14 • 4 • 2004
Přehledy-názory-diskuse Benigní hyperplazie prostaty MUDr. Pavel Verner Urologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha
Souhrn Verner P. Benigní hyperplazie prostaty. Remedia 2004;14:346–354. Benigní hyperplazie prostaty je onemocnûní, na jehoÏ rozvoji se podílí fiada faktorÛ a které je endokrinnû podmínûno. Pod vlivem dihydrotestosteronu dochází k rÛstu pfiechodné zóny prostaty a ke zv˘‰enému odporu v prostatické uretfie, kter˘ omezuje mikãní proud bûhem moãení. Sekundárnû se vyvíjejí i patofyziologické zmûny ve stûnû mûch˘fie ve smyslu detruzorové dysfunkce. U nemocn˘ch, u kter˘ch se nevyvinula naléhavá indikace k chirurgické léãbû a ktefií své klinické pfiíznaky dobfie tolerují, je moÏná léãba sledováním. V rámci farmakologické léãby se uplatÀují α-blokátory, blokátory 5α-reduktázy (i v kombinaci) a fytofarmaka. Zajímavou skupinou jsou statiny. Klíãová slova: benigní hyperplazie prostaty – α-blokátory – blokátory 5α-reduktázy – fytofarmaka.
Summary Verner P. Benign prostate hyperplasia. Remedia 2004;14:346–354. Benign prostate hyperplasia is endocrine dependent disease with multiple possible causes. Dihydrotestosterone is involved in prostate growth with subsequently increased ureteral resistance pressure inhibiting the flow of urine during urination. Secondary pathophysiological changes in the bladder wall develop, leading to detrusor dysfunction. Patients who are not indicated for emergency surgery and tolerate well the respective clinical symptoms can receive follow up treatment. Pharmacotherapy is based on the use of alpha-blockers, 5-alpha-reductase blockers (also in combinations) and phytopharmacuticals. Statins are also of therapeutical interest. Key words: benign prostate hyperplasia – alpha-blockers - 5-alpha-reductase blockers -phytopharmacuticals.
Úvod Málokteré oblasti bylo v minul˘ch deseti letech vûnováno v literatufie tolik místa jako léãbû benigní hyperplazie prostaty (BHP). Incidence i prevalence BHP vzrÛstá s vûkem (obr. 1). Postihuje 75 % muÏÛ sedmdesátníkÛ a v sekãních nálezech devadesátníkÛ jsou patologické zmûny ve smyslu adenomyomatózní hyperplazie nalezeny prakticky vÏdy. BHP je rovnûÏ velmi ãastou pfiíãinou náv‰tûv pacientÛ v lékafisk˘ch ordinacích: v USA bylo 4,5 milionu náv‰tûv roãnû vûnováno primozáchytu BHP a více neÏ 8 milionÛ kontrol léãbû pacientÛ s pfiíznaky BHP. V osmdesát˘ch letech bylo provedeno v téÏe zemi témûfi 90 tisíc operací prostaty, v devadesát˘ch letech poãet prostatektomií dramaticky poklesl právû vlivem nástupu farmakoterapie BHP a ãásteãnû i s poãínajícím rozvojem minimálnû invazivních léãebn˘ch metod [27].
patologicky charakterizována bunûãnou proliferací epiteliálních bunûk a bunûk stromatu v prostatické Ïláze. Odli‰n˘m pomûrem tûchto dvou sloÏek je vysvûtlován i odli‰n˘ vliv léãby α-blokátory, které úãinkují tam, kde je u nemocného vyvinuta komponenta hladké svaloviny, zatímco u nemocn˘ch s v˘znamnûj‰í pfiítomností kolagenu ve stromatu k léãebnému ovlivnûní BHP nedojde.
Prevalence benigní hyperplazie prostaty
Etiologie Etiologie BHP je multifaktoriální a je endokrinnû podmínûna. Iniciální zmûny se zaãínají projevovat jiÏ v tfietí dekádû Ïivota a klinicky se manifestují od páté dekády. Benigní hyperplazie prostaty je histo-
Pod vlivem dihydrotestosteronu dochází k rÛstu pfiechodné zóny prostaty a ke zv˘‰enému odporu v prostatické uretfie, kter˘ omezuje mikãní proud bûhem moãení. Sekundárnû se vyvíjejí i patofyziologické zmûny ve stûnû mûch˘fie ve smyslu detruzorové dysfunkce, takÏe souhrnnû hovofiíme o pfiíznacích dolního moãového traktu (LUTS – lower urinary tract symptoms). Nûkteré studie
Obr. 1 podle [3] – Berry a kol., 1984
14 • 4 • 2004
Teorie vzniku BHP Hormonální Prostata je orgán velmi citlivû reagující na stimulaci dihydrotestosteronem (DHT), kter˘ vzniká z testosteronu pomocí enzymu 5α-reduktázy 2. typu. Vysoká stimulace vede k hyperproliferaci pfiedev‰ím Ïláznat˘ch struktur (které jsou mimochodem obviÀovány i ze vzniku malignity). Dojde-li k nerovnováze mezi testosteronem a androgeny (vût‰i-
Obr. 2
prokázaly pozitivní korelaci mezi hladinou volného testosteronu, estrogenÛ a objemem prostaty. Pfiímá úmûrnost mezi vûkem a BHP mÛÏe b˘t v˘sledkem zv˘‰en˘ch hladin estrogenÛ, které vedou k indukci androgenních recepto-
rÛ, jeÏ ãiní prostatu senzitivní k volnému testosteronu [25]. RÛzné pfiíznaky LUTS mají tedy pfiíãinu nejen ve zv˘‰eném infravezikálním odporu, ale i v abnormální detruzorové funkci. Proto více neÏ 60 % nemocn˘ch s LUTS má pfiítomnou
Mezinárodní stupnice prostatick˘ch symptomÛ (IPSS) Jméno: ............................................................
