p-prom

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2009 - 2010

Rol van antibiotica bij preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte/p-PROM

Hannelore Van der Veken

Promotor: Prof. Dr. M. Temmerman Copromotor: Dr. K. Roelens

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

__________________________________________________________________________________________ Rol van antibiotica bij preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte/p-PROM

i


ii

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2009 – 2010

Rol van antibiotica bij preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte/p-PROM

Hannelore Van der Veken

Promotor: Prof. Dr. M. Temmerman Copromotor: Dr. K. Roelens

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE


iii


iv

Voorwoord

In deze scriptie hoop ik een duidelijk beeld te scheppen over de rol van antibiotica bij de preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte/ p-PROM. Alvorens deze scriptie aan te vatten, zou ik graag een aantal mensen bedanken die het realiseren van deze scriptie mee mogelijk maakten.

Vooreerst zou ik graag mijn promotor Prof. Dr. Marleen Temmerman bedanken omdat zij de kans schiep dat ik mij kon verdiepen in deze boeiende thematiek van de verloskunde.

Vervolgens gaat mijn dank uit naar mijn copromotor, Dr. Kristien Roelens. Bij aanvang van deze scriptie zette zij mij op het goede pad door het thema toe te lichten en mij wegwijs te maken in de grote literatuurstroom. Haar tips, suggesties en constructieve feedback waren een helpende hand en hielden me op het juiste spoor. Zij was steeds bereikbaar voor vragen en volgde kordaat mijn vorderingen op. Bedankt voor deze leerrijke interactie.

Tot slot wil ik ook mijn mama, zus en vriend bedanken voor hun onvoorwaardelijke steun.

Hannelore Van der Veken, 2de master geneeskunde


v

Inhoudstabel 1. Abstract .............................................................................................................................. 1 2. Inleiding ............................................................................................................................. 3 2.1 Vroeggeboorte: een belangrijk verloskundig probleem met grootschalige invloed op de de publieke gezondheid ........................................................................................................ 3 2.2 Verband tussen infectie en vroeggeboorte ........................................................................... 6 2.2.1 Rol van infectie in het proces van vroeggeboorte ..................................................... 6 2.2.2 Oorsprong en lokalisatie van de infectie ................................................................... 8 2.2.3 Tijdstip van infectie ................................................................................................. 10 2.2.4 Pathofysiologie ........................................................................................................ 10

3. Methodologie .................................................................................................................. 12 4. Resultaten ........................................................................................................................ 14 4.1 Indicaties gebruik van antibiotica ...................................................................................... 14 4.2 Antibiotica ter preventie van dreigende vroeggeboorte/p-PROM ..................................... 14 4.2.1 Genito-urethrale tractus ........................................................................................... 14 4.2.1.1 Bacteriële Vaginose ....................................................................................... 15 4.2.1.2 Groep B Streptokokken ................................................................................. 21 4.2.1.3 Genitale Mycoplasma .................................................................................... 21 4.2.1.4 Trichomonas Vaginalis ................................................................................. 21 4.2.1.5 Chlamydia Trachomatis ............................................................................... 22 4.2.2 Systemische infectie ............................................................................................... 22 4.2.2.1 Asymptomatische bacteriurie ....................................................................... 22 4.2.2.2 Periodontitis .................................................................................................. 23 4.3 Antibiotica bij behandeling dreigende vroeggeboorte en p-PROM ................................... 25 4.3.1 p-PROM ................................................................................................................ 25 4.3.2 Preterme contracties (Preterm Labor) .................................................................. 32

5. Discussie ........................................................................................................................... 37 5.1 Antibiotica bij p-PROM ..................................................................................................... 37 5.2 Antibiotica bij preterme arbeid ........................................................................................... 38 5.3 Antibiotica ter preventie van dreigende vroeggeboorte/pPROM ....................................... 38

6. Referentielijst ................................................................................................................. 40


vi

1.Abstract Inleiding: De incidentie van vroeggeboorte daalt niet ondanks de medische vooruitgang. Ongeveer 3/4 van de vroeggeboorten kent een spontaan begin en de evidentie dat deze arbeid geassocieerd is met een inflammatoir proces, stijgt. Micro-organismen stijgen op via de vagina en bereiken de steriele uterus; andere mogelijkheden zijn hematogene uitzaaiing, iatrogene contaminatie (amniocentese) en retrograde besmetting via de tubae. Intra-uteriene activatie van prostaglandines en phospholipase A2 door micro-organismen kunnen preterme contracties of p-PROM veroorzaken. Hoewel het logisch en evident lijkt dat antibiotica in staat is om dit mechanisme af te remmen, en op die manier het vroeggeboortecijfer te doen dalen, ligt het voordeel van antibiotica in de preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte en p-PROM niet in alle situaties voor de hand. Er is consensus betreffende het gebruik van antibiotica na p-PROM. Het debat gaat over profylactisch antibioticagebruik bij vrouwen met vaginale infecties en over antibioticagebruik bij vrouwen in vroegtijdige arbeid.

Methodologie: De artikels werden verzameld via de databank van Pubmed. De eerste zoekopdrachten die verricht werden, waren gericht op het nagaan van de beschikbaarheid van literatuur met betrekking tot het concept vroeggeboorte, waarbij algemeen verkennende zoektermen zoals ‘preterm birth’, ‘infection and preterm birth’, antibiotics and preterm birth’ werden gebruikt. De geselecteerde overzichtsliteratuur werd doorgelezen en op basis daarvan werd de opbouw van de scriptie bepaald. Deze opbouw bestaat uit drie grote delen nl. epidemiologie van vroeggeboorte, rol van infectie in het proces van vroeggeboorte en rol van antibiotica bij preventie/behandeling van dreigende vroeggeboorte/ p-PROM.

Resultaten: In dit deel van de scriptie werd nagegaan waar antibiotica van profylactisch en/of therapeutisch nut kan zijn in de preventie en/of behandeling van dreigende vroeggeboorte/ p-PROM. Er werden drie onderzoeksgroepen onderscheiden, zijnde (1) vrouwen met een infectie t.h.v. de genitale tractus of een systemische infectie (2) vrouwen met p-PROM en (3) vrouwen in preterme arbeid met intacte vliezen. In de groep van vrouwen met p-PROM waren de meeste studies het eens over het therapeutisch nut van antibiotica en pleit men voor behandeling. In de groep van vrouwen in preterme arbeid met intacte vliezen blijkt antibioticabehandeling niet gerechtvaardigd op basis van de overwegend negatieve resultaten. In de groep met infectie t.h.v. de genitale tractus of een systemische infectie blijkt antibioticagebruik in een aantal gevallen geïndiceerd te zijn in het kader van preventie van vroeggeboorte.


1

Conclusie: Wanneer de drie afzonderlijke onderzoeksgroepen zijnde (1) vrouwen met een infectie t.h.v de genitale tractus of een systemische infectie (2) vrouwen met p-PROM en (3) vrouwen in preterme arbeid met intacte vliezen beschouwd worden, kunnen we besluiten dat momenteel enkel bij vrouwen met p-PROM gepleit wordt voor routinebehandeling met antibiotica aangezien de resultaten in deze groep overwegend positief zijn in tegenstelling tot de andere onderzoeksgroepen waarbij de resultaten sterk verdeeld zijn. In de groep van asymptomatische laag risico zwangere vrouwen met een infectie t.h.v de genitale tractus zijn er onvoldoende studies die bevestigen dat screening en behandeling van deze vrouwen een significante reductie geeft van het vroeggeboortecijfer. Echter, in de hoogrisico groep zijn resultaten overwegend positief waardoor behandeling in deze subgroep gerechtvaardigd is zolang verder onderzoek het tegendeel niet uitwijst. In de groep van vrouwen in preterme arbeid met intacte vliezen is er onvoldoende evidentie voorhanden die profylactische toediening van antibiotica rechtvaardigt.


2

2. Inleiding 2.1 Vroeggeboorte: een belangrijk verloskundig probleem met grootschalige invloed op de publieke gezondheid Internationaal wordt geboorte gedefinieerd als ‘het ter wereld brengen van een foetus van 500 gram of meer’, ongeacht het feit of de foetus levend geboren wordt. Volgend de WGO spreekt men van vroeggeboorte wanneer kinderen geboren worden op meer dan 20 weken en op minder dan 37 weken (F. Zegers-Hochschild et al., 2009). De incidentie van vroeggeboorte in Europa en andere geïndustrialiseerde landen varieert tussen de 5 en 9%. In België worden jaarlijks 6 tot 7% van de kinderen te vroeg geboren. Hoewel er de laatste jaren intensief onderzoek gebeurt naar de oorzaken en mogelijke behandelingsmodaliteiten van vroeggeboorte, blijft het percentage stijgen. In 1981 bedroeg het vroeggeboortecijfer in de Verenigde Staten 9,5%. Dit cijfer steeg tot 12,7% in 2005. Dit is een toename van 38% op 25 jaar en wordt o.a. verklaard door het toegenomen aantal meerlingenzwangerschappen t.g.v. vruchtbaarheidsbehandelingen en door de toename van obstetrische interventies (Goldenberg et al., 2008) . Vroeggeboortes kunnen ingedeeld worden in 2 grote groepen: enerzijds de iatrogene vroeggeboorte i.e. geïnduceerde vroeggeboorte omwille van maternele of foetale complicaties (hypertensieve aandoeningen) en anderzijds de spontane vroeggeboorte. Binnen de spontane vroeggeboorte onderscheidt men de vroegtijdige arbeid met intacte membranen en preterm premature rupture of the membranes (p-PROM) (Goldenberg et al., 2008).

Figuur 1: Obstetric precursors of preterm birth (Uit: Robert L Goldenberg, Jennifer F Culhane, Jay D Iams, Roberto Romero Epidemiology and causes of preterm birth. Lancet 2008; 371: 75–84) __________________________________________________________________________________________ Rol van antibiotica bij preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte/p-PROM

3

Men spreekt van Preterm Premature Rupture Of the Membranes wanneer de vliezen breken ten minste één uur voor het starten van de arbeid met het verlies van amnionvocht tot gevolg en dit vóór de 37 ste zwangerschapsweek. Onder preterme arbeid wordt verstaan: het optreden vóór de 37ste zwangerschapsweek van uteriene contracties (pijnlijke, bij palpatie voelbare opspanningen van de uterus die langer duren dan 30 seconden en die terugkomen met een frequentie van minstens 4 per 30 minuten) die aanleiding geven tot cervicale veranderingen. De incidentie van vroeggeboorte is niet gelijkmatig verdeeld, maar hangt af van een aantal risicofactoren (Slattery and Morrison, 2002). Ten eerste speelt de socio-economische status (SES) een belangrijke rol bij vroeggeboorte. De SES is een complex begrip dat gebruikt wordt om sociale ongelijkheid te definiëren en wordt gewoonlijk gemeten a.d.h.v. het inkomen en/of graad van educatie. Een lage socio-economische status wordt geassocieerd met een verhoogd risico op vroeggeboorte. Plausibele verklaringen zijn slechtere voedingsgewoonten, een hoger sigarettenverbruik, het frequenter voorkomen van genitale infecties, een fysiek zware job en stress. Daarnaast speelt de etnische achtergrond een belangrijke rol. In de Verenigde Staten en in het Verenigd Koninkrijk ligt het vroeggeboortecijfer bij zwarte vrouwen dubbel zo hoog als bij blanke vrouwen, onafhankelijk van hun socio-economische status. De oorzaak van deze discrepantie is niet duidelijk. De leeftijd is ook een onafhankelijke risicofactor voor vroeggeboorte. De incidentie van vroeggeboorte bij blanke vrouwen is het laagst wanneer zij hun eerste kind verwachten tussen 20 en 24 jaar en de volgende kinderen tussen 25 en 29 jaar. Voor zwarte vrouwen ligt dit tussen 25 en 29 jaar voor zowel het eerste kind als de volgende kinderen. Vrouwen die bevallen van hun eerste kind wanneer zij jonger zijn dan 20 jaar hebben een verhoogd risico op vroeggeboorte Ook een relatief hoge leeftijd van de zwangere vrouw is een risicofactor voor vroeggeboorte. Vrouwen boven 35 jaar hebben twee maal zoveel kans op vroeggeboorte vergeleken met vrouwen tussen 18 en 35 jaar (Pickering and Deeks, 1991). Middelenmisbruik tijdens de zwangerschap verhoogt het risico op vroeggeboorte. Roken is een onafhankelijke risicofactor die de kans op vroeggeboorte vergroot. De kans op een geboorte vóór 37 weken is 1,2 keer zo groot bij rooksters vergeleken met niet-rooksters. Roken verhoogt ook de kans op loslating van de placenta en vroegtijdig breken van de vliezen (Kline et al., 1989). Daarnaast is aangetoond dat misbruik van (genees)middelen gedurende de zwangerschap het risico op vroeggeboorte verhoogt, maar het is onduidelijk of dit verhoogde risico het gevolg is van het gebruik van het middel dan wel van ongunstige socio-economische factoren. __________________________________________________________________________________________ Rol van antibiotica bij preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte/p-PROM

