Přehledy-názory-diskuse

12 • 6 • 2002

Přehledy-názory-diskuse Struãn˘ pfiehled analgeticky úãinn˘ch léãiv pro klinickou praxi Doc. MUDr. Jaroslav Opavsk˘, CSc. Katedra fyzioterapie a algoterapie FTK UP, Olomouc; RRR Centrum léãby bolestiv˘ch stavÛ a pohybov˘ch poruch, Olomouc

Souhrn Opavsk˘ J. Struãn˘ pfiehled analgeticky úãinn˘ch léãiv pro klinickou praxi. Remedia 2002;12:409–423. Pro racionální farmakoterapii bolesti je uÏiteãná znalost patofyziologické klasifikace bolesti. U akutní bolesti je v popfiedí informativní hodnota bolestivé aference; podstatnû men‰í roli zde hrají faktory psychologické, z nich ãastûji úzkost. Volba medikamentózní terapie je podmínûna charakterem a intenzitou bolesti, kdy u akutních stavÛ se k potlaãení senzorickodiskriminaãní sloÏky bolesti niÏ‰í intenzity podávají neopioidní analgetika (jedno- nebo vícesloÏková). Pfii vy‰‰í intenzitû bolesti se ãasto kombinují s nûkter˘mi adjuvantními analgetiky nebo se slab‰ími opioidy k ovlivnûní také emoãní sloÏky. U siln˘ch akutních bolestí, u nichÏ je nutné ovlivnit obû uvedené komponenty bolesti, se podávají opioidní analgetika. SloÏitûj‰í situace je u bolestí chronick˘ch, kde je nutné rozli‰ovat, zda se jedná o bolest pfii nádorovém onemocnûní, nebo o bolest nenádorovou. Proto se u tûchto algick˘ch stavÛ pfiidávají k úãinn˘m analgetikÛm ãasto cílenû i farmaka pÛsobící odli‰n˘mi mechanismy a ovlivÀující pfiíznivû jejich emoãní, tzv. algothymickou komponentu. Pfii komplexním pfiístupu k terapii chronické bolesti nesmí b˘t jedin˘m cílem potlaãení bolesti jako nepfiíjemného proÏitku, n˘brÏ terapeutická snaha musí zahrnovat i úsilí o zlep‰ení kvality Ïivota nemocného. Ve farmakoterapii bolesti dominují analgetika-antipyretika, nesteroidní antiflogistika (antirevmatika), opioidní analgetika a tzv. adjuvantní analgetika. Klíãová slova: bolest – analgetika-antipyretika – nesteroidní antiflogistika (antirevmatika) – opioidní analgetika – adjuvantní analgetika.

Summary Opavsk˘ J. A concise review of the efficacy of analgesics used in clinical practice. Remedia 2002; 12:409–423. The knowledge of pathophysiological classification of pain is useful in implementing rational pharmacotherapy. In the case of acute pain, priority number one is the informative value of the painful afference; psychologic factors – most often anxiety – play a significantly less important role. The choice of drug Pharmacotherapy is preconditioned by the nature and intensity of pain. In the acute condition non-opioid drugs (single- or multi-component) are administered to suppress the sensoric component of pain of lower intensity. In cases of more severe pain, these drugs are often administered in combination with several adjuvant analgesics or with opioids of lower efficacy in order to influence the emotional component as well. In cases of severe acute pain which require both mentioned components to be influenced, opioid analgesics are administered. Chronic pain, however, represents a more complicated condition and it is necessary to differentiate if the pain is caused by a tumor or if it is of non-malignans origin. In these situations analgesics are intentionally combined with drugs acting by different mechanisms and which have a beneficial effect on the emotional, so-called algothymic, component. Within the complex approach to the treatment of chronic pain the sole objective should not be just the suppression of pain as an unpleasant sensation, but the therapeutic effort has to include also an effort to improve the patient’s quality of life. The dominating drugs in pain therapy are analgesics-antipyretics, non-steroidal anti-inflammatory drugs (antirheumatics), opioid analgesics and adjunct analgesics. Key words: pain – analgesics-antipyretics – non-steroidal anti-inflammatory (antirheumatic) drugs – opioid analgesics – adjuvant analgesics.

Úvod Bolest je multidimenzionální a mnohastupÀov˘ proces, jehoÏ úãinné ovlivnûní je jedním z hlavních cílÛ medicínsk˘ch aktivit. Definice pfiijatá Mezinárodní spoleãností pro studium bolesti (IASP) zachycuje její komplexnost potfiebnou pro její pochopení a racionální terapii a v ãeském pfiekladu zní: „Bolest je nepfiíjemn˘ smyslov˘ a emoãní proÏitek (záÏitek) spojen˘ se skuteã-

n˘m nebo potenciálním po‰kozením tkánû nebo popisovan˘ v˘razy pro takové po‰kození." PfiestoÏe ani tato definice nepostihuje ve‰kerou ‰ífii problematiky, je v˘stiÏná tím, Ïe zahrnuje jak smyslovou, tak i emoãní komponentu procesu zpracování bolestivé (nocicepãní) informace. K úspû‰nému potlaãení bolesti, zejména chronické, je totiÏ nutné pfiíznivû ovlivnit obû uvedené sloÏky, coÏ se vy-

uÏívalo jiÏ ve starovûku a stfiedovûku, kdy paleta uÏívan˘ch látek byla podstatnû chud‰í neÏ dnes. Jednalo se vût‰inou o podávání pfiípravkÛ z máku setého, konopí, blínu, durmanu, mandragory, ãemefiice ãerné [1] a o podávání vy‰‰ích dávek ethylalkoholu. Mírnûní algií bylo dosahováno za souãasného rozvoje úãinkÛ narkotick˘ch nebo delirantních, pfiiãemÏ k potlaãení nocicepce docházelo aÏ pfii v˘razném ovlivnûní

Stručný přehled analgeticky účinných léčiv pro klinickou praxi

409

12 • 6 • 2002

Tab. 1 FARMAKOLOGICKÉ OVLIVNùNÍ BOLESTI PODLE LOKALIZACE ÚâINKU (zjednodu‰ené schéma)

Tab. 2 PATOFYZIOLOGICKÁ TAXONOMIE BOLESTI

sníÏení aktivity nociceptorÛ

nociceptorová (nocicepãní)

lokální anestetika – povrchová a infiltraãní anestezie

neuropatická (periferní neurogenní)

neopioidní analgetika (analgetika-antipyretika a nesteroidní antirevmatika) – sníÏení produkce mediátorÛ bolesti a zánûtu; i dal‰í mechanismy

centrální neurogenní

ovlivnûní funkcí membrán nervov˘ch vláken

dysautonomní – s dysfunkcí sympatiku psychogenní

lokální anestetika

nespecifikovatelná

antiepileptika (antikonvulziva) podle [2] – Lindblom, 1993

antiarytmika β-blokátory pfieru‰ení vedení vzruchÛ nervov˘mi vlákny lokální anestetika – svodná anestezie potlaãení pfienosu nociceptivních vzruchÛ v zadních rozích mí‰ních – lokální aplikace (epidurální nebo intratekální) opioidní analgetika lokální anestetika clonidin – systémová aplikace opioidní analgetika úãinek v oblasti hypotalamo-limbické – s ovlivnûním algothymické (afektivní) sloÏky bolesti opioidní analgetika antidepresiva neuroleptika aktivace descendentního inhibiãního systému opioidní analgetika antidepresiva ovlivnûní na úrovni talamo-kortikální opioidní analgetika analgetika-antipyretika (nûkterá) nesteroidní antirevmatika (nûkterá)

stavu vûdomí. Obrovsk˘ pokrok fyziologie, biochemie a farmakologie v posledním století, zejména v posledních tfiiceti letech, v oblasti bolesti umoÏnil lep‰í pochopení úãinkÛ látek ze skupiny analgetik i z dal‰ích lékov˘ch skupin vyuÏívan˘ch rovnûÏ k mírnûní algick˘ch syndromÛ. Místa a mechanismy farmakologického ovlivnûní nocicepce a bolesti na rÛzn˘ch úrovních nervového systému zachycuje tab. 1. Pro racionální farmakoterapii bolesti je uÏiteãná znalost patofyziologické klasifikace bolesti podle Lindbloma, která je uvedena v tab. 2 [2]. (Tato klasifikace neuvádí jako samostatnou podskupinu bolest viscerální, která mÛÏe zahrnovat typy bolestí nociceptorov˘ch – synonymicky nocicepãních, dále periferních neurogenních a dysautonomních a jejich vzájemné kombinace.)

410

Poznámky k biochemii a neurofarmakologii bolesti Na periferní úrovni zpracování, tj. na úrovni nociceptorÛ, byly dlouho povaÏovány za hlavní algogenní substance histamin, acetylcholin, serotonin, substance P, bradykinin a dal‰í. Pozdûji zde byla objasnûna v˘znamná úloha prostaglandinÛ a leukotrienÛ a látek ovlivÀujících jejich syntézu [3]. Z uveden˘ch patfií mezi nejúãinnûj‰í endogenní algogenní látky bradykinin. K zesílení bolesti a k rozvoji alodynie a hyperalgezie dochází pfii jeho interakcích s prostaglandiny, cytokiny, histaminem a serotoninem [4]. Pfiínosem pro pochopení komplexnosti procesu nocicepce bylo zji‰tûní spoluúãasti bradykininu a prostaglandinÛ na vzniku bolestiv˘ch vzruchÛ v místû po‰kození nebo zánûtu, kde prostaglandiny senzitizují struktury na úãinky kininÛ i dal‰ích algo-


genních substancí. Posunutím znalostí o procesu nocicepce aÏ na receptorovou úroveÀ byly prÛkazy subtypÛ B1- a B2-receptorÛ pro bradykinin a objevení NK1-receptorÛ pro substanci P a receptoru NK2 pro neurokinin A [5] a vedle toho objev tzv. NMDA (N-methyl-D-aspartátov˘ch) receptorÛ pro excitaãnû pÛsobící neurotransmitery [6]. NMDA receptory se podílejí na rozvoji centrální senzitizace, proto se hledají jejich antagonisté [7]. Byla objasnûna i role oxidu dusnatého, kter˘ se podílí mimo jiné i na rozvoji hyperalgezie. U nádorov˘ch bolestí se na aktivaci nociceptorÛ podílí i endotelin-1 [8]. V primárních aferentních neuronech vedoucích informaci o bolestivém podnûtu mají velmi v˘znamnou úlohu napûÈovû závislé sodíkové kanály, které mohou b˘t ovlivÀovány jak endogennû – napfi. neurotrofními faktory [9, 10], tak i farmaky podávan˘mi cílenû k potlaãení zejména neurogenních bolestí. Na bolesti spojené s tepeln˘mi podnûty se podílí vanniloidní (kapsaicinov˘) receptor [11]. Na úrovni zakonãení senzitivních vláken i na vy‰‰ích úrovních v centrálním nervovém systému (CNS) ovlivÀuje práh nocicepce ionizované kalcium, na nûÏ je moÏné pÛsobit látkami z rÛzn˘ch lékov˘ch skupin, a tím zasahovat dal‰ím odli‰n˘m mechanismem do procesu zpracování bolesti. Zv˘‰ení intracelulárního kalcia bylo pozorováno po prostaglandinu E2 a bradykininu [12] a po aktivaci NMDA receptorÛ [13]. Na centrálním zpracování bolesti se v˘znamnû podílejí opioidní (dfiíve ne zcela správnû oznaãované jako morfinové nebo opiátové) receptory, které jsou v CNS umístûny spinálnû i supraspinálnû a dûlí se na podtypy, oznaãené písmeny fiecké abecedy – µ, κ, δ, σ, ε. Z nich nejpodrobnûji jsou prozkoumány subtypy µ, κ a δ. Jejich základní charakteristiky ukazuje tab. 3. Pozdûji bylo zji‰tûno, Ïe se na procesu nocicepce podílejí i biogenní aminy, vyskytující se v CNS. Jedná se o noradrenalin, serotonin, pfiípadnû i dopamin. Anatomicky jde o supraspinální struktury, z nichÏ (z oblasti nucleus caeruleus,

12 • 6 • 2002

resp. z oblasti nuclei raphé) sestupují tzv. descedentní inhibiãní systémy k zadním rohÛm mí‰ním, k zakonãením primárních aferentních vláken. Z funkãního hlediska jde o oblast oznaãovanou jako vrátkov˘ (hradlov˘) systém, kde dochází ke sloÏité interakci neuromediátorÛ a neuromodulátorÛ v procesu zpracování bolestivé informace. PÛvodnû relativnû jednoduchá pfiedstava o funkci tohoto systému, tj. ovlivÀování transmise bolestiv˘ch vzruchÛ do vy‰‰ích etáÏí CNS v závislosti na pomûru aferencí z tenk˘ch nebo siln˘ch vláken, byla pozdûji modifikována v dÛsledku nov˘ch neurochemick˘ch a neurofarmakologick˘ch poznatkÛ. Velmi citlivé biochemické a farmakologické ovlivÀování „hradla" je podmínûno sloÏitou a dosud ne zcela objasnûnou kooperací látek modulujících pfienos vzruchÛ pro bolest ze zakonãení primárních aferentních neuronÛ na neurony na nû navazující. Na neurotransmisi v zadních rozích mí‰ních se podílejí v˘znamnou mûrou neuropeptidy (napfi. substance P, neurokinin A, CGRP – calcitonin gene related peptide, enkefaliny a dal‰í). Vedle toho se zde uplatÀuje celá fiada látek jin˘ch, jako napfi. γ-aminomáselná kyselina (GABA), glutamová kyselina, biogenní aminy a dal‰í. Na procesu nocicepce se podílí rovnûÏ purinergní neurotransmise (zejména adenozin) [14], u níÏ byla pozornost zamûfiena pfiedev‰ím na P2X nociceptory a na hledání jejich antagonistÛ [15]. V souvislosti s potlaãováním bolesti se v posledních letech intenzivnû studuje v˘znam kannabinoidních látek [16] a cílenû jejich CB1 receptoru [17], u nichÏ se vedle centrálních úãinkÛ pfiedpokládají i úãinky periferní [18]. Vzhledem k dosud neobjasnûn˘m interakcím jednotliv˘ch neurotransmiterÛ a neuromodulátorÛ, navíc ãasto pro nespecifick˘ úãinek farmak na nû, se ve vût‰inû pfiípadÛ nedafií podávat samostatnû a cílenû antagonisty jednotliv˘ch algogenních substancí, a tím bolest potlaãovat. Ve vût‰inû pfiípadÛ jsou proto farmakoterapeutické zásahy v tûchto indikacích komplexnûj‰í a jsou objasnûny pouze ãásteãnû. Obdobnû sloÏitá, spí‰e v‰ak je‰tû sloÏitûj‰í, je situace v supraspinálním zpracování bolesti. Bylo prokázáno, Ïe i supraspinálnû dochází k interakcím úãinn˘ch látek. V˘znamná je kooperace substancí pÛsobících na opioidní receptory s noradrenergními a serotonergními systémy CNS, coÏ bylo potvrzeno mj. zv˘‰ením hladin metabolitÛ noradrenalinu a serotoninu v likvoru [19] po aplikaci opioidÛ. Tyto biochemické nálezy napomohly objasnit v˘znamnou úlohu biogenních aminÛ v procesu bolesti a jsou v souladu se zku‰enostmi o ãastûj‰ím v˘skytu algick˘ch syndromÛ u depresivních nemocn˘ch, nebo naopak o ãastûj‰ím v˘skytu

