Paraneoplasiás syndromák

Paraneoplasiás syndromák Pfliegler György DE OEC Belgyógyászati Intézet Ritka Betegségek Tanszék [email protected]

Pfliegler: PNS - Palliatív ellátás Db.'13.6.17.

1

Tumorhoz társuló tünetegyüttesek (paraneoplasiás syndromák: PNS) • Első leírók – Trousseau A. Phlegmasia alba dolens. Clinique medicale de l’Hotel - Dieu de Paris, JB Balliēre et Fils, 1865, vol. 3. pp.654712. – Oppenheim H. Über Hirnsymptome bei Carcinomatose ohne nachweisbare Veränderungen im Gehirn. Charité-Annalen (Berlin) 1888; 13: 335-344. – Auche M. Des nevrites peripheriques chez les cancereux. Rev Med. 1890;10:785-807.

• Elnevezés – Guichard A, Vignon G La polyradiculonéurite cancéreuse métastatique. J. Med Lyon 1949;30:197-207. Pfliegler: PNS - Palliatív ellátás Db.'13.6.17.

2

PNS: MEGHATÁROZÁS •

Szűkebb értelemben –

•

a tumorsejt által termelt valamilyen anyag (cytokin, hormon stb.) és/vagy valamilyen szerv/szövet kölcsönhatása (sokszor autoimmun reakciója) következtében kialakuló változatos tünetegyüttes.

Tágabb értelemben –

A daganatos betegség kórlefolyása/kezelése során fellépő, nem a daganatoknak a célszervekben megjelenő, közvetlen tünetei.

–

A tünetegyüttes megjelenése többnyire nem korrelál a daganatos betegség stádiumával, prognosisával, sőt időben meg is előzheti annak tüneteit; „önálló életet él.” Pfliegler: PNS - Palliatív ellátás Db.'13.6.17.

3

PNS: pathomechanizmus • Funkcionálisan aktív peptidek, hormonok, cytokinek, enzymek secretálódnak (pl. endokrin syndromák, DIC, thrombosis, elektrolyt zavarok stb.) – Egy részük, pl. alphafoetoprotein, carcinoembryonalis antigen a magzati korban normálisan is megvannak – markerek is!

• Immunológiai: a tumor ellen termelődött antitesteknek az egészséges szövetekkel szembeni keresztreakciója (neurológiai syndromák, pl. Ophelia sy) • Nagy tömegű tumor szétesése (tumor lysis sy) • Tumor sejtek és/vagy általuk termelt anyag hatása a keringő vér viscositására (hyperviscositas sy) Pfliegler: PNS - Palliatív ellátás Db.'13.6.17.

4

PNS: előfordulás, megjelenés • Előfordulás – Ritka betegség: tumoros betegek 2-20 %-ában (8 % átlag); fiatalokban ritkább (főként: here-, emlőrák, Hodgkin-kór, neuroblastoma esetén), általánosságban leggyakrabban kissejtes tüdőrák; számuk nő (jobb diagnosztika, több, hosszabb ideig élő beteg)

• Megjelenés – Daganat felismerése előtt – pl. thrombosis, neurológiai tünetek – Aktív stádiumban – pl. thrombosis, hyperviscositas, amyloidosis – Kezelés kiváltotta – pl. tumor lysis syndroma, cytopeniák következményei (vérzés, fertőzés) stb.


5

PNS – mely daganatokhoz társul? • Majdnem valamennyi malignus daganathoz • Gyakoriság: kissejtes tüdőrák  emlő  nőgyógyászati tumorok  lymphomák – Ritka: mesenchymális tumorokban (sarcomák), primaer agytumorhoz társulóan

• 20 %-ban (sectioval) sem lehet igazolni a tumort – in vivo (pyrrhusi) „győzelem”? (tumornövekedés és metastasis kontroll) Pfliegler: PNS - Palliatív ellátás Db.'13.6.17.

6

PARANEOPLASIÁS SYNDROMÁK I.

DAGANATOS BETEGSÉGEK ÉS VÉRALVADÁSI ZAVAROK:

„THROMBOHAEMORRHAGIÁS SYNDROMA”


7

Tumor  kóros haemostasis – időben első jel is lehet! A. Trousseau – 1865: „...rákos betegben gyakori valamelyik végtag fájdalmas duzzanata…” „…ha pl. egy gyomorbetegség természetét illetően kétségem van, az eloszlik, ha a betegben phlegmasia alba dolens alakul ki…aminek oka a vér spontán alvadása lehet”

Ref: Phlegmasia alba dolens. Clinique medicale de l’Hotel Dieu de Paris, JB Balliēre et Fils, 1865, vol. 3. pp.654712.

Trousseau: 1867-ben thrombophlebitis (migrans) - 6 hónap múlva gyomorrákban †


8

Mik a bizonyítékai a tumor és thromboembolia (VTE) közti kapcsolatnak? •

Szövettani –

•

•

tumor thrombusok, fibrin depositumok, thrombocyta adhaesio a tumorhoz

Epidemiologiai –

6-7x gyakoribb, a daganatos betegek 20 %-ában halálukkor 50 %-ukban található VTE

–

közülük minden 7-ik pulmonalis emboliában (PE) hal meg, alapbetegségétől még élhetne

–

a 2. leggyakoribb, járóbetegekben a leggyakoribb2 halálok

–

3x hajlamosabb az ismétlődésre, többnyire súlyosabb lefolyású.