4

De gynaecologische en obstetrische voorgeschiedenis spelen ook een rol bij het risico op vroeggeboorte. Een voorgeschiedenis van vroeggeboorte is een belangrijke risicofactor voor vroeggeboorte tijdens de volgende zwangerschappen. Het herhalingsrisico bij vrouwen die reeds een vroeggeboorte in de voorgeschiedenis hadden, bedraagt 15 tot 50%. De oorzaken van dit herhalingsrisico zijn niet duidelijk. Persisterende of recurrente intra-uteriene infecties zijn een mogelijke verklaring voor repetitieve spontane vroeggeboorten. Meerlingenzwangerschappen zijn verantwoordelijk voor 12-27% van alle vroeggeboorten. De laatste twintig jaar is de incidentie van meerlingenzwangerschappen sterk gestegen, voornamelijk door het toenemende gebruik van de kunstmatige bevruchtingstechnieken. Tenslotte niet onbelangrijk en voor een groot deel het onderwerp van deze scriptie, is de rol van infectie in het proces van vroeggeboorte. Micro-organismen kunnen vanuit de vagina naar de uterus opstijgen. Daar worden zij herkend door receptoren die inflammatoire cytokines loslaten die op hun beurt de loslating van prostaglandines en matrix-degrading enzymes mediëren. Zij veroorzaken uteriene contracties en degradatie van de extracellulaire matrix t.h.v. de foetale membranen, wat leidt tot vroegtijdige arbeid en p-PROM (cf infra). Vroeggeboorte is één van de belangrijkste oorzaken van perinatale morbiditeit en mortaliteit in de geïndustrialiseerde landen en brengt een aanzienlijke maatschappelijke kost met zich mee. Zuigelingen die (veel) te vroeg geboren worden en zich op de rand van levensvatbaarheid bevinden, overleven vaker door de toename van technologische neonatale interventiemogelijkheden. Vóór het wijdverspreid gebruik van geassisteerde ventilatie waren de overlevingskansen van baby’s vóór 28 weken geboren quasi nihil. Zij overleden aan respiratoire stress door de afwezigheid van surfactant. Tegenwoordig overleven deze baby’s door het gebruik van antenatale corticoïden, geassisteerde ventilatie, en exogene toediening van surfactant (Saigal et Doyle; 2008). De overlevingskansen en uitkomsten van de prematuur zijn vnl. afhankelijk van de zwangerschapsduur. De uitkomst voor een neonaat geboren op meer dan 32 weken zijn dezelfde voor de à terme baby’s. De meeste problemen t.g.v. prematuriteit situeren zich bij de 1-2% die geboren wordt op minder dan 28 weken en de 0.4% die geboren wordt op minder dan 24 weken. Het zijn deze extreme prematuren die een belangrijke risicogroep zijn voor gezondheidscomplicaties. Hoewel de meeste organen bij deze pasgeborenen nog niet zijn volgroeid, worden vooral de hersenen en de longen getroffen door de gevolgen van een (extreme) vroeggeboorte. Er ontstaat respectievelijk gevaar op het Respiratory Distress Syndroom (RDS) en intraventriculaire bloedingen (IVH: intraventricular hemorrage) met ernstige schade aan de witte stof (periventriculaire leukomalacie PVL) en handicap tot gevolg (cerebral palsy). Verder komen er frequenter leermoeilijkheden, concentratiestoornissen en gedragsproblemen voor (Bhutta et al; 2002). __________________________________________________________________________________________ Rol van antibiotica bij preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte/p-PROM

5

2.2 Verband tussen infectie en vroeggeboorte 2.2.1 Rol van infectie in het proces van vroeggeboorte Reeds meer dan 50 jaar wordt het verband tussen vroeggeboorte en intra-uteriene infectie vermoed. In 1950 stelden Knox en Hoerner de hypothese voorop dat een infectie ter hoogte van de vrouwelijke genitale tractus in relatie stond met p-PROM en vroegtijdige arbeid. Ze toonden aan dat de ogenschijnlijk intacte foetale membranen geïnvadeerd kunnen worden door bacteriën en dat deze bacteriën op die manier het amnionvocht besmetten. Er werd aangetoond dat de foetale membranen in alle premature gevallen tekenen vertoonden van infectie. In 1977 verscheen de vermoedelijk meest invloedrijke publicatie omtrent het verband tussen infectie en vroeggeboorte. Bobitt en Ledger leverden de eerste microbiologische evidentie voor het verband tussen infectie en vroeggeboorte door bacteriën te kweken uit het amnionvocht van 7 op 10 vrouwen met intacte membranen en in preterme arbeid. Zij verichtten een amniocentese bij 10 vrouwen met vroegtijdige arbeid en constateerden dat 7 daarvan een positieve cultuur hadden van het amnionvocht (>1000 bactery colony counts/ml, vnl. anaeroben) (Goldenberg and Culhane; 2003). Het bestaan van een associatie tussen infectie en vroeggeboorte betekent nog niet dat de intra-uteriene infectie de oorzaak is van vroeggeboorte. Uit onderzoek is wel degelijk gebleken dat de relatie tussen intra-uteriene infectie en spontane vroeggeboorte causaal is (Romero et al.; 2002). Dit wordt bewezen aan de hand van de Bradford-Hill criteria:

1. Biologische plausibiliteit: i.e. een acceptabele biologische verklaring voor het effect. Dierexperimenteel onderzoek heeft aangetoond dat de toediening van bacteriën of microorganismen aan zwangere dieren kan leiden tot vroegtijdige arbeid en vroeggeboorte (Romero et al.; 1991).

2. Temporele relatie: i.e. blootstelling aan de factor het effect moet voorafgaan. Observaties suggereren dat infectie vroegtijdige arbeid en vroeggeboorte voorafgaat: a) subklinische invasie van de amnionholte door micro-organismen of intra-uteriene inflammatie in het tweede trimester leidt ofwel tot een spontaan miskraam ofwel tot vroeggeboorte. b) bij patiënten met p-PROM die een positieve cultuur van het amnionvocht voor Mycoplasmata ( Ureaplasma urealyticum of Mycoplasma hominis) hadden, was het interval tussen de amniocentese en de geboorte significant korter dan bij vrouwen met steriel amnionvocht (Romero et al.; 1993). Dit suggereert dat patiënten met pPROM en een microbiële invasie van de amnionholte meer kans hebben op


6

vroegtijdige arbeid in vergelijking met vrouwen met een negatieve cultuur van het amnionvocht. c) abnormale kolonisatie van de lagere genitale tractus met micro-organismen (bvb. asymptomatische bacteriurie, bacteriële vaginose) is een risicofactor voor vroeggeboorte.

3. Consistentie en sterkte van associatie: i.e. verschillende studies van een verschillend design in verschillende settings en op verschillende locaties tonen een zelfde effect. Hoe sterker de associatie (bijvoorbeeld, hoe hoger de odds ratio) is, hoe groter de kans op causaliteit. In microbiële studies van de amnionholte is de frequentie van microbiële invasie van de amnionholte in patiënten met p-PROM en preterme arbeid in het algemeen consistent (Gonvalves et al.; 2002).

4. Dosis-respons relatie: i.e. de mate van blootstelling is bepalend voor het effect. De ernst van de infectie bepaalt het risico op vroeggeboorte. Het bewijs voor deze relatie is: a) de gemiddelde concentratie van bacteriële endotoxine is hoger bij patiënten in preterme arbeid dan bij patiënten zonder arbeid (Romero et al.; 1988). b) het microbiële inoculum is significant groter bij patiënten met p-PROM én in preterme arbeid, dan de patiënten met p-PROM maar niet in arbeid (Romero et al.; 1988). c) het aantal abortussen/vroeggeboorten bij zwangere muizen na toediening van Escherichia coli bacteriële endotoxinen toont een duidelijke dosis-respons relatie (Rosenstreich DL; 1985).

5. Specificiteit: niettegenstaande een intra-uteriene infectie voldoende lijkt om vroeggeboorte te veroorzaken, is het niet specifiek aangezien veel vrouwen met een vroeggeboorte te maken krijgen in afwezigheid van een intra-uteriene infectie. De specificiteit van deze relatie is dan ook niet volledig. In het geval van preterme arbeid hebben studies microbiologische, cytologische, biochemische, immunologische en pathologische data geleverd die aangeven dat preterme arbeid een syndroom is en dat infectie één van de oorzaken hiervan kan zijn (Romero et al.; 1993).

6. Experimenten bij mensen: er is bewijs geleverd dat antibiotische behandeling van patiënten met p-PROM de latentieperiode verlengt en een reductie geeft van de maternele en neonatale morbiditeit. (cf infra)


7

2.2.2 Oorsprong en lokalisatie van de infectie

Infecties die gerelateerd zijn aan spontane vroeggeboorte kunnen zich op verschillende plaatsen bevinden: (1) intra-uterien (latent of klinisch), (2) t.h.v. de genito-urethrale tractus en (3) op afstand van de uterus (vb. periodontitis) (Klein and Gibbs, 2005). Een infectie t.h.v. de baarmoeder kan op verschillende plaatsen gelokaliseerd zijn. Mogelijkheden zijn: tussen

decidua

en

foetale

vliezen

(choriodeciduale

infectie),

tussen

de

membranen

(chorionamnionitis), in het amnionvocht en tenslotte in de foetus zelf (figuur 2). Studies suggereren dat infectie het vaakst optreedt aangrenzend aan of in de foetale membranen. Bij 50% van de vrouwen die een infectie hebben t.h.v. de foetale vliezen, vindt men bacteriën terug in het amnionvocht. Bij slecht een heel klein percentage is ook de foetus gecontamineerd (Goldenberg and Culhane, 2003).

Figuur 2 : Potential Sites of Bacterial Infection within the Uterus (Uit: Goldenberg RL, Hauth JC, Andrews WW. Intrauterine infection and preterm delivery. N Engl J Med. 2000 May 18;342(20):1500-7)


8

Er zijn verschillende manieren waarop micro-organismen de amnionholte en foetus kunnen bereiken: (1) opstijgend vanuit de vagina en cervix, (2) hematogene uitzaaiing via de placenta, (3) retrograde uitzaaiing vanuit de peritoneale holte door de tubae en (4) contaminatie op het ogenblik van invasieve procedures zoals amniocentese, vlokkentest, enz. De meest voorkomende toegangsweg tot de amnionholte is de opstijgende route: organismen stijgen op en bereiken via de cervix de baarmoeder. Daarnaast bestaat er ook een hematogene uitzaaiing. Hoewel deze manier van verspreiding zeldzaam is, moet ze toch vermeld worden. Bacteriën of cytokines kunnen de uterus invaderen via de placenta wanneer de moeder bijvoorbeeld een bacteriëmie heeft. Een belangrijk voorbeeld waarbij hematogene verspreiding van bacteriën en cytokines mogelijk is, zijn aandoeningen van het peridontium. Zij worden veroorzaakt door gram negatieve anaeroben die een bron zijn van endotoxines en lipopolysacchariden. Deze doen de lokale inflammatoire mediatoren (Prostaglandine E2) en cytokines stijgen waardoor systemische inflammatoire mediatoren ook stijgen. Organismen kunnen theoretisch gezien de uterus bereiken via de eileiders hoewel de abdominale holte normaal steriel is. Ten slotte kunnen organismen kunnen binnengebracht worden bij amniocentese.

Figuur 3: Toegangswegen tot intra-uteriene infectie (Uit: Robert L Goldenberg, Jennifer F Culhane, Jay D Iams, Roberto Romero Epidemiology and causes of preterm birth. Lancet 2008; 371: 75–84)


9

2.2.3 Tijdstip van infectie

Een concept dat reeds 20 jaar bestaat maar nu wijdverspreid aanvaard wordt, is dat de causale relatie tussen vroegtijdige arbeid en intra-uteriene infectie niet consistent is gedurende de zwangerschap (Goldenberg and Culhane; 2003). Uit onderzoek is gebleken dat vroeggeboorten op 21-24 weken bijna steeds gepaard gaan met een histologische chorionamnionitis in tegenstelling tot ‘late’ vroeggeboortes (tussen de 33-36 weken) waar histologische chorionomnionitis slechts bij 10% kon aangetoond worden (Russell et al.; 1979). Andere studies die een positieve amnioncultuur als merker voor een intra-uteriene infectie namen, toonden aan dat 60% van de

vrouwen met contracties op 23-24 weken

bacteriën had in het

amnionvocht vergeleken met slechts 20% op 33-34 weken (Watts et al.; 1992). Uit deze studies volgt de wetenschappelijk evidentie dat ‘vroege’ (<30 weken) vroeggeboorten meer geassocieerd zijn met infectie dan ‘late’ (34-36 weken) vroeggeboorten. Er is nog geen wetenschappelijke verklaring voor deze bevinding.

2.2.4 Pathofysiologie

Data afkomstig van dierlijke (in vitro) en menselijke studies geven allen een consistent beeld van hoe een bacteriële infectie resulteert in spontane arbeid (Goldenberg et al.; 2000). Bacteriën die zich ter hoogte van de choriodeciduale ruimte bevinden, laten endo- en exotoxines los waardoor de decidua en de foetale membranen cytokines produceren zoals Tumor Necrosis Factor α (TNF α), Interleukine 1-α en -β, Interleukine-6, -8 en Granulocyte Colony Stimulating factor. Deze cytokines stimuleren de productie en loslating van prostaglandines en veroorzaken chemotaxis van neutrofielen die op hun beurt metalloproteïnasen (MMP’s) aanmaken. De prostaglandines stimuleren contracties van het myometrium en de metalloproteïnasen beschadigen de foetale vliezen waardoor ze ruptureren. Daarnaast remodelleren ze het collageen in de cervix waardoor deze verzacht. In normale omstandigheden inactiveert het prostaglandine dehydrogenase de prostaglandines die aangemaakt worden in het chorion en amnion waardoor zij het myometrium niet kunnen binnendringen en geen contracties kunnen veroorzaken. Wanneer er echter een infectie is t.h.v. de vliezen, daalt de activiteit van de dehydrogenasen waardoor de concentratie van prostaglandines stijgt.


