Oncologia (Oncopathologia)
Nevezéktan, definíciók Neoplasia • újdonképződés – a neoplasma kialakulásához vezet Tumor • eredetileg a gyulladással kapcsolatos duzzanat • a nem neoplasticus, gyulladásos eredetű értelmezése gyakorlatilag megszűnt már. Onkológia • (görög oncos = tumor): a daganatok tudománya • egy orvosi disciplina, amely a daganatok diagnózásával pathogenesisével és terápiájával foglalkozik. Mi is az a daganat? Nem egyszerű a definíció. A brit onkológus, Willis írta: „A neoplasma/tumor egy olyan abnormális szövetszaporulat, amelynek növekedése koordinálatlan, meghaladja az egészséges szövetét, és a kiváltó tényező megszűnte után is tart, azaz autonóm. „ Clonalis proliferatio, evolutiot mutat, autonom sejtproliferatio (de a nutritio, vérellátás miatt nem független!!)
A daganatok dignitása (viselkedési sajátossága) Benignus
Malignus
• • • •
•
általában ártalmatlan gondoljuk lokalizált marad nem terjed távoli helyekre lokális sebészi eltávolítással kezelhető
• • • •
magyarul is ráknak hívjuk, mert hozzákapcsolódik, beszűri a test bármely részét, hasonlóan ahhoz, ahogy a rák belecsimpaszkodik az áldozatába. infiltrálja és destruálja a környező struktúrákat távoli áttéteket képez halálhoz vezethet sok közülük azonban kezelhető és gyógyítható a modern diagnosztika és terápia segítségével főként korai stádiumban.
A benignus tumorok nevezéktana A benignus tumorok nomenclaturája ~oma végződés, melyet a sejt eredethez ragasztunk, mesenchymalis tumor példák: • Fibroma – fibrosus szövetek tumora • Chondroma – chondrocytákból áll porctumor • Lipoma – a zsírszövet benignus tumora • Leiomyoma, rabdomyoma – a simaizmok, ill. harántcsíkolt izmok benignus tumora Az epithelialis eredetű benignus tumorok (a nomenclatura egy kicsit komplexebb) • adenoma – glandularis tumor, mirigy eredetű jóindulatú daganat • papillaris cystadenoma – pl. ovariumban mirigy eredetű cysticus tumor intraluminalis papillákkal • papilloma (laphámsejtes) – ujjszerű, szemölcsös kinövések a laphám felszínéből • polyp – benignus, (vagy malignus) daganat, amely a luminalis szervek mucosalis felszínéből nő ki. • Vannak kivételek ~oma végződéssel, de ezek malignus daganatokat jelölnek (nem logikus kifejezések, de nagyon mélyen beágyazódtak az orvosi nyelvbe ezért használjuk őket). Ilyenek például: lymphoma, melanoma, seminoma, mesothelioma, vagy synovioma (synovialis sarcoma) Mind kifejezetten malignus daganat, de a nevük nem ezt tükrözi.
Benignus tumorok, epithelialis és mesenchymalis
A malignus és kevert tumorok nevezéktana Mesenchymalis – SARCOMA („sar” görög – hússzerű) Szöveti eredet szerint: fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, leiomyosarcoma, chondrosarcoma, osteogen sarcoma. Epithelialis – CARCINOMA Planocellularis carcinoma – a tumorsejtek a többrétegű laphámhoz hasonlítanak adenocarcinoma – a tumorsejtek glandularis struktúrákba rendeződnek Kevert tumor– egy csíralemezből származó, ugyanazon daganatsejt klón divergens differentiatioja, – pleiomorph adenoma (kevert tumor) – az ectodermaból fejlődött: ductalis, myoepithelialis, epidermoid sejtek, myxoid háttér mesenchymalis sejtekkel, pl.: chondroid szövet, csont Kevert tumor, de több (2 vagy több) csíralemezből (akár mindhárom) – TERATOMA – totipotens sejtekből – fiziológiásan jelen vannak az OVARIUMOKBAN és TESTISEKBEN – abnormalisan, sequestraltan jelen vannak a középvonalban – EMBYONALIS MARADVÁNY – érett sejtekből/szövetekből épül fel: benignus, MATURUS TERATOMA, pl. dermoid cysta vagy teratoma adultum cysticum – ha immaturus sejtekből/szövetekből épül fel: IMMATURUS TERATOMA, potenciálisan/nyílvánvalóan malignus viselkedést mutat, pl. teratoma embryonale bizonyos componensek valódi szöveti malignitást mutatnak, pl. teratocarcinoma
Benignus tumor, adult teratoma
Tissue of Origin COMPOSED OF ONE PARENCHYMAL CELL TYPE Tumors of Mesenchymal Origin Connective tissue and derivatives
Endothelial and Related Tissues Blood vessels Lymph vessels Synovium Mesothelium Brain coverings Blood Cells and Related Cells Hematopoietic cells Lymphoid tissue Muscle Smooth Striated Tumors of Epithelial Origin Stratified squamous Basal cells of skin or adnexa Epithelial lining of glands or ducts
Benign
Malignant
Fibroma Lipoma Chondroma Osteoma
Fibrosarcoma Liposarcoma Chondrosarcoma Osteogenic sarcoma
Hemangioma Lymphangioma
Angiosarcoma Lymphangiosarcoma Synovial sarcoma Mesothelioma Invasive meningioma
Meningioma
Leukemias Lymphomas Leiomyoma Rhabdomyoma
Leiomyosarcoma Rhabdomyosarcoma
Squamous cell papilloma
Squamous cell carcinoma Basal cell carcinoma Adenoma Adenocarcinoma Papilloma Papillary carcinomas Cystadenoma Cystadenocarcinoma Respiratory passages Bronchial adenoma Bronchogenic carcinoma Renal epithelium Renal tubular adenoma Renal cell carcinoma Liver cells Liver cell adenoma Hepatocellular carcinoma Urinary tract epithelium (transitional) Transitional-cell papilloma Transitional-cell carcinoma Placental epithelium Hydatidiform mole Choriocarcinoma Testicular epithelium (germ cells) Seminoma Embryonal carcinoma Tumors of Melanocytes Nevus Malignant melanoma MORE THAN ONE NEOPLASTIC CELL TYPE—MIXED TUMORS, USUALLY DERIVED FROM ONE GERM CELL LAYER Salivary glands Pleomorphic adenoma (mixed tumor of salivary origin) Malignant mixed tumor of salivary gland origin Renal anlage Wilms tumor MORE THAN ONE NEOPLASTIC CELL TYPE DERIVED FROM MORE THAN ONE GERM CELL LAYER—TERATOGENOUS Totipotential cells in gonads or in embryonic rests Mature teratoma, dermoid cyst Immature teratoma, teratocarcinoma
HAMARTOMA, CHORISTOMA
HAMARTOMA • Benignus szövettömeg, rendezetlen szövetekből/sejtekből áll, olyanokból, amelyek normálisan is jelen vannak az adott helyen. • Eredetileg nem tartották valódi tumornak, inkább fejlődési defectusnak felelt meg, habár a neve az „~oma” végződést kapta. Pl..: CHONDROID HAMARTOMA a tüdőben – rendezetlen, de érett/normál porcszövet + erek + bronchialis epithel/ szövetrétegek – de mostanában egy jellemzőnek tünő translocatiot írtak le az elváltozásban, amely felveti a valódi neoplasma koncepciót CHORISTOMA – heterotrop sejt/szövet – pl.: kicsi, szövetileg normalis pancreas állomány a gyomor duodenum, vékonybél (Meckel diverticulum) submucosalis állományában
A DAGANAT JELLEMZŐI Egy neoplasma/tumor dignitása: hovatartozását, végső soron a várható biologiai viselkedését árulja el. (Mit várhatunk az adott daganattól?) Ez az egyik legelső és legfontosabb kérdés, amit a klinikus a pathologustól, a beteg pedig a klinikustól kérdez. BENIGNUS vagy MALIGNUS? (a kérdés leegyszerűsítése) Benignus: – Jól körülhatárolt – capsula (valódi vagy pseudo-) – expansive növekedés – Differentialt sejtek/szövetek – Nem metastatizál (kivételek) – Általában nem recidivál (localis recidiva)
Malignus: – infiltrative növekedés – destructive vagy „pushing” – Nincs/van tok – változó differentialtság – metastatizálhat – Hajlamos a localis recidívára
A daganatok viselkedését számos tényező befolyásolja, amelyek részben a daganat, részben a környezet sajátosságaiból erednek. A fenti szabályok általánosak, nem Szükségszerűen igazak minden esetben.