Laboratóriumi – – –

Intravasalis alvadás jelei – FpA, IIF1+2, TAT, fm, d-dimer, TF, VIIa, TFPI, – Szerzett APC rezisztencia (FVLeiden mutáció nélkül) Endogen anticoagulansok elhasználódásának jelei – AT, PC, PS A hyperkoagulabilitás mellett gyakorta vérzékenység is van! (Új fogalom: thrombohaemorrhagiás syndroma: THS)


9

Miért fokozott a tumoros betegek thrombosis-hajlama? • A daganatok alvadásaktív tényezők sorát termelik: TF, tumor prokoaguláns, VEGF, thr., monocyta aktiválás; genetikai tényezők pl. RAR (PMC-ben) TF, JAK2 (PV) thr. procoag. ) • Egyidejű gyulladás, immunreakciók: akut fázis fehérjék (pl. vWF, FVIII, fibrinogén) • Mechanikai vérelfolyási akadály (külső-belső kompresszió) léphet fel; • A radio- és/vagy chemotherapia, endokrin kezelés egyes formái önmagukban is thrombogenek (pl. thali/lenalidomid, L-asparaginase, tamoxifen, oestrogenek stb.) • Egyéb komorbid tényezők (fekvés, infekció, vénás katéter, műtét, időskor stb.) gyakran vannak jelen.


10

Miért fokozott a tumoros betegek vérzés-hajlama? •

Kezelés mellékhatásaként vagy a csontvelő infiltrációja, fokozott felhasználás, rövidült élettartam miatt, számos esetben

– thrombocytopenia alakul ki •

Bizonyos malignus betegségekben (pl.myeloma multiplex, myeloproliferatív sy) a vérlemezkék működése gátolt

– thrombocytopathia •

A máj érintettség miatt csökken az alvadási faktorok képzése

– coagulopathia Thrombosis-vérzés sokszor együtt, egymás mellett – ezért „thrombohaemorrhagiás tünetegyüttes” coagulopathia

Thrombocytás purpura

Myeloprolif. thr.pathia


11

Mely tumorféleségekben a legfenyegetőbb a VTE? •

Függ a daganat szövettanától, stádiumától, lokalizációjától, az általa termelt anyagtól (pl. mucin), a kezelés fajtájától és a beteg állapotától (thrombophilia, comorbiditás stb.) –

Igen nagy kockázat: •

–

Nagy kockázat •

–

csírasejt tumorokban, leukaemiákban (2.18) és nem-Hodgkin lymphomákban (1.80), gyomorrák (1.49), veserák (1.41), tüdő

Thrombogen kezelések • •

•

Agy (2.37), ovarium (2.16), ill. hasnyálmirigy (2.05), méh (3.40) rákban, akut promyelocyta leukaemiában (DIC)

Emlőrák: cemoth.+ antioestrogen, prostata rák: chemoth. + hormon, nőgyógyászati tumorok + kombinált chemo-radiotherapia, tüdőtumor + chemotherapia, gyomortumor + kezelés, metastatizált béldaganat + kezelés, myeloma multiplex: thalidomid<
A thrombosisok száma azonban adott tumor gyakoriságától is függ (pl. kisebb kockázatú csoportban több beteg és thrombosis)

• Kezelés/megelőzés – LMWH, NOAC (új, oralis antiXa és anti-IIa gátlók) Relatív kockázat, Heit, 2005 nyomán Pfliegler: PNS - Palliatív ellátás Db.'13.6.17.

12

Paraneoplasiás vérzékenység/thrombosis Kumarin necrosis

• Kumarin okozta necrosis hátterében malignus alapbetegség (is) lehet. Hólyag tumoros beteg (felső kép) • Szerzett haemophilia az esetek nagy részében malignus alapbetegségben lép fel

Szerzett haemophilia


13

PARANEOPLASIÁS SYNDROMÁK II.

DAGANATOS BETEGSÉGEK ÉS ENDOKRIN ZAVAROK:

„PARANEOPLASIÁS ENDOKRIN SYNDROMÁK”


14

Fontosabb, endokrin paraneoplasiás syndromák • Elégtelen andidiuretikus hormon secretio syndromája (SIADH) • Hypercalcaemia • Cushing syndroma

• Hypoglycaemia Pfliegler: PNS - Palliatív ellátás Db.'13.6.17.

