deflatulencií a dal‰ích léãiv v ní mají dÛleÏité místo i spasmolytika. Celosvûtovû jsou spasmolytika jednou z nejvíce uÏívan˘ch skupin léãiv u nemocn˘ch s dráÏdiv˘m traãníkem. V souãasné dobû jsou k dispozici údaje o jejich vlivu na dráÏdiv˘ traãník z rÛznû rozsáhl˘ch a rÛznû koncipovan˘ch klinick˘ch studií. K nejãastûji pouÏívan˘m patfií mebeverin ze skupiny muskulotropních spasmolytik papaverinového typu, cimetropium a butylscopolaminium ze skupiny kvarterních oniov˘ch parasympatolytik a otilonium, pinaverium a trimebutin jako zástupci muskulotropních spasmolytik se specifick˘m úãinkem v oblasti trávicí trubice. Z patofyziologického hlediska je zajímavé, Ïe anticholinergika a blokátory vápníkového kanálu blokují projevy gastrokolického reflexu, kter˘ je u fiady nemocn˘ch s dráÏdiv˘m traãníkem velmi zv˘raznûn [31]. Úãinek spasmolytik na projevy dráÏdivého traãníku lze hodnotit podle jejich vlivu na jednotlivé symptomy. Nedávná metaanal˘za více neÏ 20 randomizovan˘ch klinick˘ch studií prokázala celkovû ústup bolesti u 53 % nemocn˘ch léãen˘ch spasmolytiky oproti 41% zlep‰ení v placebové skupinû [32]. Nejúãinnûj‰ími v léãbû bolesti jsou cimetropium, pinaverium a otilonium, jako neúãinné se jeví butylscopola-

minium (OR 0,99). Hodnocení distenze bfiicha ukázalo dobr˘ úãinek spasmolytik ve 44 %, placebo zlep‰ilo stav u 35 % nemocn˘ch. Spasmolytika nepfiinesla Ïádn˘ úãinek pfii hodnocení zácpy ãi úpravy pasáÏe obsahu stfievem. V˘skyt neÏádoucích úãinkÛ byl vzácn˘. Celkové v˘sledky hodnocení úãinnosti spasmolytik jsou pfiíznivé, neboÈ k v˘znamnému zlep‰ení stavu do‰lo u 56 % nemocn˘ch léãen˘ch spasmolytiky oproti 38 % ve skupinû placebové (obr. 1). Anorektální choroby NejdÛleÏitûj‰í strukturou podílející se na udrÏení kontinence jsou anální svûraãe. Zatímco funkce zevního svûraãe je pod volní kontrolou, vnitfiní anální svûraã, kter˘ je tvofien hladkou svalovinou, ovládat nelze. Jeho základním funkãním stavem je tonická kontrakce, k jejímuÏ uvolnûní dochází pfii defekaci v rámci tzv. rektoanálního inhibiãního reflexu. Klidové napûtí vnitfiního análního svûraãe je zodpovûdné za 50–85 % klidového napûtí v anu. Tento tlak vzniká díky vnitfiní myogenní aktivitû svûraãe a prostfiednictvím zevní adrenergní inervace. Acetylcholin má na vnitfiní anální svûraã úãinek inhibiãní, podobnû jako nonadrenergní non-cholinergní (NANC) neurotransmitery. K hlavním pfiena‰eãÛm NANC systému patfií oxid dusnat˘ (NO). Stejnû jako v ostatních hladk˘ch svalech v organismu je i ve vnitfiním análním svûraãi pro prÛbûh kontrakce