Characteristics Differentiation/anaplasia
Benign Malignant Well differentiated; structure Some lack of differentiation with sometimes typical of tissue of origin anaplasia; structure often atypical
Rate of growth
Usually progressive and slow; may come to a standstill or regress; mitotic figures rare and normal
Erratic and may be slow to rapid; mitotic figures may be numerous and abnormal
Local invasion
Usually cohesive expansile welldemarcated masses that do not invade or infiltrate surrounding normal tissues
Locally invasive, infiltrating surrounding tissue; sometimes may be seemingly cohesive and expansile
Metastasis
Absent
Frequently present; the larger and more undifferentiated the primary, the more likely are metastases
Benignus tumorok
Malignus tumorok
A tumorok differenciáltsága Benignus: általában differenciált, a sejtjei/a szövet maga hasonlít a normalishoz Malignus, változó: jól differenciált, moderáltan differenciált, rosszul differenciált, differentiálatlan (ez az alapelv a malignus daganatok grading rendszerében). Rosszul differenciált vagy differenciálatlan tumorok az ANAPLASIA jellegzetességeit mutatják. Anaplasia: (a differenciáció hiánya), ezek a tumorok differenciálatlan őssejtekből „CANCER STEM CELLS” fejlődnek.
Jól, rosszul differenciált és differenciálatlan tumorok Jól differenciált malignus tumorok: • A danatsejtek nagyon hasonlítanak a normális szövet sejtjeire • proteineket/hormonokat/biogén aminokat szintetizálnak/szekretálnak hasonlóan a normális sejtekhez • Mindezek felhasználható biomarkerek a klinikai/laboratóriumi diagnosztikában pl.: • hormonok: insulin, glucagon, gastrin (NETs), hypophysis elülső lebeny hormonok, βHCG (choriocarcinoma), AFP (teratoma), NSE, chromogranin (peripherias idegrendszer tumorai, NET), NA, A (mellékvese velő tumorai -phaeochromocytoma), PTH (parathyreoid adenoma), calcitonin, procalcitonin (MTC, pajzsmirígy medullaris carcinoma) Rosszul differenciált/differenciálatlan tumorok: „A kivételek ellenére, minél gyorsabban nő és minél anaplasticusabb egy daganat, annál kisebb az esélye a specificus functionalis activitásnak” Ancillaris technikákat kell alkalmazni a „differenciálódási vonal” megállapításához (IHC, ISH, molecularis technikák).
Jól differenciált tumorok
Az anaplasia jellemzői • • • • • • • • • •
pleomorphismus (változó daganatsejt méret és alak) hyperchromasia (sötéten festődő magok, nagy chromatin tartalom) anisochromasia (nem egyformán festődő magok) nagy nucleusok (mag/cytoplasma arány 1:1, a normalis 1:4-1:6 helyett) anisonucleosis (irregularis magok, változatos alak és nagyság, durva chromatin szerkezet) nagy nucleolusok (activalt mag) mitosisok (nagy számú, atypusosak: tripolaris, multipolaris) zavart sejtorientáció (főleg epithelialis tumorokban) tumoros óriássejtek (polymorph, nagy polylobalt, multiplex nucleolus, nem keverendő a multinuclealt gyulladásos óriássejtekkel) coagulatios necrosis (főleg a tumor centrumában)
Anaplasia
METAPLASIA és DYSPLASIA Metaplasia: • „egy sejt/szövettípus kerül egy másik helyére, amely nem jellemző az adott helyre” • majdnem mindig sejt/szövetkárosodáshoz vagy regenerációhoz társul • Az „új, metaplasticus” sejttípus alkalmasabb a megváltozott környezethez • Barett metaplasia: (gyomor vagy intestinalis epithel az oesophagus alsó részén), a cervicalis mirígyek laphám metaplasiája, az epehólyag, vagy a hörgő laphám metaplasiája Dysplasia: • eltérő, „nem normális” sejt/szövetnövekedés • gyakran metaplasticus epithelben • gyakran carcinoma mellett (annak közvetlen szomszédságában) • főleg epithelialis structurákban (de lehet pl. a haemopoeticus sejtvonalakban is: MDS) • a dysplasia morphologiája: polymorphia, zavart orientatio, nagy, hyperchrom magok, nincs normális kiérés, a normálistól eltérő, aszinkron mag/cytoplasma érés pl.: • A cervicalis hámban: CIN I-II-III (a dysplasia fokozatai), Barrett’s epithelben, a gégében, az adenomatosus polypokban (GIT)
DYSPLASIA
A tumornövekedés mértéke •
A tumor növekedésének mértékét meghatározzák a – A tumorsejtek osztódási ideje – A tumor proliferációs frakciója – A sejthalál mértéke
• •
Az osztódási idő jelentősen változó A proliferációs frakció: experimentalis adat a sejtek többsége a korai/szubmikroszkópos stádiumban a proliferációs frakcióban van Ahogy a tumor nő, a proliferációs frakció csökken A klinikailag detektálható tumorban ez kb. 20% -ra csökken A legnagyobb proliferációs frakcióval rendelkező tumorok: Burkitt lymphoma, AL, SCLC, NB-oma
• • •
• •
• •
A daganatok proliferatív frakciója kihatással van a kemoterápiára mutatott érzékenységre A kemoterápia csak a ciklusban lévő sejtekre hat. Minél kisebb a tumor, annál nagyobb a proliferációs frakció. Ez az oka a „DEBULKING” alkalmazásának A növekedés mértéke nem állandó, változik: pl. UTERUS leiomyoma: évek alatt, lassan nő menopausában megáll a növekedésfibrosis/calcification Terhességben s növekedés felgyorsul.
Lokális invázió • • • • •
Benignus tumorok expansive növekedés, tok/capsula (a környező, atrofizált stromából), pseudocapsula (komprimált környező szövet). Kivételek: pleomorph adenoma, hypophysis adenoma, fibromatosis. Malignus tumorok infiltratív növekedés, a metasztázis mellett ez a másik jellegzetessége a malignus biológiai viselkedésnek A malignus tumorok a szervek falán (colon, uterus, hólyag) áthatolnak Áttörnek a bőr felszínén
Metasztázis: • A malignus tumorok áttétet adnak, mindegyik, ritka kivételektől eltekintve • Kivételek: glioma, BCC nem metasztatizálnak
Metastasis típusok •
•
•
•
Testüregek/serosus hártyák Peritonealis: ovarium cc., GIST, pseudomyxoma peritonei Pleuralis: emlő és tüdőrák Pericardialis: melanoma, emlő és tüdő cc., fej-nyak SCC Lymphoid/nyirokutak majdnem minden rák mutat lymphaticus terjedést pl. emlő cc. felső külső quadrans axillaris nycs., medialis quadrans a. mammaria interna melletti nycs-k sentinel nyirokcsomó (emlőrák, melanoma). a malignus daganatok az adott régió első „sentinel” nyirokcsomójába metastatisalnak a sentinel nycs. vizsgálata feleslegessé teheti az adott esetben jelentős morbiditással járó, extenzív radikális axilláris műtétet kivételek: „SKIPPING” metasztázis a nyirokutak fibrosus vagy gyulladásos obstructioja Haematogen terjedés Portalis typus metastasis a májban (GIT tumorai, eg. CRC, GIST) Cava typus metastasis a tüdőkben (vese, lágyrész, máj, etc.) Paravertebralis plexus typus csigolya (prostata adenocarcinoma, pajzsmirígy rák) A nagyvénák invasioja és continuus intraluminalis terjedés (RCC, HCC)
A metasztázis típusai
EPIDEMIOLOGIA •
A daganatos betegségek incidenciáját és a mortalitást leíró tudomány, amely geographiai, kulturális és rassz szempontokat is értékel • jelentősen hozzájárul a pathogenesis megértéséhez INCIDENCIA (előfordulási gyakoriság) MORTALITÁS 2008, USA: kb. 1.4 millió új megbetegedés kb. 566.000 daganatos haláleset a daganatos halálozás az összes mortalitás 23% -át adja (csak a cardiovascularis betegségek okán bekövetkezett halálozás előzi meg) gyakoriság: nő: EMLŐRÁK, TÜDŐRÁK, CRC ffi: PROSTATA RÁK, TÜDŐRÁK, CRC A fenti daganatok a rák halálozás és diagnózis több, mint 50% -t adják 2011, Magyarország: daganatos halálozás/mortalitás: 333,7/100.000 cardiovascularis halálozás: 644,3/100.000