Tab. 3

ZÁKLADNÍ CHARAKTERISTIKY OPIOIDNÍCH RECEPTORÒ

receptor

funkce a úãinky

µ

analgezie spinální a supraspinální, dechová deprese, sedace, mióza, obstipace, bradykardie, hypotermie, euforizace, závislost

κ

analgezie spinální, sedace, dysforie

δ

analgezie spinální a stresová, dechová deprese, obstipace, sníÏení krevního tlaku

Tab. 4 ÚâINKY VYBRAN¯CH ANALGETIK-ANTIPYRETIK úãinek analgetick˘ u zánûtlivé bolesti

acidum acetylsalicylicum

paracetamolum

propyphenazonum

++

+

+

analgetick˘ u nezánûtlivé bolesti

+

+

+

antipyretick˘

+

+

+

protizánûtliv˘

++

+

antiagregaãní

++

+

ulcerace a krvácení z GIT

+

+

poruchy jaterních funkcí

+

+

analgetická nefropatie

±

±

± ±

riziko agranulocytózy alergické reakce

±

++

+ podle [28] – Hackenthal a Wörz, 1985

deprese u nemocn˘ch s chronickou bolestí. Pfieru‰it tento circulus vitiosus mÛÏe pouze komplexní ovlivnûní na více místech fietûzce procesu bolesti, z ãehoÏ vyplynula potfieba podávat farmaka z rÛzn˘ch lékov˘ch skupin s rÛzn˘mi místy zásahu. U akutní bolesti je v popfiedí informativní hodnota bolestivé (nocicepãní) aference; podstatnû men‰í roli zde hrají faktory psychologické, z nich ãastûji úzkost. Volba medikamentózní terapie je podmínûna charakterem a intenzitou bolesti, kdy u akutních stavÛ se k potlaãení senzorickodiskriminaãní sloÏky bolesti niÏ‰í intenzity podávají neopioidní analgetika (jedno- nebo vícesloÏková). Pfii vy‰‰í intenzitû bolesti se ãasto kombinují s nûkter˘mi adjuvantními analgetiky nebo se slab‰ími opioidy k ovlivnûní také emoãní sloÏky. U siln˘ch akutních bolestí, u nichÏ je nutné ovlivnit obû uvedené komponenty bolesti, se podávají opioidní analgetika. SloÏitûj‰í situace je u bolestí chronick˘ch, kde je nutné rozli‰ovat, zda se jedná o bolest pfii nádorovém onemocnûní, nebo o bolest nenádorovou. V obou tûchto pfiípadech je zapotfiebí vyuÏívat nejen znalostí farmakologick˘ch, n˘brÏ i znalostí o nemocném a jeho reaktivitû (tj. znalost psycholo-

gick˘ch faktorÛ), ponûvadÏ chronická bolest jiÏ není pouze symptomem, n˘brÏ syndromem sui generis. Proto se u tûchto algick˘ch stavÛ pfiidávají k úãinn˘m analgetikÛm ãasto cílenû i farmaka pÛsobící odli‰n˘mi mechanismy a ovlivÀující pfiíznivû jejich emoãní, tzv. algothymickou komponentu. Pfii komplexním pfiístupu k terapii chronické bolesti nesmí b˘t jedin˘m cílem potlaãení bolesti jako nepfiíjemného proÏitku, n˘brÏ terapeutická snaha musí zahrnovat i úsilí o zlep‰ení kvality Ïivota trpícího nemocného. K vyuÏití farmakologick˘ch poznatkÛ pro potfiebu farmakoterapie bolesti bude v následujícím textu podán rámcov˘ pfiehled o hlavních pouÏívan˘ch lékov˘ch skupinách, nûkter˘ch jejich vybran˘ch zástupcích a o moÏnostech kombinací léãiv. Vedle struãn˘ch charakteristik látek a údajÛ o Ïádoucích hlavních úãincích bude poukázáno i na nûkteré vedlej‰í neÏádoucí úãinky (NÚ) tûchto léãiv.

Lékové skupiny ve farmakoterapii bolesti Hlavní pozornost bude zamûfiena na nejznámûj‰í skupiny farmak s analgetick˘mi úãinky, kam se tradiãnû zafiazují analgetika-antipyretika, nesteroidní antiflogistika (antirevmatika) a opioidní


411

12 • 6 • 2002

Tab. 5 ROZDùLENÍ NESTEROIDNÍCH ANTIREVMATIK (neselektivních inhibitorÛ cyklooxygenázy) deriváty kyseliny salicylové deriváty kyseliny octové deriváty kyseliny propionové deriváty kyseliny antranilové (fenamáty) pyrazolidiny oxikamy

Tab. 6 ROZDùLENÍ OPIOIDÒ PODLE VZTAHU K µ-RECEPTORÒM agonisté µ-receptorÛ morfin codein dihydrocodein oxycodon methadon fentanyl alfentanil

ostatní

sufentanil tilidin

analgetika. Vedle toho budou struãnû charakterizovány i skupiny nebo samostatné látky, které do tûchto skupin nespadají, v˘znamnû v‰ak pfiispívají k ovlivÀování rÛzn˘ch komponent bolesti, a to jak pfii podání samotném, tak i v kombinacích s analgetiky. Tato léãiva se proto oznaãují jako tzv. adjuvantní analgetika. V dal‰ím textu nebudou podrobnûji probírány látky s anestetick˘mi úãinky, tzv. celková anestetika, ani látky reverzibilnû blokující pfienos nociceptivních vzruchÛ nervov˘mi vlákny, tj. lokální anestetika. RovnûÏ nebude vûnována pozornost speciální problematice bolestí hlavy ani otázce farmakoterapie migrény, kde odkazuji na práce zamûfiené na tuto problematiku [20,21], které pfiesahují rámec pfiíspûvku. Analgetika-antipyretika NejbûÏnûji dostupn˘mi prostfiedky k potlaãení jak akutních, tak i nûkter˘ch chronick˘ch bolestí jsou analgetikaantipyretika, coÏ jsou léãiva, která potlaãují nebo sniÏují vnímání bolesti, aniÏ by v˘raznûji ovlivÀovala vûdomí a schopnost vnímání. K oznaãení této skupiny se pouÏívá i dal‰ích synonym, jako napfi. nenarkotická analgetika, prostá analgetika, bûÏná analgetika a periferní analgetika. Oznaãení periferní analgetika se stalo v souvislosti se získan˘mi poznatky nepfiesn˘m a zavádûjícím. Byla pfiedloÏena fiada experimentálních údajÛ i o centrálních úãincích tûchto látek. Centrální pÛsobení se odehrává na rÛzn˘ch spinálních nebo supraspinálních úrovních odli‰n˘mi mechanismy, jak bylo prokázáno napfi. pro kyselinu acetylsalicylovou (acidum acetylsalicylicum, ASA), lysin salicylát a paracetamol [22,23,24]. Mezi analgetika-antipyretika se podle chemického sloÏení zafiazují deriváty kyseliny salicylové, pyrazolonu a anilinu. (Dfiíve se sem zafiazoval je‰tû chinin, u nûhoÏ v‰ak pfievládaly úãinky antipyretické.) První dvû zde uvedené skupiny se nûkdy zafiazují i mezi nesteroidní antiflogistika, klinicky ãasto ozna-

412

tramadol parciální agonisté µ-receptorÛ buprenorphin agonisté κ-receptorÛ a antagonisté µ-receptorÛ pentazocin butorphanol nalbuphin antagonisté µ-receptorÛ naloxon naltrexon

ãovaná jako nesteroidní antirevmatika (NSA), kde se v‰ak protizánûtlivé úãinky objevují aÏ pfii jejich vysokém dávkování. Hlavním reprezentantem analgetik-antipyretik je acetylsalicylová kyselina (ASA). Její zavedení do praxe jiÏ na konci pfiedminulého století znamenalo v˘znamné roz‰ífiení terapeutick˘ch moÏností nejen v potlaãení febrilií, n˘brÏ i algick˘ch stavÛ. V období pfied objasnûním v˘znamu eikosanoidÛ se úãinky analgetik-antipyretik i nesteroidních antiflogistik vysvûtlovaly inhibicí tvorby mediátorÛ zánûtlivé bolesti a zánûtu i fiadou dal‰ích mechanismÛ, jejichÏ pfiehled podal v na‰í literatufie Lenfeld [25]. Objasnûní mechanismu úãinku tûchto látek inhibicí cyklooxygenázy [3] v˘znamnû pfiispûlo k objasnûní analgetick˘ch i protizánûtliv˘ch úãinkÛ obou tûchto lékov˘ch skupin. V fiadû pfiípadÛ zásah do metabolismu kyseliny arachidonové nevysvûtluje plnû v‰echny úãinky. Inhibice tvorby prostaglandinÛ v‰ak podmiÀuje i rozvoj celé fiady vedlej‰ích NÚ látek z tûchto skupin. V˘znamn˘m posunem v posuzování analgetick˘ch, protizánûtliv˘ch i neÏádoucích úãinkÛ byl objev dvou izoforem cyklooxygenázy, oznaãen˘ch jako cyklooxygenáza 1 (COX-1) a cyklooxygenáza 2 (COX-2). První z nich se oznaãuje jako konstituãní a je dávána do souvislosti s fyziologick˘mi pochody,


COX-2 se oznaãuje jako indukovatelná, ve vztahu s procesem zánûtu. Z neÏádoucích úãinkÛ léãiv této skupiny jsou zfiejmû nejãetnûj‰í postiÏení gastrointestinálního traktu (GIT), kde se vedle rozvoje Ïaludeãního a stfievního dyskomfortu mohou objevovat i závaÏné NÚ, k nimÏ patfií pfiedev‰ím vznik peptick˘ch vfiedÛ, jejich perforace a krvácení z GIT. Na jejich rozvoji se podílí inhibice COX-1. Dal‰í NÚ se t˘kají d˘chacího systému; po podání tûchto látek mÛÏe dojít k vyvolání bronchospasmu (kde není dosud zcela jednoznaãnû posouzena úloha relativní pfievahy leukotrienÛ) nebo k provokaci vlastních astmatick˘ch záchvatÛ. Nelze opomenout nepfiíznivé pÛsobení na ledviny, kde byly prokázány poruchy hemodynamiky, ze závaÏn˘ch pak i papilární nekróza. Z NÚ, které se t˘kají nejen salicylátÛ, n˘brÏ i vût‰iny klasick˘ch nesteroidních antiflogistik, je nutné rovnûÏ upozornit i na neurotoxické a ototoxické úãinky, rÛzné typy koÏních reakcí, hematologické zmûny a poruchy jaterních funkcí. Analgetické úãinky hlavního zástupce analgetik-antipyretik ze skupiny salicylátÛ – ASA – se objevují jiÏ pfii niÏ‰ích dávkách neÏ úãinky antiflogistické (tyto obvykle aÏ po dávkách vy‰‰ích neÏ 3 g za den). Antipyretické úãinky nastupují uÏ pfii bûÏném dávkování, tj. 500 mg v jednotlivé dávce. Pro potlaãení bolesti se doporuãuje dávka ponûkud vy‰‰í, kde se pro dosaÏení analgetického úãinku doporuãuje jednotlivá dávka ASA kolem 650 mg, tj. o 150 mg vy‰‰í neÏ nejobvyklej‰í jednotlivá dávka 500 mg v bûÏnû dostupn˘ch hromadnû vyrábûn˘ch léãiv˘ch pfiípravcích (HVLP), jako jsou napfi. Acylpyrin nebo Aspirin. Limitujícím faktorem analgetického úãinku ASA, jakoÏ i dal‰ích analgetik-antipyretik i nesteroidních antiflogistik, je v‰ak tzv. stropov˘ (ceiling) efekt, kdy pfii zvy‰ování dávek nad nejvy‰‰í doporuãenou jednotlivou nebo denní dávku (dms nebo dmd) jiÏ nedochází k dal‰ímu zesilování protibolestiv˘ch úãinkÛ, ale v˘raznû se rozvíjejí neÏádoucí úãinky. Pfiínosem HVLP obsahujících ASA z hlediska rychlosti nástupu úãinku byla pfiíprava efervescentních forem, u kter˘ch úãinky nastupují i za ménû neÏ 30 minut. RovnûÏ rychl˘ nástup úãinku, spolu se sníÏením dráÏdivého úãinku na sliznici trávicího systému, má ASA ve formû Ïv˘kacích tablet. Doba analgetického úãinku obvykl˘ch terapeutick˘ch dávek ASA je kolem 4 hodin. Vzhledem k jejímu krátkému biologickému poloãasu byly snahy o pfiípravu salicylátÛ s odli‰nou farmakokinetikou. Roz‰ífiení terapeutick˘ch moÏností u akutních algick˘ch syndromÛ pfiinesla pfiíprava analgeticky úãinnûj‰ích (ve srovnání se salicylanem sodn˘m) parenterálnû aplikovateln˘ch lékov˘ch forem salicylátÛ.