15

SIADH (többnyire tu dg után!) •

Okok – A tumor sejtek ADH és atrialis natriuretikus hormonterelése: Na ürítés, vízürítés

•

Tünetek – Hangulatzavar, gyengeség, elesések, izomgörcsök, anorexia, hányinger, zavartság, depresszó, coma

•

Laboratórium – Hyponatraemia, fokozott osmolaritású vizelet

•

Daganat – Kissejtes tüdőrák, mesothelioma, hólyag-, ureter-,agy-, emlő-, mellékvesekéreg-, prostata-, méhnyakrák, prostata, lymphoma, thymoma, Ewing-sarcoma

•

Kezelés – Folyadékmegszorítás, megfelelő fehérje- és sóbevitel, hypertoniás sóoldat, demeclocyclin, tolvaptan


16

Hypercalcaemia (többnyire tu dg után!) •

Okok – PTHrP secretio (80 %)→ PTH-szerű hatás (csont-vese anyagcsere); Közvetlen osteolyticus hatás (20%) – pl. emlőrák, myeloma multiplex stb.; Igen ritkán: Dvitamin secretáló tumorok (lymphomák stb.)

•

Tünetek – Hányinger/hányás, letargia, veseelégtelenség, RR!, ataxia, coma

•

Laboratórium

•

Daganat

– PTH=; PTHrP; Ca++ (életveszélyes 3.5 mmol/l)

– MM, emlőrák, vese-, tüdőrák, lymphoma (főként HTLV asszoc.), ovarium, méh – rossz prognosztikai jel

•

Kezelés – Salsol+furosemid (vese-resorptiót gátolja), prednisolon (tu ellenes hatás, GIresorptiót gátolja), bisphosphonatok (súlyos esetben): osteoclast gátlás – állkapocs necrosis, vesekárosítás (!), calcitonin (vesebetegeknek is adható), mitrhamycin (osteoclast gátlás), haemodialysis Pfliegler: PNS - Palliatív ellátás Db.'13.6.17.

17

Cushing-syndroma (többnyire tu dg előtt!) • Okok – A tumor sejtek ACTH, CRF termelése.

• Tünetek – Izomgyengeség, RR!, vizenyők, centripetális elhízás

• Laboratórium – Hypokalaemia, se cortisol , dexamethasonnal nem suppr. vagy norm. ACTH

• Daganat – Kissejtes tüdőrák, neuroendokrin hörgő carcinoid tu 60 %!, thymoma, GI, pancreas, PM medillaris cc, mellékvese, ovarium

• Kezelés – Ketokonazol, octreotid, aminoglutethimid, metyrapon, adrenalectomia


18

HYPOGLYCAEMIA (tu dg előtt/után!) • Okok – A tumor sejtek – insulin termelő szigetsejt insulinoma vagy nemszigetsejt tumor (NICT; főként idősekben, insulin vagy IGF-2) tartós vagy visszatérő hypoglycaemiát okoz.

• Tünetek – Izzadás, tremor, anxietas, éhségérzet, görcs, zavartság, coma

• Laboratórium – Insulinoma: glu; INS, C-peptide, IGF2:IGF1 <1,44, NICTH: glu, INS, C-peptid, IGF2:IGF1 5-10!

• Daganat – Tüdő, mesothelioma, sarcomák, GI tumorok

• Kezelés – Glucose, dexamethason, prednisolon, diazoxid, glucagon, octreotid, növekedési hormon Pfliegler: PNS - Palliatív ellátás Db.'13.6.17.

19

PARANEOPLASIÁS SYNDROMÁK III.

DAGANATOS BETEGSÉGEK ÉS IDEGRENDSZERI TÜNETEK:

„PARANEOPLASIÁS NEUROLOGIAI SYNDROMÁK”


20

PARANEOPLASIÁS IDEGRENDSZERI TÜNETEK (80 % - tu dg előtt!) •

Okok – A tumorsejtek és az idegrendszeri sejtek keresztreakciója, a tumor ellen képződött (onconeuralis) antitestekkel + specif T-ly.

•

Tünetek – Érintett területtől függően: kognitív, személyiségi zavar, ataxia, bénulás stb.(nem specifikusak, esetek zömében ezen tünetek nem PN!)

•

Laboratórium – Képalkotó, EEG, EMG, PET, Lp (gyulladásos jelek, antitestek: se, liquor – de 30 %-ban nem mutathatók ki, ill. at „normál” egyének is kimutatható olykor,ill. fordítva: „igazolt – PNS” (specif. sejt+tünet;; „valószínűsített PNS”: vagy/vagy. ON-At+, tu? → követés, vizsgálatok ismétlése

•

Daganat – ritka (<1%), de immunrendszert érintő tu, pl. MM, neuroendokrin, ill. SCLC 5-10 %)

•

Kezelés – Nem a tu sejtek termelik, így anti-tu th.nem mindig eredményes – immunosuppresso (ugyancsak változó siker), thymectomia stb. Pfliegler: PNS - Palliatív ellátás Db.'13.6.17.

21

Néhány paraneoplasiás antitest (PNA), antigénjeik és támadáspontjuk Antitest

Antigén

Támadáspont

Anti-Hu (ANNA-1)

35-40 kD neuron specif. RNS kötő fehérje

Minden idegsejt mag

Anti-Ri (ANNA-2)

55-80 kD RNS kötő fehérje

Minden idegsejt mag, kiv.hátsó ggl.