nezbytná pfiítomnost vápníku v cytosolu svalov˘ch bunûk. Anální fisura patfií k nejãastûj‰ím onemocnûním anorektální oblasti. Mechanismus jejího vzniku vychází ze zv˘‰ení klidového napûtí análního svûraãe, jehoÏ dÛsledkem je ischemie v oblasti mukokutánního pfiechodu v análním kanálu. Tato ischemie postihuje zejména oblast zadní komisury, kde se také s typickou anální fisurou setkáváme nejãastûji. Jiná lokalizace, napfiíklad na laterální stûnû anu, budí podezfiení na organickou pfiíãinu fisury (napfi. Crohnova choroba). Vût‰ina akutních análních fisur se zhojí pfii léãbû lokálními anestetiky a po dietních úpravách vedoucích ke zmûkãení stolice. Nemalá ãást v‰ak pfiechází do chronicity a obtûÏuje pak nemocné trvalou a nepfiíjemnou bolestí zejména pfii defekaci. ProtoÏe pfiítomnost anální fisury je vÏdy spojena se zv˘‰en˘m klidov˘m napûtím vnitfiního svûraãe, je sníÏení tohoto tlaku základem léãby. Manuální dilatace (divulze anu) a laterální sfinkterotomie jsou úãinné chirurgické techniky v léãbû chronické anální fisury. V jedné ãtvrtinû aÏ tfietinû pfiípadÛ v‰ak mohou vést k mírné inkontinenci. Ta souvisí s mechanick˘m po‰kozením svûraãe, které lze dokumentovat napfi. endoskopickou ultrasonografií [33]. V posledních letech se proto dostává do popfiedí tzv. chemická sfinkterotomie, vyuÏívající látek s relaxaãním


47

12 • 1 • 2002

úãinkem na vnitfiní anální svûraã. Patfií k nim nitráty, botulotoxin a blokátory vápníkov˘ch kanálÛ, v men‰í mífie i β-mimetika a cholinergní látky pÛsobící na muskarinov˘ch receptorech. Nejvíce zku‰eností je v souãasné dobû s nitráty. Schouten podával nemocn˘m s chronickou anální fisurou 1% mast s isosorbid dinitrátem 5–6x dennû a po 12 t˘dnech pozoroval zhojení u 30 ze 34 pacientÛ [34]. V randomizované kontrolované studii s mastí obsahující 0,2% glycerol trinitrát do‰lo ke zhojení fisury u 68 % nemocn˘ch s aktivní látkou oproti 8% úãinku placeba [35]. Znaãnou nev˘hodou nitrátÛ je ãast˘ v˘skyt bolestí hlavy, vedoucí k pfieru‰ení léãby. Úspûchy v léãbû achalázie vedly k pokusÛm vyuÏít botulotoxin i u nemocn˘ch s anální fisurou. Srovnání úãinku botulotoxinu a glycerol trinitrátu v masti ukázalo v˘znamnû lep‰í úãinek botulotoxinu (96 % vs. 60 %) [36]. Recidivující a na léãbu rezistentní fisury lze úspû‰nû léãit opakovanou aplikací botulotoxinu [37]. Blokátory vápníkov˘ch kanálÛ v lokální formû i po perorálním podání sniÏují klidov˘ tonus análního svûraãe. V nekontrolované studii s topickou formou diltiazemu do‰lo ke zhojení u 10 z 15 nemocn˘ch [38]. Rozsáhlá studie srovnávající úãinek nifedipinového gelu (0,2%) a lidocainu s hydrocortisonem ukázala lep‰í úãinek nifedipinu (95 % vs. 50 %), nebyly pozorovány v˘znamné vedlej‰í neÏádoucí úãinky této léãby [39]. Proctalgia fugax je nepfiíli‰ ãastou, zato velmi nepfiíjemnou a bolestivou afekcí v anorektální oblasti. Patogenetick˘ mechanismus spoãívá v paroxysmální hyperkinezi análního svûraãe, která doprovází elektrické vlny o vysoké frekvenci a amplitudû ve tkáni svûraãe. Salbutamol (β2-sympatomimetikum) v inhalaãní formû zkracuje v˘znamnû bolestivé ataky u nemocn˘ch s tímto onemocnûním [40]. RovnûÏ aplikace botulotoxinu do análního svûraãe mÛÏe vést k ústupu obtíÏí [41].