12 • 6 • 2002

Jednou z nich je lysin acetylsalicylát. Ke sníÏení iritace GIT byly pfiipraveny pufrované formy ASA, u nichÏ je v‰ak obvykle sníÏen analgetick˘ úãinek v dÛsledku zmûny absorpce. ZávaÏn˘m omezením podávání nejen ASA, n˘brÏ i prakticky celého spektra nesteroidních antiflogistik (antirevmatik), je vznik alergie na salicyláty. Tato alergie se obvykle net˘ká pouze vlastní skupiny salicylátÛ, n˘brÏ i chemicky nûkdy dosti odli‰n˘ch antiflogistik, u nichÏ nemÛÏeme jednodu‰e nebo jednoznaãnû vylouãit moÏnost tzv. zkfiíÏené alergizace. Dal‰í skupinou analgetik-antipyretik i nesteroidních antiflogistik jsou pyrazolonové deriváty. Tyto látky mají jiÏ svÛj zenit podávání za sebou, nikoliv pro nízkou úãinnost, n˘brÏ pro fiadu závaÏn˘ch NÚ, z nichÏ nejv˘znamnûj‰ími jsou hematotoxicita a riziko kancerogenity ze vznikajících nitrosaminÛ. Z dal‰ích NÚ je nutné u této skupiny upozornit na úãinky hepatotoxické, nefrologické a neurotoxické, u dûtí i na moÏnost vzniku kfieãov˘ch stavÛ. Po dlouhou dobu byl jedním z nejãastûji podávan˘ch derivátÛ pyrazolonu aminophenazon (amidopyrin), kter˘ vykazoval prakticky celé spektrum v˘‰e uveden˘ch NÚ, a proto se hledaly a pfiipravovaly látky dal‰í, se sníÏen˘m rizikem jejich vzniku. V souãasné dobû se zástupci této skupiny pouÏívají ãastûji v kombinovan˘ch analgetikách nebo ve spasmoanalgetikách. Z nich jsou nejroz‰ífienûj‰í metamizol (noramidopyrin) a propyphenazon. U tûchto látek je sníÏené riziko kancerogenity. Je zlep‰ena i jejich tolerance, pfiestoÏe v˘raznûj‰í analgetické úãinky ve srovnání s dfiíve uÏívan˘mi léãivy z této skupiny nebyly prokázány. Pfiípady závislosti na derivátech pyrazolonu se dávaly do souvislosti s jejich centrálním pÛsobením, stejnû tak jako s psychotropními úãinky dal‰ích látek (analgetik i farmak jin˘ch skupin) ve star‰ích kombinovan˘ch specialitách. (Byly to napfi. pfiípravky SpasmoEunalgit a Spasmoveralgin, u nichÏ bylo moÏné hovofiit o polypragmazii.) Z hlediska souãasn˘ch znalostí o rizicích látek z této skupiny lze doporuãit pouze jejich krátkodobé podávání u akutnû vznikl˘ch nebo u opakujících se krátce trvajících bolestiv˘ch stavÛ, u kter˘ch se pfiedpokládá jejich zvládnutí a ústup bûhem nûkolika dnÛ. Deriváty anilinu se ponûkud li‰í sv˘m spektrem úãinkÛ od dal‰ích analgetikantipyretik. NepÛsobí protizánûtlivû, protoÏe neinhibují cyklooxygenázu (prostaglandinsyntázu) na periferii, n˘brÏ pouze v CNS. Proto vykazují pfii samostatném podání niÏ‰í úãinnost u zánûtliv˘ch bolestí. Jejich centrální analgetick˘ úãinek je v‰ak zfiejmû ‰ir‰í, neboÈ byly získány dÛkazy o tom, Ïe jejich spinální antinocepãní úãinek je

zprostfiedkován i nepfiím˘m pÛsobením na subtyp serotoninov˘ch receptorÛ – 5-HT3 [23]. ·irokou oblibu pfiípravkÛ obsahujících phenacetin, jako klasického pfiedstavitele této skupiny, pfiinesl v minulosti jeho úãinek na psychické ladûní, zejména projevy euforizace. Ani ‰iroké spektrum NÚ nebylo pro osoby s chronick˘m algick˘m syndromem dostateãn˘m mementem pfied zneuÏíváním pfiípravkÛ obsahujících toto léãivo. Z toho dÛvodu bylo nutné ukonãit registraci velkého poãtu HVLP obsahujících phenacetin, a to zejména pro zvy‰ování poãtu nemocn˘ch s intersticiální nefritidou, která byla dfiíve, ne zcela pfiesnû, oznaãována jako „fenacetinová ledvina", a dále pro vysokou incidenci karcinomu moãov˘ch cest u osob uÏívajících toto léãivo [26]. Nebezpeãné bylo to, Ïe se dÛsledky rizika objevovaly vesmûs aÏ po dlouhodobém podávání a Ïe riziko bylo tzv. kumulativní. Problematika intersticiální nefritidy v‰ak není podmínûna jednoznaãnû a v˘hradnû tímto anilinov˘m derivátem, n˘brÏ i dal‰ími látkami ze skupin analgetik-antipyretik a nesteroidních antiflogistik, respektive jejich kombinacemi, proto se postiÏení ledvin nyní oznaãuje jako „analgetická nefropatie". Moderní preskripce postupnû eliminuje, v souladu se zásadami úãelné farmakoterapie, phenacetin a deriváty pyrazolonu i z analgetick˘ch kombinací pfiipravovan˘ch magistraliter. Zejména ãetné a závaÏné NÚ pÛvodního hlavního zástupce derivátÛ anilinu vedly k zavedení paracetamolu (acetaminofenu) do praxe. Jde o metabolit phenacetinu, kter˘ má v˘znamnû potlaãeny nefrotoxické úãinky i schopnost vyvolávat methememoglobinémii. Jeho antinocicepãní úãinky jsou zprostfiedkovány nejen úãinkem na 5-HT3, n˘brÏ i prostfiednictvím descendentního inhibiãního systému a na spinální úrovni inhibuje substanci P a NMDA-receptory [27]. Z klinického hlediska je u paracetamolu v˘hodné i zfietelnû niÏ‰í riziko rozvoje alergií – napfi. ve srovnání s ASA. Proto se v fiadû zemí stal paracetamol obecnû uÏívan˘m analgetikem bûÏné potfieby, pfiiãemÏ i NÚ na GIT jsou niÏ‰í oproti skupinû derivátÛ kyseliny salicylové. ZávaÏné je v‰ak riziko hepatotoxicity, které závisí na dávce podaného paracetamolu a které se v˘znamnû zvy‰uje od dávky 5 g za den. Doba úãinku bûÏné terapeutické dávky paracetamolu (500–650 mg) trvá asi 4–5 hodin. U nemocn˘ch vy‰‰ích vûkov˘ch kategorií se pozorovalo prodlouÏení jeho biologického poloãasu eliminace, coÏ u nich zvy‰uje riziko intoxikace. Vedle paracetamolu lze v terapii bolesti pouÏít i jeho prodrug (proléãivo) k injekãní aplikaci. Touto látkou je pro-

Tab. 7 ZPÒSOBY APLIKACE OPIOIDNÍCH ANALGETIK perorální subkutánní intramuskulární intravenózní subkutánní pomocí pumpy – napfi. morfin sublinguální – napfi. buprenorphin nazální – napfi. fentanyl, butorphanol rektální – napfi. morfin transdermální – fentanyl epidurální – napfi. morfin, fentanyl, sufentanil intratekální – napfi. morfin intracerebroventrikulární – morfin intratracheální – napfi. fentanyl iterpleurální – napfi. fentanyl

pacetamol, jehoÏ dávka 2 g má srovnateln˘ úãinek s 10 mg parenterálnû podaného morfinu (morphinu). Porovnávání terapeutick˘ch úãinkÛ a NÚ zástupcÛ tfií skupin analgetik-antipyretik je uvedeno v tab. 4 [28]. PfiestoÏe spektra nejãetnûji uÏívan˘ch léãiv se postupnû mûní, v minul˘ch dvou dekádách se mezi farmaka s nejvy‰‰ím poãtem vydan˘ch balení fiadila analgetika-antipyretika, jak o tom svûdãí mj. údaje ze Slovenska z roku 1990, kdy mezi prvními dvaceti HVLP podle poãtu balení bylo devût pfiípravkÛ z této skupiny, resp. jeden zástupce spasmoanalgetik [29]. V USA obsadila poãátkem devadesát˘ch let skupina analgetik mezi volnû prodejn˘mi léãivy (OTC – z angl. „pfies pult") první místo s trÏbou více neÏ 2 miliardy USD. Kombinovaná analgetika Monokomponentní analgetika nepfiiná‰ela vÏdy zcela uspokojiv˘ úãinek. To vedlo k nesãetn˘m snahám o vytvofiení kombinací, které by sv˘mi úãinky pfiekonaly samostatnû podávaná léãiva. V prÛbûhu dlouhé fiady let se skuteãnû podafiilo vytvofiit kombinace, které dosáhly i ‰iroké obliby, av‰ak vût‰ina z nich byla posléze z terapie stahována, a to buì pro riziko NÚ, nebo pro riziko vzniku závislosti. Negativní zku‰enosti s celou fiadou farmak varují pfied nekritick˘m podáváním nejúãinnûj‰ích látek, bez ohledu na neÏádoucí úãinky. Proto se hovofií o vztahu mezi prospûchem na stranû jedné a riziky na stranû druhé (tzv. benefit-risk relation). Je potfiebné zvaÏovat a znát i rÛzné mechanismy vzniku NÚ farmakoterapie [30]. Respektování tûchto zásad se t˘ká


413

12 • 6 • 2002

nejen volby HVLP, n˘brÏ i nyní mnohem vzácnûji pfiedepisovan˘ch léãiv˘ch pfiípravkÛ pfiipravovan˘ch magistraliter. Není racionální podávat v kombinaci léãiva z téÏe farmakologické skupiny nebo pÛsobící stejn˘m mechanismem. Jak jiÏ bylo upozornûno v úvodní ãásti textu, mají b˘t do kombinací zafiazována léãiva pÛsobící odli‰n˘mi mechanismy a na rÛzn˘ch úrovních procesu nocicepce. To je dÛleÏité zejména tam, kde se jedná o více neÏ jeden ze základních typÛ bolesti. RovnûÏ se nepovaÏuje za vhodné podávat spolu s analgetiky látky indikující jaterní enzymy nebo tlumící funkci fiady transmisních systémÛ v CNS. V minulosti obsahovalo mnoho kombinovan˘ch analgetik barbituráty, které jsou v‰ak v poslední dekádû z léãebné palety z v˘‰e uveden˘ch dÛvodÛ postupnû eliminovány. Pfiesto byly popsány a objasnûny pfiíznivé zku‰enosti s barbituráty v léãbû bolesti, kdy bylo experimentálnû zji‰tûno, Ïe mohou zabraÀovat vzniku hyperalgezie [31] a Ïe pÛsobí jako antagonisté receptorÛ (AMPA) pro excitaãní aminokyseliny. V˘znam kofeinu (coffeinu) v kombinacích není dosud hodnocen jednoznaãnû. PfiestoÏe v˘sledky nûkter˘ch prací nesvûdãí pro zesílení analgetického úãinku po pfiidání kofeinu k analgetikÛm-antipyretikÛm [32], klinické zku‰enosti, dlouhotrvající obliba tûchto pfiípravkÛ mezi pacienty i v˘sledky jin˘ch studií ukazují, Ïe kofein zvy‰uje analgetick˘ úãinek oproti samotnému základnímu farmaku pfiibliÏnû 1,4–1,6krát [33]. Jeho vliv lze vysvûtlit jak z hlediska farmakodynamického, tak i farmakokinetického – zde zrychlením absorpce základního analgetika a urychlením nástupu jeho úãinku. V posledním desetiletí lze pozorovat jednoznaãnou tendenci k eliminaci látek s toxick˘mi úãinky na kostní dfieÀ a krvetvorbu a látek s rizikem kancerogeneze, coÏ se vztahuje pfiedev‰ím na skupinu pyrazolonÛ. Hlediskem omezujícím podávání vysoce úãinn˘ch látek je schopnost navozovat euforii, a tím i následnû zvy‰ovat riziko vzniku závislosti, coÏ platilo napfi. pro phenacetin a barbituráty. Za látky objektivnû zesilující úãinky kombinací se povaÏují tzv. slabé opioidy (napfi. codein), které vhodn˘m zpÛsobem doplÀují v˘razn˘ periferní úãinek analgetik-antipyretik vlastním hlavním úãinkem centrálním, pfiestoÏe i pro nû platí riziko vzniku závislosti ãi rozvoje ‰irokého spektra NÚ. Novûji se kombinují periferní analgetika s tramadolem [34], pfiípadnû s jin˘mi opioidy [35], z nichÏ napfi. u dextromethorphanu se pfiedpokládá vyuÏití i jeho antagonistického úãinku na NMDA receptory. Centrální myorelaxancia, patfiící téÏ do skupiny trankvilizérÛ (napfi. guaifene-