VÛbec ne
Asi v jednom V ménû neÏ z 5 pfiípadÛ 1/2 pfiípadÛ
Asi v 1/2 pfiípadÛ
Ve více neÏ 1/2 pfiípadÛ
Témûfi vÏdy
1. NEÚPLNÉ VYPRÁZDNùNÍ Jak ãasto jste bûhem posledních 4 t˘dnÛ mûl po vymoãení pocit nevyprázdnûného mûch˘fie?
0
1
2
3
4
5
2. FREKVENCE Jak ãasto jste bûhem posledních 4 t˘dnÛ musel znovu moãit dfiíve neÏ za 2 hodiny po pfiedchozím vymoãení?
0
1
2
3
4
5
3. P¤ERU·OVANÉ MOâENÍ Jak ãasto jste bûhem posledních 4 t˘dnÛ pozoroval, Ïe se moãení nûkolikrát pfieru‰ilo a znovu zaãalo?
0
1
2
3
4
5
4. NALÉHAVOST Jak ãasto jste bûhem posledních 4 t˘dnÛ jen s obtíÏemi moãení oddálil?
0
1
2
3
4
5
5. OSLABENÍ PROUDU MOâE Jak ãasto jste bûhem posledních 4 t˘dnÛ mûl slab˘ proud moãe?
0
1
2
3
4
5
6. TLAâENÍ NA MOâENÍ Jak ãasto jste bûhem posledních 4 t˘dnÛ musel tlaãit, abyste zaãal moãit?
0
1
2
3
4
5
7. NOâNÍ MOâENÍ Jak ãasto jste bûhem posledních 4 t˘dnÛ musel v noci kvÛli moãení vstávat?
0
1
2
3
4
5
Hodnocení kvality Ïivota Jak byste se cítil, kdybyste mûl mít v budoucnu stejné obtíÏe s moãením jako nyní? V˘bornû
Dobfie
PfieváÏnû dobfie
Stfiídavû
·patnû
Nesnesitelnû
Obr. 3
Přehledy-názory-diskuse
hyperaktivitu nebo hypersenzitivitu detruzoru. Iritaãní pfiíznaky mohou b˘t pak poplatné nejen doprovodné uroinfekci, ale mohou b˘t – a ãastûji – senzorickou urgencí v souvislosti s hypersenzitivitou mûch˘fie. Mûch˘fiová hypersenzitivita mÛÏe vést k pfiíznakÛm noãní i denní polakisurie, k senzorické urgenci a pocitu dyskomfortu pfietrvávajícího i po mikci [10]. Dysfunkce moãového mûch˘fie mÛÏe vzniknout i z jin˘ch pfiíãin, neÏ je BHP (napfi. vlivem neurogenních zmûn pfii diabetu). V˘toková mûch˘fiová obstrukce (BOO – bladder outlet obstruction) mÛÏe b˘t rovnûÏ zpÛsobena i fiadou jin˘ch pfiíãin (napfi. nádorem hrdla mûch˘fie, cystolitiázou nebo karcinomem prostaty). Vztahy mezi LUTS, BOO a BHP znázorÀuje obr. 2.
Vzájemné vztahy mezi benigní hyperplazií prostaty, LUTS, BOO
14 • 4 • 2004
Úãinek α-blokátorÛ na cévy a moãov˘ mûch˘fi
nû urodynamická pressure-flow studie. VÏdy je tfieba pfied nasazením jakékoliv léãby mít jistotu, Ïe za obstrukãními ãi iritaãními pfiíznaky se neskr˘vá závaÏnûj‰í onemocnûní, jiné neÏ BHP.
Přehledy-názory-diskuse
Sledování pacienta bez farmakoterapie „watchful waiting" Bylo zji‰tûno, Ïe 85 % muÏÛ má stabilní pfiíznaky BHP i po jednom roce sledování. Proto je tento zpÛsob pfiijateln˘ pro v‰echny nemocné, u kter˘ch se nevyvinula naléhavá indikace k chirurgické léãbû a ktefií své klinické pfiíznaky dobfie tolerují. Ostatnû pfied nástupem farmakoterapie existovaly jen tyto dvû alternativy léãby.
Farmakologická léãba α-blokátory
Obr. 4
nou je pfiítomna vy‰‰í hladina estrogenÛ), vzroste stromální sloÏka BHP.
(urgence), nutnost chodit moãit i nûkolikrát za noc (nykturie).