EPIDEMIOLOGIA A daganatos betegségek előfordulása az USA-ban növekszik a XX. század során, de 1995-re az összes rákhalálozás növekedése megáll, stabilizálódik mindkét nemben majd a halálozás mértéke férfiakban 18,4%-ra, nőkben 10,4% -ra csökkent okok – Lecsökkent dohányzás ez az oka a csökkenő tüdőrák halálozásnak – javuló diagnosztika (észlelés) és kezelés: melynek eredménye a csökkenő CRC, emlőrák és prostata rák halálozás – az elmúlt fél évszázad során: a cervicalis rák halálozás csökkenése a cytologiai vizsgálatoknak (PAP smear) köszönhető – csökkenő gyomorrák halálozás a jobb élelmiszer tartósítási módszereknek illetve a táplálkozási szokások megváltozásának köszönhető – a primaer májrák előfordulása azonban növekedett (megkettőződött) 1970-től a HCV infekció incidenciájának növekedése miatt
Daganatos halálozás, 2011
C00–D48
Daganatok
C00–C15
Ajak, szájüreg, garat, nyelőcső rosszindulatú daganata
C16 C18 C19–C21 C22–-C24 C25
C33–C34 C61 C91–C95
Gyomor rosszindulatú daganata Vastagbél rosszindulatú daganata Végbél rosszindulatú daganata Máj, epehólyag, epevezetékek rosszindulatú daganata Hasnyálmirigy rosszindulatú daganata A légcső, hörgő és tüdő rosszindulatú daganata Prosztata rosszindulatú daganata Fehérvérűség Összes egyéb daganatok
18
Férfi 33
78
323
1 880
5 396
5 270
5 285
18 283
–
–
–
41
373
793
332
141
1 680
–
–
4
20
85
214
286
346
955
–
1
5
22
96
362
558
740
1 784
–
–
1
17
73
272
352
336
1 051
–
1
3
7
75
204
220
221
731
–
–
2
20
96
288
283
253
942
–
–
4
61
628
2 026
1 705
1 134
5 558
–
–
–
–
13
132
354
699
1 198
7 11
7 24
12 47
12 123
35 403
78 1 019
147 1 032
176 1 230
474 3 889
Daganatos halálozás, 2011
C00–D48 C00–C15 C16 C18 C19–C21 C22–C24 C25 C33–C34 C50 C53 C91–C95
Daganatok Ajak, szájüreg, garat, nyelőcső rosszindulatú daganata Gyomor rosszindulatú daganata Vastagbél rosszindulatú daganata Végbél rosszindulatú daganata Máj, epehólyag, epevezetékek rosszindulatú daganata Hasnyálmirigy rosszindulatú daganata A légcső, hörgő és tüdő rosszindulatú daganata Női emlő rosszindulatú daganata Méhnyak rosszindulatú daganata Fehérvérűség Összes egyéb daganatok
18
Nő 27
85
376
1 314
3 189
4 006
5 976
14 991
–
–
1
4
63
159
97
86
410
–
1
4
22
52
110
186
371
746
–
–
5
22
75
225
361
823
1 511
–
–
3
14
41
116
166
368
708
–
–
–
4
36
104
215
349
708
–
1
–
6
58
188
257
398
908
–
–
5
48
369
917
888
748
2 975
–
–
17
88
228
453
517
835
2 138
–
1
10
47
76
106
83
91
414
9 9
4 20
6 34
14 107
33 283
76 735
121 1 115
211 1 696
474 3 999
Daganatos halálozás, 2011
C00–D48
C00–C15 C16 C18 C19–C21 C22–C24
C25 C33–C34 C91–C95
Daganatok Ajak, szájüreg, garat, nyelőcső rosszindulatú daganata Gyomor rosszindulatú daganata Vastagbél rosszindulatú daganata Végbél rosszindulatú daganata Máj, epehólyag, epevezetékek rosszindulatú daganata Hasnyálmirigy rosszindulatú daganata A légcső, hörgő és tüdő rosszindulatú daganata Fehérvérűség Összes egyéb daganatok
Férfi, nő együtt 36 60 163
699
3 194
8 585
9 276 11 261
33 274
–
–
1
45
436
952
429
227
2 090
–
1
8
42
137
324
472
717
1 701
–
1
10
44
171
587
919
1 563
3 295
–
–
4
31
114
388
518
704
1 759
–
1
3
11
111
308
435
570
1 439
–
1
2
26
154
476
540
651
1 850
–
–
9
109
997
2 943
2 593
1 882
8 533
16 20
11 44
18 81
26 230
68 686
154 1 754
268 2 147
387 2 926
948 7 888
A DAGANATOK MOLEKULÁRIS ALAPJA
ALAPELVEK 1. Nem letális genetikai hiba (környezeti tényezők pl. kémiai, irradiatio, vírusok vagy csírasejt eredetű örökletes problémák miatt). 2. A prekurzor sejt klonális expansioja (monoclonalis proliferatio) 3. A genetikai sérülés legfontosabb célpontjai • Protooncogének (normálisan a növekedést serkentik, dominánsak) • Tumor suppressor gének (feladatuk a sejtszaporodás gátlása, mindkét allél érintettsége esetén funkcióvesztés) • Apoptosis szabályozó gének (a programozott sejthalált regulálják, lehetnek protooncogének és suppressorok egyaránt) • „DNS-repair” gének (genetikai hiba javításáért felelnek, nem transzformálják a sejteket közvetlenül, csak közvetve befolyásolják a gének kijavítását) • Micro-RNS-ek → regulátor kis RNS molekulák
A malignus folyamat alapvető jellemzői
A. FÜGGETLEN A NÖVEKEDÉSI SZIGNÁLOKTÓL (nem kell külső stimulus az aktivációhoz) B. ÉRZÉKETLENSÉG A NÖVEKEDÉS GÁTLÓKRA C. APOPTOSIS GÁTLÁS D. KORLÁTLAN REPLICATIVE POTENCIÁL E. FOLYAMATOS ÉRKÉPZŐDÉS F. METASTASIS FOMÁLÓ KÉPESSÉG G. GÁTOLT „DNS REPAIR”
ONKOGÉNEK
Onkogének → az autonom növekedést serkentő gének Protoonkogének → az onkogének nem mutálódott megfelelői a sejtben, amelyek fontos feladata a sejtciklus szabályozása (serkentése) Onkoprotein → az onkogének terméke, fontosak a daganatok kialakulásában, gyakran nincs belső regulátor elemük Mik lehetnek onkogének/onkoproteinek? – Növekedési faktorok – Növekedési faktor receptorok – Azok a proteinek és génjeik, amik a jelátvitelben játszanak szerepet – Nukleáris regulátor proteinek, amelyek a DNA transcriptiot serkentik – Sejtciklus regulátorok
Category GROWTH FACTORS PDGF-β chain
Proto-oncogene
Mode of Activation
Associated Human Tumor
SIS (official name PDGFB)
Overexpression
Fibroblast growth factors
HST1 INT2 (official name FGF3)
Overexpression Amplification
TGF-α
TGFA
Overexpression
HGF GROWTH FACTOR RECEPTORS EGF-receptor family
HGF
Overexpression
Astrocytoma Osteosarcoma Stomach cancer Bladder cancer Breast cancer Melanoma Astrocytomas Hepatocellular carcinomas Thyroid cancer
ERBB1 (EGFR), ERRB2
Overexpression
Squamous cell carcinoma of lung, gliomas
FMS-like tyrosine kinase 3 Receptor for neurotrophic factors
FLT3 RET
Amplification Point mutation Point mutation
Breast and ovarian cancers Leukemia Multiple endocrine neoplasia 2A and B, familial medullary thyroid carcinomas
PDGF receptor Receptor for stem cell (steel) factor
PDGFRB KIT
Overexpression, translocation Point mutation
Gliomas, leukemias Gastrointestinal stromal tumors, seminomas, leukemias
Point mutation
Colon, lung, and pancreatic tumors
HRAS NRAS
Point mutation Point mutation
Bladder and kidney tumors Melanomas, hematologic malignancies
Nonreceptor tyrosine kinase
ABL
Translocation
Chronic myeloid leukemia Acute lymphoblastic leukemia
RAS signal transduction WNT signal transduction
BRAF β-catenin
Point mutation Point mutation Overexpression
Melanomas Hepatoblastomas, hepatocellular carcinoma
C-MYC N-MYC
Translocation Amplification
PROTEINS INVOLVED IN SIGNAL TRANSDUCTION GTP-binding KRAS
NUCLEAR-REGULATORY PROTEINS Transcriptional activators
L-MYC
Amplification
Burkitt lymphoma Neuroblastoma, small-cell carcinoma of lung Small-cell carcinoma of lung
CELL CYCLE REGULATORS Cyclins
Cyclin D
Cyclin-dependent kinase
Cyclin E CDK4
Translocation Amplification Overexpression Amplification or point mutation
Mantle cell lymphoma Breast and esophageal cancers Breast cancer Glioblastoma, melanoma, sarcoma
NÖVEKEDÉSI FAKTOR/NÖVEKEDÉSI FAKTOR RECEPTOR
–
A mutációk protoonkogénekből onkogénekké alakítják, amelyek constitutionalisan aktívak lesznek.