414

sin), mohou b˘t v kombinacích prospû‰ná pfiedev‰ím v ãasn˘ch stadiích vertebrogennû podmínûn˘ch bolestí, spojen˘ch se svalov˘mi spasmy. Jejich zavedení do praxe v‰ak nevytlaãilo oãekávan˘m zpÛsobem star‰í kombinované HVLP. Benzodiazepiny nejsou do analgetick˘ch kombinací vhodné pfiedev‰ím pro riziko rozvoje závislosti. I pfies dostateãnou ‰ífii spektra dostupn˘ch analgetick˘ch kombinací a zdánlivou pestrost v zastoupení jednotliv˘ch sloÏek vyplyne pfii podrobnûj‰ím hodnocení, Ïe se jedná v podstatû o stereotypní kombinace, pouÏívané vesmûs po dlouhou fiadu let. Z hlediska nemocn˘ch mÛÏe b˘t i u kombinovan˘ch HVLP povaÏován za pfiínos vznik pfiípravkÛ s rychlej‰í farmakokinetikou, protoÏe rychlost nástupu analgezie patfií mezi v˘znamná kritéria v˘bûru léãiv k potlaãení bolestí. Nesteroidní antiflogistika (antirevmatika) Dal‰í v˘znamnou skupinou látek pouÏívan˘ch pfiedev‰ím v revmatologii, a to k potlaãení tzv. zánûtlivé bolesti, jsou nesteroidní antiflogistika – NSA (nonsteroidal anti-inflammatory drugs – NSAIDs), klinicky ãasto oznaãovaná jako nesteroidní antirevmatika (NA, NSAR). Jde o skupinu látek, jejíÏ první zástupci byli známi jiÏ od konce 19. století, kdy byl pfiipraven phenazon (znám˘ téÏ jako antipyrin) a následnû aminophenazon (synonymicky amidopyrin). Obû látky patfií do skupiny derivátÛ pyrazolonu. Dal‰í v˘voj pfiinesl slouãeniny chemicky znaãnû odli‰né, takÏe v dne‰ní dobû se skupina NSA skládá z chemicky heterogenních podskupin, které se li‰í jednak úãinností, jednak farmakokinetikou, jakoÏ i nûkter˘mi sv˘mi NÚ. Existuje celá fiada jejich klasifikací, z nichÏ pro potfiebu praxe dostaãuje dûlení klasick˘ch NSA uvedené v tab. 5. Klasická nesteroidní antiflogistika jsou ve vût‰inû pfiípadÛ slab˘mi kyselinami s velmi dobrou absorpcí, s mal˘m distribuãním objemem, které jsou vysoce vázány na plazmatické bílkoviny a schopny se kumulovat v kyselém prostfiedí, napfi. v místû zánûtu. Tûmto látkám je spoleãná schopnost inhibovat syntézu prostaglandinÛ pÛsobením na obû izoformy cyklooxygenázy (COX-1 i COX-2). Rozdíly v pomûru selektivity k COX-2 a COX-1 se v‰ak mezi nimi v˘raznû li‰í, kdy se Ïádoucím nízk˘m hodnotám tohoto pomûru blíÏí diclofenac, zatímco zfietelnû vy‰‰í hodnoty vykazují napfi. indometacin nebo piroxicam. V˘znamnou zmûnou ve farmakoterapii je skuteãnost, Ïe NSA pfiestala b˘t vyhrazena pro okruh chorob, u nichÏ byla podávána cílenû patogeneticky, tj. pfiedev‰ím u revmatick˘ch chorob, a pfiiblíÏila se k analgetikÛm, kam patfii-


li jejich první zástupci – deriváty pyrazolonÛ. K tomuto posunu do‰lo z nûkolika dÛvodÛ. Analgetick˘ úãinek NSA nastupuje vût‰inou zfietelnû rychleji neÏ úãinek antiflogistick˘, navíc jsou NSA schopna úspû‰nû potlaãovat bolesti rÛzné etiologie, a to i nezánûtlivého pÛvodu. Jako pfiíklad lze uvést pfiíznivé úãinky u nûkter˘ch neuralgií, viscerálních bolestí a v neposlední fiadû migrén. Zde se úãastní i centrální mechanismy potlaãující nocicepci, coÏ bylo experimentálnû prokázáno pro celou fiadu látek. Diclofenac a pirprofen zvy‰ují u pokusn˘ch zvífiat koncentraci β-endorfinu v CNS [36]. Centrální antinociceptivní úãinky byly pozorovány po intratekální aplikaci (vyluãující úãinky na nociceptory) ibuprofenu a ketorolacu [24]. Nûkterá NSA mají i vlastní centrální analgetické úãinky vyvolané jin˘mi mechanismy neÏ inhibicí syntézy prostaglandinÛ [37]. Pro klinickou praxi je Ïádoucí mít na zfieteli, Ïe mÛÏe existovat disociace mezi analgetick˘m a protizánûtliv˘m úãinkem NSA [38]. Podle toho, zda se jedná spí‰e o potlaãení bolesti, nebo zánûtu, je nutné volit pfiíslu‰né NSA. V˘znam správné volby se zvy‰uje v situacích, kde se pfiedpokládá dlouhodobûj‰í podávání NSA. Vzhledem k vesmûs vysoké vazbû na plazmatické bílkoviny mÛÏe dojít kompeticí s dal‰í vysokovaznou látkou k farmakokinetické interakci, kdy volná frakce NSA nebo jeho metabolitu mÛÏe podmínit rozvoj intoxikace. Toto riziko se zvy‰uje pfii nevhodném dávkovacím schématu, kdy nezbytn˘m pfiedpokladem racionální farmakoterapie bolestí i zánûtliv˘ch revmatick˘ch projevÛ je znalost doby trvání analgetického (hypalgetického) úãinku a znalost doby biologického poloãasu (t1/2). Zv˘‰ené riziko interakcí lze oãekávat v situacích, kdy nemocn˘ uÏívá ‰ir‰í medikamentózní paletu, coÏ b˘vá obvykle ve vy‰‰ích vûkov˘ch skupinách. Proto je potfiebné znát i moÏné zmûny biologického poloãasu léãiv v závislosti na vûku. Bylo zji‰tûno, Ïe k prodlouÏení biologického poloãasu dochází u star‰ích osob u diflunisalu a ketoprofenu, zatímco bez ovlivnûní zÛstávají diclofenac, flurbiprofen, indometacin a piroxicam [39]. Poslední uvedená látka (piroxicam) mÛÏe slouÏit jako pfiíklad, kdy modifikace základní molekuly (vazbou na ß-cyklodextrin) vede k v˘raznému zrychlení absorce, zv˘‰ení biologické dostupnosti a urychlení nástupu analgetického úãinku. DosaÏená zmûna farmakokinetiky vedla k tomu, Ïe se zaãala pouÏívat nejen jako úãinné NSA s dlouhotrvajícím úãinkem, n˘brÏ nûkdy nesprávnû jako analgetikum u bolestí bez zánûtlivé sloÏky nebo po‰kození tkánû. ¤adû NÚ klasick˘ch NSA by bylo moÏné v pfiípadû dobré compliance

12 • 6 • 2002

mezi nemocn˘m a jeho lékafiem pfiedejít, protoÏe z praxe je známo, Ïe zejména u analgetik a nesteroidních antiflogistik se jedná ãasto o non-compliance ze strany pacienta, typu „pfiíli‰ mnoho a pfiíli‰ ãasto". Jejím dÛsledkem b˘vá i opomíjené riziko vzniku hyperalgezie, coÏ vede k dal‰ímu zvy‰ování dávek, a tím vzniká tûÏko fie‰iteln˘ circulus vitiosus. Ke zvy‰ování dávek v‰ak nevede pouze hyperalgezie, n˘brÏ i rozvoj tolerance, která se objevuje po dlouhodobém pravidelném uÏívání tûchto farmak. Dal‰ími dÛvody pro zvy‰ování dávek je indukce mikrosomálních enzymÛ s následn˘m zrychlen˘m odbouráváním podan˘ch léãiv. V neposlední fiadû vede ke zvy‰ování dávek i reálná potfieba nemocného zmírnit bolest do té doby neuspokojivû potlaãovanou uÏívan˘m pfiípravkem. Zde se jedná o závaÏnou problematiku interindividuálních rozdílÛ v reakcích na látky téÏe chemické skupiny, které jsou podmínûny jak farmakokinetick˘mi a farmakodynamick˘mi odli‰nostmi na stranû léãiva, tak odli‰nostmi v reaktivitû léãeného organismu [40]. V praxi ãasto dochází k víceménû pau‰álnímu pfiedepisování látek, kter˘m lékafi v dané dobû „vûfií" a nerespektuje pfiitom fakt, Ïe nemocní jsou schopni „své" analgetikum nebo NSA rozpoznat a preferovat. Jedním z kritérií úspû‰né volby NSA je pfiitom vedle klinického a laboratorního nálezu i doba, po kterou je nemocn˘ s látkou spokojen a je ochoten ji uÏívat [41]. Pro srovnání úãinnosti jednotliv˘ch analgetik a NSA slouÏí ukazatel „number-needed-to-treat" (NNT), tj. zji‰tûní potfiebného poãtu osob, jimÏ je podáván dan˘ lék, aby u jedné osoby tohoto souboru do‰lo k dosaÏení Ïádoucího úãinku (sníÏení intenzity bolesti o 50 %). âím niÏ‰í je hodnota ukazatele, tím vy‰‰í je úãinnost zkoumaného léãiva. Jedním z novûj‰ích aspektÛ ovlivÀujících zpÛsob podávání farmak, vãetnû NSA, je i tzv. chronofarmakologie, kdy se v praxi postupnû zaãíná vyuÏívat její souãást – chronofarmakokinetika, tj. hodnocení farmakokinetick˘ch parametrÛ v závislosti na dobû podané látky. Chronofarmakologické poznatky pfiispívají i k urãení zásad optimálního reÏimu podávání, správného ãasování a urãování dávek. Pro ibuprofen bylo pfiekvapivû zji‰tûno, Ïe vy‰‰í noãní dávka zhor‰ovala kvalitu spánku, coÏ nemocní i pfies potlaãení bolestí pociÈovali jako zhor‰ení kvality Ïivota. Zejména u dlouhodobého podávání je nutné respektovat nejen analgetickou úãinnost, ale rovnûÏ míru rizika rozvoje NÚ. Proto se na velk˘ch souborech studuje typ komplikací, které se objevují pfii podávání jednotliv˘ch léãiv – u bolestí analgetik z rÛzn˘ch skupin. U bûÏnû podávan˘ch látek s analgetick˘mi úãinky byla uskuteãnûna rozsáhlá studie u více neÏ 8 000 nemocn˘ch

416

s krátce trvajícími bûÏn˘mi nenádorov˘mi bolestmi, porovnávající sná‰enlivost kyseliny acetylsalicylové, ibuprofenu a paracetamolu. Bylo zji‰tûno, Ïe pfii dávkování analgetik-antipyretik do 3 g za den a ibuprofenu do 1 200 mg za den byla sná‰enlivost ibuprofenu ekvivalentní paracetamolu a lep‰í neÏ kyseliny acetylsalicylové [42]. V˘znamn˘m kvalitativním krokem ve v˘voji nesteroidních antirevmatik byla pfiíprava léãiv pfiednostnû inhibujících cyklooxygenázu 2 (COX-2). Zatímco klasická NSA inhibovala více nebo ménû rovnomûrnû obû izoformy cyklooxygenázy, kde inhibicí COX-1 byla vysvûtlována velká ãást NÚ, k cílenému potlaãení tvorby prostaglandinu u zánûtliv˘ch stavÛ byla vytvofiena léãiva inhibující mnohem v˘raznûji COX-2. Ta se rozdûlují na preferenãní a na selektivní (specifické) inhibitory COX-2. Do první skupiny patfií nimesulid a meloxicam, zatímco do skupiny selektivních inhibitorÛ, obecnû oznaãovan˘ch jako coxiby, patfií z jejich hlavních zástupcÛ rofecoxib a celecoxib. Preferenãní, a zejména selektivní inhibitory COX-2 jsou urãeny pfiedev‰ím pro pacienty s vysok˘m rizikem rozvoje nebo s jiÏ existující gastropatií nebo enteropatií vyvolanou klasick˘mi NSA ãi analgetiky-antipyretiky, pro nemocné s vfiedovou chorobou Ïaludku nebo dvanáctníku, resp. pro nemocné s prokázan˘m krvácením do GIT a rovnûÏ pro pacienty vysokého vûku. Z hlediska diagnóz algick˘ch stavÛ jde zejména o nemocné s obtûÏujícími bolestmi u osteoartrózy a revmatoidní artritidy [43]. Coxiby vykázaly úãinnost i u akutních bolestí. U ãasto vyuÏívané modelové situace, extrakce tfietího moláru, se zjistilo, Ïe rofecoxib má obdobnou úãinnost jako ibuprofen, av‰ak del‰í trvání analgetického úãinku [44]. Z hlediska efektivity úãinku a souãasnû pfii respektování zásad „benefit-risk relation" je roz‰ífiením terapeutick˘ch moÏností u zánûtliv˘ch kloubních bolestí lokální aplikace ve formû mastí nebo nyní ãastûji gelÛ, sniÏující zejména neÏádoucí úãinky na GIT. VyuÏívá se zde klasick˘ch NSA, kde vedle nejãastûji podávan˘ch diclofenacu a ibuprofenu vykazuje vysokou úãinnost i ketoprofen. V posledních letech se také roz‰ífiila paleta léãiv a léãiv˘ch forem, které pfiiná‰ejí urychlení nástupu analgetického úãinku neopioidních analgetik. Jsou to efervescentní („‰umivé") formy, u nichÏ odpadá doba nutná pro disoluci léãiva. Dnes máme k dispozici fiadu efervescentních pfiípravkÛ obsahujících kyselinu acetylsalicylovou, paracetamol, paracetamol s codeinem nebo diclofenac ve formû granulátu. Dal‰í úpravy k urychlení nástupu úãinku pfiedstavují Ïv˘kací tablety. Novou moÏností je také pfiíprava úãinn˘ch stereoizomerÛ


s rychl˘m nástupem úãinku, jako je dexketoprofen trometamol. Opioidní analgetika Lékovou skupinou pouÏívanou k tlumení bolesti nejvy‰‰í intenzity jsou opiáty a látky polosyntetického nebo syntetického pÛvodu, jimÏ je spoleãné pÛsobení na receptory, oznaãené souhrnnû pro endogenní i exogenní substance jako opioidní receptory. Proto se i ve farmakologii celá skupina v˘‰e uveden˘ch látek oznaãuje jako opioidy. Jejich zástupci vykazují velkou ‰ífii úãinkÛ, mezi nimiÏ dominují úãinky analgetické. Existuje celá fiada oznaãení látek této skupiny analgetik, z nichÏ termíny morfinová nebo opiátová se vztahují na úzkou skupinu alkaloidÛ získávan˘ch z rostlin rodu Papaver L., oznaãení narkotická je pfiesné pouze v situacích, v nichÏ je cílem dosaÏení narkotického úãinku (coÏ zejména pfii dlouhodobém podávání stfiednû a slabû úãinn˘ch látek ze skupiny opioidÛ neb˘vá Ïádoucí ) a jiÏ jen sporadicky se pouÏívá termín analgetika-anodyna. Proto lze za nejvhodnûj‰í povaÏovat oznaãení opioidní analgetika. Pfii existenci více typÛ opioidních receptorÛ se látky ãlení do skupin podle svého vztahu k tûmto typÛm. Látky, které mají pouze agonistick˘ vztah k více typÛm receptorÛ (tj. schopnost se na nû vázat a vyvolat vnitfiní aktivitu), se oznaãují jako jejich agonisté. Látky se schopností vázat se na urãit˘ typ receptoru, av‰ak vyvolávající za obdobn˘ch podmínek pouze niÏ‰í odpovûì neÏ agonisté, se oznaãují za parciální agonisty. Vedle toho existuje podskupina, jejíÏ zástupci mají k nûkterému typu vztah antagonistick˘ (napfi. k µ-receptorÛm), k jinému agonistick˘ (napfi. ke κ-receptorÛm), proto se oznaãují za tzv. smí‰ené agonisty – antagonisty opioidních receptorÛ (pfiestoÏe logiãtûj‰í by zde bylo oznaãení antagonisté-agonisté). Poslední skupinu pfiedstavují látky s antagonistick˘m vztahem, tj. pouze s afinitou k opioidním receptorÛm, ale bez schopnosti vyvolat vnitfiní aktivitu. Oznaãují se proto jako antagonisté opiodních receptorÛ. Tab. 6 uvádí pfiíklady opioidÛ podle jejich vztahu k receptorÛm. Základní farmakologické a farmakodynamické údaje o opioidech ve struãn˘ch pfiehledech pro potfieby klinikÛ jsou uvedeny v recentních pracích [45,46]. V˘razn˘ úãinek látek celé této skupiny je podmínûn rozsáhl˘m místem zásahu, neboÈ opioidní receptory byly prokázány v mozkové kÛfie, talamu, okruhu hypotalamo-limbickém, retikulární formaci, periakveduktální ‰edi mozkového kmene a v oblasti substantia gelatinosa Rolandi (tj. v oblasti funkãnû chápané jako hradlo v zadních rozích mí‰ních). Vlastní mechanismus jejich úãinku je mnohostrann˘, pfiiãemÏ z hlediska