10

Ten slotte speelt de foetus zelf ook een rol in het pathofysiologisch mechanisme. Wanneer de foetus geïnfecteerd is, zal de productie van het corticotropine-releasing hormoon t.h.v. de foetale hypothalamus en placenta stijgen. Dit leidt tot een verhoogde foetale corticotropine vrijstelling en een stijging van de cortisol productie t.h.v. de bijnier. De stijgende cortisol spiegels zorgen op hun beurt voor een stijging van het prostaglandine.

Figuur 4: Mechanismen van vroeggeboorte (Uit: Goldenberg R.L., Hauthe J.C., Andrews W.W.: Intrauterine infection and preterm delivery. N Engl J Med., 2000, 342, 1500-7).


11

3. Methodologie De eerste zoekopdrachten die in Pub Med werden uitgevoerd, waren gericht op het nagaan van de beschikbaarheid van literatuur met betrekking tot het concept vroeggeboorte. Algemeen verkennende zoektermen zoals ‘preterm birth’, ‘infection and preterm birth’, ‘antibiotics and preterm birth’ werden ingevoerd in Pub Med. Dergelijke zoektermen gaven te veel resultaten (respectievelijk >30.000, >3000 en 975 resultaten) waardoor het nodig was de zoekopdracht te verfijnen. Limits zoals ‘review’, ’English’ en ‘humans’ werden toegepast en de zoekresultaten verminderden naar respectievelijk 3000, 536 en 151. Desalniettemin de reductie van de zoekresultaten moesten de zoektermen nog meer gespecifieerd worden aangezien er nog steeds te veel niet relevante zoekresultaten werden weergegeven. Om dit te verwezenlijken werden de zoektermen nu ingevoerd op basis van de literatuur nodig voor één van de drie grote afzonderlijke entiteiten van de scriptie nl. epidemiologie van vroeggeboorte, rol van infectie in het proces van vroeggeboorte en rol van de behandeling met antibiotica. Literatuur werd specifiek gezocht per onderdeel.

Voor het eerste deel dat handelt over de epidemiologie van vroeggeboorte werd in Pub Med gezocht m.b.v. zoektermen zoals: ‘epidemiology of preterm birth’, ‘causes of preterm birth’, ‘predictors of preterm birth’, ‘mortality and morbidity of preterm birth’. Er werd geen afbakening gemaakt in tijd en geen limieten toegepast. Elk artikel waarvan de titel relevant leek, werd geselecteerd en nadien werd de abstract doorgelezen. Een verdere selectie werd doorgevoerd op basis van de relevantie van het artikel en kwaliteit van het tijdschrift (Lancet, JAMA,…). Er werden een tiental artikels geselecteerd. Na grondig doorlezen werden er een aantal artikels verworpen wegens te weinig relevant of te gedetailleerd, de andere artikels werden behouden. Uiteindelijk werden een vijftal artikelen voor dit onderdeel behouden. Voor de epidemiologische cijfers i.v.m. vroeggeboorte van België werd beroep gedaan op de officiële gegevens van het SPE (Studiecentrum Perinatale Epidemiologie).

Voor het tweede deel, de rol van infectie in het proces van vroeggeboorte, werden in Pub Med volgende zoektermen gebruikt: ‘infection and preterm birth’, ‘intra-uterine infection and preterm delivery’, ‘infection and preterm premature rupture of the membranes’, ‘chorionamnionitis and preterm birth’. Ook hier werden limits ’English’, ‘review’ and ‘humans’ toegepast . Er werden te veel zoekresultaten gevonden: vb. ‘infection and preterm birth’ gaf meer dan 500 resultaten. De zoekterm werd aangepast tot ‘the role of infection in preterm birth’ en dit leverde veel minder (120) en specifiekere resultaten op. Elk artikel waarvan de titel te kennen gaf de gezochte associatie te bespreken, werd geselecteerd. Er werden een 20-tal artikels geselecteerd en op basis van relevantie, tijdschrift en gerenommeerde auteursnamen zoals Goldenberg en Romero.


12

Referenties van een aantal reviewartikelen werden gebruikt om de zoekopdracht verder te verfijnen en dieper in te gaan op de pathofysiologische mechanismen. Voor het laatste en belangrijkste deel ‘rol van antibiotica ter preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte/p-PROM’ werd uitgebreid literatuuronderzoek verricht. In eerste instantie werd gezocht met de zoekterm ‘antibiotics and preterm birth’ om een overzicht te krijgen van de beschikbare literatuur. Dit leverde bijna 1000 resultaten op. Om de zoekopdracht specifieker en overzichtelijk te maken werd een onderscheid gemaakt tussen het profylactisch gebruik van antibiotica ter preventie van vroeggeboorte en het therapeutisch gebruik bij p-PROM of vroegtijdige arbeid. Oorspronkelijke zoektermen waren: ‘prophylactic antibiotics and preterm birth’, ‘preterm premature rupture of the membranes and antibiotics’ en ‘preterm labour and antibiotics’. De zoekterm ‘prophylactic antibiotics and preterm birth’ leverde een 75-tal resultaten op. Op basis van een Cochrane review (2002) werd de zoekopdracht verder uitgebreid met zoektermen zoals ‘antibiotics for treating bacterial vaginosis in pregnancy’, ‘antibiotics for ureaplasma in pregnancy’, enz. Voor elke vaginale infectie werd literatuur opgezocht met het zwaartepunt op de bacteriële vaginose. Bij

bacteriële

vaginose werden enkel

gerandomiseerde studies

geïncludeerd waarin de

antibioticabehandeling werd vergeleken met een placebobehandeling of geen behandeling of waar verschillende antibioticabehandelingen met elkaar werden vergeleken. Voor de antibioticabehandeling bij p-PROM werd de zoekterm ‘preterm premature rupture of the membranes and antibiotics’ gebruikt. Enkel Randomized Clinical Trials waarin antibioticabehandeling werd vergeleken met placebobehandeling werden geïncludeerd. Tot slot werd voor de antibioticabehandeling na vroegtijdige arbeid beroep gedaan op de zoekterm ‘preterm labour and antibiotics’. Inclusiecriteria waren: (1) gerandomiseerde studies waarbij antibioticabehandeling werd vergeleken met placebobehandeling of geen behandeling (2) vrouwen tussen de 20 en 36 weken zwangerschap.


13

4. Resultaten 4.1 Indicaties gebruik antibiotica De evidentie betreffende de etiologische rol van intra-uteriene en ook extra-uteriene infecties in het proces van vroeggeboorte, leidde onderzoekers al snel tot de vraag of toediening van antibiotica aan zwangere vrouwen de zwangerschapsduur zou kunnen verlengen en op die manier in staat is zou zijn om de het aantal vroeggeboorten te reduceren. Het onderzoek naar het potentieel van antibiotica in de behandeling van vrouwen met verhoogd risico op vroeggeboorte is aanzienlijk, maar de resultaten zijn niet consistent. In deze scriptie onderscheiden we 3 onderzoeksgroepen waar antibioticagebruik mogelijks profylactisch en/of therapeutisch nut kan hebben:

(1) ter preventie van vroeggeboorte bij vrouwen met een infectie t.h.v. de genitale tractus of een systemische infectie. Er wordt onderscheid gemaakt tussen enerzijds laag risico vrouwen (vrouwen zonder voorgeschiedenis van vroeggeboorte) en anderzijds hoog risico vrouwen (vrouwen met een voorgeschiedenis van vroeggeboorte). (2) bij p-PROM (3) bij vroegtijdige arbeid

Deze drie onderzoeksgroepen werden allen geïncludeerd omdat zij hetzelfde doel beogen, namelijk het reduceren van het aantal vroeggeboorten.

4.2 Antibiotica ter preventie van dreigende vroeggeboorte/p-PROM 4.2.1 Genito-urethrale tractus Kolonisatie van de genito-urethrale tractus met bepaalde micro-organismen is geassocieerd met een verhoogd risico op vroeggeboorte, maar niet alle micro-organismen t.h.v. de genitale tractus veroorzaken vroegtijdige arbeid. Micro-organismen zoals Escherichia coli, Listeria monocytogenes en Streptococcus viridans kunnen betrokken zijn in chorionamnionitis, maar draagsters van deze kiemen hebben geen verhoogd risico op vroeggeboorte. Infecties tijdens de zwangerschap waarover evidentie bestaat dat er een verhoogd risico op vroeggeboorte en p-PROM is, zijn asymptomatische bacteriurie, Chlamydia Trachomatis, Trichomonas vaginalis en bacteriële vaginose. We zullen in dit deel nagaan of behandeling van deze infecties tijdens de zwangerschap het vroeggeboortecijfer kan doen dalen. __________________________________________________________________________________________ Rol van antibiotica bij preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte/p-PROM

14

4.2.1.1 Bacteriële Vaginose Men spreekt van bacteriële vaginose (BV) wanneer er een verandering is in de samenstelling van de normale vaginale bacteriële flora met een daling van het aantal H2O2- producerende lactobacillen en een overgroei van anaeroben zoals Gardnerella vaginalis, Mycoplasma hominis en Mobiluncus species. BV komt voor bij ongeveer 20% van de zwangeren en is vaak asypmtomatisch. Een symptomatische BV wordt gekenmerkt door een grijsachtige vaginale uitscheiding met een visgeur. Er is geen vaginale jeuk of inflammatie (Hillier et al.; 1993). De diagnose wordt gesteld aan de hand van de Amsel criteria: (1) aanwezigheid van clue cellen bij microscopisch onderzoek van het uitstrijkje, (2) typische visgeur na toevoeging van een druppeltje KOH, (3) pH > 4.5 en (4) Gramkleuring (Amsel et al.; 1983). Er is substantiële evidentie dat BV geassocieerd is met een twee- tot vijfvoudig verhoogd risico op vroeggeboorte (Hay et al. 1994). De vondst van deze associatie leidde onderzoekers ertoe dat BV weleens een oorzaak kan zijn van vroeggeboorte en dat behandeling het vroeggeboortecijfer sterk kan doen afnemen. Echter, de effectiviteit van antibiotische behandeling van bacteriële vaginose ter preventie van spontane vroeggeboorte staat ter discussie. Er zijn talrijke studies voorhanden die de associatie tussen behandeling van BV tijdens de zwangerschap en vroeggeboorte bestuderen. In een recente Cochrane studie van 2007 worden de resultaten van vijftien RCT's geanalyseerd (tabel 1). Globale analyse van deze studies toont dat antibiotische behandeling effectief is ter eradicatie van BV tijdens de zwangerschap (Peto odds ratio 1 0.17, 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0.15-0.20) maar deze behandeling brengt in een ongeselecteerde populatie met zowel laag- als hoogrisico- vrouwen echter geen significante vermindering van het aantal gevallen van spontane vroeggeboorten <37 weken (Peto OR 0.91, 95% BI 0.78-1.06) met zich mee, noch van vroeggeboorte < 34 weken (Peto OR 1.22, 95% BI 0.67-2.19) , en noch van vroeggeboorte < 32 weken (Peto OR 1.14, 95% BI 0.761.70). Behandeling had geen effect op de incidentie van het aantal baby’s met laag geboortegewicht (Peto OR 0.95, 95% BI 0.77-1.17), noch op het risico op p-PROM (Peto OR 0.88, 95% BI 0.61-1.28).

Ondanks de globale negatieve resultaten van de Cochrane analyse, zijn er een aantal studies (eveneens hierin opgenomen) die wel positieve resultaten tonen voor wat betreft de behandeling van BV in de zwangerschap en daling van het vroeggeboortecijfer.

1

Peto OR is de OR gebaseerd op de Peto methode; wordt toegepast bij meta-analyses __________________________________________________________________________________________ Rol van antibiotica bij preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte/p-PROM

15

Drie onderzoeksgroepen (Morales et al. (1994), Hauth et al. (1995) en McDonald et al. (1997)) die de effecten van behandeling van BV bij een hoogrisico populatie (i.e. een vroeggeboorte in de voorgeschiedenis) bestudeerden, rapporteerden positieve resultaten.

In de studie van Morales et al. (1994) werd nagegaan of behandeling van bacteriële vaginose met metronidazole het risico op vroeggeboorte zou doen dalen. Voor deze studie werden enkel vrouwen geïncludeerd die tussen 13 en 20 weken zwanger waren en die een vroeggeboorte in de obstetrische voorgeschiedenis hadden. Deze vrouwen werden gerandomiseerd in ofwel de interventiegroep ofwel in de controlegroep. De interventiegroep werd gedurende 7 dagen behandeld met metronidazole. Vergeleken met de placebogroep was de incidentie van vroeggeboorte beduidend lager in de behandelde groep. Deze studie concludeerde dat behandeling van bacteriële vaginose met metronidazole effectief was in het reduceren van het aantal vroeggeboorten bij vrouwen met een vroeggeboorte in de voorgeschiedenis.

Een tweede studie die een reductie van het aantal vroeggeboorten rapporteerde, was de studie van Hauth et al. (1995). Vrouwen met een vroeggeboorte in de voorgeschiedenis werden behandeld met metronidazole en erythromycine tijdens het 2de trimester. Vergeleken met de placebogroep was het vroeggeboortecijfer significant lager in de behandelde groep ( respectievelijk 57% vs 39%, P=0,02).