Teorie kmenov˘ch bunûk
Vy‰etfiení
Hormonální stimulací se vytvofií vût‰í mnoÏství bunûãn˘ch linií s ãásteãnû autonomním rÛstem. Tato stimulace vede opût k hyperproliferaci pfiedev‰ím Ïláznat˘ch struktur. Teorie nedostateãné apoptózy BuÀky BHP se chovají ãásteãnû autonomnû a mají v˘znamnû prodlouÏen˘ poloãas bunûãného Ïivota, a tím dochází k jejich zmnoÏení. Teorie rÛstov˘ch faktorÛ Neinhibovaná reakce prostatick˘ch fibroblastÛ na fiadu mikrotraumat (mikãních, ejakulaãních i zánûtliv˘ch). Stimulaãnû pÛsobí epidermální rÛstov˘ faktor (EGF), fibroblastov˘ rÛstov˘ faktor (FDF) a dále IGR-1 a IGR-2. Suprimaãnû pÛsobí TGF-β. Stále platí, Ïe pouze muÏi kastrovaní pfied pubertou a muÏi s familiárním defektem 5α-reduktázy 2. typu jsou jednoznaãnû BHP u‰etfieni.
Klinické pfiíznaky BHP se manifestuje pfiíznaky obstrukãními a symptomy iritativními. Obstrukãní pfiíznaky: pocit neúplného vyprázdnûní moãového mûch˘fie, pfieru‰ovan˘ proud, dále slab˘ proud moãi (mal˘ oblouk proudu pfii moãení), nutnost pfii moãení tlaãit aÏ zástava moãení (retence). Iritativní pfiíznaky: ãasté nucení na moãení pfies den (polakisurie), obtíÏné oddálení pocitu nucení k moãení
Standardizovan˘m dotazníkem ke zji‰tûní závaÏnosti mikãních obtíÏí je IPSS dotazník (obr. 3). Skóre vy‰‰í neÏ 7 je jiÏ povaÏováno za klinicky poãínající BHP, skóre nad 20 pak za tûÏké pfiíznaky BHP. Pro farmakologickou léãbu BHP jsou vhodní nemocní s IPSS 8–19. Zajímavé je rozloÏení mezi klinick˘mi a asymtomatick˘mi nemocn˘mi, co se hodnot IPSS t˘ãe: mírné pfiíznaky udávalo 20 % nemocn˘ch a 83 % kontrol, stfiední 57 % oproti 15 % a závaÏné 23 % pacientÛ oproti 2 % „zdrav˘ch" subjektÛ [14]. Nejãastûj‰ím obstrukãním pfiíznakem je slab‰í proud moãi, kter˘ b˘vá také pfiíznakem prvním. Nejãastûj‰ím iritativním, a také nejvíce pacienty obtûÏujícím, pfiíznakem jsou urgence. Tyto symptomy mûlo v Massachusettské studii vyjádfieno 8,4 % ãtyfiicátníkÛ a 33,5 % ‰edesátníkÛ [15]. Iritaãní pfiíznaky se vyskytují ãastûji u afroamerikáncÛ neÏ u bûlochÛ [20]. ZávaÏnost pfiíznakÛ je pfiítomna 3,5krát ãastûji u prostat vût‰ích neÏ 50 g a uroflowmetrie niωí neÏ 10 ml/sec je sdruÏena s 2,4krát vy‰‰ím rizikem stfiedních aÏ závaÏn˘ch klinick˘ch pfiíznakÛ. Riziko moãové retence vzrÛstá od 0,9 % v páté dekádû aÏ k 4,8 % v dekátû osmé [9]. Klinick˘mi metodami pouÏívan˘mi k diagnostice BHP je rektální vy‰etfiení, vyhodnocení postmikãního rezidua a stanovení sérov˘ch hladin PSA. Na specializovan˘ch urologick˘ch pracovi‰tích je následnû provedeno ultrasonografické vy‰etfiení prostaty transrektální sondou a uroflowmetrie, eventuál-
V prÛbûhu 80. let byla zavedena do terapie BHP i léãba farmakologická. Zprvu byly pouÏívány nespecifické α-blokátory, jejichÏ hlavní terapeutickou indikací byla léãba hypertenze (prazosin). Následnû byly do léãby zavedeny selektivní α1-blokátory, které mûly podstatnû v˘raznûji utlumenu sloÏku vlivu na cévní stûnu, a naopak vystupÀován úãinek na hladkou svalovinu prostaty (obr. 4). Léãba α-blokátory a inhibitory 5α-reduktázy je terapií první volby. Gallup survay studie zjistila, Ïe 88 % urologÛ doporuãuje α-blokátory u muÏÛ se stfiedními obtíÏemi a hmotností prostaty niωí neÏ 40 g a 69 % urologÛ tuto léãbu preferuje u hmotnosti prostaty nad 40 g [5]. Souãasné moÏnosti a dávkování jednotliv˘ch léãiv jsou uvedeny v tab. 1, chemické strukturní vzorce terazosinu, doxazosinu, alfuzosinu, tamsulosinu, finasteridu, dutasteridu, simvastatinu a atorvastatinu jsou znázornûny na obr. 5. In vitro byly detekovány jednotlivé subtypy adrenoreceptorÛ – α1A, lokalizované v prostatû a ve velk˘ch arteriích, α1B bez vlivu na prostatu i cévy a α1D, které jsou uroselektivní. Ty nemají Ïádn˘ vliv na cévní stûnu, tudíÏ ani na krevní tlak, a jejich dominantním pÛsobením je úãinek na detruzor