OK#dagen,#Eindhoven,# 14#oktober#2015#

OK#dagen,#Eindhoven,# 14#oktober#2015#

“Hyperthermie ter versterking van Radiotherapie and chemotherapie, huidige toepassingen en nieuwe ontwikkelingen" G.C. van Rhoon On behalf of the department of Radiation Oncology

Koningin Wilhelmina Fonds

Maurits and Anna de Kock Foundation

Sponsoren van het Erasmus MC Hyperthermie Programma

Definities verwarmen weefsel

Disclosure of potential conflict of interest 1. Werkgever - Erasmus MC Kanker Instituut, Rotterdam 2. Adviseur - Lid Gezondheidsraad - President van de ‘European Society for Hyperthermic Oncology’ - Sensius (start-up) - Pyrexar Medical Inc.

(Milde))Hyperthermie: ))Temperaturen)40>44˚C) )Behandelduur:)60>90)min) )Aantal)behandelingen):)4>6))

3. Aandeelhouder - minderheidsaandeel zonder stemrecht in Sensius

Verhoogd)tumor> gevoeligheid)voor) bestraling)en)medicijnen)

4. Patenten, Copyright, Licenties - Erasmus MC Kanker Instituut, Rotterdam 5. Honoraria (=reiskostenvergoeding) - Speag, Sennewald Medizintechnik GmbH 6. Financiering van Wetenschappelijk Onderzoek - Koningin Wilhelmina Fonds - Stichting Technische Wetenschappen –STW - Zorgonderzoek Nederland, Medische wetenschappen - ZONMw - Erasmus MC Friends Foundation

Nieuwbouw#Erasmus#MC#

Thermisch)Abla.e: ˚C))

7. Overig - geen

))

Definities verwarmen weefsel

)Hoge)Temperaturen:))>65) )Behandelduur:))5>15)min) )Slechts))één)behandeling) )Coagula.e)tumorcellen)

Overzicht van de presentatie 1.  Biologische werking van warmtebehandeling

(Milde))Hyperthermie: ))Temperaturen)40>44˚C) )Behandelduur:)60>90)min) )Aantal)behandelingen):)4>6)) Verhoogd)tumor> gevoeligheid)voor) bestraling)en)medicijnen)

2.  Verschillende technieken voor het verwarmen van weefsel 3.  Klinische resultaten 4.  Betere controle van verwarmen met nieuwe technieken 5.  Nieuwe klinische ontwikkeling

Thermisch)Abla.e: ˚C)) ))

)Hoge)Temperaturen:))>65) )Behandelduur:))5>15)min) )Slechts))één)behandeling) )Coagula.e)tumorcellen)

Disclaimer: Reference to any commercial product or specific device is as an exemplar only; no endorsement of specific products or specific devices is implied.

1

Directe celdood door warmte

Overzicht van de presentatie

45 ºC

3,75

Celdood afhankelijk van: •  Cel type •  Cel cyclus •  Zuurstofconc. •  pH •  Metabolism

1.  Biologische werking van warmtebehandeling 44 ºC 2.  Verschillende technieken voor het verwarmen van weefsel 43 ºC 3.  Klinische resultaten 42 ºC 4.  Betere controle van verwarmen met nieuwe technieken

7,5 15 60

41 ºC

240

5.  Nieuwe klinische ontwikkeling 40 ºC

960

!"#!"=$∫%↑&▒'↑(!"−*) ,&  R=0.5 for T>43ºC R=0.25 for T≤43ºC

39 ºC Disclaimer: Reference to any commercial product or specific device is as an exemplar only; no endorsement of specific products or specific devices is implied.