pl.: – Glioblastoma → PDGF-et szintetizál és PDGFR-t expresszál (a receptor protein), amely azt eredményezi, hogy saját maga termelt növekedési faktorra reagál – Sok sarcoma típus képes TGFα és receptorának TGFαR szintézisére
NÖVEKEDÉSI FAKTOR RECEPTOROK • • •
A legfontosabb növekedési factor receptor osztály a TRANSMEMBRAN RECEPTOR PROTEINEK cytoplasmicus TYROSIN KINASE DOMAIN-el Normal funkció: GF a GF receptorhoz kötődik → activáció → a szubsztrát foszforilációja → signal transductio A receptorok onkogén változata konstitucionálisan aktivált (szubsztrát kötés nélkül működik) mutációk, génátrendeződések, overexpression miatt: permanens jelátvitel növekedési faktor kötés nélkül - RET protoonkogén, a GNF-hez (gial cell derived neurotropic factor) tartozó receptor tyrosin kinase, amely fiziológiásan neuroendocrin sejtekben (parafollicularis C-sejtek, mellékvese velő sejtekben, a parathyroidea sejtekben) expresszálódik - RET germ-line pontmutáció: MEN2a → RET extracellularis domain, MTC +phaeochromocytoma +parathyreoid adenoma, MEN2b → RET cytoplasmic catalytic domain, MTC+pheochromocytoma Familiar medullary thyreoid carcinoma → csak multinodularis MTC (medullaris pm. cc.) - RET somaticus pontmutáció: sporadicus MTC - FLT pontmutáció → myeloid leukaemia - t(5-12) (PDGFR/ETS fusion) → CMyMOL - A GIST-ek ~85%-ban KIT vagy PDGFRα mutáció, konstitutív aktiváció a RTK-ban - Az molekuláris alapok feltárása eredményezte az egyik legelső „targeted therapiát”: IMATINIB MESILATE, sunitinib etc.
A növekedési factor receptorok „overexpressioja”
Her2/Neu (17q22) high amplification
– Gyakoribb, mint a mutáció – Génamplificatio következtében példák: – ERBB1 (EGF receptor gén): – Túlexpressalt a tüdő SCC-k 80% -ban! – Túlexpressalt a GLIOBLASTOMÁK több, mint 50%-ban – Túlexpressalt a fej-nyak rákok 80-100% -ban – ERBB2 (HER2/neu, szintén az EGF receptor család tagja) – Amplifikált az emlőrák esetek 15-25% -ban, ovarium adenocarcinomában, tüdő, gyomor és nyálmirígy rákokban – Ezt fel is használjuk az emlőrákok terápiájában: HERCEPTIN, monoclonalis antitest a HER2 receptorfehérje ellen, amely egy jó példája a „targeted” terápiának
GÉNEK/PROTEINEK A JELÁTVITELBEN – – – –
RAS protoonkogén, amely a plasma membrán, endoplasmaticus reticulum és Golgi membrán belső felszínén látható ras protein → GTP –kötő protein (G-protein) Három RAS protoonkogén található a human genomban: KRAS, NRAS, HRAS Eredetileg transzformáló retrovírusokban írták le
MUTÁCIÓ a RAS és RAS-jelátvitelben szerepet játszó PROTEINEKBEN – – – – – –
Pontmutáció a RAS génekben → a leggyakoribb, a rákok cca 15-20% tartalmazza a mutáns verziók valamelyikét. pancreas adenocarcinomák, cholangiocellularis carcinomák 90%-a → KRAS mutáció A CRC, endometrialis és thyroidea carcinomák (follicularis) 50% -a → KRAS mutáció A tüdő adenocarcinomák, myeloid leukaemiák 30% mutat RAS mutation Hólyagrákok → HRAS mutáció Némely haemopoieticus tumor → NRAS mutation
A pontmutáció helye: 1. A GTP –kötő hely (GTP binding pocket), 2. A GTP hidrolízisért felelős enzimatikus régióban A mutáns RAS aktivált marad → sejtproliferációt indukál – – – – –
GAP-mutációk (GTP-ase activating proteins) utánozzák a RAS mutáció hatását Például neurofibromatosis 1-ben NF1 productum → neurofibromin, amely egy GAP Mutációk lehetnek a „RAS jelátviteli rendszerben”: RAS/RAF/MAP kinase Pl. BRAF (RAF-család) mutációkat észleltek a melanomák 60%-ban
VÁLTOZÁSOK a NEM-RECEPTOR TIROZIN KINÁZOKBAN – – – – – –
CML-ben és ALL-ben → c-ABL tirozin kináz ABL gén transzlokálódik a BCR gén mellé → kiméra gén BCR/ABL t(9-22), Philadelphia chromosoma detektálás: karyotypizálás, FISH, PCR IMATINIB MESILATE (Glivec) gátolja a fúziós tirozin kináz proteint, amely egy újabb pédája a „TARGETED TERÁPIÁNAK” PV és PMF (progressive myelofibrosis) → aktiváló mutáció alakul ki a JAK2 nonreceptor tirozin kináz génben
BCR-ABL1 translocation (9;22)(q34.1;q11)
bcr/abl RT-PCR
Változások a nukleáris transzkripciós faktorokban MYC, MYB, JUN, FOS, REL – – – –
A MYC protoonkogén a leggyakrabban érintett a human daganatokban Az un. „immediate early response” gének csoportjába tartozik → gyorsan aktiválódik, ha a nyugvó sejtek proliferációs szignált kapnak A MYC functioja nem teljesen ismert A gén egy csomó funkciót modulál – Histon acetiláció – Sejtadhézió csökkentése – Sejtmotilitás növelése – Telomeráz aktivitás növelése – Protein szintézis növelése – Proteináz aktivitás csökkentése – A MYC protoonkogén az egyik olyan transcripció regulátor, amely képes a szomatikus sejteket pluripotens őssejtekké visszaprogramozni – A MYC aktivációja szorosan kapcsolódik a sejtproliferációhoz – Növekedési faktorok hiányában a MYC aktivációja APOPTOSIS-hoz vezet sejtkultúrákban – A MYC onkoproteinnek elkülönült, a proliferációt illetve az apoptotikus activitást serkentő domainje is van
A MYC onkogén szerepe tumorokban • • • • •
A myc onkoprotein folyamatos expressziója vagy overexpressziója a daganatokban gyakori A MYC protoonkogén transzlokáció miatti regulációs zavara: t(8-14) MYC/IgH Burkitt lymphomában A MYCC amplifikált emlő, colon, tüdőcarcinomákban A MYCN amplifikált neuroblastomákban (cca. 15-20%) A MYCL amplifikált kissejtes tüdőrákban (SCLC)
MYCN amplifikáció
SEJTCIKLUS REGULÁTOROK
SEJTCIKLUS REGULÁTOROK A. Cyclinek/cyclin dependens kinázok (cyclin/CDK) → a sejtciklust serkentik -a genetikai sérülés a cyclin D/CDK4 complexben gyakori → neoplasticus trasnsformatio -Cyclin D gének → túlexpressziója látható sok tumorban: emlő, oesophagus, máj, lymphomák -CDK4 gén amplifikáció → melanomákban, sarcomákban, glioblastomában -Cyclin B, E, illetve más CDK mutációk → sokkal ritkábbak B. Cyclin dependens kináz inhibitorok (CDKI) → a sejtciklust blokkolják a cyclin/CDK complex gátlásával -CDKI-k → fiziológiásan csökkentik a CDK-aktivitást → a sejtciklus negatív kontrollja -ide tartoznak a p21, p27, p57 (CIP/WAF family) → a cyclinE/CDK2, cyclinA/CDK1, cyclinA/CDK2 komplexeket gátolják -és a p16, p15, p18, p19 (INK4 family) → gátolják a cyclinD/CDK4, cyclinD/CDK6 -gyakran mutáltak vagy más módon gátoltak humán malignomákban -csírasejt színtű mutáció a p16-génben → a melanomára hajlamos gyermekek 25% -ban -Szomatikus p16-deléció vagy inaktiváció → a pancreas cc.-k 75% -ban, a glioblastoma 4070% -ban, oesophagus cc.-k 50% -ban, ALL 20-70% -ban és NSCLC 20% -ban
TUMOR SZUPRESSZOR GÉNEK A sejtciklus ellenőrző pontjai: a G1/S és a G2/M átmenetnél – – – – –
–
G1/S → DNS sérülés ellenőrzése G2/M → a DNS replikáció ellenőrzése, biztonságos-e a sejtet beengedni a mitózisba Kiemelten fontos azon sejteknek, amelyek ionizáló sugárzásnak vannak kitéve Ezek az ellenőrző pontok a tumor szupresszor gének által reguláltak A tumor szupresszor gének tkp. a sejtciklusba épített fékek, termékeik a tumor szupresszor proteinek → egyfajta ellenőrző hálózatot alkotnak, amellyel a kontrollálatlan növekedést gátolják Néhány a legfontosabbak közül:
– RB, p53, APC/β-catenin, NF1, NF2, VHL, WT1/WT2
Gene
Function
Tumors Associated with Somatic Mutations
Tumors Assocated with Inherited Mutations
TGF-β receptor
Growth inhibition
Carcinomas of colon
Unknown
E-cadherin
Cell adhesion
Carcinoma of stomach
Familial gastric cancer
Inner aspect of plasma membrane
NF1
Inhibition of RAS signal transduction and of p21 cell Neurofibromas, GIST cycle inhibitor
Cytoskeleton
NF2
Cytoskeletal stability
Schwannomas and meningiomas
APC/β-catenin
Inhibition of signal transduction
Carcinomas of stomach, Familial adenomatous colon, pancreas; melanoma polyposis coli/colon cancer
PTEN
PI3 kinase signal transduction
Endometrial and prostate cancers
Cowden syndrome
SMAD2 and SMAD4
TGF-β signal transduction
Colon, pancreas tumors
Unknown
RB1
Regulation of cell cycle
Retinoblastoma; osteosarcoma carcinomas of breast, colon, lung
Retinoblastomas, osteosarcoma
p53
Cell cycle arrest and apoptosis in response to DNA damage
Most human cancers
Li-Fraumeni syndrome; multiple carcinomas and sarcomas
WT1
Nuclear transcription
Wilms' tumor
Wilms' tumor
P16/INK4a
Regulation of cell cycle by inhibition of cyclindependent kinases
Pancreatic, breast, and esophageal cancers
Malignant melanoma
Unknown
Carcinomas of female breast and ovary; carcinomas of male breast
Subcellular Locations Cell surface
Cytosol
Nucleus
BRCA1 and BRCA2
DNA repair
Neurofibromatosis type 1 and sarcomas
Neurofibromastosis type 2, acoustic schwannomas, and meningiomas
RETINOBLASTOMA GÉN (RB) – – – – – –
–
RB gén, az első tumor suppressor gén, a 13q14 locuson, először retinoblastomában írták le Retinoblastoma: a szem retinájából indul ki (retinoblastok) gyermekekben, AD öröklésmenet Kb. 60%-uk sporadicus, 40% -uk familiaris Sporadicus: 2 szomatikus mutáció, hereditaer/familiaris: egy csírasejtes+egy szomatikus mutáció 1970 Knudson: „Two-hit hypothesis of oncogenesis” (kettős csapás elve) Egy gyermek, amelyik egy veleszületetten mutáns RB allélt hordoz minden testi sejtjében teljesen normális fenotípusú hiszen heterozigóta a hibás allélre A daganat csak akkor fejlődik ki, ha a sejt homozigóta lesz a mutáns allélre → loss of heterozygosity (LOH)
RETINOBLASTOMA GÉN (RB) Az aktív RB-protein → hipofoszforilált, az inaktív: hiperfoszforilált Az aktív protein a G1/S átmenetet ellenőrzi az E2F protein gátlásán keresztül, így az aktív RB protein a transzkripciót gátolja Ha a RB-gén mutáns → inaktívvá válik A mutációk az un. „RB pocket”-ban vannak, amely az E2F kötésért felelős Az onkogén DNS vírusok onkoproteinjei képesek az aktív RB proteinhez kapcsolódni, ezzel inaktiválni azt: HPV-E7 protein, adenovirus EIA protein, polyoma virus large T-antigen
p53: A GENOM ŐRE – – – – – –
p53 gén a 17p13.1 locuson található A humán rosszindulatú daganatok több, mint 50% -ában a gén mutált Homozigóta p53 vesztés előfordul tüdő, colon és emlőrákokban egyaránt A gén mutációi (pontmutáció, deléció, átrendeződés) mindkét allélban → funkcióvesztéssel jár A p53 protein funkciója → „cell cycle arrest” a G1/S és a G2/M fázisok között, amely lehetővé teszi a „DNS repairt”, de ha ez nem megy → apoptosist indukál Nuclearis fehérje, rövid életidővel, a vad típusú fehérje (WT-p53) nem detektálható IHC-val, a mutáns forma accumulálódik
p53: A GENOM ŐRE – –
– – – –
A mutáns gén inaktív: két szomatikus vagy egy csírasejt + egy szomatikus mutáció kell hozzá p-53 csírasejt mutáció: Li-Fraumeni syndroma, 25x nagyobb az esély a malignus tumor kialakulására 50 éves korig, mint a normális populáció, a spektrum széles: sarcoma, emlőrák, leukaemia, agytumorok, adrenocorticalis carcinoma A p53 pontmutációk 80% -a a fehérje DNS-kötő „domain”-ben van Az RB-hez hasonlóan néhány DNS vírus onkoproteinje (HPV16-E6) a vad típusú fehérjéhez (WTp53) kötődik inaktiválja azt, és elősegíti a lebomlását Ha az MDM2 és MDMX gének (p-53 regulátorok) overexpresszáltak felgyorsítják a p53 degradációt MDM2 gén is amplifikált a human sarcomák 33%-ában
Más tumor szupresszor gének NF1 gén, a chr. 17-re lokalizálódik, a fehérje termék neve neurofibromin → ez egy GAP (GTP-ase activating protein) • Neurofibromin facilitálja a GTP-kötött active-RAS GDP-kötött inactive-RAS tranzíciót • A kapcsolódó szindróma: neurofibromatosis 1 (Recklinghausen betegség) • 1882, von Recklinghausen, 1:2500-3000, AD, magas penetrancia, 50% -ban új mutáció, deléció, (a gén több, mint 200 mutációja ismert) •
klinkum: 2 vagy több az alábbiakból diagnosztikus NF-1-re -hat vagy több „café au lait” -két vagy több neurofibroma (bármely típus) -egy plexiform neurofibroma, -axillaris vagy inguinalis pigmentáció -n. opticus glioma, -két vagy több Lisch nodulus az irisen -csontléziók (sphenoid dysplasia, kyphoscoliosis), -NF-1 első fokú rokonban
Más tumor szupresszor gének NF2, Neurofibromatosis 2, a chr. 22-re lokalizált, protein terméke a merlin – acusticus Schwannoma (bilateralis) jellemzi – Szomatikus mutáció mindkét NF2 génben sporadicus meningeoma és ependymoma esetén ismert
VHL, von Hippel-Lindau gén a chr. 3p-re lokalizálódik – A szindroma: von Hippel-Lindau – Hereditaer RCC, phaeochromocytoma, – KIR haemangioblastoma, retina angiomák, – renalis cysták jellemzik – VHL mutációk szintén észlelhetők sporadicus RCC-ben – A gén terméke a VHL protein – O2 jelenlétében a HIF1α a VHL proteinhez köt, amely proteosomalis degradatiohoz vezet – Hypoxiában a HIF1α nem köt a VHL-hez, ehelyett a magba vánforol, bekapcsol egy csomó a növekedésért és angiogenesisért felelős gént, mint pl. a VEGF és PDGF → vascularis proliferáció
Tumor szupresszor gének WT1, a chr. 11p13,-on lokalizálódik, Wilms’ tumor (nephroblastoma) kifejlődésével társul – A WT1-gén mutációs inaktivációját látjuk veleszületett és sporadicus Wilms’ tumor esetekben – WAGR syndrome: csírasejtes del. WT1, Wilms +Aniridia +Genital abnormalitások +mental Retardáció (a Wilms tumor esélye 33%) – „Second hit”: somatic mutation of the gene – WT1 protein egy transzkripcionális aktivátor, amely fontos szerepet játszik a renalis és gonadális differenciálódásban, a mesenchymalis-epithelialis átmenetet szabályozza a vesében annak fejlődésekor – Danys-Drash syndrome: 90% esély a Wilms tumorra, a WT1-gén csírasejt mutációja Wilms+gonadal dysgenesis (férfi pseudohermaphroditismus) +korai nephropathia (diffuse mesangialis sclerosis) + gonadoblastoma fokozott kockázata – A csírasejtes mutáció elég a genitourinalis abnormalitáshoz, de nem a Wilms tumorhoz. A nephroblastoma kifejlődéséhez szükség van a másik allél inaktivációjához. – De!!! A nem szindroma asszociált Wilms tumorok csak kb. 15%-ban van WT1 mutáció WT2, egy másik Wilms’ tumor gén, amely a 11p15.5-re lokalizálódik és a Beckwith- Weidemann syndromáért felelős. A szindróma jellemzője a hemihypertrophia +macroglossia +organomegalia +omphalocele +adrenalis cytomegaly