Vy‰etfiovací metody v gastroenterologii Zobrazovací metody jsou základem gastroenterologické diagnostiky. Digestivní endoskopie i nûkteré rentgenové techniky vyÏadují útlum motility trávicí trubice a relaxaci svûraãÛ k dosaÏení optimálního v˘sledku vy‰etfiení. Potlaãení peristaltiky je nezbytné pro úspû‰né provedení endoskopické retrográdní cholangiopankreatikografie (ERCP). V prÛbûhu vy‰etfiení je tfieba dosáhnout zklidnûní motorické aktivity duodena a relaxaci Oddiho svûraãe k zaji‰tûní snadnûj‰ího pfiístupu do Ïluãového, resp. pankreatického systému pfies Vaterskou papilu. V klinické praxi jsou

48


k tomuto úãelu pouÏívána dvû spasmolytika – glukagon a butylscopolaminium. Aplikace butylscopolaminia intravenóznû má vedle relaxaãního úãinku na duodenum v˘znamn˘ spasmolytick˘ úãinek na Oddiho svûraã. Dochází ke sníÏení frekvence kontrakcí i jejich amplitudy, v˘znamnû je sníÏen také bazální tonus svûraãe [42]. Srovnání úãinku butylscopolaminia a glukagonu prokazuje srovnatelnou úãinnost obou léãiv, vzhledem k cenû je butylscopolaminium zpravidla lékem první volby [43]. I pfies omezené neÏádoucí úãinky je po podání butylscopolaminia bûÏn˘m jevem tachykardie a pfiechodné zhor‰ení vizu, u nemocn˘ch s glaukomem hrozí vyvolání glaukomového záchvatu. Proto u star‰ích nemocn˘ch s anamnézou kardiálního onemocnûní a u pacientÛ s glaukomem podáváme místo butylscopolaminia glukagon. Podání spasmolytik pfied koloskopick˘m vy‰etfiením je sice stále povaÏováno za kontroverzní téma, fiada prací v‰ak dokazuje v˘hodnost takové premedikace. Dochází ke zkrácení doby vy‰etfiení (13 min. vs. 17,5 min.) a ke sníÏení poãtu svalov˘ch stahÛ bûhem vy‰etfiení [44]. Ve studii s hyosciamin sulfátem bylo, kromû krat‰í doby nutné k dosaÏení céka a krat‰í celkové doby vy‰etfiení, pozorováno zlep‰ení úãinkÛ sedace a celkové usnadnûní koloskopického vy‰etfiení po podání spasmolytika ve srovnání s placebem [45]. Více neÏ ãtvrtina nemocn˘ch vyvinula po aplikaci hyosciaminu sinusovou tachykardii. Podání spasmolytika v prÛbûhu irrigografického vy‰etfiení usnadÀuje posun barya orálním smûrem do céka a blokuje spasmy stfieva. Studie srovnávající úãinek butylscopolaminia a glukagonu prokázala srovnatelné úãinky obou látek, po hyoscinu do‰lo k lep‰í distenzi rektosigmoidea [46]. Naproti tomu pouÏití spasmolytika v prÛbûhu spirálního CT vy‰etfiení pankreatu nemûlo prokazateln˘ vliv na zlep‰ení dosaÏen˘ch v˘sledkÛ [47].

[6] Bortolotti M, Labo G. Clinical and manometric effects of nifedipine in patients with esophageal achalasia. Gastroenterology 1981;80: 39–44.

Literatura

[21] Lidums I, Checklin H, Mittal RK, Holloway RH. Effect of atropine on gastro-esophageal reflux and transient lower esophageal sphincter relaxations in patients with gastro-esophageal reflux disease. Gut 1998;43:12–6.

[1] Makhlouf GM. Smooth Muscle of the Gut. In: Yamada T, et al (Eds). Textbook of Gastroenterology. Lippincott Williams&Wilkins, 3rd Edition, 1999. [2] Biancani P, Hasler WL, Weisbrodt NW. Motility of the Gut (kapitoly 9, 10, 11, 12). In: Yamada T, et al (Eds). Textbook of Gastroenterology. Lippincott Williams&Wilkins, 3rd Edition, 1999. [3] Suchopár J, Valentová ·, Bur‰ík J (Eds). Spasmolytika a spasmoanalgetika. Remedia Compendium, 3. vydání. Praha: Panax, 1999:13–6. [4] Scarpignato C, Pelosini I. Novel drugs for treatment of functional gastrointestinal disorders. In: Corazziari E. Approach to the patient with chronic gastrointestinal disorders. Milan: Messaggi, 1999:421–71. [5] Gelfond M, Rozen P, Keren S, Gilat T. Effect of nitrates on LOS pressure in achalasia: a potential therapeutic aid. Gut 1981;22:312.