12 • 6 • 2002

potlaãování bolesti pfievaÏuje úãinek inhibiãní, jak podmínûn˘ sníÏen˘m uvolÀováním neurotransmiterÛ v CNS ovlivnûním presynapticky umístûn˘ch receptorÛ, tak i v nûkter˘ch strukturách pÛsobením na receptory umístûné postsynapticky. Z hlediska biochemického se udává, Ïe aktivací µ- a δ- receptorÛ dochází k inhibici adenylylcyklázy, a tím i ke sníÏení tvorby cAMP, zatímco aktivace κ-receptorÛ inhibuje vstup kalcia ovlivnûním kalciov˘ch kanálÛ. Hlavním reprezentantem skupiny opioidních analgetik je morfin (morphin). Morfin a vût‰ina dal‰ích pfiíbuzn˘ch látek slouÏí pfiednostnû k potlaãování bolestí vysoké intenzity, mezi nûÏ patfií pfiedev‰ím bolesti pooperaãní a bolesti u nádorov˘ch onemocnûní (tzv. maligní bolesti). Struãné pfiehledy farmakoterapie nádorov˘ch bolestí, jiÏ v souladu se souãasn˘mi trendy komplexního farmakologického pfiístupu, se objevily v na‰í literatufie jiÏ v první polovinû devadesát˘ch let [47,48]. Základem v‰ech farmakoterapeutick˘ch rozvah musí b˘t zodpovûzení otázky, zda je vÛbec opioidní analgetikum vhodné k potlaãení konkrétního druhu bolesti. Pro potfieby praxe bylo vypracováno dûlení [49,50] ãlenící bolesti do kategorií podle reakce na opioidy: 1. rezistentní na opioidy, 2. pouze ãásteãnû tlumené tûmito látkami, 3. úãinnû tlumené, 4. úãinnû tlumené, kde v‰ak podání opioidÛ není Ïádoucí. Do první kategorie lze zafiadit nûkteré typy centrálních bolestí, deaferentaãní bolesti, dysautonomní bolest s hyperaktivací sympatiku, bolesti neuropatické a bolesti u svalov˘ch spasmÛ. Do druhé kategorie pak bolesti u nervov˘ch kompresí, bolesti hlavy pfii zv˘‰eném nitrolebním tlaku (navíc s rizikem jeho dal‰ího zv˘‰ení pfii hyperkapnii a následné vazodilataci intrakraniálnû v dÛsledku dechového útlumu), pfii rozsáhl˘ch tumorech hlavové a krãní oblasti a pfii rozsáhl˘ch nádorech v oblasti pánve. Tfietí kategorie je ‰iroká a zahrnuje nejen nádorové a pooperaãní bolesti, n˘brÏ postupnû se roz‰ifiující okruh nenádorov˘ch bolestí, u nichÏ opioidy vykazují vysokou úãinnost [51]. Do kategorie ãtvrté zafiazujeme takové typy bolestí, které je moÏné zvládnout pfiípravky z jin˘ch lékov˘ch skupin a kde je Ïádoucí zabránit vzniku závislosti. ZávaÏná volba nejvhodnûj‰ího farmaka ze skupiny opioidÛ k tlumení bolestí (ze tfietí v˘‰e uvedené kategorie) má vycházet z hodnocení konkrétní klinické situace, dále ze znalostí farmakokinetiky a farmakodynamiky jednotliv˘ch

418

léãiv a ze znalosti jejich NÚ. Vodítkem by pfiitom mûla b˘t znalost vztahÛ jednotliv˘ch opioidÛ k typÛm receptorÛ, znalost ekvianalgetick˘ch dávek ve srovnání s morfinem a spolu s tím i znalost prÛmûrné doby úãinku. PrÛmûrná doba úãinku se pro vût‰inu opiodních analgetik pohybuje v rozmezí 4–6 hodin. V˘jimku tvofií napfi. pethidin, jehoÏ analgetická úãinnost je pouze asi 2–3 hodiny, del‰í dobu pÛsobení naopak vykazuje napfi. buprenorphin, jehoÏ analgetická úãinnost se po podání jednotlivé dávky pohybuje kolem 6–8 hodin. Volbu zpÛsobu aplikace tûchto farmak ovlivÀuje znalost doby nástupu jejich plného (vrcholného) analgetického úãinku, která se pohybuje pfii perorálním podání kolem asi 90 minut, pfii intramuskulární aplikaci kolem asi 45 minut a pfii intravenózním zpÛsobu podání jiÏ do 30 minut. Odchylky od v˘‰e uveden˘ch orientaãních ãasov˘ch údajÛ závisejí mj. na stupni lipofilie a mífie afinity látek k opioidním receptorÛm. Jedním z nejv˘znamnûj‰ích pokrokÛ v podávání opioidních analgetik byla zmûna ze zpÛsobu podávání tzv. na poÏádání – „as required" (léãivo je aplikováno nemocnému, aÏ kdyÏ pro bolest dal‰í dávku vyÏaduje) na zpÛsob podávání tzv. podle hodin – „by the clock". Znamená to, Ïe jednotlivé dávky jsou aplikovány v závislosti na trvání úãinku analgetik a neãeká se na dal‰í rozvoj ataky bolesti. Nov˘ zpÛsob proto nezbytnû vyÏaduje znalost doby úãinnosti jednotliv˘ch analgetik. Faktorem v˘znamnû ovlivÀujícím rozhodování o lékové formû je schopnost nemocného ji pouÏívat. U chronick˘ch bolestí by mûla b˘t s ohledem na pacienta vybrána taková forma, k jejíÏ aplikaci není nutná úãast zdravotnického pracovníka. Proto nejbûÏnûj‰í cestou podání je zpÛsob perorální. PfiestoÏe je‰tû pfied zavedením HVLP opioidÛ k perorálnímu podání byla moÏnost pfiedpisu napfi. morfinu magistraliter ve formû vodného roztoku, bylo tohoto zpÛsobu vyuÏíváno u nás jen omezenû. Jmenovitû u morfinu se situace zejména v prÛbûhu devadesát˘ch let zmûnila ve prospûch nemocn˘ch, kdyÏ se objevily tablety pro perorální podání s fiízen˘m uvolÀováním s obsahem síranu morfinu (morphini sulfas) s rÛzn˘m obsahem tohoto analgetika. Po jejich uÏití má trvat potlaãení bolestí po jedné dávce 8–10–12 hodin. Dal‰í zmûnu farmakokinetiky pfiedstavují tobolky s fiízen˘m uvolÀováním a s trváním úãinku jedné dávky aÏ 24 hodin. Vedle nich byly pozdûji zavedeny do praxe i tablety s obsahem morfinu s okamÏit˘m uvolÀováním (pro potfiebu velmi rychlého potlaãení bolesti nebo pro zji‰tûní citlivosti na opioidy).


V lékov˘ch formách pro perorální aplikaci se pouÏívá vy‰‰í dávkování proto, Ïe pfii tomto zpÛsobu podání je nutné dávku opioidu ve srovnání s podáním parenterálním proporcionálnû (odli‰nû pro jednotlivé opioidy) zvy‰ovat, aby bylo dosaÏeno ekvianalgetického úãinku. Tento pomûr se v závislosti na délce podávání morfinu mûní, pfiiãemÏ se zpoãátku odhaduje pomûr úãinnosti perorální formy k formû parenterální na 1 : 6, zatímco pfii dlouhodobém uÏívání tento pomûr klesá na 1 : 2–3 [49]. Pro nûkteré dal‰í opioidní látky se tento pomûr udává 1 : 2 aÏ 1 : 1,5 pro codein, 1 : 4 pro pethidin a asi 1 : 1,7 pro pentazocin. Pro buprenorphin uÏit˘ sublingválnû se ve srovnání s podáním intramuskulárním uvádí pomûr dávek asi 1 : 2. Dal‰í moÏností adjustace lékové formy pro domácí aplikaci jsou suppositoria obsahující opioidy. JiÏ dfiíve se magistraliter tímto zpÛsobem pfiedepisoval morfin (pfiípadnû dal‰í látky), navíc u kostních metastáz nûkdy v kombinaci s nesteroidním antiflogistikem inhibujícím syntézu prostaglandinÛ – napfi. s indometacinem nebo diclofenacem, vykazujícím i nûkteré centrální úãinky. O snaze vyuÏít rektálního zpÛsobu podání svûdãí i pfiíprava ãípkÛ s fiízen˘m uvolÀováním morfinu [52]. Z dal‰ích opioidÛ je u nás z HVLP ve formû suppositorií dostupn˘ tramadol. V˘znamnou zku‰eností u morfinu aplikovaného perorálnû, a velmi pravdûpodobnû i rektálnû, je fakt, Ïe tolerance z hlediska analgetické úãinnosti se rozvíjí pomaleji neÏ pfii podání parenterálním, zejména u pfiípravkÛ s fiízen˘m uvolÀováním. Nov˘m zpÛsobem kontinuální neinvazivní aplikace opioidÛ k dosaÏení dlouhotrvající analgezie je pouÏití transdermálních terapeutick˘ch systémÛ. Ty lze vyuÏít u lipofilních opioidÛ, jako je fentanyl, kdy tato léková forma zaji‰Èuje stabilizovanou hladinu úãinné látky a analgetick˘ úãinek trvající 72 hodin. Jeho pfiíznivé úãinky byly popsány vedle nádorov˘ch i u chronick˘ch nenádorov˘ch bolestí [51]. MoÏností, jak zesílit úãinek opioidÛ, je vyuÏití zpÛsobÛ aplikací, které lze oznaãit za invazivní intraspinální. K nim se fiadí podání epidurální a intratekální, samostatnû, nebo v kombinaci s dlouhodobû pÛsobícími lokálními anestetiky, napfi. s bupivacainem, nebo s farmaky z dal‰ích lékov˘ch skupin [53,54]. Pro intraspinální zpÛsob podání analgetik jiÏ byla vypracována a navrÏena schémata postupu do nûkolika krokÛ podle úãinku léãby [55]. Zv˘‰ená úãinnost tûchto forem aplikace vypl˘vá nejen ze zlep‰ení dostupnosti k opioidním receptorÛm v CNS, n˘brÏ je dána i ovlivnûním aminergních systémÛ. Tomu nasvûdãuje zv˘‰ení hladin metabolitÛ noradrenalinu a serotoninu [19] po dal‰ím invazním zpÛsobu podání

12 • 6 • 2002

morfinu, a to intracerebroventrikulárnû. U aplikace do mozkov˘ch komor se jedná o zákrok s úzce vymezen˘mi indikacemi, tato metoda je vyuÏívána u nemocn˘ch s jinak nezti‰iteln˘mi bolestmi [56]. MoÏnosti invazivních a neinvazivních zpÛsobÛ podání analgetik jsou uvedeny v tab. 7. Pokud moÏno se doporuãuje dodrÏovat, s ohledem na nemocného, triádu „per os", zpÛsobem podle hodin a podle schématu Ïebfiíku. Poslednû uvedené oznaãení bylo zavedeno Svûtovou zdravotnickou organizací [57] pro stupÀové schéma uÏívání analgetik k tlumení nádorov˘ch bolestí (anglicky „ladder") – obr. 1. Spolu s rozvojem nov˘ch aplikaãních forem opioidÛ bylo moÏné uvedenou triádu modifikovat v tom smyslu, Ïe místo v˘hradního zpÛsobu podání per os se nyní doporuãuje „podávat vhodn˘m zpÛsobem" (World Health Organization, 1998), jak z hlediska komfortu nemocného, tak z hlediska dosaÏení maximálního analgetického úãinku. Ze schématu vypl˘vá, Ïe opioidní analgetika se podávají aÏ ve druhém stupni „analgetického Ïebfiíku" a z nich se na tomto stupni uÏívají tzv. slab‰í opioidy. Mezi nû se fiadí codein a dihydrocodein. U poslednû uvedené látky se vyuÏívá ve srovnání s codeinem nejen vy‰‰í analgetické úãinnosti, ale téÏ del‰ího trvání analgetického úãinku, kterého bylo dosaÏeno pfiípravou tablet s fiízen˘m uvolÀováním. Toho se prakticky vyuÏívá napfi. ke zlep‰ení kvality spánku tûchto nemocn˘ch. V˘znamn˘m zástupcem slab‰ích opioidÛ na tomto druhém stupni léãby bolesti je tramadol (pÛsobící nejen slabû agonisticky na µ-receptory, n˘brÏ ovlivÀující i aminergní systémy v CNS). Vedle jeho analgetické úãinnosti je v˘hodná i nízká ãetnost neÏádoucích úãinkÛ a nízké riziko rozvoje závislosti. Ke zlep‰ení compliance byla pfiipravena forma tablet tohoto léãiva s pomal˘m uvolÀováním a trváním úãinku aÏ 12 hodin. Vedle v˘‰e uveden˘ch agonistÛ µ-receptorÛ se u bolestí této intenzity pouÏívají i analgetika ze skupiny smí‰en˘ch agonistÛantagonistÛ, napfi. pentazocin. U nich se v‰ak jiÏ pfii terapeutick˘ch dávkách mohou objevovat dysforie, zmûny psychického stavu, popfi. aÏ psychomimetické úãinky, které tak omezují jejich podávání. Léãiva ze skupiny agonistÛantagonistÛ nelze nárazovû nasadit nemocn˘m, jimÏ byl dlouhodobû podáván morfin nebo jiní agonisté opioidních receptorÛ. Hrozí zde nejen neuspokojiv˘ analgetick˘ úãinek, ale pfiedev‰ím riziko rozvoje abstinenãního syndromu, vypl˘vajícího z rozdílného vztahu tûchto skupin opioidÛ k µ-receptorÛm. Pro bolesti nejvy‰‰í intenzity je dosud standardní látkou morfin. UÏívá se ve tfietím stupni uvedeného schématu. Je moÏné pfiípadnû podávat i jiná léãiva,