moãového mûch˘fie. První z tûchto subtypÛ je lokalizován ve stromatu prostaty, druh˘ a tfietí v epitelu i stromatu prostatické Ïlázy [26]. Cel˘m minul˘m desetiletím se táhla jako ãervená nit otázka uroselektivity. K plnému pochopení je nutno odli‰ovat uroselektivitu farmakologickou, funkãní a klinickou. Klinická uroselektivita je definována jako maximální úãinnost léãiva na prostatu a moãov˘ mûch˘fi, která vede ke zlep‰ení uroflowmetrie a k redukci pfiíznakÛ LUTS pfii souãasn˘ch minimálních vedlej‰ích úãincích léãby [1]. I kdyÏ bylo ze studií in vitro pfiedpokládáno, Ïe predominance α1-receptorÛ je v prostatû a v hrdle
14 • 4 • 2004
Tab. 1 FARMAKOLOGICKÁ LÉâBA BHP – LÉâIVA A JEJICH DÁVKOVÁNÍ skupina
úãinná látka
název pfiípravku
dávkování
α-blokátory fenoxybenzamin
α1: krátce pÛsobící
prazosin
Deprazolin
10 mg 2x dennû 2 mg 2x dennû
α1: dlouhodobû pÛsobící
terazosin
Hytrin
5–10 mg dennû
α1A-selektivní
alfuzosin
Kornam Alfuzosin Pliva
5 mg dennû
Xatral doxazosin
Cardura
4–8 mg dennû
Kamiren Zoxon
s „fiízen˘m" ãi „prolongovan˘m" uvolÀováním
tamsulosin
Omnic
0,4– 0,8 mg dennû
doxazosin
Cardura XL
4–8 mg dennû
alfuzosin
Xatral 5SR
5 mg 2x dennû
finasterid
Finex
5 mg 1x dennû
inhibitory 5α-reduktázy ovlivÀující izoenzym typ 2
Proscar Penester ovlivÀující oba typy izoenzymu (typ 1 + 2)
dutasterid
statiny
simvastatin mepartricin
Avodart
15 mg dennû Ipertrofan
atorvastatin fytoterapeutika
Serenoa repens
0,5 mg 1x dennû
40 mg dennû 80 mg dennû
Capistan
160 mg 2x dennû
Prostamol Uno
320 mg dennû
Spalda sabal Prostakan Prosta-urgenin extrakt z Pygeum africanum
Tadenan
50 mg 2x dennû
fytosteroly terpeny mastné kyseliny estery alkoholÛ s dlouh˘mi fietûzci
moãového mûch˘fie, jednoznaãná potvrzující pfiispûní jednotliv˘ch subtypÛ adrenergních receptorÛ k symptomatologii BHP zÛstávají in vivo dosud jednoznaãnû neobjasnûna [23]. Heimbach a Mıller provedli metaanal˘zu shrnující v˘sledky u 44 000 nemocn˘ch v 92 pracích. Z toho 52 publikací zahrnovalo 10 400 nemocn˘ch v randomizovan˘ch, placebem kontrolovan˘ch dvojitû slep˘ch studiích, ostatních 40 klinick˘ch studií s 33 600 nemocn˘mi tyto pfiedpoklady nesplÀovalo. Touto metaanal˘zou byla zji‰tûna zfietelná úãinnost α-blokátorÛ pfied placebem, a to ve v‰ech studiích. Bylo prokázáno, Ïe neprojeví-li se úãinek medikace do 8 t˘dnÛ, mûla by léãba b˘t ukonãena. Maximální prÛtok moãe se zlep‰il
o 1,8–2,5 ml/sec, ke zlep‰ení IPSS do‰lo o více neÏ 35 %. Selektivní antagonisté α1-receptorÛ mûly ménû vyjádfiené neÏádoucí úãinky, a nesniÏovaly v˘znamnû tlak u normotonikÛ [9]. Dal‰í metaanal˘zu α-blokátorÛ provedli Djavan a Marberger – srovnávali úãinek alfuzosinu, terazosinu, doxazosinu a tamsulosinu na IPSS a UFM. V˘sledky jejich zkoumání jsou shrnuty na obr. 6 [4]. Byl posuzován i vliv α-blokátorÛ na sexuální funkce. Studie s tamsulosinem prokázaly zlep‰ení sexuálních funkcí u tûch nemocn˘ch, u kter˘ch byla farmakologická léãba BHP úspû‰ná [8]. Zajímavé jsou v˘sledky urodynamick˘ch vy‰etfiení pfied léãbou a po 6mûsíãním uÏívání α-blokátorÛ – bylo zji‰tûno pouze statisticky nev˘znamné sníÏení pfiíznakÛ urodyna-
micky hodnotitelné obstrukce, mezi jednotliv˘mi α-blokátory nebyl zaznamenán Ïádn˘ v˘znamn˘ rozdíl [24]. NeÏádoucí úãinky léãby α-blokátory zahrnují závratû, bolesti hlavy, astenii, ospalost, posturální hypotenzi a retrográdní ejakulaci. Nebyly zaznamenány Ïádné dramatické rozdíly v toxicitû ani v ãetnosti neÏádoucích úãinkÛ mezi jednotliv˘mi léãivy. Nicménû urãit˘ rozdíl mezi blokátory α1-adrenoreceptorÛ existuje – alfuzosin a tamsulosin jsou sná‰eny lépe neÏ doxazosin, terazosin a prazosin [5]. Otevfienou otázkou zÛstává i vliv α-blokátorÛ na apoptózu v prostatick˘ch buÀkách. Nûkter˘mi studiemi byla sice bûhem léãby zaznamenána, nicménû zÛstává nejasné, zdali je klinicky v˘znamná.