ANNA-3

170 kD

Purkinje sejtek

Anti-Yo (PCA-1)

34 és 62 kD, DNS kötő, gén transcr.szabályzó

Purkinje sejtek

Anti-PCA-2

280 kD

Purkinje-sejt cytoplasma, egyéb

Anti-mGluR1

Metabotrop glutamát receptor -1

Purkinje sejtek, rosok

anti-CRMP

Collapsin választ közvetítő fehérje

Collapsin receptor

Anti-VGCC

Csatorna fehérje

Voltage gated kálcium csatorna

Yo-jelzett kisagyi Purkinje sejt

PEM = paraneopl.encephalomyelitis; LE= limbikus encephalitis; BE= agytörzsi encephalitis; PCD: paraneopl.cerebellaris degeneratio; POM: paraneoplasiás opsoclonus-myoclonus; PSN: paraneoplasiás szenzoros neuropathia; LEMS: Lambert-Eaton myastheniás syndroma.


22

Neuro-PNS syndromák: limbikus rendszer gyulladása (LE) • Tünetek • Hangulatváltozások, görcskészség, hypothalamus sy (hyperthermia, somnolencia, endokrin tünete; napok-hónapok)

• Antitestek • Anti-Hu (SCLC); anti-Ma2 (here); anti-CV2, anti-amphiphysin

• Diagnosis

• EEG, MRI, FDG-PET: gócok, metabolizmus,  intenzitás a temporalis lebenyben. Lp:pleocytosis,  IgG, oligoclonalis csíkok

• Daganat • SLCL (50 %), here (8%), thymoma, teratoma, M. Hodgkin)

• Terápia • HIVIG (0.4-1 g/nap – 3 g), methylprednisolon (0.5-1.0 g/nap, prednisolon (1 mg/tskg), apheresis, cyclophosphamid (2 mg/tskg p.o.), Rituximab 375 mg/m2 iv


23

Neuro(psychiatriai?)-PNS: „OPHELIA SYNDROMA” • 33-éves ffi. M.Hodgkin IVB, ns, COPP (1988) – Hónapokig panaszmentes – Majd átmeneti főfájás, ill. két héttel később: „a dolgok valószínűtlenné váltak”, „déja vu”, „jamais vu” élmények, álmodozó, „alvajáró” megjelenés. – Neuropsychiatriai dg.: temporalis lebeny sy. – Képalkotók, Lp: neg. – ABVD 1.ciklus után a tünetek megszűntek.

• Dg.: Ophelia sy (Carr I, Lancet, 1982, 844-5) – verosim: anti-CV2 (az esetek 30 %-ában nem igazolható az antitest) – Alapbetegség kezelése megszűntette a psychiatriai tüneteket is – Pfliegler és mtsai. Br J Haematol, 1990, 74, 232.


24

Neuro-PNS syndromák: cerebellaris degeneratio • Tünetek • Ataxia, dysarthria, dysphagia, hányinger, zavartás

• Antitestek • Anti-Yo, anti-Hu, anti-CRMP5 (CV2), anti-Ma, anti-Tr, anti-Ri, anti-VGCC, anti-mGluR1

• Diagnosis

• MRI:cerebellaris sorvadás (kései jel), FDG-PET: metabolizmus (korai) metabloizmus (kései) jel

• Daganat • SLCL, nőgyógyászati, Hodgkin-lymphoma, emlőrák

• Terápia • HIVIG (0.4-1 g/nap – 3 g), methylprednisolon (0.5-1.0 g/nap, prednisolon (1 mg/tskg), apheresis, cyclophosphamid (2 mg/tskg p.o.), Rituximab 375 mg/m2 iv


25

Neuro-PNS syndromák: cerebellaris degeneratio - PNET 56 é nő: tarkó- és homloktáji fejfájás, járás-bizonytalanság miatt kivizsgálás az Idegklinikán. Koponya CT a kisagyban j.o. 3x2 cm-es térfoglalást igazolt. A daganat UH ellenőrzés mellett eltávolították az Idegsebészeti Klinikán. Szövettan: PNET. Primaer tumor: nyelőcső kifekélyesedő daganata Kombinált cytostatikus kezelés – fél éves túlélés

Anti CD99


26

A rejtett tumor megtalálása • 69 éves ffi ismeretlen eredetű kisagyi tünetegyüttes. • Ok (beleértve a tumor keresést): ismeretlen. • FDG-PET bal állkapocs alatt „forró pont” • Histologia:Hodgkin-kór • Kezelés: kisagyi tünetek szűntek. Rees, J H J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75,43


27

Neuro-PNS syndromák: Lambert-Eaton syndroma (LEMS) • Tünetek • Avt izomgyengeség, fáradékonyság, légzési nehezítettség, bulbaris és autonom tünetek (pl. ptosis, impotencia stb.)