T¤ÍSTUP≈OVÉ SCHÉMA FARMAKOTERAPIE BOLESTI U NÁDOROV¯CH ONEMOCNùNÍ PODLE WHO

ùleva od bolesti

3. stupeÀ

2. stupeÀ

SILNÁ OPIOIDNÍ ANALGETIKA ± neopioidní analgetika ± adjuvantní analgetika z jin ch lékov ch skupin

SLABÁ OPIOIDNÍ ANALGETIKA ± neopioidní analgetika ± adjuvantní analgetika z jin ch lékov ch skupin: psychofarmaka (antidepresiva, neuroleptika) antikonvulziva centrální myorelaxancia nebo dal í – dle typu bolesti

1. stupeÀ

NEOPIOIDNÍ ANALGETIKA ± adjuvantní analgetika z jin ch lékov ch skupin

bolest Obr. 1

napfi. methadon, buprenorphin a levorphanol. V devadesát˘ch letech se u nás zaãal podávat na silnûj‰í bolesti buprenorphin, jehoÏ v˘hodou je moÏnost sublingválního zpÛsobu podání, del‰í doba úãinku neÏ u morfinu a nízk˘ v˘skyt neÏádoucích psychomimetick˘ch úãinkÛ. PfiestoÏe se jedná o parciálního agonistu na µ-receptorech, je jeho analgetická úãinnost nûkolikanásobnû vy‰‰í neÏ morfinu. Na vysoké úãinnosti se spolupodílí lipofilie buprenorphinu. Roz‰ífiení léãebné palety siln˘ch analgetik z poslední doby u nás pfiedstavuje zavedení oxycodonu do klinické praxe. Pro perorální podání byly pfiipraveny tablety s fiízen˘m uvolÀováním, s trváním úãinku jedné dávky asi 12 hodin. Pfiínosem pro nemocné je i jeho rychl˘ nástup úãinku a vysoká biologická dostupnost – vy‰‰í neÏ u morfinu. K potlaãení akutních bolestí, zejména v souvislosti s chirurgick˘mi zákroky, byla pouÏita i vysoce úãinná krátkodo-

bû pÛsobící opioidní analgetika alfentanil a sufentanil. V pfiípadû potfieby dlouhodobého potlaãování bolestí byly formulovány zásady, jejichÏ respektování mÛÏe napomoci dosaÏení optimálního úãinku aplikovan˘ch látek. Dávkování se doporuãuje upravovat tak, aby bolest byla potlaãena po dobu cel˘ch 24 hodin. Vedle toho je vhodné podávat cílenû zvolená adjuvantní léãiva, která mohou analgetick˘ úãinek zesilovat. V souladu s recentními chronofarmakologick˘mi poznatky, kdy v˘raznûj‰í analgetické úãinky vykazovaly nûkteré opioidy pfii podání ve veãerních hodinách [58], se doporuãuje podávat vy‰‰í dávky na noc. K omezení typick˘ch neÏádoucích úãinkÛ je pfii vy‰‰ím dávkování opioidÛ vhodné podávat vhodná antiemetika a laxancia [49]. Nejvy‰‰ím stupnûm úãasti samotného nemocného na potlaãení jinak obtíÏnû zvládnuteln˘ch bolestí je tzv. pacientem fiízená analgezie pomocí speciálních dávkovaãÛ. Otázky volby opioidního


419

12 • 6 • 2002

analgetika, problematiky titrace a tzv. záchranné medikace vyÏadují nejen pfiehled o souãasném stavu poznání v této oblasti, n˘brÏ i dokonalou znalost somatického a psychického stavu nemocného [59,60]. Pfii porovnání spotfieby opioidních analgetik v zemích Evropské unie a u nás dosud pfietrvává nûkolikanásobnû niÏ‰í spotfieba v pfiepoãtu miligramÛ opioidÛ na jednu osobu a rok. Pomûr slab˘ch a siln˘ch neinjekãnû podávan˘ch opioidÛ pfiitom v letech 1999 aÏ 2001 zÛstával prakticky beze zmûny, kdy slab˘ch opiodÛ byl podán v pfiepoãtu na procenta pfiibliÏnû dvojnásobek. Eticky specifick˘m problémem je zvládání bolesti u nemocn˘ch v preterminálních stadiích závaÏn˘ch onemocnûní a u umírajících. S touto závaÏnou problematikou byla seznámena odborná vefiejnost i v na‰í ãasopisecké literatufie [61,62]. Podávání opioidních analgetik se v poslední dekádû zaãalo roz‰ifiovat také do ‰iroké skupiny nenádorov˘ch bolestí. Zde jsou kritéria zahájení jejich podávání, volby pfiípravkÛ a jejich dávkování odli‰ná neÏ u bolestí nádorov˘ch. O této léãbû se u chronick˘ch, tzv. benigních, bolestí uvaÏuje tehdy, kdyÏ byly vyãerpány dostupné standardní léãebné postupy – bez opioidÛ – a podmínkou je, Ïe tyto bolesti musí b˘t opioid-senzitivní (coÏ je nutné prokázat perorálním nebo nitroÏilním podáním zvoleného analgetika) [63]. I zde se postupuje od slab‰ích k siln˘m opioidÛm. Velkého roz‰ífiení i zde dosáhl tramadol pro svÛj dobr˘ analgetick˘ úãinek a pro niÏ‰í v˘skyt rozvoje obstipace i neÏádoucího útlumu d˘chacího centra oproti jin˘m opioidÛm. V praxi je pouÏíván u ‰irokého spektra algick˘ch stavÛ, a pro nûkteré lékafie se stal dokonce dominantním analgetikem u ambulantních pacientÛ. Pfiednost je dávána pfiípravkÛm s postupn˘m uvolÀováním, vzhledem k oddálení rozvoje tolerance. PfiestoÏe platí údaje o ãásteãné rezistenci nenociceptorov˘ch (nenocicepãních) bolestí na opioidy, lze pfii vy‰‰ím dávkování dosáhnout zmírnûní neuropatick˘ch bolestí i po podání slab‰ích opioidních analgetik (tramadol) [64,65]. Doporuãení pro potlaãení chronické nenádorové bolesti, pfievzatá ze zahraniãní literatury, byla u nás jiÏ publikována, spolu s v˘sledky prací hodnotících jejich úãinky u nocicepãních i neuropatick˘ch bolestí [51]. Ketamin Mimo ‰kálu klasick˘ch analgetik byl v posledních letech aplikován u algick˘ch stavÛ rÛzné etiologie ketamin, kter˘ patfií mezi tzv. disociativní anestetika. VyuÏívá se i jeho antagonistického vlivu na NMDA receptory a popisují se

420

jeho pfiíznivé úãinky u neurogenních, resp. neuropatick˘ch bolestí [66,67]. V˘hodou tohoto léãiva je moÏnost pouÏití (v nûkter˘ch zemích) jeho rÛzn˘ch lékov˘ch forem. Adjuvantní analgetika U bolestí vysoké intenzity rezistentních nebo ãásteãnû rezistentních na úãinky opioidÛ nebo pfii rozvoji tolerance k analgetickému úãinku základních analgetik poskytuje farmakoterapie je‰tû moÏnost pouÏití ‰iroké skupiny léãiv oznaãovan˘ch jako adjuvantní analgetika nebo koanalgetika, která mohou b˘t podávána buì samostatnû, nebo v kombinaci s pÛvodnû podávan˘m analgetikem. Látky sem zafiazované pÛsobí odli‰n˘mi mechanismy, na rÛzn˘ch úrovních a v rÛzn˘ch strukturách CNS. Jejich analgetická úãinnost se pohybuje v ‰irokém rozmezí, a proto se téÏ nûkdy oznaãují za tzv. modulátory bolesti, na rozdíl od vlastních analgetik, charakterizovan˘ch jako „pain killers". Z farmakologick˘ch skupin se sem zafiazují antidepresiva, antiepileptika, neuroleptika, anxiolytika a psychostimulancia [68]. Vedle toho byla k potlaãení nocicepce a bolesti pouÏita léãiva i z jin˘ch skupin: α2-sympatomimetikum clonidin, lokální anestetika k systémové aplikaci, antihistaminika, inhibitory acetylcholinesterázy , antiarytmikum mexiletin, inhibitory mikrotubulárního transportu v nervov˘ch vláknech – napfi. alkaloid vinblastin, blokátory kalciového kanálu a dal‰í látky. Adjuvantní analgetika se pouÏívají pfiednostnû u periferních neurogenních (neuropatick˘ch) bolestí, dále u bolestí centrálních neurogenních, u bolestí s autonomní symptomatikou, a koneãnû i u krut˘ch nádorov˘ch bolestí, kde klasická analgetika nepfiinesla uspokojiv˘ efekt. Z hlediska úãinku se tyto látky li‰í a zasahují do neurotransmise nebo ovlivÀují abnormní aktivitu neuronÛ (napfi. antiepileptika), pfiípadnû ovlivÀují membránové procesy (tzv. látky s membránovû stabilizujícími úãinky, kam patfií lokální anestetika, antiarytmika a antiepileptika). Podle uveden˘ch úãinkÛ je zfiejmé, Ïe sem zafiazovaná léãiva z rÛzn˘ch skupin mohou ovlivÀovat i dva nebo v‰echny tfii z uveden˘ch úãinkÛ. Antidepresiva Nej‰ir‰ího a nyní jiÏ mnohaletého pouÏití v léãbû bolesti dosáhla z psychofarmak antidepresiva [69,70,71]. K potlaãení chronick˘ch bolestí byla poprvé podána pfied pfiibliÏnû 40 lety. V experimentech na zvífiatech byly prokázány jejich vlastní analgetické (hypalgetické) úãinky, kdyÏ navíc v kombinaci s opioidními analgetiky v˘znamnû zesilovaly úãinek i tûchto siln˘ch analgetik. Spektrum mechanismÛ jejich úãinkÛ v tlumení bolesti je ‰iroké a vedle jejich


zásahu do noradrenergní a serotonergní neurotransmise jiÏ byly prokázány i úãinky na dal‰ích typech receptorÛ v CNS [72]. Nejvût‰í klinické zku‰enosti byly získány s tricyklick˘mi antidepresivy (TCA), jmenovitû s amitriptylinem, imipraminem a clomipraminem. Potlaãení bolestí po jejich podání nastupuje zfietelnû rychleji neÏ vlastní úãinek antidepresivní, a to jiÏ bûhem nûkolika dnÛ. K ústupu bolestí dochází i u nemocn˘ch bez deprese [73], ãasto jiÏ pfii niÏ‰ím dávkování, pfiiãemÏ se doporuãuje podávat zpoãátku pouze veãerní dávku 10–25 mg nûkterého z v˘‰e uveden˘ch TCA. Denní dávka se u tûchto indikací obvykle pohybuje v rozmezí 50–100 mg a nemá se pfiekraãovat dávka 150 mg. U ãásti nemocn˘ch vykázala vût‰í úãinek tzv. smí‰ená antidepresiva, tj. noradrenergní a serotonergní [72]. V˘sledky kontrolovan˘ch studií prokazují po podání antidepresiv potlaãení bolestí rÛzného typu, jmenovitû periferních neurogenních (neuropatick˘ch) bolestí, nûkter˘ch neuralgií, dále bolestí hlavy a obliãeje, artritick˘ch bolestí a bolestí u fibromyalgií [69,74]. Dále byly popsány pfiíznivé úãinky imipraminu a amitriptylinu u koxartróz a u talamick˘ch bolestí. Kombinace amitriptylinu s paracetamolem byla úãinná u nûkter˘ch neuralgick˘ch bolestí. Názory na analgetické úãinky TCA u chronick˘ch bolestí zad jsou rozporné. Mechanismus úãinku antidepresiv se vysvûtluje zesílením funkce descendentních inhibiãních drah serotonergních a noradrenergních a zv˘‰ením centrálního antinocicepãního úãinku tûchto neurotransmiterÛ. Vedle toho se pfiedpokládá i interakce s opioidními látkami, kdy podle nûkter˘ch údajÛ mohou TCA zvy‰ovat jejich plazmatické hladiny, dále v‰ak i pro ovlivnûní funkce opioidních receptorÛ. Farmakologicky tedy TCA zesilují úãinky opioidních a aminergních modulaãních systémÛ na nocicepci. Akutní podání kombinací tûchto antidepresiv s opioidy vykazovalo vesmûs v˘razné zesílení analgetického úãinku. Pfii dlouhodobém podávání TCA v‰ak byla pozorována tzv. „downregulace" opioidních receptorÛ a sníÏení úãinku opioidních analgetik, coÏ v‰ak bylo zji‰tûno experimentálnû, klinické v˘sledky tento úãinek jednoznaãnû nepotvrzují. Bylo popsáno, Ïe asi 70 % nemocn˘ch udalo zmírnûní bolestí a asi 30 % dokonce zmírnûní bolestí o více neÏ 50 % [75] po podání TCA. U nemocn˘ch vy‰‰ího vûku jsou v‰ak moÏnosti podávání TCA omezeny jejich anticholinergními úãinky, kdy se mohou podílet na rozvoji amentního stavu, resp. farmakogenní demence. Role serotoninu v procesu bolesti vedla ke snahám o podávání antidepresiv ze skupiny selektivních inhibitorÛ zpûtné-