Přehledy-názory-diskuse
neselektivní
Přehledy-názory-diskuse
14 • 4 • 2004
terazosin
prazosin
simvastatin doxazosin
tamsulosin
finasterid
alfuzosin
atorvastatin
dutasterid
Obr. 5 Chemické strukturní vzorce α-blokátorů a inhibitorů 5α-reduktázy
14 • 4 • 2004
Úãinek α-blokátorÛ na hodnoty IPSS
Přehledy-názory-diskuse
Obr. 6a podle [5] – Djavan a Marberger, 1999
Úãinek α-blokátorÛ na hodnoty uroflowmetrie
Obr. 6b podle [4] – Djavan a Marberger, 1999
Nûkteré α-blokátory mají vliv i na inhibici oxidace low-density cholesterolu, a tím by mohly b˘t úãinné i v prevenci aterosklerózy (obr. 7). PouÏívání lékov˘ch forem α-blokátorÛ s fiízen˘m uvolÀováním (SR, XL), které jsou uÏívány jedenkrát dennû, je pacien-
ty preferováno pfied tûmi, které je nutno podávat dennû vícekrát. Hlavní rozdíl mezi jednotliv˘mi α-blokátory pfiedstavují jejich farmakologické vlastnosti a cena. V devadesát˘ch letech byly více ordinovány nespecifické α-blokátory – studie NAMCS prokázala, Ïe terazosin byl podáván jako lék první volby v letech
1994–1996 u 15 % nemocn˘ch, po uvedení selektivních α-blokátorÛ na trh byl nahrazen doxazosinem a tamsulosinem, které v roce 2000 pfiedstavovaly 23 % preskripcí pro BHP. Preskripce finasteridu byla 6,5 %, resp. 7,3 % [18]. Podávání fytoterapeutik není moÏno vyhodnotit, neboÈ jejich preskripce není
14 • 4 • 2004
Přehledy-názory-diskuse
Mechanismus inhibice oxidace LDL cholesterolu α-blokátory
Obr. 7
sledována. Zastoupení tûchto jednotliv˘ch skupin (tj. α-blokátorÛ, blokátorÛ 5α-reduktázy a fytoterapeutik) v jednotliv˘ch zemích znaãnû kolísá (obr. 8). Situaci v âeské republice vyhodnotil Morávek – dotazníkov˘m zpÛsobem na 11 urologick˘ch pracovi‰tích zjistil nejãastûj‰í podávání uroselektivních α-blokátorÛ (alfuzosinu a tamsulosinu) u 75 % nemocn˘ch (59–91 % podle jednotliv˘ch pracovi‰È), doxazosin a terazosin byly podávány v 17 % pfiípadÛ (3–38 %), blokátory 5α-reduktázy pouze u 1 % nemocn˘ch (pfii objemu prostaty nad 60 g, s poznámkou, Ïe v roce následujícím po vyhodnocení práce do‰lo k nárÛstu pouÏívání finasteridu). Mepatricin byl podáván v˘jimeãnû a fytoterapie byla zastoupena u 3–15 % pacientÛ. Dobré v˘sledky medikamentózní léãby bez nutnosti následné operace byly udávány u 70 % v‰ech nemocn˘ch. Terapie byla dobfie sná‰ena a byla podávána celkem 1–8 let. Je pacienty stále více vyÏadována, i kdyÏ je ekonomicky velmi nároãná [17]. V USA pfiedstavuje medikamentózní léãba BHP sumu 2 577 $ na jednoho nemocného za rok. V âeské republice je roãnû na farmakoterapii vydávána ãástka pfies 250 miliónÛ Kã [6]. Nyní dostupné α-blokátory jsou zfietelnû lékem první volby pro nemocné s pfiíznaky LUTS. Jsou srovnatelnû úãinné, bez patrn˘ch rozdílÛ, co se t˘ãe neÏádoucích úãinkÛ. Dal‰í v˘voj bude smûfiovat k lékÛm cílenû pÛsobícím na v‰echny typy α-adrenergních receptorÛ pfiítomn˘ch v prostatû.
a zlep‰ení klinick˘ch pfiíznakÛ. Nástup jeho úãinku není bezprostfiední, maximální úãinek je dosaÏen aÏ po 6 mûsících léãby. Studie PLESS hodnotila u 4 222 muÏÛ po dobu 4 let úãinek finasteridu a dospûla k závûru, Ïe v˘znamnû redukuje riziko akutní moãové retence (57 %), v˘znamnû sniÏuje nutnost operaãního v˘konu (55 %) a má vliv i na zlep‰ení parametrÛ IPSS, uroflowmetrick˘ch hodnot a zmen‰ení hmotnosti prostaty, která byla vy‰etfiována nukleární magnetickou rezonancí [21]. Finasterid pÛsobí pouze na 5α-reduktázu 2. typu, nejlep‰ího úãinku je dosaÏeno u prostat s hmotností nad 40 g. Jeho vedlej‰í neÏádoucí úãinky byly hodnoceny jako „minimální", i kdyÏ zahrnovaly poruchy ejakulace, impotenci a sníÏení libida u 12 % nemocn˘ch. Léãba finasteridem nesniÏuje úspû‰nost detekce karcinomu prostaty, je v‰ak nutno získanou hodnotu PSA násobit pfii léãbû dvakrát. Úãinek finasteridu na LUTS mÛÏe pfietrvávat dlouhodobû i po vysazení léãby [23]. V souãasnosti jsou povaÏovány blokátory 5α-reduktázy za jediná léãiva, která ovlivÀují jak urodynamické parametry mikce, tak mikãní symptomy a hmotnost prostaty. Dále jsou úãinné ve sníÏení frekvence recidivující hematurie zpÛsobené BHP (ãetnost 12 % oproti 77 % v kontrolní skupinû). Je ov‰em tfieba podotknout, Ïe je v pfiípadû hematurie vÏdy tfieba nemocného vy‰etfiit obvykl˘m zpÛsobem, aby nedo‰lo k zanedbání závaÏnûj‰ího onemocnûní (napfi. nádoru mûch˘fie). Finasterid je moÏno
Farmakologická kombinaãní léãba α-blokátory + inhibitory 5α-reduktázy Racionálním podkladem této léãby je, Ïe α-blokátory pÛsobí pfieváÏnû na dynamickou sloÏku obstrukce (relaxací hladké svaloviny hrdla), zatímco inhibitory 5α-reduktázy mají v˘znamnûj‰í vliv na statickou sloÏku, a to zmen‰ením pfiechodné zóny prostaty v˘‰e popsan˘m hormonálním mechanismem.