Ook in de studie van McDonald et al. (1997) werden positieve resultaten gevonden. Vrouwen met een vroeggeboorte in de voorgeschiedenis werden behandeld met metronidazole per os 400 mg 2x/dag. Er werd een daling van het aantal vroeggeboorten bekomen in de groep van vrouwen met vroeggeboorte in de voorgeschiedenis ( 9.1% vs 41.7%, OR 0.14, 95% BI 0.01-0.84). Deze studie besluit dat antibioticabehandeling van vrouwen met in de voorgeschiedenis een vroeggeboorte, het risico op vroeggeboorte reduceert.

Twee andere onderzoeksgroepen die positieve resultaten rapporteerden, waren Ugwumadu et al. (2003) en Lamont et al (2003). Zij behandelden zwangere vrouwen respectievelijk tussen13 -20 weken en 12 -22 weken.

De onderzoeksgroep van Ugwumadu et al. (2003) ging na of behandeling van vrouwen met asymptomatische verstoorde vaginale flora (i.e. een toestand tussen normale vaginale flora en bacteriële vaginose) en bacteriële vaginose in het tweede trimester een reductie van vroeggeboorte en miskraam met zich mee zou brengen. Er werd aangetoond dat screening en kortstondige behandeling met clindamycine per os de kans op een laattijdig miskraam of een vroeggeboorte reduceerde. Vrouwen behandeld met clindamycine hadden een significant lager aantal laattijdige miskramen en __________________________________________________________________________________________ Rol van antibiotica bij preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte/p-PROM

16

spontane vroeggeboorten dan vrouwen in de placebogroep (5,3% vs 15,8%). Dit resulteerde in een absoluut reductierisico (ARR) 2 van 10,4% (95% BI 5,0- 15,8; p=0,0003) met een number needed to treat (NNT)

3

van 10 (95% BI 6-20). Er waren geen significante verschillen voor de secundaire

uitkomsten zoals zwangerschapsduur bij geboorte, geboortegewicht en opname op een afdeling neonatale intensieve zorgen. Er was evenmin een significant verschil in het optreden van nevenwerkingen (gastro-intestinaal, huiduitslag, vulvovaginale candidiasis, keelirritatie, hoofdpijn). De auteurs besluiten dat behandeling met clindamycine per os bij niet-geselecteerde zwangere vrouwen met verstoorde vaginale flora of bacteriële vaginose zonder symptomen aan het begin van het tweede zwangerschapstrimester, resulteert in een significante vermindering van het aantal laattijdige miskramen en spontane vroeggeboorten. De bevindingen van deze studie moeten worden bevestigd in grotere multicenter studies, alvorens men een ‘screen-and-treat’-houding kan implementeren in de prenatale zorg (Verstraelen en Temmerman; 2004).

Een andere studie die positieve resultaten weerhoudt, is de studie van Lamont et al. (2003). In deze placebo gecontroleerde studie werden 409 vrouwen met abnormale genitale flora gedurende 3 dagen behandeld met vaginale clindamycine crème. Er werd een statistisch significante reductie vastgesteld van het aantal vroeggeboortes in de interventiegroep (4%) vergeleken met de placebogroep (10%) (p<0.03). Deze studie besluit dat topische behandeling van vrouwen met abnormale flora met clindamycine vaginale crème vóór 20 weken een reductie van 60% van het vroeggeboortecijfer teweegbrengt. Het significant resultaat is volgens de auteurs te wijten aan het vroegere tijdstip van behandeling.

Tot slot werd rapporteerde de onderzoeksgroep van Kiss et al. (2004) ook gunstige resultaten waarvoor er door de auteurs geen afdoende verklaring wordt gegeven. In deze studie werd nagegaan wat de invloed is van screening en behandeling van BV, Trichomonas Vaginalis en Candida op het vroeggeboortecijfer. 4429 vrouwen werden gescreend voor asymptomatische vaginale infecties m.b.v. gramkleuring. Bacteriële vaginose werd gedurende 6 dagen behandeld met clindamycine 2% vaginale crème. Er werd een significante reductie gevonden van het aantal vroeggeboorten <37 weken in de interventiegroep met een relatief risico van 0.55 (95% BI 0.41-0.75). De incidentie van het aantal neonaten met een gewicht van 2500g of minder en met een gewicht van 1500g of minder, was significant lager in de interventiegroep vergeleken met de controlegroep groep (respectievelijk RR 0.48, 95% BI 0.34-0.66 en RR 0.34; 95% BI 0.15-0.75). 2

3

i.e. het verschil tussen de fractie die een ongunstig eindresultaat heeft bij behandeling en de fractie die een ongunstig eindresultaat heeft zonder behandeling. i.e. het aantal patiënten dat moet worden behandeld om een bepaalde ongunstige uitkomst te voorkomen.


17

Deze studie besluit dat het integreren van een simpele screening van vaginale infecties in de routine prenatale zorg vóór 20 weken, het aantal spontane vroeggeboorten kan reduceren met 50%.

Figuur 5: Comparison : Any antibiotic versus placebo/no treatment, Outcome: Preterm birth < 37 weeks (Uit: McDonald HM, Brocklehurst P, Gordon A. Antibiotics for treating bacterial vaginosis in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2007(1):CD000262)


18

Conclusie: Uit de Cochrane analyse van 2007 kan besloten worden dat antibiotische behandeling van BV in de zwangerschap effectief is ter eradicatie van de BV, maar dat het in een niet-geselecteerde populatie van zowel laag- als hoogrisicozwangeren niet kan verhinderen dan baby’s te vroeg worden geboren. Huidige resultaten van studies zijn ontoereikend in het leveren van een wetenschappelijke grond dat screening en behandeling van alle zwangere vrouwen met asymptomatische BV een reductie van het vroeggeboortecijfer oplevert. Het gebrek aan positieve resultaten kan te wijten zijn aan de discrepanties tussen de verschillende studies voor wat betreft 1) diagnosecriteria, 2) tijdstip van behandeling (te late start van de behandeling),

3) keuze van het antibioticum, 4) therapieontrouw, 5) te lange latentietijd tussen

diagnose en behandeling, 6) geen opvolgonderzoekingen om de efficiëntie van de therapie te testen, enzovoort. Een aantal gerandomiseerde gecontroleerde studies hebben wel een positief effect aangetoond van een vroegtijdige behandeling (vóór 20 weken) bij zwangere vrouwen die tot de hoogrisicogroep behoren. Er zijn meer gecontroleerde studies met hoogrisicopatiënten nodig om de doeltreffendheid van antibiotica in deze groep te evalueren. Indien symptomatische BV behandeld wordt, zijn breedspectrumantibiotica die zowel aeroben als anaeroben dekken het meest zinvol om prematuriteit te voorkomen, bijvoorbeeld door vroegtijdig clindamycine vaginaal of oraal toe te dienen (Donders et al; 2006).


19

Tabel 1: Karakteristieken studies geïncludeerd in de Cochrane review ‘Antibiotics for treating bacterial vaginosis in pregnancy ‘

studie

jaar

antibiotica

route

duur behandeling

tijdtip

uitstel

(weken)

vroeggeboorte

Duff et al.

1991

Amoxicilline

PO

14d

15-25

Niet gegeven

Guaschino et al.

2003

Clindamycine

vaginaal

7d

14-25

NEE

Hauth et al.

1995

Metronidazole + Erythromycine

PO

7d + 14d

22–24

JA

Joesoef et al.

1995

Clindamycine

vaginaal

7d

14–26

NEE

Kekki et al.

1999

Clindamycine

vaginaal

7d

12–19

NEE

Kiss et al.

2004

Clindamycine

vaginaal

6d

12-19

JA

Lamont et al.

2003

Clindamycine

vaginaal

3n

13–20

JA

McDonald et al.

1997

Metronidazole

PO

2d

24

NEE

Morales et al.

1994

Metronidazole

PO

7d

13–20

JA

Carey et al.

2000

Metronidazole

PO

2d

16-23

NEE

Klebanoff et al.

2001

Metronidazole

PO

2d

16-23

NEE

Odendaal et al.

2002

Metronidazole

PO

2d

15–26

NEE

Porter et al.

2001

Metronidazole

vaginaal

5d

12-28

NEE

Ugwumadu et al.

2003

Clindamycine

PO

5d

12–22

JA

Vermeulen et al.

1999

Clindamycine

vaginaal

7d

< 26

NEE


20

4.2.1.2 Groep B Streptokokken Kolonisatie van de genitale tractus met GBS is geen risicofactor voor vroeggeboorte (Klein and Gibbs; 2005). Er is slechts één gerandomiseerde, placebo-gecontoleerde studie gebeurd die de associatie tussen behandeling van GBS en vroeggeboorte naging. In deze studie werden zwangere vrouwen met GBS behandeld met erythromycine of placebo gedurende 10 weken in het derde trimester. Er werden geen significante verschillen gevonden voor geboortegewicht < 2500g (OR 1.43, 95% BI 0.86–2.37), geboorte <37 weken (OR 0.91, 95% BI 0.61–1.36) of p-PROM (OR 1.0, 95% BI 0.46– 2.11)(Klebanoff et al.; 1995).

4.2.1.3 Genitale Mycoplasmas Hoewel Mycoplasma Hominis en Ureaplasma Urealyticum frequent worden aangetroffen in het amnionvocht van vrouwen met vroegtijdige arbeid en p-PROM, is de aanwezigheid van deze microorgansimen t.h.v. de genitale tractus niet geassocieerd met een verhoogd risico op vroeggeboorte (Carey et al.; 1991). Een grote placebo-gecontoleerd RCT waar vrouwen gekoloniseerd met Ureaplasma Urealyticum behandeld werden met erythromycine, leverde geen significante reductie van vroeggeboorte op (1.02, 95% BI 0.67–1.54) (Eschenbach et al.;1991).

4.2.1.4 Trichomonas Vaginalis De Vaginal Infections and Prematurity Study toonde aan dat de aanwezigheid van Trichomonas Vaginalis t.h.v. de genitale tractus geassocieerd is met een verhoogd risico op vroeggeboorte (OR 1,3 , 95% BI 1.1-1.4) (Cotch et al.;1997). Een placebo-gecontoleerde RCT waarbij asymptomatische vrouwen werden gescreend en behandeld (metronidazole 2 dosissen van 2g tussen de 16de en 23ste week en opnieuw tussen de 24ste - 29ste week) leverde geen significant resultaat op voor wat betreft preventie van vroeggeboorte. Er werd daarentegen een verhoogd prematuriteitsrisico vastgesteld ten opzichte van de zwangeren behandeld met placebo (Klebanoff et al.; 2001).


21

4.1.2.5 Chlamydia Trachomatis Chlamydia Trachomatis is een seksueel overdraagbare aandoening en een verticale transmissie tijdens de partus kan leiden tot een pneumonie bij de neonaat (5-15%) of oftalmia neonatorum (15-25%). De prevalentie tijdens de zwangerschap varieert van 5 tot 15%

al naargelang de bestudeerde

populatie. De relatie tussen een infectie met Chlamydia Trachomatis tijdens de zwangerschap en vroeggeboorte is bestudeerd in talrijke studies maar de resultaten waren tegenstrijdig. Het lijkt erop dat vrouwen met een recente infectie en een verhoogde serologische immuunrespons een verhoogd risico op vroeggeboorte hebben. Er is één klinische studie die de associatie tussen de behandeling van Chlamydia Trachomatis en vroeggeboorte bestudeert. Er werd geen statisch significante reductie gevonden van het aantal baby’s met laag geboortegewicht (OR 0.74, 95% BI 0.38–1.45), noch van het aantal vroeggeboorten (OR 0.89, 95% BI 0.49–1.62) of p-PROM (OR 0.70,95% BI 0.19–2.49). Hoewel behandeling van deze vrouwen vroeggeboorte niet voorkomt, wordt behandeling hoe dan ook aangeraden (Martin et al.;1997).

4.2.2 Systemische infectie Er is evidentie dat een systemische infectie bij de moeder spontane arbeid kan induceren via hematogene verspreiding van bacteriën en/of cytokines (cf. supra). Voorbeelden hiervan zijn asymptomatische bacteriurie en periodontitis.

4.2.2.1 Asymptomatische bacteriurie Er is sprake van asymptomatische bacteriurie wanneer er een positieve cultuur van de urine is in afwezigheid van specifieke symptomen van een urineweginfectie. Asymptomatische bacteriurie treedt op bij 2 tot 10% van alle zwangeren. De originele Kass criteria spreken van een asymptomatische bacteriurie wanneer er meer dan 100000 bacteriën/ml aanwezig zijn in twee opeenvolgende stalen. Een alternatief is de aanwezigheid van 100000 bacteriën/ml in midstream urine. De kwantitatieve cultuur van de urine is de gouden standaard voor de diagnose. Escherichia coli is de meest frequent aangetroffen kiem (80%). Andere verwekkers zijn gramnegatieve kiemen en Groep B Streptokokken. In tegenstelling tot niet-zwangere vrouwen waar een asymptomatische bacteriurie meestal benigne is, wordt een asymptomatische bacteriurie bij zwangere vrouwen frequent gecompliceerd door een __________________________________________________________________________________________ Rol van antibiotica bij preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte/p-PROM

22

pyelonefritis. Dit is te wijten aan stase van urine door obstructie van de urineflow. Mechanische compressie door de uterus is de belangrijkste oorzaak van een hydro-ureter en hydronefrose. Ook de relaxatie van gladde spiercellen door progesteron speelt een rol. Wanneer een asymptomatische bacteriurie onbehandeld blijft, zal er zich in 30 tot 50 % van de gevallen een pyelonefritis ontwikkelen. Het verband tussen asymptomatische bacteriurie en vroeggeboorte is controversieel. Er is evidentie dat pro-inflammatoire cytokines afkomstig van monocyten van de moeder of de foetus in reactie op bacteriële producten (bvb. endotoxine) arbeid kunnen induceren en dat intra-uteriene infectie gerelateerd is aan vroeggeboorte. Een recente Cochrane analyse (2007) van 14 studies waarin antibioticagebruik vergeleken wordt met placebo toont aan dat antibioticagebruik asymptomatische bacteriurie doet verdwijnen (risk ratio (RR) 0.25, 95% BI 0.14 -0.48) en dat de incidentie van pyelonefritis vermindert (RR 0.23, 95% BI 0.13 0.41). Antibioticagebruik was gerelateerd aan een vermindering van de incidentie van baby’s met een laag geboortegewicht maar een daling van de vroeggeboortecijfers werd niet aangetoond (Smaill and Vazquez; 2007).