Kémiai cancerogenezis • •
Állatkísérletes modell a kémiai cancerogenesisre Egér bőrrák (SCC) INICIÁCIÓ fázis, PROMÓCIÓ fázis a többlépcsős „multistep” cancerogenesis példája – INICIÁCIÓ: iniciátorokkal, amelyek állandó (permanens) DNA sérülést okoznak egyedül nem képesek daganatot létrehozni erősen electrophil anyagok a DNS-hez, RNS-hez és proteinekhez kötődnek közvetlenül vagy közvetve hatnak („direct/indirect acting”) Közvetlenül hatók nem igényelnek metabolicus konverziót cancerogén hatásukhoz gyenge cancerogének pl. kemoterápiás szerek (alkilálók) bizonyos daganatok gyógyításában kezelésében használt szerek (leukemia, lymphoma, ovarium cc.) De az alkiláló szerek AML-t okozhatnak!!! Közvetve hatók metabolikus konverziót igényelnek pl. a cytochrom P450 policiklikus szénhidrogének: a fosszilis üzemanyagokban van jelen, jelen vannak a cigaretta füstben (benzpirén), jelen vannak az égetett állati zsírokban aromás aminok, azo-festékek korábban elterjedtek voltak a festékiparban illetve a gumiiparban
A kémiai karcinogének molekuláris célpontjai • • • •
Az iniciátorok mutagének a DNS a fő célpontja a kémiai karcinogéneknek Bármely gén mutálódhat Kiemelten fontos célpontok a RAS és p53 pl. az AFLATOXIN B1 (Aspergillus törzsekből) Afrikában a HCC incidenciát növeli – az Aflatoxin B1 p53 mutációt okoz a 249 codonban (G:C T:A, 249 (Ser) p53 mutáció – „Signature mutáció” – Vinyl-chloride, As, Ni, Cr, rovarölők, gombaölők, klórozott bifenilek mind potenciálisan kancerogének (munkahelyi, háztartási) – Az élelmiszerek tartósításához felhasznált nitritek aminok nitrozilációja NITROSAMINOK KANCEROGÉN VEGYÜLETEK
Radiációs karcinogenezis • • •
• • • • •
A sugárzás függetlenül annak formájától (UV, nap, ionizáló elektromágneses, részecske) lehet kancerogén UV-fény bőrrákok SCC, BCC, melanoma Ionizáló sugárzás (orvosi, foglalkozás, nuclearis balesetek kapcsán: bomba, nuclearis katasztrófák) többféle daganatot okozhatnak az UV-fény hatása függ: 1. az UV-fény típusa 2. az expozíció intenzitása 3. a protective melanin mennysége a bőrben A fehérbőrűek, olyanok, akik „magas expozíciójú” helyeken laknak, pl. Australia a legnagyobb rizikójúak A nem melanoma bőrrákok (SCC, BCC) a teljes kumulatív UV-expozíció asszociáltak A melanomák az intenzív, intermittáló UV-expozícióhoz társulnak (sunbath) A napfény UV spektruma: UVA (320-400 nm), UVB (280-320 nm), UVC (200-280 nm) Az UVB felelős a bőrdaganatok kialakulásáért. UVB a karcinogenitást a DNS pyrimidin (timin) dimerek kialakulásának tulajdonítják – azt feltételezik, hogy a növekvő expozíció meghaladja a „repair” kapacitását – A DNS „repair” nagyon fontos a védekezésben (nucleotid excision repair). – A hereditaer Xeroderma pigmentosum (nagyon gyakori bőrrákok) szintén erősíti a DNS „repair” fontosságát
Radiációs kancerogenezis
• • • •
•
Ionizáló sugárzások (RTG, γ-sugár) , részecske sugárzás (α, β, proton, neutron) mind karcinogének Az RTG-felfedezői bőrdaganatokban szenvedtek Uranium bányászok Közép Európában, USA-ban 10x akkora eséllyel kapnak tüdőrákot Hiroshima/Nagasaki lakosai a követéses vizsgálatok megnövekedett leukaemia kockázatot igazolnak (AML, CML, 7 évvel az esemény után), később pedig az emlőrák a CRC, a tüdőrák és a pajzsmirígy rák kockázata nőtt meg Chernobyl a pajzsmirígy cc. Kockázata nőtt jelentősen (I131 isotop).
Kórokozók okozta karcinogenezis • • •
RNS virus (HTLV-1, HCV) DNS virusok (EBV, HPV, HBV) Bacterium (Helicobacter pylori)
RNS vírusok • HTLV-1 (Human T-cell Leukaemia Virus) ez az egyetlen retrovirus, amelyről bebizonyosodott, hogy onkogén emberben • A HTLV-1 a T-sejtes leukaemia/lymphoma kórokozója, endemiás Japánban és a Karibi Szigeteken • Sporadikus az USA-ban • A HTLV-1 CD4 pozitív sejt-tropismust mutat (hasonlóan a HIV-hez) ez a fő támadáspont • A primer infekció után nagy látenciával 40-60 év alakul ki a betegség • Human infekció: – Szexuális érintkezéssel – Vértransfusioval – Anyatejjel terjed A tumor kialakulása nem világos → a leukaemiás sejtekben a vírus a genomba integrált – Onkogént nem azonosítottak, és nincs az interációnak predilectios helye – A virus beépülése clonalis, identicus minden tumorsejtben – A nemrég leírt TAX gén lehet a transformáló gén
Virális carcinogenesis: DNS vírusok
EBV (Burkitt ly. NPC, Hodgkin-lymhoma) HPV (cervix cc., oropharyngealis cc., gégerák) HBV (HCC) HHV8 (Kaposi sarcoma vírus, Kaposi sarcoma, PEL) Merkel sejtes polyoma virus
Onkogén DNS vírusok HPV (Human papilloma virus) – Legalább 70 különféle genotípusa ismert – Low risk vírusok HPV1, 2, 4, 7 benignus laphám lesiokat (papilloma, szemölcs) okoznak HPV 6, 11, episomalis lokalizáció, alacsony malignus potenciálú léziók (papilloma, CIN I.) – High risk vírusok HPV 16, 18, 31, 33, 51 integrálódnak a gazdaszervezet DNS állományába malignus transformatio • A vírusintegráció „random” esetről esetre változik, de a pattern clonalis • A sejtek integrált virus DNS-el genomialis instabilitást mutatnak • Malignus laphámsejtes léziók, mint cervicalis, anogenitalis vagy oropharyngealis SCC-k. E7 oncoprotein a RB proteint deactiválja inactiválja a p21, p27-et (CDKI-s) növeli a proliferációt E6 oncoprotein a WTp-53 proteint inaktiválja a HPV infekció önmagában nem elég a daganathoz HPV16 infectio sejtkultúrában + mutáns RAS transfectio malignus transformáció
EBV (Epstein-Barr Vírus) EBV (Ebstein-Barr Vírus) • Burkitt lymphoma • B-sejtes lymphoma immunodeficiens betegekben (főleg HIV+ AIDS betegekben) • Hodgkin lymphoma • NPC (nasopharyngealis carcinoma) • Néhány gyomorrákban • NK/T sejtes lymphomákban
• • •
az EBV a B sejteket és az oropharyngeális hámsejteket infektálja a CD21receptoron (complement receptor) keresztül Az infekció látens A B-sejtek immortalizálódnak polyclonalis B-sejtes proliferáció EBV-onkogének: LMP1 (latent membrane protein-1) az NF-κB-t és a JAK-t aktiválja (STAT signalling) konstitucionálisan aktív CD40 receptorként viselkedik EBNA-2 egy olyan proteint kódol, amely konstitucionálisan aktív Notch receptorként viselkedik transaktiválja a cyclin D-t Eredmény: a vírus-infectált, polyclonalis, immortalizált, B-sejtes proliferáció – A betegség subclinicusan zajlik vagy MONONUCLEOSIS INFECTIOSA formájában jelentkezik – Ez az első lépés a cancerogenesisben – A második lépés a c-myc onkogén érintettsége – transzlokáció: t(8;14) (c-myc/IgH), t(8;22), t(2;8)
EBV (Epstein-Barr Virus)
Burkitt lymphoma High grade/agressive B-cell lymphoma A leggyakoribb tumor a gyermekkorban Közép Afrikában és Új Guineaban Afrikai típus: 90-100% asszociáció az EBV-vel Európai típus: 15-20% asszociáció az EBV-vel
EBV (Epstein-Barr Vírus)
•
•