12 • 6 • 2002

ho vychytávání serotoninu (SSRI) u bolestí rÛzného typu. Proto byla porovnávána úãinnost tricyklick˘ch antidepresiv a látek ze skupiny SSRI [76]. V˘sledky v‰ak nebyly pfiesvûdãivûj‰í neÏ u klasick˘ch TCA. Proto se pfiedpokládá, Ïe SSRI nemají zfiejmû vlastní v˘raznûj‰í analgetické úãinky, ale mohou zesilovat úãinky analgetik [77]. Z hlediska potenciálních neÏádoucích úãinkÛ pfii jejich souãasném podání s dal‰ími analgetiky byl popsán rozvoj serotoninového syndromu po podání SSRI se serotonergnû pÛsobícími opioidy [78]. Antiepileptika (antikonvulziva) Léãiva této skupiny jsou ‰iroce vyuÏívána v tlumení bolestí rÛzn˘ch typÛ, kdy nejúãinnûj‰í se jeví u bolestí neuralgick˘ch a neuropatick˘ch (tzv. periferních neurogenních). Z klasick˘ch antiepileptik se dfiíve u neuralgick˘ch bolestí podával phenytoin, kter˘ byl následnû nahrazen úãinnûj‰ím carbamazepinem, jemuÏ dosud patfií v˘znamné místo v léãbû neuralgick˘ch bolestí, zatímco u neuropatick˘ch bolestí je jeho úãinnost zfietelnû niÏ‰í. Pfiesto u ãásti pacientÛ s algoparesteziemi v rámci diabetické neuropatie pfiiná‰í zmírnûní obtíÏí; zde v‰ak mají b˘t podávány pfiípravky s fiízen˘m uvolÀováním a s prodlouÏením biologického poloãasu. Podávání carbamazepinu u chronick˘ch algick˘ch stavÛ bylo podpofieno i jeho pfiízniv˘mi psychotropními úãinky, kde se nûkdy navíc podával spolu s antidepresivy. V˘razn˘ sedativní úãinek limituje u nûkter˘ch nemocn˘ch podávání antineuralgika clonazepamu. Kyselina valproová (acidum valproicum) se povaÏuje za lék volby u migrén s vysokou frekvencí atak, kde se má podávat profylakticky (preventivnû) v noãní dávce, v pfiípravcích s fiízen˘m uvolÀováním. V posledních letech byly u velkého poãtu algick˘ch stavÛ získány pfiíznivé zku‰enosti s podáváním gabapentinu, kter˘ patfií do tzv. 3. generace antiepileptik. Opakovanû bylo popsáno zmírnûní bolestí u diabetick˘ch polyneuropatií, neuralgií v hlavové oblasti a u postherpetick˘ch neuralgií [79]. Dal‰í ovûfiení bude vyÏadovat jejich úãinek u centrálních bolestí. Z dal‰ích zástupcÛ nov˘ch antiepileptik bylo opakovanû popsáno ve studiích s dobr˘m designem zmírnûní neuropatick˘ch a neuralgick˘ch bolestí a potlaãení migrenózních atak po podání lamotriginu a obdobnû, av‰ak vesmûs jen v retrospektivních studiích, po podání topiramatu [80]. Neuroleptika Mechanismy úãinku neuroleptik vedly ke snahám o jejich pouÏití v terapii siln˘ch chronick˘ch bolestí. Neuroleptika se doporuãují pfiedev‰ím u algií spojen˘ch s úzkostí, psychomotorickou agi-

tovaností, insomnií [69] a dále jako dal‰í doplÀující farmaka u tzv. centrálních bolestí. Z palety neuroleptik byly v klinické praxi s pfiízniv˘mi v˘sledky pouÏity chlorpromazin, levomepromazin, fluphenazin a haloperidol. Nejvût‰ího roz‰ífiení se doãkal levomepromazin, kter˘ má pfiibliÏnû poloviãní analgetickou úãinnost morfinu pfii parenterálním podání, av‰ak jeho relativním NÚ je v˘razn˘ tlumiv˘ úãinek. Neuroleptika se povaÏují za v˘znamná adjuvantní analgetika u nekurabilních tumorÛ v oblasti hlavy a krku. Ve srovnání s pfiedchozími uveden˘mi lékov˘mi skupinami se povaÏují za slab‰í adjuvantní analgetika, proto je v posledních letech jejich podávání u algick˘ch stavÛ omezeno na specifické situace a je celkovû nízké. VyuÏívá se v‰ak jejich kombinací s antidepresivy, pfiiãemÏ pfiíznivé analgetické pÛsobení bylo popsáno u artritick˘ch bolestí, kausalgií, neuropatick˘ch bolestí, neuralgií, úporn˘ch bolestí hlavy a u bolestí pfii nádorov˘ch onemocnûních [69]. Adjuvantní analgetika z dalších lékových skupin U chronick˘ch bolestiv˘ch stavÛ b˘vají vût‰inou neindikovanû, resp. nevhodnû, podávána anxiolytika, jmenovitû benzodiazepiny. Pro tuto skupinu nebyly prokázány vlastní analgetické úãinky, pouze bylo zji‰tûno, Ïe nûkteré z látek ovlivÀují specifické typy bolestí. V˘jimku pfiedstavuje alprazolam, kter˘ tlumil rÛzné typy chronick˘ch bolestí (zfiejmû v‰ak i pro v˘hodn˘ vlastní antidepresivní úãinek), a clonazepam (uveden˘ jiÏ ve skupinû antiepileptik), úãinn˘ u nûkter˘ch neuropatick˘ch a neuralgick˘ch bolestí. Ve vût‰inû pfiípadÛ v‰ak nebyly podávány samostatnû, obvykle zesilovaly úãinky pfiedtím podan˘ch analgetik. U krátkodob˘ch bolestiv˘ch vy‰etfiení nebo chirurgick˘ch zákrokÛ b˘vá vyuÏíván midazolam, mj. i pro v˘hodnou amnézii na v˘kon. (Pozn.: U chronick˘ch bolestiv˘ch stavÛ b˘vá ãasto Ïádoucí potlaãit úpornou insomnii. Preferují se zde spí‰e antidepresiva pfied benzodiazepiny.) Sporn˘m problémem b˘vá rovnûÏ podávání benzodiazepinÛ a centrálních myorelaxancií ovlivÀujících reflexní okruhy na rÛzn˘ch úrovních CNS, u bolestí svalového pÛvodu nebo u vertebrogenních bolestí spojen˘ch s v˘razn˘mi svalov˘mi spasmy. Vesmûs se povaÏuje za vhodné pouze jejich krátkodobé podávání, v ãasné fázi od vzniku obtíÏí, obvykle v kombinaci s analgetiky-antipyretiky nebo nesteroidními antiflogistiky. Ponûkud odli‰n˘ úãinek (i na tzv. periferní benzodiazepinové receptory) se udává u stavÛ s neÏádoucím zv˘‰ením svalového napûtí pro tetrazepam. V˘hodné protektivní pÛsobení vÛãi neÏádoucím úãinkÛm nesteroidních antiflogistik na sliznici GIT, poda-

n˘ch u akutních vertebrogenních obtíÏí, se popisuje z centrálních myorelaxancií u tizanidinu, pfiiãemÏ uvedená kombinace navíc napomáhá rychlej‰ímu ústupu bolestí u tûchto stavÛ. Analgetického úãinku lokálních anestetik podávan˘ch ve formû nitroÏilní infuze bylo i u nás empiricky vyuÏíváno po dlouhou fiadu let u bolestí vertebrogenního pÛvodu. Av‰ak teprve v poslední dobû byly prokázány i objektivnû, tj. experimentálnû a v klinick˘ch studiích, úãinky jejich zástupcÛ, pfiedev‰ím lidocainu. Z pfiíbuzn˘ch látek byl popsán pfiízniv˘ úãinek mexiletinu u ãásti nemocn˘ch s bolestiv˘mi diabetick˘mi polyneuropatiemi. Z dal‰ích farmak, která byla pouÏita k tlumení bolestí rÛzného druhu (pfiedev‰ím muskuloskeletálních a pooperaãních), je vhodné uvést v tomto pfiehledu antihistaminika typu H1, kde jak vlastní analgetické, tak i aditivní úãinky k úãinkÛm analgetik byly popsány pro látky se ‰ir‰ím spektrem úãinkÛ, jmenovitû pro hydroxyzin a orphenadrin. U obou tûchto látek zfiejmû potlaãení bolestí nezávisí pouze na antihistaminovém úãinku. Zesílení úãinku opioidních látek bylo pozorováno po podání inhibitorÛ acetylcholinesterázy (napfi. physostigminu) a bûÏnû je vyuÏíváno pfii intraspinální aplikaci opioidÛ i souãasného podání α2-sympatomimetika clonidinu [53,55]. U migrén do‰lo v poslední dekádû k zavedení nové lékové skupiny indikované k léãbû atak, oznaãené jako triptany. Po první zavedené látce, sumatriptanu, která je v fiadû studií referenãním farmakem, následovaly dal‰í – zolmitriptan, naratriptan, eletriptan, rizatriptan a dal‰í [21]. Tzv. profylaktika migrén spadají do rÛzn˘ch lékov˘ch skupin a jejich pfiehled na tomto místû nebude uvádûn. Je v‰ak vhodné upozornit, Ïe se mezi nû zafiazují i β-blokátory a jiÏ uvedená antidepresiva. Problematika bolestí hlavy, jak bylo uvedeno v˘‰e, nebude pro svou specificitu dále podrobnûji probírána. Experimentálnû byly prokázány hypalgetické úãinky a zv˘‰ení prahu bolestivosti pro kannabinoidy, pfiedev‰ím pro 9-tetrahydrocannabinol, které jsou nyní intenzivnû studovány z hlediska klinického pouÏití [81]. Vymezené indikace v algoterapii mají rovnûÏ kortikosteroidy, jejichÏ struãn˘ pfiehled, spolu s údaji o dal‰ích adjuvantních analgetikách, podal jiÏ v roce 1981 Budd [82]. U nûkter˘ch algick˘ch stavÛ bylo pozorováno v˘razné zesílení úãinkÛ analgetik po pfiidání psychostimulancií, jejichÏ vût‰ímu roz‰ífiení v tûchto indikacích brání vysoké riziko vzniku závislosti. V blízké budoucnosti lze oãekávat, Ïe do terapie bolesti budou zavedena farmaka cílenû inhibující vznik a pÛsobení jednotliv˘ch mediátorÛ bolesti a zánûtu, resp. pÛsobící jako antagonisté na jejich


421

12 • 6 • 2002

receptorech. Proto je velmi pravdûpodobné, Ïe postavení a spektrum nyní uÏívan˘ch analgetik se budou mûnit a budou vznikat i analgetické kombinace podstatnû odli‰né od souãasn˘ch.

Závûr Farmakoterapie bolesti nabízí v souãasné dobû ‰irokou paletu základních i adjuvantních analgetik, kde v závislosti na etiologii a typu bolesti je moÏné, vzhledem k rostoucímu poãtu poznatkÛ o patofyziologick˘ch mechanismech nocicepce a bolesti, volit nejvhodnûj‰í léãiva, resp. jejich vhodné kombinace. U vût‰iny algick˘ch stavÛ lze dosáhnout uspokojivého potlaãení jejich intenzity a zlep‰ení kvality Ïivota tûchto nemocn˘ch. Pfiedpokladem je v‰ak správná diagnostika typu bolesti a souãasnû dostateãná znalost farmakodynamick˘ch a farmakokinetick˘ch mechanismÛ analgetik, kde cílem je ovlivnûní jak algognostické, tak i algothymické sloÏky bolesti. Pfiínosem pro nemocné je vedle nov˘ch léãiv i ‰ir‰í nabídka zpÛsobÛ aplikace analgeticky úãinn˘ch látek. Literatura [1] Holzer P, Lembeck F. Analgesia up to the twentieth century. In: Parnham M.J., Bruinvels J. (eds): Discoveries in Pharmacology, Vol. 1, Psycho- and Neuropharmacology. Amsterdam: Elsevier Science Publ, 1983:357–77. [2] Lindblom U. Pathophysiological pain taxonomy for clinical use. Abstracts - 7th World Congress on Pain. Seattle: IASP Publications,1993:189. [3] Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthesis is a mechanism of action for aspirin-like drugs. Nature 1971;231:232–235. [4] Calixto JB, Cabrini DA, Ferreira J, et al. Kinins in pain and inflammation. Pain 2000;87:1–5. [5] Basbaum AI. Basic mechanisms of pain and pain control. In: IASP Subcommittee on Refresher Courses: Refresher Course Syllabus. Seattle: IASP Publications, 1993:1–6. [6] Yaksh TL. The central pharmacology of pain states. In: IASP Subcommitte on Refresher Courses: Refresher Course Syllabus. Seatlle: IASP Publications, 1993: 13–30. [7] Eide PK. Clinical trials of NMDA-receptor antagonists as analgesics. In: Devor M, Rowbotham MC, Wiesenfeld-Hallin Z (eds). Proceedings of the 9th World Congress on Pain. Progress in Pain Research and Management, Vol. 16. Seattle: IASP Press, 2000: 817–32. [8] Davar G, Honore P. What causes cancer pain? Pain: Clinical Updates 2002;10:1–4. [9] Cummins TR, Dib-Hajj SD, Black JA, et al. Sodium channels as molecular targets in pain. In: Devor M, Rowbotham MC, WiesenfeldHallin Z (eds). Proceedings of the 9th World Congress on Pain. Progress in Pain Research and Management, Vol. 16. Seattle: IASP Press, 2000: 77–91. [10] Boucher TJ, Kerr BJ, Ramer MS, et al. Neurotrophic factor effects on pain-signaling systems. In: Devor M, Rowbotham MC, Wiesenfeld-Hallin Z (eds). Proceedings of the 9th World Congress on Pain. Progress in Pain Research and Management, Vol. 16. Seattle: IASP Press, 2000: 175–89.

422

[11] Vyklick˘ L, Vlachová V, Lyfenko A. Molekulární pfiístupy ke studiu periferních mechanismÛ nocicepce. Bolest 2001;4:19–26.

[28] Hackenthal E, Wörz R. Medikamentöse Schmerzbehandlung in der Praxis. Stuttgart: Fischer, 1985.