4.2.2.2 Periodontitis Periodontitis is een gram-negatieve infectie t.h.v. de mond waarbij infectie en inflammatie van de gingiva en lokale steunstructuren van de tanden resulteert in een afbraak van de steunweefsels. In 1996 rapporteerden Offenbacher en mede-onderzoekers een associatie tussen periodontitis bij de moeder en de geboorte van een preterme baby. In een case-control studie constateerden ze een significante verhoging van periodontitis bij vrouwen die op minder dan 37 weken bevielen. Deze data leidden de auteurs tot de conclusie dat periodontitis een klinisch significante risicofactor is voor vroeggeboorte. In een andere case-control studie van Dasanayake et al. (1998) werd aangetoond dat vrouwen met een gezonde gingiva een significant lager risico hadden op vroeggeboorte (OR = 0.3, 95% BI 0.12 - 0.72). Deze eerste studies hebben geleid tot de hypothese dat periodontopatische bacteriën, voornamelijk gram-negatieve bacteriën, een bron van endotoxinen en lipopolysachariden vormen, die voor een stijging van de lokale inflammatoire parameters zorgen (bvb. prostaglandine E2(PGE2) en cytokines). Deze lokale inflammatoire parameters doen op hun beurt de systemische inflammatoire mediatoren stijgen, die op die manier tot vroeggeboorte leiden (figuur 4).


23

Figuur 6 :Hypothetical translocation of periodontal infection to fetus resulting in preterm delivery (Uit: Madianos PN, Lieff S, Murtha AP, et al. Maternal periodontitis and prematurity. Part II: maternal infection and fetal exposure. Ann Periodontol 2001;6(1):175–82.)

Ondertussen hebben verscheidene case-control studies en prospectieve cohorte studies aangetoond dat periodontitis tijdens de zwangerschap een onafhankelijke risicofactor is voor vroeggeboorte (met OR en RR die variëren tussen 2.12 en 20.0)( Xiong et al.; 2006). Daarentegen zijn er ook studies die geen associatie kunnen aantonen tussen maternele periodontale infectie en vroeggeboorte. In een case-control studie van Davenport et al. (2002) werden 236 baby’s geboren vóór 37 weken vergeleken met 507 controlebaby’s. Er werd geen associatie gevonden tussen vroeggeboorte en periodontale infectie bij de moeder. Deze tegenstrijdige resultaten hebben onderzoekers niet belet om na te gaan of behandeling van periodontitis in de zwangerschap gepaard gaat met een reductie van het vroeggeboortecijfer. In een prospectieve studie van Mitchell-Lewis et al. (2001) werden 164 zwangere vrouwen geïncludeerd waarvan er 90 vrouwen een periodontale behandeling kregen gedurende de zwangerschap en 74 vrouwen geen behandeling kregen. Het vroeggeboortecijfer lag beduidend lager in de behandelde groep (13,5% versus 18,9%). __________________________________________________________________________________________ Rol van antibiotica bij preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte/p-PROM

24

In de studie van Michalowicz et al. (2006) werden vrouwen, zwanger tussen de 13 en 17 weken, gerandomiseerd in twee verschillende groepen: een interventiegroep en een controlegroep. De eerste groep kreeg een profylactische periodontale behandeling tijdens de zwangerschap en de controlegroep kreeg dezelfde behandeling na de zwangerschap. Vroeggeboorte trad op bij respectievelijk 12% en 12,8% . Er werd geen significante daling van het risico op vroeggeboorte gerapporteerd (OR 0.93; 95% BI 0.63-1.37, P=0.70). Er was geen significant verschil tussen de behandelde groep en controlegroep voor wat betreft het gemiddelde geboortegewicht van de baby’s (3239 g versus 3258 g; P=0.64). Als conclusie kan men stellen dat er data voorhanden zijn die de rol van periodontale infectie bij de moeder als risicofactor voor vroeggeboorte ondersteunen. Verdere studies zijn nodig om het pathofysiologisch mechanisme te verklaren en eventuele behandeling in het kader van preventie van vroeggeboorte te ondersteunen (Boggess; 2005).

4.3 Antibiotica bij behandeling dreigende vroeggeboorte en p-PROM 4.3.1 p-PROM Theoretisch kunnen antibiotica therapeutisch zijn bij een p-PROM aangezien zij een subklinische intra-uteriene infectie kunnen behandelen en/of verhinderen door te vermijden dat micro-organismen opstijgen nadat de beschermende mechanische barrière is verbroken. Daarnaast kunnen antibiotica een daling geven van de perinatale morbiditeit en mortaliteit door enerzijds de duur van de zwangerschap te verlengen waardoor de incidentie van belangrijke complicaties van vroeggeboorte afneemt en anderzijds door de foetus te beschermen tegen infectie in utero of na de geboorte.

Er zijn talrijke studies voorhanden die de relatie tussen antibioticagebruik bij p-PROM en de zwangerschapsuitkomst, hebben bestudeerd. In tabel 2 zijn de resultaten van een Cochrane analyse van 22 studies, uitgevoerd tussen 1977 en 2003, weergegeven. De resultaten van deze studies zijn vrij homogeen.

In de antibiotica versus placebo-groep was het gebruik van antibiotica na p-PROM geassocieerd met een statistisch significante afname van chorioamnionitis (relatief risico (RR) 0.57, 95% BI 0.37-0.86). Er was een reductie van het aantal baby’s geboren binnen de 48u (RR 0.71,95% BI 0.58-0.87) en 7 dagen (RR 0.80, 95% BI 0.71 - 0.90).


25

Figuur 7: Comparison: Any antibiotic versus placebo, Outcome : Birth within 48 hours of randomization (Uit: Kenyon S, Boulvain M, Neilson J. Antibiotics for preterm rupture of membranes. Cochrane Database Syst Rev. 2003(2):CD001058)

Figuur 8: Comparison: Any antibiotic versus placebo, Outcome: Birth within 7 days of randomization (Uit: Kenyon S, Boulvain M, Neilson J. Antibiotics for preterm rupture of membranes. Cochrane Database Syst Rev. 2003(2):CD001058)

Er was een significante daling van het aantal infecties bij baby’s van wie de moeder antibiotica gekregen had (RR 0.67, 95% BI 0.52– 0.85) en ook een significante daling van het aantal positieve bloedculturen (RR 0.75, 95% BI 0.60–0.93) De nood aan zuurstoftherapie werd ook significant gereduceerd (RR 0.88, 95% BI 0.81-0.96). De studie van Kenyon et al. (2001) rapporteerde een __________________________________________________________________________________________ Rol van antibiotica bij preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte/p-PROM

26

significante afname van het aantal baby’s die nood hadden aan surfactant (RR 0.83, 95% BI 0.72– 0.96). De baby’s van de behandelde groep brachten minder tijd door op de intensieve zorgen (gemiddeld verschil van 5,05 dagen 95% BI 9.77-0.33) en hadden gemiddeld een hoger geboortegewicht (51.53 g, 95% BI 11.61–91.44). Er was een significante reductie van het aantal baby’s met een abnormale hersenecho (RR 0.82, 95% BI 0.68–0.99). Het gebruik van antibiotica was niet geassocieerd met een significante afname van de perinatale mortaliteit (RR 0.91,95% CI 0.75– 1.11).

In zes studies (Almeida et al.; 1996; Ernest et al.; 1994; Grable et al.; 1996; Johnston et al.;1990; Kurki et al.;1992; Lockwood et al.;1993) werd een penicilline groep vergeleken met een placebogroep. Er was een statistisch significante afname van het aantal vrouwen met aan chorionamnionitis (RR 0.29, 95% Bl 0.11-0.77). Geboorte werd significant uitgesteld met 48u (RR 0.37, 95% BI 0.23– 0.60) en 7 dagen (RR 0.68, 95% BI 0.57–0.82). Er was een significante reductie van het aantal baby’s met neonatale infectie (RR 0.33, 95% BI 0.14–0.79), met positieve bloedcultuur (RR 0.18, 95% BI 0.05–0.68) en met hersenafwijkingen zichtbaar op echo (RR 0.48, 95% BI 0.25– 0.95).

In de amoxicilline-clavulaanzuurgroep werden twee studies (Cox et al.;1995; Kenyon et al.; 2001) geïncludeerd. In totaal werden er meer dan 2500 vrouwen gerandomiseerd. Ook in deze groep werd een statistisch significante afname gerapporteerd van het aantal baby’s geboren binnen de 48 uur (RR 0.75, 95% BI 0.67– 0.84) en 7 dagen (RR 0.91, 95% BI 0.85– 0.97). Er werd een significante stijging vastgesteld van het aantal baby’s met necrotiserende colitis in deze groep (RR 4.60, 95% BI 1.98 –10.72). Dit vormt de verklaring voor het minder gunstig effect van dit antibioticum vergeleken met erythromycine. Eén van de mechanismen die bij necrotiserende enterocolitis een rol speelt, is de abnormale bacteriële kolonisatie van de darm, doordat bepaalde bacteriën niet langer door andere soorten worden gehinderd. Dit veroorzaakt een overgroei van Clostridium difficile gefaciliteerd door het gebruik van amoxicilline-clavulaanzuur.


27

Figuur 9: Comparison: Co-amoxiclav versus placebo, Outcome: Neonatal necrotising enterocolitis (Uit: Kenyon S, Boulvain M, Neilson J. Antibiotics for preterm rupture of membranes. Cochrane Database Syst Rev. 2003(2):CD001058)

In de erythromycinegroep (macrolideantibiotica) versus placebogroep werden vier studies (Garcia et al.; 1995; Kenyon et al.;2001; McGregor et al.;1991; Mercer et al.;1992) geïncludeerd die in het totaal meer dan 2750 vrouwen randomiseren. Er werd een significante reductie vastgesteld van het aantal baby’s geboren binnen de 48u (RR 0.84, 95% BI 0.76–0.93), een daling van het aantal baby’s die zuurstoftherapie nodig hadden (RR 0.87, 95% BI 0.78–0.98) en daling van het aantal baby’s met positieve bloedculturen (RR 0.70, BI 0.52– 0.94). Erythromycine geeft een significante reductie van het aantal neonaten met RDS en chronische longziekte. Deze gunstige resultaten zijn te danken aan de verlenging van de zwangerschap maar hebben ook een meer directe basis. Er is immers evidentie dat inflammatie of infectie essentieel is in de pathogenese van neonatale RDS en chronische longziekte. Broncho-alveolaire lavage bij kinderen die een RDS ontwikkelen en genezen, hebben in vergelijking met kinderen die evolueren naar een chronische longziekte, een lagere concentratie van neutrofielen, proinflammatoire cytokines (IL-1, IL6 en IL-8) en merkers van neutrofielen chemotaxis zoals L-selectine op de leeftijd van 7-10 dagen. Daarnaast is er evidentie dat intra-uteriene longinflammatie betrokken is bij het ontstaan van een chronische longziekte sinds er een verhoogde concentratie van TGF β is teruggevonden bij kinderen die chronische longziekte ontwikkelen. De gezondheidsvoordelen van erythromycine bij p-PROM zijn dus niet enkel te danken aan de verlenging van de zwangerschap, maar ook aan de reductie van de foetale en neonatale longinfectie. Daarnaast geeft erythromycine een daling van majeure cerebrale afwijkingen. Dit wordt verklaard door de verlenging van de zwangerschap maar tevens door het tenietdoen van infectie t.h.v. de foetale en neonatale hersenen. Immers, histologische chorionamnionitis met gestegen concentraties Interleukine-6 en -8 is geassocieerd met cerebral palsy (Kenyon et al.; 2001). __________________________________________________________________________________________ Rol van antibiotica bij preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte/p-PROM

28

Slechts twee van de 22 studies hadden voldoende power om de belangrijkste outcome nl. neonatale morbiditeit, te evalueren: de gerandomiseerde studie van Mercer et al. (1997) en de ORACLE I studie van Kenyon et al. (2001) (Locksmith and Duff ; 2001).

De eerste studie van Mercer et al. (1997) is een dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde studie waar antibioticabehandeling wordt vergeleken met placebobehandeling voor vrouwen met p-PROM tussen de 24 en 32 weken. 614 vrouwen werden gerandomiseerd in 2 groepen: één placebogroep en één behandelingsgroep. De behandelde groep kreeg eerst intraveneus ampicilline en erythromycine gedurende 48u en nadien amoxicilline en erythromycine per os gedurende 5 dagen. Naast een significante verlenging van de zwangerschap, werd er ook een significante reductie vastgesteld van de incidentie van RDS (40,5% versus 48,7%, p=0,04), van bronchopulmonale dysplasie (13% versus 20,5%, p<0,05) en van necrotiserende enterocolitis ( NEC; 2,3% versus 5,8%; p<0,03).