Zastoupení jednotliv˘ch typÛ farmakoterapie v rÛzn˘ch zemích
Farmakologická léãba blokátory 5α-reduktázy Finasterid blokuje konverzi testosteronu na dihydrotestosteron. Má tak vliv na epiteliální komponentu prostaty, jejímÏ v˘sledkem je redukce hmotnosti Ïlázy
vyuÏít i jako stress-test – u nemocn˘ch se suspekcí na karcinom prostaty, ktefií mají PSA niωí neÏ 4 ng/l a negativní biopsii. Pokud u nich dojde po 6–12 mûsících k redukci o více neÏ 50 %, je pravdûpodobnost v˘skytu karcinomu prostaty nízká. Druh˘m pfiedstavitelem blokátorÛ 5α-reduktázy je dutasterid, kter˘ sniÏuje cirkulující hladiny dihydrotestosteronu tím, Ïe inhibuje izoenzym 5α-reduktázy jak typu 1, tak typu 2 (obr. 9). Nástup jeho úãinku je oproti finasteridu ãasnûj‰í (po mûsíci), k plnému úãinku je i zde nutná dlouhodobá léãba [19]. PÛsobí prÛmûrn˘ pokles sérového dihydrotestosteronu po 1. roce léãby 94 %, po dvou letech aÏ 93 %. V˘znamného zmen‰ení prostaty je dosaÏeno jiÏ za mûsíc po zahájení terapie, dal‰í zmen‰ování pokraãuje aÏ do 24. mûsíce terapie. Po roce léãby do‰lo k prÛmûrnému zmen‰ení celkového objemu prostaty o 23 % a zmen‰ení pfiechodové zóny prostaty o 17,8 % [22]. V âeské republice není pro svoji vysokou cenu zatím k dispozici.
Obr. 8
14 • 4 • 2004
Mechanismus úãinku dutasteridu
Farmakologická léãba statiny
Léãba fytoterapeutiky
Obr. 9
Studie VA COOP srovnávala placebo, terazosin, finasterid a kombinaci obou léãiv a prokázala redukci hmotnosti prostaty u skupiny finasteridu a u kombinace a sníÏení hodnot PSA u tûchÏe skupin. Uroflowmetrie byla zlep‰ena nejvíce u skupiny terazosinu, stejnû jako u kombinace [13]. Obdobné v˘sledky pfiinesla i studie PREDICT, srovnávající doxazosin, finasterid a kombinaci [11]. Nejvût‰í multicentrickou randomizovanou studií srovnávající kombinaãní léãbu (placebo, 5 mg finasteridu a 4 mg, resp. 8 mg doxazosinu) u 3 047 nemocn˘ch je studie MTOPS (Medical therapy of prostate symptoms). Tato studie prokázala, Ïe kombinace obou skupin léãiv je úãinnûj‰i neÏ podávání léãiva z kaÏdé skupiny samostatnû, pfiiãemÏ progrese BHP byla hodnocena jako zhor‰ení IPSS skóre o více neÏ 4, v˘skyt akutní moãové retence, pfiítomnost recidivující uroinfekce ãi hyperkreatininémie. Kombinaãní léãba α-blokátory a blokátory 5α-reduktázy byla v˘raznû úãinnûj‰í neÏ monoterapie v redukci rizika progrese BHP (66 % oproti 34 %). Riziko akutní retence a nutnost invazivní léãby (prostatektomie) byly rovnûÏ niωí pfii kombinované léãbû, dále i pfii podávání finasteridu, nikoliv v‰ak pfii podávání doxazosinu. V‰echny úãinné látky signifikantnû zlep‰ovaly IPSS, i zde byla kombinaãní léãba hodnoce-
na lépe neÏ monoterapie doxazosinem nebo finasteridem. Studie byla uzavfiena s tím, Ïe dlouhodobá kombinaãní léãba doxazosinem a finasteridem je bezpeãná a redukuje riziko klinické progrese BHP [14]. Novû se zkou‰ejí i reÏimy, kdy je α-blokátor po iniciální kombinaãní léãbû vysazen po nástupu úãinku léãby blokátorem 5α-reduktázy. Procento zhor‰ení nemocn˘ch po vysazení α-blokátoru bylo za 3 mûsíce 60 %, za 6 mûsícÛ 40 %, za 9 mûsícÛ 25 % a za 12 mûsícÛ jen 10 % [22]. Nemocní s mírn˘mi pfiíznaky BHP, IPSS do 7 ãi nemocní se stfiedními pfiíznaky, ktefií se s nimi dobfie vyrovnávají, mohou b˘t léãeni strategií watchful-waiting. Alfuzosin, doxazosin, tamsulosin i terazosin jsou vhodn˘mi léãivy v léãbû stfiednû závaÏné BHP. Aãkoliv se mírnû li‰í ve v˘skytu neÏádoucích úãinkÛ, terapeutickou úãinnost mají stejnou. Podání inhibitorÛ 5α-reduktázy je vhodné tam, kde je u nemocného prostata vy‰‰í hmotnosti. VÏdy je tfieba pacienty pouãit o moÏn˘ch neÏádoucích úãincích této léãby (sexuální dysfunkce) a sdûlit jim, Ïe tuto terapii je nutno podávat dlouhodobû. Léãba inhibitory 5α-reduktázy není vhodná k léãbû „mal˘ch" prostat. Kombinaãní léãba je naopak u „vût‰ích" prostat vysoce úãinná [2].