• Antitestek • Anti-VGCC (P/Q typus)

• Diagnosis • EMG: low rate stimulusra csökkent, high rate stimulusra fokozott válasz

• Daganat • SLCL (3 %), prostata, cervix, adenocc

• Terápia • 3,4 DAP (80 mg/nap p.o.), guanidin (575 mg/nap) p.o.+ pyridostigmin kb. 300 mg/nap p.o.), prednisolon (60-100 mg/2d), azathioprin (2.5 mg/tskg/nap p.o., HIVIG (0.4-1 g/nap – 3 g), methylprednisolon (0.5-1.0 g/nap, prednisolon (1 mg/tskg), apheresis


28

Neuro-PNS syndromák: myasthenia gravis (MG) • Tünetek • Fáradékonyság, oculobulbaris, végtagizmok, diaphragma gyengesége

• Antitestek • Anti-AchR

• Diagnosis • EMG repetitív ingerlése csökkent válasz

• Daganat • Thymoma MG betegek 15 %-ában

• Terápia • Thymectomia, pyridostigmin 600 mg/nap, prednisolon 1 mg/kg/nap p.o., HIVIG (0.4-1 g/nap – 3 g), apheresis, cyclophosphamid (50 mg/tskg iv négy napig, tacrolimus 3-4 m/nap, CyA (3 mg/tskg/nap, p.o.), mycophenolat mofetil (1-3 g/nap p.o.), Rituximab 375 mg/m2 iv


29

Neuro-PNS syndromák: autonom neuropathia • Tünetek • Lassú kezdet, sympatho-parasympatho- tünetek (orthostat.hypotonia, arrhythmia, dysphagia, incontinentia, pseudoobstructio, fogyás stb.)

• Antitestek • Anti-Hu, anti-CRMP5 (CV2), anti—AchR, anti-amphiphysin

• Diagnosis • Gyomor rtg/CT: tág, atoniás gyomor, oesophagus manometria: atonia stb.

• Daganat • SLCL, thymoma

• Terápia • Orthostas.hypotonia: só-vízfelvétel fokozása, fludrocortison: 0.1-1 mg/nap p.o., midodrine 2.5-10 mg 3x naponta, coffein 200 mg/nap; pseudoobstructio: neostigmin 2 mg/iv


30

Neuro-PNS syndromák: subacut

peripheriás sensoros neuropathia • Tünetek • Paraesthesiák/fájdalom fvt, majd avt, változó megjelenésű ataxia, mélyreflexe, mélyérzés csökken/hiányzik – lassú kialakulás

• Antitestek • Anti-Hu, anti-CRMP5 (CV2), anti-amphiphysin

• Diagnosis • ENG: csökkent/hiányzó vezetés, Lp: pleiocytosis, IgG!, oligoclonalis csíkok

• Daganat • SLCL (80 %), emlő, ovarium, sarcomák, Hodgkin-lymoma

• Terápia • Mehylprednisolon (1 g/nap/iv), cyclophosphamid (3 mg/tskg/nap p.o.), HIVIG (0.4- g/d -3 g), apheresis


31

Neuro-PNS – változatos megjelenés központi idegrendszert érintő megjelenési formák • Agy és retina – Paraneoplasiás encephalomyelitissensoros neuropathia • Limbikus kéreg encephalitise • Agytörzsi ecephlaitis • Paraneoplasiás encephalomyelitis rigiditással

– Paraneoplasiás cerebellaris degeneratio – Paraneoplasiás opsoclonus-myoclonus – paraneoplasiás retina degeneratio

• Gerincvelő, ganglionok, hátsó- és elülső szarvi sejtek – – – – –

Myelitis Akut necrotizáló myelopathia Paraneoplasiás sensoros neuropathia „Stiff person” syndroma Mozgató neuron syndromák Pfliegler: PNS - Palliatív ellátás Db.'13.6.17.

32

Neuro-PNS – változatos megjelenés peripheriát (IR+izom) érintő megjelenési formák • Peripheriás ideg – – – – – – –

Szenzoros neuropathia (axonalis vagy demyelinizáló) Szenzoromotoros neuropathia (pl.MM-POEMS) Akut gyulladásos demyelinizáló neuropathia (HL, NHL) Motoros neuropathia (NHL) Microvasculitises neuropathia (B-sejt lymphomákban) Autonom neuropathia (kissejtes tüdő, anti-Hu, bél, M-protein, amyloid) Neuromyotonia (thymoma, kissejtes tüdőrák, izomgörcsök, izzadás stb.)

• Neuromuscularis iunctio – Lambert-Eaton syndroma – Myasthenia gravis

• Izom – Polymyositis/dermatomyositis (főként idősekben) – Akut necrotizáló myopathia (rhabdomyolysissel, fatalis) Pfliegler: PNS - Palliatív ellátás Db.'13.6.17.

33

PNS: egy tumor több syndroma! Thymoma

Kissejtes tüdőrák

IDEGRENDSZEI SYNDROMÁK

IDEGRENDSZERI SYNDROMÁK

Myasthenis gravis Neuromyotonia „rippling muscle” sy GI pseudo-obstrucio Autonom neuropathia Stiff person sy Cerebellaris sy Encephalopathia

Lambert-Eaton Autonom neuropathia Szenzoros neuronopathia Myelopathia Cerebellaris sy Opsoclonus-myoclonus Limbikus encephalopathia

SZISZTÉMÁS SYNDROMÁK

SZISZTÉMÁS SYNDROMÁK

Szerzett hypogammagobulinaemia Cushing sy Pure red cell aplasia Alopecia Hypercalcaemia Pemphigus

Hypercortisolizmus (ACTH) Carcinoid (serotonin) Ca (parathyreoidea) Hyperpigmentatio (MSH) SIADH: Na (ADH) Erythrocythaemia (Erythropoietin) Gyneomastia (gonadotropin) Hypoglycaemia (insulin) Diabetes (glucagon)


34

PARANEOPLASIÁS SYNDROMÁK IIII.