Een tweede grote studie, de ORACLE-I studie, werd opgesteld ter evaluatie van de neonatale outcome na antibioticabehandeling. In deze studie werden 4826 vrouwen met een p-PROM op minder dan 37 weken gerandomiseerd in één van de volgende antibioticagroepen: 325mg amoxicilline-clavulaanzuur en 250 mg erythromycine, amoxicilline-clavulaanzuur en placebo, erythromycine en placebo of dubbele placebo gedurende 10 dagen. De onderzoekers rapporteerden dat enkel behandeling met erythromycine geassocieerd is met een verlenging van de zwangerschap, met een reductie van de nood aan surfactant en met minder positieve neonatale bloedculturen. Het gebruik van amoxicilline-clavulaanzuur was geassocieerd met een significante stijging in NEC (1,9% versus 0,5%, p=0,001). Deze bevindingen leidde de auteurs tot de conclusie dat erythromycine voor vrouwen met een p-PROM geassocieerd is met gezondheidswinst voor de neonaat. Daarentegen waarschuwen zij voor het gebruik van amoxicilline-clavulaanzuur wegens associatie met NEC.


29

Tabel 2: Karakteristieken studies geïncludeerd in de Cochrane review ‘Antibiotics for preterm rupture of membranes’

studie

jaar

antibiotica

route

duur

Outcomeparameters

behandeling latentieperiode

neonatale

maternele infectie

morbiditeit Almeida et al.

1996

Amoxicilline

PO

7d

geen verschil

niet gegeven

niet gegeven

Amon et al.

1988

Ampicilline

IV

1d

verlengd

lichte reductie

reductie

PO

tot bevalling niet gegeven

niet gegeven

niet gegeven

verlengd

geen verschil

geen verschil

niet gegeven

geen verschil

niet gegeven

geen verschil

geen verschil

reductie

verlengd

niet gegeven

niet gegeven

verlengd

reductie

reductie

Camli et al.

1997

Ampicilline

PO

Christmas et al.

1992

Ampiciline,

IV

1 dag

Ampicilline-clav

PO

7 dagen

Co-amoxiclav

IV

1 dag

PO

5 dagen

IV

1 dag

PO

tot bevalling

PO

tot bevalling

IV

1 dag

PO

tot bevalling

Mezlocilline

IV

2 dagen

Ampicilline

PO

tot bevalling

Gentamycine, Clindamycine.

Cox et al.

Ernest et al.

Grable et al.

Johnston et al.

1995

1994

1996

1990

Peniciline

Ampicilline


30

Kenyon et al.

2001

Erythromycine

PO

10 dagen

Ampicilline-clav

PO

Erythromycine

10 dagen

verlengd verlengd

reductie geen verschil

reductie geen verschil

PO

10 dagen

verlengd

geen verschil

geen verschil

verlengd

reductie

reductie

geen verschil

niet gegeven

niet gegeven

en ampi-clav Kurki et al.

1992

Penicilline

IV

2 dosissen

Lewis et al.

2003

Ampicilline

IV

3 of 7 dagen

Lockwood et al.

1993

Piperacilline

IV

3 dagen

verlengd

geen verschil

geen verschil

Magwali et al.

1999

Co-amoxiclav

5 dagen

verlengd

reductie

reductie

McGregor et al.

1991

Erythromycine

PO

7 dagen

verlengd

geen verschil

geen verschil

Mercer et al.

1992

Erythromycine

PO

Tot bevalling

verlengd

geen verschil

geen verschil

Mercer et al.

1997

Ampicilline en

IV

2 dagen

verlengd

reductie

reductie

Erythhromycine

PO

5 dagen

Morales et al.

1989

Ampicilline

IV

2-4 dagen

geen verschil

reductie

reductie

Ovalle Salas et

1997

Clinda,genta

IV

2 dagen

niet gegeven

niet gegeven

reductie

PO

5 dagen

IV

1 dag

verlengd

lichte reductie

reductie

PO

Tot bevalling verlengd

reductie

reductie

geen verschil

geen verschil

geen verschil

al. Owen et al.

1993

Ampicilline

Segel et al.

2003

Ampicilline

IV

7d

Svare et al.

1997

Ampicilline

IV

1 dag

Metronidazole

PO

7 dagen


31

4.3.2 Preterme contracties (Preterm Labor-PTL) Sinds observationele evidentie suggereert dat subklinische infectie bijdraagt tot het ontstaan van spontane

vroeggeboorte,

werden

er

talrijke

studies

opgezet

die

de

associatie

tussen

antibioticabehandeling van deze vrouwen en de uitkomst op het vroeggeboortecijfer bestudeerden in de veronderstelling dat behandeling van deze infectie een belangrijke weerslag zou hebben op het vroeggeboortecijfer. In 2002 werd door de Cochrane Collaboration een meta-analyse van elf studies (gevoerd tussen 1991 en 2001) opgezet die in het totaal 7428 vrouwen includeert (tabel 3). Uit de tabel blijkt dat de meerderheid van de studies geen gunstige resultaten kon weerhouden. Slechts drie (Mc Gregor et al.; 1991, Norman et al.; 1994 en Svare et al.; 1997) van de elf studies rapporteerden een uitstel van de geboorte en in slechts één studie (Svare et al., 1997) kon eveneens een daling van het aantal vroeggeboorten genoteerd worden.

Figuur 10: Comparison: Any antibiotics versus no antibiotics, Outcome: Delay in delivery (subgrouped by interval) (Uit: King J, Flenady V. Prophylactic antibiotics for inhibiting preterm labour with intact membranes. Cochrane Database Syst Rev. 2002(4):CD000246.)


32

We bespreken eerst de studies die pleiten voor de behandeling met antibiotica en nadien de studies de pleiten tegen de behandeling met antibiotica.

PRO

De eerste studie die pleit voor antibioticagebruik, is de studie van McGregor et al. (1991). In deze studie werden 117 vrouwen in preterme arbeid en < 35 weken zwanger, behandeld met clindamycine. Analyse van de gegevens toonde aan dat het interval tot geboorte verlengd was in de groep die behandeld werd met clindamycine.

In een tweede kleine studie van Norman et al. (1994) uitgevoerd in Zuid Afrika, werden vrouwen in vroegtijdige arbeid met intacte membranen behandeld met een combinatie van ampicilline en metronidazole. Er werd aangetoond dat antibioticabehandeling gepaard ging met een significante verlenging van de zwangerschapsduur en een daling van neonatale morbiditeit in de interventiegroep t.o.v. de controlegroep.

In een derde gelijkaardige studie uit Denemarken van Svare et al. (1997) werd nagegaan of behandeling met ampicilline en metronidazole bij vrouwen met preterme arbeid de zwangerschapsduur kon verlengen en de infectieuze maternele en neonatale morbiditeit kon doen dalen. Behandeling bleek geassocieerd te zijn aan een significante verlenging van de zwangerschap, langere gemiddelde zwangerschapsduur op het moment van de geboorte, daling van de incidentie van vroeggeboorte en minder doorverwijzing naar de neonatale zorgeenheid. Behandeling had echter uiteindelijk geen effect op de infectieuze morbiditeit van het kind.

CONTRA

In eerste studie van Newton et al. (1989) werden vrouwen in vroegtijdige arbeid behandeld met ampicilline en erythromycine. Vergeleken met de placebogroep werden er geen verschillende resultaten gevonden voor wat betreft de frequentie van vroeggeboorte (38% versus 44%), verlenging van de zwangerschapsduur (34 versus 34 dagen) en het gemiddeld geboortegewicht (2847 g versus 2855 g).

In de studie van Newton et al. (1991) werd een combinatie van ampicilline-sulbactam en indomethacine gebruikt in een poging tot reductie van het aantal vroeggeboorten bij vrouwen in PTL met intacte membranen. De combinatie leidde echter niet tot een daling van het aantal vroeggeboorten noch tot een verlenging van de zwangerschapsduur of een verbetering van de neonatale uitkomst. __________________________________________________________________________________________ Rol van antibiotica bij preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte/p-PROM

33

In een derde studie van Romero et al. (1993) werden 277 vrouwen met een éénlingzwangerschap en preterme arbeid met intacte membranen (24 tot 34 weken) gerandomiseerd tot een interventie- of placebogroep. Er werd nagegaan wat de effectiviteit van ampicilline-amoxicilline en erythromycine is in het verlengen van de zwangerschapsduur, de reductie van het aantal vroeggeboorten en reductie van de neonatale morbiditeit. Ook hier werd er geen enkel verschil gedetecteerd tussen de interventie- en controlegroep voor wat betreft de uitkomst van de moeder, het aantal vroeggeboorten, klinische chorionamnionitis, endometritis en het aantal opnamen voor preterme arbeid.

In de studie van Watts et al. (1994) werd nagegaan of antibiotica is staat is om de zwangerschapsduur te verlengen. De interventiegroep bestaat uit vrouwen met vroegtijdige arbeid op
verschillen gevonden

m.b.t.

het

verlengen

van

de

zwangerschapsduur,

het

geboortegewicht of de neonatale uitkomst tussen de interventie- en de controlegroep.

In de studie van Gordon et al. (1995) werd geopteerd voor het breed spectrum antibioticum ceftizoxime. Ook dit antibioticum bleek niet effectief in het reduceren van het aantal vroeggeboorten (60% in the ceftizoxime groep versus 58% in the placebo groep, p=0,91) of in het verlengen van de zwangerschapsduur.

Ook Cox et al. (1996) ging na of antibioticatherapie met ampicilline-sulbactam en amoxicillineclavulaanzuur effectief was in het voorkomen van vroeggeboorte bij vrouwen zwanger tussen de 24-34 weken en in vroegtijdige arbeid. Deze studie publiceerde eveneens negatieve resultaten.

In de studie van Oyarzun et al. (1998) werd de efficiëntie van amoxicilline en erythromycine onderzocht bij vrouwen in vroegtijdige arbeid en met intacte membranen. Er werd geen verbetering vastgesteld van de maternele noch van de neonatale uitkomst.

Tenslotte werd de grootste bewijslast tegen het gebruik van antibiotica geleverd door de resultaten van de ORACLE II studie van Kenyon et al. (2001). In deze studie, die zes maal groter is dan de tien andere studies samen, werden 6295 zwangeren in vroegtijdige arbeid met intacte membranen gerandomiseerd. Er werd onderzocht wat het effect van erythromycine, amoxicilline of clavulaanzuur op de incidentie van preterme arbeid was. Geen van de antibioticabehandelingen gaf een beter resultaat dan de placebobehandeling. Er was geen significante verlenging van de zwangerschap en geen verbetering van de neonatale outcome zoals sterfte of ernstige morbiditeit (afwijkingen op


34

hersenecho of afhankelijkheid van zuurstof). Er werd wel een reductie vastgesteld van maternele infectie.

Deze studie besluit dat er, niettegenstaande er tegenstrijdige gegevens zijn, tot op de dag van vandaag geen effectieve antibioticabehandeling bestaat voor het reduceren van het aantal vroeggeboorten bij vrouwen in vroegtijdige arbeid zonder bewijs van klinische infectie en dat de rol van subklinische infectie als oorzaak van vroegtijdige arbeid overschat wordt.

Conclusie:

Men kan stellen dat de studies ontoereikend zijn in het leveren van evidentie dat

toediening van antibiotica aan vrouwen met vroegtijdige arbeid met intacte membranen nuttig is. Het is mogelijk dat antibiotica wel effectief zijn in de groep waar een subklinische infectie latent aanwezig is, maar er zijn nog geen middelen om deze populatie te identificeren.


35

Tabel 3: karakteristieken studies geïncludeerd in de Cochrane review ‘Prophylactic antibiotics for inhibiting preterm labour with intact membranes’

studie

jaar

tijdstip behandeling

n

antibiotica

Outcomeparameters uitstel geboorte

daling vroeggeboorte cijfer

daling perinatale mortaliteit en morbiditeit

Newton et al.

1989

24–34

95

Ampicillin, Erythromycine

Nee

Nee

Nee

McGregor et al.

1991

≤34

103

Clindamycine

Ja

Nee

Nee

Newton et al.

1991

24–33

86

Ampicilline, Sulbactam

Nee

Nee

Nee

Romero et al.

1993

24–34

277

Ampicilline, Erythromycine, Amoxicilline

Nee

Nee

Nee

Norman et al.

1994

26–34

81

Ampicilline, Amoxicilline, Metronidazole

Ja

Nee

Ja

Watts et al.

1994

<34

56

Mezlocilline, Erythromycine

Nee

Nee

Nee

Gordon et al.

1995

24–35

95

Ceftizoxine

Nee

Nee

Nee

Cox et al.

1996

24–34

78

Ampicilline, Sulbactam, Augmentin

Nee

Nee

Nee

Svare et al.

1997

26–34

110

Ampicilline, Metronidazole

Ja

Ja

Nee

Oyarzun et al.

1998

22–36

170

Amoxicilline, Erythromycine

Nee

Nee

Nee

Kenyon et al.