[7] Coccia G, Bortolotti M, Michetti P, Dodero M. Return of esophageal peristalsis after nifedipine therapy in patients with idiopathic esophageal achalasia. Am J Gastroenterol 1992;87: 1705–8. [8] Bortolotti M, Coccia G, Brunelli F, et al. Isosorbide dinitrate or nifedipine: which is preferable in the medical therapy of achalasia? Ital J Gastroenterol 1994;26:379–82. [9] Pasricha PJ, Rai R, Ravich WJ, et al. Botulinum toxin for achalasia: long-term outcome and predictors of response. Gastroenterology 1996;110:1410–5. [10] Martínek J, ·irok˘ M, Bure‰ J, ·piãák J. Treatment of patients with achalasia with botulinum toxin – a multicentre retrospective study. Endoscopy 2001;33(Suppl I): A 2077. [11] Allescher HD, Storr M, Seige M, et al. Treatment of achalasia: botulinum toxin injection vs. Pneumatic balloon dilation. A prospective study with long-term follow-up. Endoscopy 2001;33:1007–17. [12] Mikaeli J, Fazel A, Montazeri G. Randomized controlled trial comparing botulinum toxin injection to pneumatic dilatation for the treatment of achalasia. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:1389–96. [13] Reidel WL, Clouse RE. Variations in clinical presentation of patients with esophageal contraction abnormalities. Dig Dis Sci 1985;30: 1065. [14] Bortlík M, Luká‰ M, ·imek S, et al. Bolest na hrudi jícnového pÛvodu – pfiíãiny, diagnostika a léãebné moÏnosti. âes a Slov Gastroent 1999;53:205–10. [15] Swamy N. Esophageal spasm: Clinical and manometric response to nitroglycerine and long acting nitrates. Gastroenterology 1977; 72:23. [16] Thomas J et al. Nifedipine therapy for diffuse esophageal spasm. Southern Med J 1986;79: 847. [17] Miller LS, Parkman HP, Schiano TD, et al. Treatment of symptomatic nonachalasia esophageal motor disorders with botulinum toxin injection at the LES. Dig Dis Sci 1996;41:2025. [18] Drenth JPS, Bos LP, Engels LGJ. Efficacy of diltiazem in the treatment of diffuse esophageal spasms. Aliment Pharmacol Therap 1990;4:411. [19] Davies HA, Lewis MJ, Rhodes J, Henderson AH. Trial of nifedipine for prevention of esophageal spasm. Digestion 1987;36:81–3. [20] Mittal RK, Holloway R, Dent J. effect of atropine on the frequency of reflux and transient lower esophageal sphincter relaxation in normal subjects. Gastroenterology 1995;109:1547–54.

[22] Fang JC, Sarosiek I, Yamamoto Y, Liu J, Mittal RK. Cholinergic blockade inhibits gastroesophageal reflux and transient lower esophageal sphincter relaxation through a central mechanism. Gut 1999;44:603–7. [23] Ciccaglione AF, Grossi L, Cappello G, et al. Effect of hyoscine N-butylbromide on gastroesophageal reflux in normal subjects and patients with gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 2001;96:2306–11. [24] Aktas A, Caner B, Ozturk F, et al. The effect of trimebutine maleate on gastric emptying in patients with non-ulcer dyspepsia. Ann Nucl Med 1999;13:231–4. [25] Hogan W, Sherman S, Pasricha P, Carr-Locke DL. Position paper on sphincter of Oddi manometry. Gastrointest Endosc 1997;45:342.