Immundeficiens betegek B-sejtes lymphomája HIV pozitív AIDS betegek, transzplantált betegek polyclonálisként kezdődik monoclonálissá válik EBNA2, LMP-1-et expresszál Nasopharyngealis carcinoma – endémiás Dél-Kínában, Afrika egyes részein, A sarkkör Inuit populációjában – A NPC100%-a EBV-DNS-t tartalmaz – klonális a vírus integrációja – az EBV VCA antitest titer nagyon magas – az EBV központi szerepet játszhat a patogenezisben – genetikai vagy környezeti egyéb faktorok szintén fontosak a daganat keletkezésében – LMP-1 expresszió – LMP-1 aktiválja az NF-κB utat, valamint a VEGF, FGF2, MMP9, COX2
HBV, HCV (Hepatitis B és C Vírusok) • • • • • • • • • • • • •
A HBV és a hepatocelluláris carcinoma (HCC) szoros asszociációt mutatnak A HCC-k cca. 70-85%-a HBV vagy HCV infekció miatt jön létre A HBV és HCV genom nem tartalmaz direkt onkogént A HBV endémiás a Távol Kelet és Afrika országaiban itt van a legmagasabb HCC incidencia is A HBV integrálódik a genomba Az integráció helye nem konzisztens A HBV és HCV onkogén vírus hatása multifaktoriális immun-mediált krónikus gyulladás hepatocyta pusztulás regeneráció (sejt színtű) cirrhosis HCC A molekuláris pathogenesis nem világos Az egyik kulcsfontosságú molekuláris lépés a fertőzött hepatocytákban: az NF-κB aktivációja apoptosis gátlás a proliferáló/regeneráló hepatocyták mutációkat halmoznak A HBV genom tartalmaz egy HBx-nevű gént egy csomó transzkripciós faktort és jelátviteli fehérjét aktiválhat HCV RNS vírus, még sokkal kevésbé ismert a daganatkeltő hatása Krónikus májsejt kársodás regeneráció HCV „core” proteinnek szerepe lehet a daganat keletkezésében
Helicobacter pylori • • •
• • • •
•
Az első bacterium, amelyről kiderült, hogy szerepe van a carcinogenesisben HP infekció kulcsszerepe van a gyomor adenocarcinoma és lymphoma (MALT lymphoma) kialakulásában Chronicus, nem oldódó/perzisztáló gyulladás mucosa atrophia celluláris regeneráció (proliferáció) genotoxikus hatások intestinalis metaplasia dysplasia carcinoma Ez az eseménysorozat évtizedekig is tarthat és csak a HP+ betegek 3% -ban alakul ki tumor H. pylori genomja egy pathogenetikailag fontos területet tartalmaz CagA (cytotoxinassociated antigen) a jelátviteli cascade-ot aktiválja szabályozatlan GF-stimulációt utánoz A MALT lymphomák kialakulása nem teljesen értett H. pylori infekció HP reactive T-sejtek (immunválasz) polyclonalis B-sejtes proliferáció mutációk akkumulálódása „monoclonalis” MALToma (a „tumorsejtek” proliferációja T-sejt dependens marad) ebben a stádiumban a daganat reversibilis, a H. pylori antibioticum általi eradikációja eltűnteti a T-sejtek antigén stimulusát (nincs bacterium) megáll a proliferáció a tumor eltűnik Egy későbbi fázisban: addícionális mutációk, pl. t(11;18) az NF-κB-t konstitucionálisan aktiválja a H.pylori már nem kell a progresszióhoz.
Soklépcsős karcinogenezis: vastagbélrák • • • • •
epidemiológia, kísérletes adatok: a karcinogenezis soklépcsős folyamat a tumorok (emlő, CRC) teljes genom-szekvenálása: átlagban 90 mutáns gén ebből 11 gén mutációja nagyon nagy gyakorisággal egyetlen gén nem transzformálja a nem immortalizált sejtet, több együtt képes rá ras+myc együtt képesek a fibroblastokat transzformálni
A daganatok klinikai vonatkozásai • •
A daganat hatása a szervezetre Klinikai problémák, még benignus daganat esetén is lehetnek: – A tumor lokalizációja miatt • a környező szövetek kompressziója, diszlokációja miatt • A kis elülső lebeny hypophysis adenoma összenyomja, destruálja a környező normál mirígyet PANHYPOPITUITARISM • Az endokrin szervek primer vagy metasztatikus tumora endocrine elégtelenséget okozhat • Daganat a GIT-ben obstrukciót okoz ileus – Funkcionális aktivitás (hormonok, paraneoplasia) • Hormon szekréció inkább benignus tumorokban vagy jól differenciált malignus daganatokban, pl. INSULOMA insulin szekréció fatális HYPOGLYCAEMIA is kialakulhat – Vérzés, infekció (erosio, ulceráció) • GIT tumorai, vizeletelvezető apparátus tumorai, légutak tumorai melaena, haematuria, haemoptisis, véraspiratio – Tumor ruptura/necrosis
A daganatok klinikai vonatkozásai – Cachexia • gyakori • Testsúly csökkenése zsír és izom egyaránt • Kifejezett gyengeség • Anorexia (étvágytalanság) • anaemia cachexiában a bazális metabolikus szint fokozott (az éhezéssel ellentétben, ahol az alap metabolizmus csökkent, amely ott tkp. adaptív reakció). A cachexia cytokin termelés TNF (tumour necrosis factor) miatt alakul ki, amelyet a macrophagok termelnek a tumorsejtek hatására. – TNF a raktárakból mobilizálja a zsírt, csökkenti az étvágyat a TNF mellett az IL-1 és IFγ szintén fontos szerepet játszik a cachexia kialakulásában. Hatásuk synergisticus. Csökkentik a protein szintézist, serkentik a fehérjekatabolizmust a rákhalálozás 1/3-a cachexia miatt következik be, nem a „tumortömeg” következtében
Paraneopláziás szindromák •
•
•
Azok tünet együttesek, amelyek nem magyarázhatók – a daganat lokális/metasztatikus terjedésével, vagy – olyan (a tumorsejtek általi) hormon szekréciójával, amely a kiinduló szövetben is termelődik Nagyon fontos észlelni, mert: – Mert PNS lehet az első jele egy occult neoplasmának. – A beteg halálához vezethet – Metasztatikus betegséget utánozhat Paraneopláziás szindrómák: Ectopiás hormon szekréció Hypercalcaemia Neuromyopathiák Acanthosis nigricans Hypertrophiás osteoartropathia Vascularis/haematologiai manifestációk
Clinical Syndromes ENDOCRINOPATHIES Cushing syndrome
Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion Hypercalcemia
Hypoglycemia
Carcinoid syndrome
Polycythemia
NERVE AND MUSCLE SYNDROMES Myasthenia Disorders of the central and peripheral nervous system DERMATOLOGIC DISORDERS Acanthosis nigricans
Major Forms of Underlying Cancer
Causal Mechanism
Small-cell carcinoma of lung ACTH or ACTH-like substance Pancreatic carcinoma Neural tumors Small-cell carcinoma of lung; intracranial neoplasms Antidiuretic hormone or atrial natriuretic hormones Squamous cell carcinoma of lung Breast carcinoma Renal carcinoma Adult T-cell leukemia/lymphoma Ovarian carcinoma Fibrosarcoma Other mesenchymal sarcomas Hepatocellular carcinoma Bronchial adenoma (carcinoid) Pancreatic carcinoma Gastric carcinoma Renal carcinoma Cerebellar hemangioma Hepatocellular carcinoma
Parathyroid hormone–related protein (PTHRP), TGF-α, TNF, IL-1
Bronchogenic carcinoma Breast carcinoma
Immunological
Gastric carcinoma Lung carcinoma Uterine carcinoma Dermatomyositis Bronchogenic, breast carcinoma OSSEOUS, ARTICULAR, AND SOFT-TISSUE CHANGES Hypertrophic osteoarthropathy and clubbing of the Bronchogenic carcinoma fingers VASCULAR AND HEMATOLOGIC CHANGES Venous thrombosis (Trousseau phenomenon) Pancreatic carcinoma Bronchogenic carcinoma Other cancers Nonbacterial thrombotic endocarditis Advanced cancers Red cell aplasia Thymic neoplasms OTHERS Nephrotic syndrome Various cancers
Insulin or insulin-like substance
Serotonin, bradykinin
Erythropoietin
Immunological; secretion of epidermal growth factor
Immunological Unknown
Tumor products (mucins that activate clotting)