DAGANATOS BETEGSÉGEK ÉS BŐRTÜNETEK:

„PARANEOPLASIÁS DERMATOLOGIAI SYNDROMÁK”


35

PARANEOPLASIÁS BŐRGYÓGYÁSZATI TÜNETEK többnyire a tu/relapsus dg előtt!

• Jellemzők – Általában olyan tünetek, amelyek nem tumorhoz társulóan is előfordulnak – Kezelésük: alapbetegség + speciális bőrgyógyászati (kevésbé hatásos) – Syndromák • • • • • • • •

Acanthosis nigricans Dermatomyositis Erythrodermia Tumorhoz társuló pemphigus Sweet-syndroma Szerzett ichthyosis Akrokeratosis paraneoplastica (Bazex tumor) stb Pfliegler: PNS - Palliatív ellátás Db.'13.6.17.

36

Dermato-PNS: acanthosis nigricans • Tünetek – Vastag, főként hónalj-nyaktájon, de a nyh-kon, ill. mucocutan átfedéseknél. Tenyér, kézhát, izületek felett: „tripe palms”

• Pathomechanizmus – Bőr- , majd izomgyulladás

• Diagnosis – CK!, GOT, GPT, EMG: sp.aktivitás, fibrillatio, repetitiv kisülések, stb. Izombiopsia: B-T sejtes perivasc. Infiltr., perifascicul. Izomatrophia. Kornak megfelelő tu-szűrés! (főként? Nincs Raynaud sy, gyors kezdet, We!, CK2000 U/L

• Daganat – Ovarium, emlő, prostata, tüdő, colorectalis, M. Hodgkin, nasopharyngealis

• Terápia – Prednisolon, methyprednsisolo, azathioprin, CyA, cycloph., HIVIG,alapbetegség kezelése Pfliegler: PNS - Palliatív ellátás Db.'13.6.17.

37

Dermato-PNS: erythrodermia • Tünetek – Vörhenyes, gyakran viszkető hámlás

• Pathomechanizmus – Gyulladásos reakció

• Diagnosis – Bőrbiopsia: sűrű, perivascularis lymphocyta beszűrődés

• Daganat – CLL, cutan, T-sejtes lymphoma (mycosis fungoides), GI, felnőtt-T sejtes leukaemia/lymphoma, myeloprolif.sy

• Terápia – Külsőleg corticosteroid, PUVA Pfliegler: PNS - Palliatív ellátás Db.'13.6.17.

38

Dermato-PNS: (paraneoplasiás)

pemphigus

• Tünetek – Törzsön, talpakon, tenyéren hólyagok, nyálkagártya sebek, stomatitis

• Pathomechanizmus – TGFalpha, EGF

• Diagnosis – Plakin fehérjék és desmoglin elleni at-k, Bőrbiopsia: szarsejt necrosis, epidermalis akantholysis, anti IgG és complement az epidermalis és a BM-ben

• Daganat – NHL, Castleman kór, leukaemia, thymoma, follicul.dendrit.sarcoma

• Terápia – Methyprednisolon, prendisolon, dapsone, colchicin, MTX, azathioprin, HIVIG, mycophenolat mofenil, apheresis, rituximab Pfliegler: PNS - Palliatív ellátás Db.'13.6.17.

39

Dermato-PNS: Sweet-syndroma •

Tünetek – Akutan kezdődő, fájdalmas, vörös csomók, pustulák, végtagokon, arcon, felsőtesten, láz, rossz közérzet

•

Pathomechanizmus – gyulladás

•

Diagnosis – Neutrophilia, balra tolt vérkép. Bőrbiopsia: neutrophil infiltráció

•

Daganat – Leukaemiák (főként AML), NHL, MDS, genitourinalis, emlő, GI, MM, melanoma

•

Terápia – Clobetasol propionat, triamcinolon acetonid, methyprednisolon, prendisolon, KJ, colchicin


Török L. A bőrtünetek diagnosztikai Jelentősége, Medicina, 2001

40

Dermato-PNS: acrokeratosis

paraneoplastica (Bazex syndroma) • Hyper-para-dyskeratosis, akanthosis, • Felső légúti tumorok

1.

– 1 évvel megelőzheti azokat

• 1.beteg: nő, 2.beteg ffi: – Hörgő cc 6 hó, ill. 1.5 évvel később

• • • •

ffi  nő Egyéb PNS-hez társul Ok: A-vitamin , Ch? Th: alapbetegség

2.


41

Hyperkeratosis palmo-plantare • Tünet: – sárgás, „macskakő” szerű hyperkeratosis

• Diff.dg. – felnőtt korban jelentkezik (szemben az örökletessel)

• Tumorok: – tüdő, emlő, haematologiai

• Ok: – tumor-indukálta növekedési faktor

• Kezelés: – alapbetegség Pfliegler: PNS - Palliatív ellátás Db.'13.6.17.