2001

24–33

6295

Erythromycine, Amoxicilline, clavulaanzuur

Nee

Nee

Nee


36

5. Discussie De incidentie van vroeggeboorte daalt niet ondanks meer inzicht in de pathologie en de beschikbaarheid van nieuwe en dure medicatie. Ongeveer 75% van de vroeggeboorten kent een spontaan begin en er is evidentie dat deze spontane arbeid geassocieerd is met een inflammatoir proces. Vooral de vroeggeboorten op minder dan 32 weken zijn geassocieerd met infectie. Microorganismen stijgen op via de vagina en bereiken de steriele uterus. Andere mogelijkheden van introductie van bacteriën, zijn hematogene uitzaaiing, iatrogene contaminatie (bvb. amniocentese) en via retrograde weg via de tubae. Intra-uteriene activatie van prostaglandines en phospholipase A2 door micro-organismen kunnen contracties of p-PROM veroorzaken. Hoewel het logisch lijkt dat antibiotica in staat zijn om dit mechanisme af te remmen en op die manier het vroeggeboortecijfer te doen dalen en de perinatale outcome verbeteren, is het voordeel van antibiotica in de preventie en behandeling van vroeggeboorte niet steeds duidelijk. Er is consensus betreffende het gebruik van antibiotica na p-PROM. Het debat gaat over profylactisch antibioticagebruik bij genitale infecties en over antibioticagebruik bij vroegtijdige arbeid.

5.1 Antibiotica bij p-PROM De vraag of antibioticabehandeling in het kader van p-PROM een therapeutische optie is, is hoogstwaarschijnlijk één van de meest bestudeerde vragen in de obstetrie. Meer dan twee dozijn studies zijn gepubliceerd, waarvan de meeste prospectieve gerandomiseerde studies zijn. Het doel van antibioticatherapie tijdens het conservatieve beleid bij p-PROM is de preventie en/of behandeling van een opstijgende deciduale infectie om de zwangerschap te verlengen en chorioamnionitis te verhinderen. Evidentie, geleverd door deze vele studies, leert dat antibiotica toediening bij vrouwen met p-PROM de geboorte significant uitstelt, met een halvering van het risico op geboorte binnen 1, 2 en 3 weken. Daarnaast reduceert antibiotica de kans op chorionamnionitis bij de moeder en op neonatale morbiditeit zoals neonatale sepsis en IVH. Bovendien wordt er een reductie vastgesteld van de nood aan zuurstof bij de neonaat. Antibioticagebruik geeft daarentegen geen significante reductie van de perinatale mortaliteit. De verscheidene studies verschillen in de keuze van het antibioticum, de toegangsweg, de dosis en de duur van therapie. De keuze van het antibioticum ligt in het spectrum van hun werking ervan tegen gram-positieve en gram-negatieve organismen die het meest prevalent zijn bij chorionamnionitis.


37

Daarnaast is het wenselijk dat de duur van de therapie zo kort mogelijk is, aangezien lange therapie de kans op selectie van resistente organismen vergroot. Twee grote multicenter studies stellen een verschillende antibioticabehandeling in het licht: de NICHD-MFMU studie van Mercer et al. (1997) en de ORACLE- I studie. Een verontrustende bevinding in de laatste trial, was de gestegen incidentie van necrotiserende enterocolitis bij neonaten die prenataal werden blootgesteld aan amoxicilline-clavulaanzuur. Omwille van deze reden wordt aangeraden om amoxicilline-clavulaanzuur te vermijden bij vrouwen met dreigende vroeggeboorte. Erythromycine en andere penicillinen blijven dan over als eerste keuze antibiotica. In de praktijk wordt het NICHD-MFMU protocol van 7 dagen therapie aanbevolen: intraveneus ampicilline en erythromycine gedurende 48u gevolgd door een 5-daagse behandeling met amoxicilline en erythromycine per os.

5.2 Antibiotica bij preterme arbeid

Hoewel er de laatste jaren een groter belang werd toebedeeld aan de etiologische rol van infectie in het proces van dreigende, spontane vroeggeboorte, is het nu zeker dat infectie niet de enige pathway is die leidt tot vroegtijdige contracties. Omwille van deze reden is het niet mogelijk dat alle vrouwen (en/of hun baby’s) met dreigende vroeggeboorte voordeel zullen/kunnen halen uit antibioticabehandeling. Enkel die vrouwen bij wie de vroegtijdige contracties het gevolg zijn van een subklinische intrauteriene infectie, zouden baat hebben bij een antibioticabehandeling maar tot nu toe zijn er nog geen middelen om dergelijke subpopulatie op te sporen. Dit zou de negatieve resultaten van de studies gedeeltelijk kunnen verklaren. Daarnaast is het ook mogelijk dat wanneer er vroegtijdige arbeid optreedt als uiting van een infectie, het proces al te ver is geëvalueerd opdat antibioticabehandeling nog enige effectiviteit kan hebben in termen van reductie van de perinatale morbiditeit en mortaliteit. Verder onderzoek is nodig om sensitieve serologische en/of bacteriologische merkers van subklinische infectie bij vrouwen met spontane arbeid te ontwikkelen, aangezien deze subpopulatie baat kan hebben bij vroege antibioticabehandeling, wat nog moet bewezen worden door toekomstig onderzoek. Er is op dit moment onvoldoende evidentie voorhanden die profylactische toediening van antibiotica bij vrouwen met vroegtijdige contracties en intacte membranen rechtvaardigt.

5.3 Antibiotica bij preventie dreigende vroeggeboorte/p-PROM Gezien de link tussen infectie en vroeggeboorte, gingen onderzoekers na of een antenataal screeningen behandelingsprogramma van asymptomatische vaginale infecties een reductie teweegbrengt van het risico op vroeggeboorte en de daaraan gekoppelde morbiditeit. __________________________________________________________________________________________ Rol van antibiotica bij preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte/p-PROM

38

Het is niet bewezen dat universele screening van bacteriële vaginose en het doorvoeren van een behandeling met antibiotica zinvol is bij alle asymptomatische zwangeren met de intentie vroeggeboorte of p-PROM te voorkomen, alhoewel de meeste gepubliceerde gegevens op een verhoogd risico van vroeggeboorte wijzen wanneer deze aandoening vroeg in de zwangerschap opgespoord wordt. Enkel in de hoogrisicogroep (i.e. vrouwen met een voorgaande vroeggeboorte) neigt men een behandeling goed te keuren, zeker tot resultaten van verder onderzoek bekend zijn. Vermoedelijk is behandeling alleen maar zinvol vroeg in de zwangerschap of zelfs reeds ervoor. Waarschijnlijk zal verdere studie naar een betere opsplitsing van de diverse typen van abnormale flora en naar aangepaste of repetitieve behandeling in de toekomst uitwijzen wat de houding moet zijn. Ook standaard screening van andere genitale infecties zoals Groep B Streptokokken, Genitale Mycoplasmata, Trichomonas Vaginalis en Chlamydia Trachomatis in het kader van preventie van vroeggeboorte, is geen standaardprocedure in de antenatale zorg, voornamelijk omdat er onvoldoende studies zijn die bevestigen dat screening en behandeling van deze vrouwen een significante reductie geeft van het aantal vroeggeboortes.


39

6.Referentielijst 1. ACOG, Obstetrician-Gynecologists pbCMGF. Management of preterm Labor. May 2003. 2. ACOG, OBSTETRICIAN–GYNECOLOGISTS PBCMGF. Premature Rupture of MembranesAPRIL 2007. 3. Almeida L, Schmauch A, Bergstrom S. A randomised study on the impact of peroral amoxicillin in women with prelabour rupture of membranes preterm. Gynecol Obstet Invest. 1996;41(2):82-4. 4. Amon E, Lewis SV, Sibai BM, Villar MA, Arheart KL. Ampicillin prophylaxis in preterm premature rupture of the membranes: a prospective randomized study. Am J Obstet Gynecol. 1988 Sep;159(3):539-43. 5. Amsel R, Totten PA, Spiegel CA, Chen KC, Eschenbach D, Holmes KK. Nonspecific vaginitis. Diagnostic criteria and microbial and epidemiologic associations. Am J Med. 1983 Jan;74(1):14-22. 6. Bhutta AT, Cleves MA, Casey PH, Cradock MM, Anand KJS. Cognitive and behavioral outcomes of school-aged children who were born preterm - A meta-analysis. Jama-J Am Med Assoc. 2002 Aug 14;288(6):728-37. 7. Boggess KA. Pathophysiology of preterm birth: emerging concepts of maternal infection. Clin Perinatol. 2005 Sep;32(3):561-9. 8. Camli L, Mavunagacioglu S, Bostanci A, Camli S, Soylu F. Antibiotherapy in preterm premature rupture of membrane. Does it affect the latent period and infectious morbidity? Jinekoloji Ve Obstetrik Dergisi. 1997;11:138–42. 9. Carey JC, Blackwelder WC, Nugent RP, Matteson MA, Rao AV, Eschenbach DA, et al. Antepartum cultures for Ureaplasma urealyticum are not useful in predicting pregnancy outcome. The Vaginal Infections and Prematurity Study Group. Am J Obstet Gynecol. 1991 Mar;164(3):728-33. 10. Carey JC, Klebanoff MA, Hauth JC, Hillier SL, Thom EA, Ernest JM, et al. Metronidazole to prevent preterm delivery in pregnant women with asymptomatic bacterial vaginosis. National Institute of Child Health and Human Development Network of Maternal-Fetal Medicine Units. N Engl J Med. 2000 Feb 24;342(8):534-40. 11. Christmas JT, Cox SM, Andrews W, Dax J, Leveno KJ, Gilstrap LC. Expectant Management of Preterm Ruptured Membranes - Effects of Antimicrobial Therapy. Obstet Gynecol. 1992 Nov;80(5):759-62. 12. Cotch MF, Pastorek JG, 2nd, Nugent RP, Hillier SL, Gibbs RS, Martin DH, et al. Trichomonas vaginalis associated with low birth weight and preterm delivery. The Vaginal Infections and Prematurity Study Group. Sex Transm Dis. 1997 Jul;24(6):353-60. 13. Cox S, Leveno K, Sherman M, Travis L, De Plama R. Ruptured membranes at 24 to 29 weeks: a randomized doubleblind trial of antimicrobials versus placebo. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 1995;172:412. 14. Cox SM, Bohman VR, Sherman ML, Leveno KJ. Randomized investigation of antimicrobials for the prevention of preterm birth. Am J Obstet Gynecol. 1996 Jan;174(1 Pt 1):206-10. 15. Donders G, Van Calsteren C, Pelckmans S, Riphagen I, Van Den Bosch T. Is screening en systematische behandeling van bacteriële vaginose bij zwangerschap aangewezen? Tijdschr voor Geneeskunde. 2006;62(16):1100 - 6. 16. Duff P, Lee ML, Hillier SL, Herd LM, Krohn MA, Eschenbach DA. Amoxicillin treatment of bacterial vaginosis during pregnancy. Obstet Gynecol. 1991 Mar;77(3):431-5. 17. Ernest JM, Givner LB. A prospective, randomized, placebo-controlled trial of penicillin in preterm premature rupture of membranes. Am J Obstet Gynecol. 1994 Feb;170(2):516-21. 18. Eschenbach DA, Nugent RP, Rao AV, Cotch MF, Gibbs RS, Lipscomb KA, et al. A randomized placebo-controlled trial of erythromycin for the treatment of Ureaplasma urealyticum to prevent premature delivery. The Vaginal Infections and Prematurity Study Group. Am J Obstet Gynecol. 1991 Mar;164(3):734-42.