U tûchto pfiípravkÛ pÛsobí úãinnû fiada látek, které lze synteticky jen obtíÏnû definovat. Mimo ordinace urologa je tradiãnû ãesk˘m nemocn˘m doporuãován odvar z vrbovky malokvûté (Epilobium parviflorum Schreb) s prokazateln˘m antiseptick˘m a protizánûtliv˘m úãinkem na tkáÀ prostaty. Nejãetnûji zastoupen˘m fytoterapeutikem je extrakt ze slivonû africké (Pygeum africanum Hook), u nûhoÏ byl v experimentu prokázán vliv na prostatické rÛstové faktory, kter˘ tento extrakt inhibuje. Tak mÛÏe vést ke zmûnû morfologické sloÏky BHP. Extrakt z Pygeum africanum obsahuje standardní úãinné látky v pfiesnû mûfiitelném mnoÏství. Metaanal˘zou 18 randomizovan˘ch placebem kontrolovan˘ch studií s 2 939 nemocn˘mi bylo zji‰tûno, Ïe pÛsobí obdobné zlep‰ení symptomÛ BHP i uroflowmetrie jako finasterid, navíc s ménû v˘razn˘mi neÏádoucími úãinky. V léãbû BHP se dále pouÏívá β-sitosterol, kter˘ omezuje tvorbu prozánûtliv˘ch prostaglandinÛ a sniÏuje Ïilní kongesci v prostatické tkáni. Dal‰ími úãinn˘mi látkami mohou b˘t terpeny, mastné kyseliny a estery alkoholÛ s dlouh˘mi fietûzci. Rostlinné drogy lze kombinovat. Napfi. Urtica dioica + Serenoa repens vedou ke stejnému terapeutickému úãinku jako finasterid v hodnocení jak objektivních, tak subjektivních ukazatelÛ (UFM i IPSS), pfiiãemÏ rostlinné pfiípravky mají v˘znamnû ménû vedlej‰ích neÏádoucích úãinkÛ. OdpÛrci fytoterapie poukazují na deficit randomizovan˘ch studií. V USA jsou fytoterapeutika nabízena pouze jako potravinové doplÀky. Pfiistoupíme-li na moÏnost, Ïe tyto látky mohou zasáhnout do etiopatogeneze BHP, jak nûkteré experimentální práce dokládají, pak je
Přehledy-názory-diskuse
Statiny jsou inhibitory HMG-CoA reduktázy. Jsou siln˘mi inhibitory biosyntézy cholesterolu, mají pfiím˘ úãinek na buÀky endotelu a kromû ovlivÀování lipidového metabolismu je jejich racionální pouÏití i v léãbû BHP – zde relaxují hladkou svalovinu prostaty, sniÏují fibrózu mûch˘fie a prostaty, zvy‰ují apoptózu, sniÏují proliferaci prostatického stromatu a zvy‰ují prÛtok v dolních moãov˘ch cestách [16]. Z pÛvodních látek (simvastatin, mepatricin) byla zaznamenána pozitivní celková odpovûì u 40 % nemocn˘ch a ãásteãná klinická odpovûì ve 38 % pfiípadÛ. V nynûj‰í dobû je ve stadiu v klinického zkou‰ení atorvastatin, kter˘ má ovlivÀovat jak statickou, tak dynamickou sloÏku BHP, má rychl˘ nástup úãinku a terapeutické maximum po 4 t˘dnech léãby. I atorvastatin je hypolipidemikum sniÏující LDL cholesterol a zvy‰ující HDL cholesterol.
14 • 4 • 2004
otevfiená i otázka jejich „protektivního" podávání.