[12] Stucky CL, Seybold VS. Effects of eicosanoids and bradykinin on primary afferent neurons in culture as measured by changes in intracellular calcium ions. Abstracts - 7th World Congress on Pain. Seattle: IASP Publications, 1993:41.

[29] ·pringer V, Fóti T. K problematike najfrekventovanej‰ích liekov na Slovensku. Slovakofarma 1993;3:14–18.

[13] MacDermott AB, Mayer ML, Westbrook GI, et al. NMDA - receptor activation increases cytoplasmic calcium concentrations in cultured spinal cord neurones. Nature 1986;321: 519–22.

[31] Cleland CL, Lim FY, Gebhart GF. Pentobarbital prevents secondary hyperalgesia in the rat. Abstracts - 7th World Congress on Pain. Seattle: IASP Publications, 1993:8.

[14] Karlsten R, Gordh T. The role of adenosine in the treatment of neuropathic pain. In: Devor M, Rowbotham MC, Wiesenfeld-Hallin Z (eds). Proceedings of the 9th World Congress on Pain. Progress in Pain Research and Management, Vol. 16. Seattle: IASP Press, 2000: 897–906. [15] Burnstock G, McMahon SB, Humphrey PPA, et al. ATP (P2X) receptors and pain. In: Devor M, Rowbotham MC, Wiesenfeld-Hallin Z (eds). Proceedings of the 9th World Congress on Pain. Progress in Pain Research and Management, Vol. 16. Seattle: IASP Press, 2000: 63–76. [16] Holdcroft A, Hargreaves KM, Rice ASC, Pertwee RG. Cannabinoids and pain modulation in animals and humans. In: Devor M, Rowbotham MC, Wiesenfeld-Hallin Z (eds). Proceedings of the 9th World Congress on Pain. Progress in Pain Research and Management, Vol. 16. Seattle: IASP Press, 2000: 915–26. [17] Chapman V. The contribution of the cannabinoid CB1 receptor to spinal nociceptive processing. In: Devor M, Rowbotham MC, Wiesenfeld-Hallin Z (eds). Proceedings of the 9th World Congress on Pain. Progress in Pain Research and Management, Vol. 16. Seattle: IASP Press, 2000: 927–34. [18] Fox A, Kesingland A, Gentry C, et al. The role of central and peripheral Cannabinoid1 receptors in the hyperalgesic activity of cannabinoids in a model of neuropathic pain. Pain 2001;92:91–100. [19] Lobato RD, Madrid JL, Fatela LV, et al. Intraventricular morphine for intractable cancer pain: rationale, methods, clinical results. Acta Anaesthesiol Scand 1987; Suppl 85:68–74. [20] Opavsk˘ J. Bolesti hlavy a jejich léãba. Farmakoterapeutické informace 1998; 11–12/1998:1–4. [21] Kotas R. Nové moÏnosti v léãbû migrény. Bolest 2001;4:215–18. [22] Carlssson KH, Monzel W, Jurna I. Depression by morphine and the non-opioid analgesic agents metamizol (dipyrone), lysine acetylsalicylate and paracetamol of activity in rat thalamus neurones evoked by electrical stimulation of nociceptive afferents. Pain 1988;32:313–26. [23] Pelissier T, Eschalier A, Caussade F, et al. Evidence for a spinal 5HT3 receptor-mediated antinociceptive effects of paracetamol. Abstracts - 7th World Congress on Pain. Seattle: IASP Publications, 1993:75. [24] Jurna I. Central antinociceptive effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs. Abstracts 7th World Congress on Pain. Seattle: IASP Publications, 1993:114. [25] Lenfeld J. Teoretické základy farmakoterapie zánûtÛ. In: Kolektiv autorÛ. Teoretické základy farmakoterapie zánûtÛ. Praha: Farmakoterap zprávy Spofa (Suppl 1) 1978:11–84. [26] Mihatsch MJ (Hrsg). Das Analgetika-Syndrom. Stuttgart-New York: Thieme, 1986:153. [27] Björkman R, Hallman KM, Hender T, et al. Acetaminophen blocks spinal hyperalgesia induced by NMDA and substance P. Pain 1994;57:259–264.


[30] Kroutil M. Mechanismy neÏádoucích dÛsledkÛ farmakoterapie. Praha: Farmakoterap zprávy Spofa (Suppl 2) 1975:47–112.

[32] Zhang WY, Po ALW. Do codeine and caffeine enhance the analgesic effect of aspirin? A systematic overview. J Clin Pharm Therap 1997;22:79–97. [33] Bach PH, Berndt WO, Delzell E, et al. A safety of fixed combinations of acetaminophen and acetylsalicylic acid, coformulated with caffeine. Ren Fail 1998;20:749–62. [34] Silverfield JC, Kamin M, Wu SC, et al. Tramadol/acetaminophen combination tablets for the treatment of osteoarthritis flare pain: a multicenter, outpatient, randomized, doubleblind, placebo-controlled, parallel-group, addon study. Clin Ther 2002;24:282–97. [35] Fricke JR jr, Karim R, Jordan D, et al. A double-blind, single-dose comparison of the analgesic efficacy of tramadol/acetaminophen combination tablets, hydrocodone/acetaminophen combination tablets, and placebo after oral surgery. Clin Ther 2002;24:953–68. [36] Zoppi M, Zamponi A. Anti-inflammatory drugs. In: Lipton S, Tunks E, Zoppi M (eds). Advances in Pain Research and Therapy, Vol.13. New York: Raven Press, 1990:329–35. [37] McCormack KJ. Can NSAIDs affect spinal nociceptive processing independently of prostaglandin synthesis inhibition? Abstracts - 7th World Congress on Pain. Seattle: IASP Publications, 1993:233. [38] McCormack KJ, Brune K. Dissociation between the antinociceptive and anti-inflammatory effects of the non-steroidal anti-inflammatory drugs. Survey of their analgesic efficacy. Drugs 1991;41:533–47. [39] Nuki G. Prescribing for the elderly rheumatic patient. In: Ehrlich G, Gallacchi G (eds). The Elderly Rheumatic Patient – Diagnostic, Prognostic and Therapeutic Aspects. Bern: Hans Huber Publ, 1989:40–46. [40] Day RO, Graham GG, Williams KM, et al. Clinical pharmacology of non-steroidal antiinflammatory drugs. In: Orme MCLE (ed). AntiRheumatic Drugs. New York: Pergamon Press, 1990;137–87. [41] Luggen ME, Gartside ES, Hess EV. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in rheumatoid arthritis: duration of use as a measure of relative value. J Rheumatol 1989;16: 1565–69. [42] Moore A, Van Ganse E, Le Parc J-M, et al. The PAIN Study: paracetamol, aspirin and ibuprofen new tolerability study. A large-scale, randomised clinical trial comparing the tolerability of aspirin, ibuprofen and paracetamol for short-term analgesia. Clin Drug Invest 1999; 18:88–98. [43] Horák P. Selektivní inhibitor cyklooxygenázy-2 rofecoxib (Vioxx®) v léãbû zánûtu a bolesti. Klin farmakol farmac 2001;15:6–9. [44] Malmström K, Daniels S, Kotey P, et al. Comparison of rofecoxib and celecoxib, two cyclooxygenase-2 inhibitors, in postoperative dental pain: a randomized, placebo- and active-comparator-controlled clinical trial. Clin Ther 1999;21:1653–63. [45] Kr‰iak M. Farmakologie opioidÛ. In: Hofiej‰í J (ed). Opioidy a bolest. Praha: Galén, 2001:19–26. [46] Opavsk˘ J, Kr‰iak M, Miloschewsky D. Farmakologie a farmakoterapie bolesti. Bolest 2000 (Suppl 1):17–32.

12 • 6 • 2002 [47] Jakoubková J a kol. Komplexní léãba bolesti v onkologii. Jinoãany: H&H, 1993.

[61] Abrahm J. Zvládání bolesti u umírajících pacientÛ. Medicína po promoci 2002;3:20–24.

[74] Frei A. Antidepressiva in der Schmerzbehandlung. Pharma-Kritik 1987;9:29–32.

[48] Bauer J. Nádorová bolest a její farmakoterapie. Praha: Galén, 1994.

[62] Bystfiick˘ Z. Komentáfi – Zvládání bolesti u umírajících pacientÛ. Medicína po promoci 2002;3:25–28.

[75] McQuay HJ, Tramer M, Nye BA, Carroll D, Wiffen PJ, Moore RA. A systematic review of antidepressants in neuropathic pain. Pain 1996;68:217–22.

[49] Twycross RG, McQuay HJ. Opioids. In: Wall P, Melzack R (eds). Textbook of Pain. EdinburghLondon: Churchill Livingstone,1989:686–701. [50] Twycross RG. The value of a differential diagnosis in the treatment of cancer pain. In: Opioids in the Treatment of Cancer Pain. London-New York: Royal Society of Medicine Services, 1990:1–5. [51] Allan L, Zenz M (eds). Chronická bolest. Souhrn poznatkÛ o léãbû chronické nenádorové bolesti opioidy. Praha: Galén - Excerpta Medica, 1999. [52] Babul A, Darke AC, Anslow JA, et al. Pharmakokinetics of two novel rectal controlled-release morphine formulations. J Pain Symptom Manage 1992;7:400–405. [53] Bennett G, Serafini M, Burchiel K, et al. Evidence-based review of the literature on intrathecal delivery of pain medication. J Pain Symptom Manage 2000a;20:S12-S36. [54] Procházka J. Souãasné moÏnosti látek pouÏívan˘ch k intratekální analgezii. Bolest 2001;4:220–31. [55] Bennett G, Burchiel K, Buchser E, et al. Clinical guidelines for intraspinal infusion: report of an expert panel. J Pain Symptom Manage 2000b; 20:S37–S43. [56] Opavsk˘ J, Houdek M. Podání morfinu do mozkov˘ch komor u chronick˘ch nezti‰iteln˘ch bolestí. âs Neurol Neurochir 1990;53/86:264–68. [57] World Health Organization. Cancer Pain Relief. World Health Organization: Geneva, 1986. [58] Hummel T, Kraetsch HG, Lötsch J, et al. Comparison of the effects of two opioids when administered either in the morning or in the evening. Abstracts - 7th World Congress on Pain. Seattle: IASP Publications, 1993:158. [59] Brookoff D. Opioidy v léãbû chronické bolesti. Medicína po promoci 2002;3:8–16. [60] Lejãko J. Komentáfi – Opioidy v léãbû chronické bolesti. Medicína po promoci 2002;3:17–19.

[63] Lejãko J, Machart S, Mináfiová H, Bejvanãick˘ ·. Opioidy v léãbû chronické nenádorové bolesti. In: Hofiej‰í J (ed). Opioidy a bolest. Praha: Galén, 2001:47–9. [64] Harati Y, Gooch C, Swenson M, et al. Doubleblind randomized trial of tramadol for the treatment of the pain in diabetic neuropathy. Neurology 1998;50:1842–46. [65] Sindrup SH, Andersen G, Madsen C, et al. Tramadol relieves pain and allodynia in polyneuropathy: a randomized, double-blind, controlled trial. Pain 1999;83:85–90. [66] Cvrãek P. Ketamin a neuropatická bolest. Bolest 2001;4:40–42. [67] Dougherty PM, Staats PS. Intrathecal drug therapy for chronic pain. Anesthesiology 1999;91:1891–1918. [68] Cameron LB. Neuropsychotropic drugs as adjuncts in the treatment of cancer pain. Oncology (Huntingt) 1992;6:65–72. [69] Monks R, Merskey H. Psychotropic drugs. In: Wall PD, Melzack R (eds). Textbook of Pain. Edinburgh-London: Churchill Livingstone, 1989:702–721. [70] Molina FJ, Canaro D, Dopico A, et al. Antidepressant drugs. In: Lipton S, Tunks E, Zoppi M (eds). Advances in Pain Research and Therapy, Vol. 13. New York: Raven Press, 1990:337–47. [71] Magni G. The use of antidepressants in the treatment of chronic pain. A review of the current evidence. Drugs 1991;42:730–48.

[76] Rowbotham MC, Petersen KL, Davies PS, et al. Recent developments in the treatment of neuropathic pain. In: Devor M, Rowbotham MC, Wisenfeld-Hallin Z (eds). Proceedings of the 9th World Congress on Pain. Progress in Pain Research and Management, Vol. 16. Seattle: IASP Press, 2000: 833–55. [77] Laurent B, Richard A. Specific serotonin-uptake inhibitors and chronic pain: side effectsand long-term follow-up. In: Mumenthaler M, Van Zwieten PA, Farcot JM (eds). Treatment of Chronic Pain. Chur: Harwood Academic Publ, 1990:94–100. [78] Mason BJ, Blackburn KH. Possible serotonin syndrome associated with tramadol and sertraline coadministration. Ann Pharmacother 1997;31:175–77. [79] Opavsk˘ J. PouÏití gabapentinu v dal‰ích indikacích v neurologii. In: Klinické zku‰enosti s pfiípravkem gabapentin (Neurontin). Praha: Maxdorf 2002a:22–35. [80] Opavsk˘ J. PouÏití nov˘ch analgetik v dal‰ích indikacích v neurologii. âes a Slov Neurol Neurochir 2002b;65/98:232–39.

[72] ·vestka J. Antidepresiva a bolestivá porucha: Jsou analgeticky stejnû úãinná noradrenergní, serotonergní a smí‰ená (noradrenergní + serotonergní) antidepresiva? Bolest 1999;2: 119–26.

[81] Holdcroft A, Hargreaves KM, Rice ASC, et al. Cannabinoids and pain modulation in animals and humans. In: Devor M, Rowbotham MC, Wiesenfeld-Hallin Z (eds). Proceedings of the 9th World Congress on Pain. Progress in Pain Research and Management, Vol. 16. Seattle: IASP Press, 2000, pp. 915–26.

[73] Scadding JW. Drug therapy of painful peripheral neuropathy. Adverse effects and longterm follow-up. In: Mumenthaler M, Van Zwieten PA, Farcot JM (eds). Treatment of Chronic Pain. Chur: Harwood Academic Publ, 1990: 23–34.

[82] Budd K. Non-analgesic drugs in the management of pain. In: Lipton S, Miles J (eds). Persistant Pain: Modern Methods and Tratment, Vol. 3. London-New York: Academic Press and Grune & Stratton, 1981:223–40.


423

Přehledy-názory-diskuse

Recommend Documents