38 ºC 37 ºC

Radiosensitizering door warmte afhankelijk van temperatuur, tijd en interval

CEM43

Hyperthermie en herstel DNA schade

45 ºC

3,75

45 ºC

44 ºC

7,5

44 ºC

7,5

43 ºC

15

43 ºC

15

42 ºC

60

42 ºC

Hyperthermie verlaagd BRCA2 en blokkert daardoor herstel van DNA schade

41 ºC

240

41 ºC

40 ºC

960

40 ºC

39 ºC

Radiotherapie

Chemotherapie

3,75

60

HYPERTHERMIE

240 960

39 ºC

38 ºC

38 ºC

37 ºC

CEM43

37 ºC

CEM43 Krawczyk PM, Eppink B et al. Proc Natl Acad Sci. 2011

Mate van hyperthermie effect is afhankelijk van hoogte en duur van verwarming

Hyperthermie verbetert doorbloeding en zuurstof spanning 45 ºC

3,75

45 ºC

44 ºC

7,5

44 ºC

43 ºC

15

43 ºC

42 ºC

60

42 ºC

41 ºC

240

41 ºC

960

40 ºC

40 ºC

A. Shakil et al. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 43, 859–865 (1999).

39 ºC

39 ºC

38 ºC

38 ºC

37 ºC

CEM43

Temperatuur voor makkelijk te verwarmen tumoren

Directe celdood

Sensitizering door warmte

Blokkade DNA herstel

Betere Doorbloeding en hogere zuurstof spanning

Temperatuur gemeten tijdens de meeste behandeling

37 ºC

2

•  Hyperthermie altijd in combinatie met radiotherapie of chemotherapie.

Kans op tumor controle / bijwerking

•  Doel sensitizering van tumor voor radiotherapie/chemotherapie zonder verhogen effect op normaal weefsel.

Overzicht van de presentatie 1.  Biologische werking van warmtebehandeling

hoog

2.  Verschillende technieken voor het verwarmen van weefsel TUMOR

3.  Klinische resultaten Normaal Weefsel

4.  Betere controle van verwarmen met nieuwe technieken 5.  Nieuwe klinische ontwikkeling


laag laag

hoog

Dosis bestraling of medicijn

Lokaal verwarmen van weefsel gaat het best door de energie direct ter plaatse van het doelgebied (oppervlakkig of diep) in het lichaam te deponeren.

Verwarming met Ultrageluid Philips/TU-Eindhoven

Voordeel: klein focus, grote indringdiepte Nadeel: hoge verwarming bot, reflectie aan lucht

Electromagnetische velden “Microgolven”

Ultrageluid “drukgolven”

Lokaal verwarmen van weefsel gaat het best door de energie direct ter plaatse van het doelgebied (oppervlakkig of diep) in het lichaam te deponeren.

Verwarming met Ultrageluid, vooral gebruikt voor hoge temperatuur ablatie

Electromagnetische velden “Microgolven”

Ultrageluid “drukgolven”

Het meest gebruikt!

Courtesy G. Ter Haar

3

Most common techniques to induce hyperthermia use electromagnetic energy

Hyperthermie systemen Erasmus MC Oppervlakkige)Hyperthermie:)

Diepe)hyperthermie:)

Regionale)diepe)hyperthermie:))

tumoren)tot)4)cm)diep.)

Tumoren)in)Hoofd>Hals) gebied.)

Tumoren)dieper)dan)4cm,)voornamelijk)bekken))

Focus)~)4)cm))

Other technologies used, are:

-  -  -  - 

Ultrasound Infrared Laser Magnetic nano-particles

Verschillende vormen van hyperthermie.

Focus)~)10>14)cm))

Overzicht van de presentatie 1.  Biologische werking van warmtebehandeling 2.  Verschillende technieken voor het verwarmen van weefsel 3.  Klinische resultaten 4.  Betere controle van verwarmen met nieuwe technieken 5.  Nieuwe klinische ontwikkeling

peritoneal


Klinische indicatie hyperthermie: grote tumoren en hergroei tumor in eerder bestraald gebied!