Přehledy-názory-diskuse
Závûr Souãasné doporuãení pro farmakoterapii BHP je léãit tak, aby se dosáhlo cíle. Chceme-li pouze zlep‰it pfiíznaky BHP, pak podáme α-blokátory. U pacientÛ s prostatou o hmotnosti 30–40 g a pfii hodnotách PSA mezi 1,4–2,0 ng/l mÛÏe pfiidání inhibitoru 5α-reduktázy oddálit, ãi dokonce zabránit dal‰í klinické progresi BHP. VÏdy je tfieba nemocného informovat o úãincích, rizicích i cenû medikamentózní léãby BHP [2]. Literatura [1] Andersson KE. The concept of uroselectivity. Eur Urol 1998;33(Suppl 2):7–11. [2] AUA practice guidelines committee: AUA guideline on management of benign prostatic hyperplasia, 2003. J Urol 2003;170:530–47. [3] Berry SJ, Coffey DS, Walsh PC, Ewing LL. The development of human benign prostatic hyperplasia with age. J Urol 1984;132:474–9. [4] Djavan B, Marberger M. A meta-analysis on the efficacy and tolerability of α1-adrenoceptor antagonists in patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic obstruction. Eur Urol 1999;36:1–13. [5] Gee WF, Holtgrewe HL, Blute ML, et al. American Urological Association Gallup survey: Changes in diagnosis and management of prostate cancer and benign prostatic hyperplasia and other praktice trends from 1994 to 1997. J Urol 1998;160:1804–7.
[8] Hofner K, Claes H, De Reijke TM, Folkestad B, Speakman MJ. Tamsulosin 0,4 mg once daily: effect on sexual function in patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic obstruction. Eur Urol 1999;36: 335–41. [9] Jacobsen SJ, Jacobson DJ, Girman CJ, et al, Natural history of prostatism – risk factors for acute urinary retention. J Urol 1997;158:481–7. [10] Kawaciuk I. O symptomatologii benigní hyperplazie prostaty. âeská urologie 1998;2:5–8. [11] Kirby RS, Roehrborn C, Boyle P, et al. Prospective european doxazosin and combination therapy study investigators. Efficacy and tolerability of doxazosin and finasteride, alone or in combination, in treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia: the Prospective european doxazosin and combination therapy (PREDICT) trial. Urology 2003;61:119–26. [12] Lepor H, Williford WO, Barry MJ, Haakenson C, Jones K. The impact of medical therapy on bother due to symptoms, quality of life and global outcome, and factors predicting response. Veterans affairs cooperative studies benign prostatic hyperplasia study group. J Urol 1998;160:1358–67. [13] McConnell JD, et al. Benign prostatic hyperplasia: Diagnosis and treatment: Clinical practice guideline No.8 Agency for health care policy and research. Public health service, US department of Health and human services, 1994. [14] McConnel JD, Roehrborn CG, Bautisa OM, et al. Medical therapy of prostatic symptoms (MTOPS) research group. The long-term effect of doxazosin, finasteride and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med 2003; 349:2449–51.
hyperplasia: impact on partners' quality of life. Eur Urol 2002;41:240–4; discussion 244–5. [17] Morávek P. Souãasn˘ stav diagnostiky a léãby BHP v âeské republice (pfiehledov˘ ãlánek). âeská urologie 2002;6:23–5. [18] National hospital ambulatory medical care survey – ER files, 1994, 1996,1998, 2000. [19] O'Leary MP, Roehrborn C, Andriole G, Nickel C, Boyle P, Hofner K. Improvements in benign prostatic hyperplasia-specific quality of life with dutasteride, the novel dual 5-α-reductase inhibitor. Br J Urol Int 2003;92:262–6. [20] Platz EA, Smith E, Curhan GC, et al. Prevalence of and racial/ethnic variation in lower urinary tract symptoms and noncancer prostate surgery in U.S.men. Urology 2002;59:877–83. [21] Roehrborn CG, Bruskewitz R, Nickel GC, et al. Urinary retention in patients with BHP treated with finasteride or placebo over 4 years. Characterization of patients and ultimate outcomes.The PLESS Study Group. (Proscar Long-Term Efficacy and Safety Study). Eur Urol 2000;37:528–36. [22] Roehrborn CG, Lepor H, Kirby R. Pharmacologic therapy of BHP. AUA Annual meeting, San Fransisco, 2004. [23] Rosette J, Perachino M, Thomas D, et al. Guidelines on benign prostatic hyperplasia, European Association of Urology, 2002. [24] Rossi C, Kortmann BB, Sonke GS, Floratos DL, Kiemeney LA, Wijkstra H, de la Rosette JJ. Alpha-blockade improves symptoms suggestive of bladder outlet obstruction but fails to relieve it. J Urol 2001;165:38–41. [25] Tanagho EA, McAninch JW. Smith‘s general Urology. 16th edition. Los Angeles: Lange Medical publication, 2004:367–72.
[6] Hanu‰ M. Benigní hyperplazie prostaty a terapie α-blokátory. Urologie pro praxi 2001;2: 197–200.
[15] Meigs JB, Mohr B, Barry MJ, et al. Risk factors for clinical benign prostatic hyperplasia in a community-based population of healthy aging men. J Clin Epidemiol 2001;54:935–44.
[26] Walden PD, Gerardi C, Lepor H. Localization and expression of the α1A-1, α-1B and α1D-adrenoceptors in hyperplastic and non-hyperplastic human prostate. J Urol 1999;161:635–40.
[7] Heimbach D, Müller SC. Treatment of benign prostatic hyperplasia with α1-adrenoreceptor antagonists. Urologe A 1997;36:18–34.
[16] Mitropoulos D, Anastasiou I, Giannopoulou C, Nikolopoulos P, Alamanis C, Zervas A, Dimopoulos C. Symptomatic benign prostate
[27] Wei JT, Calhou EA, Jacobsen SJ. Benign prostatic hyperplasia. European pharmacotherapy 2004;43–67.