Hypercoagulability Unknown
Tumor antigens, immune complexes
•
•
•
•
•
•
Ectopiás hormon szekréció – Cushing szindróma a betegek 50% -nak bronchus cc.-je van (SCLC) ACTH , corticotropin like peptide , ACTH precursor (PROOPIOMELANOCORTIN) csak ectopiás hormon szekrécióban – Carcinoid szindróma (flush, asthmatic events, diarrhoea, endocardialis fibrosis) serotonin miatt Hypercalcaemia – PTHRP (parathormon-related protein) termelése normál szövetek kis koncentrációban termelik, pl. izmok, csontszövet, ovarium, tüdő és emlő) – tüdőcarcinomák (SCC), emlőrák is termelhet Neuromyopathies – Perifériás neuropathia, corticalis cerebellaris degeneráció, polymyopathia, myastheniás szindróma – Pathogenesis: nem ismert valószínűleg autoimmun reakció az alapja: autoantitestek generálódnak a tumor sejtek antigénjei ellen keresztreagálnak a neuronális antigénekkel Acanthosis nigricans – Hagyományosan ez egy genetikai betegség, amelyet szürkésfekete bőrfoltok jellemeznek ezek verrucosus hyperkeratosisok általában fiatalokon – 40 év felett paraneoplasztikus szindrómaként jelentkezik Hypertrophiás osteoartropathia – Tüdőrákok 1-10%-ban: periostealis csont újdonképződés a hosszú csöves csontok distalis végén, arthritis, dobverőujjak Vascularis/haematologiai betegségek – Migráló thrombophlebitis (Trousseau jel): pancreas és tüdőrák esetén – DIC (APL, prostata adenocarcinoma) – Mélyvénás thrombosis – NBTE (mucin szekretáló adenocarcinoma)
Tumormarkerek
•
•
A tumor-asszociált enzimek, hormonok, egyéb markerek kimutatása a vérben jelentősen hozzájárulhat a daganatok észleléséhez. Nagyon hasznos eszközök a terápia hatásosságának meghatározásában, valamint a tumor kiújulásában. példák: – PSA (prostata specificus antigén, prostata adenocarcinoma, ) – CEA (carcinoembryonalis antigén) CRC (colorectalis adenocarcinoma), pancreas cc., gyomorrák, emlőrák. – AFP (alphafoetoprotein) HCC, yolk sac tumor, terato- és embryonalis carcinoma – Az összes említett marker esetén igaz az, hogy nem zárja ki de nem is fedi fel 100%-ban a daganat jelenlétét.
Tumormarkerek
„Grading” és „staging” • • • • • • • • • • • • • •
Egy adott daganat agresszivitását jelzi, illetve annak lokális és metasztatikus kiterjedtségét egy adott betegben A „staging és grading” a histopathologiai leletben hozzátartozik a pontos diagnosishoz Mindkettő szükséges a különféle kezelési protokollok összehasonlításához. Grading: a daganat differenciáltsága. Paraméterek: a sejtek differenciáltsága, a mitosisok száma és néhány architecturális jellemző (pl. mirigyformáló készség) Fokozatok: low grade, high grade (két kategória), low, intermediate és high grade (három kategória) illetve grade 1, 2, 3, 4 (négy kategória). A kritérium rendszer, az egyes fokozatok leírása változó Általában, kevés kivétellel, mint pl. a lágyrész sarcomák a grade-nek kevesebb hatása van a kezelésre a stage-hez hasonlítva. Staging: 1. a primer laesio méretén, lokális kiterjedtségén 2. a nyirokcsomó érintettség kiterjedtségén és 3. haematogen metastasisok jelenlétén alapul AJCC (American Joint Committee on Cancer Staging) fejlesztette ki a TNM rendszert T primer tumor, N regionalis nyirokcsomók és M metastasisok A T általában T1 és T4 közötti, ahol a T0 (Tis) az in situ laesiot jelöli, az N általában N1-N3 között mozog, amely az érintett nyirokcsomók számát, vagy az érintett nycs régiókat jelöli, az M pedig a metastasisok jelenlétét vagy hiányát (M0 or M1) jelöli
Mandatory parameters T: size or direct extent of the primary tumor Tx: tumor cannot be evaluated, Tis: carcinoma in situ, T0: no signs of tumor T1, T2, T3, T4: size and/or extension of the primary tumor N: degree of spread to regional lymph nodes Nx: lymph nodes cannot be evaluated, N0: tumor cells absent from regional, N1: regional lymph node metastasis present; (at some sites: tumor spread to closest or small number of regional lymph nodes) N2: tumor spread to an extent between N1 and N3 (N2 is not used at all sites) N3: tumor spread to more distant or numerous regional lymph nodes (N3 is not used at all sites) M: presence or absence of distant metastasis, M0: no distant metastasis, M1: metastasis to distant organs
Prefix modifiers c: stage given by clinical examination. The c-prefix is implicit in absence of the p-prefix p: stage given by pathologic examination of a surgical specimen y: stage assessed after chemotherapy and/or radiation therapy (neoadjuvant therapy) r: stage for a recurrent tumor in an individual that had some period of time free from the disease. a: stage determined at autopsy u: stage determined by US. Clinicians often use this modifier although it is not an officially defined one
A CRC pathologiai stádiumai
A hólyagrák pathologiai stádiumai
A daganatok diagnosztikája • A klinikai információ: extrém fontosságú – A postirradiációs elváltozások (bőr, mucosalis felszínek) – regeneráció (csonttörés gyógyulása) mind dysplasticus elváltozásokat hoznak létre, amelyek malignitást utánoznak
• Mintavétel/sampling: – Excisios biopsia (nyílt vagy laparoscopos műtét kapcsán), sampling error (mintavételi hiba), a reprezentativitás kérdése – true-cut biopsia (core biopsia) – FNAB (pl. az emlő, nycs., pm., nyálmirígy tapinható lesioiból, US/CT vezetett guided from FNAB a mélyebb lokalizációjú szervekből), kevéssé invasive, és gyors technika – exfoliatív cytologia (cervicalis/endocervicalis kenet/PAP festés, bronchus kefecytologia, vizelet/köpet/liquor (CSF) cytologia
• A minta megfelelő rögzítése (formalin, glutaraldehyde) nagyon fontos • Fagyasztásos technika: az elváltozás természetének, a resectios szélek állapotának meghatározása • Ancilláris technikák: IHC, ISH, PCR, molecularis profilírozás
Ancilláris (kiegészítő) technikák • IHC: sejttermékek azonosítása, intermediaer filamentumok, felszíni markerek – A differenciálódási vonal identifikálása differenciálatlan neoplasma esetén (CK, vim., desmin, lymphoid markers) – A szerveredet azonosítása szövet/szervspecifikus antigének segítségével metasztatikus tumorokban (PSA, thyreoglobulin) – Prognosztikai/terápiás jelentőséggel bíró molekulák azonosítása (ER/PR, Her2, c-kit)
• Flow cytometria: nagy számú sejt rapid és quantitatív jellemzése – DNS tartalom – Membrán proteinek – Hasznos a T és B sejtek és más haematopoieticus sejt elkülönítésére
• PCR: gyors és effektív DNS szekvencia amplifikációja – Egy lymphoid populáció klonalitásának (T vagy B) meghatározása (IgH, TCR-PCR), residualis betegség (CML) meghatározása, translocatio kimutatása, génmutációk (KRAS, NRAS, KIT, BRAF), deletiok meghatározása
• ISH: gén/chromosoma eltérések (translocatio, amplificatio) in situ tanulmányozására • CGH: chromosomalis anyag többlet és veszteség kimutatása • Karyotypizálás: (az alap módszer chromosoma eltérések tanulmányozására) • Spectral karyotyping: (24-színű) chromosomalis elváltozásokhoz