Randomized)Clinical)trials:)s)2015) 24)Posi.ve)randomized)trials)of)RT)or)CT)±)HT)

Lokale controle is dan beperkt agv: !  opereren is vaak niet mogelijk !  bij wel opereren kan niet de hele tumor verwijderd worden !  opnieuw bestralen kan alleen met lage dosis Horsman & Vaupel (2014) Tumour Pathophysiology for Oncologists

Normal tissue

Tumor tissue

!  grote tumoren hebben vaak een chaotische bloedvat structuur: •  groot deel van de tumor is hypoxisch (minder gevoelig voor bestraling) •  slechte doorbloeding (lage concentratie medicijnen)

10)Non>conclusive)randomized)trials)of)RT)or)CT)±)HT)

4

Randomized)Clinical)trials:)s)2015)

HIPEC: 2008, 8 year follow-up Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy

24)Posi.ve)randomized)trials)of)RT)or)CT)±)HT)

median DSS control 12.6 m HIPEC 22.2 m (P = 0.028)

8"Year'Follow"up'of'Randomized'Trial:'Cytoreduc;on'and' Hyperthermic'Intraperitoneal'Chemotherapy'Versus' Systemic'Chemotherapy'and'Pallia;ve'Surgery'in'Pa;ents' With'Peritoneal'Carcinomatosis'of'Colorectal'Cancer' ' V.J.'Verwaal'et'al,'Annals'of'Surgical'Oncology'15,'2008'

HIPEC)in)8)centra)

HIPEC voor dikke darmkanker voorwaardelijk in basispakket van de Zorgverzekeringswet, onder voorwaarde dat de behandeling plaatsvindt overeenkomstig het onderzoeksvoorstel.

Randomized)Clinical)trials:)s)2015)

Long-term outcomes of a randomized controlled trial comparing thermochemotherapy with mitomycin-C alone as adjuvant treatment for non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC) 83)pa.ents)with)intermediate>/high>risk)NMIBC,) complete)transurethral)resec.on,)randomized)to:) >)thermochemotherapy)(HT)+)MMC,)n=42)) >)chemotherapy)alone)(MMC,)n=41)) 2)doses)of)20)mg)MMC)in)50)mL)dis.lled)water.) ) Conclusion:) " 53%)pa.ents)tumor)free)10)yrs)ader)treatment)) " 86%)bladder)preserva.on) " effec.ve)adjuvant)treatment)for)NMIBC)at)long> term)FU,)even)in)pa.ents)with)mul.ple)tumors.) ) No)overall)survival)gain.) ) ) )


24)Posi.ve)randomized)trials)of)RT)or)CT)±)HT)

Kaplan–Meier curve DFS intention to treat.

Colombo et al, BJU inter, 107, 2010


1997)and)2006:)341)pts)randomized)) ) 2014:)329)(167)NAC;)162)NAC)+)RHT))were)eligible) for)intent)to)treat)analysis.) ) Median)follow>up)74)months)) ) The)pts)randomized)to)NAC)+)RHT)had)significantly) prolonged)OS)compared)with)those)randomized)to) NAC)alone)) "  5>year)OS)of)63%)vs)51%,)p=0.047) "  Median)OS)was)15.4)vs)6.2)years)) "  5>year)LPFS)of)51%)vs)40%,))p=0.012) "  5>year)DFS)of)42%)vs)34%,)p=0.016))

5

Hyperthermie)icm)radiotherapie/chemotherapie) Huidige)indica.es)Nederland) Icm)radiotherapie:) ) "  Gevorderd)baarmoederhalskanker) "  vaginacarcinoom) "  recidief)in)eerder)bestraald)gebied) )))))))>)thoraxwand)recidief)mammacarcinoom)) )))))))>)recidief)rectumcarcinoom) "  melanoom) "  mesothelioom) ) Icm)chemotherapie:) ) "  recidief)cervixcarcinoom)

Overzicht van de presentatie

3)Radiotherapie)centra)die) hyperthermie)uitvoeren))

1.  Biologische werking van warmtebehandeling 2.  Verschillende technieken voor het verwarmen van weefsel 3.  Klinische resultaten 4.  Betere controle van verwarmen met nieuwe technieken 5.  Nieuwe klinische ontwikkeling


www.oncoline.nl)

Energie sturing voor optimale verwarming

Thermische dosis effect relaties Prospective Trial •  122 dogs •  Heatable soft tissue sarcoma •  Randomized to low (2-5 CEM43T90) or high (20-50 CEM43T90) thermal dose + RT. •  90%: 4-6 HT in 5 weeks