42

Nyálkahártya-PNS: a nyelvbarázdák jelentősége • Barázdált nyelv – L. fissurata – Lingua geographica • Etnikai különbségek • Fiziológiásan is előfordul, de • lehet tumor jel!, HIV+, Candidiasis

• 47 é férfi, kb. fél éves kórelőzmény: a háttérben gyomor cc (in situ!) + psoriasis igazolódott Pfliegler: PNS - Palliatív ellátás Db.'13.6.17.

43

PARANEOPLASIÁS SYNDROMÁK V.

DAGANATOS BETEGSÉGEK ÉS REUMATOLOGIAI KÓRKÉPEK:

„PARANEOPLASIÁS REUMATOLÓGIAI SYNDROMÁK”


44

Reumatologiai-PNS syndromák: hypertrophiás

osteoarthropathia • Tünetek – Subperiostealis csontújdonképződés, a kézujjak felett („clubbing”), izületi folyadék, fájdalom, duzzanat

• Pathomechanizmus – gyulladás

• Diagnosis – Rtg: periostealis reakció, csont-scan: intenzív dúsulás, symmetr., hosszú (csöves) csontok

• Daganat – Mellűri tumorok, nasopharyngealis cc, rhabdomyosarcoma, MDS

• Terápia – Methyprednisolon, prendisolon, dapsone, colchicin, MTX, azathioprin, HIVIG


45

Reumatologiai-PNS: hypertrophiás

osteoarthropathia és „clubbing finger” (76 é ffi) • Tünetek – periosteitis, polyarthralgia, „clubbing”, domború körmök

• Szövettan – ly infiltratio, AV malformatiók,osteoid depositumok

• Tumor – nem-kissejtes tüdőrák – MDS, AML

• Ok – Szöveti oxygenatio változása? Pfliegler: PNS - Palliatív ellátás Db.'13.6.17.

46

Reumatologiai-PNS: polymyalgia

rheumatica

• Tünetek – Vádlifájdalom, merevség

• Pathomechanizmus – gyulladás

• Diagnosis – We!, CRP!

• Daganat – Leukaemia/lymphoma, MDS, colon, tüdő, vese, prostata, emlő. Nem tumoros az esetek nagyobb része.

• Terápia – Prednison, MTX.


47

PARANEOPLASIÁS SYNDROMÁK VI.

DAGANATOS BETEGSÉGEK ÉS HAEMATOLOGIAI KÓRKÉPEK:

„PARANEOPLASIÁS HAEMATOLOGIAI SYNDROMÁK”


48

Haematologiai-PNS syndromák • Ritkán adnak önmagukban tüneteket • Gyakran előrehaladott daganathoz társulnak, de lehetnek előrejelzők is, pl. thrombocytosis • Rendszerint az alapbetegség kezelésével rendeződnek • Okok: – Eosinophilia: tumor termelte cytokinek (IL-3, IL-5, IL-2, G-CSF) – Granulocytosis: tumor termelte G-CSF – kizárásos dg (fertőzés, steroid válasz stb.) – Pure red cell aplasia: T-sejtes LGL száma nő- autoimmun reakció; csontvelő elégtelenség, együttes fertőzések (pl. parvovirusB19) – Thrombocytosis: az esetek 35 %-ában áll tu a háttérben. IL-6! (JAK2 negativak) Pfliegler: PNS - Palliatív ellátás Db.'13.6.17.

49

Haematologiai PNS Syndroma

Tünetek

Laboratórium

Tumor

Terápia

Eosinophilia

Köhögés

eo>0,5 G/L, IL5, IL-2, GM-CSF!

MH, NHL? ALL, tüdő, GI, PM, emlő, vese, gynecol.

Corticosteroid (inhalálás, p.o.)

Granulocytosis Kb. 15 %

Tünetmentes

Se> 8 G/L,de nem balratolt! LAP!

GI, tüdő, melő, MH, agy, sarcomák

Nem szükséges specif. terapia

Pure cell aplasia

Dyspnoe, fáradtság, sáppadtság

Anaemia, reticulocyta, BM: csak az erythroid elemek hiányoznak vagy erősen csökkentek

Thymoma, MDS, leukaemia, lymphoma

Vvs transfusio, ATG, prednisolon, CyA, Cycloph., MoAb, apheresis, splenectomia

Thrombocytosis

Többnyire tünetmentes

thr> 400 G/L, IL-6!

GI, tüdő, emlő, nőgyógy., prostata, mesothelioma, glioblastoma, fej-nyak

Nem szükséges, esetleg antiplatelet


50

PNS – hyperviscositas syndroma • Waldenström macroglobulinaemia, MM – 57 é ffi: főfájás, majd látászavar (élsportoló) – Részletes képalkotó vizsgálatok (korábbi sérülés?) – Negatív leletek után, belgyógyászati, részletes: IgM: 95 g/L (0.3-2.1)! Vizelet: uKappa: 432 mg/L (3.6<) – Dg.: Waldenström macroglobulinaemia – Th. Apheresis, cytostatikus therapia – restitutio ad integrum Pfliegler: PNS - Palliatív ellátás Db.'13.6.17.