40

19. Garcia-Burguillo A, Hernandez-Garcia J, de la Fuente P. Erythromycin prophylaxis in preterm pregnancies with rupture of amniotic membranes. Clinica e Investigacion en Ginecologia y Obstetricia. 1995;23(3):96-100. 20. Goldenberg RL, Culhane JF. Infection as a cause of preterm birth. Clin Perinatol. 2003 Dec;30(4):677-700. 21. Goldenberg RL, Culhane JF, Iams JD, Romero R. Epidemiology and causes of preterm birth. Lancet. 2008 Jan 5;371(9606):75-84. 22. Goldenberg RL, Hauth JC, Andrews WW. Intrauterine infection and preterm delivery. N Engl J Med. 2000 May 18;342(20):1500-7. 23. Goncalves L, Chaiwarapongsa T, Romero R. Intra-uterine infection and prematurity. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2002(8):3-13. 24. Gordon M, Samuels P, Shubert P, Johnson F, Gebauer C, Iams J. A Randomized, ProspectiveStudy of Adjunctive Ceftizoxime in Preterm Labor. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 1995 May;172(5):1546-52. 25. Grable IA, Garcia PM, Perry D, Socol ML. Group B Streptococcus and preterm premature rupture of membranes: a randomized, double-blind clinical trial of antepartum ampicillin. Am J Obstet Gynecol. 1996 Oct;175(4 Pt 1):1036-42. 26. Guaschino S, Ricci E, Franchi M, Del Frate G, Tibaldi C, De Santo D, et al. Treatment of asymptomatic bacterial vaginosis to prevent pre-term delivery: a randomised trial. Eur J Obstet Gyn R B. 2003 Oct 10;110(2):149-52. 27. Hauth JC, Goldenberg RL, Andrews WW, DuBard MB, Copper RL. Reduced incidence of preterm delivery with metronidazole and erythromycin in women with bacterial vaginosis. N Engl J Med. 1995 Dec 28;333(26):1732-6. 28. Hay PE, Lamont RF, Taylor-Robinson D, Morgan DJ, Ison C, Pearson J. Abnormal bacterial colonisation of the genital tract and subsequent preterm delivery and late miscarriage. BMJ. 1994 Jan 29;308(6924):295-8. 29. Hillier SL, Krohn MA, Rabe LK, Klebanoff SJ, Eschenbach DA. The normal vaginal flora, H2O2-producing lactobacilli, and bacterial vaginosis in pregnant women. Clin Infect Dis. 1993 Jun;16 Suppl 4:S273-81. 30. Joesoef MR, Hillier SL, Wiknjosastro G, Sumampouw H, Linnan M, Norojono W, et al. Intravaginal clindamycin treatment for bacterial vaginosis: effects on preterm delivery and low birth weight. Am J Obstet Gynecol. 1995 Nov;173(5):1527-31. 31. Johnston MM, Sanchez-Ramos L, Vaughn AJ, Todd MW, Benrubi GI. Antibiotic therapy in preterm premature rupture of membranes: a randomized, prospective, double-blind trial. Am J Obstet Gynecol. 1990 Sep;163(3):743-7. 32. Kekki M, Kurki T, Paavonen J, Rutanen EM. Insulin-like growth factor binding protein-1 in cervix as a marker of infectious complications in pregnant women with bacterial vaginosis. Lancet. 1999 May 1;353(9163):1494-. 33. Kenyon S, Boulvain M, Neilson J. Antibiotics for preterm rupture of membranes. Cochrane Database Syst Rev. 2003(2):CD001058. 34. Kenyon SL, Taylor DJ, Tarnow-Mordi W. Broad-spectrum antibiotics for preterm, prelabour rupture of fetal membranes: the ORACLE I randomised trial. ORACLE Collaborative Group. Lancet. 2001 Mar 31;357(9261):979-88. 35. Kenyon SL, Taylor DJ, Tarnow-Mordi W. Broad-spectrum antibiotics for spontaneous preterm labour: the ORACLE II randomised trial. ORACLE Collaborative Group. Lancet. 2001 Mar 31;357(9261):989-94. 36. King J, Flenady V. Prophylactic antibiotics for inhibiting preterm labour with intact membranes. Cochrane Database Syst Rev. 2002(4):CD000246. 37. Kiss H, Petricevic L, Husslein P. Prospective randomised controlled trial of an infection screening programme to reduce the rate of preterm delivery. BMJ. 2004 Aug 14;329(7462):371. 38. Klebanoff MA, Carey JC, Hauth JC, Hillier SL, Nugent RP, Thom EA, et al. Failure of metronidazole to prevent preterm delivery among pregnant women with asymptomatic Trichomonas vaginalis infection. N Engl J Med. 2001 Aug 16;345(7):487-93. __________________________________________________________________________________________ Rol van antibiotica bij preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte/p-PROM

41

39. Klebanoff MA, Regan JA, Rao AV, Nugent RP, Blackwelder WC, Eschenbach DA, et al. Outcome of the Vaginal Infections and Prematurity Study: results of a clinical trial of erythromycin among pregnant women colonized with group B streptococci. Am J Obstet Gynecol. 1995 May;172(5):1540-5. 40. Kline J SZ, Susser M, editor. Conception to birth. Epidemiology of prenatal development.1989. 41. Kurki T, Hallman M, Zilliacus R, Teramo K, Ylikorkala O. Premature rupture of the membranes: effect of penicillin prophylaxis and long-term outcome of the children. Am J Perinatol. 1992 Jan;9(1):11-6. 42. Lamont RF. Can antibiotics prevent preterm birth--the pro and con debate. BJOG. 2005 Mar;112 Suppl 1:67-73. 43. Lamont RF, Duncan SL, Mandal D, Bassett P. Intravaginal clindamycin to reduce preterm birth in women with abnormal genital tract flora. Obstet Gynecol. 2003 Mar;101(3):516-22. 44. Lewis DF, Adair CD, Robichaux AG, Jaekle RK, Moore JA, Evans AT, et al. Antibiotic therapy in preterm premature rupture of membranes: Are seven days necessary? A preliminary, randomized clinical trial. Am J Obstet Gynecol. 2003 Jun;188(6):1413-6; discussion 6-7. 45. Locksmith G, Duff P. Infection, antibiotics, and preterm delivery. Semin Perinatol. 2001 Oct;25(5):295-309. 46. Lockwood CJ, Costigan K, Ghidini A, Wein R, Chien D, Brown BL, et al. Double-blind; placebo-controlled trial of piperacillin prophylaxis in preterm membrane rupture. Am J Obstet Gynecol. 1993 Oct;169(4):970-6. 47. Magwali TL, Chipato T, Majoko F, Rusakaniko S, Mujaji C. Prophylactic augmentin in prelabor preterm rupture of the membranes. Int J Gynecol Obstet. 1999 Jun;65(3):261-5. 48. Martin DH, Eschenbach DA, Cotch MF, Nugent RP, Rao AV, Klebanoff MA, et al. DoubleBlind Placebo-Controlled Treatment Trial of Chlamydia trachomatis Endocervical Infections in Pregnant Women. Infect Dis Obstet Gynecol. 1997;5(1):10-7. 49. McDonald HM, Brocklehurst P, Gordon A. Antibiotics for treating bacterial vaginosis in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2007(1):CD000262. 50. McDonald HM, O'Loughlin JA, Vigneswaran R, Jolley PT, Harvey JA, Bof A, et al. Impact of metronidazole therapy on preterm birth in women with bacterial vaginosis flora (Gardnerella vaginalis): a randomised, placebo controlled trial. Br J Obstet Gynaecol. 1997 Dec;104(12):1391-7. 51. McGregor JA, French JI, Seo K. Adjunctive clindamycin therapy for preterm labor: results of a double-blind, placebo-controlled trial. Am J Obstet Gynecol. 1991 Oct;165(4 Pt 1):867-75. 52. McGregor JA, French JI, Seo K. Antimicrobial therapy in preterm premature rupture of membranes: results of a prospective, double-blind, placebo-controlled trial of erythromycin. Am J Obstet Gynecol. 1991 Sep;165(3):632-40. 53. Mercer BM, Miodovnik M, Thurnau GR, Goldenberg RL, Das AF, Ramsey RD, et al. Antibiotic therapy for reduction of infant morbidity after preterm premature rupture of the membranes - A randomized controlled trial. Jama-J Am Med Assoc. 1997 Sep 24;278(12):989-95. 54. Mercer BM, Moretti ML, Prevost RR, Sibai BM. Erythromycin Therapy in Preterm Premature Rupture of the Membranes - a Prospective, Randomized Trial of 220 Patients. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 1992 Mar;166(3):794-802. 55. Michalowicz BS, Hodges JS, DiAngelis AJ, Lupo VR, Novak MJ, Ferguson JE, et al. Treatment of periodontal disease and the risk of preterm birth. New England Journal of Medicine. 2006 Nov 2;355(18):1885-94. 56. Morales WJ, Angel JL, O'Brien WF, Knuppel RA. Use of ampicillin and corticosteroids in premature rupture of membranes: a randomized study. Obstet Gynecol. 1989 May;73(5 Pt 1):721-6. 57. Morales WJ, Schorr S, Albritton J. Effect of metronidazole in patients with preterm birth in preceding pregnancy and bacterial vaginosis: a placebo-controlled, double-blind study. Am J Obstet Gynecol. 1994 Aug;171(2):345-7; discussion 8-9. 58. Newton ER, Dinsmoor MJ, Gibbs RS. A randomized, blinded, placebo-controlled trial of antibiotics in idiopathic preterm labor. Obstet Gynecol. 1989 Oct;74(4):562-6.


42

59. Newton ER, Shields L, Ridgway LE, 3rd, Berkus MD, Elliott BD. Combination antibiotics and indomethacin in idiopathic preterm labor: a randomized double-blind clinical trial. Am J Obstet Gynecol. 1991 Dec;165(6 Pt 1):1753-9. 60. Norman K, Pattinson RC, de Souza J, de Jong P, Moller G, Kirsten G. Ampicillin and metronidazole treatment in preterm labour: a multicentre, randomised controlled trial. Br J Obstet Gynaecol. 1994 May;101(5):404-8. 61. Odendaal HJ, Popov I, Schoeman J, Smith M, Grove D. Preterm labour--is bacterial vaginosis involved? S Afr Med J. 2002 Mar;92(3):231-4. 62. Ovalle Salas A, Gomez R, Martinez M, Rubio R, Fuentes A, Valderrama O, et al. Antibiotic therapy in patients with preterm premature rupture of membranes: a prospective, randomized, placebocontrolled study with microbiological assessment of the amniotic cavity and lower gential tract. Prenatal and Neonatal Medicine. 1997;2:213–22. 63. Owen J, Groome LJ, Hauth JC. Randomized trial of prophylactic antibiotic therapy after preterm amnion rupture. Am J Obstet Gynecol. 1993 Oct;169(4):976-81. 64. Oyarzun E, Gomez R, Rioseco A, Gonzalez P, Gutierrez P, Donoso E, et al. Antibiotic treatment in preterm labor and intact membranes: a randomized, double-blinded, placebo-controlled trial. J Matern Fetal Med. 1998 May-Jun;7(3):105-10. 65. Pickering RM, Deeks JJ. Risks of delivery during the 20th to the 36th week of gestation. Int J Epidemiol. 1991 Jun;20(2):456-66. 66. Porter K, Rambo D, Jazayeri A, Jazayeri M, Prien S. Prospective randomized trial of once versus twice a day metronidazole-vaginal in obstetrical population identified with bacterial vaginosis. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2001;184((1 Pt 2)):S166. 67. Romero R, Espinoza J, Chaiworapongsa T, Kalache K. Infection and prematurity and the role of preventive strategies. Semin Neonatol. 2002 Aug;7(4):259-74. 68. Romero R, Mazor M, Oyarzun E, Sirtori M, Wu YK, Hobbins JC. Is genital colonization with Mycoplasma hominis or Ureaplasma urealyticum associated with prematurity/low birth weight? Obstet Gynecol. 1989 Mar;73(3 Pt 2):532-6. 69. Romero R, Mazor M, Tartakovsky B. Systemic Administration of Interleukin-1 Induces Preterm Parturition in Mice. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 1991 Oct;165(4):969-71 70. Romero R, Sibai B, Caritis S, Paul R, Depp R, Rosen M, et al. Antibiotic-Treatment of Preterm Labor with Intact Membranes - a Multicenter, Randomized, Double-Blinded, PlaceboControlled Trial. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 1993 Oct;169(4):764-74. 71. Romero R, Wu Y, Mazor M, Hobbins J, Mitchell M. Amniotic fluid prostaglandin E2 in preterm labor. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acid. 1988;34(3):141-5. 72. Romero R, Yoon B, Gonzalez R, Brandt F, Sepulveda W, Gomez R, et al. The clinical evidence of microbial invasion of the amniotic cavity with mycoplasmas in patients with preterm PROM. J Soc Gynecol Investig. 1993;70. 73. Rosenstreich DL. Genetic control of endotoxin response in C3H/HeJ mice. In: Berry LJ(ed.) Handbook of Endotoxin: Cellular Biology of Endotoxin. New York: Elsevier, 1985; 82-122 74. Saigal S, Doyle LW. An overview of mortality and sequelae of preterm birth from infancy to adulthood. Lancet. 2008 Jan 19;371(9608):261-9. 75. Segel S, Miles A, Clothier B, S P, Macones G. Optimal duration of antibiotic therapy after PPROM. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2002;187((6 Pt 2):S72.). 76. Slattery MM, Morrison JJ. Preterm delivery. Lancet. 2002 Nov 9;360(9344):1489-97. 77. Smaill F, Vazquez JC. Antibiotics for asymptomatic bacteriuria in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2007(2):CD000490. 78. Svare J. Preterm delivery and subclinical uro-genital infection. Denmark:: University of Copenhagen; 1997. 79. Svare J, LanghoffRoos J, Andersen LF, KrygerBaggesen N, BorchChristensen H, Heisterberg L, et al. Ampicillin-metronidazole treatment in idiopathic preterm labour: A randomised controlled multicentre trial. Brit J Obstet Gynaec. 1997 Aug;104(8):892-7. 80. Ugwumadu A, Manyonda I, Reid F, Hay P. Effect of early oral clindamycin on late miscarriage and preterm delivery in asymptomatic women with abnormal vaginal flora and bacterial vaginosis: a randomised controlled trial. Lancet. 2003 Mar 22;361(9362):983-8. __________________________________________________________________________________________ Rol van antibiotica bij preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte/p-PROM

43

81. Vermeulen GM, Bruinse HW. Prophylactic administration of clindamycin 2% vaginal cream to reduce the incidence of spontaneous preterm birth in women with an increased recurrence risk: a randomised placebo-controlled double-blind trial. Br J Obstet Gynaecol. 1999 Jul;106(7):652-7. 82. Verstraelen H, Temmerman M. Asymptomatische bacteriële vaginose in de zwangerschap. Minerva. 2004;3((6)):P96-7. 83. Watts DH, Krohn MA, Hillier SL, Eschenbach DA. Randomized trial of antibiotics in addition to tocolytic therapy to treat preterm labor. Infect Dis Obstet Gynecol. 1994;1(5):220-7. 84. Xiong X, Buekens P, Fraser WD, Beck J, Offenbacher S. Periodontal disease and adverse pregnancy outcomes: a systematic review. BJOG. 2006 Feb;113(2):135-43.


44


45

p-prom

Recommend Documents