`Retrospec.veThermal)dose)effect) rela.onship) Franckena#et#al.,#2009#European#J#Cancer#

Focused energy deposition at depth: circumferential EM field, constructive interference. TRISE

Thrall et al., Clin Cancer Research 2005

Of)444)pa.ent,)40%))showed)a)posi.ve) correla.on)between)T50)and)applied) energy.) Fatehi#et#al.,#2007#,#Int.#J.#of#Hyperthermia#

Temperatuur#meLng#Ljdens# behandeling#

Main challenges •  Measure temperature at depth •  Target energy to the tumor •  Prevent acute thermal toxicity

•  Solutions have been implemented during last decennium.

Temperatuur#meLng#Ljdens# behandeling# is#dus#in#hoge#mate#gewenst#

6

Patienten en klinici zijn niet enthousiast

Temperatuur#meLng#Ljdens# behandeling# is#dus#in#hoge#mate#gewenst# maar#is#moeilijk#uitvoerbaar#

Minimaal Invasief

Interstitiele thermometry

Beperkt aantal sensoren, dus weinig overzicht in de temperatuur verdeling in het behandel volume!

Meer)inzicht)bereikte)temperaturen)door: 1: Base of tongue 3: Thyroid/Larynx

2: Nasopharynx

SAR

T

Effect berekeningen: Hogere temperatuur bij meer energie in doelgebied Paulides et al PMB 2010

Meer)inzicht)bereikte)temperaturen)door:

Diepe hyperthermie in de praktijk Sturen: bedienen apparatuur, registratie Persoonlijk begeleider Arts of nurse practitioner: toezicht/ overzicht TEAMWORK!!

7

Diepe hyperthermie: ervaring patiënt

"  Moe (1-1,5 uur hardlopen)

Overzicht van de presentatie 1.  Biologische werking van warmtebehandeling 2.  Verschillende technieken voor het verwarmen van weefsel

"  Brandwonden "  op de huid

3.  Klinische resultaten

"  onder de huid

4.  Betere controle van verwarmen met nieuwe technieken

"  in de spieren

5.  Nieuwe klinische ontwikkeling

"  5-10 % van de behandelingen "  Genezen eigenlijk altijd zonder verdere behandeling Disclaimer: Reference to any commercial product or specific device is as an exemplar only; no endorsement of specific products or specific devices is implied.

Hyperthermie versterkt vaatlekkage tumor

Gecontroleerde afgide chemotherapie in tumor door temperatuur gevoelige nanovetbolletjes Thermosensitive liposomes CF Release (%)

60

100 nm

40

20

0 4

25

37

38

39

40

41

42

43

44

45

Temp. (°C)

37°C

38°C

LECO, Surgical Oncology, Department Surgery, Erasmus MC, Rotterdam Timo ten Hagen Gerben Koning

40°C

41°C

L. Li et al, J. of Controlled Release 2013, 130-7 PI: Timoten Hagen, Lab. Of Surgical Oncology, Erasmus MC

A.M. Ponce 42°C (2 min)

Wanneer denken aan hyperthermie?

"  Een locaal probleem met onvoldoende effect van RT alleen "  Meer dan 20 RCT toonden verbeterde effectiviteit aan zonder extra schade "  Een locaal probleem na eerdere bestraling als re-irradiatie mogelijk is "  Veranderde fysiologie na eerdere bestraling

42°C (4 min)

42°C (30 min)

42°C (60 min)

Samenvattend

Hyperthermie is: •  •  •  • 

Effectief Veilig Geen versterking van bijwerking van radiotherapie of chemotherapie Goed verdraagbaar

"  Indicatie voor chemoradiatie, maar … "  Versterking effect radiotherapie "  GEEN TOENAME TOXICITEIT RADIOTHERAPIE !

Tumor moet verwarmbaar zijn

8

Vragen?

9

OK#dagen,#Eindhoven,# 14#oktober#2015#

Recommend Documents