51

PARANEOPLASIÁS SYNDROMÁK VII.

TUMORTERÁPIA ÉS PARANEOPLASIÁS SYNDROMA „TUMOR LYSIS SYNDROMA és REVERZIBILIS POSTERIOR LEUKOENCEPHALOPATHIA (RPLS) SYNDROMA”


52

Terápia indukálta-PNS:

tumor lysis syndroma (TLS) • A keringésbe nagy mennyiségben jutnak a kemoterápia következtében a kemoszenzitív és nagy tumortömegű daganatokból az anionok, cationok, fehérje- és nukleinsav lebontási termékek keringésbe. • Felosztás – Spontán (terápia előtt) – Terápia következtében (ált. 1-4 nap) Pfliegler: PNS - Palliatív ellátás Db.'13.6.17.

53

Terápia indukálta-PNS: TLS

pathomechanizmus • nukleinsavak→ hyperuricaemia • Pic → hyperphosphataemia

– a tu sejtekből (ált.4x több P, mint norm.sejtekben – tubularis transport saturálódik, veseelégtelenség

• Kic → hyperkalaemia

– sejtekből, veseelégtelenség, iatrogen

• Ca++ → hypocalcaemia – Hypophosphataemia, CaP kristály precipitáció

• Hugysav! (veseelégtelenség) → Uraemia Pfliegler: PNS - Palliatív ellátás Db.'13.6.17.

54

Terápia indukálta-PNS: TLS - terápia •

Hyperphosphataemia – Enyhe: phosphat megszoritás, aluminium hydroxid – Súlyos: dialysis, haemofiltrálás

•

Hypocalcaemia (csak, ha tünettel jár) – Ca-gluconate

•

Hyperkalaemia – Enyhe-közepes: K kerülése, szívmonitorozás – Súlyos: Ca-gluconate, insulin, dialysis

•

Hyperuricaemia – Allopurinol (xanthin oxidase gátlás), urát oxidase, antitumor gyógyszerek csökkentése, rasburicase, cytoredukció mérséklése, bő folyadék

•

Veseelégtelenség – Folyadék-elektrolyt háztartás rendezése – Gyógyszerek „vese”korrekciója – Haemofiltratio, dialysis Pfliegler: PNS - Palliatív ellátás Db.'13.6.17.

55

Terápia indukálta-PNS:TLS definíció Laboratoriumi TLS

Klinikai TLS

Hugysav  476 umol/ vagy + 25 % a kiindulási értékhez

1. 2. 3. Creatinin  Szívritmus Görcs1.5x zavar/hirt rohamo helyi elen halál k normál (12 év vagy korra korrigál t)

K+

 6.0 mmol/L vagy + 25 % a kiindulási értékhez

P++

2.1 mmol/L (gyerekek) vagy 1.45 mmol/L (felnőttek) vagy + 25 % a kiindulási értékhez

Ca++

 1.75 mmol/L vagy – 25 % a kiindulási értékhez viszonyítva

Cairo-Bishop Br J Haematol 2004, 127, 3-11


56

Terápia indukált-PNS: reverzibilis posterior leukoencephalopathia syndroma (RPLS). 23 é ffi, heretumor •

Definíció –

•

Cisplatin hatás –

•

vasoregulációs zavar, cytotoxicitás okozta permeabilitás növekedés, oedema T1 hypo-isointenz laesiók

Tünetek: –

•

progresszív, de reverzibilis, a hátsó scalaban: RR!, eclampsia, immunsuppressiv kezelés, ill. kemoterápia (cisplatin) következménye lehet.

T2: hyperintenz laesiók

Főfájás, aluszékonyság, hányinger, hányás, zavartság stb. Anton-tünet (el nem ismert corticalis vakság)

MRI –

Multifocalis laesiók, főként a parietocerebellaris regióbkban


57

PNS - összefoglalás • Kezelés – PNS tüneti („önálló”) kezelése: • imunmoduláns/szupresszor kezelés • ritkán eredményes, veszélyei vannak (tumor növekedés)

– Alapbetegség kezelése • Ha eredményes, többnyire PNS-re is hatékony

• Prognózis • • • •

Jó, pl. LEMS Rossz, pl. KIR A tumormentesítás nem mindig hozza meg az eredményt Antitest titerrel összefüggés? (pl. anti-Hu)


58

PNS – zárógondolatok • Minden szokatlan, új tünetet, amit nem tudunk magyarázni komolyan kell venni! (sohasem kézlegyintéssel elintézni: „ez legyen a legnagyobb baja”, „egy kis szépséghiba, a maga korában már”…stb.)

• Az első észlelő, ill. a bőrgyógyász és egyéb szakmák felelőssége: nem a szemet/fület/lelket stb. kell látni és gyógyítani, hanem az egész embert! Pfliegler: PNS - Palliatív ellátás Db.'13.6.17.

59

Paraneoplasiás syndromák

Recommend Documents