12 • 1 • 2002 [26] Rey JF, Greff M, Picazo J. Glucagon-(1-21)peptide. Study of its action on sphincetr od Oddi function by endoscopic manometry. Dig Dis Sci 1986;31:355–60. [27] Khuroo MS, Zargar SA, YattooGN. Efficacy of nifedipine therapy in patients with sphincter of Oddi dysfunction: a prospective, double-blind, randomized, placebo-controled, cross over trial. Br J Clin Pharmacol 1992;33:477–85. [28] Sand J, Nordback I, Koskinen M, et al. Nifedipine for suspected Type II sphincter of Oddi dyskinesia. Am J Gastroenterol 1993;88: 530. [29] Pasricha PJ, Miskovsky EP, Kalloo AN. Intrasphincteric injection of botulinum toxin for suspected sphincter of Oddi dysfunction. Gut 1994;35:1319–21. [30] Horwitz BJ, Fisher RS. The irritable bowel syndrome. N Engl J Med 2001;344:1846–50. [31] Narducci F, Bassotti G, Granata MT, et al. Colonic motility and gastric emptying in patients with irritable bowel syndrome. Dig Dis Sci 1986;31:241. [32] Poynard T, Regimbeau C, Benhamou Y. Metaanalysis of smooth muscle relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:355–61. [33] Nielsen MB, Rasmussen OO, Pedersen JF, Christiansen J. Risk of sphincter damage and anal incontinence after anl dilatation for fissure-in-ano. An endosonographic study. Dis Colon Rectum 1993;36:677–80.

[34] Schouten WR, Briel JW, Boerma MO, et al. Pathophysiological aspects and clinical outcome of intra-anal application of isosorbide dinitrate in patients with chronic anal fissure. Gut 1996;39:465–9. [35] Lund JN, Scholefield JH. A prospective, randomised, double blind, placebo-controlled trial of glyceryl trinitrate in anal fissure. Lancet 1997;349:11–4. [36] Brisinda G, Maria G, Bentivoglio AR, et al. A comparison of injections of botulinum toxin and topical nitroglycerin ointment for the treatment of chronic anal fissure. N Engl J Med 1999;341:65–9.

[41] Katsinelos P, Kalomenopoulou M, Christodoulou K, et al. Treatment of proctalgia fugax with botulinum A toxin. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001;13:1371–3. [42] Allescher HD, Neuhaus H, Hagenmuller F, Classen M. Effect of N-butylscopolamine on sphincter of Oddi motility in patients during routine ERCP – a manometric study. Endoscopy 1990;22:160–3. [43] Chang FY, Guo WS, Liao (tm), Lee SD. A randomized study comparing glucagon and hyoscine N-butylbromide before ERCP. Scand J Gastroenterol 1995;30:283–6.

[37] Jost WH, Schrank B. Repeat botulinum toxin injections in anal fissure: in patients with relapse and after insufficient effect of first treatment. Dig Dis Sci 1999;44:1588–9.

[44] Saunders BP, Williams CB. Premedication with intravenous antispasmodic speeds colonoscope insertion. Gastrointest Endosc 1996;43: 209–11.

[38] Carapeti EA, Kamm MA, Phillips RK. Topical diltiazem and bethanechol decrease anal sphincter pressure and heal anal fissures without side effects. Dis Colon Rectum 2000;43: 1359–62.

[45] Marshall JB, Patel M, Mahajan RJ, et al. Benefit of intravenous antispasmodic (hyosciamin sulfate) as premedication for colonoscopy. Gastrointest Endosc 1999;49:720–6.

[39] Antropoli C, Perrotti P, Rubino M, et al. Nifedipine for local use in conservative treatment of anal fissures: preliminary results of a multicenter study. Dis Colon Rectum 1999;42:1011–5. [40] Eckardt VF, Dodt O, Kanzler G, Bernhard G. Treatment of proctalgia fugax with salbutamol inhalation. Am J Gastroenterol 1996;91: 686–9.

[46] Goei R, Nix M, Kessels AH, Ten Tusscher MP. Use of antispasmodic drugs in double contrast barium enema examination: glucagon or buscopan? Clin Radiol 1995;50:553–7. [47] Aschoff AJ, Gorich J, Sokiranski R, et al. Pancreas: does hyosciamin butylbromide increase the diagnostic value of helical CT? Radiology 1999;21:861–4.


49

Přehledy-názory-diskuse

Recommend Documents